EP2453875A1 - Emulsion activable par ultrasons et son procede de fabrication - Google Patents

Emulsion activable par ultrasons et son procede de fabrication

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Publication number
EP2453875A1
EP2453875A1 EP10742223A EP10742223A EP2453875A1 EP 2453875 A1 EP2453875 A1 EP 2453875A1 EP 10742223 A EP10742223 A EP 10742223A EP 10742223 A EP10742223 A EP 10742223A EP 2453875 A1 EP2453875 A1 EP 2453875A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
emulsion
active agent
less
microparticles
gaseous precursor
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10742223A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrick Tabeling
Mickael Tanter
Nicolas Pannacci
Olivier Couture
Mathias Fink
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP2453875A1 publication Critical patent/EP2453875A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/08—Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings
    • A61B8/0833—Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings involving detecting or locating foreign bodies or organic structures
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    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
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    • A61B8/48—Diagnostic techniques
    • A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agent, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
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    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
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    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms

Definitions

  • the present invention relates to ultrasonically activable emulsions and their methods of manufacture.
  • Ultrasonic activatable emulsions are currently known which are intended to transport, for example, a medicament in the human body to activate it locally in a target zone.
  • These known emulsions may for example be in the form of an aqueous solution containing, in suspension, microparticles of gas or gaseous precursor encapsulated by a surfactant and containing the drug to be transported.
  • this solution is injected into a patient and then, after diffusion into the blood system, the microparticles are burst into the target zone by applying focused ultrasound to this target area.
  • the drug contained in the microparticles is therefore released only in the target zone, the remaining microparticles being eliminated by the metabolism of the patient.
  • Emulsions of this type have the disadvantage that the active agent carried by the microparticles is located at the surface of these microparticles, which limits the amount of active agent transported.
  • WO2007 / 010442 describes microparticles encapsulated by a polymer membrane, contain an ultrasonically activatable gaseous precursor and a hydrophobic active agent in solution in an oil, forming a phase distinct from the gaseous precursor.
  • This microparticle type seems however very difficult or impossible to achieve in practice, does not allow an optimal load of active agent and has risks of involuntary release of active agent.
  • this document necessarily involves the use of a hydrophobic active agent, which greatly limits the applications of this technique.
  • the present invention is intended in particular to overcome the aforementioned drawbacks.
  • the invention proposes an ultrasonically activatable emulsion comprising, in emulsion in an aqueous solution, microparticles with a diameter of less than 20 ⁇ m comprising an active agent (marker or drug) and a gaseous precursor that can be activated by ultrasound in liquid form, encapsulated by a first emulsifier,
  • microparticles contain nanoparticles with a diameter of less than 5 ⁇ m in emulsion in the gaseous precursor, each nanoparticle comprising an internal liquid which contains the active agent and which is encapsulated by a second emulsifier, the gaseous precursor forming a barrier for the diffusion of the active agent.
  • the active agent is therefore transported in the form of a double emulsion and no longer in the form of a single emulsion.
  • the active agent is transported throughout the volume of the microparticles (inside the nanoparticles), which makes it possible to increase the quantity of active agent transported.
  • the stability of the emulsion according to the invention is particularly great, which makes it possible to extend the life of the product between its manufacture and its use.
  • gaseous precursor in liquid form forms a barrier vis-à-vis the diffusion of the agent active, which avoids an involuntary release of the active agent into the tissues of the patient outside the target area irradiated by ultrasound.
  • the double emulsion makes it possible to carry both a hydrophilic active agent and a hydrophobic active agent, which allows a great adaptability of the double emulsion according to the invention.
  • the gaseous precursor is a fluorinated oil
  • the gaseous precursor is a perfluorocarbon
  • the gaseous precursor is perfluorohexane and / or perfluoropentane
  • the second emulsifier contains a fluorinated surfactant
  • the fluorinated surfactant contains poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate
  • the fluorinated surfactant is obtained from poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate, perfluorocarbon and ammonium hydroxide;
  • the active agent is chosen from markers and drugs;
  • the active agent is a marker chosen from optical dyes and medical imaging contrast agents
  • the active agent is an optical dye containing fluorescein
  • the active agent is a therapeutic agent selected from cancer chemotherapeutic agents and messenger RNA;
  • the internal liquid is aqueous and the active agent is hydrophilic;
  • the internal liquid is an oil and the active agent is hydrophobic;
  • the internal liquid is aqueous and the active agent is hydrophobic and encapsulated in particles less than 1 ⁇ m in size in emulsion in the internal liquid;
  • the diameter of the microparticles is less than 10 ⁇ m, advantageously of the order of 5 ⁇ m, and the diameter of the nanoparticles is less than 4 ⁇ m, advantageously of the order of 0.3 to 1 ⁇ m.
  • the subject of the invention is also a method for manufacturing an ultrasonically activatable emulsion as defined above, comprising the following steps:
  • the step of preparing the secondary emulsion is carried out by hydrodynamic focusing in a microfluidic device at a confluent between at least first and second microfluidic feed channels which respectively supply the primary emulsion and the aqueous solution added with the first emulsifier, these feed channels opening into a microfluidic evacuation channel which discharges the ultrasonically activatable emulsion;
  • the first and second feed channels and the discharge channel have a hydrophilic inner surface at said confluent; the first supply channel and the evacuation channel each have a width less than
  • the first supply channel and the evacuation channel each have a width of less than 10 ⁇ m and a depth of less than 10 ⁇ m at the level of the confluence between the first and second supply channels;
  • the microfluidic device comprises two second feed channels which are substantially perpendicular to the first feed channel and which open face to face at said confluent.
