EP3454831A1 - Verfahren zur herstellung von formkörpern zur verabreichung an tiere - Google Patents

Verfahren zur herstellung von formkörpern zur verabreichung an tiere

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Publication number
EP3454831A1
EP3454831A1 EP17720832.9A EP17720832A EP3454831A1 EP 3454831 A1 EP3454831 A1 EP 3454831A1 EP 17720832 A EP17720832 A EP 17720832A EP 3454831 A1 EP3454831 A1 EP 3454831A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
liquid
group
ingredients
animals
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP17720832.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Venkata-Rangarao Kanikanti
Hans-Juergen Hamann
Peter Kleinebudde
Carmen STOMBERG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Animal Health GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health GmbH filed Critical Bayer Animal Health GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to a process for the production of moldings for administration to animals, the moldings obtained therefrom and the administration of the moldings to animals.
  • the moldings are used in particular for the administration of pharmaceutically active substances.
  • Kau Swisse containing starch Another disadvantage of Kau publishede containing starch is the lack of possibility of embedding thermolabile agents. The same applies to chews produced from a high pressure heated sugar mixture (Han, Y.D. and Park, J.B. 2002, US6444218, Han, Y.D. and Park, J.B. 2002, US6440450).
  • the object of the invention was to provide a process for the production of moldings for administration to animals, in particular dogs, the moldings obtained therefrom, in particular for the administration of pharmaceutically active substances.
  • the object of the present invention was to develop a chewable dosage form (hereinafter sometimes referred to as chewing pieces or delicate chewing pieces), which stands out from the known in particular in the following points
  • the chewing dog is chewed by the dog as often as a piece of meat sausage (average at least 3 times). 2)
  • the chewable dosage form has a pleasant mouthfeel: When chewing, neither calcareous nor crumbly feeling should be produced.
  • Chewing the dosage form is optional: the release from whole chunks should not be delayed from release from reference tablets.
  • the disintegration time of the chewable dosage form according to Ph. Eur. 8.0 should be less than 30 min.
  • the recipe should preferably contain neither starch nor sucrose.
  • the fulfillment of these extensive and demanding specifications of the properties of the method and the corresponding moldings for administering pharmaceutically active substances to animals can be achieved only by combining a composition of ingredients developed for this purpose and a likewise developed production process in a surprising manner.
  • DESCRIPTION OF THE INVENTION The invention thus provides a process for producing shaped bodies for administration to animals, which comprises the following steps:
  • step b) mixing the powder mixture obtained in step a) with at least one first liquid Fv having a volume Fl to obtain a preswollen mixture, c) mixing the preswollen mixture obtained in step b) with at least one second liquid FK having a volume F2, wherein F2> Fl, whereby a swollen mixture is obtained, d) molding the swollen mixture obtained in step c) to form the molded articles.
  • a shaped article is understood to be an article obtained by a shaping process, preferably by cutting a strand obtained by extrusion.
  • the moldings preferably have a smooth surface which has no visible cracks or hand-perceived bumps and a volume of up to 10 mL.
  • the molded articles produced by the process of the present invention are for administration to animals, and can be used in livestock and livestock breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals, particularly in mammals.
  • breeding and breeding animals include mammals such. B. cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such. As mink, chinchilla, raccoon, and birds such. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and ostriches. Examples of preferred farm animals are beef, sheep, pork and chicken.
  • Laboratory and experimental animals include dogs, cats, rabbits and rodents such as mice, rats, guinea pigs and golden hamsters.
  • the hobby animals include dogs, cats, horses, rabbits, rodents such as golden hamsters, guinea pigs, mice, reptiles, amphibians and birds for home and zoo keeping. Administration to cats and dogs is particularly preferred
  • the term "chewing piece” or “chewing pieces” is also used in relation to the shaped bodies according to the invention.
  • the provision of the powder mixture comprises the mixture of the solid ingredients, that is the later defined solid, pulverulent constituents of the shaped bodies, for example in a mixer, a kneader or an extruder, most preferably in an extruder.
  • the powder mixture provided need not contain the complete amount of the solid ingredients of the molded articles, since some of the ingredients may also be incorporated in the form of a solution via the pre-swelling and swelling liquids F v and F K described below.
  • the metering of the powder mixture obtained for the purpose of mixing with the liquid Fv can be carried out, for example, by the use of a powder metering device, for example a gravimetric powder metering device.
  • the dosage of the volume Fl of the liquid Fv can be done by using a suitable pump.
  • a preswollen mixture is obtained, wherein the pre-swelling step is preferably carried out in a mixer, kneader or extruder, most preferably in an extruder.
  • a swollen mixture is obtained.
  • the dosage of the volume F2, which is always greater than the volume of the first liquid Fl, can also be done by using a suitable pump.
  • the step of swelling is preferably carried out in a mixer, kneader or extruder, most preferably in an extruder.
  • This shaping step is preferably carried out by cutting a strand, more preferably by cutting a strand obtained by extrusion.
  • the ratio of F 2 to Fl preferably ranges from 2 to 100, more preferably from 20 to 80, most preferably from 30 to 50.
  • the weight ratio of the amount of the first liquid F v to the amount of the solid ingredient in the powder mixture when carrying out the process in the extruder is in the range of 0.01 to 1, particularly preferably in the range of 0.1 to 0.8, most preferably in the range of 0.3 to 0.7.
  • the weight ratio of the amount of the first liquid F V to the amount of the solid ingredients in the powder mixture when carrying out the method in the kneader is in the range of 0.005 to 0.1, particularly preferably in the range of 0.01 to 0.05, most preferably in the range of 0.02 to 0.03.
  • the weight ratio of the amount of the second liquid FK to the amount of the solid ingredients in the powder mixture when carrying out the process is in the range from 0.1 to 2, particularly preferably in the range from 0.2 to 1 , 5, and most preferably in the range of 0.6 to 1.3.
  • the liquids Fv and FK consist of water, glycerol or mixtures of water and glycerol in an independent manner.
  • a gelling agent as defined later together with the selected liquids Fv and FK, the consistency of the shaped bodies according to the invention can be set as desired.
  • glycerin a hydrophilic liquid component of low vapor pressure was chosen for combination with the gelling agent, from which the gelling agent can physically bind many times its own weight.
  • glycerol acts as a plasticizer for the formulation and is also part of the consistency-providing system.
  • the shaped bodies according to the invention obtained after step d) contain 5 to 40% by weight of glycerol, more preferably 10 to 35% by weight of glycerol.
  • the resulting shaped articles according to the invention contain 5 to 20% by weight of water, for example 10 to 20% by weight of water. If the shaped bodies contain little water, the water content is preferably 5-10% by weight of water.
  • first liquid Fv and the second liquid FK of the claimed process may each independently contain one or more ingredients, which may be both pharmaceutically active ingredients and other ingredients, such as gelling agents or adjuvants, which may be removed by prior dissolution in the liquid Fv or FK can be introduced as dissolved constituents in the mixture forming the shaped body.
  • ingredients which may be both pharmaceutically active ingredients and other ingredients, such as gelling agents or adjuvants, which may be removed by prior dissolution in the liquid Fv or FK can be introduced as dissolved constituents in the mixture forming the shaped body.
  • the first liquid Fv of the process contains one or more ingredients, which are both can act pharmaceutically active ingredients as well as other ingredients such as gelling agents or excipients, which can be introduced in the form of a solution in liquid Fv in the mixture forming the shaped body.
  • one or more of the ingredients added to the liquid are humectants such as glycerol, propylene glycol, and hyaluronic acid.
  • a humectant contained in the first liquid Fv of the process is hyaluronic acid, which very particularly preferably has a number average molecular weight of 8000 to 15,000.
  • the moldings according to the invention obtained according to step d) contain from 0.001 to 5% by weight of hyaluronic acid, more preferably 0.01 to 3% by weight of hyaluronic acid, and most preferably 0.01 to 1.0% by weight % Hyaluronic acid.
  • the time interval designated as the pre-swelling time between the addition of the pre-swelling liquid Fv in step b) and the swelling liquid F K in step c) is up to 300 s.
  • the total process time required shortens with increasing duration of the pre-swelling time until an optimum is achieved. After exceeding this optimum pre-swelling time, the duration of the process time increases again.
  • the total time depends on the temperature, the pre-swelling time, the type of mixing device, the desired consistency and the adjusted pH of the mixture used.
  • the mixture temperature does not exceed SO ° C, more preferably not 40 ° C, and more preferably the mixture temperature is between 20 and 30 ° C. This also allows the processing of heat-sensitive compounds as active ingredients in the moldings obtained in the described method.
  • the optimum mixing temperature is in the range from 20 to 50.degree. C., preferably from 30 to 50.degree.
  • Mixers, kneaders and extruders are particularly suitable as devices for carrying out the process according to the invention, which is why the process is preferably carried out in one of these devices. Particularly preferred is the implementation of the method according to the invention in an extruder.
  • extruder Under an extruder is in the context of the invention, a device to understand the extrusion, so the pressing out of solid to viscous mass under pressure continuously from a shaping opening, also called nozzle, die or mouthpiece used.
  • a shaping opening also called nozzle, die or mouthpiece used.
  • the resulting body with the cross section of the opening in theoretically any length are referred to as extrudates.
  • the mixture of the solid powder constituents takes place after loading the extruder with the solid components through a filling opening, such as through a hopper.
  • a filling opening such as through a hopper.
  • Other constituents of the extrusion mixture can also be introduced spatially offset into the extruder by means of further filling openings.
  • the homogenization and plasticization during the transport process through the frequently stepped screw in the extruder can be carried out under heating or cooling, before the material is finally injected through the forming nozzle in the extrusion head of the extruder.
  • a characteristic distinguishing feature of an extruder is the ratio L / D of length L to diameter D of the screw of the extruder.
  • the LTD ratio is in the range of 35-45.
  • extruder in the sense of the invention comprises single-screw and multi-screw extruders, planetary roller extruders and cascade extruders, without being limited to these construction variants of extruders.
  • steps a) to c) of the process according to the invention are carried out continuously in an extruder
  • the shaping in step d) comprises the cutting of a strand. In a preferred embodiment of the method according to the invention, this does not comprise any post-curing or curing step of the shaped bodies following the shaping step d).
  • the molded articles obtained in step d) have the consistency and moisture content desired for the application and can therefore be packaged immediately after step d) and / or stored in a moisture-proof condition.
  • the ingredients of the shaped bodies are selected from the group consisting of (a) one or more pharmaceutically active substances, (b) one or more flavorants, (c) one or more gelling agents, (d) one or more Fillers, (e) one or more liquids selected from the group of liquids Fv and FK and (f) optionally one or more auxiliaries, such as Formulation aids, lubricants, lubricants, disintegrants, disintegrants, humectants and preservatives.
  • auxiliaries such as Formulation aids, lubricants, lubricants, disintegrants, disintegrants, humectants and preservatives.
  • the active ingredients include e.g. antimicrobial agents, such as antiviral, antibiotic, and antiprotozoal agents, such as coccidia; furthermore e.g. anti-inflammatory and psychotropic agents and PTotonenpumpen inhibitors, etc., and particularly preferably those against parasites (ectoparasites and / or endoparasites), such as acaricides, insecticides, anmelmintic agents.
  • antimicrobial agents such as antiviral, antibiotic, and antiprotozoal agents, such as coccidia
  • anti-inflammatory and psychotropic agents and PTotonenpumpen inhibitors etc.
  • parasites ectoparasites and / or endoparasites
  • the one or more pharmaceutically active substances a) are antimicrobial substances or antibiotics, preferably against bacterial diseases, as well as antiparasitic agents.
  • the pharmaceutically active substance or substances a) are active substances against coccidia.
  • the antiparasitic agents are ectoparasiticides, especially artbropodicides, namely insecticides and acaricides, as well as endoparasiticides, in particular anthelmintics.
  • the antiparasitic agents are insecticides, acaricides and antihelminthics.
  • active substances which may be mentioned are the following known classes: acaricides, such as the macrocycles abamectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemecun, nikkomycins, selamectin, tetranactin and thuringiensin; bridged diphenyl acarcoids such as azobenzene, benzoximate, benzyl benzoate, bromopropylate, chlorobenside, chlorfenethol, chlorfenson, Chlorfensulphide, Chlorobenzilate, Chloropropylate, Dicofol, Diphenylsulfone, Dofenapyn, Fenson, Fentrifanil, Fluorobenside, Proclonol Tetradif
  • Insecticides may belong to various chemical classes, such as e.g. chlorinated hydrocarbons, organophosphates, carbamates, pyrethroids, formamidines, borates, phenylpyrazoles and macrocyclic lactones.
  • Known insecticides are i.a. Imidacloprid, fenthion, fipronil, allethrin, resmethrin, fenvalerate, permethrin, malathion and their derivatives.
  • insecticides of the neonicotinoid class are preferred, e.g.
