EP3728700A1 - Dispositif implantable de production d'hydrogene - Google Patents

Dispositif implantable de production d'hydrogene

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EP3728700A1
EP3728700A1 EP18836260.2A EP18836260A EP3728700A1 EP 3728700 A1 EP3728700 A1 EP 3728700A1 EP 18836260 A EP18836260 A EP 18836260A EP 3728700 A1 EP3728700 A1 EP 3728700A1
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EP
European Patent Office
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electrodes
anode
semi
cathode
permeable
Prior art date
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Pending
Application number
EP18836260.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Philippe Cinquin
Abdelkader Zebda
Jean-Pierre ALCARAZ
Donald Martin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
Universite Grenoble Alpes
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble
Universite Grenoble Alpes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Universite Grenoble Alpes filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Pending legal-status Critical Current

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    • Y02E60/30—Hydrogen technology
    • Y02E60/36—Hydrogen production from non-carbon containing sources, e.g. by water electrolysis

Definitions

  • the present invention relates to an implantable device in the human or animal body, intended to produce hydrogen and possibly oxygen.
  • Hydrogen ingestion methods include gas inhalation, oral ingestion of water or saline solution containing dissolved hydrogen or incorporation of molecular hydrogen by diffusion from eye drops, baths and cosmetics.
  • 0 2 Local production of 0 2 may also be of interest for areas of the body that are insufficiently oxygenated.
  • the partial pressure in O 2 in the venous blood can be estimated at 50 micromol / L. It is therefore also the partial pressure observed in the extracellular fluid near the capillary network.
  • some tissues may be momentarily or permanently excluded from the supply of 0 2 by the vessels.
  • An object of the invention is to provide a device for producing H 2 and / or O 2 in situ.
  • Another object of the invention is to provide such a device for producing these molecules as close to the site of use of these molecules, for example organ, cavity, tissue.
  • the present invention thus relates to a device intended to be implanted in a human or animal body, for producing hydrogen and / or oxygen in situ, from molecules present in the body medium in which the device is implanted.
  • the device aims to produce and deliver hydrogen in situ.
  • the device aims to produce and deliver oxygen in situ.
  • the device aims to produce both.
  • the device comprises an integrated electrical power source, or is intended to be connected to a source of electrical energy external to the device and preferably integrated into the body.
  • the device comprises at least one group of electrodes, in which the electrodes of a group are electrically connected to the source of electrical energy so as to form an anode and a cathode.
  • the electrodes are separated from the external medium (the body medium in which the device is implanted) by a semi-permeable material (also called filter material).
  • the cathode is suitable for producing hydrogen by proton reduction.
  • the anode is suitable for producing oxygen or oxidation products (gluconic acid, for example), depending on the chemical species available at the anode and the level of the potential difference between anode and cathode (it is necessary to at least 1.3 V to hydrolyze H 2 0, but in the presence of glucose oxidase enzyme and a redox mediator, at voltages of the order of 300 mV, glucose can be efficiently oxidized at the anode and protons can be reduced at the cathode.).
  • the cutoff threshold of the semi-permeable material can be chosen to select the molecules that one wants to be present at the anode and / or the cathode, in order to favor the desired reactions and avoid pollutions generating side reactions likely to create chemical species potentially harmful to the body or likely to be deposited on the electrodes and reduce their performance.
  • the semi-permeable material may in particular be a piece of solid material, a membrane, by nature flexible, or a coating on the electrode (coating).
  • the invention particularly relates to a device comprising two electrodes, namely an anode and a cathode, each electrically connected to a pole of a source of electrical energy.
  • This connection is preferably by an insulated conductor.
  • Anode and cathode are separated by an ion conductor (liquid comprising electrolytes or ion-conducting membrane, preferably associated with a liquid comprising electrolytes).
  • the device further comprises a semipermeable material (or filter) separating the electrodes from the body medium.
  • the device passes a body fluid that will form the electrolyte, to close the electrical circuit.
  • a closed electrical circuit is formed. Oxidation and reduction reactions are obtained at the electrodes.
  • the cathode is suitable for producing hydrogen by proton reduction.
  • the subject of the invention is a device intended to be implanted in a human or animal body, to produce hydrogen in situ from molecules present in the body medium in which the device is implanted, this device comprising an anode and a cathode, each electrically connected to a pole of a source of electrical energy, and comprising a semi-permeable material separating the electrodes from the body medium, wherein, when the connection to the source of electrical energy is effective in situ, in the presence of body fluid, a closed electrical circuit is formed, with production hydrogen to the cathode, the semipermeable material having a cutoff threshold of between 50 and 500 Da.
  • the semipermeable material for example a membrane
  • the cutoff threshold is preferably sufficient to prevent the entry of chemical species or too large quantities of chemical species that may interfere with the operation of the device. This makes it possible to prevent molecules with a molecular mass exceeding the cut-off threshold and capable, on the one hand, of reacting electrochemically with the surface of the electrodes, on the other hand of being deposited therein and ultimately of preventing their operation. effective, come into contact with the electrodes.
  • a cutoff threshold of about 1000 or about 2000 Da (g / mol) can be envisaged.
  • the electrodes are separated from the external medium by a semi-permeable material having a cutoff threshold of between about 50 and about 500 Da, in particular between about 50 and about 200 Da, preferably 150, 100, 90, 80, 70, 60, or about 50 Da.
  • This device is intended in particular to induce the electrolysis of water and produce H 2 and O 2 . It should be noted that this device can be used in practice for the local production and use of H 2 , O 2 or both molecules.
  • the electrodes are individually and / or collectively separated from the body medium by the semipermeable material.
  • Separately separated means that each electrode is separated from the external medium by the semi-permeable material. This can be achieved for example by surrounding the electrode with a coating or membrane. This can also be achieved by arranging the electrode in a device comprising a compartment for each electrode, with a semi-permeable material element between each compartment and the external medium.
  • Collectively separated means that the two electrodes are separated from the external medium by the semi-permeable material, which can be achieved for example by surrounding the two electrodes by a membrane, or by arranging the electrodes in a device comprising a compartment for both electrodes, with a semi-permeable material element between the compartment and the external environment.
  • the semipermeable material that separates the electrodes from the body medium may be constituted by a semipermeable membrane surrounding the two electrodes, or by a semipermeable membrane surrounding each electrode.
  • the in situ operation of the device is completed by the role of the electrolyte which closes the electrical circuit.
  • This electrolyte is provided by the body medium in which the device is implanted.
  • This electrolyte contains the necessary cations for this role, namely in particular Na + , K + , Ca 2+ , as well as the anions, essentially Cl and HC0 3
  • the electrodes are separated from the external medium by a semipermeable membrane having a cutoff threshold of between about 200 and about 2000 Da, in particular between about 200 and about 500 Da, especially between about 200 and about 300, preferably about 500, 400, 300 or 200 Da.
  • the anode contains or carries an enzyme capable of catalyzing the oxidation of a carbohydrate at the anode. This device is intended in particular to induce the oxidation of a carbohydrate, in particular glucose, and to produce H 2 .
  • only the anode is associated with such a semi-permeable membrane, while the cathode is associated with a semipermeable membrane of the above type (lower cutoff threshold, especially between about 50 and about 150 Da).
  • the electrodes are preferably separated from each other by the semi-permeable material, in particular having the low cut-off threshold as defined before, in particular between about 50 and about 150 Da, or by a proton exchange membrane.
  • the electrodes are separated from the external medium by the semi-permeable material, which can be achieved for example by surrounding the electrode or the two electrodes at the same time with a coating or a semi-permeable membrane, or by arranging it.
  • the electrode in a device comprising a compartment for each electrode, with a semi-permeable material element between each compartment and the external medium.
  • the semipermeable material that separates the electrodes from the body medium may be constituted by a semipermeable membrane surrounding the two electrodes, or by a semipermeable membrane surrounding each electrode.
  • the in situ operation of the device is completed by the role of the electrolyte which closes the electrical circuit.
  • This electrolyte is provided by the body medium in which the device is implanted.
  • This electrolyte contains the necessary cations for this role, namely in particular Na + , K + , Ca 2+ , as well as the anions, essentially Cl and HCO 3 .
  • a membrane (it can also be a rigid wall) proton exchange or polymer electrolyte membrane (PEM) is a semi-permeable membrane manufactured from ionomers for proton conduction while being impervious to gases such as dioxygen or dihydrogen: the protons pass through while the gases are stopped.
  • MEAs Membrane-Electrode Assembly
  • PEMs are made from pure polymer membranes or composite membranes where the materials form a polymer matrix.