  • FIG. 1 is a schematic view of an emulsion microparticle in an aqueous solution, according to one embodiment of the invention
  • FIG. 2 is a schematic diagram of an exemplary microfluidic device making it possible to obtain microparticles such as that of FIG. 1 in emulsion,
  • FIG. 3 is a block diagram showing an ultrasonic device for locally activating an emulsion containing microparticles such as that of FIG. 1, in target zones of the body of a patient,
  • Figure 4 is a block diagram of the device of Figure 3.
  • the present invention provides a dual emulsion, which can be injected into a patient and activated locally in a target area of the patient's body by irradiating that target area with ultrasound focused on said target area.
  • this double emulsion contains a secondary emulsion of microparticles 1 in an aqueous solution 2, these microparticles 1 having a diameter D less than 20 ⁇ m. Only one of the microparticles 1 is shown in FIG. 1 for the sake of simplicity.
  • the diameter D is advantageously less than 20 ⁇ m, preferably less than 10 ⁇ m, for example less than 8 ⁇ m and in particular of the order of 5 ⁇ m, which allows the microparticles to circulate in the capillary vessels of a patient when 1 double emulsion is injected, as will be explained below.
  • Microparticles 1 comprise an outer wall
  • This outer wall 4 (liquid as the wall of a bubble) encapsulates a gaseous precursor liquid 3 vaporizable by ultrasound (or more generally an ultrasonically activatable compound) containing a primary emulsion of nanoparticles 5.
  • the gaseous precursor can be a fluorinated oil, especially a perfluorocarbon, for example perfluorohexane or perfluoropentane.
  • the nanoparticles 5 have a diameter less than
  • nanoparticles 5 each have an outer wall 7 substantially spherical (liquid like the wall of a bubble) which is formed by a second emulsifier, for example a fluorinated surfactant such as poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate (marketed by Du Pont under the trademark "Krytox 157 FSH ®"). More specifically, the fluorinated surfactant can be prepared from poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate, perfluorocarbon and ammonium hydroxide.
  • a fluorinated surfactant such as poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate (marketed by Du Pont under the trademark "Krytox 157 FSH ®"). More specifically, the fluorinated surfactant can be prepared from poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate, perfluorocarbon and ammonium hydroxide.
  • this surfactant can be obtained by adding to 10 mg of perfluorohexane, 10 mg of Krytox 157 FSH® and 10 ml of ammonium hydroxide (see Holze et al., Biocompatible surfactants for water-in-fluorocarbon emulsions ", Lab Chip, 2008, 1632-1639, Royal Society of Chemistry 2008).
  • the outer wall 7 encapsulates an internal liquid 6, for example water or more generally an aqueous solution, which contains an active agent, in particular a marker or a drug.
  • an active agent for example a marker or a drug.
  • the active agent can be:
  • a marker chosen in particular from optical dyes (for example fluorescein) and contrast agents for medical imaging (especially contrast agents for MRI, X-rays, ultrasound or other);
  • optical dyes for example fluorescein
  • contrast agents for medical imaging especially contrast agents for MRI, X-rays, ultrasound or other
  • a therapeutic agent chosen in particular from cancer chemotherapeutic agents, antivascular drugs, toxins and messenger RNA, DNA, etc.
  • the active agent may be hydrophilic.
  • the active agent can also be hydrophobic, in which case it can be for example:
  • a non-aqueous internal liquid for example a fluorinated oil
  • the active agent either in emulsion in an aqueous internal liquid, the active agent then being encapsulated (with a fluorinated oil for example) in particles smaller than 1 ⁇ m (for example from 0.3 to 0.4 ⁇ m) in emulsion in the internal liquid.
  • the quantity of active agent transported in the microparticles is increased, compared with the ultrasonic activatable single emulsions already used. .
  • the stability of the double emulsion according to the invention is particularly great since the gaseous precursor forms a barrier for the diffusion of the active agents, which makes it possible to extend the life of the product between its manufacture and its use. and to avoid involuntary release of the active agent into the patient's tissues outside the ultrasound-irradiated target area.
  • the double emulsion described above can be obtained by a process in two essential steps:
  • Example of preparation of the primary emulsion By way of example, it is possible to use a certain initial quantity of perfluorohexane or other gaseous precursor in the form of a fluorinated oil, added with the second emulsifier, in particular a fluorinated surfactant and, for example, that described previously, obtained by adding to 10 mg of perfluorohexane, 10 mg of Krytox 157 FSH® and 10 ml of ammonium hydroxide.
  • the second emulsifier in particular a fluorinated surfactant and, for example, that described previously, obtained by adding to 10 mg of perfluorohexane, 10 mg of Krytox 157 FSH® and 10 ml of ammonium hydroxide.
  • perfluorohexane 20% mass of the internal liquid, for example an aqueous solution containing the active agent (for example fluorescein).
  • active agent for example fluorescein
  • the primary emulsion is then made, for example, by shearing in a cylindrical quilt cell, for example using a Polytron Pt 100 ® type mixer, used at 15,000 rpm for 15 minutes.
  • This emulsion can then be centrifuged so as to increase the volume fraction of the water nanoparticles in the oil (up to 70% for example).
  • the step of preparing the secondary emulsion can be carried out by hydrodynamic focusing in a microfluidic device 10 such as that represented in FIG. 2, at a confluence between a first supply channel 11 and at least a second channel microfluidic feedstock 12 (preferably two second channels 12 opening face to face and perpendicular to the first feed channel 11) which open to a microfluidic discharge channel 13 arranged for example in alignment with the first feed channel 11 .