  • IGRs Insect growth regulators
  • Benzoylphenylureas such as diflubenzuron, lufenuron, noviflumuron, hexaflumuron, triflumuron and teflubenzuron or agents such as fenoxycarb, pyriproxifen, methoprene, kinoprene, hydroprene, cyromazine, buprofezin, pymetrozine and their derivatives.
  • Anthelmintics can be endoparasiticides or endogenous zoccidates and include the following well-known groups: macrocyclic lactones, benzimidazoles, sample zimidazoles, imidazothiazoles, tetrahydropyrimidines, organophosphates, piperazines, salicylanilides, and cyclic depsipeptides (see, supra).
  • Preferred anthelmintics include broad spectrum macrocyclic lactones such as avennectins, milbemycins and their derivatives such as ivermectin, doramectin, moxidectin, selamectin, emamectin, eprinomectin, milbemectin, abamectin, milbemycin oxime, nemadectin and their derivatives.
  • benzimidazoles include effective compounds such as thiabendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, oxibendazole, albendazole, luxabendazole, netobimine, parbendazole, flubendazol cyclobendazole, febantel, thiophanate and their derivatives.
  • Imidazothiazoles include effective compounds such as tetramisole, levamisole and their derivatives.
  • the tetrahydropyrimidines include effective compounds such as Morante L Pyrantel and their derivatives.
  • Organophosphates include effective compounds such as dichlorvos, haloxone, trichlorophone and their derivatives.
  • Salicylanilides include effective compounds such as closantel, tribromosalane, dibromosalane, oxychlozanide, clioxanide, rafoxanide, breadanide, bromoxanide and their derivatives.
  • Cyclic depsipeptides include compounds having 6 to 30 ring atoms and are composed of amino acids and hydroxycarboxylic acids as structural units of the ring.
  • Antimicrobially active compounds are e.g. various penicillins, tetracyclines, sulfonamides, cephalosporins, cephamycin, aminoglucosides, trimethoprim, dimetridazoles, erythromycin, framycetin, fruazolidone, various pleuromutilines such as thiamulin, valnemulin, various macrolides, streptomycin, clopidol, salinomycin, monensin, halofuginone, narasin, robenidine, quinolones, etc.
  • Fhiorchinolone examples include Benofloxacin, binfloxacin, cinoxacin, ciprofloxacin, danofloxacin, difloxacin, enoxacin, enrofloxacin, fleroxacin, ibafloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, marbofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, Orbifloxacin, Perfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, sarafloxacin and sparfloxacin.
  • Another example of an antibacterial fluoroquinolone that can be used in animals is called pradofloxacin.
  • pradofloxacin Another example of an antibacterial fluoroquinolone that can be used in animals is called pradofloxacin.
  • pradofloxacin Another example of an antibacterial fluoroquinolone that can be used in animals is
  • active ingredients are preferably z.
  • Preferred antimicrobial fluoroquinolones are in particular enrofloxacin or pradofloxacin.
  • the shaped bodies according to the invention contain an active substance selected from febantel, pyrantel (usually in the form of a salt, of which the embonate is preferred) and praziquantel or a combination of two of these active substances.
  • febantel, pyrantel embonate and praziquantel are used as a triple combination in the moldings according to the invention.
  • the active compounds may also be used, where appropriate, in the form of their salts with pharmaceutically acceptable acids or bases or else as solvates, in particular hydrates, of the active substances or their salts.
  • Prodrugs of the active ingredients can also be used.
  • D (50) is understood as meaning a volume-related particle size distribution in which 50% of all particles have a dimension (diameter) smaller than or equal to this value.
  • the particle sizes given here are determined by the method of laser diffraction with the device Mastersizer 2000 (dispersing unit Hydro 2000G) from Malvera and the evaluation mode of Fraunhoferbeugung, since the refractive indices of the active ingredient particles are not known.
  • An appropriate amount of the sample is predispersed with 2-3 ml of a dispersing medium (thin liquid paraffin) with stirring. The dispersion is then added to the dispersion unit of the instrument and measured.
  • the evaluation software outputs the particle size optionally as D (50) values, D (10) values, D (90) values, etc.
  • the shaped bodies comprise at least one active substance in a pharmaceutically effective amount, where "pharmaceutically effective amount” is a non-toxic amount of active ingredient which can bring about the desired effect.
  • pharmaceutically effective amount is a non-toxic amount of active ingredient which can bring about the desired effect.
  • the amount of active ingredient used will depend on the active ingredient, the animal being treated and the type, severity and stage of the disease.
  • the shaped bodies obtained by the process according to the invention contain one or more flavorings, preferably meat flavor.
  • Meat flavor refers to an additive of synthetic or animal origin or a mixture of both which imparts a meaty odor and / or flavor to the shaped bodies obtained in the described process of the invention.
  • Meat flavors of pure animal origin are particularly preferably used. These are e.g. made from beef, poultry, fish, animal skins or animal livers. More preferably, so-called dry liver powders, e.g. from beef, sheep, poultry or pork, and most preferably from poultry or pork.
  • the shaped bodies produced by the process according to the invention contain one or more gelling agents.
  • a gelling agent is characterized, inter alia, by its ability to physically bind glycerol. This property is of fundamental importance for achieving the desired consistency of the shaped bodies.
  • the ability of a gelling agent to physically bind glycerol is described by the value of glycerol binding capacity (hereinafter referred to as GBV). This value is determined experimentally as follows:
  • the selected gelling agent c) has a GBV of more than 40 after 3 hours, in a further preferred embodiment a GBV of more than 60 after 3 hours.
  • the gelling agent (s) c) are selected from the group of the compounds consisting of cellulose derivatives, polyacrylic acids, pectins, alginates, agar-agar, carrageenan, xanthan, poloxamers (for example under the trade name "Pluronics", (polyoxyethylene) Polyoxypropylene block copolymers) and high molecular weight macrogols.
  • the cellulose derivative (s) used as gelling agent (c) is selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, hydroxyethylcelhilose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose and ethylcellulose.
  • the cellulose derivative used as gelling agent c) is crosslinked carboxymethylcellulose (crosscarmelose).
  • the shaped bodies obtained by the process described contain one or more cellulose derivatives and hyaluronic acid.
  • the fillers d) are selected from the group consisting of solid sugar alcohols and inorganic calcium, magnesium, sodium and potassium salts.
  • the sugar alcohol used as filler d) is selected from the group consisting of compounds of the formula:
  • the sugar alcohol used as filler d) is mannitol, xylitol or sorbitol.
  • At least one of the fillers used is selected from the group consisting of: lactose, cellulose, starch, sucrose and sparingly soluble inorganic salts.
  • Such sparingly soluble salts are understood as meaning their solubility in 100 g of water at 20 ° C. is less than 1 g.
  • Particularly preferred here is Calciumhydrogcnphosphat dihydrate
  • the shaped bodies obtained contain less than 5% by weight of starch or starch products.
  • the resulting shaped articles contain less than 5% by weight of sucrose.
  • the molded articles produced according to a preferred embodiment of the process may optionally contain one or more auxiliaries.
  • Excipients are preservatives, antioxidants and dyes.
  • auxiliaries and the required amounts are generally known to the person skilled in the art.
  • As preservatives z.
  • Suitable antioxidants are, for example, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), propyl gallate, tocopherol, sodium metabisulfite or sodium ascorbate
  • Suitable dyes for pharmaceutical purposes include suitable organic and inorganic dyes or pigments such.
  • Other suitable Cleanstoffe are lubricants and lubricants such.
  • disintegrating agents such as starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium (sodium salt cross-linked carboxymethylcellulose), sodium starch glycolate (“Explotab®”) binders such as e.g. Starch, low molecular weight cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginates or linear polyvinylpyrrolidone as well as dry binders such as microcrystalline cellulose and sugar alcohols ..
  • disintegrating agents such as starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium (sodium salt cross-linked carboxymethylcellulose), sodium starch glycolate (“Explotab®”) binders such as e.g. Starch, low molecular weight cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginates or linear polyvinylpyrrolidone as well as dry binders such as microcrystalline cellulose and sugar alcohol
  • Solubilizers can also be used as auxiliaries, for example oleoyl-macrogol-6-glycerides or glyceryl monolinoleate.
  • the shaped articles obtained by the method described above comprise a) one or more pharmaceutically active substances, b) one or more flavoring agents, one or more gelling agents, d) one or more fillers, e) one or more Liquids selected from the group of liquids Fv and F K , and optionally one or more auxiliaries such as lubricants, lubricants, disintegrants, humectants and preservatives.
  • the content of the pharmaceutically active substances a) of the molded articles is between 0.1 and 30% by weight
  • the content of the aromatic substances b) is between 1 and 25% by weight
  • the content of the gel formers c) is between 1 and 20 wt .-%
  • the content of the fillers d) between 5 and 60 wt .-%, preferably between 10 to 40 wt .-%
  • the content of the liquids e) Fv and / or FK between 10 and 60 wt .-% , preferably between 15 and 40 wt .-%
  • the content of one or more adjuvants f) between 0 and 30 wt .-%, wherein the percentages add up to 100 wt .-%.
  • the shaped bodies contain compounds which can be assigned to two or more of the groups a) to f), the maximum content of such a compound is given by the sum of the respective weight ranges of the individual categories.
  • the shaped bodies obtained are used for administration to animals, more preferably dogs and cats, in the sense of a veterinary application.
  • the inventive moldings can be used against animal parasites, in particular ectoparasites or endoparasites.
  • animal parasites in particular ectoparasites or endoparasites.
  • endoparasite includes in particular helminths and protozoa such as coccidia.
  • Ectoparasites are typically and preferably arthropods, especially insects and acarids.
  • the shaped articles according to the invention are suitable for the control of parasites which occur in livestock and animal husbandry in livestock, breeding animals, zoo animals, laboratory animals, experimental animals and domestic animals.
  • control means that the agents can effectively reduce the incidence of the particular parasite in an animal infected with such parasites to a harmless extent. More specifically, “combat” in the present context means that the active ingredient can kill the respective parasite, prevent its growth or prevent its replication.
  • the production of the Kaustucke takes place in a Messkneter (model W 50 EHT Brabender GmbH & Co. KG, Duisburg, Germany).
  • the kneading chamber volume is 55 cm 3 minus the volume occupied by the blades used. For the preparations used this corresponds to a total weight of 70-85 g.
  • Roller blades (W50, also Brabender®) are used for an effective kneading process.
  • 35 g of the powder constituents are mixed in a measuring mixer at 100 rpm at room temperature for 10 min. In this case, the powder mixture has the following composition, wherein the ingredients excluding the drug supplement to 100 wt .-% and it is the drug is praziquantel:
  • Table 1 Composition of the powder mixture, in% by weight
  • the powder mixture remains in the kneader.
  • the subsequent kneading process is carried out at a rotational speed of 50 rpm.
  • the kneading chamber is tempered to 20 ° C by a circulating thermostat Julabo F12 (Julabo Laboratory GmbH, Seelbach, Germany).
  • the first preswelling fluid Fv water with hyaluronic acid, 1 mg HA / 1 mL water
  • a 1 mL syringe BD Piastipak TM, Becton Dickinson SA, Madrid, Spain
  • the second, consistency-giving liquid FK in the form of 40 g of an 85% aqueous glycerol solution using a 100 ml disposable syringe (Omnifix® 100 ml, Braun, Melsoder, Germany) injected into the kneading chamber.
  • Example 2 The process is carried out as in Example 2, but the pre-swelling time is 180 seconds instead of 30 seconds. The consistency suitable for the forming step, in which a torque of 4 Nm is recorded, is reached after 2 ⁇ minutes of process time. Comparative Example 1
  • the process is carried out as described in Example 1, but the addition of the first liquid Fv was dispensed with and the second liquid FK was added immediately at the beginning of the process time.
  • the molding consistency which records a torque of 4 Nm, is achieved after a process time of 159 minutes.
  • Example 2 The process is carried out as in Example 2, but the addition of the first liquid Fv was dispensed with and the second liquid FK was added immediately at the beginning of the process time.
  • the molding consistency which records a torque of 4 Nm, is achieved after a process time of 29 minutes.
  • Example 2 The process is carried out as in Example 2, but the pre-swelling time is 300 seconds instead of 30 seconds.
  • the consistency suitable for the forming step, where a torque of 4 Nm is recorded, is reached after 11 minutes of process time.
  • the continuous production of the moldings is carried out in a twin-screw extruder (Pharmalab 16 twin screw extruder, Thermo Fischer Scientific, Düsseldorf, Germany).
  • the swelling within the extruder is ensured by a double liquid metering 1 kg of the powder components mentioned in Example 1 in Table 1 in this same composition are mixed in a laboratory mixer LM20 (Bohle, Ennigerloh, Germany) for 15 min at 25 rpm and before the beginning of the extrusion in a gravimetric powder feeder (K-CL-24-KT 20, K-Tron, Niederlenz, Switzerland) filled.
  • the powder feeder is calibrated before each process.
  • the powder is added to the first cylinder of the extruder at a rate of 10 g / min.