  • One of the most commonly used materials is the National, a fluoropolymer produced by DuPont.
  • the device may comprise or be formed of a container in which the electrodes are enclosed, the semi-permeable material which separates the electrodes from the body medium may constitute a part of said container.
  • the container may comprise a single compartment or two compartments, as explained above.
  • the container may be flexible, rigid or semi-rigid (at least one flexible portion and at least one rigid portion).
  • the flexible form can be obtained by the use of the semi-permeable membrane for its manufacture.
  • the rigid form can be obtained by the use of a rigid material, for example polymer or composite, semi-permeable or the combination of a rigid impermeable material and a semi-permeable rigid material, polymer or composite by example.
  • the semi-rigid shape can be obtained by the use of a rigid material, for example polymer or composite, impermeable and a flexible semi-permeable membrane. It is also possible to associate an impermeable flexible material with a flexible or rigid permeable material
  • any biocompatible material may be used, for example glass, parylene coated glass, elastomer, etc.
  • semipermeable rigid material it is possible to use in particular a sintered ceramic or a sintered glass.
  • the semi-permeable material that separates the electrodes from the body medium may consist of a porous three-dimensional matrix, in at least one block, containing the two electrodes.
  • the semi-permeable material may be surrounded by a biocompatible and biofouling-resistant surface layer, also of semi-permeable material for separation from the body medium, or the semi-permeable material may have an anti-biofouling property.
  • the semi-permeable material may be polyvinyl alcohol (PVA)
  • PVA polyvinyl alcohol
  • Said device has dimensions adapted to the implantation site, in particular to the available space. It may especially have dimensions representing a total volume equal to or less than about 12 ml, preferably about 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5 or 0.3 ml. (It can be of any form, in particular parallelepipedic, cylindrical or in the form of disc). These dimensions refer to the energy source when it is integrated, or without the energy source when it is deported.
  • the electrodes are spaced from each other so as to allow the operation of the device.
  • the distance between the electrodes is defined by the value of the current of the electrolysis of the water. Indeed, for example at the cathode, the reduction of the protons creates a depletion layer whose thickness depends on the value of the reduction current. In all cases, the distance between electrodes must be greater than the thickness of the depletion layer. Generally, the distance between them can be between about 0.1 mm and about 1 cm, especially between about 0.2 and about 7 mm, preferably between about 0.5 and about 5 mm. To illustrate, this separation distance can be applied between two massive electrodes (3D) arranged in parallel, or between two 2D electrodes supported by two parallel supports or it can be the separation distance between two 2D electrodes arranged on the same support.
  • 3D massive electrodes
  • the composition of the electrodes is adapted to the function of each of them. They may be of the same material or of two different materials. They may be made of, or include: carbon, preferably graphite, carbon nanotubes, graphene, activated carbon; this carbon, preferably graphite, carbon nanotubes, graphene, activated carbon, may be doped, in particular with platinum, with iron or with gold; they can still be made of platinum; in gold, or doped diamond, especially at least the anode can be gold, or doped with gold. For example, in the case of electrolysis of water, with a gold electrode, at a potential lower than 1.2 V, no dichloride formation is observed.
  • a carbohydrate in the embodiment in which a carbohydrate is used at the anode, it contains or carries an enzyme capable of catalyzing the oxidation of this carbohydrate or sugar.
  • the enzyme may be glucose oxidase and / or glucose dehydrogenase.
  • redox mediators or cofactors can be added to the anode. These mediators and cofactors act as electron acceptors for the enzyme during glucose oxidation.
  • a catalase can be used as a second catalyst in the case of glucose dehydrogenase.
  • the anode may in particular be formed of an agglomerate comprising a conductive material, especially based on carbon as described above (for example graphite, carbon nanotubes), a compound useful for the function of the electrode considered, as an enzyme (for example glucose oxidase and / or glucose dehydrogenase) and another binder component, in particular a polysaccharide, such as chitosan (preferably modified to stabilize it, for example by addition of genépine), or a polymer, such as a polyvinyl alcohol polymer (PVA) or a polyacrylic acid polymer (PAA).
  • a conductive material especially based on carbon as described above (for example graphite, carbon nanotubes)
  • an enzyme for example glucose oxidase and / or glucose dehydrogenase
  • another binder component in particular a polysaccharide, such as chitosan (preferably modified to stabilize it, for example by addition of genépine)
  • PVA polyvinyl
  • the enzyme at the anode is selected from the group consisting of glucose oxidase and glucose dehydrogenase.
  • the conductive material is for example graphite or a conductive polymer.
  • the electrode may be formed by compressing a solution mixture comprising the conductor associated with the enzyme.
  • the electrode body is preferably formed by compressing graphite mixed with the enzyme. It is also possible to use a powder of a conductive polymer such as polyaniline, polypropylene or polyvinylidene fluoride.
  • the resulting pastes (for example graphite-enzyme) can be compressed at a sufficient pressure, for example of the order of 10000 kg / cm 2 .
  • the electrode is formed of chitosan, enzyme and conductor. This electrode can be produced by compression, as taught in this document.
  • the conductor may advantageously consist of carbon nanotubes, for example single-walled carbon nanotubes (SWCNT - SingleWalled Nanotubes) or multiwall (MWCNT - MultiWalled Carbon NanoTubes).
  • the anode comprising glucose oxidase is an embodiment of the invention for the use of glucose. It is also possible to add to this enzyme a molecule, called a redox mediator, capable of ensuring an electron transfer between the glucose oxidase and the surface of the electrode.
  • these anodes comprising glucose oxidase also include a mediator. It can in particular be ferrocene, complex osmium, blue methylene, and / or a quinone derivative. This mediator can be immobilized on the surface of the electrode in particular be added to the initial mixture, in particular by pre-compression.
  • the immobilization of the mediator and optionally of the enzyme can be done by covalent grafting on the surface of the electrode, by physical adsorption on the surface of the electrode, by encapsulation or trapping in a polymer matrix (Chitosan, PVA, National , etc).
  • glucose dehydrogenase is employed.
  • the anodes comprising glucose dehydrogenase further comprise a cofactor for acting as an electron acceptor.
  • This cofactor may especially be: NAD (nicotinamide adenine dinucleotide), NADP (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), PQD (pyrroloquinoline quinone), and / or FAD (flavin adenine dinucleotide).
  • glucose dehydrogenase oxidizes glucose and reduces the cofactor whose reduced form oxidizes on the surface of the electrode.
  • the surface may or may not be modified by a polymer that facilitates the oxidation of the cofactor.
  • This polymer can be poly (methylene blue), poly (methylene green) or poly (neutral red), deposited electrochemically or chemically on the surface of the anode.
  • the electrodes may have a 2D geometry. These 2D electrodes can be manufactured by depositing the electrode-forming material on a support or two supports. Only one support for both electrodes can be used provided that the support is not electrically conductive. As support, there may be mentioned a thin sheet of graphite, platinum or gold, a thin sheet of "Gas diffusion Layer", a sheet of paper, glass, silicon.
  • the deposit can be: physical deposition (PVD, cathodic evaporation, lithography, plasma deposition ...), electrochemical, printing, spray, or mechanical compression, chemical deposition (CVD, sol-gel, ...)
  • the electrodes can have a 3D geometry. They can be conventionally formed, preferably by compression (for example as described above), stereolithography, 3D printing.
  • the electrodes especially when they are made of metal, for example gold or platinum, can also be blades, for example a few centimeters long, a few millimeters wide, a few tens or hundreds of microns thick, or bare wires (category of 3D shapes).
  • the energy source may be a battery, preferably a high energy density battery, for example a lithium battery.
  • the energy source can be a biopile capable of producing electricity by consuming chemical species naturally present in the human or animal body, such as: glucose, carbohydrates, lipids, proteins.
  • the biopile can be an enzymatic biopile (for example operating with glucose oxidase, see for example FR 2 958 801, glucose dehydrogenase (Yonghai Song et al., ChemElectroChem 2017, 4, 1457-1462), laccase, bilirubin oxidase); a biomimetic biopile, see for example WO2009003936.
  • enzymatic biopile for example operating with glucose oxidase, see for example FR 2 958 801, glucose dehydrogenase (Yonghai Song et al., ChemElectroChem 2017, 4, 1457-1462), laccase, bilirubin oxidase); a biomimetic biopile, see for example WO2009003936.
  • the energy source may be a mechanical energy recovery device, exploiting, for example, the piezoelectric effect (WO2017048906, Geon-Tae Hwang et al., Advanced Materials Volume 26, Issue 28, July 23, 2014, pages 4880- 4887.