  • the microfluidic device can be produced in particular by a soft polydimethylsiloxane (PDMS) lithography technique described for example by Duffy et al. ("Rapid protyting of microfluidic systems in poly (dimethylsiloxane)", Analytical Chemistry, Vol 70, No. 23, Dec 1, 1998, pp 4974-4984).
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • the channels 11-13 may then be in the form of rectangular section grooves, having a depth for example greater than 0.5 microns and less than 10 microns, especially less than 10 microns, or even less than 3 microns, for example order of 2.5 ⁇ m.
  • the depth of the channels 11-13 can be advantageously higher (for example of the order of 30 microns) outside the vicinity of the confluence between the channels 11-12.
  • the width 1 of these channels may be less than 20 ⁇ m, especially less than 10 ⁇ m, for example of the order of 5 to 10 ⁇ m.
  • This width 1 may be identical for all channels 11-13 as in the example shown, or be different (in this case, the aforementioned dimensions are valid for at least channels 11, 13).
  • the surface treatment of the inner walls of the channels is preferably hydrophilic so as to facilitate the formation of direct emulsions.
  • the first feed channel 11 provides the primary emulsion 3, 5, which flows in the direction of the arrow 11a to the discharge channel, under the effect of an external pressure of compressed air which can be for example of the order of 5 bars.
  • the second feed channels 12 provide the aqueous solution 2 added with the first emulsifier (for example distilled water with a surfactant such as Pluronic F68 ®, at a concentration which may especially be 1% by weight), in the direction of the arrows 12a towards the confluence with the first supply channel 11, under the effect of an external pressure of compressed air which may be for example of the order of 2 bars.
  • the first emulsifier for example distilled water with a surfactant such as Pluronic F68 ®, at a concentration which may especially be 1% by weight
  • the hydrodynamic focusing geometry makes it possible to form the microparticles 1 dispersed in the external aqueous phase, as shown schematically in FIG. 2.
  • This geometry determines the diameter D of the microparticles 1, and the formation regime ensures an excellent monodispersity of the particles 1 formed (the dispersion on D is typically less than 3%).
  • the drops are formed with a diameter D of the order of 5 microns.
  • the emission frequency of the microparticles 1 in the device 10 is typically of the order of 10 kHz.
  • this emulsion When using the ultrasonically activatable emulsion, this emulsion is injected into a patient, for example by intravenous injection, so that the microparticles 1 diffuse into all or part of the body.
  • microparticles are then activated at a target zone 30, for example a tumor, by bursting them under the effect of focused ultrasound which is emitted by an ultrasound device 21 visible in FIG.
  • This ultrasound device 21 is an ultrasound system comprising:
  • a network 22 of ultrasonic transducers for example a linear array of the type commonly used in ultrasound, comprising a number n of ultrasonic transducers 22a (for example of the order of 100 to 300 transducers, emitting for example about 2.5 MHz),
  • an electronic rack 23 controlling the network 22 of transmitting transducers and able to acquire signals picked up by this network
  • a microcomputer 24 for controlling the electronic rack 23 having a user interface which includes a screen 25 on which ultrasound images taken by means of the transducer array 22 can be viewed, and said user interface also includes for example, a keyboard 26 associated with a mouse or the like (not shown) and, if appropriate, a pointing device 27 such as an optical pen or the like, which allows for example an operator 28 to delimit an area on the screen 25, as will be explained later.
  • the network 22 of transducers is adapted to be brought into contact with a solid target medium 9, for example a part of a human or animal body, so as to locate and mark one or more areas of interest 10 in this medium, as will be explained later.
  • the zone of interest 10 may be, for example, a lesion, in particular a tumor.
  • the electronic rack 23 and the microcomputer 24 together form a control device adapted to control the network 22 of transducers and to acquire and process signals coming from this network.
  • a control device adapted to control the network 22 of transducers and to acquire and process signals coming from this network.
  • the electronic rack 23 may comprise, for example:
  • n analog / digital converters 31 (AZO 1 - A / D n ) individually connected (for example by a cable) to the n transducers (Ti-T n ) of the transducer network 22;
  • n buffers 32 (B 1 -B n ) respectively connected to the analog / digital converters 31,
  • an electronic central unit 33 communicating with the buffer memories 32 and the microcomputer 24,
  • MEM central memory 34
  • DSP signal processing processor 35
  • the device 21 may be initially used conventionally in ultrasound imaging mode, to display an image of the target 30 on the screen 25.
  • the operator 28 may for example delimit the target zone 30 by drawing its contour on the screen 25 by, for example, the aforementioned optical pen 27 or any other user interface serving as a pointing device.
  • the zone of interest 30 When the zone of interest 30 has been delimited by the operator, it triggers the emulsion activation step by successively emitting beams ultrasonic activation, focused at different points of said target zone 30, so that the entire target zone 10 receives ultrasound for bursting the microparticles 1 it contains by vaporizing the fluorinated oil 3 of these microparticles. Since the encapsulation of the nanoparticles 5 is no longer effective with a gaseous phase, the active agent initially contained in the nanoparticles 5 is released. Following this release, the dispersion of the active agent in the external medium is by diffusion and by convection.
  • the expansion of the vaporized phase of the microparticles 1 and sonoporation due to the acoustic field contribute to the effective diffusion of the active agent into the tissues.
