FR2948024A1

FR2948024A1 - Emulsion activable par ultrasons et son procede de fabrication.

Info

Publication number: FR2948024A1
Application number: FR0955001A
Authority: FR
Inventors: Patrick Tabeling; Mickael Tanter; Nicolas Pannacci; Olivier Couture; Mathias Fink
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 2009-07-17
Filing date: 2009-07-17
Publication date: 2011-01-21
Anticipated expiration: 2029-07-17
Also published as: EP2453875A1; CN102573797A; FR2948024B1; JP5856055B2; JP2012533531A; CN102573797B; IL217457A0; US20120121516A1; WO2011007082A1

Abstract

Emulsion activable par ultrasons comprenant, en émulsion dans une solution aqueuse, des microparticules (1) de diamètre (D) inférieur à 10 µm comprenant un agent actif et un précurseur gazeux (3) sous forme liquide encapsulés par un premier émulsifiant (4). Les microparticules contiennent des nanoparticules (5) de taille inférieure à 1 µm en émulsion dans le précurseur gazeux, chaque nanoparticule comprenant un liquide interne (6) qui contient l'agent actif et qui est encapsulé par un deuxième émulsifiant (7).

Description

Emulsion activable par ultrasons et son procédé de fabrication. DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention est relative aux émulsions 5 activables par ultrasons ainsi qu'à leurs procédés de fabrication. ARRIERE PLAN DE L'INVENTION On connaît actuellement des émulsions activables par ultrasons qui sont destinées à transporter par exemple 10 un médicament dans le corps humain pour l'activer localement dans une zone cible. Ces émulsions connues peuvent par exemple se présenter sous forme d'une solution aqueuse contenant, en suspension, des microparticules de gaz ou de précurseur gazeux encapsulées par un surfactant 15 et contenant le médicament à transporter. Lors de l'utilisation, cette solution est injectée à un patient, puis, après diffusion dans le système sanguin, on fait éclater les microparticules dans la zone cible par application d'ultrasons focalisés sur cette zone cible. Le 20 médicament contenu dans les microparticules est donc libéré uniquement dans la zone cible, les reste des microparticules étant éliminé par le métabolisme du patient. Un exemple d'émulsion de ce type est donné dans le 25 document US-A-2002/159952 (Unger). Les émulsions de ce type présentent toutefois l'inconvénient que l'agent actif transporté par les microparticules est situé au niveau de la surface de ces microparticules, ce qui limite la quantité d'agent actif 30 transporté. OBJETS ET RESUME DE L'INVENTION La présente invention a notamment pour but de pallier cet inconvénient. A cet effet, l'invention propose une émulsion 35 activable par ultrasons comprenant, en émulsion dans une solution aqueuse, des microparticules de diamètre inférieur à 20 pm comprenant un agent actif (marqueur ou médicament) et un composé activable par ultrasons sous forme liquide encapsulés par un premier émulsifiant, caractérisé en ce que les microparticules contiennent des nanoparticules de diamètre inférieur à 5 pm en émulsion dans le composé activable par ultrasons, chaque nanoparticule comprenant un liquide interne qui contient l'agent actif et qui est encapsulé par un deuxième émulsifiant. On transporte donc l'agent actif sous la forme d'une double émulsion et non plus sous la forme d'une émulsion simple. Grâce à ces dispositions, l'agent actif est 15 transporté dans tout le volume des microparticules (à l'intérieur des nanoparticules), ce qui permet d'augmenter la quantité d'agent actif transportée. De plus, la stabilité de l'émulsion selon l'invention est particulièrement grande, ce qui permet : - d'une part, d'allonger la durée de vie du produit entre sa fabrication et son utilisation, - et d'autre part, d'éviter un relargage involontaire de l'agent actif dans les tissus du patient en dehors de la zone cible irradiée par les ultrasons. Dans divers modes de réalisation de l'émulsion selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes : - le composé activable par ultrasons est un précurseur gazeux ; - le précurseur gazeux est une huile fluorée ; - le précurseur gazeux est un perfluorocarbone ; - le précurseur gazeux est du perfluorohexane et/ou du perfluoropentane ; - le deuxième émulsifiant contient un surfactant 20 25 30 35 fluoré ; - le surfactant fluoré contient du poly(perfluoropropylène glycol) carboxylate ; - le surfactant fluoré est obtenu à partir de poly(perfluoropropylène glycol) carboxylate, de 5 perfluorocarbone et d'hydroxyde d'ammonium ; - l'agent actif est choisi parmi les marqueurs et les médicaments ; - l'agent actif est un marqueur choisi parmi les colorants optiques et les agents de contraste pour imagerie 10 médicale ; - l'agent actif est un colorant optique contenant de la fluorescéine ; - l'agent actif est un agent thérapeutique choisi parmi les agents de chimiothérapie anticancéreuse et l'ARN 15 messager ; - le liquide interne est aqueux et l'agent actif est hydrophile ; - le liquide interne est une huile et l'agent actif est hydrophobe ; 20 - le liquide interne est aqueux et l'agent actif est hydrophobe et encapsulé dans des particules de taille inférieure à 1 pm en émulsion dans le liquide interne ; - le diamètre des microparticules est inférieur à 10 pm, avantageusement de l'ordre de 5 pm, et le diamètre 25 des nanoparticules est inférieur à 4 pm, avantageusement de l'ordre de 0,3 à 1 pm. Par ailleurs, l'invention a également pour objet un procédé de fabrication d'une émulsion activable par ultrasons telle que définie ci-dessus, comprenant les 30 étapes suivantes : (a) préparation d'une émulsion primaire entre d'une part, le liquide interne contenant l'agent actif et d'autre part, le précurseur gazeux sous forme liquide additionné du deuxième émulsifiant, pour obtenir lesdites nanoparticules 35 en émulsion dans le précurseur gazeux, (b) préparation d'une émulsion secondaire entre d'une part, l'émulsion primaire et d'autre part, la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, pour obtenir lesdites microparticules dans la solution aqueuse.