  • the power source is preferably capable of producing a voltage of at least about 1.3 V and a power of at least about 5 microWatts.
  • a voltage booster To produce this energy, as will be seen below, one can add to the energy source a voltage booster.
  • the power will be between about 5 microWatts and about 10 milliWatts, especially between about 250 microWatts and about 1 milliWatts. Power examples are about 5 microWatts, about 250 microWatts, about 1 milliWatts, about 10 milliWatts.
  • the voltage is between about 1.3 V and about 3 V, especially between about 1.3 V and about 1.5 V.
  • the energy source is a rechargeable battery by transcutaneous energy transfer, for example according to US Pat. No. 8,620,447.
  • the device may also include a voltage booster, capable of transforming the voltage produced into a higher voltage.
  • a voltage booster capable of transforming the voltage produced into a higher voltage.
  • the voltage booster makes it possible to obtain a higher voltage, for example greater than approximately 1, 3 V, to ensure the desired reaction at the anode, such as hydrolysis of water.
  • the device comprises a control element for the opening and closing of the physical electrical circuit. This may be a switch, especially placed on a conductor connected to the power source. It is in particular controlled by a remote control and / or a computer, for controlling this element or switch in a timely manner or programmed.
  • the device according to the invention has the advantage of isolating the electrodes from the surrounding tissues.
  • the electric field is focused between the two electrodes and their vicinity, but remains isolated from the tissue to limit the electric current likely to touch or cross.
  • the invention also relates to a method for producing in vivo hydrogen and / or oxygen within the body of a man or an animal.
  • a device according to the invention which has been put in place.
  • This method can also include the placement of the device in the body. This can in particular be done by a surgical act, adapted to the implantation site and the dimensions of the device.
  • This method can provide for the implantation of several of these devices, at the desired locations, and / or devices grouping several pairs of electrodes. When there are multiple devices or pairs of electrodes, the power source can be clean or shared.
  • the method may also include the act of electrically connecting a device to a remote power source.
  • the method may also provide for controlling the closing and opening of the circuit by the means provided for this purpose.
  • animal within the meaning of the invention, include large animals, sports animals (including horse), and pets such as dogs and cats.
  • Figure 1 is a diagram of a first device for the hydrolysis of water.
  • Figure 2 is a diagram of a second device for the hydrolysis of water.
  • Figure 3 is a diagram of a first device using glucose.
  • Figure 4 is a diagram of a rigid device.
  • Figure 5 is a schematic diagram of a third device for hydrolysis of water.
  • Fig. 6 is a diagram of a second device using glucose.
  • the device is formed of an anode 1 and a cathode 2, placed inside a semi-permeable membrane 3, insulated conductors son, namely 4 connecting conductor the cathode 2 at the pole (-) of a power source, and conductor 5 connecting the cathode 2 to the pole (+) of the energy source.
  • the power source is a Lithium-CFx (Lithium-CFx) battery, delivering between 3.2 V and 2.5 V, and connected to a circuit for circulating between anode and cathode a current of 8 microAmpers under 1, 3 V.
  • the semipermeable membrane has a cut-off of 100 Da.
  • the electrodes are platinum blades, they are arranged in parallel and separated by a space 6 of 3 mm.
  • the water and electrolytes present in the medium penetrate inside the space created by the semipermeable membrane. Under the effect of the electric current delivered by the lithium battery, the water is electrolyzed, leading to the release of hydrogen at the cathode and oxygen at the anode.
  • This device differs from that of Example 1 in that the membrane 3 is replaced by two semipermeable membranes 8 and 9, surrounding the anode, respectively the cathode.
  • the semi-permeable membranes have a cut-off of 150 Da.
  • the device is formed of an anode 10 and a cathode 12, each placed inside a semipermeable membrane 11, respectively 13, insulated conductors son, namely conductor 14 connecting the cathode 12 to the pole (-) a power source, and conductor 15 connecting the anode 10 to the pole (+) of the energy source.
  • the power source is a lithium battery 16, delivering between 3.2 V and 2.5 V, and connected to a circuit for circulating between anode and cathode a current of 1 milliAmpere under 0.3 V.
  • the cathode is a 3D electrode made of carbon nanotubes, laccase, chitosan and genipin
  • the anode is a 3D electrode formed of carbon nanotubes, glucose oxidase, chitosan and genipin, according to the teaching of FR 3 019 384
  • the membrane 11 has a cut-off threshold of 500 and the membrane 13 has a cutoff threshold of 200.
  • the membrane 11 has a cut-off threshold of 200 and the membrane 13 has a cut-off threshold of 100.
  • a National® membrane is provided between the two electrodes.
  • glucose passes through the semipermeable membrane o glucose oxidase transforms it into gluconate + 2H + + 2 e ⁇ The electrons are captured by the anode. Gluconate breaks down the membrane, the protons too.
  • glucose when using glucose, can be provided to retransform catalase H 2 0 2 to H 2 0 and 0 2 1 ⁇ 2, in case the presence of 0 2 to the anode enable a side reaction with glucose leading to the formation of H 2 0 2 .
  • Another variant is, with or without the presence of catalase, to apply a higher voltage to the anode (> 0.6V) to oxidize H 2 0 2 .
  • glucose oxidase is replaced by glucose dehydrogenase.
  • the anode then contains this enzyme and, in addition, a cofactor.
  • Example 4 hydrolysis of water, lithium battery
  • the device is implanted in patients with Alzheimer's disease and carrying the genotype of apolipoprotein E4 (APOE4) (see htps: //www.ncbi.nlm.nih.gov/ Pubmed / 29t 10815. This study shows an interest in ingestion of 300 mL per day of hydrogenated water).
  • APOE4 apolipoprotein E4
  • the power source is a Lithium-CFx battery of the type used in wireless pacemakers, which operate at a voltage between 3.2 V and 2.5 V.
  • the power embedded in the Nanostim battery is therefore 2376 J, in a volume of 760 microL, or about 3 J / microL.
  • the power embedded in the Nanostim battery is therefore 2376 J, in a volume of 760 microL, or about 3 J / microL.
  • to produce H 2 by hydrolysis of water, with a yield of 70% one can provide about 0.4 J / (micromole of H 2 ). So to produce 240 micromoles of H 2 per 24 hours, a battery with a volume of about 32 microL can be used. A battery of 12.8 mL then allows to ship the necessary power for 400 days, more than a year.
  • the electrodes will consist of platinum plates 0.1 mm thick, 4 cm long, 2.5 cm wide, placed in a semi-permeable membrane.
  • the entire device can be positioned, just like a conventional pacemaker, under the clavicle.
  • This example describes the formation of H 2 . But of course, it also applies to the generation of 0 2 , taking into account the fact that it takes 2 times more energy to produce a mole of 0 2 than a mole of H 2 .
  • the anode of the device of FIG. 3 comprises a glucose oxidase and a mediator (ferrocene, complex osmium, blue methylene, or quinone derivative).
  • a potential difference of 0.3 V is then enough to oxidize the glucose at the anode and reduce the proton at the cathode.
  • keeping a size of 12 mL for the battery we obtain a lifetime of the device of 1732 days, or nearly 5 years.
  • This device can be used in the application of the preceding example, for the production of hydrogen.
  • Example 6 Compared to Example 5, the battery which supplies the 0.3 V is a glucose biopile, according to the teachings of patents such as FR 3,019,384 and FR 2,958,801.
  • Example 7 implantation sites of the device.
  • Implantation sites include under the skin, in or near the brain (especially inside the cerebral ventricles), in the intestine, the heart.
  • Example 8 Diagrammatically in Figure 4 a device in the form of a cylindrical container, whose body 19 is glass covered with parylene, or could be entirely in parylene. This body has an opening at one of the apices of the cylinder, which is closed by a disc 20 of semipermeable composite material.
  • the two electrodes 18 and a simplified electrical circuit 21 have been represented, in which the energy source is not represented.
  • Example 9 Device for the electrolysis of water in a porous matrix.
  • the device is formed of an anode 101 and a cathode 102 which are placed in a porous matrix 103.
  • the conductive wires 104 and 105 respectively connect the cathode 102 to the (-) pole and the anode 101 to the (+) pole. of the energy source 107.
  • the porous matrix 103 is formed of a semi-permeable material, has a cutoff threshold of 50 to 100 Da and is coated with a biocompatible surface layer 122 and anti-biofouling properties.
  • This surface layer 122 is also semi-permeable and has a cutoff threshold of 50 to 100 Da.
