EP3313414A1 - Kit destiné au traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation généralisée (sirs) ou cellulaire dommageable - Google Patents

Kit destiné au traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation généralisée (sirs) ou cellulaire dommageable

Info

Publication number
EP3313414A1
EP3313414A1 EP16742342.5A EP16742342A EP3313414A1 EP 3313414 A1 EP3313414 A1 EP 3313414A1 EP 16742342 A EP16742342 A EP 16742342A EP 3313414 A1 EP3313414 A1 EP 3313414A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
selenium
selenoprotein
container
administration
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP16742342.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Vincent COTEREAU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Serenite-Forceville
Original Assignee
Serenite-Forceville
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serenite-Forceville filed Critical Serenite-Forceville
Publication of EP3313414A1 publication Critical patent/EP3313414A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/26—Infectious diseases, e.g. generalised sepsis

Definitions

  • the present invention relates in particular to the treatment of sepsis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and more particularly to septic shock and SIRS conditions giving similar tables requiring the use of catecholamines after filling or when fast filling phase in case of very sudden aggravation.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • the present invention also relates to leukemia treatment (for circulating elements).
  • the present invention relates to a kit combination of a selenium protein and a selenium compound for the treatment of these syndromes and diseases.
  • the present invention also relates to a method of administration which makes it possible to administer effective doses of selenium compounds that are toxic to circulating hyperactive cells and pathogens (bacteria, viruses, fungus and parasites) but beneficial in total for the whole of the organization.
  • the invention relates to a delivery device.
  • Sepsis is an excessive generalized inflammatory response of the body in response to a bacterial infection, most often, but also parasitic, viral or fungal.
  • sepsis is a syndrome and not a disease. Severe sepsis is defined by the presence of one or more organ dysfunctions or failures and signs of peripheral hypofusion, whereas septic shock is defined by the presence of persistent hypotension despite adequate filling associated with the patient. more often to multi-visceral failures. Adequate is generally a filling of 20 to 30 mg / kg. In both cases, an answer excessive or inappropriate body complex, requires the implementation of substitutions of major functions in intensive care to avoid death.
  • the interaction of phagocytic cells and endothelium participates in the modification of the endothelium (flip- flap) from a non-adherent, non-inflammatory and non-coagulating endothelium to an adherent, inflammatory and coagulating endothelium and then injured with abrasion of the endothelium surface layer (ESL), formation of nitro-oxygenated reactive derivative - such as peroxynitrite by the joint action of the polynuclear adherents (emission of anion surperoxide) and activated endothelial cells (emission of NO), emission of microparticles, and opening of the tight junctions and suffering of the endothelium.
  • endothelium flip- flap
  • the objective of the resuscitation is then to bring the subject, once the acute episode passed, to the attractor of homeostasis by gradually releasing survivors of survival related to locums.
  • This hyper-inflammatory state most often leads to an acquired immune defect that will cause new infections, possibly with non-dangerous pathogens in a non-immunocompromised subject who may again cause a sepsis reaction.
  • the evolution is likely to be then septic shock in septic shock to exhaustion of the subject in a table of marasmus and major undernutrition leading most often to a Therapeutic limitation to an outdated situation where the return to a situation without substitute does not seem possible anymore and corresponds to relentlessness.
  • the reactive derivatives of oxygen (polynuclear respiratory oxidation (oxidative metabolism), endothelial cell hyperactivation with NO synthesis, ischemia-reperfusion phenomena and mitochondrial pain) generated by the fight against infectious agents play a major role in endothelial dysfunction, the first step towards multi-visceral failures and death.
  • Selenium is a divalent atom in physiopathology. On the physicochemical level, it belongs to column VI which is that of oxygen (chemical family of chalcogens). In fact, chemically and biochemically, small selenium compounds are often toxic oxidizing molecules.
  • sodium selenite is one of the most toxic selenium compounds and its toxicity is similar to that of arsenic salts.
  • a concentration of 10 ⁇ / L results in cell killing for detached cells (Stewart MS, Free Radic Biol Med 1999 Jan; 26 (1-2): 42-8).
  • a selenium concentration of 18 ⁇ / L is observed in cases of fatal intoxication (Nuttall KL, Ann Clin Lab Sci 2006 Autumn, 36 (4): 409-20).
  • the lethal dose in humans appears to be in the range of 1.5 to 3 mg / kg.
  • Sodium selenite will react preferentially with the disulfide bridges. Its toxicity is greater on free cells than on cellular carpets, and also much more important on hyper-activated cells than on quiescent cells.
  • Selenium is incorporated in selenium-like proteins, and is included in the molecule Sodium Selenite, allowing it to be a key element of antioxidant defense in mammals.
  • cases of acute poisoning by selenium compounds are completely reversible when they are not fatal, selenium once incorporated into these selenium-containing proteins with an antioxidant action. opposite to that of selenious oxidizing compounds such as selenite.
  • mammals and birds have acquired a particular amino acid, selenocysteine, where selenium replace the sulfur in cysteine.
  • This replacement is genetically controlled, with the modification of the meaning of the UGA stop codon due to the presence of a neighboring structure and requires energy in the form of ATP.
  • the presence of this amino acid at the active site of the selenated enzymes will allow them to have an antioxidant action faster and more robust than their iron precursor and the replacement of selenocysteine by cysteine at the level of active site decreases by a factor of 1000 the effectiveness of these enzymes.
  • Selenated proteins are major antioxidant enzymes in mammals. Selenium deficiency is fatal in humans and the knockout model for selenocysteine is lethal.
  • selenoprotein-P a protein that is highly conserved among species and exceptionally among selenium-containing enzymes because it contains 9 amino acids selenocysteine (while the others have only one amino acid). selenocysteine) and plasma glutathione peroxidase.
  • Selenoprotein-P (Sel-P) accounts for 60% of plasma selenium. It transports biologically active selenium (selenocysteine) between the liver and the tissues and directly contributes to the antioxidant protection of the endothelium by an enzymatic action, likely detoxifying, of the peroxynitrite ion. It has been shown to have a membrane stabilizing role limiting the emission of microparticles.
  • the maximum dose of 1000 ⁇ g / day is recommended by Heyland DK (Crit Care 2007; 11 (4): 153), a dose of 4000 ⁇ g / day (55 ⁇ g / kg) administered continuously having had no beneficial effect because in its view of negative effects.
  • the administration of 2000 ⁇ g (80 ⁇ g / kg) bolus in sheep was accompanied by positive effects, in contrast to the administration of the same dose continuously, however, it was not possible to conclude on the interest of a bolus administration (Wang Z et al., Shock 2009 Aug; 32 (2): 140-6). In fact, the interest of this bolus administration remains very controversial (Alhazzani, W. et al Crit Care Med 2013 Jun; 41 (6): 1555-64).
  • the object of the invention is to propose a solution to this technical problem, and proposes a treatment that targets phagocytes, in particular neutrophils.
  • a two-stage administration of compounds, preferably selenic, of different natures at first an antioxidant protein, preferably a selenium protein, then in a second time, an oxidizing compound, preferably a selenium compound, ultra-fast administration (also called flash administration) , and preferably in a few repetitive flashes, and not in a bolus.
  • the invention directly and indirectly protects the endothelial cells, limits the adhesion of neutrophils to endothelial cells while allowing to inhibit hyper-activation of phagocytes and particularly immature circulating neutrophils. It can also participate in antibiotic therapy, when the subject is subjected to antibiotic therapy, by a cytotoxic effect on circulating pathogens, including when the subject is resistant to antibiotic therapy.
  • Treatment are terms related to therapeutic treatment, and mean delaying the onset of a syndrome or illness, stopping the syndrome or illness, or reversing the syndrome or illness .
  • the syndrome is sepsis; the subjects concerned by the invention therefore include subjects at the initial phase of sepsis, diagnosed in particular by a decrease in circulating selenoprotein-P or by any other biomarker of sepsis, and / or subjects in whom the sepsis is already diagnosed or recognized.
  • a subject is considered to be effectively treated with sepsis if he or she shows an observable and / or measurable decrease in nitrogen oxide and / or lactate production, and / or a significant decrease in the mortality rate as well as a decreased severity of visceral failures (which can be measured by the SOFA score).
  • These evaluation parameters of an effective treatment are easily measurable by routine procedures known to the physician.
  • the disease is cancer, circulating or solid tumor; the subjects concerned by the invention therefore include subjects suffering from cancer.
  • an “excipient” means any substance other than the active ingredient present in a composition which confers on it stability properties. of form (liquid, solid, capsule, etc. depending on the mode of administration), of taste, of dissolution (for example targeted dissolution in the stomach or the digestive tract), of color, etc.
  • a “pharmaceutically acceptable excipient “acceptable” more specifically means an excipient which does not induce an allergic or undesired reaction when it is administered. This definition includes in particular all pharmaceutically acceptable solvents and dispersion media.
  • Effective amount refers to an amount necessary or sufficient to, without causing significant and adverse side effects to the subject, (1) delay or stop sepsis, (2) make improvements to sepsis, (3) reduce the severity or incidence of sepsis, (4) stop or treat sepsis; with regard to the administration of the antioxidant protein, preferably selenium, administered first, according to the invention, the effective amount is that capable of protecting the endothelium against inflammation and hyperoxidation induced by the sepsis, but also against the toxicity of sodium selenite or of another selenious oxidizing compound that can be administered later; an effective amount of antioxidant protein, preferably selenium, may be administered prior to the onset of sepsis, for prophylactic or preventive action; alternatively or additionally, an effective amount of selenium protein may be administered after the onset of sepsis for therapeutic purposes; as regards the selenium compound, the effective amount of selenium compound should be administered only after administration of the antioxidant protein, preferably selenium, administered only after administration of the antioxidant protein,
  • the effective amount of selenium compound is that necessary or sufficient to reduce the hyper-activation of phagocytic cells or polynuclear neutrophils, and control ⁇ hyper-inflammation, the state of hyper-oxidation and stop the chaos situation by a cytotoxic action targeted and transient.
  • "Super-fast” or “flash” administration according to the invention refers to administration at a rate of more than 2 to 15 mL / sec, preferably 3 to 10 mL / sec, more preferably 4 to 5 mL / sec.
  • Administration corresponds to the succession in the short term, about 5 to 20 minutes, preferably about 10 minutes, from one to 10, preferably 2 to 5, very preferably 3 administrations in flash.
  • slow administration refers to an amount of selenium protein administered at a rate of about one quarter to two or five times the total selenoprotein-P of the subject.
  • the determination of the amount of total salt-P is in particular described in the European patent: EP1393078 or US Pat. No. 7,635,491.
  • the rate of administration is calculated so that administration lasts from about 10 minutes to one hour, preferably about 30 minutes.
  • a speed of 2 to 540 mg / hour preferably 50 to 400 mg / hour, very preferably 80 to 200 mg / hour.
  • the amount of total selenoprotein-P varying according to the subjects and the practitioner will know how to determine the rate of administration adapted to each.
  • This injection can be repeated one to three times a day, especially the first day every 4, 6 or 12 hours (one to four administrations / day of treatment).
  • subject in the sense of the present invention refers to a mammal or a bird.
  • the mammal can be a human (patient), nonhuman primate, mouse, rat, dog, cat, horse, or cow, but is not limited to these examples.
  • a subject can be male or female.
  • a subject may be an adult, a child or an infant.
  • a subject is a patient diagnosed with a syndrome, including sepsis, or a disease, including leukemia.
  • a subject according to the invention may also be an organ or a graft.
  • the term "sepsis” refers to the definition of sepsis 2016 and is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a deregulated response to an infection.
  • Organ dysfunction can be assessed by increasing the SOFA by 2 points (or more) which is associated with a morality of more than 10%.
  • the term "septic shock” should be defined as subjects in sepsis where there is particularly pronounced circulatory failure, with cellular and metabolic abnormalities that are associated with higher mortality than in sepsis alone (Singer M and JAMA, 2016; 315 (8): 801-810). DETAILED DESCRIPTION
  • the invention relates to a kit comprising: a first container comprising a composition comprising an antioxidant protein, preferably a selenium protein; and at least one second container comprising at least one composition comprising at least one oxidizing compound, preferably a selenium compound.
  • the selenium antioxidant protein is selected from the group comprising or consisting of: selenoprotein P, glutathione peroxidase, thioredoxin reductase, iodothyronine deiodinase, formate dehydrogenase, methionine sulfoxide reductase, selenophosphase synthetase , selenoprotein Pa (SelPa), selenoprotein W (SelW), selenoprotein T (SelT), selenoprotein R (SelR or SelX), selenoprotein 15 kDa (Sell5), selenoprotein N (SelN), selenoprotein T ( SelT2), selenoprotein M (SelM), selenoprotein G-rich (G-rich), selenoprotein W2 (SelW2), selenoprotein BthD (BthD), selenoprotein P, se
  • the composition of the first container comprises a selenium-like protein as described above, in association with any pharmaceutically acceptable excipient.
  • the selenium antioxidant protein is selenoprotein P in its complete form or in truncated forms, in a 51 kDa isoform or a 61 kDa isoform, of human origin or another mammal or bird, or glutathione peroxidase, including plasma glutathione peroxidase.
  • the first container further comprises heparin-binding protein (HBP) proteins, preferably antithrombin III (AT III).
  • HBP heparin-binding protein
  • the oxidizing selenium compound is selected from the group consisting of or consisting of: selenite sodium, selenodiglutathion, selenomethyl selenocysteine, dimethyl selinoxide, selenocystamine, or chemical synthesis derivatives containing one or more selenium atoms, selenium hybrid, fluorinated selenium salt, chlorinated selenium salt, brominated selenium salt, iodinated selenium salt, selenoxide, selenium salt, selenium salt, selenium salt, potassium selenium salt, selenium salt of germanium, salt of barium selenium, selenium salt of lead, selenium salt of zinc or a selenium salt of nitrogen, atonimy (III), selenide (Sb 2 Se 3 ), arsenic (III), selenide (AS 2 Se 3 ), bismuth ( III) selenide (Bi 2 Se 3 ), cadmium selenide (
  • the oxidizing selenium compound is a methylated derivative of selenium.
  • the oxidizing selenium compound is an amino acid containing selenium.
  • the oxidized selenium compound is a selenium-containing (selenium-containing) organic compound included in the group of selenium organic compounds comprising but not limited to alkyl, alicyclic, cyclane, terpene, aromatic and heterocyclic compounds. including selenium methionine, selenourea, or selenium diethyledithiocarbamate.
  • the oxidizing selenium compound is a hybrid selenium of the formula Se (x) H (y) where x and y are independently an integer of 1 to 10, preferably x is 1 and y is 2.
  • the oxidizing selenium compound is sodium selenite (Na 2 SeO 3 ), preferably in a non-pentahydrate form.
  • the selenium compound is selenocysteine.
  • the composition of the second container comprises an oxidizing selenious compound as described above, in association with any pharmaceutically acceptable excipient.
  • the kit according to the invention comprises a third antioxidant container comprising vitamin C at low dose (antioxidant), vitamin E, a glutathione precursor, iron salts, gold salts, low-dose copper salts (antioxidant), and / or zinc salts.