  • the pre-swelling takes place between cylinder 2 and cylinder 6. In the cylinders 6-10, the swelling of the mixture takes place (see FIG. 2).
  • the temperature of the mixture during the extrusion process is 25 ° C.
  • Stage 1 pre-swelling: A peristaltic pump (Ismatec IPC 8 / ISM 931, IDEX Health & Science GmbH, Wertheim, Germany) doses 5 ml.min '1 of the first preswelling fluid Fv (HA 1 mg / 5 ml Water) for powder mixing in the second cylinder.
  • a peristaltic pump Ismatec IPC 8 / ISM 931, IDEX Health & Science GmbH, Wertheim, Germany
  • Stage 2 (swelling): 10 g-min 1 100% glycerol are metered into the sixth cylinder of the extruder via a micro ring pump (MZP 7205, HNP-Mikrosysteme, Schwerin, Germany), (see FIG. 2)
  • MZP 7205 HNP-Mikrosysteme, Schwerin, Germany
  • the worm consists of the following elements: V * D spacers - 4 D conveying elements (Helix 3/2 L / D) - 7 D conveying elements (Helix IL / D) - 1% x D
  • Table 2 Composition of kneading blocks KB1 - KB5
  • the swollen mass is extruded through an oval die and cut into pieces of desired dose (height: 5 mm, width: 10 mm, length: 17 mm).
  • a chock is composed of the following solids:
  • liquid components of a chewing gum determined on the basis of the amount of solid ingredients and the dosage of the source liquids, are composed as follows:
  • the texture of the chewing gums is determined by texture profile analysis (TPA) according to Bourne and Szczesniak (Bourne, MC and Szczesniak, AS 2003, "Sensory Evaluation
  • TPA texture profile analysis
  • MC and Szczesniak AS 2003, "Sensory Evaluation
  • An illustration of the thus obtained hardness profile of the chews, dog sausage and other commercially available soft chewable tablets obtained by extrusion is shown in Fig. 3.
  • Fig. 4 shows the determined hardness of chews obtained by extrusion in comparison with various feeds and soft chewable tablets ("Soft Chews”) During storage of the chews obtained by extrusion for
  • the decay time is determined according to Ph. Eur. 8.0.
  • the disintegration time of the delicate chewing pieces obtained by extrusion as described in Example 4 is less than 30 minutes. Under closed storage (glass) at room temperature, the disintegration time does not change within one month (FIG. 6).
  • the pre-swelling liquid Fv used was water instead of an aqueous hyaluronic acid solution (HA 1 mg / 5 mL water).
  • HA 1 mg / 5 mL water aqueous hyaluronic acid solution
  • a process for the preparation of shaped articles for administration to animals which comprises the following steps:
  • step b) mixing the powder mixture obtained in step a) with at least one first liquid Fv having a volume Fl, whereby a pre-swollen mixture is obtained,
  • step b) mixing the preswollen mixture obtained in step b) with at least one second liquid FK having a volume F2, wherein F2> Fl, whereby a swollen mixture is obtained,
  • step d) shaping the swollen mixture obtained in step c) to form the shaped bodies.
  • humectant is hyaluronic acid, which preferably has a number average molecular weight of 8000 to 15,000.
  • step d) comprises the cutting of a strand.
  • one or more fillers e) one or more liquids selected from the group of liquids Fv and F K f) optionally one or more auxiliaries, such as formulation auxiliaries, lubricants, lubricants, disintegrants, disintegrants, humectants and preservatives.
  • auxiliaries such as formulation auxiliaries, lubricants, lubricants, disintegrants, disintegrants, humectants and preservatives.
  • Ingredients containing one or more pharmaceutically active substances a) selected from the group consisting of orally administrable veterinary pharmaceuticals such as antiparasitic agents, acaricides, insecticides, antimicrobials, antiviral agents, antibiotics,
  • Antiphlogistics, psychotropic substances, proton pump inhibitors and anthelmintics preferably praziquantel.
  • flavoring agent b) is selected from the group consisting of meat, poultry and fish flavors of animal or synthetic origin, especially dried meat, poultry and fish powders , in particular pork liver powder.
  • gelling agent c) is selected from the group of compounds consisting of cellulose derivatives, polyacrylic acids, pectins, alginates, agar-agar, carrageenan and xanthan.
  • Shaped article obtainable according to one of the abovementioned embodiments 1 to 32, comprising:
  • one or more fillers e) one or more liquids selected from the group of liquids Fv and FK, f) optionally one or more auxiliaries, such as e.g. Formulation aids such as
  • Lubricants, lubricants, disintegrants, disintegrants, humectants and preservatives available according to one of the above-mentioned embodiments 1 to 32, which contain:
  • Molding according to embodiment 33 or 34 characterized in that they have at least one of the following parameters:
  • Humidity Loss of drying at 110 ° to constant weight
  • TPA texture profile analysis
  • Fig. 1 Process time of the batchwise production of chewing pieces according to the invention with and without additional pre-swelling
  • Fig. 3 texture profiles of various "soft cheeses", conventional meat sausage and a
  • Fig. 5 hardness of various chewing pieces during storage
  • Fig. 7 Release of a soft chewing piece and the comparison product Milbemax® for

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpem zur Verabreichung an Tiere, die nach dem Verfahren erhältlichen Formkörper sowie deren Verwendung.

Description

Verfahren zur Herstellung von Formkörpern zur Verabreichung an Tiere
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern zur Verabreichung an Tiere, die daraus erhaltenen Formkörper sowie die Verabreichung der Formkörper an Tiere. Die Formkörper dienen insbesondere der Verabreichung pharmazeutisch aktiver Stoffe.
Stand der Technik Die Akzeptanz eines Arzneimittels durch das Haustier wird hauptsächlich durch dessen Geruch und Geschmack bestimmt (Thombre, A.G., 2004, Advanced Drug Delivery Reviews 56 (10),1399-1413). So führt beispielsweise der Einsatz von Aromastoffen zu einer Akzeptanzsteigerung von über 90 % für bittere Arzneistoffe (Ahmed, I. und Kasraian, K. 2002, Advanced Drug Delivery Reviews 54 (6), 871- 882). Katzen favorisieren den Geschmack von Fisch, wohingegen Hunde den von Rind-, Schweine- und Lammfleisch bevorzugen (Houpt, K.A. und Smith, S.L. 1981, Canadian Veterinary Journal 22(4), 77-85). Dass Veterinäre Arzneiformen trotz des hohen Anteils an Aroma- und Geschmacksstoffen (Rose et al. 2008, US7348027) oder teilweise auch an tierischen Nebenprodukten (Cleverly et al. 2004, WO2004016252) dennoch verweigert werden, liegt in der offensichtlichen Unterscheidbarkeit zum Futtermittel begründet. In der Regel sind orale Darreichungsformen härter als konventionelles Tierfutter oder unterscheiden sich in ihrer Form davon.
Die Schmackhaftigkeit einer Kauarzneiform wird zu einem großen Teil durch das erzeugte Mundgefühl bestimmt (Thombre, A.G., 2004, Advanced Drug Delivery Reviews 56 (10),1399-1413). Um ein angenehmes Mundgefühl zu erzeugen, werden die Texturen der Arzneimittel an die Vorlieben der Patienten angepasst. Im Fall von Hunden werden nachgiebige oder cremige Strukturen harten und brüchigen, wie z. B. DE69937780 (Dämon et al. 2008), deutlich vorgezogen (Rose et al. 2008, US7348027).
Die Herstellung von Sülze ist beschrieben in: Anonymous:„Sülze / Sauerfleisch (Rezept mit Bild) von hawk69 | Chefkoch.de", 20. April 2004 (2004-04-20), XP055313684, gefunden im Memet:URLht^^/ww.chefkoch.de/rezepte/190821081252760/Suelze-Saueifle^
Anonymous:„Dogranch Erftstadt Rezepte Hundesülze", 25. März 2009 (2009-03-25), XP055313791, gefunden im Internet: URL: http://dogranch.homepage.t-online.de/Rezept Suelze.htm beschreibt Hundefutter in Form von Sülze. Durch Extrusion hergestellte Formkörper zur Verabreichung pharmazeutisch aktiver Stoffe werden in diesen Dokumenten nicht offenbart. Bisher wurden bereits Kaustücke auf der Basis aromatisierter Stärke-Extrudate entwickelt. Die Kaustücke sollen zum verwendeten Tierfuttermittel beigemengt werden, ohne im Anschluss vom Tier selektiert werden zu können (Isele 2008, AU2008201605 B2; Kalbe 2008, EP1296655 Bl). Die Schmackhaftigkeit ist durch den hohen Anteil an Aromastoffen sehr gut, kann aber nicht über den gesamten Lagerungszeitraum vorausgesetzt werden. Da die stärkehaltigen Kaustücke mit der Zeit härter werden, wird auch das erzeugte Mundgefühl mit der Zeit als krümeliger wahrgenommen (Keetels, C.J.A.M. et al. 1996, Food Hydrocolloids 10 (3), 343-353).
Ein weiterer Nachteil der Stärke enthaltenden Kaustücke ist die fehlende Möglichkeit der Einbettung thermolabiler Wirkstoffe. Gleiches gilt für Kaustücke, die aus einer unter Hochdruck erhitzten Zuckermischung produziert werden (Han, Y.D. und Park, J.B. 2002, US6444218; Han, Y.D. und Park, J.B. 2002, US6440450).
Durch die Retrogradation stärkehaltiger Produkte wird zuvor gebundenes Wasser wieder freigegeben, wodurch sich die physikalische Struktur (Farhat et al. 2001, Starch/Stärke 53 (9), 431-436) und somit auch die Elastizität (Vandeputte et al. 2003. Journal of Cereal Science, 38 (19, 61-68) der Extrudate stark verändert. Um diese Probleme zu umgehen, wurden sehr komplizierte Rezepturen entwickelt, die neben der Stärke ein pflanzliches öl, Zucker und weitere Additive enthalten (Huron, S. 2004, WO2004/014143 AI; Paulsen et al. 2011, US7955632 B2). Allerdings verursacht das öl, welches das Mundgefühl verbessern soll, Probleme in der Weiterverarbeitung der Kaustucke. Ein Kleben an Tablettier- Werkzeug oder Formmaschinen (Carrillo, B. und Freehauf, K. 2013, WO2013068371 AI) werden beschrieben. Zudem separiert sich das öl während der Lagerung vom Rest der Formulierung, sodass auch diese Kaustücke aushärten und das Mundgefühl kalkartig wird.
Im Versuch, Kaustücke mit gleichbleibender Konsistenz und Attraktivität herzustellen, wurde in anderen Erfindungen auf Stärke verzichtet (Gao et al. 2010, US20100291245; Hamann, HJ. und Kanikanti, V.-R. 2012, WO2012049156 AI). Die Textur dieser Kaustücke ist durch ihre hohe Härte allerdings nicht mit den Vorlieben von Hunden in Einklang zu bringen. Die Textur ist spröde und das Mundgefühl bröselig. Die Erfindung von Gao erfordert zudem einen mehrstündigen Trocknungsprozess, bis das Kaustück die gewünschte Feuchte erreicht hat Aufgabenstellung der Erfindung
Aufgabenstellung der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern zur Verabreichung an Tiere, insbesondere Hunde, die daraus erhaltenen Formkörper insbesondere zur Verabreichung pharmazeutisch aktiver Stoffe, zur Verfügung zu stellen. Insbesondere war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine kaubare Arzneiform (im folgenden gelegentlich Kaustücke oder zarte Kaustücke genannt) zu entwickeln, die sich von den bekannten insbesondere in folgenden Punkten abhebt
1) Es soll dadurch eine hohe Palatabilität (Schmackhaftigkeit) erreicht werden, dass die kaubare Arzneiform über einen angenehmen Geschmack und ein von Hunden gut akzeptiertes Texturprofil verfügt, gewährleistet durch die Charakteristika, dass
a. kein Brechen der Kaustücke bei bestimmter Kraft-Belastung erfolgt, b. ausreichende Elastizität und Verformbarkeit bei bestimmter Kraft-Belastung gegeben ist, c. das Kaustück vom Hund ähnlich oft wie ein Stück Fleischwurst gekaut wird (durchschnittlich mindestens 3-mal). 2) Die kaubare Arzneiform verfugt über ein angenehmes Mundgefühl: Beim Kauen soll weder kalkartiges noch krümeliges Gefühl erzeugt werden.
3) Das Kauen der Arzneiform ist optional: die Freisetzung aus unzerkauten Stücken soll nicht verzögert sein gegenüber der Freisetzung aus Referenz-Tabletten.
4) Die Zerfallszeit der kaubaren Arzneiform nach Ph. Eur. 8.0 soll unter 30 min liegen.