  • the porous matrix 103 prevents any growth of cells inside thereof and that an electric current circulates in the living tissue surrounding the device.
  • the H + ions are reduced at the cathode to produce dihydrogen and the water is oxidized at the anode with production of dioxygen.
  • the matrix 103 itself has anti-biofouling properties, in which case the layer 122 is not used.
  • Example 10 Device with Enzymatic Catalysis in a Porous Matrix
  • the device is formed of an anode 1 10 and a cathode 1 12 which are each placed in a semipermeable membrane respectively 1 1 1 and 1 13.
  • Conductor son 1 14 and 1 15 respectively connect the cathode 1 12 to pole (-) and the anode 1 to the pole (+) of the energy source 1 16.
  • the anode 1 and the cathode 1 12 each coated with a semipermeable membrane, respectively 1 1 1 and 1 13 are placed in a porous matrix 123.
  • the porous matrix is coated with a biocompatible surface layer 124 and with properties anti-biofouling.
  • the anode 1 has an enzyme for conducting the oxidation of glucose to gluconate.
  • the surface layer 124, the porous matrix 123 and the semipermeable membrane 11 1 all have a cutoff threshold greater than 200 Da.
  • the cutoff threshold of the semipermeable membrane 1 13 which is disposed on the cathode 1 12 is 50 to 100 Da.
  • the matrix 123 already provides selectivity. It may be noted that it is also envisaged that the matrix 123 itself has anti-biofouling properties, in which case the layer 124 is not used.

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Abstract

Un dispositif destiné à être implanté dans un corps humain ou animal, pour produire de l'hydrogène in situ à partir de molécules présentes dans le milieu corporel dans lequel le dispositif est implanté, ce dispositif comportant une anode (1) et une cathode (2), électriquement raccordées chacune à un pôle d'une source d'énergie électrique (7), et comportant un matériau semi-perméable (3) séparant les électrodes du milieu corporel, dispositif dans lequel, lorsque le raccordement à la source d'énergie électrique est effectif in situ, en présence de liquide corporel, un circuit électrique fermé est formé, avec production d'hydrogène à la cathode, le matériau semi-perméable ayant un seuil de coupure compris entre 50 et 500 Da.

Description

Dispositif implantable de production d’hydrogène
La présente invention est relative à un dispositif implantable dans le corps humain ou animal, destiné à produire de l’hydrogène et éventuellement de l’oxygène.
Shigeao Ohta (Pharmacology & Therapeutics 144, 2014, 1 -1 1 ) décrit l’intérêt médical de l’hydrogène moléculaire. Les méthodes d’ingestion d’hydrogène comprennent l’inhalation de gaz, l’ingestion orale d’eau ou de solution saline contenant de l’hydrogène dissous ou l’incorporation d’hydrogène moléculaire par diffusion à partir de gouttes oculaires, bains et cosmétiques.
La production locale d’02 peut également s’avérer intéressante pour des zones de l’organisme insuffisamment oxygénées. Dans les conditions physiologiques normales, la pression partielle en 02 dans le sang veineux peut être estimée à 50 micromoles/L. C’est donc aussi la pression partielle observée dans le liquide extracellulaire à proximité du réseau capillaire. Cependant, dans certaines circonstances, certains tissus peuvent se trouver momentanément ou définitivement exclus de l’apport d’02 par les vaisseaux.
Pour l’utilisation de l’hydrogène et de l’oxygène à des fins thérapeutiques ou physiologiques, l’une des difficultés rencontrées est la méthode de délivrance et d’apport de ces molécules.
Un objectif de l’invention est de proposer un dispositif permettant de produire H2 et/ou 02 in situ.
Un autre objectif de l’invention est de proposer un tel dispositif permettant de produire ces molécules au plus près du site d’utilisation de ces molécules, par exemple organe, cavité, tissu.
La présente invention a ainsi pour objet un dispositif destiné à être implanté dans un corps humain ou animal, pour produire de l’hydrogène et/ou de l’oxygène in situ, à partir de molécules présentes dans le milieu corporel dans lequel le dispositif est implanté. Dans un mode de réalisation, le dispositif vise à produire et délivrer de l’hydrogène in situ. Dans un mode de réalisation, le dispositif vise à produire et délivrer de l’oxygène in situ. Dans un autre mode de réalisation, le dispositif vise à produire les deux. Le dispositif comporte une source d’énergie électrique intégrée, ou est destiné à être raccordé à une source d’énergie électrique extérieure au dispositif et de préférence intégrée dans le corps. Le dispositif comporte au moins un groupe d’électrodes, dans lequel les électrodes d’un groupe sont électriquement reliées à la source d’énergie électrique de manière à former une anode et une cathode. Les électrodes sont séparées du milieu extérieur (le milieu corporel dans lequel le dispositif est implanté) par un matériau semi-perméable (dit également matériau filtrant). La cathode est propre à produire l’hydrogène par réduction des protons. L’anode est propre à produire de l’oxygène ou des produits d’oxydation (acide gluconique, par exemple), selon les espèces chimiques disponibles à l’anode et selon le niveau de la différence de potentiel entre anode et cathode (il faut au moins 1 ,3 V pour hydrolyser H20, mais en présence de l’enzyme glucose oxydase et un médiateur redox, à des voltages de l’ordre de 300 mV, le glucose peut être oxydé efficacement à l’anode et les protons peuvent être réduits à la cathode.). Comme ceci sera explicité dans la suite de l’exposé, le seuil de coupure du matériau semi-perméable peut être choisi pour sélectionner les molécules que l’on veut voir se présenter à l’anode et/ou à la cathode, afin de favoriser les réactions souhaitées et éviter des pollutions générant des réactions secondaires susceptibles de créer des espèces chimiques potentiellement nuisibles pour le corps ou susceptibles de se déposer sur les électrodes et de diminuer leur performance. Le matériau semi-perméable peut notamment être une pièce de matériau solide, une membrane, par nature souple, ou un revêtement sur l’électrode (coating).
L’invention a en particulier pour objet un dispositif comportant deux électrodes, à savoir une anode et une cathode, électriquement raccordées chacune à un pôle d’une source d’énergie électrique. Ce raccordement se fait de préférence par un conducteur isolé. Anode et cathode sont séparées par un conducteur ionique (liquide comprenant des électrolytes ou membrane conductrice d’ions, de préférence associée à un liquide comprenant des électrolytes). Le dispositif comporte en outre un matériau semi-perméable (ou filtrant) séparant les électrodes du milieu corporel. Avantageusement, le dispositif laisse passer un liquide corporel qui va former l’électrolyte, permettant de fermer le circuit électrique. Lorsque le raccordement à la source d’énergie électrique est effectif, un circuit électrique fermé est formé. On obtient des réactions d’oxydation et de réduction aux électrodes. La cathode est propre à produire l’hydrogène par réduction des protons.
Ainsi, l’invention a pour objet un dispositif destiné à être implanté dans un corps humain ou animal, pour produire de l’hydrogène in situ à partir de molécules présentes dans le milieu corporel dans lequel le dispositif est implanté, ce dispositif comportant une anode et une cathode, électriquement raccordées chacune à un pôle d’une source d’énergie électrique, et comportant un matériau semi-perméable séparant les électrodes du milieu corporel, dispositif dans lequel, lorsque le raccordement à la source d’énergie électrique est effectif in situ, en présence de liquide corporel, un circuit électrique fermé est formé, avec production d’hydrogène à la cathode, le matériau semi-perméable ayant un seuil de coupure compris entre 50 et 500 Da.
Ainsi qu’il a été expliqué ci-dessus, le matériau (par exemple une membrane) semi- perméable a un seuil de coupure qui est compatible avec les espèces chimiques pouvant participer aux réactions souhaitées. Le seuil de coupure est de préférence suffisant pour éviter l’entrée d’espèces chimiques ou de quantités trop importantes d’espèces chimiques pouvant perturber le fonctionnement du dispositif. Cela permet d’éviter que des molécules d’une masse moléculaire dépassant le seuil de coupure et susceptibles d’une part de réagir électrochimiquement à la surface des électrodes, d’autre part de s’y déposer et à terme d’empêcher leur fonctionnement efficace, arrivent au contact des électrodes. Un seuil de coupure d’environ 1000 ou environ 2000 Da (g/mole) peut être envisagé.
Dans un premier mode de réalisation, les électrodes sont séparées du milieu extérieur par un matériau semi-perméable ayant un seuil de coupure compris entre environ 50 et environ 500 Da, notamment entre environ 50 et environ 200 Da, de préférence de 150, 100, 90, 80, 70, 60, ou 50 Da environ. Ce dispositif est notamment destiné à induire l’électrolyse de l’eau et produire H2 et 02. Il faut noter que ce dispositif pourra être utilisé en pratique pour la production et l’utilisation locales d’H2, d’02 ou des deux molécules.