  • the active agent is an optical dye such as fluorescein
  • the tissues of the target zone 30 are durably stained, and thus easily detectable by a surgeon for resection.
  • Each ultrasonic activation beam has a duration and a power dimensioned to activate the marker without damaging the patient's tissue 29.
  • each ultrasonic activation beam has a duration of 1 to 1000 ⁇ s, in particular from 10 to 1000 ⁇ s ( microseconds) and said ultrasonic activation beam has a power such that it exerts in the tissues a pressure of less than 8 MPa, especially less than 6 MPa (mega Pascals), which corresponds to conventional imaging powers.

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Abstract

Emulsion activable par ultrasons comprenant, en émulsion dans une solution aqueuse, des microparticules (1) de diamètre (D) inférieur à 10 µm comprenant un agent actif et un précurseur gazeux (3) sous forme liquide encapsulés par un premier émulsifiant (4). Les microparticules contiennent des nanoparticules (5) de taille inférieure à 1 µm en émulsion dans le précurseur gazeux, chaque nanoparticule comprenant un liquide interne (6) qui contient l’agent actif et qui est encapsulé par un deuxième émulsifiant (7).

Description

Emulsion activable par ultrasons et son procédé de
fabrication.
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention est relative aux émulsions activables par ultrasons ainsi qu'à leurs procédés de fabrication .
ARRIERE PLAN DE L'INVENTION
On connaît actuellement des émulsions activables par ultrasons qui sont destinées à transporter par exemple un médicament dans le corps humain pour l'activer localement dans une zone cible. Ces émulsions connues peuvent par exemple se présenter sous forme d'une solution aqueuse contenant, en suspension, des microparticules de gaz ou de précurseur gazeux encapsulées par un surfactant et contenant le médicament à transporter. Lors de l'utilisation, cette solution est injectée à un patient, puis, après diffusion dans le système sanguin, on fait éclater les microparticules dans la zone cible par application d'ultrasons focalisés sur cette zone cible. Le médicament contenu dans les microparticules est donc libéré uniquement dans la zone cible, les reste des microparticules étant éliminé par le métabolisme du patient .
Un exemple d'émulsion de ce type est donné dans le document US-A-2002/159952 (Unger) .
Les émulsions de ce type présentent toutefois l'inconvénient que l'agent actif transporté par les microparticules est situé au niveau de la surface de ces microparticules, ce qui limite la quantité d'agent actif transporté.
Par ailleurs, le document WO2007/010442 décrit des microparticules encapsulées par une membrane polymère, contiennent un précurseur gazeux liquide activable par ultrasons et un agent actif hydrophobe en solution dans une huile, formant une phase distincte du précurseur gazeux. Ce type de microparticules semble toutefois très difficile voire impossible à réaliser en pratique, ne permet pas une charge optimale en agent actif et présente des risques de relargage involontaire d'agent actif. Enfin, ce document implique nécessairement d'utiliser un agent actif hydrophobe, ce qui limite fortement les applications de cette technique.
OBJETS ET RESUME DE L'INVENTION
La présente invention a notamment pour but de pallier les inconvénients susmentionnés.
A cet effet, l'invention propose une émulsion activable par ultrasons comprenant, en émulsion dans une solution aqueuse, des microparticules de diamètre inférieur à 20 μm comprenant un agent actif (marqueur ou médicament) et un précurseur gazeux activable par ultrasons sous forme liquide, encapsulés par un premier émulsifiant,
caractérisé en ce que les microparticules contiennent des nanoparticules de diamètre inférieur à 5 μm en émulsion dans le précurseur gazeux, chaque nanoparticule comprenant un liquide interne qui contient l'agent actif et qui est encapsulé par un deuxième émulsifiant, le précurseur gazeux formant une barrière pour la diffusion de l'agent actif.
On transporte donc l'agent actif sous la forme d'une double émulsion et non plus sous la forme d'une émulsion simple.
Grâce à ces dispositions, l'agent actif est transporté dans tout le volume des microparticules (à l'intérieur des nanoparticules), ce qui permet d'augmenter la quantité d'agent actif transportée.
De plus, la stabilité de 1 'émulsion selon l'invention est particulièrement grande, ce qui permet d'allonger la durée de vie du produit entre sa fabrication et son utilisation.
En outre, le précurseur gazeux sous forme liquide forme une barrière vis-à-vis de la diffusion de l'agent actif, ce qui permet d'éviter un relargage involontaire de l'agent actif dans les tissus du patient en dehors de la zone cible irradiée par les ultrasons.
Enfin, la double émulsion permet d'emporter aussi bien un agent actif hydrophile qu'un agent actif hydrophobe, ce qui permet une grande adaptabilité de la double émulsion selon l'invention.
Dans divers modes de réalisation de 1 'émulsion selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes :
le précurseur gazeux est une huile fluorée ;
- le précurseur gazeux est un perfluorocarbone ;
- le précurseur gazeux est du perfluorohexane et/ou du perfluoropentane ;
- le deuxième émulsifiant contient un surfactant fluoré ;
le surfactant fluoré contient du poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate ;
le surfactant fluoré est obtenu à partir de poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate, de perfluorocarbone et d'hydroxyde d'ammonium ;
- l'agent actif est choisi parmi les marqueurs et les médicaments ;
l'agent actif est un marqueur choisi parmi les colorants optiques et les agents de contraste pour imagerie médicale ;
l'agent actif est un colorant optique contenant de la fluorescéine ;
l'agent actif est un agent thérapeutique choisi parmi les agents de chimiothérapie anticancéreuse et 1 'ARN messager ;
le liquide interne est aqueux et l'agent actif est hydrophile ;
- le liquide interne est une huile et l'agent actif est hydrophobe ; le liquide interne est aqueux et l'agent actif est hydrophobe et encapsulé dans des particules de taille inférieure à 1 μm en émulsion dans le liquide interne ;
le diamètre des microparticules est inférieur à 10 μm, avantageusement de l'ordre de 5 μm, et le diamètre des nanoparticules est inférieur à 4 μm, avantageusement de l'ordre de 0,3 à 1 μm.