  • the kit according to the invention comprises a fourth oxidizing container, comprising vitamin C in a high dose (oxidizing dose, greater than 20 mg), iron salts, gold salts, salts and salts. high dose copper and / or tellurized compounds.
  • the kit according to the invention comprises:
  • a first container comprising a composition comprising an antioxidant protein, preferably selenium;
  • each of the second containers comprising at least one composition comprising at least one oxidizing compound, preferably selenium, preferably sodium selenite or selenocysteine; in one embodiment, all the second containers comprise the same composition;
  • oxidizing compounds comprising vitamin C, vitamin E, a glutathione precursor, zinc salts, arsenic salts, copper salts (in low concentration) and / or proteins heparin-binding protein (HBP) group, preferably vitamin E;
  • At least one fourth container of antioxidant compounds comprising vitamin C in high concentration (greater than 20 mg / L), iron salts, gold salts, copper salts, and / or tellurium compounds.
  • a container is a dosage unit.
  • the first container containing an antioxidant protein, preferably selenium has a capacity of 5 to 100 ml, preferably 20 to 50 ml.
  • the second container containing the selenium compound has a capacity of 0.05 to 10 mL, preferably 4 mL.
  • the composition included in the first or second container includes at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipients according to the invention comprise water, physiological saline, Ringer's solution, a dextrose solution and ethanol solutions, glucose, sucrose, dextran, mannose, mannitol, sorbitol , polyethylene glycol (PEG), phosphate, acetate, gelatin, collagen oils, Carbopol®, vegetables, and the like.
  • suitable preservatives, stabilizers, antioxidants, antimicrobial agents and buffering agents such as, for example, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), citric acid, tetracycline can be included. , and the like.
  • ion exchangers alumina, aluminum stearate, lecithin
  • serum proteins such as human serum albumin
  • buffering substances such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial g
  • the compositions included in the kit according to the invention are suitable for administration by injection, such as, for example, by intravenous, intrathecal, intradermal, intramuscular or epidural injection.
  • the administration is intravenous.
  • the kit is adapted for intravenous, preferably peripheral, administration.
  • the kit is adapted for delivery by a central venous catheter (e.g. via the jugular, subclavian or femoral vein), an arterial catheter for local effect or in a chaos situation.
  • the compositions included in the kit of the invention are adapted for administration preferably by a multi-way central catheter so as to avoid reactions with other drugs.
  • the catheter used is a catheter impregnated with antiseptic, and / or antibiotic.
  • the compositions included in the kit according to the invention are suitable for administration by injection into an extracorporeal circulation device.
  • formulations suitable for administration by injection include, but are not limited to, an injectable solution or an injectable emulsion (such as, for example, an oil-in-water emulsion, a water-in-oil emulsion, an anhydrous emulsion, an solid emulsion or microemulsion).
  • injectable solution or an injectable emulsion such as, for example, an oil-in-water emulsion, a water-in-oil emulsion, an anhydrous emulsion, an solid emulsion or microemulsion.
  • the invention in a second aspect, relates to the kit as described above, for its use in a sequential administration method, to a subject in need, said subject being able to be a patient, compositions included in the different containers of the kit. This method is described below.
  • the invention relates to a method for the sequential administration of the compositions contained in the kit of the invention, to a subject who needs it, a therapeutically effective amount of the compositions included in the various containers of the kit.
  • a sequential mode namely in the first place the administration of an effective quantity of the composition of the first container, namely a composition comprising an antioxidant protein, preferably a selenium-containing protein, continuously, then administering in flash an effective amount of the composition of the second container, namely a composition comprising an oxidizing selenious compound.
  • the flash administration of the composition of the second container is flash administration repeated one to five times.
  • the flash administration of the composition consists of three successive flash administrations of the composition of the second container.
  • the invention relates to a method for the sequential administration of the compositions contained in the kit of the invention, to a subject who needs it, a therapeutically effective amount of the compositions included in the various containers of the kit.
  • a sequential mode namely in the first place the administration of an effective quantity of the composition of the first container, namely a composition comprising an antioxidant protein, preferably a selenium-containing protein, continuously, optionally complemented by the administration of the composition of the third container and then the flash administration of an effective amount of the composition of the second container, optionally supplemented by the administration of the composition of the fourth container.
  • the flash administration of the composition of the second container is flash administration repeated one to five times.
  • the flash administration of the composition consists of three successive flash administrations of the composition of the second container.
  • the method of the invention comprises a preliminary step of determining the opportune moment to start the administration of the compositions contained in the kit of the invention.
  • the administration according to the invention is started early before endothelial lesions and after the onset of hyper-inflammation.
  • determining the appropriate time to commence administration includes detecting and quantifying P-Salt in a subject's plasma.
  • the start of treatment is decided when the subject shows a plasma decrease from one-half to three-quarters of the reference level of Sal-P, which is about 5 mg / L: in others
  • the start of treatment can be decided.
  • the determination of the amount of salt P is in particular described in the European patent: EP 1 393 078 or US Pat. No. 7,635,491 incorporated herein by reference.
  • the increase in lactate is also a good indicator for the start of treatment.
  • the selenium antioxidant protein according to the invention must be or is administered to the subject in an amount likely to make it return to average plasma levels in humans.
  • the man has indeed a plasma concentration of Salt-P of about 5 mg / L.
  • the amount of selenoprotein-P administered is, in one embodiment from 2 to 90 mg, preferably 2 to 30 mg, very preferably 4 to 30 mg of selenoprotein-P administered slowly, that is to say for about 10 minutes to about one hour and preferably about 30 minutes.
  • the selenium protein according to the invention must be or is administered to the subject 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times daily for 1, 2, 3 or 4 days, preferably 3 days.
  • the selenium compound must be or is administered in flash so as to obtain a concentration of the selenium element in the plasma of about 2 to 40 ⁇ / L, preferably 10 to 20 ⁇ / L.
  • the flash administration is the injection of a composition of selenium compound, preferably selenite sodium or selenocysteine, concentration of 0.1 mg / ml to 10 mg / ml, preferably 0.2 at 5 mg / mL or in another embodiment of about 1.5 mg / mL to 30 mg / mL, preferably 5 mg / mL to 15 mg / mL, expressed as selenium equivalent, in a time of about 0.1 to 4 seconds, preferably about 0.5 to 1 second.
  • the concentration of selenium equivalent administered flash is from about 0.05 to about 0.6 mg / kg body weight, preferably 0.05 to about 0.3 mg / kg body weight, very preferably from about 0.1 to 1 mg / kg, from about 0.2 to 0.5 mg / kg, preferably from about 0.25 to 0.35 mg / kg, preferably from about 0 to , 23 mg / kg.
  • the injection rate is preferably about 1 to 10 mL / sec or 2 to 10 mL / sec, preferably about 3 to 4 mL / sec or 4 to 5 mL / sec.
  • Administration may be by central catheter or intravenous administration.
  • the therapeutic scheme extends over several days, preferably 1, 2, 3 or 4 days and the composition comprising the antioxidant protein, preferably selenium, is administered every 4, 6, 8 or 12 hours, continuously for 10 minutes to 1 hour, said administration being followed, between 10 minutes to two hours (preferably 10 to 20 minutes) after the end of the administration of the selenium protein of a three flash composition comprising the oxidizing compound selenie, the flash being made 5 to 20 minutes apart.
  • the composition comprising the antioxidant protein, preferably selenium is administered for 30 minutes, then after a waiting time of 10 minutes, the composition comprising the selenium compound is administered in three spaced flash injections of 10 minutes; the whole is repeated after 4, 6, 8 and / or 12h.
  • the content of the third container (preferably Vitamin E) is administered continuously before administration of the flashes of the composition comprising the selenium compound (s), preferably over 10 minutes to 2 hours, preferably during administering the composition of the selenium protein composition.
  • the contents of the fourth container are administered continuously beginning within the flash time of selenium compounds, and preferably for 10 minutes at 2h.
  • the administration may be repeated, with iterative injections followed by rinsing with a neutral solution type saline or glucose, according to the terms of what is achieved for the injections of contrast product during scanners.
  • This modality of administration with flash injections makes it possible to obtain cytotoxic concentrations, particularly on hyper-activated inflammatory cells, neutrophils and thus the therapeutic effect by limiting the quantity of product administered and therefore its toxicity, in particular pulmonary and / or or heart.
  • Flash administration mimicking a rapid injector of the type used in imaging was chosen to optimize the peak cytotoxic concentration of the selenium compound according to the invention.
  • the repetition of the doses, at a short interval or fractional administration made it possible to optimize the cytotoxic effect on hyperactivated phagocytic cells and the prior administration of selenoprotein-P to protect the endothelium.
  • the dose administered in total on the three injections in flash is much higher than those administered until now. The divided dose allows thus to obtain very high transient and repeated peaks of the active product while limiting the risk of lung and / or cardiac toxicity.
  • the oxidizing selenium compound of the second container is included in a transport or vectorized means for targeting phagocytic cells or the innate response.
  • the oxidizing selenium compound is vectorized or included in a transport means to target in particular immature circulating neutrophil polynuclear cells.
  • the oxidized selenium compound included in a means of transport or vectorized according to the invention expresses specific receptors for phagocytic cells or the innate response such as, for example, the CD64, CD36 receptor.
  • the oxidized selenium compound included in a transport means or vectorized express receptors specific immature circulating neutrophils or cancer cells or bacteria or viruses or parasites or fungal agents.
  • the means of transport according to the invention is a ghost red blood cell.
  • the preparation of ghost red blood cells is described in Dodge JT et al. Arch Biochem Biophys. 1963 Jan; 100: 119-30; Shaillender M. et al. International Journal of Pharmaceutics 415 (2011) 211-217.
  • the ghost red blood cell is used as a means of transporting and presenting the selenium compound; it makes it possible to avoid the systemic side effects of selenious oxidizing compounds whose severity (lethal) is known; it also makes it possible to act at very high concentrations of the selenium compound at the level of the target cells, in this case the phagocytic cells and more particularly the immature circulating neutrophilic neutrophils at the level of the microcirculation and to protect directly and indirectly the endothelium while at the same time decreasing hyperactivation, cancer cells, bacteria, viruses or parasites or fungal agents.
  • the preferred targets are the mitochondria to reduce the activation of hyperactivated polynuclear cells or other hyperactive cells or the nucleus so as to block the binding of NFKB to the DNA and thus to limit or block the generalized inflammatory reaction.
  • the means of transport or vector according to the invention is a nanoparticle. Examples of nanoparticles according to the invention are described in the article by Vergaro V. et al. Drug-loaded polyelectrolyte microcapsules for sustained targeting of cancer cells. Adv Drug Deliv Rev. 2011 Aug 14; 63 (9): 847-64.
  • the nanoparticles according to the invention include but are not limited to: a solid lipid nanoparticle, a nanostructured lipid transporter, a dendrimer, a magnetic nanoparticle, a fullerene, a carbon nanotube, a halloysite nanotube, a colloid, a colloid coated with polyelectrolytes, a nanocolloid, polyelectrolyte microcapsules.
  • the means of transport or vector according to the invention is a capsule.
  • the capsule according to the invention is a capsular bag.
  • the means of transport or vector according to the invention is a liposome.
  • the vector according to the invention is a cationic liposome. Liposomes known to those skilled in the art include but are not limited to RPR209120 / DOPE.
  • the vector according to the invention is a mannosylated cationic liposome to specifically target neutrophils. Liposomes for targeting neutrophils are described, for example, in Kelly C. et al. (Targeted liposomal drug delivery to monocytes and macrophages, J Drug Deliv 2011, 2011: 727241). Formulations for targeting phagocytes are well known to those skilled in the art.
  • the subject of the invention is suffering from cancer, in particular leukemia, lymphoma or solid tumor cancer.
  • the subject is suffering from leukemia or lymphoma.
  • leukemias include but are not limited to: acute leukemia, chronic leukemia, lymphoid lineage leukemia, myeloid lineage leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute myeloblastic leukemia, chronic myeloid leukemia.
  • lymphomas include but are not limited to: lymphoma, Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma.
  • the subject is suffering from a solid tumor.
  • Solid tumors include carcinomas and sarcomas. Examples of carcinomas include but are not limited to: cancers of the breast, lungs, prostate, intestine. Examples of sarcomas include but are not limited to: bone cancers, cartilage.
  • the present invention also relates to a device adapted to a biphasic mode of administration of the kit according to the invention.
  • the device comprises a flash administration mode.
  • the device comprises a slow mode of administration.
  • the delivery device can not be performed with the usual infusion pumps and requires an injection with a very high pressure level up to 8 bar and allowing injection up to 10 mL / sec.
  • the device comprises an automated high pressure pump of the type used in imaging allowing very high flow rates, especially in central catheters.
  • the device comprises an extracorporeal circulation device.
  • this extracorporeal circulation device allows an attack of the figured elements of the blood without toxicity to the endothelium.
  • the device according to the invention provides a source of energy for generating a pressure and / or a fluidic flow, while offering the user a tactile and / or audible feedback of the fluidic pressure generated, which allows the user to modulate the pressure and / or flow of the fluid.
  • the injection system of the present invention is capable of providing both a low flow rate and / or low pressure delivery mode as well as a high flow and / or high pressure delivery mode.
  • the injection system of the device comprises a fluid control module in active connection with an injector connected to a syringe.
  • the syringe is in fluid connection with an automatic valve of the fluid control module, which is also in fluid communication with a contrast source through an intermediate flow chamber.
  • the dropper chamber preferably comprises a fluid level detection mechanism.
  • a preferably automated valve is also in communication with a first lumen inlet of a pressure isolation valve. The valve prevents saline and / or contaminated fluids from entering the syringe and allows the control module to stop the flow of fluid from the syringe quickly at any pressure and / or flow rate. This ability to immediately stop the flow of injection fluid at any pressure and flow rate substantially eliminates the effects of system compliance and allows for both slow administration of a compound and both flash administration of another compound.
  • the invention also relates to a kit as described above, for its use in the treatment of sepsis and / or systemic inflammatory response syndrome (SIRS), severe sepsis, septic shock, cancer (in particular leukemia, lymphoma or solid tumor cancer), said use implementing the method of administration described above.
  • the treated subject may be in septic shock.
  • the treated subject may be in a multi-visceral failure state.
  • the present invention relates in particular to a kit for its use in the treatment of sepsis and / or systemic inflammatory response syndrome (SIRS) comprising on the one hand an antioxidant selenium protein, and on the other hand a compound selenium, the selenium antioxidant protein being intended to be administered slowly before administration of the selenium compound, which is to be administered after the selenium protein ultra-fast, preferably repeated flash.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • the terms sepsis and SIRS as used in the invention may correspond to septic shock and SIRS conditions giving similar tables requiring the use of catecholamines after filling or during rapid filling phase in case of aggravation very deadly. Severe sepsis may be indicated by the presence of one or more organ dysfunctions or failures and signs of peripheral hypofusion.
  • Severe sepsis is an inflammatory systemic response to an infection associated with visceral failure, hypo-infusion or hypotension, including lactic acidosis, oliguria, or altered mental status.
  • Septic shock can be revealed by the presence of persistent hypotension despite adequate filling. Adequate is generally a filling of 20 to 30 mg / kg.