Dans divers modes de réalisation du procédé selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes : - l'étape de préparation de l'émulsion secondaire est réalisée par focalisation hydrodynamique dans un dispositif microfluidique au niveau d'un confluent entre au moins des premier et deuxième canaux d'alimentation microfluidiques qui apportent respectivement l'émulsion primaire et la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, ces canaux d'alimentation débouchant dans un canal d'évacuation microfluidique qui évacue l'émulsion activable par ultrasons ; - les premier et deuxième canaux d'alimentation et le canal d'évacuation présentent une surface interne hydrophile au niveau dudit confluent ; - le premier canal d'alimentation et le canal d'évacuation présentent chacun une largeur inférieure à 20 pm et une profondeur inférieure à 20 pm au niveau du confluent entre les premier et deuxième canaux d'alimentation ; - le premier canal d'alimentation et le canal d'évacuation présentent chacun une largeur inférieure à 10 pm et une profondeur inférieure à 10 pm au niveau du confluent entre les premier et deuxième canaux d'alimentation ; - le dispositif microfluidique comporte deux deuxièmes canaux d'alimentation qui sont sensiblement perpendiculaires au premier canal d'alimentation et qui débouchent face à face au niveau dudit confluent. BREVE DESCRIPTION DES DESSINS 35 D'autres caractéristiques et avantages de 25 30 l'invention apparaîtront au cours de la description suivante d'un de ses modes de réalisation, donné à titre d'exemple non limitatif, en regard des dessins joints. Sur les dessins : - la figure 1 est une vue schématique d'une microparticule en émulsion dans une solution aqueuse, selon une forme de réalisation de l'invention, - la figure 2 est un schéma de principe d'un exemple de dispositif microfluidique permettant d'obtenir des microparticules telles que celle de la figure 1 en émulsion, la figure 3 est un schéma de principe montrant un dispositif ultrasonore permettant d'activer localement une émulsion contenant des microparticules telles que celle de la figure 1, dans des zones cibles du corps d'un patient, - la figure 4 est un schéma fonctionnel du dispositif de la figure 3. DESCRIPTION PLUS DETAILLEE Sur les différentes figures, les mêmes références désignent des éléments identiques ou similaires. La présente invention propose une émulsion double, qui peut être injectée à un patient et activée localement dans une zone cible du corps du patient en irradiant cette zone cible avec des ultrasons focalisés sur ladite zone cible. Comme représenté schématiquement sur la figure 1, cette émulsion double contient une émulsion secondaire de microparticules 1 dans une solution aqueuse 2, ces microparticules 1 ayant un diamètre D inférieur à 20 pm. Une seule des microparticules 1 est représentée sur la figure 1 par mesure de simplicité. Le diamètre D est avantageusement inférieur à 20 pm, de préférence inférieur à 10 pm, par exemple inférieur à 8 pm et notamment de l'ordre de 5 pm, ce qui permet aux microparticules de circuler dans les vaisseaux capillaires d'un patient lorsque l'émulsion double lui est injectée, comme il sera expliqué ci-après. Les microparticules 1 comprennent une paroi externe 4 sensiblement sphérique, réalisée par un premier émulsifiant, notamment un surfactant tel que par exemple le Pluronic F68 . Cette paroi externe 4 (liquide comme la paroi d'une bulle) encapsule un liquide précurseur gazeux 3 vaporisable par ultrasons (ou plus généralement un composé activable par ultrasons) contenant une émulsion primaire de nanoparticules 5. Le précurseur gazeux peut être une huile fluorée, notamment un perfluorocarbone, par exemple du perfluorohexane ou le perfluoropentane.