5) Die Lagerungsdauer soll nur unmerklich Einfluss auf die Eigenschaften der Arzneiform haben, etwa soll
a. die Zerfallszeit unter 30 min bleiben,
sollen b. die Freisetzungseigenschaften sich nicht verschlechtern,
sollen c. die im Verfahren der vorliegenden Erfindung geformten Stücke nicht aushärten, sondern elastisch und bissfest bleiben. 6) An den Herstellungsprozess werden folgende Ansprüche gestellt:
a. Robustheit,
b. Möglichkeit eines kontinuierlichen Prozesses,
c. Kein Kleben an Prozessteilen,
d. Keine Notwendigkeit des Nachhärtens,
e. Durchführbarkeit bei Temperaturen unter 50 °C, wenn möglich bei Raumtemperatur.
7) Die Rezeptur soll bevorzugt weder Stärke noch Saccharose enthalten.
Die Erfüllung dieser umfangreichen und anspruchsvollen Vorgaben an die Eigenschaften des Verfahrens und der entsprechenden Formkörper zur Verabreichung pharmazeutisch aktiver Stoffe an Tiere kann nur durch die Kombination einer hierzu entwickelten Zusammensetzung von Inhaltsstoffen und eines ebenfalls hierzu entwickelten Produktionsverfahren in überraschender Weise erreicht werden. Beschreibung der Erfindung Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern zur Verabreichung an Tiere, welches die folgenden Schritte umfasst:
a) Bereitstellen einer Pulvermischung fester Inhaltsstoffe der Formkörper,
b) Mischen der in Schritt a) erhaltenen Pulvermischung mit mindestens einer ersten Flüssigkeit Fv mit einem Volumen Fl, wobei eine vorgequollene Mischung erhalten wird, c) Mischen der in Schritt b) erhaltenen vorgequollenen Mischung mit mindestens einer zweiten Flüssigkeit FK mit einem Volumen F2, wobei F2 > Fl ist, wobei eine gequollene Mischung erhalten wird, d) Formen der in Schritt c) erhaltenen gequollenen Mischung unter Bildung der Formkörper.
Unter einem Formkörper ist im Sinne der vorliegenden Erfindung ein durch ein formgebendes Verfahren, bevorzugt durch das Schneiden eines durch Extrusion erhaltenen Stranges, erhaltener Gegenstand zu verstehen. Die Formkörper verfügen bevorzugt über eine glatte Oberfläche, die keine mit bloßem Auge sichtbare Risse oder mit der Hand fühlbaren Unebenheiten aufweist, und ein Volumen von bis zu 10 mL.
Die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Formkörper dienen der Verabreichung an Tiere, wobei sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt werden können, und zwar insbesondere bei Säugetieren.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, sowie Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Straußenvögel. Beispiele für bevorzugte Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein und Huhn.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Hunde, Katzen, Kaninchen und Nagetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen und Goldhamster.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen, Nagetiere wie Goldhamster, Meerschweinchen, Mäuse, des Weiteren Reptilien, Amphibien und Vögel zur Heim- und Zoohaltung. Die Verabreichung an Katzen und Hunde ist besonders bevorzugt
Da die erfindungsgemäßen Formkörper Tieren oral verabreicht und im Zuge der Verabreichung in der Regel zerkaut werden, findet in Bezug auf die erfindungsgemäßen Formkörper auch der Begriff „Kaustück" bzw.„Kaustücke" Verwendung. Die Bereitstellung der Pulvermischung umfasst die Mischung der festen Inhaltsstoffe, also der später definierten festen, pulverformigen Bestandteile der Formkörper, beispielsweise in einem Mischer, einem Kneter oder einem Extruder, am bevorzugtesten in einem Extruder.
Die bereitgestellte Pulvermischung muss nicht die vollständige Menge der festen Inhaltsstoffe der Formkörper enthalten, da ein Teil der Inhaltsstoffe auch in Form einer Lösung über die nachstehend beschriebenen Vorquell- und Quellflüssigkeiten Fv und FK eingebracht werden kann.
Die Dosierung der erhaltenen Pulvermischung zwecks Mischen mit der Flüssigkeit Fv kann beispielsweise durch die Verwendung eines Pulverdosierers, etwa eines gravimetrischen Pulverdosierers, erfolgen.
Die Dosierung des Volumens Fl der Flüssigkeit Fv kann durch die Verwendung einer geeigneten Pumpe erfolgen. Durch das Mischen der später definierten Flüssigkeit Fv und der Pulvermischung wird eine vorgequollene Mischung erhalten, wobei der Schritt des Vorquellens bevorzugt in einem Mischer, Kneter oder Extruder, am bevorzugtesten in einem Extruder, durchgeführt wird.
Durch das Mischen der vorgequollenen Mischung mit einem Volumen F2 der später definierten zweiten Flüssigkeit FK wird eine gequollene Mischung erhalten. Die Dosierung des Volumens F2, das stets größer ist als das Volumen der ersten Flüssigkeit Fl, kann ebenfalls durch die Verwendung einer geeigneten Pumpe erfolgen. Der Schritt des Quellens wird bevorzugt in einem Mischer, Kneter oder Extruder, am bevorzugtesten in einem Extruder durchgeführt.
Durch Formen der wie beschrieben erhaltenen gequollenen Mischung werden die Formkörper erhalten, die Gegenstand der Erfindung sind. Dieser Formgebungsschritt erfolgt bevorzugt durch das Schneiden eines Stranges, besonders bevorzugt durch das Schneiden eines durch Extrusion erhaltenen Stranges.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist das Volumenverhältnis des Volumens der zweiten Flüssigkeit F2 zum Volumen der ersten Flüssigkeit Fl > 1,1 und liegt im Bereich von 1,2 bis 5, besser noch im Bereich 1,5 bis 3, wenn das Verfahren im Extruder durchgeführt wird.
Wird das Verfahren im Kneter durchgeführt, so hegt das Verhältnis von F2 zu Fl bevorzugt im Bereich von 2 bis 100, bevorzugter im Bereich von 20 bis 80, am bevorzugtesten im Bereich von 30 bis 50.
In einer bevorzugten Ausführungsfonn des Verfahrens liegt das Gewichts-Verhältnis der Menge der ersten Flüssigkeit Fv zur Menge der festen InhaltsstofFe in der Pulvermischung bei Durchführung des Verfahrens im Extruder im Bereich von 0,01 bis 1, besonders bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 0,8, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,3 bis 0,7. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens liegt das Gewichts-Verhältnis der Menge der ersten Flüssigkeit FV zur Menge der festen Inhaltsstoffe in der Pulvermischung bei Durchführung des Verfahrens im Kneter im Bereich von 0,005 bis 0,1 , besonders bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 0,05, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,02 bis 0,03.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens liegt das Gewichts-Verhältnis der Menge der zweiten Flüssigkeit FK zur Menge der festen Inhaltsstoffe in der Pulvermischung bei E)urchführung des Verfahrens im Bereich von 0,1 bis 2, besonders bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 1,5 , und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,6 bis 1,3.
In bevorzugten Ausfuhrungsformen des Verfahrens bestehen die Flüssigkeiten Fv und FK in voneinander unabhängiger Weise aus Wasser, Glycerin oder Mischungen von Wasser und Glycerin. Durch die Verwendung eines wie später definierten Gelbildners zusammen mit den gewählten Flüssigkeiten Fv und FK kann die Konsistenz der erfindungsgemäßen Formkörper wunschgemäß eingestellt werden. Mit Glycerin wurde eine hydrophile, flüssige Komponente mit niedrigem Dampfdruck zur Kombination mit dem Gelbildner gewählt, von der der Gelbildner ein Vielfaches seines Eigengewichts physikalisch binden kann. Durch die Bindung an den Gelbildner fungiert Glycerin als Weichmacher für die Zubereitung und ist zugleich Teil des konsistenzgebenden Systems. Darüber hinaus darf Glycerin laut der European Food Safety Authority (EFSA) unbegrenzt in Tierfutter eingesetzt werden und wird als„GRAS" ( =„generally recognized as safe", Handbook of Pharmaceutical Excipients, Eds. Wade, Weller, 2ND Ed. (1994), American Pharmaceutical Association, Washington, S. 204) geführt.
In bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens enthalten die nach Schritt d) erhaltenen erfindungsgemäßen Formkörper 5 bis 40 Gew.-% Glycerin, besonders bevorzugt 10 bis 35 Gew.-% Glycerin.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens enthalten die erhaltenen erfindungsgemäßen Formkörper 5 - 20 Gew.-% Wasser, wie zum Beispiel 10 - 20 Gewichts-% Wasser. Sollen die Formkörper wenig Wasser enthalten, liegt der Wassergehalt vorzugsweise bei 5 - 10 Gew.-% Wasser.
Darüber hinaus können die erste Flüssigkeit Fv und die zweite Flüssigkeit FK des beanspruchten Verfahrens in voneinander unabhängiger Weise jeweils einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthalten, wobei es sich sowohl um pharmazeutisch aktive Inhaltsstoffe als auch sonstige Inhaltsstoffe, etwa Gelbildner oder Hilfsstoffe handeln kann, die durch vorheriges Lösen in der Flüssigkeit Fv bzw. FK als gelöste Bestandteile in das die Formkörper bildende Gemisch eingebracht werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält die erste Flüssigkeit Fv des Verfahrens jeweils einen oder mehrere Inhaltsstoffe, wobei es sich sowohl um pharmazeutisch aktive Inhaltsstoffe als auch sonstige Inhaltsstoffe wie Gelbildner oder Hilfsstoffe handeln kann, die in Form einer Lösung in Flüssigkeit Fv in das die Formkörper bildende Gemisch eingebracht werden können.
In einer noch bevorzugteren Ausruhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei einer oder mehreren der der Flüssigkeit zugesetzten Inhaltstoffen um Feuchthaltemittel wie Glycerin, Propylenglykol, und Hyaluronsäure.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei einem in der ersten Flüssigkeit Fv des Verfahrens enthaltenen Feuchthaltemittel um Hyaluronsäure, die ganz besonders bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 8000 bis 15000 aufweist. Durch die Zugabe einer geringen Menge dieses zusätzlichen Hydrogelbildners zu Beginn des Knetprozesses kann die Quellzeit und damit die gesamte Prozesszeit deutlich verkürzt werden.
In einer bevorzugten Ausfilhrungsfonn des erfindungsgemäßen Verfahrens enthalten die nach Schritt d) erhaltenen erfindungsgemäßen Formkörper 0,001 bis S Gew.-% Hyaluronsäure, besonders bevorzugt 0,01 bis 3 Gew.-% Hyaluronsäure, und ganz besonders bevorzugt 0,01 bis 1,0 Gew.-% Hyaluronsäure.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens beträgt die als Vorquellzeit bezeichnete Zeitspanne zwischen der Zugabe der Vorquellflüssigkeit Fv in Schritt b) und der Quellflüssigkeit FK in Schritt c) bis zu 300 s. Die insgesamt benötigte Prozesszeit verkürzt sich mit zunehmender Dauer der Vorquellzeit, bis ein Optimum erreicht wird. Nach dem Überschreiten dieser optimalen Vorquellzeit nimmt die Dauer der Prozesszeit wieder zu.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der das Verfahren in einem Kneter durchgeführt wird, beträgt die Prozesszeit zwischen der Zugabe der Vorquellflüssigkeit Fv und dem Formschritt d), also die Summe aus Vorquellzeit und Quellzeit, bevorzugt von 30 bis 120 Minuten, besonders bevorzugt von 40 bis 90 Minuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgernäßen Verfahrens, bei der das Verfahren in einem Extruder durchgeführt wird, beträgt die Prozesszeit zwischen der Zugabe der Vorquellflüssigkeit Fv und dem Formschritt d), also die Summe aus Vorquellzeit und Quellzeit, bevorzugt von 1 bis 6 Minuten, besonders bevorzugt von 2 bis 5 Minuten.
Neben der Formulierung hängt die Gesamtzeit von der Temperatur, der Vorquellzeit, der Art der Mischvorrichtung, der gewünschten Konsistenz und sowie dem eingestellten pH-Wert des verwendeten Gemischs ab. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfmdungsgemäßen Verfahrens überschreitet die Mischungstemperatur nicht SO °C, noch bevorzugter nicht 40 °C, und besonders bevorzugt liegt die Mischungstemperatur zwischen 20 und 30 °C. Damit wird auch die Verarbeitung wärmeempfindlicher Verbindungen als Wirkstoffe in den im beschriebenen Verfahren erhaltenen Formkörpern ermöglicht. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfmdungsgemäßen Verfahrens, bei der das Verfahren in einem Extruder durchgeführt wird, liegt die optimale Mischungstemperatur im Bereich von 20 bis 50 °C, bevorzugt 30 bis 50 °C.
Als Vorrichtungen zur Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens eignen sich besonders Mischer, Kneter und Extruder, weshalb das Verfahren bevorzugt in einer dieser Vorrichtungen durchgeführt wird. Besonders bevorzugt ist die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem Extruder.
Unter einem Extruder ist im Sinne der Erfindung ein Gerät zu verstehen, das der Extrusion, also dem Herauspressen fester bis dickflüssiger Massen unter Druck kontinuierlich aus einer formgebenden Öffnung, auch als Düse, Matrize oder Mundstück bezeichnet, dient. Die dabei entstehenden Körper mit dem Querschnitt der Öffnung in theoretisch beliebiger Länge werden entsprechend als Extrudate bezeichnet.