  • Septic shock is often characterized by an inflammatory systemic response to an infection associated with collapse (hypotension) of more than one hour despite adequate filling and in the absence of other causes of hypotension. (Hypotension is later in children and other signs should be considered in pediatrics).
  • Hypotension is defined as: systolic blood pressure ⁇ 90 mmHg, mean arterial pressure ⁇ 60 mmHg, or decrease> 40 mmHg in adults or +/- 2 SD below that of reference in children).
  • Severe sepsis like septic shock, is a syndrome based on the clinical reflection of visceral failure (s), itself (s) consequence of the metabolic response to aggression.
  • the inflammatory systemic response is a descriptive term used to describe the presence of a generalized inflammatory response regardless of its cause, and is recognized by a complex set of signs. According to the latest consensus conference, according to the "2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS International Sepsis Conference Definitions", these signs are currently defined as follows:
  • CRP C reactive plasma protein
  • multi-visceral failure corresponds to a clinical syndrome characterized by an acute and potentially reversible dysfunction of an organ or a large function, not directly involved in the initial pathological process.
  • Multi-visceral failure is usually associated with hypotension (systolic blood pressure ⁇ 90 mmHg or reduction> 40 mmHg from baseline in the absence of other cause).
  • the multi-visceral failures are readily based on the SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) score (Table 1), the first two ranks are associated with dysfunctions, the last two with failures. They then associate themselves most often with the need to implement locum to keep the subject alive. This may include (i) ventilating by a device to assist breathing, (ii) infusion and catecholamine administration to maintain satisfactory blood pressure and blood flow, (iii) dialysis to replace the kidneys, (iv) transfusion of blood and platelets. These substitutions, and their supervision, will have a very important impact in the cost of treating subjects in septic shock.
  • SOFA Sepsis Related Organ Failure Assessment
  • SOFA score is one of the failure scores the most used.
  • the definition of sepsis was changed in 2016 and is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a deregulated response to infection.
  • the Organ dysfunction can be assessed by increasing the SOFA by 2 points (or more) that is associated with a morality of more than 10%.
  • Septic shock should be defined as subjects in sepsis where there is particularly pronounced circulatory failure, with cellular and metabolic abnormalities that are associated with higher mortality than in sepsis alone (Singer M and JAMA 2016; 315 (8 ): 801-810).
  • Lactate plasma concentration and its evolution is a late but commonly accepted marker of the occurrence of sepsis and the monitoring of the efficacy of the management of septic shock (or severe sepsis).
  • other recognized markers are those of visceral failure surveillance as listed in the 2001 consensus conference and in the SOFA score.
  • Other markers such as nitrogen oxide NO, cytokines, growth factors in particular endothelium, microparticles, receptor assays are used but in the context of research. The determination of selenoprotein-P has been proposed as an early marker of sepsis and its severity.
  • the subject of the invention is a subject suffering from sepsis and / or acute generalized inflammation.
  • the subject of the invention is suffering from early phase sepsis.
  • the subject of the invention is a subject having undergone cardiac arrest or ischemia reperfusion.
  • the subject of the invention is under antibiotic treatment or is suffering from a bacterial infection particularly resistant to antibiotics or is suffering from a viral infection.
  • the subject of the invention is an organ and the method according to the invention is implemented before organ removal, within the framework of a graft preparation, as part of a transplant and / or as part of transplant rejection.
  • Pre-existing conditions may make the subject more likely to develop sepsis (as defined by the document, severe sepsis and septic shock) following an infection: alcoholic liver disease, cirrhosis, anorexia, undernutrition, malnutrition, diabetes, cancer, hemopathy, systemic disease, a subject with Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) or a chronic inflammatory pathology, especially intestinal, and the recent occurrence of an episode of sepsis, the presence of many catheters.
  • the subject of the invention is suffering from one of these pathologies.
  • Acute inflammation is also a major event for radiation victims who would not die immediately. It also relates to acute respiratory distress syndromes by exposure to suffocating, vesicant and irritant gases, and other disorders of organs by acute inflammation. Acute inflammation is also a secondary event to exposure to electromagnetic wave weapons.
  • Acute inflammation also refers to allergic shock states or severe forms of allergies such as "Quincke's edema”.
  • Acute inflammation is also the consequence of a late revascularization of acute ischemia regardless of the territory (cerebral, cardiac, lower limbs), crash syndrome, revascularization after cardiac arrest, severe acute pancreatitis or no, a neuro-malaria (pernicious access), acute thrust of lymphoma or vasculitis.
  • Acute inflammation also affects the consequences of immune failure in nosocomial infections with more and more opportunistic pathogens.
  • the subject of the invention is suffering from severe sepsis. Severe sepsis within the meaning of the present invention is sepsis with acute dysfunction of one or more organs ("multi-visceral failure").
  • the subject of the invention is suffering from septic shock.
  • the subject of the invention is an apparently healthy subject, which means that the subject has not been previously diagnosed or identified as having or suffering from a septic state, or who is in the process of develop a septic state or SIRS of similar severity.
  • the subject may be an asymptomatic subject of a septic state.
  • an "asymptomatic" subject refers to a subject who does not exhibit the classic symptoms of sepsis.
  • the subject may be at risk of having or developing a septic state, as defined by clinical indices such as, for example: ethnic origin, age, comorbidity, abuse alcohol, poverty, low socio-economic status, or the season (sepsis is more common in winter in areas where it exists).
  • clinical indices such as, for example: ethnic origin, age, comorbidity, abuse alcohol, poverty, low socio-economic status, or the season (sepsis is more common in winter in areas where it exists).
  • the subject has at least two of the following symptoms: temperature greater than 38.2 ° C (or hypothermia less than 36 ° C), tachypnoea greater than or equal to 30 movements per minute (min), upper tachycardia at 120 beats per min, systolic blood pressure less than HO mmHg.
  • the subject has at least two of the following symptoms: temperature greater than 38.2 ° C (or hypothermia less than 36 ° C), tachypnoea greater than or equal to 22 movements per minute (min), confusional syndrome ; tachycardia greater than 120 beats per min, systolic blood pressure less than 100 mmHg.
  • the subject is an infant or a child with factors promoting the development of septic states.
  • Factors promoting the development of septic status in infants include but are not limited to: immunocompetence (purpura fulminans), immunodeficiency (congenital or acquired immune deficiency), comorbidity (cardiac or urinary malformations), burns, polytrauma, or hospitalized in intensive care.
  • the subject is a child with factors promoting the development of sepsis.
  • infections that cause sepsis include but are not limited to: meningitis, sepsis, focal infections, respiratory infections, primary bacteremia, genitourinary, abdominal, soft tissue infections , central nervous system, endocarditis.
  • focal infections include but are not limited to: pneumonia, otitis, epiglottis, conjunctivitis, arthritis, urethritis, pericarditis.
  • the subject of the invention has factors promoting a rapid evolution towards an acute inflammatory reaction and which include but are not limited to: a) sepsis: sepsis, pulmonary infection (such as pneumonia) , intra-abdominal infection, severe purpura infection, necrotic-bullous lesions of necrotizing fasciitis, nosocomial infections, peritonitis, meningitis or bacterial sepsis, b) SIRS, pancreatitis, extensive burn, asthma severe acute, polytrauma, massive irradiation, severe acute asthma, fire fumes, irritating (fighting) gases, ischemia reperfusions as in crush syndrome and molecular excitations of non-lethal weapons.
  • the subject of the invention has undergone a heavy surgical procedure, a surgical procedure with clamping (ischemia-reperfusion), a surgical procedure with extra-corporal circulation.
  • the subject of the invention is a method according to the invention, in which the subject is a patient suffering from sepsis and / or generalized acute inflammation, and / or early sepsis, and / or sepsis. serious, and / or septic shock, and / or failures multi-visceral, and / or has at least two of the following symptoms: temperature greater than 38.2 ° C (or hypothermia less than 36 ° C), tachypnoea greater than or equal to 30 movements per minute (min), preferably greater than or equal to 22 movements per minute (min), (tachycardia greater than 120 beats per min), systolic blood pressure less than 100 mm Hg, confusional syndrome; and / or is a subject, particularly an infant or child with factors promoting the development of sepsis or sepsis or factors promoting rapid progression to an acute inflammatory reaction underwent major surgery, clamped-out surgery (ischemia-reperfusion) or extracorporeal circulation.
  • the invention relates to a kit as described above, for its use in the treatment of cancers.
  • the invention relates to a kit as described above, for its use in the treatment of leukemias, preferably acute forms of leukemia, said use implementing the method of administration according to the invention described above.
  • the method and the kit according to the invention are used as an adjunct treatment for the treatment of leukemias, preferably acute forms of leukemia.
  • the kit according to the invention is used as an adjunct treatment, especially during surgery, to limit the proliferation of cancer cells whose modes of attachment to the endothelium have similarities with hyperactivated polynuclear cells.
  • the invention relates to a kit as described above, for its use in the treatment of solid tumors.
  • the invention relates to a kit as described above, for its use for reducing the production of peroxynitrite or other nitro-oxygenated reactive derivatives (eg superoxide anion 0 2 -, oxygen singlet 0 2 , peroxide of hydrogen H 2 0 2 , or ozone 3 ) in a subject who needs it, said use implementing the method of administration according to the invention described above.
  • peroxynitrite or other nitro-oxygenated reactive derivatives eg superoxide anion 0 2 -, oxygen singlet 0 2 , peroxide of hydrogen H 2 0 2 , or ozone 3
  • the invention in a seventh aspect, relates to a kit as described above for its use in reducing hyper-inflammation in a subject in need thereof. use implementing the method of administration according to the invention described above.
  • the invention relates to a kit as described above, for its use to reduce the amount of bacteria, or viruses, or parasites or fungal agents in a subject who needs it, said use implementing the method of administration according to the invention described above.
  • Figure 1 is a photograph showing the appearance of the lungs of a dead rat with complete treatment (Salt P + Na 2 SeO 3 ). The pulmonary aspect is substantially normal.
  • Figure 2 is a photograph showing the appearance of the lungs of a rat having received only Salt-P. The pulmonary aspect is little altered.
  • Example 1 Composition According to the Invention
  • Composition A is a solution of selenium oxidizing compound: sodium selenite of concentration 0.2 mg / ml equivalent Se.
  • Composition A2 is a control solution of water for injection (ppi).
  • Composition B is a solution of plasma proteins enriched in Salt-P and containing 0.05 mg / ml of Salt-P.
  • this purified solution comprises heparin binding proteins (HBP) of which ⁇ III.
  • Composition B2 is a control solution of 4% albumin diluted at 20 ' Example 2 Inclusion of the Selenium Compound According to the Invention in a Phantom Red Cell
  • the oxidized selenium compound according to the invention is included in a ghost red cell, allowing the release of the oxidizing selenium compound at the level of the microcirculation and the specific site of the adhesion of the phagocytic cells or the immune response.
  • innate with endothelial cells This allows a cytotoxic action limiting hyper-inflammation and limiting the adhesion of phagocytic cells or the innate immune response with endothelial cells, which involves disulfide bonding and directly or indirectly protect the endothelium.
  • the invention further comprises a device according to the invention which administers the selenium protein (in this example, selenoprotein P) slowly then the selenium compound (in this example, sodium selenite) in flash.
  • the delivery device may be the Swiss Medical Care System: Computed Tomography (CT) Express III TM Contrast Media Delivery System (CMDS), or CT Premica TM CMDS described in patent applications: EP1713528, EP2298382, EP2477677 .
  • the delivery device may also be the Medrad Inc. system described in International Application WO2005104687 or US2004242996.
  • the kit according to the invention comprises at least two separate containers, one containing the compound A and the other comprising the compound B:
  • Container of the composition A 0.15 ml of a solution of sodium selenite at the concentration of 0.2 mg / ml equivalent Selenium (Se).
  • Container of Composition B 1 ml of a solution of plasma enriched in Salt-P at a concentration of 0.05 mg / ml.
  • Group 2 30 min infusion controls: Administration of control solution B2 over 30 minutes (min.), Wait 10 min. then administration of Na 2 SeO 3 (A) over 30 min (infusion).
  • Group 3 Controls of compositions B and A: administration of control solution B2 over 30 min, wait 10 min. then administration of the control solution A2 in 3 flash injections every 10 min.
  • Group 4 Action of composition A alone: administration of control solution B2 over 30 min, wait 10 min, then administration of Na 2 SeO 3 (A) in 3 flash injections every 10 min.
  • Group 5 Action of composition B alone: administration of Sel-P (B) over 30 min, wait 10 min. then administration of the control solution A2 in 3 flash injections every 10 min.
  • the main criterion is the plasma lactate concentration as reported to the Ethics Committee.
  • composition A sodium selenite
  • the working solution is at a concentration of 0.2 mg / ml equivalent Se.
  • Composition A2 Water for injection (ppi) which will be to inject according to the same modalities and rinsing according to the same modalities.
  • Composition B the solution of human plasma enriched with selenoprotein-P at the rate of 0.05 mg / ml, with a purification of approximately 8% with a protein concentration of 2 g / l. Injection of 2.5 ml in 30 minutes to each animal.
  • Composition B2 4% human albumin to be diluted at 20 th - Injection of 1 ml of the solution diluted to 20 th to the animals over 30 min at the rate of 2 ml / h.
  • H0 Seizure of septic shock by intraperitoneal administration of LPS at 50 mg / kg at H0.
  • Four control rats initially had a dose of 50 mg / kg LPS.
  • Hl the rats are anesthetized and paired.
  • the anesthesia is performed under penthotal and fentanyl, the animals are then tracheotomized and a catheter is placed in the jugular.
  • the infusion is maintained with physiological saline at a minimum of 0.1 ml / hr (NaCl).
  • - Intervention at H3 Continuous infusion of Salt-P (B) (1 ml) or control B2 (1 ml) over 30 min. Wait for 10 minutes. Continuous infusion is maintained to limit losses of composition B (or B2).
  • General anesthesia is maintained by administering a half-dose of penthotal intraperitoneally every hour or if the onset of waking sign begins.
  • Sampling at 6:30 am Sampling and euthanasia: terminal sampling and euthanasia at 6:30 am after LPS injection, or immediate sampling if the animal dies during the experimental protocol.
  • Control groups include: groups 1; 2 and 4 with sodium selenite in continuous administration or flash administration, group 3 with albumin injection and water injection and group 5 with administration of Sel-P.
  • lactate concentration was significantly lowered in rats in this group compared to control rats.
  • the central venous mixed blood saturation is high which indicates the absence or low metabolic suffering, as well as the adapted cardiac output.
  • the blood glucose is in the reference values, and the pH slightly modified.
  • the renal level there is little elevation of serum creatinine concentration.

Abstract

La présente invention a pour objet un kit comprenant un premier container comprenant une composition comprenant au moins une protéine séléniée anti-oxydante et au moins un second container comprenant au moins une composition comprenant au moins un composé sélénié oxydant. La présente invention concerne également une méthode d'administration qui permet d'administrer des doses efficaces et cytotoxiques de composés séléniés, permettant d'inhiber l'hyper-activation des phagocytes et en particulier des polynucléaires neutrophiles circulants immatures et protège directement et indirectement les cellules endothéliales, en particulier pour le traitement du sepsis, du SIRS et des leucémies. Enfin, dans un autre aspect, l'invention concerne un dispositif d'administration adapté à la méthode d'administration selon l'invention.