Dans ce mode de réalisation, les électrodes sont individuellement et/ou collectivement séparées du milieu corporel par le matériau semi-perméable. Par individuellement séparées, on entend que chaque électrode est séparée du milieu extérieur par le matériau semi- perméable. Ceci peut être réalisé par exemple en entourant l’électrode par un revêtement ou une membrane. Ce peut aussi être réalisé en disposant l’électrode dans un dispositif comportant un compartiment pour chaque électrode, avec un élément en matériau semi- perméable entre chaque compartiment et le milieu extérieur. Par collectivement séparées, on entend que les deux électrodes sont séparées du milieu extérieur par le matériau semi- perméable, ce qui peut être réalisé par exemple en entourant les deux électrodes par une membrane, ou encore en disposant les électrodes dans un dispositif comportant un compartiment pour les deux électrodes, avec un élément en matériau semi-perméable entre le compartiment et le milieu extérieur. Ainsi, le matériau semi-perméable qui sépare les électrodes du milieu corporel peut être constitué par une membrane semi-perméable entourant les deux électrodes, ou par une membrane semi-perméable entourant chaque électrode. Le fonctionnement in situ du dispositif est complété par le rôle de l’électrolyte qui permet de fermer le circuit électrique. Cet électrolyte est fourni par le milieu corporel dans lequel le dispositif est implanté. Cet électrolyte contient les cations nécessaires à ce rôle, à savoir notamment Na+, K+, Ca2+, ainsi que les anions, essentiellement Cl et HC03\
Dans un deuxième mode de réalisation, les électrodes sont séparées du milieu extérieur par une membrane semi-perméable ayant un seuil de coupure compris entre environ 200 et environ 2000 Da, en particulier entre environ 200 et environ 500 Da, notamment entre environ 200 et environ 300, de préférence de 500, 400, 300 ou 200 Da environ. L’anode contient ou porte une enzyme propre à catalyser l’oxydation d’un hydrate de carbone à l’anode. Ce dispositif est notamment destiné à induire l’oxydation d’un hydrate de carbone, notamment le glucose, et produire H2. En variante, seule l’anode est associée à une telle membrane semi-perméable, tandis que la cathode est associée à une membrane semi- perméable du type précédent (seuil de coupure plus faible, notamment entre environ 50 et environ 150 Da).
Dans ce mode de réalisation, les électrodes sont de préférence séparées l’une de l’autre par le matériau semi-perméable, ayant notamment le seuil de coupure bas tel que défini avant, notamment entre environ 50 et environ 150 Da, ou par une membrane échangeuse de protons. En outre, les électrodes sont séparées du milieu extérieur par le matériau semi- perméable, ce qui peut être réalisé par exemple en entourant l’électrode ou les deux électrodes en même temps par un revêtement ou une membrane semi-perméable, ou encore en disposant l’électrode dans un dispositif comportant un compartiment pour chaque électrode, avec un élément en matériau semi-perméable entre chaque compartiment et le milieu extérieur. Ainsi, le matériau semi-perméable qui sépare les électrodes du milieu corporel peut être constitué par une membrane semi-perméable entourant les deux électrodes, ou par une membrane semi-perméable entourant chaque électrode.
Le fonctionnement in situ du dispositif est complété par le rôle de l’électrolyte qui permet de fermer le circuit électrique. Cet électrolyte est fourni par le milieu corporel dans lequel le dispositif est implanté. Cet électrolyte contient les cations nécessaires à ce rôle, à savoir notamment Na+, K+, Ca2+, ainsi que les anions, essentiellement Cl et HCO3 .
Une membrane (ce peut aussi être une paroi rigide) échangeuse de protons ou membrane à électrolyte polymère (PEM) est une membrane semi-perméable fabriquée à partir d’ionomères permettant la conduction protonique tout en étant imperméable aux gaz tels que le dioxygène ou le dihydrogène : les protons passent à travers alors que les gaz sont stoppés. Cette particularité est exploitée dans les AME (Assemblage de Membrane- Électrode) des piles à combustibles PEM et des électrolyseurs PEM. Les PEM sont fabriquées à partir de membranes en polymère pur ou de membranes composites où les matériaux forment une matrice de polymère. Un des matériaux les plus communément utilisés est le Nation, un polymère fluoré produit par la société DuPont.
Le dispositif peut comporter ou être formé d’un conteneur dans lequel les électrodes sont renfermées, le matériau semi-perméable qui sépare les électrodes du milieu corporel pouvant constituer une partie dudit conteneur. Le conteneur peut comprendre un compartiment unique ou deux compartiments, comme expliqué ci-dessus. Le conteneur peut être souple, rigide ou semi-rigide (au moins une partie souple et au moins une partie rigide). La forme souple peut être obtenue par l’emploi de la membrane semi-perméable pour sa fabrication. La forme rigide peut être obtenue par l’emploi d’un matériau rigide, par exemple polymère ou composite, semi-perméable ou l’association d’un matériau rigide imperméable et d’un matériau rigide semi-perméable, en polymère ou composite par exemple. La forme semi-rigide peut être obtenue par l’emploi d’un matériau rigide, par exemple polymère ou composite, imperméable et d’une membrane souple semi-perméable. On peut aussi associer un matériau souple imperméable à un matériau souple ou rigide perméable
Comme matériau imperméable, on peut utiliser tout matériau biocompatible, par exemple verre, verre revêtu de parylène, élastomère, etc.
Comme matériau rigide semi-perméable, on peut employer notamment une céramique frittée ou un verre fritté.
Dans un autre mode de réalisation, le matériau semi-perméable qui sépare les électrodes du milieu corporel peut consister en une matrice tridimensionnelle poreuse, en au moins un bloc, contenant les deux électrodes.
Dans un autre mode de réalisation, le matériau semi-perméable peut être entouré d’une couche de surface biocompatible et à propriété anti-biofouling, également en matériau semi- perméable de séparation d’avec le milieu corporel, ou le matériau semi-perméable peut posséder une propriété anti-biofouling.
Le matériau semi-perméable peut être l’alcool polyvinylique (PVA) Comme matériau souple type membrane semi-perméable ou revêtement d’électrode, on peut utiliser des membranes biocompatibles naturelles (par exemple de chitosane - réticulé par exemple avec de la génépine pour devenir non biodégradable dans les conditions physiologiques - ou de cellulose ou d’acétate de cellulose) ou synthétiques (par exemple polyuréthane, Nation®, PVA,..).
Ledit dispositif a des dimensions adaptées au site d’implantation, notamment à l’espace disponible. Il peut notamment avoir des dimensions représentant un volume total égal ou inférieur à environ 12 ml, de préférence à 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 , 0,5 ou 0,3 ml environ (il peut être de toute forme, notamment parallélépipédique, cylindrique ou sous forme de disque). Ces dimensions s’entendent avec la source d’énergie lorsqu’elle est intégrée, ou sans la source d’énergie lorsque celle-ci est déportée.
Les électrodes sont distantes l’une de l’autre de manière à permettre le fonctionnement du dispositif. La distance entre les électrodes est définie par la valeur du courant de l’électrolyse de l’eau. En effet, par exemple à la cathode, la réduction des protons crée une couche de déplétion dont l’épaisseur dépend de la valeur du courant de réduction. Dans tous les cas, la distance entre électrodes doit être supérieure à l’épaisseur de la couche de déplétion. Généralement, la distance les séparant peut être comprise entre environ 0,1 mm et environ 1 cm, notamment entre environ 0,2 et environ 7 mm, de préférence entre environ 0,5 et environ 5 mm. Pour illustrer, cette distance de séparation peut s’appliquer entre deux électrodes massives (3D) disposées en parallèle, ou entre deux électrodes 2D supportées par deux supports parallèles ou il peut s’agir de la distance de séparation entre deux électrodes 2D disposées sur le même support.
La composition des électrodes est adaptée à la fonction de chacune d’elle. Elles peuvent être du même matériau ou de deux matériaux différents. Elles peuvent être réalisées en, ou comprendre : carbone, de préférence graphite, nanotubes de carbone, graphène, charbon actif ; ce carbone, de préférence graphite, nanotubes de carbone, graphène, charbon actif, peut être dopé, notamment au platine, au fer ou à l’or ; elles peuvent encore être réalisées en platine ; en or, ou en diamant dopé, en particulier au moins l’anode peut être en or, ou dopée à l’or. Par exemple, dans le cas de l’électrolyse de l’eau, avec une électrode d’or, à un potentiel inférieur à 1 ,2 V, aucune formation de dichlorure n’est observée.