Les nanoparticules 5 ont un diamètre inférieur à 5 pm, de préférence de 0,3 0 1 }gym, par exemple de l'ordre de 500 nm. Ces nanoparticules 5 présentent chacune une paroi externe 7 sensiblement sphérique (liquide comme la paroi d'une bulle) qui est formée par un deuxième émulsifiant, par exemple un surfactant fluoré tel que du poly(perfluoropropylène glycol) carboxylate (commercialisé par la société Du Pont saur la marque Krytox 157 FSH ). Plus précisément, le surfactant fluoré peut être préparé à partir de poly(perfluoropropylène glycol) carboxylate, de perfluorocarbone et d'hydroxyde d'ammonium. A titre d'exemple, ce surfactant peut être obtenu en ajoutant à 10 mg de perfluorohexane, 10 mg de Krytox 157 FSH et 10 ml d'hydroxyde d'ammonium (voir Holze et al, Biocompatible surfactants for water-in-fluorocarbon emulsions , Lab Chip, 2008, 1632-1639, The Royal Society of Chemistry 2008). La paroi externe 7 encapsule un liquide interne 6, par exemple de l'eau ou plus généralement une solution aqueuse, qui contient un agent actif, notamment un marqueur ou un médicament.

Plus précisément, l'agent actif peut être : - un marqueur choisi notamment parmi les colorants optiques (par exemple la fluorescéine) et les agents de contraste pour imagerie médicale (notamment agents de contraste pour IRM, rayons X, ultrasons ou autres); - un marqueur destiné à servir de cible pour un agent thérapeutique ; - un agent thérapeutique choisi notamment parmi les agents de chimiothérapie anticancéreuse, des médicaments antivasculaires, des toxines et l'ARN messager, l'ADN, etc. L'agent actif peut être hydrophile. L'agent actif peur également être hydrophobe, auquel cas il peut être par exemple : soit en solution dans un liquide interne non aqueux, par exemple une huile fluorée, soit en émulsion dans un liquide interne aqueux, l'agent actif étant alors encapsulé (avec une huile fluorée par exemple) dans des particules de taille inférieure à 1 pm (par exemple de 0,3 à 0,4 pm) en émulsion dans le liquide interne. Compte tenu du fait que l'agent actif est réparti dans tout le volume des microparticules 1 (à l'intérieur des nanoparticules), on augmente la quantité d'agent actif transportée dans les microparticules, par rapport aux émulsions simples activables par ultrasons déjà utilisées. De plus, la stabilité de l'émulsion double selon l'invention est particulièrement grande puisque le précurseur gazeux forme une barrière pour la diffusion des agents actifs, ce qui permet d'allonger la durée de vie du produit entre sa fabrication et son utilisation, et d'éviter un relargage involontaire de l'agent actif dans les tissus du patient en dehors de la zone cible irradiée par les ultrasons.

L'émulsion double décrite ci-dessus peut être obtenue par un procédé en deux étapes essentielles : (a) préparation d'une émulsion primaire entre d'une part, le liquide interne contenant l'agent actif et d'autre part, le précurseur gazeux sous forme liquide additionné du deuxième émulsifiant, pour obtenir lesdites nanoparticules en émulsion dans le précurseur gazeux, (b) préparation d'une émulsion secondaire entre d'une part, l'émulsion primaire et d'autre