Par ailleurs, l'invention a également pour objet un procédé de fabrication d'une émulsion activable par ultrasons telle que définie ci-dessus, comprenant les étapes suivantes :
(a) préparation d'une émulsion primaire entre d'une part, le liquide interne contenant l'agent actif et d'autre part, le précurseur gazeux sous forme liquide additionné du deuxième émulsifiant, pour obtenir lesdites nanoparticules en émulsion dans le précurseur gazeux,
(b) préparation d'une émulsion secondaire entre d'une part, 1 'émulsion primaire et d'autre part, la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, pour obtenir lesdites microparticules dans la solution aqueuse.
Dans divers modes de réalisation du procédé selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes :
l'étape de préparation de 1 'émulsion secondaire est réalisée par focalisation hydrodynamique dans un dispositif microfluidique au niveau d'un confluent entre au moins des premier et deuxième canaux d'alimentation microfluidiques qui apportent respectivement 1 'émulsion primaire et la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, ces canaux d'alimentation débouchant dans un canal d'évacuation microfluidique qui évacue 1 'émulsion activable par ultrasons ;
les premier et deuxième canaux d'alimentation et le canal d'évacuation présentent une surface interne hydrophile au niveau dudit confluent ; le premier canal d'alimentation et le canal d'évacuation présentent chacun une largeur inférieure à
20 μm et une profondeur inférieure à 20 μm au niveau du confluent entre les premier et deuxième canaux d'alimentation ;
- le premier canal d'alimentation et le canal d'évacuation présentent chacun une largeur inférieure à 10 μm et une profondeur inférieure à 10 μm au niveau du confluent entre les premier et deuxième canaux d'alimentation ;
- le dispositif microfluidique comporte deux deuxièmes canaux d'alimentation qui sont sensiblement perpendiculaires au premier canal d'alimentation et qui débouchent face à face au niveau dudit confluent.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description suivante d'un de ses modes de réalisation, donné à titre d'exemple non limitatif, en regard des dessins joints.
Sur les dessins :
la figure 1 est une vue schématique d'une microparticule en émulsion dans une solution aqueuse, selon une forme de réalisation de l'invention,
la figure 2 est un schéma de principe d'un exemple de dispositif microfluidique permettant d'obtenir des microparticules telles que celle de la figure 1 en émulsion,
la figure 3 est un schéma de principe montrant un dispositif ultrasonore permettant d'activer localement une émulsion contenant des microparticules telles que celle de la figure 1, dans des zones cibles du corps d'un patient,
la figure 4 est un schéma fonctionnel du dispositif de la figure 3.
DESCRIPTION PLUS DETAILLEE Sur les différentes figures, les mêmes références désignent des éléments identiques ou similaires.
La présente invention propose une émulsion double, qui peut être injectée à un patient et activée localement dans une zone cible du corps du patient en irradiant cette zone cible avec des ultrasons focalisés sur ladite zone cible .
Comme représenté schématiquement sur la figure 1, cette émulsion double contient une émulsion secondaire de microparticules 1 dans une solution aqueuse 2, ces microparticules 1 ayant un diamètre D inférieur à 20 μm. Une seule des microparticules 1 est représentée sur la figure 1 par mesure de simplicité.
Le diamètre D est avantageusement inférieur à 20 μm, de préférence inférieur à 10 μm, par exemple inférieur à 8 μm et notamment de l'ordre de 5 μm, ce qui permet aux microparticules de circuler dans les vaisseaux capillaires d'un patient lorsque 1 'émulsion double lui est injectée, comme il sera expliqué ci-après.
Les microparticules 1 comprennent une paroi externe
4 sensiblement sphérique, réalisée par un premier émulsifiant, notamment un surfactant tel que par exemple le « Pluronic F68® ».
Cette paroi externe 4 (liquide comme la paroi d'une bulle) encapsule un liquide précurseur gazeux 3 vaporisable par ultrasons (ou plus généralement un composé activable par ultrasons) contenant une émulsion primaire de nanoparticules 5. Le précurseur gazeux peut être une huile fluorée, notamment un perfluorocarbone, par exemple du perfluorohexane ou le perfluoropentane .
Les nanoparticules 5 ont un diamètre inférieur à
5 μm, de préférence de 0,3 0 1 μm, par exemple de l'ordre de 500 nm. Ces nanoparticules 5 présentent chacune une paroi externe 7 sensiblement sphérique (liquide comme la paroi d'une bulle) qui est formée par un deuxième émulsifiant , par exemple un surfactant fluoré tel que du poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate (commercialisé par la société Du Pont sous la marque « Krytox 157 FSH ®)>>. Plus précisément, le surfactant fluoré peut être préparé à partir de poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate, de perfluorocarbone et d'hydroxyde d'ammonium. A titre d'exemple, ce surfactant peut être obtenu en ajoutant à 10 mg de perfluorohexane, 10 mg de Krytox 157 FSH ® et 10 ml d'hydroxyde d'ammonium (voir Holze et al, « Biocompatible surfactants for water-in-fluorocarbon emulsions », Lab Chip, 2008, 1632-1639, The Royal Society of Chemistry 2008) .