Die Mischung der festen Pulverbestandteile erfolgt nach dem Beschicken des Extruders mit den festen Bestandteilen durch eine Einfüllöffhung, etwa durch einen Einfülltrichter. Weitere Bestandteile des Extrusionsgemischs können auch durch weitere Emfüllöffhungen räumlich versetzt in den Extruder eingebracht werden. Die Homogenisierung und Plastifizierung während des Transportvorgangs durch die häufig stufenförmige Schnecke im Extruder kann unter Erwärmung oder Kühlung erfolgen, bevor das Material schließlich durch die formgebende Düse im Spritzkopf des Extruders gespritzt wird.
Ein charakteristisches Unterscheidungsmerkmal eines Extruders ist das Verhältnis L/D von Länge L zu Durchmesser D der Schnecke des Extruders.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des Verfahrens liegt das LTD-Verhältnis im Bereich von 35 - 45.
Der Begriff des Extruders im Sinne der Erfindung umfasst Ein- und Mehrschneckenextruder, Planetwalzenextruder sowie Kaskadenextruder, ohne auf diese Bauvarianten von Extrudern beschränkt zu sein.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform werden die Schritte a) bis c) des erfindungsgemäßen Verfahrens kontinuierlich in einem Extruder durchgeführt
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Formgebung in Schritt d) das Schneiden eines Stranges. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses keinen Nach- bzw. Aushärtungsschritt der Formkörper im Anschluss an den Formgebungsschritt d). Die in Schritt d) erhaltenen Formkörper besitzen die für die Anwendung gewünschte Konsistenz und den entsprechenden Feuchtigkeitsgehalt und können daher unmittelbar nach Schritt d) verpackt und/oder feuchtigkeitsgeschützt gelagert werden.
In einer bevorzugten AusfÜhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Inhaltsstoffe der Formkörper ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) einem oder mehreren pharmazeutisch aktiven Stoffen, (b) einem oder mehreren Aromastoffen, (c) einem oder mehreren Gelbildnern, (d) einem oder mehreren Füllstoffen, (e) einer oder mehreren Flüssigkeiten ausgewählt aus der Gruppe der Flüssigkeiten Fv und FK sowie (f) wahlweise einem oder mehreren Hilfsstoffen, wie z.B. Formulierungshilfsstoffe, Gleitmittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Sprengmittel, Feuchthaltemittel und Konservierungsstoffe.
Als in den im beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Formkörpern enthaltene pharmazeutisch aktive Stoffe kommen grundsätzlich alle möglichen Wirkstoffe in Frage, die Tieren üblicherweise oral verabreicht werden.
Die Wirkstoffe umfassen z.B. antimikrobielle Wirkstoffe, wie antivirale, antibiotische und solche, die gegen Protozoen, wie Coccidien wirken; weiterhin z.B. anti-inflammatorische und psychotrope Wirkstoffe sowie PTotonenpumpen-Inhibitoren etc. sowie besonders bevorzugt solche gegen Parasiten (Ektoparasiten und/oder Endoparasiten), wie akarizide, Insektizide, anmelmintische Wirkstoffe.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei dem oder den pharmazeutisch aktiven Stoffen a) um antimikrobielle Substanzen bzw. Antibiotika, vorzugsweise gegen bakterielle Erkrankungen, sowie um Antiparasitika.
In einer ebenfalls bevorzugten AusfÜhrungsform des erflndungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei dem oder den pharmazeutisch aktiven Stoffen a) um Wirkstoffe gegen Coccidien.
In einer besonders bevorzugten AusfÜhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei den Antiparasitika um Ektoparasitizide, besonders Artbropodizide, und zwar Insektizide und Akarizide, sowie um Endoparasitizide, insbesondere Anthelminthika.
In einer ganz besonders bevorzugten AusfÜhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei den Antiparasitika um Insektizide, Akarizide und Antihelminthika. Als Wirkstoffe seien beispielsweise die folgenden bekannten Klassen genannt: Akarizide, wie die Makrocyclen Abamectin, Doramectin, Eprinomectin, Ivermectin, Milbemecun, Nikkomycine, Selamectin, Tetranactin und Thuringiensin; verbrückte Diphenyl-Akarzide wie Azobenzol, Benzoximat, Benzylbenzoat, Brompropylat, Chlorbenside, Chlorfenethol, Chlorfenson, Chlorfensulphid, Chlorobenzilat, Chloropropylat, Dicofol, Diphenylsulfone, Dofenapyn, Fenson, Fentrifanil, Fluorbenside, ProclonoL Tetradifon und Tetrasul; Carbamat-Akarizide wie Benomyl, Carbanolate, Carbaryl, Carbofuran, Fenothiocarb, Methiocarb, Metolcarb, Promacyl und Propoxur; Oximcarbamat-Akarizide wie Aldicarb, Butocarboxim, Oxamyl, Thiocarboxim und Thiofanox; Dinitrophenol-Akarizide wie Binapacryl, Dinex, Dinobuton, Dinocap, Dinocap-4, Dinocap-6, Dinocton, Dinopenton, Dinosulfon, Dinoterbon und DNOC; Formami din-Akarizide wie Amitraz, Chlordimeform, Chloromebuform, Formetanat und Formparanat, Wachstumsregulatoren für Milben wie Clofentezine, Dofenapyn, Fluazuron, Flubenzimine, Flucycloxuron, Flufenoxuron und Hexythiazox; Organochlor-Akarizide wie Bromocyclen, Camphechlor, Dienochlor und Endosulfan; Pyrazol-Akarizide wie Acetoprole, Fipronil und dessen Analoge und Derivate, Tebufenpyrad, Pyrriprol und Vaniliprole; Pyrethroid-Akarizide wie beispielsweise Pyrethroidester-Akarizide wie Acrinathrin, Bifenthrin, Cyhalothrin, Cypermethrin, alpha-Cypermethrin, Fenpropatnrin, Fenvalerat, Flucythrinate, Flumethrin, Fluvalinat, tau-Fluvalinat und Permethrin, Pyrethroidether-Akarizide wie Halfenprox; Chinoxalin-Akarizide wie Chinomethionat und Thioquinox; Sulfitester-Akarizide wie Propargit; Tetronsäure- Akarizide wie Spirodiclofen; sowie keiner bestimmten Klasse angehörende Akarizide wie Acequinocyl, Amidofiumet, Arsenoxid, Chlormethhiron, Closantel, Crotamiton, Diafenthiuron, Dichlofluanid, Disul-firam, Fenazaflor, Fenazaquin, Fenpyroximat, Fluacrypyrim, Fluenetil, Mesulfen, Mnaf, Nifluridide, Pyridaben, Pyrimidifen, Sulfiram, Sulfluramid, Schwefel und Triarathene.
Insektizide können verschiedenen chemischen Klassen angehören, wie z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, Organophosphate, Carbamate, Pyrethroide, Formamidine, Borate, Phenylpyrazole und macrocyclische Lactone. Bekannte Insektizide sind u.a. Imidacloprid, Fenthion, Fipronil, Allethrin, Resmethrin, Fenvalerate, Permethrin, Malathion und deren Derivative. Gemäß einer Ausführungsform sind Insektizide der Neonicotinoid-Klasse bevorzugt, z.B. Acetamiprid, Clothianidin, Dinotefuran, Imidacloprid (s.o.), Nitenpyram, Thiacloprid und Thiamethoxam Häufig verwendete wachstumsregulierende Wirkstoffe (insect growth regulators, IGRs) sind z.B. Benzoylphenylharnstoffe, wie Diflubenzuron, Lufenuron, Noviflumuron, Hexaflumuron, Triflumuron und Teflubenzuron oder Wirkstoffe wie Fenoxycarb, Pyriproxifen, Methopren, Kinopren, Hydropren, Cyromazin, Buprofezin, Pymetrozin und deren Derivate.
Anthelmintika können Endoparasitizide oder Endektozide sein und die folgenden wohlbekannten Gruppen umfassen: makrocyclische Lactone, Benzimidazole, Probenzimidazole, Imidazothiazole, Tetrahydropyrimidine, Organophosphate, Piperazine, Salicylanilide und cyclische Depsipeptide (s.u.).
Bevorzugte Anthelmintika umfassen makrocyclische Lactone mit breitem Spektrum, wie Avennectine, Milbemycine und deren Derivate, wie z.B. Ivermectin, Doramectin, Moxidectin, Selamectin, Emamectin, Eprinomectin, Milbemectin, Abamectin, Milbemycin-Oxim, Nemadectin und deren Derivate. Auch die Klassen der Benzimidazole, Benzirnidazolcarbamate und Probenzimidazole umfassen wirksame Verbindungen wie Thiabendazol, Mebendazol, Fenbendazol, Oxfendazol, Oxibendazol, Albendazol, Luxabendazol, Netobimin, Parbendazol, FlubendazoL Cyclobendazol, Febantel, Thiophanat und deren Derivate. Imidazothiazole umfassen wirksame Verbindungen wie Tetramisol, Levamisol und deren Derivate. Die Tetrahydropyrimidine umfassen wirksame Verbindungen wie MoranteL Pyrantel und deren Derivate. Organophosphate umfassen wirksame Verbindungen wie Dichlorvos, Haloxon, Trichlorfon und deren Derivate. Salicylanilide umfassen wirksame Verbindungen wie Closantel, Tribromsalan, Dibromsalan, Oxychlozanid, Clioxanid, Rafoxanid, Brotianid, Bromoxanid und deren Derivate. Cyclische Depsipeptide umfassen Verbindungen mit 6 bis 30 Ringatomen und sind aufgebaut aus Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren als Struktureinheiten des Ringes.
Antimikrobiell wirksame Verbindungen sind z.B. verschiedene Penicilline, Tetracycline, Sulfonamide, Cephalosporine, Cephamycin, Aminoglucoside, Trimethoprim, Dimetridazole, Erythromycin, Framycetin, Fruazolidon, verschiedene Pleuromutiline wie Thiamulin, Valnemulin, verschiedene Macrolide, Streptomycin, Clopidol, Salinomycin, Monensin, Halofuginon, Narasin, Robenidin, Chinolone etc. Konkrete Beispiele für Fhiorchinolone sind u.a. Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Marbofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Perfloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Sarafloxacin und Sparfloxacin. Als weiteres Beispiel für ein antibakteriell wirksames Fluorchinolon, das bei Tieren angewendet werden kann, sei Pradofloxacin genannt. Konkrete Beispiele für andere Chinolone sind u.a. Pipetnidinsäure und Nalidixinsäure.
Abgesehen von den oben genannten pharmazeutischen Wirkstoffen kommen auch z.B. Vitamine oder Mineralstoffe als Bestandteile in Frage.
Als Wirkstoffe kommen bevorzugt z. B. Depsipeptide, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PF 1022A und Emodepsid in Frage.
Bevorzugte antimikrobielle Fluorchinolone sind insbesondere Enrofloxacin oder Pradofloxacin.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform enthalten die erfmdungsmäßen Formkörper einen Wirkstoff ausgewählt aus Febantel, Pyrantel (üblicherweise in Form eines Salzes, von denen das Embonat bevorzugt ist) und Praziquantel oder eine Zweierkombination aus diesen Wirkstoffen. Noch mehr bevorzugt werden Febantel, Pyrantel-Embonat und Praziquantel als Dreierkombination in den erfindungsgemäßen Formkörpern eingesetzt.
Die Wirkstoffe können auch - soweit zutreffend - in Form ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen oder auch als Solvate, insbesondere Hydrate, der Wirkstoffe oder ihrer Salze eingesetzt werden.
Auch Prodrugs der Wirkstoffe können verwendet werden. In einer bevorzugten Ausffihmngsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen die als Inhaltsstoffe a) verwendeten festen Wirkstoffe mit einer mittleren Partikelgröße D(50) von 100 nm bis 10 Dm, bevorzugt 100 nm bis 5 Dm vor.
Im Sinne dieser Erfindung wird unter D(50) eine volumenbezogene Partikelgrößenverteilung verstanden, bei der 50% aller Partikel eine Dimension (Durchmesser) kleiner oder gleich diesem Wert aufweisen. Die hier angegebenen Partikelgrößen werden mit der Methode der Laserbeugung mit dem Gerät Mastersizer 2000 (Dispergiereinheit Hydro 2000G) der Firma Malvera und dem Auswertemodus der Fraunhoferbeugung bestimmt, da die Brechungsindices der Wirkstoffpartikel nicht bekannt sind. Eine geeignete Menge der Probe wird dabei mit 2-3ml eines Dispergiermediums (dünnflüssiges Paraffin) unter Rühren vordispergiert. Die Dispersion wird dann in die Dispergiereinheit des Geräts gegeben und vermessen. Die Auswertesoftware gibt die Partikelgröße wahlweise als D(50)-Werte, D(10)-Werte, D(90)-Werte etc. aus.