part, la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, pour obtenir lesdites microparticules dans la solution aqueuse. Exemple de préparation de l'émulsion primaire A titre d'exemple, on peut utiliser une certaine quantité initiale de perfluorohexane ou autre précurseur gazeux sous forme d'huile fluorée, additionnée du deuxième émulsifiant, notamment un surfactant fluoré et par exemple celui décrit précédemment, obtenu en ajoutant à 10 mg de perfluorohexane, 10 mg de Krytox 157 FSH et 10 ml d'hydroxyde d'ammonium. On additionne ensuite au perfluorohexane, 20 % en masse du liquide interne, par exemple une solution aqueuse contenant l'agent actif (par exemple de la fluorescéine). L'émulsion primaire est ensuite réalisée par exemple par cisaillement dans une cellule de Couette cylindrique, par exemple en utilisant un mélangeur de type Polytron Pt 100 , employé à 15000 rpm pendant 15 min. On obtient ainsi une émulsion de nanoparticules 5 ayant un diamètre d de l'ordre de 500 nm. Cette émulsion peut être ensuite centrifugée de façon à augmenter la fraction volumique des nanoparticules 30 d'eau dans l'huile (jusqu'à 70% par exemple). Exemple de préparation de l'émulsion secondaire L'étape de préparation de l'émulsion secondaire peut être réalisée par focalisation hydrodynamique dans un dispositif microfluidique 10 tel que celui représenté sur 35 la figure 2, au niveau d'un confluent entre un premier canal d'alimentation 11 et au moins un deuxième canal d'alimentation 12 microfluidique (de préférence deux deuxièmes canaux 12 débouchant face à face et perpendiculairement au premier canal d'alimentation 11) qui débouchent vers un canal d'évacuation microfluidique 13 disposé par exemple dans l'alignement du premier canal d'alimentation 11. Le dispositif microfluidique peut être réalisé notamment par une technique de lithographie douce en Polydiméthylsiloxane (PDMS) décrite par exemple Duffy et al. ( Rapid protyting of microfluidic systems in Poly(dimethylsiloxane) , Analytical Chemistry, Vol. 70, N° 23, Dec 1, 1998, pp 4974 - 4984). Les canaux 11-13 peuvent alors se présenter sous forme de gorges de section rectangulaire, ayant une profondeur par exemple supérieure à 0,5 microns et inférieure à 10 }gym, notamment inférieure à 10 }gym, voire inférieure à 3 pm, par exemple de l'ordre de 2,5 pm. La profondeur des canaux 11-13 peut être avantageusement supérieure (par exemple de l'ordre de 30 pm) en dehors du voisinage du confluent entre les canaux 11-12. La largeur 1 de ces canaux peut être inférieure à 20 pm, notamment inférieure à 10 pm, par exemple de l'ordre de 5 à 10 pm. Cette largeur 1 peut être identique pour tous les canaux 11-13 comme dans l'exemple représenté, ou être différente (dans ce cas, les dimensions susmentionnées valent au moins pour les canaux 11, 13). Le traitement de surface des parois internes des canaux est de préférence hydrophile de façon à faciliter la 30 formation d'émulsions directes. Le premier canal d'alimentation 11 apporte l'émulsion primaire 3, 5, laquelle s'écoule dans le sens de la flèche 11a vers le canal d'évacuation, sous l'effet d'une pression externe d'air comprimé qui peut être par 35 exemple de l'ordre de 5 bars.