Dans le mode de réalisation dans lequel un hydrate de carbone est utilisé à l’anode, celle-ci contient ou porte une enzyme propre à catalyser l’oxydation de cet hydrate de carbone ou sucre. Dans l’exemple du glucose, l’enzyme peut-être la glucose oxydase et/ou la glucose déshydrogénase. Dans ce mode, des médiateurs redox ou des cofacteurs peuvent être ajoutés à l’anode. Ces médiateurs et cofacteurs jouent le rôle d’accepteurs d’électron pour l’enzyme lors de l’oxydation du glucose. En particulier, une catalase peut être utilisée comme second catalyseur dans le cas de la glucose déshydrogénase.
Dans ce mode de réalisation, l’anode peut être notamment formée d’un agglomérat comprenant un matériau conducteur, notamment à base de carbone comme décrit ci-dessus (par exemple graphite, nanotubes de carbone), un composé utile à la fonction de l’électrode considérée, comme une enzyme (par exemple glucose oxydase et/ou glucose déshydrogénase) et un autre composant servant de liant, notamment un polyoside, comme du chitosan (de préférence modifié pour le stabiliser, par exemple par addition de génépine), ou un polymère, comme un polymère alcool polyvinylique (PVA) ou un polymère acide polyacrylique (PAA). Ces électrodes peuvent être par exemple produites par compression.
Un exemple de production d’électrodes de ce type est décrit dans FR 2 958 801 . Selon un mode de réalisation de la présente invention, l'enzyme à l'anode est choisie dans le groupe comprenant glucose-oxydase et glucose déshydrogénase. Le matériau conducteur est par exemple du graphite ou un polymère conducteur. L’électrode peut être formée par compression d'un mélange en solution comprenant le conducteur associé à l’enzyme. Le corps d'électrode est de préférence formé par compression de graphite mélangé à l'enzyme. On pourra aussi utiliser une poudre d'un polymère conducteur tel que polyaniline, polypropylène, polyfluorure de vinylidène. Les pâtes résultantes (par exemple graphite- enzyme) peuvent être comprimées à une pression suffisante, par exemple de l’ordre de 10000 kg/cm2.
Un autre exemple de production d’électrode ayant une durée de vie améliorée est décrit dans FR 14/52534. L’électrode est formée de chitosane, de l’enzyme et du conducteur. On peut produire cette électrode par compression, comme cela est enseigné dans ce document. Le conducteur peut avantageusement être constitué de nanotubes de carbone, par exemple de nanotubes de carbone monoparoi (SWCNT - SingleWalled Nanotubes) ou multiparois (MWCNT - MultiWalled Carbon NanoTubes).
L’anode comprenant de la glucose oxydase est un mode de réalisation de l’invention, destiné à l’utilisation du glucose. On peut aussi ajouter à cette enzyme une molécule, appelée médiateur redox, capable d’assurer un transfert d’électron entre la glucose oxydase et la surface de l’électrode. Donc, dans une variante de ce mode de réalisation, ces anodes comprenant de la glucose oxydase comprennent aussi un médiateur. Il peut notamment s’agir de ferrocène, osmium complexe, méthylène bleu, et/ou un dérivé de quinone. Ce médiateur peut être immobilisé à la surface de l’électrode notamment être ajouté au mélange initial, notamment par pré-compression. L’immobilisation du médiateur et éventuellement de l’enzyme pourra se faire par greffage covalent à la surface de l’électrode, par adsorption physique à la surface de l’électrode, par encapsulation ou piégeage dans une matrice polymère (Chitosane, PVA, Nation, etc).
Dans un autre mode de réalisation pour l'utilisation du glucose, on emploie la glucose déshydrogénase. De préférence, les anodes comprenant de la glucose déshydrogénase comprennent en outre un cofacteur destiné à jouer le rôle d’accepteur d’électrons. Ce cofacteur peut être notamment être : NAD (nicotinamide adénine dinucléotide), NADP (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate), PQD (pyrroloquinoline quinone), et/ou FAD (flavine adénine dinucléotide). Dans un mode de réalisation, la glucose déshydrogénase oxyde le glucose et réduit le cofacteur dont la forme réduite s’oxyde à la surface de l’électrode. Dans le NAD+ ou NADP+, la surface peut être modifiée ou non par un polymère qui permet de faciliter l’oxydation du cofacteur. Ce polymère peut être du poly(bleu de méthylène), du poly(vert de méthylène) ou du poly(rouge neutre), déposé électrochimiquement ou chimiquement à la surface de l’anode.
Les électrodes peuvent avoir une géométrie en 2D. Ces électrodes en 2D peuvent être fabriquées par dépôt du matériau formateur de l’électrode sur un support ou deux supports. On peut utiliser un seul support pour les deux électrodes à la condition que le support ne soit pas électriquement conducteur. Comme support, on peut citer une feuille fine de graphite, de platine ou d’or, une feuille fine de « Gas diffusion Layer », une feuille de papier, de verre, de silicium. Le dépôt peut être: dépôt physique (PVD, évaporation cathodique, lithographie, dépôt par plasma...), électrochimique, impression, spray, ou compression mécanique, dépôt chimique (CVD, sol-gel, ...)
Les électrodes peuvent avoir une géométrie en 3D. Elles peuvent être formées classiquement, de préférence par compression (par exemple comme décrit ci-dessus), stéréolithographie, impression 3D.
Les électrodes, notamment lorsqu’elles sont en métal, par exemple or ou platine, peuvent aussi être des lames, par exemple de quelques centimètres de long, quelques millimètres de large, quelques dizaines ou centaines de microns d’épaisseur, ou des fils nus (catégorie des formes 3D). La source d’énergie peut être une pile, de préférence une pile à haute densité d’énergie, par exemple une pile au Lithium.
La source d’énergie peut être une biopile capable de produire de l’électricité en consommant des espèces chimiques naturellement présentes dans l’organisme humain ou animal, telles que : glucose, glucides, lipides, protéines.
La biopile peut être une biopile enzymatique (par exemple fonctionnant avec de la glucose oxydase, voir par exemple FR 2 958 801 , de la glucose déshydrogénase (Yonghai Song et al., ChemElectroChem 2017, 4, 1457-1462), de la laccase, de la bilirubine oxydase) ; une biopile biomimétique, voir par exemple W02009003936.
La source d’énergie peut être un dispositif de récupération d’énergie mécanique, exploitant par exemple l’effet piézoélectrique (WO2017048906, Geon-Tae Hwang et al., Advanced Materials Volume 26, Issue 28, July 23, 2014, pages 4880-4887.
La source d’énergie est de préférence capable de produire un voltage d’au moins 1 ,3 V environ et une puissance d’au moins 5 microWatts environ. Pour produire cette énergie, comme on le verra plus loin, on peut adjoindre à la source d’énergie un élévateur de tension. Sauf mention contraire dans ce qui suit, lorsque l’on parle de ce que fournit la source d’énergie, c’est ce qu’elle fournit seule ou en, association avec l’élévateur de tension. Par exemple, la puissance sera comprise entre environ 5 microWatts et environ 10 milliWatts, notamment entre environ 250 microWatts et environ 1 milliWatts. Des exemples de puissance sont environ 5 microWatts, environ 250 microWatts, environ 1 milliWatts, environ 10 milliWatts. Par exemple le voltage est compris entre environ 1 ,3 V et environ 3 V, notamment entre environ 1 ,3 V et environ 1 ,5 V.
Dans une variante, la source d’énergie est une batterie rechargeable par transfert d’énergie transcutané, par exemple selon US 8 620 447.
Le dispositif peut aussi comprendre un élévateur de tension, capable de transformer le voltage produit en un voltage supérieur. Par exemple, dans le cas d’une biopile, comme une biopile à glucose, produisant un voltage inférieur à 1 ou 1 ,3 V, l’élévateur de tension permet d’obtenir une tension plus élevée, par exemple supérieure à environ 1 ,3 V, permettant d’assurer la réaction voulue à l’anode, comme l’hydrolyse de l’eau. Dans un mode de réalisation perfectionné, le dispositif comprend un élément de commande de l’ouverture et de la fermeture du circuit électrique physique. Ce peut-être un interrupteur, notamment placé sur un conducteur relié à la source d’énergie. Il est notamment commandé par une commande à distance et/ou un calculateur, permettant de commander cet élément ou interrupteur de manière ponctuelle ou programmée.