Description

KIT DESTINE AU TRAITEMENT DU SEPSIS ET/OU DE TOUTE HYPER- INFLAMMATION GÉNÉRALISÉE (SIRS) OU CELLULAIRE
DOMMAGEABLE
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne notamment le traitement du sepsis, de l'inflammation aiguë généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) et plus particulièrement du choc septique et des états de SIRS donnant des tableaux similaires nécessitant le recours aux catécholamines après un remplissage ou lors de phase rapide de remplissage en cas d'aggravation très brutale. La présente invention concerne également un traitement des leucémies (pour les éléments circulants). En particulier, la présente invention concerne une association en kit d'une protéine séléniée et d'un composé sélénié pour le traitement de ces syndromes et maladies. La présente invention concerne également une méthode d'administration qui permet d'administrer des doses efficaces de composés séléniés toxiques pour les cellules hyperactives circulantes et les pathogènes (bactéries, virus, champignon et parasites) mais bénéfiques au total pour l'ensemble de l'organisme. Enfin, dans un autre aspect, l'invention concerne un dispositif d'administration.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
Le sepsis correspond à une réponse inflammatoire généralisée excessive de l'organisme en réaction à une infection bactérienne, le plus souvent, mais aussi parasitaire, virale ou fongique. Dans l'état de l'art actuel, le sepsis est un syndrome et non une maladie. Le sepsis sévère est défini par la présence d'une ou plusieurs dysfonctions ou défaillances d'organes et de signes d'hypo-perfusion périphérique, tandis que le choc septique est défini par la présence d'une hypotension persistante malgré un remplissage adéquat associé le plus souvent à des défaillances multi-viscérales. Par adéquat, on retient généralement un remplissage de 20 à 30 mg/kg. Dans les deux cas, une réponse complexe de l'organisme excessive ou inadaptée, nécessite la mise en œuvre de suppléances des grandes fonctions en réanimation pour éviter le décès. Ce déploiement complexe d'assistances de grandes fonctions permet à des personnes qui décéderaient de survivre au sepsis ; toutefois malgré ces suppléances coûteuses, les taux de mortalité de ces patients, 28 jours après le début de l'épisode, sont respectivement d'environ 20 à 30% et 40 à 50%. De plus, le nombre de lits de réanimation disponibles pour les traiter efficacement est limité. Le sepsis entraîne ainsi un nombre de décès très important, légèrement supérieur à ceux causés par l'infarctus du myocarde, et est la première cause de décès à l'hôpital et représente plus de 5% des dépenses hospitalières (0,5% du PIB). II s'agit d'une des principales causes de mortalité dans le monde et serait la première en cas de pandémie où les structures de réanimations seraient totalement débordées. Il correspond à l'une des principales causes de dépenses de santé dans le monde en pratique courante. Par ailleurs, il serait une cause de mortalité importante en cas de situation de pandémie - le sepsis est à l'origine des décès dans le cas des épidémies de pestes par exemple -, de désastre (associé aux syndromes d'écrasement), de bioterrorisme ou de guerre. Dans ce dernier cas, il sera volontiers associé à une autre cause d'inflammation généralisée que constituent les brûlures étendues qui représenteraient plus de 30% des victimes. L'inflammation aiguë est également un événement majeur chez les victimes d'irradiation qui ne décéderaient pas immédiatement.
Actuellement, le traitement de cette urgence médicale consiste en l'administration dans l'heure d'antibiotiques, associée à un remplissage, à une oxygénation, à l'introduction de catécholamines et à la prise en charge en réanimation en l'absence de traitement spécifique. Par ailleurs, le patient peut se voir administrer des corticoïdes à faible dose mais cela reste très controversé et d'efficacité - s'il y a lieu - limitée. Des recommandations ont été établies au niveau mondial dans le cadre de la surviving sepsis campaign, travail collaboratif au niveau mondial comprenant les principales sociétés de réanimation dont américaines et européennes. Néanmoins, il n'existe pas à l'heure actuel de traitement spécifique de cette réaction excessive de défense de l'organisme et l'essentiel des traitement proposés est d'essayer de permettre à l'organisme de survivre à cette situation d'auto-agression par la mise en place la plus judicieuse possible de suppléance en attendant la fin de cette réaction, tout en ayant traité l'origine de ce qui a déclenché celle-ci (activation des toll-récepteurs) infectieuse dans le cadre du sepsis (PAMPS), dégâts cellulaires dans le cadre des syndromes inflammatoires aigus généralisés (DAMPS). Au niveau de la microcirculation, l'interaction des cellules phagocytaires et de l'endothélium, succédant à la mise en alerte très rapide des cellules de la réponse innée secondaire à activation des récepteurs Toll, participe à la modification de l'endothélium (flip-flap) passant d'un endothélium non-adhérent, non inflammatoire et non coagulant à un endothélium adhérent, inflammatoire et coagulant puis lésé avec abrasion de l'endothélium surface layer (ESL), formation de dérivée réactif nitro- oxygéné - comme le peroxynitrite par l'action conjointe des polynucléaires adhérents (émission d'anion surperoxyde) et des cellules endothéliales activée (émission de NO), émission de microparticules, et ouverture des jonctions serrées et souffrance de l'endothélium. Ce dysfonctionnement de la microcirculation et cette souffrance de l'endothélium sont considérés comme un ou l'élément majeur dans la survenue des défaillances viscérales secondaires au sepsis sévère et au choc septique. Ces défaillances viscérales peuvent conduire au décès malgré les suppléances en réanimation qui permettent à des sujets qui auraient dû décéder de survivre transitoirement ou non, et conduisent au décès en l'absence de ces soins de réanimation. On a pu considérer (modélisation mathématique appliquée à la biologie) que cette situation consistait en une situation de chaos.
L'objectif de la réanimation est alors de ramener le sujet, une fois l'épisode aigu passé, vers l'attracteur de l'homéostasie en le libérant progressivement des attracteurs de survie liés aux suppléances. Cet état hyper- inflammatoire entraîne le plus souvent une défaillance immunitaire acquise qui va faire le lit de nouvelles infections, éventuellement avec des pathogènes non dangereux chez un sujet non-immunodéprimé et pouvant entraîner de nouveau une réaction de sepsis. L'évolution risque fort de se faire alors de choc septique en choc septique vers un épuisement du sujet dans un tableau de marasme et de dénutrition majeure conduisant le plus souvent à une limitation thérapeutique devant une situation dépassée où le retour à une situation sans suppléance ne semble plus possible et correspond à de l'acharnement.
Les dérivés réactifs de l'oxygène (métabolisme oxydatif (respiratory burst) des polynucléaires, hyperactivation des cellules endothéliales avec la synthèse de NO, phénomènes d'ischémie-reperfusion et souffrance mitochondriale) générés par la lutte contre les agents infectieux ont un rôle majeur dans la dysfonction endothéliale, première étape vers les défaillances multi-viscérales et le décès. Le sélénium est un atome bivalent en physiopathologie. Sur le plan physicochimique, il appartient à la colonne VI à qui est celle de l'oxygène (famille chimique des chalcogènes). De fait, sur le plan chimique et biochimique, les petits composés séléniés sont souvent des molécules oxydantes toxiques.
Ainsi le sélénite de sodium est l'un des composés séléniés les plus toxiques et sa toxicité est similaire à celle des sels d'arsenic. Une concentration de 10 μιηοΙ/L entraîne une destruction cellulaire pour des cellules détachées (Stewart MS, Free Radie Biol Med. 1999 Jan;26(l-2):42-8). Une concentration en sélénium de 18 μιηοΙ/L est observée dans les cas d'intoxication mortelle (Nuttall KL, Ann Clin Lab Sci. 2006 Autumn ; 36(4):409-20). La dose létale chez l'homme semble être de l'ordre de 1,5 à 3 mg/kg. Le sélénite de sodium va réagir préférentiellement avec les ponts disulfures. Sa toxicité est plus importante sur les cellules libres, que sur les tapis cellulaires, et également beaucoup plus importante sur les cellules hyper-activées que sur les cellules quiescentes. In vitro, on a démontré son activité cytotoxique particulièrement sur des cellules cancéreuses pour des concentrations au-delà de 2 à 5 μιηοΙ/L de sélénium sous forme de sélénite de sodium. La toxicité du sélénite de sodium semble s'exercer principalement au niveau de la mitochondrie particulièrement chez les cellules en hyperactivité.
Incorporé dans les protéines séléniées, le sélénium - comme celui inclus dans la molécule du sélénite de sodium - permet à celles-ci d'être un élément clef de la défense anti-oxydante chez les mammifères. De ce fait, les cas d'empoisonnement aigu par des composés séléniés sont complètement réversibles quand ils ne sont pas mortels, le sélénium une fois incorporé dans ces protéines séléniées ayant une action anti-oxydante opposée à celle des composés séléniés oxydants comme le sélénite. Dans le cadre de l'amélioration de leur défense anti-oxydante (et de leur régulation du potentiel redox intra-cellulaire modulant toute l'activité cellulaire), les mammifères et les oiseaux ont acquis un acide aminé particulier, la sélénocystéine, où le sélénium remplace le souffre dans la cystéine. Ce remplacement est contrôlé génétiquement, avec la modification de la signification du codon stop UGA du fait de la présence d'une structure voisine et nécessite de l'énergie sous forme d'ATP. La présence de cet acide aminé au niveau du site actif des enzymes séléniées va permettre à ceux-ci d'avoir une action anti-oxydante plus rapide et plus robuste que leur précurseur à fer et le remplacement de la sélénocystéine par la cystéine au niveau du site actif diminue par un facteur 1000 l'efficacité de ces enzymes. Les protéines séléniées sont des enzymes anti-oxydantes majeures chez les mammifères. La carence en sélénium est mortelle chez l'homme et le modèle knock-out pour la sélénocystéine est létal.
Au niveau plasmatique on observe deux protéines séléniées, la sélénoprotéine-P, protéine très conservée entre les espèces et exception parmi les enzymes séléniées du fait qu'elle comporte 9 acides aminés sélénocystéine (tandis que les autres n'ont qu'un seul acide aminé sélénocystéine) et la glutathion peroxydase plasmatique. La sélénoprotéine-P (Sel-P) représente 60% du sélénium plasmatique. Elle assure le transport du sélénium biologiquement actif (sélénocystéine) entre le foie et les tissus et participe directement à la protection anti-oxydante de l'endothélium par une action enzymatique, probable détoxifiante, de l'ion peroxynitrite. Il a été montré qu'elle a un rôle de stabilisation de membrane limitant l'émission de microparticules.
Du fait de l'appréhension de la toxicité du sélénite de sodium, l'administration de ce sélénite a été faite en continu ou encore avec des bolus sur 30 minutes, comme décrit dans Angstwurm MW, (Crit Care Med. 2007 Jan;35(l): 118-26) qui observe une tendance à la diminution de la mortalité avec une administration de 1000 μg de sélénium sous forme de sélénite de sodium (14 μg/kg) poursuivi d'une administration d'une même dose en continu sur 24h, poursuivie pendant 15 jours, mais dont les résultats n'ont pu être reproduit à l'heure actuelle (Angstwurm MW, Crit Care Med. 2007 Jan;35(l): 118-26). La dose maximum de 1000 μg/jour est recommandée par Heyland DK (Crit Care. 2007;11(4): 153), une dose de 4000 μg/jour (55 μg/kg) administrée en continu n'ayant pas eu d'effet bénéfique en raison selon lui d'effet négatifs. L'administration de 2000 μg (80 μg/kg) en bolus chez le mouton s'est accompagné d'effets positifs, contrairement à l'administration d'une même dose en continu, néanmoins ne permettait pas de conclure sur l'intérêt d'une administration en bolus (Wang Z et al. Shock. 2009 Aug;32(2): 140-6). De fait, l'intérêt de cette administration en bolus reste très discuté (Alhazzani, W.et al. Crit Care Med. 2013 Jun;41(6): 1555-64). Actuellement, les recommandations de la société européenne de nutrition (ESPEN) sont de ne pas dépasser 750 à 1000 μg/jour en raison des risques de toxicité (Singer P et al. Clin Nutr. 2009 Aug;28(4):387-400), ceci correspond à la NOAEL No Adverse Ejfect Level déterminé en nutrition (800 μg, soit 11 μg/kg et par jour). Quant à la société américaine de nutrition ASPEN, elle recommande un apport optimum entre 500 et 750 μg/jour. Au vu des différents résultats des études, l'intérêt de l'administration de sélénium chez les patients de réanimation en sepsis n'est pas recommandé dans Dellinger RP et al. (Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637) ni dans Casaer MP et al. (N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13): 1227-36).
Toutefois, la Demanderesse est restée convaincue que l'administration de composés contenant du sélénium (ou sélénite) est une réponse adaptée pour gérer les éléments circulants toxiques dans le cadre du sepsis et de la leucémie. Dans cette voie, la Demanderesse s'est interrogée sur la manière d'optimiser l'administration de composés contenant du sélénium, tout en protégeant l'organisme de leurs effets toxiques. À ce jour, et à sa connaissance, ce problème technique n'est pas résolu. Et en tout état de cause, il existe un besoin très fort de moyens permettant de diminuer significativement le taux de mortalité élevé chez des sujets atteints de sepsis et de leucémie.
RÉSUMÉ
L'objet de l'invention est de proposer une solution à ce problème technique, et propose un traitement qui cible les phagocytes, en particulier les polynucléaires neutrophiles. au moyen d'une administration, en deux temps, de composés, de préférence séléniés, de natures différentes, dans un premier temps d'une protéine anti-oxydante, de préférence une protéine séléniée, puis dans un deuxième temps, d'un composé oxydant, de préférence un composé sélénié, en administration ultra-rapide (également appelée administration flash), et de préférence en quelques flashs répétés, et non en bolus. L'invention protège directement et indirectement les cellules endothéliales, limite l'adhésion des polynucléaires neutrophiles aux cellules endothéliales tout en permettant d'inhiber hyper- activation des phagocytes et en particulier des polynucléaires neutrophiles circulants immatures. Elle peut également participer à l'antibiothérapie, lorsque le sujet est soumis à une antibiothérapie, par un effet cytotoxique sur les agents pathogènes circulants, y compris lorsque le sujet est résistant à l'antibiothérapie.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante :
"Traitement", "traiter" ou "soulager" sont des termes relatifs au traitement thérapeutique, et signifient retarder l'installation d'un syndrome ou d'une maladie, stopper le syndrome ou la maladie, ou faire régresser le syndrome ou la maladie. Dans un mode de réalisation, le syndrome est le sepsis ; les sujets concernés par l'invention incluent donc les sujets à la phase initiale du sepsis, diagnostiqués notamment par une diminution de la sélénoprotéine-P circulante ou par tout autre biomarqueur du sepsis, et/ou les sujets chez lesquels le sepsis est déjà diagnostiqué ou avéré. Un sujet est considéré comme efficacement traité d'un sepsis s'il montre une diminution observable et/ou mesurable de production d'oxyde d'azote et/ou de lactate, et/ou une diminution notable du taux de mortalité ainsi qu'une diminution de la gravité des défaillances viscérales (pouvant être mesurées par le score SOFA). Ces paramètres d'évaluation d'un traitement efficace sont facilement mesurables par des procédures de routine connues du médecin. Dans un autre mode de réalisation, la maladie est un cancer, circulant ou à tumeur solide ; les sujets concernés par l'invention incluent donc les sujets atteints d'un cancer.