La paroi externe 7 encapsule un liquide interne 6, par exemple de l'eau ou plus généralement une solution aqueuse, qui contient un agent actif, notamment un marqueur ou un médicament.
Plus précisément, l'agent actif peut être :
- un marqueur choisi notamment parmi les colorants optiques (par exemple la fluorescéine) et les agents de contraste pour imagerie médicale (notamment agents de contraste pour IRM, rayons X, ultrasons ou autres);
- un marqueur destiné à servir de cible pour un agent thérapeutique ;
un agent thérapeutique choisi notamment parmi les agents de chimiothérapie anticancéreuse, des médicaments antivasculaires, des toxines et 1 'ARN messager, l'ADN, etc.
L'agent actif peut être hydrophile.
L'agent actif peur également être hydrophobe, auquel cas il peut être par exemple :
- soit en solution dans un liquide interne non aqueux, par exemple une huile fluorée,
soit en émulsion dans un liquide interne aqueux, l'agent actif étant alors encapsulé (avec une huile fluorée par exemple) dans des particules de taille inférieure à 1 μm (par exemple de 0,3 à 0,4 μm) en émulsion dans le liquide interne.
Compte tenu du fait que l'agent actif est réparti dans tout le volume des microparticules 1 (à l'intérieur des nanoparticules) , on augmente la quantité d'agent actif transportée dans les microparticules, par rapport aux émulsions simples activables par ultrasons déjà utilisées.
De plus, la stabilité de 1 'émulsion double selon l'invention est particulièrement grande puisque le précurseur gazeux forme une barrière pour la diffusion des agents actifs, ce qui permet d'allonger la durée de vie du produit entre sa fabrication et son utilisation, et d'éviter un relargage involontaire de l'agent actif dans les tissus du patient en dehors de la zone cible irradiée par les ultrasons.
L 'émulsion double décrite ci-dessus peut être obtenue par un procédé en deux étapes essentielles :
(a) préparation d'une émulsion primaire entre d'une part, le liquide interne contenant l'agent actif et d'autre part, le précurseur gazeux sous forme liquide additionné du deuxième émulsifiant, pour obtenir lesdites nanoparticules en émulsion dans le précurseur gazeux,
(b) préparation d'une émulsion secondaire entre d'une part, 1 'émulsion primaire et d'autre part, la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, pour obtenir lesdites microparticules dans la solution aqueuse.
Exemple de préparation de l' émulsion primaire A titre d'exemple, on peut utiliser une certaine quantité initiale de perfluorohexane ou autre précurseur gazeux sous forme d'huile fluorée, additionnée du deuxième émulsifiant, notamment un surfactant fluoré et par exemple celui décrit précédemment, obtenu en ajoutant à 10 mg de perfluorohexane, 10 mg de Krytox 157 FSH ® et 10 ml d'hydroxyde d'ammonium.
On additionne ensuite au perfluorohexane, 20 % en masse du liquide interne, par exemple une solution aqueuse contenant l'agent actif (par exemple de la fluorescéine) .
L'émulsion primaire est ensuite réalisée par exemple par cisaillement dans une cellule de Couette cylindrique, par exemple en utilisant un mélangeur de type Polytron Pt 100 ®, employé à 15000 rpm pendant 15 min.
On obtient ainsi une émulsion de nanoparticules 5 ayant un diamètre d de l'ordre de 500 nm.
Cette émulsion peut être ensuite centrifugée de façon à augmenter la fraction volumique des nanoparticules d'eau dans l'huile (jusqu'à 70% par exemple).
Exemple de préparation de l'émulsion secondaire
L'étape de préparation de l'émulsion secondaire peut être réalisée par focalisation hydrodynamique dans un dispositif microfluidique 10 tel que celui représenté sur la figure 2, au niveau d'un confluent entre un premier canal d'alimentation 11 et au moins un deuxième canal d'alimentation 12 microfluidique (de préférence deux deuxièmes canaux 12 débouchant face à face et perpendiculairement au premier canal d'alimentation 11) qui débouchent vers un canal d'évacuation microfluidique 13 disposé par exemple dans l'alignement du premier canal d'alimentation 11.
Le dispositif microfluidique peut être réalisé notamment par une technique de lithographie douce en Polydiméthylsiloxane (PDMS) décrite par exemple Duffy et al. (« Rapid protyting of microfluidic Systems in PoIy (dimethylsiloxane) », Analytical Chemistry, Vol. 70, N° 23, Dec 1, 1998, pp 4974 - 4984) .
Les canaux 11-13 peuvent alors se présenter sous forme de gorges de section rectangulaire, ayant une profondeur par exemple supérieure à 0,5 microns et inférieure à 10 μm, notamment inférieure à 10 μm, voire inférieure à 3 μm, par exemple de l'ordre de 2,5 μm. La profondeur des canaux 11-13 peut être avantageusement supérieure (par exemple de l'ordre de 30 μm) en dehors du voisinage du confluent entre les canaux 11-12.
La largeur 1 de ces canaux peut être inférieure à 20 μm, notamment inférieure à 10 μm, par exemple de l'ordre de 5 à 10 μm. Cette largeur 1 peut être identique pour tous les canaux 11-13 comme dans l'exemple représenté, ou être différente (dans ce cas, les dimensions susmentionnées valent au moins pour les canaux 11, 13) .