Le dispositif selon l’invention a l’avantage d’isoler les électrodes des tissus environnants. Le champ électrique est focalisé entre les deux électrodes et leur voisinage, mais reste isolé des tissus pour limiter le courant électrique susceptible de les toucher ou les traverser.
L’invention a aussi pour objet une méthode de production in vivo (in situ) d’hydrogène et/ou d’oxygène à l’intérieur du corps d’un homme ou d’un animal. Dans cette méthode on fait fonctionner un dispositif selon l’invention, qui a été mis en place. Cette méthode peut aussi comprendre la mise en place du dispositif dans le corps. Ceci peut notamment être fait par un acte chirurgical, adapté au site d’implantation et aux dimensions du dispositif. Cette méthode peut prévoir l’implantation de plusieurs de ces dispositifs, aux emplacements voulus, et/ou de dispositifs regroupant plusieurs paires d’électrodes. Lorsqu’il y a plusieurs dispositifs ou paires d’électrodes, la source d’énergie peut être propre ou partagée. La méthode peut aussi comprendre l’acte de raccorder électriquement un dispositif à une source d’énergie déportée. La méthode peut aussi prévoir de commander la fermeture et l’ouverture du circuit par les moyens prévus à cet effet.
Par animal au sens de l’invention, on entendra notamment les grands animaux, les animaux de sport (notamment cheval), et les animaux de compagnie comme les chiens et les chats.
L’invention va maintenant être décrite plus en détails à l’aide de modes de réalisation décrits à titre d’exemples non limitatifs et se référant au dessin annexé, dans lequel :
La figure 1 est un schéma d’un premier dispositif pour l’hydrolyse de l’eau.
La figure 2 est un schéma d’un deuxième dispositif pour l’hydrolyse de l’eau.
La figure 3 est un schéma d’un premier dispositif utilisant le glucose.
La figure 4 est un schéma d’un dispositif rigide.
La figure 5 est un schéma d’un troisième dispositif pour l’hydrolyse de l’eau.
La figure 6 est un schéma d’un deuxième dispositif utilisant le glucose.
Exemple 1 : dispositif pour l’hydrolyse de l’eau
Le dispositif est formé d’une anode 1 et d’une cathode 2, placées à l’intérieur d’une membrane semi-perméable 3, des fils conducteurs isolés, à savoir conducteur 4 raccordant la cathode 2 au pôle (-) d’une source d’énergie, et conducteur 5 raccordant la cathode 2 au pôle (+) de la source d’énergie. La source d’énergie est une pile au Lithium 7 (Lithium-CFx), délivrant entre 3,2 V et 2,5 V, et connectée à un circuit permettant de faire circuler entre anode et cathode un courant de 8 microAmpères sous 1 ,3 V. La membrane semi-perméable a un seuil de coupure de 100 Da. Les électrodes sont des lames de platine, elles sont disposées en parallèle et séparées par un espace 6 de 3 mm.
En fonctionnement, l’eau et des électrolytes présents dans le milieu pénètrent à l’intérieur de l’espace créé par la membrane semi-perméable. Sous l’effet du courant électrique délivré par la pile au Lithium, l’eau est électrolysée, conduisant au dégagement d’hydrogène à la cathode et d’oxygène à l’anode.
Exemple 2 : dispositif pour l’hydrolyse de l’eau
Ce dispositif diffère de celui de l’exemple 1 par le fait que la membrane 3 est remplacée par deux membranes semi-perméables 8 et 9, entourant l’anode, respectivement la cathode. Les membranes semi-perméables ont un seuil de coupure de 150 Da.
Exemple 3 : dispositif de fabrication d’hydrogène utilisant le glucose
Le dispositif est formé d’une anode 10 et d’une cathode 12, placées chacune à l’intérieur d’une membrane semi-perméable 1 1 , respectivement 13, des fils conducteurs isolés, à savoir conducteur 14 raccordant la cathode 12 au pôle (-) d’une source d’énergie, et conducteur 15 raccordant l’anode 10 au pôle (+) de la source d’énergie. La source d’énergie est une pile au Lithium 16, délivrant entre 3,2 V et 2,5 V, et connectée à un circuit permettant de faire circuler entre anode et cathode un courant de 1 milliAmpère sous 0,3 V. La cathode est une électrode 3D en nanotubes de carbone, de laccase, de chitosane et de génipine, l’anode est une électrode 3D formée de nanotubes de carbone, de glucose oxydase, de chitosane et de génipine, selon l’enseignement de FR 3 019 384. La membrane 1 1 a un seuil de coupure de 500 et la membrane 13 a un seuil de coupure de 200.
En variante, la membrane 1 1 a un seuil de coupure de 200 et la membrane 13 a un seuil de coupure de 100. En variante non représentée, on prévoit une membrane de Nation® entre les deux électrodes.
En fonctionnement,
à l’anode :
o le glucose traverse la membrane semi-perméable o la glucose oxydase le transforme en gluconate + 2 H+ + 2 e\ Les électrons sont captés par l’anode. Le gluconate retraverse la membrane, les protons aussi.
à la cathode :
o 2 électrons sont combinés à deux protons pour donner H2.
Selon l’invention, lorsque l’on utilise le glucose, on peut prévoir de la catalase pour retransformer H202 en H20 et ½ 02, au cas où la présence de 02 à l’anode permettrait une réaction parasite avec le glucose conduisant à la formation de H202.
Une autre variante consiste, avec ou sans présence de la catalase, à appliquer un voltage plus élevé à l’anode (>0,6V) pour oxyder H202.
En variante encore, la glucose oxydase est remplacée par la glucose déshydrogénase. L’anode comporte alors cette enzyme et, en plus, un cofacteur.
Exemple 4 : hydrolyse de l’eau, pile au Lithium
De nombreuses études cliniques démontrent un effet bénéfique de l’ingestion d’eau saturée en H2, correspondant à un apport minimum d’environ 240 micromoles/24h. La production continue de H2 par un dispositif implanté selon l’invention permet d’obtenir une concentration moyenne dans le liquide extra-cellulaire et intra-cellulaire supérieure à la concentration moyenne obtenue par ingestion orale, avec des quantités initiales significativement plus faibles.
Dans cet exemple, on décrit la production de 240 micromoles / 24h d’hydrogène par les dispositifs des schémas figures 1 et 2.
A titre d’exemple, le dispositif est implanté chez des patients porteurs d’une maladie d’Alzheimer et porteurs du génotype de l’apolipoprotéine E4 (APOE4) (cf. htps://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/29t 10815. cette étude montrant un intérêt de l’ingestion de 300 mL par jour d’eau hydrogénée).
Dans cet exemple, la source d’énergie est une pile au Lithium-CFx du type de celles utilisées dans les pacemakers sans fil, qui fonctionnent sous un voltage compris entre 3,2 V et 2,5 V.
La puissance embarquée dans la pile du Nanostim est donc de 2376 J, dans un volume de 760 microL, soit environ 3 J/microL. Or, pour produire H2 par hydrolyse de l’eau, avec un rendement de 70%, on peut prévoir environ 0,4 J/(micromole de H2). Donc pour produire 240 micromoles de H2 par 24h, on peut utiliser une pile d’un volume d’environ 32 microL. Une pile de 12.8 mL permet alors d’embarquer la puissance nécessaire pendant 400 jours, soit plus d’un an.
Les électrodes seront constituées de lames de platine de 0,1 mm d’épaisseur, 4 cm de long, 2,5 cm de large, placées dans une membrane semi-perméable.
L’ensemble du dispositif peut être positionné, tout comme un pacemaker classique, sous la clavicule.
Cet exemple décrit la formation de H2. Mais bien sûr, il s’applique aussi à la génération de 02, en tenant compte du fait qu’il faut 2 fois plus d’énergie pour produire une mole de 02 qu’une mole de H2.
Exemple 5 :
Dans cet exemple, l’anode du dispositif de la figure 3 comporte une glucose oxydase et un médiateur (ferrocène, osmium complexe, méthylène bleu, ou dérivé de quinone). Une différence de potentiel de 0,3 V suffit alors à oxyder le glucose à l’anode et à réduire le proton à la cathode. La puissance nécessaire est donc divisée par 1 ,3/0, 3 = 4,33. La dimension de la pile se réduit alors à 12,8/4,33 = 2,9 mL. Alternativement, en conservant une dimension de 12 mL pour la pile, on obtient une durée de vie du dispositif de 1732 jours, soit près de 5 ans.
On peut utiliser ce dispositif dans l’application de l’exemple précédent, pour la production d’hydrogène.