Erfmdungsgemäß enthalten die Formkörper mindestens einen Wirkstoff in einer pharmazeutisch wirksamen Menge, wobei "pharmazeutisch wirksame Menge" für eine nicht toxische Menge Wirkstoff steht, die den gewünschten Effekt bewirken kann. Die eingesetzte Wirkstoffmenge hängt vom Wirkstoff, dem behandelten Tier und von Art, Schwere und Stadium der Krankheit ab.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Formkörper enthalten einen oder mehrere Aromastoffe, bevorzugt Fleischaroma. Fleischaroma bezeichnet einen Zusatz, der synthetischen oder tierischen Ursprungs oder eine Mischung von beidem ist und der den im beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Formkörpern einen fleischähnlichen Geruch und/oder Geschmack verleiht. Besonders bevorzugt werden Fleischaromen rein tierischen Ursprungs eingesetzt. Diese werden z.B. aus Rindfleisch, Geflügel, Fisch, Tierhäuten oder Tierlebern hergestellt. Noch bevorzugter sind sogenannte Trockenleberpulver, z.B. aus Rind, Schaf, Geflügel oder Schwein und ganz besonders bevorzugt aus Geflügel oder Schwein.
Wie bereits erwähnt enthalten die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formkörper einen oder mehrere Gelbildner. Ein solcher Gelbildner wird unter anderem durch seine Fähigkeit, Glycerin physikalisch zu binden, charakterisiert. Diese Eigenschaft ist von grundlegender Bedeutung für das Erzielen der gewünschten Konsistenz der Formkörper. Die Fähigkeit eines Gelbildners, Glycerin physikalisch zu binden, wird durch den Wert des Glycerin-Bindungsvermögens (nachfolgend als GBV bezeichnet) beschrieben. Dieser Wert wird experimentell wie folgt bestimmt:
100,00 mg eines Gelbildners werden in Schnappdeckelgefäße eingewogen und dort in 10,00 g Glycerin (85 %) durch Schütteln suspendiert. Je 1,000 g der Mischung werden nach 24 h auf ein Molekularsieb aus Polyethersulfon überführt (Vivaspin 4 MOCW 5 kDa, Satorius Stedim Biotech GmbH, Göttingen, Deutschland). Die Molekularsiebe werden anschließend in der Multifüge 100 (Heraeus, Hanau, Deutschland) bei 4500 · g zentrifugiert. Das Gewicht oberhalb des Molekularsiebes wird nach einer festgelegten Zeit, etwa 3 h, bestimmt und das Bindungsvermögen gemäß folgender Gleichung berechnet:
mit m. = Rückstand auf dem Molekularsieb, mb = ursprüngliche Masse des
Gelbildners in 1 g Suspension.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verfugt der ausgewählte Gelbildner c) über ein GBV von mehr als 40 nach 3 Stunden, in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform über ein GBV von mehr als 60 nach 3 Stunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden der oder die Gelbildner c) ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen bestehend aus Cellulosederivaten, Polyacrylsäuren, Pektinen, Alginaten, Agar-Agar, Carrageen, Xanthan, Poloxamere (z.B. unter dem Handelsnamen„Pluronics", (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere) und hochmolekulare Makrogole.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von Formkörpern wird keine Gelatine verwendet.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden der oder die Cellulosederivate, die als Gelbildner c) verwendet werden, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcelhilose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem als Gelbildner c) verwendeten Cellulosederivat um vernetzte Carboxymethylcellulose (Crosscarmelose) handelt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthalten die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Formkörper eines oder mehrere Cellulosederivate und Hyaluronsäure.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die Füllstoffe d) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus festen Zuckeralkoholen und anorganischen Calcium-, Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalzen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der als Füllstoff d) verwendeten Zuckeralkohol ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Verbindungen der Formel:
In einer ganz besonders bevorzugten Ausfuhrungsform des Verfahrens handelt es sich bei dem als Füllstoff d) verwendeten Zuckeralkohol um Mannitol, Xylh oder Sorbitol.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird mindestens einer der verwendeten Füllstoffe ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Lactose, Cellulose, Stärke, Saccharose und schwer löslichen anorganischen Salzen. Als schwer löslich sind hierbei solche Salze zu verstehen, deren Löslichkeit in 100 g Wasser bei 20 °C weniger als 1 g beträgt. Besonders bevorzugt ist hierbei Calciumhydrogcnphosphat-Dihydrat
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des Verfahrens enthalten die erhaltenen Formkörper weniger als 5 Gew.-% Stärke bzw. Stärkeprodukte.
Ebenfalls bevorzugt ist eine Ausführungsform des Verfahrens, in der die erhaltenen Formkörper weniger als S Gew.-% Saccharose enthalten.
Zusätzlich können die nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens hergestellten Formkörper wahlweise einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten. Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien sowie Farbstoffe.
Geeignete Hilfsstoffe und die erforderlichen Einsatzmengen sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Als Konservierungsstoffe seien z. B. Sorbinsäure, Parabene, Natriumpropionat und Natriumbenzoat genannt. Als Antioxidantien eignen sich beispielsweise Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Propylgallat, Tocopherol, Natriummetabisulfit oder Natriumascorbat Als Farbstoffe kommen für pharmazeutische Zwecke geeignete organische und anorganische Farbstoffe bzw. Pigmente in Frage, wie z. B. Eisenoxid. Weitere geeignete Hilfestoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite oder Natriumstearylfumarat, zerfallsfördernde Substanzen (Sprengmittel) wie Stärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose-Natrium (Natrium-Salz quervernetzter Carboxymethylcellulose), Natrium-Stärke- Glycolat („Explotab®") Bindemittel wie z. B. Stärke, niedermolekulare Celluloseether, wie z.B. Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginate oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose und Zuckeralkohole. Eine beispielhafte Auswahl von ölen, die als Hilfsstoffe eingesetzt werden können, umfasst Mineralöle, Miglyole wie Miglyol 812 und Miglyol 814 (mittelkettige Triglyceride und Propylenglykolester) und Pflanzenöle wie Sonnenblumenöl, Sojaöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Rapsöl, Maisöl. Auch Lösungsvermittler können als Hilfsstoffe eingesetzt werden, beispielsweise Oleoyl-Macrogol-6-glyzeride oder Glycerylmonolinoleat.
Die Formkörper, die durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhalten werden, enthalten in einer bevorzugten Ausführungsform a) einen oder mehrere pharmazeutisch aktive Stoffe, b) einen oder mehrere Aromastoffe, einen oder mehrere Gelbildner, d) einen oder mehrere Füllstoffe, e) eine oder mehrere Flüssigkeiten ausgewählt aus der Gruppe der Flüssigkeiten Fv und FK, und wahlweise einen oder mehrere Hilfsstoffe wie Gleitmittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Feuchthaltemittel und Konservierungsstoffe. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt der pharmazeutisch aktiven Stoffe a) der Formkörper zwischen 0,1 und 30 Gew.-%, der Gehalt der Aromastoffe b) zwischen 1 und 25 Gew.-%, der Gehalt der Gelbildner c) zwischen 1 und 20 Gew.-%, der Gehalt der Füllstoffe d) zwischen 5 und 60 Gew.-%, bevorzugt zwischen 10 bis 40 Gew.-%, der Gehalt der Flüssigkeiten e) Fv und/oder FK zwischen 10 und 60 Gew.-%, bevorzugt zwischen 15 und 40 Gew.-%, und der Gehalt eines oder mehrerer Hilfsstoffe f) zwischen 0 und 30 Gew.-%, wobei die Prozentangaben sich zu 100 Gew.-% aufaddieren.
Enthalten die Formkörper Verbindungen, die zwei oder mehreren der Gruppen a) bis f) zugerechnet werden können, so ist der maximale Gehalt einer solchen Verbindung durch die Summe der jeweiligen Gewichtsbereiche der einzelnen Kategorien gegeben.
Eigenschaften, über die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Formkörper bevorzugt verfugen, sind eine glatte Oberfläche, die keine mit bloßem Auge sichtbare Risse oder mit der Hand fühlbaren Unebenheiten aufweist, ein Volumen bis 10 mL, eine Zerfallszeit nach Ph. Eur. 8.0 von weniger als 30 Minuten, Freisetzung nach Ph. Eur. 8.0 nach 40 Minuten von mehr als 50 %, Feuchte (Trocknungsverlust bei 110° bis zur Gewichtskonstanz) von 3-30 %, und eine mittels Texturprofilanalyse (TPA) nach Bourne und Szczesniak (Bourne, M.C. und Szczesniak, AS. 2003, „Sensory evaluation | Texture", Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition (Second Edition), B. Caballero, Oxford, Academic Press, 5167-5174) bestimmte Härte zwischen 2 und 15 N, besonders bevorzugt zwischen 2 und 7 N.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erhaltenen Formkörper zur Verabreichung an Tiere, besonders bevorzugt an Hunde und Katzen, im Sinne einer tiermedizinischen Anwendung verwendet.
Auf dem Gebiet der Tiergesundheit, d.h. dem Gebiet der Tiermedizin, können die erfindungs-gemäßen Formkörper gegen Tierparasiten, insbesondere Ektoparasiten oder Endoparasiten, eingesetzt werden. Der Begriff Endoparasiten umfasst insbesondere Helminthen und Protozoa wie Kokzidien. Ektoparasiten sind typischerweise und bevorzugt Arthropoden, insbesondere Insekten und Akariden.
Auf dem Gebiet der Tiermedizin eignen sich die erfindungsgemäßen Formkörper für die Bekämpfung von Parasiten, die in der Tierzucht und Tierhaltung bei Nutztieren, Zuchttieren, Zootieren, Laboratoriumstieren, Versuchstieren und Haustieren auftreten.
Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe für die Bekämpfung von Tierparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (bei Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig und dergleichen) verringert bzw. vorgebeugt werden, so dass eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung ermöglicht wird und ein besseres Wohlbefinden der Tiere erzielbar ist.
In Bezug auf das Gebiet der Tiergesundheit bedeutet der Begriff "Bekämpfung" oder "bekämpfen", dass durch die Wirkstoffe wirksam das Auftreten des jeweiligen Parasiten in einem Tier, das mit solchen Parasiten in einem harmlosen Ausmaß infiziert ist, reduziert werden kann. Genauer gesagt bedeutet "bekämpfen" im vorliegenden Zusammenhang, dass der Wirkstoff den jeweiligen Parasiten abtöten, sein Wachstum verhindern oder seine Vermehrung verhindern kann.
L Chargenweise Produktion weicher Kaustücke
Beispiel 1:
Die Herstellung der Kaustucke erfolgt in einem Messkneter (Modell W 50 EHT Brabender® GmbH & Co. KG, Duisburg, Deutschland). Das Knetkammervolumen beträgt 55 cm3 abzüglich des durch die verwendeten Schaufeln eingenommenen Volumens. Für die verwendeten Zubereitungen entspricht dies einem Gesamtgewicht von 70-85 g. Für einen effektiven Knetprozess werden Walzenschaufeln (W50, ebenfalls Brabender®) verwendet. 35 g der Pulverbestandteile werden im Messkneter mit 100 UpM bei Raumtemperatur für 10 min gemischt. Dabei weist die Pulvermischung folgende Zusammensetzung auf, wobei die Inhaltsstoffe ausschließlich des Arzneistoffes sich auf 100 Gew.-% ergänzen und es sich bei dem Arzneistoff um Praziquantel handelt:
Tabelle 1: Zusammensetzung der Pulvermischung, in Gew.-%
Das Pulvergemisch verbleibt im Kneter. Der anschließende Knetprozess wird mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 50 UpM durchgeführt. Die Knetkammer wird durch einen Umlaufthermostat Julabo F12 (Julabo Labortechnik GmbH, Seelbach, Deutschland) auf 20 °C temperiert.
Bei Start des Knetprozesses wird 1 mL der ersten, der Vorquellung dienenden Flüssigkeit Fv (Wasser mit Hyaluronsäure, 1 mg HA/1 mL Wasser) mit einer 1 ml Spritze (BD Piastipak™, Becton Dickinson S.A., Madrid, Spanien) zugegeben, nach 30 Sekunden wird die zweite, konsistenzgebende Flüssigkeit FK in Form von 40 g einer 85 %igen wässrigen Glycerin-Lösung mittels einer 100 ml Einmalspritze (Omnifix® 100 ml, Braun, Melsungen, Deutschland) in die Knetkammer gespritzt. Mit zunehmender Quellung der Masse muss zur Durchführung des Knetprozesses eine höhere Kraft durch die Schaufeln aufgebracht werden. Die Kraft wird in Form des Drehmomentes aufgezeichnet Bei dem Erreichen eines Drehmomentes von 4 Nm ist die Masse ausreichend gequollen, um entnommen und geformt zu werden. Nach 55 Minuten Prozesszeit wird die für den Formgebungsschritt geeignete Konsistenz erreicht. Die fertige Knetmasse wird mittels einer Pizzamaschine (L30, Karl-Heinz Haussier GmbH, Heiligkreuztal, Deutschland) zu einer 0,8 cm dicken Platte ausgerollt und mit einem Skalpell in Stücke von 1 cm · 1 cm geschnitten.