Le traitement de surface des parois internes des canaux est de préférence hydrophile de façon à faciliter la formation d'émulsions directes.
Le premier canal d'alimentation 11 apporte l'émulsion primaire 3, 5, laquelle s'écoule dans le sens de la flèche lia vers le canal d'évacuation, sous l'effet d'une pression externe d'air comprimé qui peut être par exemple de l'ordre de 5 bars.
Les deuxièmes canaux d'alimentation 12 apportent la solution aqueuse 2 additionnée du premier émulsifiant (par exemple de l'eau distillée additionnée d'un surfactant tel que le Pluronic F68 ®, à une concentration qui peut être notamment de 1% en masse) , dans le sens des flèches 12a vers le confluent avec le premier canal d'alimentation 11, sous l'effet d'une pression externe d'air comprimé qui peut être par exemple de l'ordre de 2 bars.
La géométrie de focalisation hydrodynamique permet de former les microparticules 1 dispersées dans la phase aqueuse externe, comme représenté schématiquement sur la figure 2. Cette géométrie détermine le diamètre D des microparticules 1, et le régime de formation assure une excellente monodispersité des particules 1 formées (la dispersion sur D est typiquement inférieure à 3%) . Dans le cas présent, les gouttes sont formées avec un diamètre D de l'ordre de 5 μm.
La fréquence d'émission des microparticules 1 dans le dispositif 10 est typiquement de l'ordre de 10 kHz. Exemple d' application
Lors de l'utilisation de l'émulsion activable par ultrasons, cette émulsion est injectée à un patient par exemple par injection intraveineuse, de sorte que les microparticules 1 se diffusent dans tout ou partie du corps
29 du patient par le système sanguin.
On active alors certaines de ces microparticules au niveau d'une zone cible 30, par exemple une tumeur, en les faisant éclater sous l'effet d'ultrasons focalisés qui sont émis par un dispositif ultrasonore 21 visible sur la figure
3.
Ce dispositif ultrasonore 21 est un échographe comportant :
un réseau 22 de transducteurs ultrasonores, par exemple un réseau linéaire du type de ceux couramment utilisés en échographie, comprenant un nombre n de transducteurs ultrasonores 22a (par exemple de l'ordre de 100 à 300 transducteurs, émettant par exemple à environ 2,5 MHz) ,
- une baie électronique 23 commandant le réseau 22 de transducteurs en émission et pouvant acquérir des signaux captés par ce réseau,
un micro-ordinateur 24 pour commander la baie électronique 23, le micro-ordinateur 24 comportant une interface utilisateur qui inclut un écran 25 sur lequel peuvent être visualisées des images échographiques prises au moyen du réseau 22 de transducteurs, et ladite interface utilisateur comportant également par exemple un clavier 26 associé à une souris ou similaire (non représentée) et le cas échéant un dispositif de pointage 27 tel qu'un stylo optique ou similaire, qui permet par exemple à un opérateur 28 de délimiter une zone sur l'écran 25, comme il sera expliqué plus loin.
Le réseau 22 de transducteurs est adapté pour être mis en contact avec un milieu cible solide 9, par exemple une partie d'un corps humain ou animal, de façon à repérer et marquer une ou plusieurs zones d'intérêt 10 dans ce milieu, comme il sera expliqué plus loin. La zone d'intérêt 10 peut être par exemple une lésion, notamment une tumeur.
La baie électronique 23 et le micro-ordinateur 24 forment ensemble un dispositif de commande adapté pour commander le réseau 22 de transducteurs et acquérir et traiter des signaux venant de ce réseau. Eventuellement, on pourrait faire assurer les fonctions de la baie électronique 23 et du micro-ordinateur 24 par un seul dispositif électronique.
Comme représenté sur le figure 4, la baie électronique 23 peut comporter par exemple :
n convertisseurs analogique/digital 31 (AZO1- A/Dn) individuellement connectés (par exemple par un câble) aux n transducteurs (Ti-Tn) du réseau 22 de transducteurs ;
n mémoires tampon 32 (B1-Bn) respectivement connectés aux convertisseurs analogique/digital 31,
une unité centrale électronique 33 (CPU) communiquant avec les mémoires tampon 32 et le microordinateur 24,
- une mémoire centrale 34 (MEM) connectée à l'unité centrale 33,
- un processeur de traitement de signal 35 (DSP) connecté à l'unité centrale 33.
Le dispositif 21 peut être initialement utilisé classiquement en mode d'imagerie échographique, pour visualiser une image de la cible 30 sur l'écran 25. L'opérateur 28 peut par exemple délimiter la zone cible 30 en traçant son contour sur l'écran 25, par exemple grâce au stylo optique 27 susmentionné ou à tout autre interface utilisateur servant de dispositif de pointage.
Lorsque la zone d'intérêt 30 a été délimitée par l'opérateur, il déclenche l'étape d'activation de l'émulsion en faisant émettre successivement des faisceaux ultrasonores d'activation, focalisés en différents points de ladite zone cible 30, de façon que toute la zone cible 10 reçoive des ultrasons permettant de faire éclater les microparticules 1 qu'elle contient en vaporisant l'huile fluorée 3 des ces microparticules. L ' encapsulation des nanoparticules 5 n'étant plus effective avec une phase gazeuse, l'agent actif initialement contenu dans les nanoparticules 5 est libéré. A la suite de cette libération, la dispersion de l'agent actif dans le milieu extérieur se fait par diffusion et par convection. L'expansion de la phase vaporisée des microparticules 1 et la sonoporation due au champ acoustique participent à la diffusion efficace de l'agent actif dans les tissus. Lorsque l'agent actif est un colorant optique tel que la fluorescéine, les tissus de la zone cible 30 sont durablement colorés, et donc aisément repérables par un chirurgien en vue de leur résection.