Un "excipient" désigne, dans la présente invention, toute substance autre que le principe actif présent dans une composition lui conférant des propriétés de stabilité, de forme (liquide, solide, gélule, etc .. suivant le mode d'administration), de goût, de dissolution (par exemple dissolution ciblée dans l'estomac ou le tube digestif), de couleur, etc .. Un "excipient pharmaceutiquement acceptable" désigne plus spécifiquement un excipient qui n'induit pas de réaction allergique ou non- souhaitée lors de son administration. Cette définition inclut notamment tous les solvants et milieux de dispersion pharmaceutiquement acceptables.
La "quantité efficace" (ou "quantité thérapeutiquement efficace") pour le traitement du sepsis se réfère à une quantité nécessaire ou suffisante pour, sans causer d'effets secondaires significatifs et défavorables pour le sujet, (1) retarder ou stopper un sepsis, (2) apporter des améliorations à un sepsis, (3) réduire la sévérité ou l'incidence d'un sepsis, (4) stopper ou soigner un sepsis ; en ce qui concerne l'administration de la protéine anti-oxydante, de préférence séléniée, administrée en premier lieu, selon l'invention, la quantité efficace est celle capable de protéger l'endothélium contre l'inflammation et l'hyperoxydation induite par le sepsis, mais aussi contre la toxicité du sélénite de sodium ou d'un autre composé sélénié oxydant susceptible d'être administré ultérieurement ; une quantité efficace de protéine antioxydante, de préférence séléniée, peut être administrée avant l'apparition du sepsis, pour une action prophylactique ou préventive ; de façon alternative ou additionnelle, une quantité efficace de protéine séléniée peut être administrée après l'apparition du sepsis, pour une action thérapeutique ; en ce qui concerne le composé sélénié, la quantité efficace de composé sélénié ne doit être administrée qu'après l'administration de la quantité efficace de protéine anti-oxydante, de préférence séléniée protectrice, et est comprise entre 50 et 600 μg/kg d'équivalent sélénium administrée à une concentration cytotoxique de manière à atteindre une concentration plasmatique du composé sélénié oxydant d'environ 2 à 40 μιηοΙ/L, préférentiellement de 10 à 20 μιηοΙ/L. la quantité efficace en composé sélénié est celle nécessaire ou suffisante pour réduire l'hyper-activation des cellules phagocytaires ou polynucléaires neutrophiles, et contrôler Γ hyper-inflammation, l'état d'hyper-oxydation et stopper la situation de chaos par une action cytotoxique ciblée et transitoire. Une administration "ultra-rapide" ou "en flash" selon l'invention se réfère à une administration à une vitesse de plus de 2 à 15 mL/sec, de préférence de 3 à 10 mL/sec, plus préférentiellement de 4 à 5 mL/sec.
Une administration "en flash répétés" ou "fractionnée" correspond à la succession à brève échéance, environ 5 à 20 minutes, préférentiellement environ 10 minutes, d'une à 10, de préférence 2 à 5, très préférentiellement 3 administrations en flash.
Le terme "administration lente" selon l'invention se réfère à une quantité de protéine séléniée administrée à une vitesse d'environ un quart à deux ou cinq fois la sélénoprotéine-P totale du sujet. La détermination de la quantité de Sel-P totale est en particulier décrite dans le brevet européen : EP1393078 ou le brevet US 7,635,491. La vitesse d'administration est calculée pour que l'administration dure d'environ 10 min à une heure, de préférence environ 30 minutes. Soit par exemple, pour un homme de 70 kg avec un volume plasmatique d'environ 3000 mL, d'environ 2 à 90 mg de sélénoprotéine-P en 10 min à une heure et préférentiellement en 30 minutes, soit une vitesse de 2 à 540 mg/heure, de préférence 50 à 400 mg/heure, très préférentiellement de 80 à 200 mg/heure. La quantité de sélénoprotéine-P totale variant selon les sujets et le praticien saura déterminer la vitesse d'administration adaptée à chacun. Cette injection peut être répétée une à trois fois dans la journée, particulièrement la première journée toutes les 4, 6 8 ou 12 heures (soit une à quatre administrations/jour de traitement).
"Environ", placé devant un nombre, signifie plus ou moins 20% de la valeur nominale de ce nombre.
"sujet", au sens de la présente invention fait référence à un mammifère ou un oiseau. Le mammifère peut être un humain (patient), un primate non humain, souris, rat, chien, chat, cheval, ou vache, mais n'est limité à ces exemples. Un sujet peut être mâle ou femelle. Un sujet peut être un adulte, un enfant ou un nourrisson. Un sujet est un patient diagnostiqué avec un syndrome, notamment le sepsis, ou une maladie, notamment la leucémie. Un sujet selon l'invention peut également être un organe ou un greffon. Le terme « sepsis » correspond à la définition du sepsis 2016 et est définie comme une dysf onction d'organe mettant en jeu la vie et causée par une réponse dérégulée à une infection. La dysfonction d'organe peut être évaluée par une augmentation du SOFA de 2 points (ou plus) qui est associé avec une moralité de plus de 10%. Le terme « choc septique » doit être défini comme des sujets en sepsis où il existe une défaillance circulatoire particulièrement prononcée, avec des anomalies cellulaires et métaboliques qui sont associées à une mortalité plus élevée que dans le sepsis seul (Singer M et JAMA. 2016;315(8):801-810). DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Ainsi, dans un premier aspect, l'invention concerne un kit comprenant : un premier container comprenant une composition comprenant une protéine anti-oxydante, de préférence une protéine séléniée ; et au moins un second container comprenant au moins une composition comprenant au moins un composé oxydant, de préférence un composé sélénié.
Selon un mode de réalisation, la protéine séléniée anti-oxydante est sélectionnée dans le groupe comprenant ou constitué par : la sélénoprotéine P, la gluthatione peroxydase, la thioredoxine réductase, la iodothyronine déiodinase, la formate déshydrogénase, la méthionine sulfoxide réductase, la sélénophosphase synthétase, la sélénoprotéine Pa (SelPa), sélénoprotéine W (SelW), la sélénoprotéine T (SelT), la sélénoprotéine R (SelR ou SelX), la sélénoprotéine de 15 kDa (Sell5), la sélénoprotéine N (SelN), la sélénoprotéine T (SelT2), la sélénoprotéine M (SelM), la sélénoprotéine G-rich (G- rich), la sélénoprotéine W2 (SelW2), la sélénoprotéine BthD (BthD), la sélénoprotéine H (SelH), la sélénoprotéine I (Sell), la sélénoprotéine K (SelK), la sélénoprotéine O (SelO), la sélénoprotéine R (SelR), la sélénoprotéine S (SelS) et la sélénoprotéine Pb (SelPb). Suivant un mode de réalisation, la composition du premier container comprend une protéine séléniée telle que décrite ci-dessus, en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation, la protéine séléniée antioxydante est la sélénoprotéine P sous sa forme complète ou sous des formes tronquées, sous une isoforme à 51 kDa ou une isoforme à 61 kDa, d'origine humaine ou d'un autre mammifère ou oiseau, ou une gluthation peroxydase, dont la glutathion peroxydase plasmatique. Dans un mode de réalisation, le premier container comprend en outre des protéines du groupe des protéines liant l'héparine (HBP), de préférence de l'antithrombine III (AT III). Selon un mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est sélectionné dans le groupe comprenant ou constitué par : sélénite de sodium, sélénodiglutathion, sélénométhyl sélénocystéine, diméthyl sélinoxyde, sélénocystamine, ou des dérivés de synthèse chimique contenant un ou plusieurs atomes de sélénium, un sélénium hybride, sel de sélénium fluoré, sel de sélénium chloré, sel de sélénium bromé, sel de sélénium iodé, un sélénoxyde, un sel de sélénium sulfuré, sel de sélénium tellurié, sel de sélénium de potassium, sel de sélénium de germanium, sel de sélénium de barium, sel de sélénium de plomb, sel de sélénium de zinc ou un sel de sélénium nitrogéné, atonimy (III), sélénide (Sb2Se3), arsenic (III), sélénide (AS2Se3), bismuth (III) sélénide (Bi2Se3), cadmium sélénide (CdSe), cobalt (II) sélénide (CoSe), de mercure (II) (HgSe), sélénium oxychloride, sélényl chloride (Cl2OSe), sélénium sulfide, sélénium disulfide (SeS2), sélénide d'argent (I) (Ag2Se), sélénide d' indium (III) (In2Se ), sélénide de strontium (SeSr), acide sélénié (I^C^Se), le dioxyde de sélénium (02Se), sélénium (Se), acide sélénieux , acide sélénieux (H203Se), sélénoglutathion.
Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un dérivé méthylé du sélénium. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un acide aminé contenant du sélénium. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un composé organique sélénié (contenant du sélénium) compris dans le groupe des composés organiques séléniés comprenant mais n'étant pas limités à des composés alkyl, alicyclique, cyclanes, terpéniques, aromatiques et hétérocycliques, notamment la méthionine de sélénium, la sélénourée, ou le diéthyledithiocarbamate de sélénium.
Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est un sélénium hybride de la formule Se(x)H(y) ou x et y indépendamment sont un entier compris entre 1 et 10, de préférence x est 1 et y est 2. Selon un mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est du sélénite de sodium (Na2Se03), de préférence sous une forme non-pentahydratée. Selon un mode de réalisation, le composé sélénié est la sélénocystéine.
Suivant un mode de réalisation, la composition du second container comprend un composé sélénié oxydant tel que décrit ci-dessus, en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un autre mode de réalisation, le kit selon l'invention comprend un troisième container anti-oxydant comprenant de la vitamine C à faible dose (anti- oxydante), de la vitamine E, un précurseur du glutathion, des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre à faible dose (anti-oxydante), et/ou des sels de zinc.
Selon un autre mode de réalisation, le kit selon l'invention comprend un quatrième container oxydant, comprenant de la vitamine C à forte dose (dose oxydante, supérieure à 20 mg), des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre à forte dose, et/ou des composés telluriés.
Dans un mode de réalisation le kit selon l'invention comprend :
a. un premier container, comprenant une composition comprenant une protéine anti-oxydante, de préférence séléniée ;
b. un, deux ou au moins trois second containers, chacun des seconds containers comprenant au moins une composition comprenant au moins un composé oxydant, de préférence sélénié, de préférence du sélénite de sodium ou de la sélénocystéine ; dans un mode de réalisation, tous les seconds containers comprennent la même composition ;
c. optionnellement au moins un troisième container de composés oxydants comprenant de la vitamine C, de la vitamine E, un précurseur du glutathion, des sels de zinc, des sels d'arsenic, des sels de cuivre (en faible concentration) et/ou des protéines du groupe des protéines liant l'héparine (HBP), de préférence de la vitamine E ;
d. optionnellement au moins un quatrième container de composés antioxydants comprenant de la vitamine C à forte concentration (supérieure à 20 mg/L), des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre, et/ou des composés telluriés.
Selon un mode de réalisation, un container est une unité de dosage. De préférence, le premier container contenant une protéine anti-oxydante, de préférence séléniée, a une capacité de 5 à 100 mL, de préférence 20 à 50 mL. De préférence, le second container contenant le composé sélénié a une capacité de 0,05 à 10 mL, de préférence 4 mL.
Dans un mode de réalisation, la composition incluse dans le premier ou le second container inclut au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les excipients pharmaceutiquement acceptables selon l'invention comprennent l'eau, le sérum physiologique, la solution de Ringer, une solution de dextrose et des solutions d'éthanol, le glucose, le saccharose, le dextrane, le mannose, le mannitol, le sorbitol, le polyéthylène glycol (PEG), le phosphate, l'acétate, de la gélatine, des huiles collagène, Carbopol®, des légumes, et analogues. On peut en outre inclure des conservateurs appropriés, des stabilisants, des antioxydants, des agents antimicrobiens et des agents tampons, tels que, par exemple, le hydroxyanisole butylé (BHA), le hydroxytoluène butylé (BHT), l'acide citrique, la tétracycline, et similaires.
D'autres exemples d'excipients pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être utilisés dans l'invention comprennent, mais ne sont pas limités à, des échangeurs d'ions, l'alumine, le stéarate d'aluminium, la lécithine, des protéines sériques, telles que l'albumine sérique humaine, des substances tampons comme des phosphates, la glycine, l'acide sorbique, le sorbate de potassium, des mélanges de glycérides partiels d'acides gras végétaux saturés, l'eau, des sels ou des électrolytes, comme le sulfate de protamine, l'hydrogénophosphate disodique, l'hydrogénophosphate de potassium, le chlorure de sodium, des sels de zinc, la silice colloïdale, le trisilicate de magnésium, la polyvinylpyrrolidone, les substances à base de cellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, des polyacrylates, des cires, des polymères séquences polyéthylène polyoxypropylène, polyéthylène glycol et la graisse de laine.
D'autres exemples d'excipients pharmaceutiquement acceptables qui peuvent être utilisés dans l'invention comprennent, mais ne sont pas limités à, des tensioactifs (par exemple l'hydroxypropylcellulose); des supports appropriés, tels que, par exemple, les solvants et les milieux de dispersion contenant, par exemple, l'eau, l'éthanol, un polyol (par exemple glycérol, propylène glycol et polyéthylène glycol liquide, et analogues), des mélanges appropriés de ceux-ci, et les huiles végétales, telles que par exemple, l'huile d'arachide et l'huile de sésame; des agents isotoniques, tels que, par exemple, des sucres ou du chlorure de sodium; les agents d'enrobage, tels que, par exemple, la lécithine; des agents retardant l'absorption, tels que, par exemple, le monostéarate d'aluminium ou la gélatine; des conservateurs, tels que, par exemple, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le chlorobutanol, le thimérosal et analogues; des tampons, tels que, par exemple, l'acide borique, le bicarbonate de sodium ou de potassium, les borates de sodium ou de potassium, les carbonates de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, le biphosphate de sodium et analogues; des agents de tonicité, tels que, par exemple, le dextrane 40, le dextrane 70, le dextrose, la glycérine, le chlorure de potassium, le propylène glycol, le chlorure de sodium; des antioxydants et des stabilisants, tels que, par exemple, le bisulfite de sodium, le métabisulfite de sodium, le thiosulfite de sodium, la thiocarbamide et analogues; des agents mouillant non ionique ou des agents clarifiants, tels que, par exemple, le polysorbate 80, le polysorbate 20, le poloxamère 282 et le tyloxapol; des agents modifiant la viscosité, tels que, par exemple l'hydroxyéthylcellulose, hydroxméthylpropylcellulose, la lanoline, la méthylcellulose, le pétrolatum, le polyéthylène glycol, l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose; et analogues.