Les deuxièmes canaux d'alimentation 12 apportent la solution aqueuse 2 additionnée du premier émulsifiant (par exemple de l'eau distillée additionnée d'un surfactant tel que le Pluronic F68 (D, à une concentration qui peut être notamment de 1% en masse), dans le sens des flèches 12a vers le confluent avec le premier canal d'alimentation 11, sous l'effet d'une pression externe d'air comprimé qui peut être par exemple de l'ordre de 2 bars. La géométrie de focalisation hydrodynamique permet de former les microparticules 1 dispersées dans la phase aqueuse externe, comme représenté schématiquement sur la figure 2. Cette géométrie détermine le diamètre D des microparticules 1, et le régime de formation assure une excellente monodispersité des particules 1 formées (la dispersion sur D est typiquement inférieure à 3%). Dans le cas présent, les gouttes sont formées avec un diamètre D de l'ordre de 5 pm. La fréquence d'émission des microparticules 1 dans le dispositif 10 est typiquement de l'ordre de 10 kHz. 20 Exemple d'application Lors de l'utilisation de l'émulsion activable par ultrasons, cette émulsion est injectée à un patient par exemple par injection intraveineuse, de sorte que les microparticules 1 se diffusent dans tout ou partie du corps 25 29 du patient par le système sanguin. On active alors certaines de ces microparticules au niveau d'une zone cible 30, par exemple une tumeur, en les faisant éclater sous l'effet d'ultrasons focalisés qui sont émis par un dispositif ultrasonore 21 visible sur la figure 30 3. Ce dispositif ultrasonore 21 est un échographe comportant . un réseau 22 de transducteurs ultrasonores, par exemple un réseau linéaire du type de ceux couramment 35 utilisés en échographie, comprenant un nombre n de transducteurs ultrasonores 22a (par exemple de l'ordre de 100 à 300 transducteurs, émettant par exemple à environ 2,5 MHz), - une baie électronique 23 commandant le réseau 22 5 de transducteurs en émission et pouvant acquérir des signaux captés par ce réseau, - un micro-ordinateur 24 pour commander la baie électronique 23, le micro-ordinateur 24 comportant une interface utilisateur qui inclut un écran 25 sur lequel 10 peuvent être visualisées des images échographiques prises au moyen du réseau 22 de transducteurs, et ladite interface utilisateur comportant également par exemple un clavier 26 associé à une souris ou similaire (non représentée) et le cas échéant un dispositif de pointage 27 tel qu'un stylo 15 optique ou similaire, qui permet par exemple à un opérateur 28 de délimiter une zone sur l'écran 25, comme il sera expliqué plus loin. Le réseau 22 de transducteurs est adapté pour être mis en contact avec un milieu cible solide 9, par exemple 20 une partie d'un corps humain ou animal, de façon à repérer et marquer une ou plusieurs zones d'intérêt 10 dans ce milieu, comme il sera expliqué plus loin. La zone d'intérêt 10 peut être par exemple une lésion, notamment une tumeur. La baie électronique 23 et le micro-ordinateur 24 25 forment ensemble un dispositif de commande adapté pour commander le réseau 22 de transducteurs et acquérir et traiter des signaux venant de ce réseau. Eventuellement, on pourrait faire assurer les fonctions de la baie électronique 23 et du micro-ordinateur 24 par un seul 30 dispositif électronique. Comme représenté sur le figure 4, la baie électronique 23 peut comporter par exemple : - n convertisseurs analogique/digital 31 (A/Dl-A/Dn) individuellement connectés (par exemple par un câble) 35 aux n transducteurs (Tl-Tn) du réseau 22 de transducteurs ; n mémoires tampon 32 (B1-B,) respectivement connectés aux convertisseurs analogique/digital 31, une unité centrale électronique 33 (CPU) communiquant avec les mémoires tampon 32 et le micro- ordinateur 24, une mémoire centrale 34 (MEM) connectée à l'unité centrale 33, - un processeur de traitement de signal 35 (DSP) connecté à l'unité centrale 33.