Exemple 6 : Par rapport à l’exemple 5, la pile qui fournit les 0,3 V est une biopile à glucose, selon les enseignements de brevets tels que FR 3 019 384 et FR 2 958 801.
Exemple 7 : sites d’implantation du dispositif. Selon les besoins, il est possible d’implanter 1 ou plusieurs dispositifs selon l’invention. Le choix se fait notamment au vu de l’étendue de la zone à traiter, du besoin en hydrogène et/ou en oxygène de cette zone, de la capacité du site d’implantation à recevoir en termes de volume un ou plusieurs dispositifs, de la puissance de chaque dispositif en termes de production et de la capacité de diffusion et de distribution de l’hydrogène et/ou de l’oxygène dans ce site/cette zone.
Comme sites d’implantation on peut citer sous la peau, dans le ou à proximité du cerveau (en particulier à l’intérieur des ventricules cérébraux), dans l’intestin, le coeur.
Sous la peau :
- sous-cutané : volume jusqu’à 20 mL
- intra-musculaire : volume jusqu’à 125 microL
- dans l'intestin: on peut envisager plusieurs dispositifs enfilés les uns à la suite des autres sur un filin lui-même accroché dans l’estomac, selon les enseignements du brevet FR1552927, chacun d’un diamètre de 6 mm et d’une longueur de 5 cm, soit 1 ,4 mL. Par exemple, on peut envisager de 10 à 20 segments
- dans le cœur : taille typique de stimulateurs « lead less pacemakers » = 6 mm diamètre x 25 mm long, soit 700 microL
Exemple 8 : On a représenté schématiquement à la figure 4 un dispositif sous la forme d’un conteneur cylindrique, dont le corps 19 est en verre recouvert de parylène, ou pourrait être intégralement en parylène. Ce corps présente une ouverture à l’un des sommets du cylindre, qui est fermée par un disque 20 en matériau composite semi-perméable. On a figuré les deux électrodes 18 et un circuit électrique 21 simplifié, dans lequel la source d’énergie n’est pas représentée
Exemple 9 : dispositif pour l’électrolyse de l’eau dans une matrice poreuse.
Le dispositif est formé d’une anode 101 et d’une cathode 102 qui sont placées dans une matrice poreuse 103. Des fils conducteurs 104 et 105 relient respectivement la cathode 102 au pôle (-) et l’anode 101 au pôle (+) de la source d’énergie 107.
La matrice poreuse 103 est formé en un matériau semi-perméable, possède un seuil de coupure de 50 à 100 Da et est revêtue d’une couche de surface 122 biocompatible et à propriétés anti-biofouling. Cette couche de surface 122 est également semi-perméable et possède un seuil de coupure de 50 à 100 Da.
La matrice poreuse 103 permet d’éviter toute pousse de cellules à l’intérieur de celle-ci et qu’un courant électrique ne circule dans les tissus vivants entourant le dispositif.
Dans l’électrolyse de l’eau, les ions H+ sont réduits à la cathode pour produire du dihydrogène et l’eau est oxydée à l’anode avec production de dioxygène.
On peut noter que l’on envisage également le cas où la matrice 103 possède elle-même des propriété anti-biofouling, auquel cas la couche 122 n’est pas utilisée.
Exemple 10 : dispositif avec catalyse enzymatique dans une matrice poreuse
Le dispositif est formé d’une anode 1 10 et d’une cathode 1 12 qui sont chacune placées dans une membrane semi-perméable respectivement 1 1 1 et 1 13. Des fils conducteurs 1 14 et 1 15 relient respectivement la cathode 1 12 au pôle (-) et l’anode 1 10 au pôle (+) de la source d’énergie 1 16.
L’anode 1 10 et la cathode 1 12 chacune revêtue par une membrane semi-perméable, respectivement 1 1 1 et 1 13 sont placées dans une matrice poreuse 123. La matrice poreuse est revêtue d’une couche de surface 124 biocompatible et à propriétés anti-biofouling.
L’anode 1 10 possède une enzyme permettant d’y conduire l’oxydation du glucose en gluconate.
Afin que le glucose puisse atteindre l’anode 1 10, la couche de surface 124, la matrice poreuse 123 ainsi que la membrane semi-perméable 1 1 1 possèdent toutes un seuil de coupure supérieur à 200 Da.
Le seuil de coupure de la membrane semi-perméable 1 13 qui est disposée sur la cathode 1 12 est de 50 à 100 Da.
Il est également possible de ne pas recouvrir l’anode 1 10 et la cathode 1 12, dans la mesure où la matrice 123 assure déjà la sélectivité. On peut noter que l’on envisage également le cas où la matrice 123 possède elle-même des propriété anti-biofouling, auquel cas la couche 124 n’est pas utilisée.

Claims

Revendications
1. Dispositif destiné à être implanté dans un corps humain ou animal, pour produire de l’hydrogène in situ à partir de molécules présentes dans le milieu corporel dans lequel le dispositif est implanté, ce dispositif comportant une anode (1 ; 10) et une cathode (2 ; 12), électriquement raccordées chacune à un pôle d’une source d’énergie électrique (7 ; 16), et comportant un matériau semi-perméable (3 ; 8, 9 ; 1 1 , 13 ; 18) séparant les électrodes du milieu corporel, dispositif dans lequel, lorsque le raccordement à la source d’énergie électrique est effectif in situ, en présence de liquide corporel, un circuit électrique fermé est formé, avec production d’hydrogène à la cathode, le matériau semi-perméable ayant un seuil de coupure compris entre 50 et 500 Da.
2. Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel le matériau semi-perméable a un seuil de coupure compris entre 50 et 500 Da, par exemple entre 50 et 200 Da, par exemple entre 50 et 150 Da, et le dispositif est destiné à induire l’électrolyse de l’eau, avec production de dioxygène à l’anode.
3. Dispositif selon la revendication 2, dans lequel les électrodes sont individuellement ou collectivement séparées du milieu corporel par le matériau semi-perméable.
4. Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel le matériau semi-perméable a un seuil de coupure compris entre 200 et 500 Da, l’anode contient ou porte une enzyme propre à catalyser l’oxydation d’un hydrate de carbone à l’anode.
5. Dispositif selon la revendication 4, dans lequel les électrodes sont individuellement et/ou collectivement séparées du milieu corporel par le matériau semi-perméable et dans lequel l’anode et cathode sont séparées l’une de l’autre par une membrane semi-perméable ou par une membrane échangeuse de protons.
6. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le matériau semi- perméable qui sépare les électrodes du milieu corporel est constitué par une membrane semi-perméable entourant les deux électrodes, ou par une membrane semi-perméable entourant chaque électrode.
7. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le matériau semi- perméable qui sépare les électrodes du milieu corporel constitue une partie d’un conteneur enfermant les électrodes.
8. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le matériau semi- perméable qui sépare les électrodes du milieu corporel consiste en une matrice tridimensionnelle poreuse, en au moins un bloc, contenant les deux électrodes.
9. Dispositif selon l’une des revendications 5 à 8, dans lequel le matériau semi-perméable est entouré d’une couche de surface biocompatible et à propriété anti-biofouling, également en matériau semi-perméable de séparation d’avec le milieu corporel, ou le matériau semi- perméable possède une propriété anti-biofouling.
10. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel le matériau semi- perméable est l’alcool polyvinylique (PVA)
1 1. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel les électrodes sont ou comprennent : carbone, de préférence graphite, nanotubes de carbone, graphène, charbon actif, éventuellement dopés au platine, au fer ou à l’or ; en platine ; en or, en particulier au moins l’anode est en or ou dopée à l’or.
12. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 , 4 ou 5, dans lequel l’anode contient ou porte une enzyme propre à catalyser l’oxydation du glucose à l’anode, l’enzyme étant la glucose oxydase et/ou la glucose déshydrogénase, une catalase pouvant être utilisée comme second catalyseur dans le cas de la glucose déshydrogénase.
13. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel la source d’énergie est une pile; une biopile capable de produire de l’électricité en consommant des espèces chimiques naturellement présentes dans l’organisme humain ou animal ; un dispositif mécanique récupérateur d’énergie piézoélectrique.
14. Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, ledit dispositif ayant des dimensions représentant un volume égal ou inférieur à 12 ml.
15. Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la source d’énergie produit un voltage d’au moins 1 ,3 V environ et une puissance d’au moins 5 microWatts environ.
16. Dispositif selon l’une quelconque des revendications précédentes, la distance séparant anode et cathode peut être comprise entre environ 0,1 mm et environ 1 cm.
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