Selon un mode de réalisation, les compositions incluses dans le kit selon l'invention sont adaptées à une administration par injection, telle que, par exemple, par injection intraveineuse, intrathécale, intradermale, intramusculaire ou épidurale. Dans un mode de réalisation, l'administration est intraveineuse. Dans un autre mode de réalisation, le kit est adapté pour l'administration par intraveineuse, de préférence périphérique. Dans un autre mode de réalisation, le kit est adapté pour l'administration par un cathéter veineux central (par exemple via la veine jugulaire, sous-clavière ou fémorale), un cathéter artériel pour un effet local ou dans une situation de chaos. Selon un mode de réalisation de l'invention, les compositions incluses dans le kit de l'invention sont adaptées à une administration de préférence par un cathéter central multivoies de façon à éviter les réactions avec d'autres médicaments.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le cathéter utilisé est un cathéter imprégné d'antiseptique, et/ou antibiotique. Selon un mode de réalisation, les compositions incluses dans le kit selon l'invention sont adaptés à une administration par injection dans un dispositif de circulation extracorporelle.
Des exemples de formulations adaptées à une administration par injection incluent, mais ne sont pas limitées à, une solution injectable ou une émulsion injectable (telle que, par exemple, une émulsion huile dans eau, une émulsion eau dans huile, une émulsion anhydre, une émulsion solide ou une microémulsion).
Dans un second aspect, l'invention concerne le kit tel que ci-dessus décrit, pour son utilisation dans une méthode d'administration séquentielle, à un sujet qui en a besoin, ledit sujet pouvant être un patient, des compositions incluses dans les différents containers du kit. Cette méthode est décrite ci-après.
Dans un troisième aspect, l'invention concerne une méthode pour l'administration séquentielle des compositions contenues dans le kit de l'invention, à un sujet qui en a besoin, d'une quantité thérapeutiquement efficace des compositions incluses dans les différents containers du kit décrit ci-dessus, selon un mode séquentiel, à savoir en premier lieu l'administration d'une quantité efficace de la composition du premier container, à savoir une composition comprenant une protéine anti-oxydante, de préférence une protéine séléniée, en continu, puis l'administration en flash d'une quantité efficace de la composition du second container, à savoir une composition comprenant un composé sélénié oxydant. Dans un mode de réalisation, l'administration flash de la composition du second container est une administration en flash répétés une à cinq fois. Dans un mode de réalisation l'administration flash de la composition est constituée de trois administrations flash successives de la composition du second container. Dans un quatrième aspect, l'invention concerne une méthode pour l'administration séquentielle des compositions contenues dans le kit de l'invention, à un sujet qui en a besoin, d'une quantité thérapeutiquement efficace des compositions incluses dans les différents containers du kit décrit ci-dessus, selon un mode séquentiel, à savoir en premier lieu l'administration d'une quantité efficace de la composition du premier container, à savoir une composition comprenant une protéine anti-oxydante, de préférence une protéine séléniée, en continu, optionnellement complétée par l'administration de la composition du troisième container puis l'administration en flash d'une quantité efficace de la composition du second container, optionnellement complétée par l'administration de la composition du quatrième container. Dans un mode de réalisation, l'administration flash de la composition du second container est une administration en flash répétés une à cinq fois. Dans un mode de réalisation l'administration flash de la composition est constituée de trois administrations flash successives de la composition du second container. Selon un autre mode de réalisation, la méthode de l'invention comprend une étape préliminaire de détermination du moment opportun pour débuter l'administration des compositions contenues dans le kit de l'invention. Selon un mode de réalisation, l'administration selon l'invention est débutée de façon précoce avant les lésions de l'endothélium et après le début de l'hyper- inflammation. Selon un autre mode de réalisation, la détermination du moment opportun pour débuter l'administration comprend la détection et la quantification de la Sel-P dans le plasma d'un sujet. Dans un mode de réalisation, le début du traitement est décidé lorsque le sujet montre une diminution plasmatique de la moitié aux trois-quarts du taux de référence de la Sel-P, qui est d'environ 5 mg/L : en d'autres termes, si le sujet a une concentration plasmatique en Sel-P de 1 à 2,5 mg/L, le début de traitement peut être décidé. La détermination de la quantité de Sel P est en particulier décrite dans le brevet européen : EP 1 393 078 ou le brevet US 7,635,491 incorporés ici par référence. L'augmentation du lactate est également un bon indicateur pour le début du traitement.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la protéine séléniée anti-oxydante selon l'invention doit être ou est administrée au sujet à une quantité susceptible de la faire revenir à un taux plasmatique moyen chez l'homme. L'homme possède en effet une concentration plasmatique de Sel-P d'environ 5 mg/L. Pour revenir à un niveau normal de Sel-P dans le plasma se rapprochant de environ 5 mg/L chez un sujet atteint de sepsis ou d'inflammation généralisée aiguë par exemple, la quantité de sélénoprotéine-P administrée est, dans un mode de réalisation, de 2 à 90 mg de préférence 2 à 30 mg, très préférentiellement 4 à 30 mg de sélénoprotéine-P administrée lentement, c'est-à-dire à pendant environ 10 min à environ une heure et préférentiellement environ 30 minutes. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la protéine séléniée selon l'invention doit être ou est administrée au sujet 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour pendant 1, 2, 3 ou 4 jours, de préférence 3 jours.
Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié doit être ou est administré en flash de sorte à obtenir une concentration de l'élément sélénium dans le plasma d'environ 2 à 40 μιηοΙ/L, préférentiellement de 10 à 20 μιηοΙ/L. Selon un mode de réalisation, l'administration flash est l'injection d'une composition de composé sélénié, de préférence sélénite de sodium ou sélénocystéine, de concentration de 0,1 mg/mL à 10 mg/mL, de préférence 0,2 à 5 mg/mL ou suivant un autre mode de réalisation d'environ 1,5 mg/mL à 30 mg/mL, de préférence 5 mg/mL à 15 mg/mL, exprimé en équivalent sélénium, en un temps d'environ 0,1 à 4 secondes, de préférence environ 0,5 à 1 seconde. Suivant un mode de réalisation particulier, la concentration en équivalent sélénium administrée flash est d'environ 0,05 à environ 0,6 mg/kg de masse corporelle, de préférence 0,05 à environ 0,3 mg/kg de masse corporelle, très préférentiellement d'environ 0,1 à 1 mg/kg, d'environ 0,2 à 0,5 mg/kg, de préférence d'environ 0,25 à 0,35 mg/kg, de préférence d'environ 0,23 mg/kg.
La vitesse d'injection est de préférence d'environ 1 à 10 mL/sec ou 2 à 10 mL/sec, de préférence environ 3 à 4 mL/sec ou 4 à 5 mL/sec. L'administration peut être réalisée par cathéter central ou par administration intra-veineuse.
Suivant un mode de réalisation, le schéma thérapeutique s'étend sur plusieurs jours, de préférence 1, 2, 3 ou 4 jours et la composition comprenant la protéine anti-oxydante, de préférence séléniée, est administrée toutes les 4, 6, 8 ou 12 heures, en continu pendant 10 minutes à 1 heure, ladite administration étant suivie, entre 10 min à deux heures (de préférence 10 à 20 minutes) après la fin de l'administration de la protéine séléniée de un à trois flash de composition comprenant le composé sélénié oxydant, les flash étant réalisés de 5 à 20 minutes d'intervalle entre eux. Suivant un mode de réalisation, la composition comprenant la protéine anti-oxydante, de préférence séléniée, est administrée pendant 30 minutes, puis après un temps d'attente de 10 minutes, la composition comprenant le composé sélénié est administrée en trois injections flash espacées de 10 minutes ; l'ensemble est répété au bout de 4, 6, 8 et/ou 12h.
Dans un mode de réalisation, le contenu du troisième container (de préférence, la Vitamine E) est administré en continu avant l'administration des flashs de la composition comprenant le ou les composés séléniés, de préférence sur 10 minutes à 2h, de préférence pendant l'administration de la composition de la composition de protéine séléniée.
Dans un mode de réalisation, le contenu du quatrième container (de préférence, la Vitamine C à forte concentration) est administré en continu en commençant dans l'espace de temps d'administration des flashs de composés séléniés, et de préférence pendant 10 minutes à 2h.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'administration pourra être répétée, avec des injections itératives suivies de rinçage par une solution neutre type sérum physiologique ou glucosé, selon les modalités de ce qui est réalisé pour les injections de produit de contraste lors des scanners. Cette modalité d'administration avec des injections flash permet l'obtention de concentrations cytotoxiques, particulièrement sur les cellules inflammatoires hyper activées, les polynucléaires neutrophiles et ainsi l'effet thérapeutique en limitant la quantité de produit administré et donc sa toxicité en particulier pulmonaire et/ou cardiaque.
L'administration en flash mimant un injecteur rapide de type de ceux utilisé en imagerie a été choisie pour optimiser le pic de concentration cytotoxique du composé sélénié selon l'invention. De plus la répétition des doses, à un intervalle court ou administration fractionnée, a permis d'optimiser l'effet cytotoxique sur les cellules phagocytaires hyper-activées et l'administration préalable de sélénoprotéine-P de protéger l'endothélium. De plus la dose administrée au total sur les trois injections en flash est bien supérieure à celles administrée jusqu'à présent. La dose ainsi fractionnée permet ainsi d'obtenir des pics très élevés transitoires et répétés du produit actif tout en limitant le risque d'une toxicité pulmonaire et/ou cardiaque.
Dans un mode de réalisation, le composé sélénié oxydant du second container est inclus dans un moyen de transport ou vectorisé pour cibler les cellules phagocytaires ou de la réponse innée. Selon un mode de réalisation, le composé sélénié oxydant est vectorisé ou inclus dans un moyen de transport pour cibler en particulier les polynucléaires neutrophiles circulants immatures. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant inclus dans un moyen de transport ou vectorisé selon l'invention exprime des récepteurs spécifiques des cellules phagocytaires ou de la réponse innée comme par exemple, le récepteur CD64, CD36. Selon un autre mode de réalisation, le composé sélénié oxydant inclus dans un moyen de transport ou vectorisé exprime des récepteurs spécifiques des polynucléaires neutrophiles circulants immatures ou de cellules cancéreuses ou de bactéries ou de virus ou de parasites ou d'agents fongiques.
Selon un autre mode de réalisation, le moyen de transport selon l'invention est un globule rouge fantôme. La préparation des globules rouges fantômes est décrite dans Dodge JT et al. Arch Biochem Biophys. 1963 Jan; 100: 119-30 ; Shaillender M. et al. International Journal of Pharmaceutics 415 (2011) 211- 217. Le globule rouge fantôme est utilisé comme moyen de transport et de présentation du composé sélénié ; il permet d'éviter les effets secondaires systémiques des composé séléniés oxydants dont on connaît la gravité (létal) ; il permet également d'agir à des concentrations très élevées de composé sélénié au niveau des cellules cibles en l'occurrence les cellules phagocytaires et plus particulièrement les polynucléaires neutrophiles circulants immatures au niveau de la microcirculation et de protéger directement et indirectement l'endothélium tout en diminuant l'hyperactivation, les cellules cancéreuses, les bactéries, les virus ou les parasites ou d'agents fongiques.
Au sein de la cellule ciblée, les cibles privilégiées sont les mitochondries pour diminuer l'activation des polynucléaires hyperactivés ou autres cellules hyperactives ou le noyau de façon à bloquer la fixation du NFKB sur l'ADN et donc de ce fait de limiter, ou bloquer la réaction inflammatoire généralisée. Selon un autre mode de réalisation, le moyen de transport ou vecteur selon l'invention est une nanoparticule. Des exemples de nanoparticules selon l'invention sont décrits dans l'article de Vergaro V. et al. Drug-loaded polyelectrolyte microcapsules for sustained targeting of cancer cells. Adv Drug Deliv Rev. 2011 Aug 14; 63(9): 847-64. Par exemple, les nanoparticules selon l'invention incluent mais ne sont pas limitées à : une nanoparticule lipidique solide, un transporteur lipidique nanostructuré, un dendrimère, une nanoparticule magnétique, un fullerène, un nanotube de carbone, un nanotube halloysite, un colloïde, un colloïde recouverts de polyélectrolytes, un nanocolloïde, des microcapsules de polyélectrolytes. Selon un autre mode de réalisation, le moyen de transport ou vecteur selon l'invention est une capsule. De préférence, la capsule selon l'invention est un sac capsulaire.
Selon un mode de réalisation, le moyen de transport ou vecteur selon l'invention est un liposome. Selon un mode de réalisation, le vecteur selon l'invention est un liposome cationique. Des liposomes connus de l'homme du métier incluent mais ne sont pas limités à RPR209120/DOPE. Selon un autre mode de réalisation, le vecteur selon l'invention est un liposome cationique mannosylé pour cibler spécifiquement les polynucléaires neutrophiles. Des liposomes permettant de cibler des polynucléaires neutrophiles sont décrits par exemple dans Kelly C. et al. (Targeted liposomal drug delivery to monocytes and macrophages. J Drug Deliv. 2011; 2011: 727241). Des formulations pour cibler les phagocytes sont bien connues de l'homme du métier.
Selon un autre mode de réalisation, le sujet de l'invention est atteint d'un cancer, notamment de leucémie, lymphome ou cancer à tumeur solide. Dans un mode de réalisation particulier, le sujet est atteint de leucémie ou de lymphome. Des exemples de leucémies incluent mais ne sont pas limitées à : leucémie aiguë, leucémie chronique, Leucémies de la lignée lymphoïde, leucémies de la lignée myéloïde, leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie lymphoïde chronique, leucémie aiguë myéloblastique, leucémie myéloïde chronique. Des exemples de lymphomes incluent mais ne sont pas limitées à : lymphome, hodgkinien et non hodgkinien. Selon un mode de réalisation, le sujet est atteint d'une tumeur solide. Les tumeurs solides comprennent les carcinomes et les sarcomes. Des exemples de carcinomes incluent mais ne sont pas limitées à : cancers du sein, des poumons, de la prostate, de l'intestin. Des exemples de sarcomes incluent mais ne sont pas limitées à : cancers de l'os, du cartilage.
La présente invention concerne également un dispositif adapté à un mode d'administration biphasique du kit selon l'invention.
Selon un mode de réalisation, le dispositif comprend un mode d'administration flash.
Selon un autre mode de réalisation, le dispositif comprend un mode d'administration lente.
Le dispositif d'administration ne peut être réalisé avec les pompes à perfusions habituellement utilisées et nécessite une injection avec un niveau de pression très élevé allant jusqu'à 8 bar et permettant l'injection jusqu'à 10 mL/secondes. Chez les gros mammifères et à fortiori chez l'homme, le dispositif comprend une pompe à haute pression automatisée de type de celle utilisée en imagerie permettant des débits très élevés notamment dans des cathéters centraux.