Le dispositif 21 peut être initialement utilisé classiquement en mode d'imagerie échographique, pour visualiser une image de la cible 30 sur l'écran 25. L'opérateur 28 peut par exemple délimiter la zone cible 30 en traçant son contour sur l'écran 25, par exemple grâce au stylo optique 27 susmentionné ou à tout autre interface utilisateur servant de dispositif de pointage. Lorsque la zone d'intérêt 30 a été délimitée par l'opérateur, il déclenche l'étape d'activation de l'émulsion en faisant émettre successivement des faisceaux ultrasonores d'activation, focalisés en différents points de ladite zone cible 30, de façon que toute la zone cible 10 reçoive des ultrasons permettant de faire éclater les microparticules 1 qu'elle contient en vaporisant l'huile fluorée 3 des ces microparticules. L'encapsulation des nanoparticules 5 n'étant plus effective avec une phase gazeuse, l'agent actif initialement contenu dans les nanoparticules 5 est libéré. A la suite de cette libération, la dispersion de l'agent actif dans le milieu extérieur se fait par diffusion et par convection.

L'expansion de la phase vaporisée des microparticules 1 et la sonoporation due au champ acoustique participent à la diffusion efficace de l'agent actif dans les tissus. Lorsque l'agent actif est un colorant optique tel que la fluorescéine, les tissus de la zone cible 30 sont durablement colorés, et donc aisément repérables par un chirurgien en vue de leur résection. Chaque faisceau ultrasonore d'activation présente une durée et une puissance dimensionnées pour activer le marqueur sans endommager les tissus du patient 29. Par exemple, chaque faisceau ultrasonore d'activation a une durée de 1 à 1000 ps, notamment de 10 à 1000 ps (microsecondes) et ledit faisceau ultrasonore d'activation présente une puissance telle qu'il exerce dans les tissus une pression inférieure à 8 MPa, notamment inférieure à 6 MPa (méga Pascals), ce qui correspond aux puissances d'imagerie classiques.