Chaque faisceau ultrasonore d'activation présente une durée et une puissance dimensionnées pour activer le marqueur sans endommager les tissus du patient 29. Par exemple, chaque faisceau ultrasonore d'activation a une durée de 1 à 1000 μs, notamment de 10 à 1000 μs (microsecondes) et ledit faisceau ultrasonore d'activation présente une puissance telle qu'il exerce dans les tissus une pression inférieure à 8 MPa, notamment inférieure à 6 MPa (méga Pascals), ce qui correspond aux puissances d'imagerie classiques.

Claims

REVENDICATIONS
1. Emulsion activable par ultrasons comprenant, en émulsion dans une solution aqueuse, des microparticules (1) de diamètre (D) inférieur à 20 μm comprenant un agent actif et un précurseur gazeux activable par ultrasons (3) sous forme liquide, encapsulés par un premier émulsifiant (4), caractérisé en ce que les microparticules (1) contiennent des nanoparticules (5) de diamètre (d) inférieur à 5 μm, en émulsion dans le précurseur gazeux (3), chaque nanoparticule (5) comprenant un liquide interne (6) qui contient l'agent actif et qui est encapsulé par un deuxième émulsifiant (7), le précurseur gazeux formant une barrière pour la diffusion de l'agent actif.
2. Emulsion selon la revendication 1, dans laquelle le précurseur gazeux est une huile fluorée.
3. Emulsion selon la revendication 2, dans laquelle le précurseur gazeux est un perfluorocarbone .
4. Emulsion selon la revendication 3, dans laquelle le précurseur gazeux est du perfluorohexane et/ou du perfluoropentane .
5. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le deuxième émulsifiant contient un surfactant fluoré.
6. Emulsion selon la revendication 5, dans laquelle le surfactant fluoré contient du poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate.
7. Emulsion selon la revendication 6, dans laquelle le surfactant fluoré est obtenu à partir de poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate, de perfluorocarbone et d'hydroxyde d'ammonium.
8. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent actif est choisi parmi les marqueurs et les médicaments.
9. Emulsion selon la revendication 8, dans laquelle l'agent actif est un marqueur choisi parmi les colorants optiques et les agents de contraste pour imagerie médicale.
10. Emulsion selon la revendication 9, dans laquelle l'agent actif est un colorant optique contenant de la fluorescéine .
11. Emulsion selon la revendication 8, dans laquelle l'agent actif est un agent thérapeutique choisi parmi les agents de chimiothérapie anticancéreuse et 1 'ARN messager .
12. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le liquide interne (6) est aqueux et l'agent actif est hydrophile.
13. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle le liquide interne est une huile et l'agent actif est hydrophobe.
14. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle le liquide interne est aqueux et l'agent actif est hydrophobe et encapsulé dans des particules de taille inférieure à 1 μm en emulsion dans le liquide interne.
15. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le diamètre (D) des microparticules (1) est inférieur à 10 μm, avantageusement de l'ordre de 5 μm, et le diamètre (d) des nanoparticules (5) est inférieur à 4 μm, avantageusement de l'ordre de 0,3 à 1 μm.
16. Procédé de fabrication d'une emulsion activable par ultrasons selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes suivantes :
(a) préparation d'une emulsion primaire entre d'une part, le liquide interne contenant l'agent actif et d'autre part, le précurseur gazeux sous forme liquide additionné du deuxième émulsifiant, pour obtenir lesdites nanoparticules (5) en emulsion dans le précurseur gazeux (3),
(b) préparation d'une emulsion secondaire entre d'une part, 1 'emulsion primaire et d'autre part, la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, pour obtenir lesdites microparticules (1) dans la solution aqueuse (2 ) .
17. Procédé selon la revendication 16, dans lequel l'étape de préparation de l'émulsion secondaire est réalisée par focalisation hydrodynamique dans un dispositif microfluidique (10) au niveau d'un confluent entre au moins des premier et deuxième canaux d'alimentation (11, 12) microfluidiques qui apportent respectivement l'émulsion primaire et la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, ces canaux d'alimentation (11, 12) débouchant dans un canal d'évacuation (13) microfluidique qui évacue l'émulsion activable par ultrasons.
18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel les premier et deuxième canaux d'alimentation (11, 12) et le canal d'évacuation (13) présentent une surface interne hydrophile niveau dudit confluent.
19. Procédé selon la revendication 17 ou la revendication 18, dans lequel le premier canal d'alimentation (11) et le canal d'évacuation (13) présentent chacun une largeur (1) inférieure à 20 μm et une profondeur inférieure à 20 μm au niveau du confluent entre les premier et deuxième canaux d'alimentation (11, 12) .
20. Procédé selon la revendication 19, dans lequel le premier canal d'alimentation (11) et le canal d'évacuation (13) présentent chacun une largeur (1) inférieure à 10 μm et une profondeur inférieure à 10 μm au niveau du confluent entre les premier et deuxième canaux d'alimentation (11, 12).
21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, dans lequel le dispositif microfluidique comporte deux deuxièmes canaux d'alimentation (12) qui sont sensiblement perpendiculaires au premier canal d'alimentation (11) et qui débouchent face à face au niveau dudit confluent.
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