Selon un autre mode de réalisation, le dispositif comprend un dispositif de circulation extracorporelle. De préférence, ce dispositif de circulation extracorporelle permet une atteinte des éléments figurés du sang sans toxicité pour l'endothélium. Selon un mode de réalisation, le dispositif selon l'invention fournit une source d'énergie pour générer une pression et/ou un débit fluidique, tout en offrant à l'utilisateur une rétroaction tactile et/ou audible de la pression fluidique générée, ce qui permet à l'utilisateur de moduler la pression et/ou l'écoulement du fluide. Le système d'injection de la présente invention est capable de fournir à la fois un mode d'administration à faible débit et/ou basse pression précise tout comme un mode d'administration à haut débit et/ou haute pression. Selon un mode de réalisation, le système d'injection du dispositif selon l'invention comprend un module de commande de fluide en liaison active avec un injecteur connecté à une seringue. La seringue est en connexion fluidique avec une vanne automatique du module de commande de fluide, qui est également en communication fluidique avec une source de contraste par l'intermédiaire d'une chambre d'écoulement intermédiaire. La chambre compte-gouttes comprend de préférence un mécanisme de détection du niveau de fluide. Une valve de préférence automatisée est également en communication avec un premier orifice d'entrée d'une lumière d'une vanne d'isolement de pression. La valve empêche les fluides salins et/ou contaminés de pénétrer dans la seringue et permet au module de commande d'arrêter l'écoulement du fluide de la seringue rapidement à toute pression et/ou à tout débit. Cette capacité d'arrêter immédiatement l'écoulement du fluide d'injection à toute pression et tout débit supprime sensiblement les effets de la conformité du système et permet à la fois une administration lente d'un composé et à la fois une administration flash d'un autre composé.
L'invention concerne aussi un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement du sepsis et/ou de l'inflammation aiguë généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome), du sepsis sévère, du choc septique, d'un cancer (notamment leucémie, lymphome ou cancer à tumeur solide), ladite utilisation mettant en œuvre la méthode d'administration décrite ci-dessus. Dans un mode de réalisation, le sujet traité peut être en état de choc septique. Dans un mode de réalisation, le sujet traité peut être en état de défaillance multi-viscérale.
La présente invention concerne en particulier un kit pour son utilisation dans le traitement du sepsis et/ou de l'inflammation aiguë généralisée (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) comprenant d'une part une protéine sélénié antioxydante, et d'autre part un composé sélénié, la protéine séléniée anti-oxydante étant destinée à être administrée lentement avant l'administration du composé sélénié, qui est destiné à être administré après la protéine séléniée de manière ultra-rapide, de préférence en flash répétés. Les termes de sepsis et de SIRS tels qu'utilisés dans l'invention peuvent correspondre à un choc septique et des états de SIRS donnant des tableaux similaires nécessitant le recours aux catécholamines après un remplissage ou lors de phase rapide de remplissage en cas d'aggravation très brutale. Le sepsis sévère peut être indiqué par la présence d'une ou plusieurs dysfonctions ou défaillances d'organes et de signes d'hypo-perfusion périphérique. Le sepsis sévère correspond à une réponse systémique inflammatoire à une infection associée à une défaillance viscérale, une hypo-perfusion ou hypotension incluant l'acidose lactique, l'oligurie ou une altération du statut mental. Le choc septique peut être révélé par la présence d'une hypotension persistant malgré un remplissage adéquat. Par adéquat, on retient généralement un remplissage de 20 à 30 mg/kg. Le de choc septique est souvent caractérisé par une réponse systémique inflammatoire à une infection associée à un collapsus (hypotension) de plus d'une heure malgré un remplissage adapté et en l'absence d'autre cause d'hypotension. (L'hypotension est plus tardive chez l'enfant et d'autres signes doivent être pris en compte en pédiatrie). L'hypotension est définie comme une: pression artérielle systolique < 90 mmHg, pression artérielle moyenne < 60 mmHg, ou diminution > 40 mmHg chez l'adulte ou +/- 2 DS en dessous de celle de référence chez l'enfant).
Le sepsis sévère, tout comme le choc septique, est un syndrome basé sur le reflet clinique de la (des) défaillance(s) viscérale(s), elle-même(s) conséquence de la réponse métabolique à l'agression.
La réponse systémique inflammatoire (SIRS) est un terme descriptif utilisé pour décrire la présence d'une réponse inflammatoire généralisée indépendamment de sa cause, et est reconnue par un ensemble de signes complexes. Selon la dernière conférence de consensus, selon la "2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Définitions Conférence", ces signes sont actuellement définis comme suit :
• Paramètres généraux :
- Fièvre ou hypothermie (< 36 ou > 38,3°C),
- Tachycardie > 90 bpm (beats per minutes) ou +/- 2 déviation standard (DS) par rapport à la valeur de référence pour l'âge,
- Tachypnée > 30 bpm, - Trouble du statut mental,
- Œdèmes ou balance hydrosodée positive (> 20 ml/kg sur 24h).
Paramètres inflammatoires :
- Hyperleucocytose ou leucopénie (> 12.000 ou < 4000/μ1),
- Présence de > 10% de formes immatures,
- C reactive Protein plasmatique (CRP) +/- 2 DS des valeurs de référence,
- Procalcitonine plasmatique (PCT) +/- 3 DS des valeurs de référence.
Paramètres hémodynamiques :
- Hypotension artérielle (pression artérielle systolique < 90 mmHg, pression artérielle moyenne,
- < 70 mmHg, ou diminution > 40 mmHg chez l'adulte ou +/- 2 DS en dessous de celle de référence chez l'enfant).
- Saturation en oxygène du sang veineux mêlé (Sv02) > 70% (non utilisable chez l'enfant),
- Index cardiaque > 3,5 L/min.m (non utilisable chez l'enfant).
Dysf onction d'organe :
- Hypoxémie artérielle (Pa02/Fi02 < 300),
- Oligurie (aigue) (diurèse < 0,5 ml/kg/h ou 45 ml pendant 2 dernières heures),
- Augmentation de la créatininémie > 0,5 mg/dl,
- Anomalies de la coagulation (temps de thromboplastine activée > 60 s ou > 1,5 du pourcentage normalisé international),
- Iléus (silence abdominal à l'auscultation),
- Trombocytopénie < 100,000/μ1,
- Hyperbilirubinémie (bilirubinémie totale > 4 mg/dl ou 70 mmol/L).
Paramètres de perfusion tissulaire :
- Hyperlactatémie > 3 mmol/L,
- Augmentation du temps de reperfusion capillaire, Le terme de défaillance multi-viscérale tel qu'utilisé dans l'invention correspond à un syndrome clinique caractérisé par une dysfonction aiguë et potentiellement réversible d'un organe ou d'une grande fonction, non directement impliqué dans le processus pathologique initial. La défaillance multi-viscérale est généralement associée à une hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg ou réduction > 40 mmHg à partir de la valeur initiale en l'absence d'autre cause).
Les défaillances multi-viscérales sont volontiers basées sur le score de SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) (Tableau 1), les deux premiers grades s'associent à des dysfonctions, les deux derniers à des défaillances. Ils s'associent alors le plus souvent à la nécessité de mise en œuvre de suppléance pour maintenir le sujet en vie. Il peut s'agir notamment (i) de la ventilation par un appareil pour assister la respiration, (ii) de la perfusion et l'administration de catécholamines pour maintenir une tension satisfaisante et un bon débit du sang, (iii) de la dialyse pour remplacer les reins, (iv) de la transfusion de sang et de plaquettes. Ces suppléances, et leur surveillance, vont avoir un impact très important dans le coût du traitement des sujets en état de choc septique.
Tableau 1 (score de SOFA de 0 à 20) (Dopa pour Dopamine, Adré pour Adrénaline, Noradré pour Noradrénaline, diu pour diurèse en ml/j.) Le score de SOFA (Sepsis Related Organ Failure Assessment) est un des scores de défaillances les plus utilisés. La définition du sepsis a été modifiée en 2016 et est définie comme une dysfonction d'organe mettant en jeu la vie et causée par une réponse dérégulée à une infection. La dysf onction d'organe peut être évaluée par une augmentation du SOFA de 2 points (ou plus) qui est associé avec une moralité de plus de 10%. Le choc septique doit être défini comme des sujets en sepsis où il existe une défaillance circulatoire particulièrement prononcée, avec des anomalies cellulaires et métaboliques qui sont associées à une mortalité plus élevée que dans le sepsis seul (Singer M et JAMA. 2016;315(8):801- 810).
Les marqueurs permettant de surveiller l'évolution d'un sepsis sont connus de l'homme du métier. La concentration plasmatique en lactate et son évolution est un marqueur tardif mais communément retenu de la survenue d'un sepsis et de la surveillance de l'efficacité de la prise en charge d'un choc septique (ou d'un sepsis sévère), Les autres marqueurs reconnus sont ceux de la surveillance des défaillances viscérales tels que listées dans la conférence de consensus de 2001 et dans le score de SOFA. D'autres marqueurs comme l'oxyde d'azote NO, des cytokines, des facteurs de croissance en particulier de l'endothélium, des microparticules, des dosages de récepteurs sont utilisés mais dans le cadre de la recherche. Le dosage de la sélénoprotéine-P a été proposé comme marqueur précoce du sepsis et de sa gravité.
Selon un mode de réalisation, le sujet de l'invention est un sujet atteint de sepsis et/ou d'inflammation aiguë généralisée.
Selon un autre mode de réalisation, le sujet de l'invention est atteint d'un sepsis à la phase précoce.
Selon un mode de réalisation, le sujet de l'invention est un sujet ayant subi un arrêt cardiaque ou une ischémie reperfusion.
Selon un mode de réalisation, le sujet de l'invention est sous traitement antibiotique ou est atteint d'une infection bactérienne notamment résistante aux antibiotiques ou est atteint d'une infection virale.
Selon un mode de réalisation, le sujet de l'invention est un organe et la méthode selon l'invention est implémentée avant le prélèvement d'organe, dans le cadre d'une préparation de greffon, dans la cadre d'une greffe et/ou dans la cadre d'un rejet de greffe.
Des pathologies préexistantes peuvent rendre le sujet plus à risque de faire un sepsis (selon la définition du document, sepsis sévère et choc septique) au décours d'une infection: une hépatopathie alcoolique, une cirrhose, une anorexie, une dénutrition, une malnutrition, un diabète, un cancer, une hémopathie, une maladie de système, un sujet atteint du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou une pathologie inflammatoire chronique, notamment intestinale, et la survenue préalable récente d'un épisode de sepsis, la présence de nombreux cathéters. Suivant un mode de réalisation, le sujet de l'invention est atteint d'une de ces pathologies.
L'inflammation aigue est également un événement majeur chez les victimes d'irradiation qui ne décéderaient pas immédiatement. Elle concerne également les syndromes de détresse respiratoire aigue par exposition aux gaz suffocants, vésicants et irritants, et aux autres atteintes d'organes par inflammation aigue. L'inflammation aigue est par ailleurs un événement secondaire à l'exposition à des armes à effet par ondes électromagnétiques .
L'inflammation aigue se réfère également aux états de choc allergiques ou les formes graves d'allergies telles que l' « œdème de Quincke ».
L'inflammation aigue est également la conséquence d'une revascularisation tardive levée d'une ischémie aigue quel qu'en soit le territoire (cérébral, cardiaque, des membres inférieurs), crash syndrome, revascularisation après arrêt cardiaque, de pancréatites aiguës sévères infectées ou non, un neuro-paludisme (accès pernicieux), poussée aigue de lymphome ou de vascularite.
L'inflammation aigue concerne également les conséquences de la défaillance immunitaire à l'occasion d'infections nosocomiales avec des agents pathogènes de plus en plus opportunistes. Selon un autre mode de réalisation, le sujet de l'invention est atteint d'un sepsis grave. Un sepsis grave au sens de la présente invention est un sepsis avec dysfonction aiguë d'un ou de plusieurs organes ("défaillance multi- viscérale").
Selon un autre mode de réalisation, le sujet de l'invention est atteint d'un choc septique. Selon un mode de réalisation, le sujet de l'invention est un sujet sain en apparence, ce qui signifie que le sujet n'a pas été antérieurement diagnostiqué ou identifiés comme ayant ou souffrant d'un état septique, ou qui est en train de développer un état septique ou SIRS de sévérité similaire.
Selon un mode de réalisation, le sujet peut être un sujet asymptomatique d'un état septique. Tel qu'utilisé ici, un sujet « asymptomatique » fait référence à un sujet qui ne présente pas les symptômes classiques d'un état septique.
Selon un autre mode de réalisation, le sujet peut être à risque d'avoir ou de développer un état septique, tel que défini par des indices cliniques tel que par exemple : l'origine ethnique, l'âge, une comorbidité, l'abus d'alcool, la pauvreté, un bas statut socio- économique, ou la saison (le sepsis est plus fréquent en hiver dans les régions où il existe).
Selon un autre mode de réalisation, le sujet présente au moins deux des symptômes suivants : température supérieure à 38,2°C (ou hypothermie inférieure à 36°C), tachypnée supérieure ou égale à 30 mouvements par minute (min), tachycardie supérieure à 120 battements par min, pression artérielle systolique inférieure à HO mmHg.
Selon un autre mode de réalisation, le sujet présente au moins deux des symptômes suivants : température supérieure à 38,2°C (ou hypothermie inférieure à 36°C), tachypnée supérieure ou égale à 22 mouvements par minute (min), syndrome confusionnel ; tachycardie supérieure à 120 battements par min, pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg. Selon un mode de réalisation, le sujet est un nourrisson ou un enfant présentant des facteurs favorisant le développement des états septiques. Les facteurs favorisant le développement d'un état septique chez le nourrisson comprennent mais ne sont pas limités à : immunocompétence (purpura fulminans), immunodéficience (déficits immunitaires congénitaux ou acquis), comorbidité (malformations cardiaques ou urinaires), grands brûlés, polytraumatisés, ou hospitalisés en réanimation.
Selon un autre un mode de réalisation, le sujet est un enfant présentant des facteurs favorisant le développement d'un sepsis. Des exemples d'infections à l'origine d'un sepsis comprennent mais ne sont pas limitées à : des méningites, des septicémies, des infections focales, des infections respiratoires, des bactériémies primitives, des infections génito-urinaires, abdominales, des tissus mous, du système nerveux central, des endocardites. Des exemples d'infections focales comprennent mais ne sont pas limitées à : pneumonie, otite, épiglotitte, conjonctivite, arthrite, urétrite, péricardite.
Selon un autre mode de réalisation, le sujet de l'invention présente des facteurs favorisant une évolution rapide vers une réaction inflammatoire aiguë et qui comprennent de manière non-limitative : a) sepsis : une septicémie, une infection pulmonaire (telle que la pneumonie), une infection intra- abdominale, une infection grave de purpura, des lésions nécrotico-bulleuses de fasciite nécrosante, des infections nosocomiales, des péritonites, des méningites ou des septicémies bactériennes, b) SIRS, une pancréatite, une brûlure étendue, l'asthme aigu grave, un polytraumatisme, une irradiation massive, l'asthme aigu grave, les fumées d'incendie, les gaz (de combat) irritant, les ischémies reperfusions comme lors de syndromes d'écrasement et les excitations moléculaire des armes non létales.
Selon un autre mode de réalisation, le sujet de l'invention a subi une intervention chirurgicale lourde, une intervention chirurgicale avec clampage (ischémie-reperfusion), une intervention chirurgicale avec circulation extra-corporelle.