Claims

REVENDICATIONS1. Emulsion activable par ultrasons comprenant, en émulsion dans une solution aqueuse, des microparticules (1) de diamètre (D) inférieur à 20 pm comprenant un agent actif et un composé activable par ultrasons (3) sous forme liquide encapsulés par un premier émulsifiant (4), caractérisé en ce que les microparticules (1) contiennent des nanoparticules (5) de diamètre (d) inférieur à 5 pm en émulsion dans le composé activable par ultrasons (3), chaque nanoparticule (5) comprenant un liquide interne (6) qui contient l'agent actif et qui est encapsulé par un deuxième émulsifiant (7).
2. Emulsion selon la revendication 1, dans laquelle le composé activable par ultrasons est un précurseur gazeux.
3. Emulsion selon la revendication 2, dans laquelle le précurseur gazeux est une huile fluorée.
4. Emulsion selon la revendication 3, dans laquelle le précurseur gazeux est un perfluorocarbone.
5. Emulsion selon la revendication 4, dans laquelle le précurseur gazeux est du perfluorohexane et/ou du perfluoropentane.
6. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le deuxième émulsifiant contient un surfactant fluoré.
7. Emulsion selon la revendication 6, dans laquelle le surfactant fluoré contient du poly(perfluoropropylène 30 glycol) carboxylate.
8. Emulsion selon la revendication 7, dans laquelle le surfactant fluoré est obtenu à partir de poly(perfluoropropylène glycol) carboxylate, de perfluorocarbone et d'hydroxyde d'ammonium. 35
9. Emulsion selon l'une quelconque des 20 25revendications précédentes, dans laquelle l'agent actif est choisi parmi les marqueurs et les médicaments.
10. Emulsion selon la revendication 9, dans laquelle l'agent actif est un marqueur choisi parmi les colorants optiques et les agents de contraste pour imagerie médicale.
11. Emulsion selon la revendication 10, dans laquelle l'agent actif est un colorant optique contenant de la fluorescéine.
12. Emulsion selon la revendication 9, dans laquelle l'agent actif est un agent thérapeutique choisi parmi les agents de chimiothérapie anticancéreuse et l'ARN messager.
13. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le liquide interne (6) est aqueux et l'agent actif est hydrophile.
14. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle le liquide interne est une huile et l'agent actif est hydrophobe.
15. Emulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle le liquide interne est aqueux et l'agent actif est hydrophobe et encapsulé dans des particules de taille inférieure à 1 pm en émulsion dans le liquide interne.
16. Emulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le diamètre (D) des microparticules (1) est inférieur à 10 pm, avantageusement de l'ordre de 5 pm, et le diamètre (d) des nanoparticules (5) est inférieur à 4 pm, avantageusement de l'ordre de 0,3 à 1 pm.
17. Procédé de fabrication d'une émulsion activable par ultrasons selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes suivantes : (a) préparation d'une émulsion primaire entre d'une 35 part, le liquide interne contenant l'agent actif et d'autrepart, le composé activable par ultrasons sous forme liquide additionné du deuxième émulsifiant, pour obtenir lesdites nanoparticules (5) en émulsion dans le précurseur gazeux (3), (b) préparation d'une émulsion secondaire entre d'une part, l'émulsion primaire et d'autre part, la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, pour obtenir lesdites microparticules (1) dans la solution aqueuse (2).
18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel l'étape de préparation de l'émulsion secondaire est réalisée par focalisation hydrodynamique dans un dispositif microfluidique (10) au niveau d'un confluent entre au moins des premier et deuxième canaux d'alimentation (11, 12) microfluidiques qui apportent respectivement l'émulsion primaire et la solution aqueuse additionnée du premier émulsifiant, ces canaux d'alimentation (11, 12) débouchant dans un canal d'évacuation (13) microfluidique qui évacue l'émulsion activable par ultrasons.
19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel les premier et deuxième canaux d'alimentation (11, 12) et le canal d'évacuation (13) présentent une surface interne hydrophile niveau dudit confluent.
20. Procédé selon la revendication 18 ou la revendication 19, dans lequel le premier canal d'alimentation (11) et le canal d'évacuation (13) présentent chacun une largeur (1) inférieure à 20 pm et une profondeur inférieure à 20 pm au niveau du confluent entre les premier et deuxième canaux d'alimentation (11, 12).
21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel le premier canal d'alimentation (11) et le canal d'évacuation (13) présentent chacun une largeur (1) inférieure à 10 pm et une profondeur inférieure à 10 pm au niveau du confluent entre les premier et deuxième canaux d'alimentation (11, 12).
22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 21, dans lequel le dispositif microfluidique comporte deux deuxièmes canaux d'alimentation (12) qui sont sensiblement perpendiculaires au premier canal d'alimentation (11) et qui débouchent face à face au niveau dudit confluent.