Beispiel 2:
Das Verfahren wird wie in Beispiel 1 durchgeführt, allerdings enthält die Vorquellflüssigkeit keine Hyaluronsäure (Fv = 1 mL Wasser) und die Vorquelltemperatur beträgt 30 °C. Die für den Formgebungsschritt geeignete Konsistenz, bei der ein Drehmoment von 4 Nm aufgezeichnet wird, wird nach 26 Minuten Prozesszeit erreicht.
Beispiel 3:
Das Verfahren wird wie in Beispiel 2 durchgeführt, allerdings betragt die Vorquellzeit statt 30 Sekunden 180 Sekunden Die für den Formgebungsschritt geeignete Konsistenz, bei der ein Drehmoment von 4 Nm aufgezeichnet wird, wird nach 2 ^ Minuten Prozesszeit erreicht. Vergleichsbeispiel 1 :
Das Verfahren wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, allerdings wurde auf die Zugabe der ersten Flüssigkeit Fv verzichtet und gleich zu Beginn der Prozesszeit die zweite Flüssigkeit FK zugegeben. Die zur Formgebung geeignete Konsistenz, bei der ein Drehmoment von 4 Nm aufgezeichnet wird, wird nach einer Prozesszeit von 159 Minuten erreicht.
Vergleichsbeispiel 2:
Das Verfahren wird wie in Beispiel 2 durchgeführt, allerdings wurde auf die Zugabe der ersten Flüssigkeit Fv verzichtet und gleich zu Beginn der Prozesszeit die zweite Flüssigkeit FK zugegeben. Die zur Formgebung geeignete Konsistenz, bei der ein Drehmoment von 4 Nm aufgezeichnet wird, wird nach einer Prozesszeit von 29 Minuten erreicht.
Vergleichsbeispiel 3:
Das Verfahren wird wie in Beispiel 2 durchgeführt, allerdings beträgt die Vorquellzeit statt 30 Sekunden 300 Sekunden. Die für den Formgebungsschritt geeignete Konsistenz, bei der ein Drehmoment von 4 Nm aufgezeichnet wird, wird nach 11 Minuten Prozesszeit erreicht.
Π. Kontinuierliche Produktion zarter Kaustücke
Beispiel 4:
Die kontinuierliche Herstellung der Formkörper wird in einem Doppelschneckenextruder (Pharmalab 16 twin screw extruder, Thermo Fischer Scientific, Karlsruhe, Deutschland) durchgeführt. Die Quellung innerhalb des Extruders wird durch eine doppelte Flüssigkeitsdosierung gewährleistet 1 kg der in Beispiel 1 in Tabelle 1 genannten Pulverbestandteile in ebendieser Zusammensetzung werden in einem Labormischer LM20 (Bohle, Ennigerloh, Deutschland) für 15 min bei 25 UpM gemischt und vor Beginn der Extrusion in einen gravimetrischen Pulverdosierer (K-CL-24-KT 20, K-Tron, Niederlenz, Schweiz) gefüllt. Der Pulverdosierer wird vor jedem Prozess kalibriert. Das Pulver wird mit einer Dosierrate von 10 g/min in den ersten Zylinder des Extruders gegeben. Die Vorquellung erfolgt zwischen Zylinder 2 und Zylinder 6. In den Zylindern 6-10 erfolgt die Quellung der Mischung (siehe Fig. 2). Die Temperatur des Gemisches während des Extrusionsvorganges beträgt 25 °C.
Stufe 1 (Vorquellung): Eine Schlauchquetsch-Pumpe (Ismatec IPC 8 / ISM 931, IDEX Health & Science GmbH, Wertheim, Deutschland) dosiert 5 ml · min'1 der ersten, der Vorquellung dienenden Flüssigkeit Fv (HA 1 mg/5 mL Wasser) zur Pulvermischung in den zweiten Zylinder.
Stufe 2 (Quellung): 10 g - min 1 100 %igen Glycerins werden über eine Mikrozahnringpumpe (MZP 7205, HNP-Mikrosysteme, Schwerin, Germany) in den sechsten Zylinder des Extruders hinzudosiert, (siehe Fig. 2)
Für die Extrusion wird eine Schneckenkonfiguration mit fünf unterschiedlichen Knetzonen verwendet, um eine ausreichend lange Verweilzeit und ausreichende Durchmischung zu gewährleisten. Die Schnecken weisen einen Durchmesser von 16 mm und eine Länge von 41 D (das 41 -fache des Schneckendurchmessers) auf. Bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 100 Upm beträgt die mittlere Verweilzeit 4 min. Die Schnecke setzt sich aus folgenden Elementen zusammen: V* D Abstandshalter - 4 D Förderelemente (Helix 3/2 L/D) - 7 D Förderelemente (Helix IL/D) - 1 % x D
werden aus einzelnen Knetscheiben zusammengesetzt, die jeweils Y* oder V» D breit sind. Durch bestimmte Anordnung der zwei unterschiedlichen Typen (Knetscheibe 0° (S) und Knetscheibe 90° (F)) können die Winkel 30°, 60°, 90°, 120° und 180° erzeugt werden. In Tabelle 2 aufgeführt sind die Winkel, die durch die entsprechende Scheibe (S oder F) erzeugt wurden.
Tabelle 2: Zusammensetzung der Knetblöcke KB1 - KB5
Die gequollene Masse wird durch eine ovale Düse extrudiert und in Stücke gewünschter Dosis geschnitten (Höhe: 5 mm, Breite: 10 mm, Länge: 17 mm).
Die Gehaltsbestimmung eines 1 g Kaustückes erfolgt durch Berechnung auf Grundlage der Menge der enthaltenen Pulverbestandteile. Ein Kaustück setzt sich aus folgenden Feststoffanteilen zusammen:
Tabelle 3: Menge der Inhaltsstoffe pro durch Extrusion erhaltenen Kaustücks (1,0 g)
Die flüssigen Bestandteile eines Kaustückes setzen sich, bestimmt auf Grundlage der Menge fester Inhaltsstoffe und der Dosierung der Quellflüssigkeiten, wie folgt zusammen:
Tabelle 4; Flüssigkeitsgehalt pro durch Extrusion erhaltenen Kaustücks (1,0 g)
Die Textur der Kaustücke wird mittels Texturprofilanalyse (TPA) nach Bourne und Szczesniak bestimmt (Bourne, M.C. und Szczesniak, A.S. 2003,„Sensory evaluation | Texture", Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition (Second Edition), B. Caballero, Oxford, Academic Press, 5167-5174). Eine Darstellung des auf diese Weise ermittelten Härteprofils der durch Extrusion erhaltenen Kaustücke, einer Hundewurst sowie anderer im Handel erhältlicher weicher Kautabletten befindet sich in Fig. 3, Fig. 4 zeigt die ermittelte Härte der durch Extrusion erhaltenen Kaustücke im Vergleich mit verschiedenen Futtermitteln und weichen Kautabletten („Soft Chews"). Während der Lagerung der durch Extrusion erhaltenen Kaustücke über einen Monat in einem geschlossenen Glas zeigen sie keine Nachhärtung (Fig. 5).
Die Zerfallsdauer wird nach Ph. Eur. 8.0 festgestellt. Hierbei wurde Die Zerfallsdauer der wie in Beispiel 4 beschrieben durch Extrusion erhaltenen zarten Kaustücke liegt unterhalb von 30 min. Unter verschlossener Lagerung (Glas) bei Raumtemperatur ändert sich die Zerfallszeit innerhalb eines Monates nicht (Fig. 6).
Die Freisetzung aus wie in Beispiel 4 beschrieben durch Extrusion erhaltenen Kaustücken wird nach Ph. Eur. 8.0 getestet und mit den entsprechenden Werten des Referenzproduktes„Milbemax® für Hunde" verglichen (Fig. 7). Bei diesen Freisetzungsanalysen in 900 mL Wasser bei 37 °C unter Verwendung einer Blattrührapparatur wurde eine UV-Sonde benutzt, wobei die Messung bei einer detektierten Wellenlänge von 210 nm erfolgte. Es ist zu beachten, dass die Freisetzungsmethode keinen Kauvorgang berücksichtigt. Ein solcher Vorgang würde einen höheren Anstieg der ArzneistofEkonzentration im ersten Teil der Freisetzung bedingen.
Die Freisetzung zeigt mit einem Ähnlichkeits-Faktor von fi = 65,67 (European Medicine Agency 2011, EMA/CVMP/016/00-Rev.2) ein vergleichbares Profil zu dem zugelassenen Produkt „Milbemax® für Hunde".
Als Referenzen wurden folgende Produkte verwendet
Pierion®: Intervet, Wien, Österreich
Milbemax® für Hunde: Novartis Tiergesundheit GmbH, München, Deutschland
Hundewurst: DOGWURST, Vitalkraft, Bremen, Deutschland; Bezugszeitraum: August 2014
Frolic® Mini: Mars GmbH, Verden, Deutschland; Bezugszeitraum: Juli 2013
Beispiel 5 bis 8
Nach dem erfindungsgetnäßen Verfahren können weitere Kaustücke mit anderen Zusammensetzungen in Analogie zu Beispiel 4 im kontinuierlichen Verfahren hergestellt werden.
Abweichend von Beispiel 4 wird in allen Beispielen 5-8 als der Vorquellung dienende Flüssigkeit Fv Wasser anstelle einer wässrigen Hyaluronsäurelösung (HA 1 mg/5 mL Wasser) verwendet. Die Zusammensetzungen der Kaustücke sind in den Tabellen 5 und 6 wiedergegeben.
Tabelle 5: Menge der Inhaltsstoffe in den Kaustücken (je 1,0 g) der Beispiele 5 und 6
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
Im Folgenden werden die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zusammengefasst.
1. Verfahren zur Herstellung von Formkörpern zur Verabreichung an Tiere, welches die folgenden Schritte umfasst:
a) Bereitstellen einer Pulvermischung fester Inhaltsstoffe der Formkörper,
b) Mischen der in Schritt a) erhaltenen Pulvermischung mit mindestens einer ersten Flüssigkeit Fv mit einem Volumen Fl, wobei eine vorgequollene Mischung erhalten wird,
c) Mischen der in Schritt b) erhaltenen vorgequollenen Mischung mit mindestens einer zweiten Flüssigkeit FK mit einem Volumen F2, wobei F2 > Fl ist, wobei eine gequollene Mischung erhalten wird,
d) Formen der in Schritt c) erhaltenen gequollenen Mischung unter Bildung der Formkörper.
2. Verfahren nach Ausführungsform 1, worin das Volumen- Verhältnis von F2 zu Fl > 1,1 ist, bevorzugt im Bereich von 1,2 bis 5 liegt, noch bevorzugter im Bereich von 1,5 bis 3.
3. Verfahren nach Ausführungsform 1 oder 2, worin das Gewichts-Verhältnis der Menge der ersten Flüssigkeit Fv zur Menge der festen Inhaltstoffe in der Pulvermischung im Bereich von 0,01 bis 1, bevorzugt von 0,1 bis 0,8, noch bevorzugter von 0,3 bis 0,7 liegt.
4. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 3, worin das Gewichts-Verhältnis der Menge der zweiten Flüssigkeit FK zur Menge der festen Inhaltstoffe in der Pulvermischung im Bereich von 0,1 bis 2, bevorzugt von 0,2 bis 1,5, noch bevorzugter von 0,6 bis 1,3 liegt
5. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 4, worin die erste Flüssigkeit Fv ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Wasser und Mischungen von Wasser und Glycerin.
6. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 5, worin die zweite Flüssigkeit FK ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Wasser, Glycerin, und Mischungen von Wasser und Glycerin.
7. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 6, worin die Flüssigkeiten Fv und/oder FK einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthalten.
8. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 6, worin die Flüssigkeit Fv einen oder mehrere Inhaltsstoffe enthält 9. Verfahren nach einer der vorstehend genannten AusfOhrungsformen 7 oder 8, worin die den Flüssigkeiten zugesetzten Innaltsstoffe Feuchthaltemittel sind.
10. Verfahren nach Ausfuhrungsform 9, worin das Feuchthaltemittel Hyaluronsäure ist, welche bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 8000 bis 15000 aufweist.
11. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsf ormen 1 bis 10, worin der Zeitraum zwischen Zugabe der Vorquellflüssigkeit Fv in Schritt b) und der Quellflüssigkeit FK in Schritt c) (Vorquellzeit) bis zu 300 s beträgt.
12. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausfuhrungsformen 1 bis 11, worin die Gesamtzeit zwischen der Zugabe der Vorquellflüssigkeit Fv und dem Formschritt d) bis zu 80 Minuten beträgt.
13. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausfuhrungsformen 1 bis 12, worin eine Temperatur der Mischungen von 50° C, bevorzugt eine Temperatur der Mischungen von 40 °C nicht überschritten wird, und die Temperatur der Mischungen besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 °C liegt
14. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausfuhrungsformen 1 bis 13, worin das Verfahren in einer Vorrichtung durchgeführt wird, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Mischer, Kneter und Extruder.
IS. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausfuhrungsformen 1 bis 14, worin die Schritte b) - d) des Verfahrens kontinuierlich in einem Extruder durchgeführt werden.
16. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 15, worin die Formgebung in Schritt d) das Schneiden eines Strangs umfasst.
17. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausfuhrungsformen 1 bis 16, worin das Verfahren keinen Nach- bzw. Aushärtungsschritt der nach der Formgebung in Schritt d) erhaltenen Formkörper umfasst und diese unmittelbar nach Schritt d) verpackt und/oder feuchtigkeitsgeschützt gelagert werden können.
18. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 17, worin die Inhaltsstoffe ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
a) einem oder mehreren pharmazeutisch aktiven Stoffen, b) einem oder mehreren Aromastoffen,
c) einem oder mehreren Gelbildnern,
d) einem oder mehreren Füllstoffen, e) einer oder mehreren Flüssigkeiten ausgewählt aus der Gruppe der Flüssigkeiten Fv und FK f) wahlweise einem oder mehreren Hilfsstoffen, wie z.B. Formulierungshilfsstoffe, Gleitmittel, Schmiermitteln, Zerfallsmitteln, Sprengmitteln, Feuchthaltemitteln und Konservierungsstoffen.
19. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1-18, worin die
Inhaltsstoffe einen oder mehrere pharmazeutisch aktive Stoffe a) enthalten, der ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus oral verabreichbaren Veterinärpharmazeutika, wie Antiparasitika, Akariziden, Insektiziden, antimikrobielle Substanzen, antiviralen Wirkstoffen, Antibiotika,
Antiphlogistika, psychotropen Substanzen, Protonen-Pumpen-Inhibitoren sowie Anthelminthika, bevorzugt Praziquantel.
20. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 18 oder 19, worin der Aromastoff b) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Fleisch-, Geflügel- und Fisch-Aromen tierischen oder synthetischen Ursprungs, besonders getrockneten Fleisch-, Geflügel- und Fischpulvern, insbesondere Schweineleberpulver.
21. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 18 bis 20, worin der Gelbildner c) ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen, die ein Glycerin-Bindungsvermögen (GBV) von mehr als 40 nach 3 Stunden aufweisen.
22. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 18 bis 20, worin der Gelbildner c) ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen, die ein Glycerin-Bindungsvermögen GBV von mehr als 60 nach 3 Stunden aufweisen.
23. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 18 bis 22, worin der Gelbildner c) ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen, die besteht aus Cellulosederivaten, Polyacrylsäuren, Pektinen, Alginaten, Agar-Agar, Carrageen und Xanthan.
24. Verfahren nach der vorstehend genannten Ausführungsform 23, worin die Cellulosederivate, die als Gelbildner c) verwendet werden, ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus
Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose.
25. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 23 und 24, worin es sich bei dem als Gelbildner c) verwendeten Ceüulosederivat um vernetzte Carboxymethylcellulose (Crosscarmellose) handelt.
26. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 23 bis 25, worin der Formkörper ein oder mehrere Cellulosederivate und Hyaluronsäure enthält. 27. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausfuhrungsformen 18 bis 26, worin die Füllstoffe d) ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus festen Zuckeralkoholen und anorganischen Calcium-, Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalzen.
28. Verfahren nach AusfOhrungsform 27 , worin der als Füllstoff d) verwendete Zuckeralkohol ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Verbindungen der Formel:
worin n >3.
29. Verfahren nach Ausfuhrungsform 27, worin der als Füllstoff d) verwendete Zuckeralkohol Mannitol, Xylit oder Sorbitol ist.
30. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformenl 8 bis 27, worin mindestens einer der verwendeten Füllstoffe d) ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus: Lactose, Cellulose, Stärke, Saccharose und schwer löslichen anorganischen Salzen (Löslichkeit in 100 g Wasser bei 20 °C von weniger als 1 g), bevorzugt Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat.
31. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 30, worin die Formkörper weniger als 5 Gew.-% Stärke bzw. Stärkeprodukte enthalten.
32. Verfahren nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 31 , worin die Formkörper weniger als 5 Gew.-% Saccharose enthalten.
33. Formkörper, erhältlich nach einer der vorstehend genannten Ausführungsformen 1 bis 32, enthaltend:
a) einen oder mehrere pharmazeutisch aktive Stoffe,
b) einen oder mehrere Aromastoffe,
c) einen oder mehrere Gelbildner,
d) einen oder mehrere Füllstoffe, e) eine oder mehrere Flüssigkeiten ausgewählt aus der Gruppe der Flüssigkeiten Fv und FK, f) wahlweise einen oder mehrere Hilfsstoffe, wie z.B. Formulierungshilfsstoffe wie
Gleitmittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Sprengmittel, Feuchthaltemittel und Konservierungsstoffe. 34. Fonnkörper, erhältlich nach einer der vorstehend genannten Ausfuhrungsformen 1 bis 32, welche enthalten:
0,1 bis 30 Gew.-% der pharmazeutisch aktiven Stoffe a),
1 bis 25 Gew.-% der Aromastoffe b),
1 bis 20 Gew.-% der Gelbildner c),
5 bis 60 Gew.-% der Füllstoffe d),
10 bis 60 Gew.-% der Flüssigkeiten e),
0 bis 30 Gew.-% einen oder mehrere Hilfsstoffe,
wobei sich die Prozentangaben zu 100 Gew.-% aufaddieren.
35. Formkörper gemäß Ausführungsform 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen der nachstehenden Parameter aufweisen:
eine glatte Oberfläche,
ein Volumen bis 10 ml,
eine Zerfallszeit nach Ph. Eur. 8.0 von weniger als 30 Minuten,
- Freisetzung nach Ph. Eur. 8.0 nach 40 Minuten von mehr als 50 %,
Feuchte (Trocknungsverlust bei 110° bis zur Gewichtskonstanz) von 3-30 %
Härte bestimmt mittels Texturprofilanalyse (TPA) nach Bourne und Szczesniak zwischen 2 und 15 N (bevorzugt zwischen 2 und 7 N).
36. Verwendung der Formkörper gemäß der vorstehend genannten Ausfuhrungsformen 33 bis 35 zur Verabreichung an Tiere, bevorzugt Hunde und Katzen.
37. Verwendung der Formkörper gemäß der vorstehend genannten Ausführungsformen 33 bis 35 zur Verabreichung an Tiere, bevorzugt Hunde und Katzen, zur Behandlung von Wurmerkrankungen. Beschreibung der Figuren
Fig. 1: Prozesszeit der chargenweisen Herstellung erfindungsgemäßer Kaustücke mit und ohne zusätzliche Vorquellung
Fig. 2: Schemazeichnung der Dosiereinheiten und der Schneckenkonfiguration im Extruder
Fig. 3: Texturprofile verschiedener "Soft Chews", herkömmlicher Fleischwurst und eines
erfindungsgemäßen Kaustücks
Fig. 4: Härte unterschiedlicher Futtermittel und Kaustücke im Vergleich, MW ± s, n = 6.
Fig. 5: Härte verschiedener Kaustücke während der Lagerung
Fig. 6: Zerfallszeit gelagerter erfindungsgemäßer Kaustucke, n = 3, MW ± s
Fig. 7: Freisetzung eines weichen Kaustücks und des Vergleichsprodukts Milbemax® für
Hunde, MW± S, n=3.

Claims

Patentansprfiche
1. Verfahren zur Herstellung von Formkörpern zur Verabreichung an Tiere, welches die
folgenden Schritte umfasst:
a) Bereitstellen einer Pulvermischung fester Inhaltsstoffe der Formkörper,
b) Mischen der in Schritt a) erhaltenen Pulvermischung mit mindestens einer ersten
Flüssigkeit Fv mit einem Volumen Fl, wobei eine vorgequollene Mischung erhalten wird, c) Mischen der in Schritt b) erhaltenen vorgequollenen Mischung mit mindestens einer zweiten Flüssigkeit FK mit einem Volumen F2, wobei F2 > Fl ist, wobei eine gequollene Mischung erhalten wird,
d) Formen der in Schritt c) erhaltenen gequollenen Mischung unter Bildung der Formkörper.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 , worin das Volumen-Verhältnis von F2 zu Fl > 1 , 1 ist, bevorzugt im Bereich von 1,2 bis 5 liegt, noch bevorzugter im Bereich von 1,5 bis 3.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, worin das Gewichts- Verhältnis der Menge der ersten Flüssigkeit Fv zur Menge der festen Inhaltstoffe in der Pulvermischung im Bereich von 0,01 bis 1, bevorzugt von 0,1 bis 0,8, noch bevorzugter von 0,3 bis 0,7 liegt.
4. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 1 bis 3, worin das Gewichts- Verhältnis der Menge der zweiten Flüssigkeit FK zur Menge der festen Inhaltstoffe in der Pulvermischung im Bereich von 0,1 bis 2, bevorzugt von 0,2 bis 1,5, noch bevorzugter von 0,6 bis 1,3 liegt.
5. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 1 bis 4, worin die erste Flüssigkeit Fv ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Wasser und Mischungen von Wasser und Glycerin.
6. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 1 bis 5, worin die zweite Flüssigkeit FK ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Wasser, Glycerin, und Mischungen von Wasser und Glycerin.
7. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 1 bis 6, worin der Zeitraum zwischen Zugabe der Vorquellflüssigkeit Fv in Schritt b) und der Quellflüssigkeit FK in Schritt c) (Vorquellzeit) bis zu 300 s beträgt
8. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 1 bis 7, worin die
Inhaltsstoffe ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:
a) einem oder mehreren pharmazeutisch aktiven Stoffen, b) einem oder mehreren Aromastoffen,
c) einem oder mehreren Gelbildnern,
d) einem oder mehreren Füllstoffen,
e) einer oder mehreren Flüssigkeiten ausgewählt aus der Gruppe der Flüssigkeiten Fv und FK f) wahlweise einem oder mehreren Hilfsstoffen, wie z.B. Formulierungshilfsstoffe,
Gleitmittel, Schmiermitteln, Zerf allsmitteln, Sprengmitteln, Feuchthaltemitteln und Konservierungsstoffen.
9. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 1 bis 8, worin die
Inhaltsstoffe einen oder mehrere pharmazeutisch aktive Stoffe a) enthalten, der ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus oral verabreichbaren Veterinärpharmazeutika, wie
Antiparasitika, Akariziden, Insektiziden, antimikrobielle Substanzen, , Antibiotika, sowie Anthelminthika, bevorzugt Praziquantel.
10. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 8 und 9, worin der
Gelbildner c) ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen, die ein Glycerin- Bindungsvermögen (GBV) von mehr als 40 nach 3 Stunden aufweisen.
11. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 8 bis 10, worin der
Gelbildner c) ausgewählt wird aus der Gruppe der Verbindungen, die besteht aus
Ccllulosederivaten, Polyacrylsäuren, Pektinen, Alginaten, Agar-Agar, Carrageen und Xanthan.
12. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 8 bis 11, worin die
Füllstoffe d) ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus festen Zuckeralkoholen und anorganischen Calcium-, Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalzen.
13. Verfahren nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 1 bis 12, worin das
Verfahren in einem Extruder durchgeführt wird.
14. Formkörper, erhältlich nach einem der vorstehend genannten Patentansprüche 1 bis 13, enthaltend:
a) einen oder mehrere pharmazeutisch aktive Stoffe,
b) einen oder mehrere Aromastoffe,
c) einen oder mehrere Gelbildner,
d) einen oder mehrere Füllstoffe, β) eine oder mehrere Flüssigkeiten ausgewählt aus der Gruppe der Flüssigkeiten Fv und FK,
f) wahlweise einen oder mehrere Hilfsstoffe, wie z.B. Formulierungshilfsstoffe wie Gleitmittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Sprengmittel, Feuchthaltemittel und Konservierungsstoffe.
15. Formkörper gemäß Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen der nachstehenden Parameter aufweisen:
eine glatte Oberfläche,
ein Volumen bis 10 ml,
eine Zerfallszeit nach Ph. Eur. 8.0 von weniger als 30 Minuten,
Freisetzung nach Ph. Eur. 8.0 nach 40 Minuten von mehr als SO %,
- Feuchte (Trocknungsverlust bei 110° bis zur Gewichtskonstanz) von 3-30 %
Härte bestimmt mittels Texturprofilanalyse (TPA) nach Bourne und Szczesniak zwischen 2 und 15 N (bevorzugt zwischen 2 und 7 N).
16. Verwendung der Formkörper gemäß der vorstehend genannten Ansprüche 14 und 15 zur Verabreichung an Tiere, bevorzugt Hunde und Katzen, bevorzugt zur Behandlung von Wurmerkrankungen.
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