Ainsi, l'invention a pour objet une méthode selon l'invention, dans laquelle le sujet est un patient atteint de sepsis et/ou d'inflammation aiguë généralisée, et/ou de sepsis au stade précoce, et/ou d'un sepsis grave, et/ou d'un choc septique, et/ou de défaillances multi-viscérales, et/ou présente au moins deux des symptômes suivants : température supérieure à 38,2°C (ou hypothermie inférieure à 36°C), tachypnée supérieure ou égale à 30 mouvements par minute (min), de préférence supérieure ou égale à 22 mouvements par minute (min), (tachycardie supérieure à 120 battements par min), pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg, syndrome confusionnel ; et/ou est un sujet, en particulier un nourrisson ou un enfant présentant des facteurs favorisant le développement des états septiques ou du sepsis ou des facteurs favorisant une évolution rapide vers une réaction inflammatoire aiguë a subi une intervention chirurgicale lourde, une intervention chirurgicale avec clampage (ischémie-reperfusion) ou circulation extra-corporelle.
Dans un cinquième aspect, l'invention concerne un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement des cancers. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement des leucémies, de préférence des formes aiguës de leucémies, ladite utilisation mettant en œuvre la méthode d'administration selon l'invention décrite ci-dessus. De préférence, la méthode et le kit selon l'invention sont utilisés en traitement d'appoint pour le traitement des leucémies, de préférence des formes aiguës de leucémies. En particulier, le kit selon l'invention est utilisée en traitement d'appoint notamment lors de chirurgie pour limiter la prolifération de cellules cancéreuses dont les modes de fixation à l'endothélium présentent des similitudes avec les polynucléaires hyperactivés.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement des tumeurs solides.
Dans un sixième aspect, l'invention concerne un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation pour réduire la production de peroxynitrite ou d'autres dérivés réactifs nitro- oxygénés (e.g. anion superoxyde 02-, oxygène singulet 02, peroxyde d'hydrogène H202, ou encore de l'ozone 03) chez un sujet qui en a besoin, ladite utilisation mettant en œuvre la méthode d'administration selon l'invention décrite ci-dessus.
Dans un septième aspect, l'invention concerne un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation pour réduire hyper-inflammation chez un sujet qui en a besoin, ladite utilisation mettant en œuvre la méthode d'administration selon l'invention décrite ci- dessus.
Dans un huitième aspect, l'invention concerne un kit tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation pour réduire la quantité de bactéries, ou de virus, ou de parasites ou d'agents fongiques chez un sujet qui en a besoin, ladite utilisation mettant en œuvre la méthode d'administration selon l'invention décrite ci-dessus.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 est une photographie montrant l'aspect des poumons d'un rat décédé avec le traitement complet (Sel P + Na2Se03). L'aspect pulmonaire est sensiblement normal.
Figure 2 est une photographie montrant l'aspect des poumons d'un rat n'ayant reçu que de la Sel-P. L'aspect pulmonaire est peu altéré.
EXEMPLES
La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l'invention.
Exemple 1 : composition selon l'invention
Composition A est une solution de composé sélénié oxydant : sélénite de sodium de concentration 0,2 mg/ml en équivalent Se. Composition A2 est une solution témoin d'eau pour préparation injectable (ppi).
Composition B est une solution de protéines plasmatiques enrichie en Sel-P et contenant 0,05 mg/ml de Sel-P. Dans un mode de réalisation préféré, cette solution purifiée comprend des protéines de liaison à l'héparine (HBP) dont ΑΤ III.
Composition B2 est une solution témoin d'albumine à 4% diluée au 20' Exemple 2 : inclusion du composé sélénié selon l'invention dans un globule rouge fantôme
Dans un mode de réalisation, le composé sélénié oxydant selon l'invention est inclus dans un globule rouge fantôme, permettant la libération du composé sélénié oxydant au niveau de la microcirculation et du site spécifique de l'adhésion des cellules phagocytaires ou de la réponse immune innée avec les cellules endothéliales. Ceci permet une action cytotoxique limitant l'hyper- inflammation et limitant l'adhésion des cellules phagocytaires ou de la réponse immune innée avec les cellules endothéliales, adhésion qui fait intervenir des ponts disulfures et de protéger directement ou indirectement l'endothélium.
Exemple 3 : dispositif selon l'invention
L'invention comprend en outre un dispositif selon l'invention qui administre la protéine séléniée (dans cet exemple, sélénoprotéine P) lentement puis le composé sélénié (dans cet exemple, sélénite de sodium) en flash. Par exemple, le dispositif d'administration peut être le système de Swiss Médical Care : Computed Tomography (CT) Exprès III™ Contrast Media Delivery System (CMDS), ou CT Premica ™ CMDS décrit dans les demandes de brevet : EP1713528, EP2298382, EP2477677.
Par exemple, le dispositif d'administration peut aussi être le système de Medrad Inc. décrit dans la demande internationale : WO2005104687, ou la demande US2004242996.
Exemple 4 : kit selon l'invention
Le kit selon l'invention comprend au moins deux containers distincts, l'un contenant le composé A et l'autre comprenant le composé B : Container de la composition A : 0,15 ml d'une solution de sélénite de sodium à la concentration de 0,2 mg/ml en équivalent Sélénium (Se). Container de la composition B : 1 mL d'une solution de plasma enrichi en Sel-P à une concentration de 0,05 mg/mL.
Exemple 5 : Effet des administrations successives de Sel-P et Na^SeC
Matériel et Méthodes
Rats
La prise en charge des animaux et les procédures expérimentales ont été approuvées par le comité d'éthique et validé selon la procédure en vigueur avec le ministère.
Les expérimentations seront conduites avec des rats mâles IOPS Han Ico Wistar de 12 semaines. (Charles River, L'Arbresle, France). Les animaux ont de ce fait un poids compris entre 380 et 400 g au moment de l'expérimentation. Ils seront gardés dans des cages individuelles en polystyrène thermoformées en accord avec les standards du Ministère de l'Agriculture et de l'Environnement et gardés à une température de 21 ± 1°C, avec une humidité relative de 55% et une alternance de 12h du cycle nycthéméral (jour/nuit). Ils auront un accès libre à une alimentation adaptée et un accès libre à l'eau correspondant à un apport adéquat en sélénium. Une acclimatation d'une semaine sera réalisée pour limiter le stress expérimental. Les animaux manifestement malades au début des expérimentations seront exclus.
Groupes d'animaux :
Groupe 1 : Témoins malades LPS seul : aucune intervention.
Groupe 2 : Témoins perfusion sur 30 min : administration de la solution témoin B2 sur 30 minutes (min.), attente 10 min. puis administration de Na2Se03 (A) sur 30 min (perfusion).
Groupe 3 : Témoins des compositions B et A : administration de la solution témoin B2 sur 30 min, attente 10 min. puis administration de la solution témoin A2 en 3 injections flash toutes les 10 min.
Groupe 4 : Action de la composition A seule : administration de la solution témoin B2 sur 30 min, attente 10 min, puis administration de Na2Se03 (A) en 3 injections flash toutes les 10 min. • Groupe 5 : Action de la composition B seule : administration de Sel-P (B) sur 30 min, attente 10 min. puis administration de la solution témoin A2 en 3 injections flash toutes les 10 min.
• Groupe 6 : Action en synergie des compositions B et A : administration de Sel-P (B) sur 30 min, attente 10 min. puis administration de Na2Se03 (A) en 3 injections flash toutes les 10 min.
Le critère principal est la concentration plasmatique en lactate tel qu'il a été indiqué au comité d'éthique.
Solutions
· LPS: LPS Salmonella typhimurium Serotype LG511, Sigma L-6511 (Lot
12K4090).
• Composition A (sélénite de sodium) : La solution de travail est à la concentration de 0,2 mg/ml en équivalent Se. Injection à H 3h40 après l'injection de LPS dans la veine jugulaire interne par le cathéter central de la quantité de la solution de travail à faire entre deux traits (correspondant à 0,2 mg/ml) de façon à délivrer 0,1 mg/kg d'équivalent sélénium sous forme de sélénite de sodium. Perfusion maintenue par du sérum physiologique à minima 0,1 ml/h (NaCl).
• Composition A2 : Eau pour préparation injectable (ppi) qui sera à injecter selon les mêmes modalités et rinçage selon les mêmes modalités.
• Composition B : la solution du plasma humain enrichie en sélénoprotéine-P à raison de 0,05 mg/ml, avec une purification d'environ 8% avec une concentration en protéine de 2 g/L. Injection de 2,5 ml en 30 minutes à chaque animal.
· Composition B2 : Albumine à 4% humaine à diluer au 20eme - Injection de 1 ml de la solution diluée au 20eme aux animaux sur 30 min à la vitesse de 2 ml/h.
Protocole expérimental :
H0 : Déclenchement du choc septique par l'administration intra-péritonéale de LPS à 50 mg/kg à H0. 4 rats témoins ont eu initialement une dose de 50 mg/kg de LPS. Hl, les rats sont anesthésiés et appareillés. L'anesthésie est effectuée sous penthotal et fentanyl, les animaux sont ensuite trachéotomisés puis un cathéter est mis en place dans la jugulaire. La perfusion est maintenue par du sérum physiologique à minima 0,l ml/h (NaCl). - Intervention à H3 : Perfusion continue de la Sel-P (B) (1 ml) ou du témoin B2 (1 ml) sur 30 min. Attente de 10 minutes. La perfusion continue est maintenue pour limiter les pertes de la composition B (ou B2).
Intervention à H 3h40, 3 injections ultra rapides ou flash en 0,5 sec de 0,15 ml de la composition A (sélénite de sodium) ou composition A2 (témoin) toutes les 10 min. et rinçage de la perfusion avec 0,15 ml de sérum physiologique. L'injection est réalisée directement au niveau du cathéter jugulaire interne.
Une anesthésie générale est maintenue par une administration d'une demi-dose de penthotal en intrapéritonéal toutes les heures ou en cas de début de signe de réveil.
Prélèvements à H 6h30 : Prélèvement et euthanasie : prélèvement terminaux et euthanasie à 6 h30 après l'injection de LPS, ou prélèvement immédiat si décès de l'animal durant le protocole expérimental.
Prélèvement d'un gaz du sang et prélèvement d'un tube d'EDTA et d'héparinate de lithium lors de l'euthanasie des rats. Un échantillon des poumons a été prélevé pesé et mis au congélateur de façon à pouvoir déterminer, au moins, le ratio sec/humide comme indicateur de l'œdème pulmonaire.
Paramètres mesurés :
Dosage immédiat du lactate, des gaz du sang en veineux, du ionogramme sanguin, de la glycémie et du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite de la créatininémie. D'autres mesures seront réalisées sur les échantillons mis en congélation sur tubes EDTA et Héparinate de lithium. Résultats
Effet du traitement sur la concentration en lactate
Les groupes témoins comprennent : groupes 1 ; 2 et 4 avec sélénite de sodium en administration continue ou administration flash, groupe 3 avec injection d'albumine et injection d'eau et groupe 5 avec administration de Sel-P.
Tableau 2.
Les animaux issus du groupe 4 ne survivent pas à l'administration de sélénite de sodium seul. Par conséquent aucune valeur n'est indiquée dans le tableau 2.
Sur l'ensemble du groupe 6, la concentration en lactate est significativement abaissée chez les rats de ce groupe comparé aux rats des groupes témoins. La concentration en lactate est de 2,28 ± 0,31 vs 6,48 ± 1,88 mmol/L (p=0.017 test de Mann Whitney) (Tableau 2).
Ceci est lié à la valeur normalisée de la concentration en lactate et à la très fiable variation entre les concentrations en lactate dans ce groupe dans un modèle de LPS très sévère (50 mg/kg de LPS) et une euthanasie à 6h30 après l'administration de LPS. Par ailleurs les trois rats du groupe 6 (B : sélénoprotéine-P sur 30 minutes et 3 injections flash de A : sélénite de sodium non hydraté à la dose de 0,1 mg/kg par injection flash) ont des constantes biologiques proches des valeurs de référence malgré l'administration 6h30 avant d'une dose mortelle de LPS à 50 mg/kg. Effet du traitement sur les gaz du sang :
Les gaz du sang ont été mesurés en veineux chez des animaux euthanasiés (Tableau 3).
Dans le groupe 6 : la saturation en sang veineux mêlé central est haute ce qui témoigne de l'absence ou de la faible souffrance métabolique, ainsi que du débit cardiaque adapté. Par ailleurs, la glycémie est dans les valeurs de référence, et le pH peu modifié. Au niveau rénal, il y a peu d'élévation de la concentration de la créatinémie.
On constate par ailleurs au niveau pulmonaire un aspect macroscopique pratiquement normal très différent de l'aspect macroscopique des rats témoins qui dans ce modèle très sévère ont un aspect hépatisé témoin d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë très important (Figure 1). Dans le groupe 2 : le tableau montre qu'un rat ayant reçu de l'albumine dilué et du sélénite de sodium à la dose de 3 x 0,1 mg/kg = 0,3 mg/kg de sélénium sur 30 minutes présente des paramètres biologiques très différents par rapport au groupe 1 de rats témoins avec une souffrance très importante, pré-létale: on constate une augmentation du lactate majeure, un pH abaissé, une glycémie effondrée et une augmentation de la créatininémie. La Scv02 s'est effondré du probablement à très bas débit cardiaque imposant aux cellules une extraction maximale en oxygène malgré la situation de sepsis.
Dans le groupe 5 : chez les rats n'ayant reçu que de la sélénoprotéine-P, on constate une amélioration incomplète. Les valeurs du pH sont abaissées et la fonction rénale est peu altérée ainsi que la valeur de la glycémie par rapport à ce qui est observé chez le rat précédent (groupe 2), correspondant à ce qui est observé chez la plupart des rats témoins. La Scv02 reste aussi dans des valeurs moins altérées que chez le rat précédent. On constatera également une moindre altération de l'aspect pulmonaire qui n'a pas l'aspect hépatisé constaté chez les rats témoins (Figure 2).
Tableau 3.

Claims

REVENDICATIONS
Kit comprenant un premier container comprenant une composition comprenant au moins une protéine séléniée anti-oxydante et au moins un second container comprenant au moins une composition comprenant au moins un composé sélénié oxydant.
Kit selon la revendication 1, dans lequel ladite protéine séléniée anti-oxydante est sélectionnée dans le groupe comprenant : la sélénoprotéine P, la gluthatione peroxydase, la thioredoxine réductase, la iodothyronine déiodinase, la formate déshydrogénase, la méthionine sulfoxide réductase, la sélénophosphase synthétase, la sélénoprotéine Pa (SelPa), la sélénoprotéine W (SelW), la sélénoprotéine T (SelT), la sélénoprotéine R (SelR ou SelX), la sélénoprotéine de 15 kDa (Sell5), la sélénoprotéine N (SelN), la sélénoprotéine T (SelT2), la sélénoprotéine M (SelM), la sélénoprotéine G-rich (G-rich), la sélénoprotéine W2 (SelW2), la sélénoprotéine BthD (BthD), la sélénoprotéine H (SelH), la sélénoprotéine I (Sell), la sélénoprotéine K (SelK), la sélénoprotéine O (SelO), la sélénoprotéine R (SelR), la sélénoprotéine S (SelS) et la sélénoprotéine Pb (SelPb).
Kit selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la composition du premier container comprend une protéine séléniée en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable et comprend en outre des protéines du groupe des protéines liant l'héparine (HBP), de préférence de l'antithrombine III (AT III).
Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ledit composé sélénié oxydant est sélectionné dans le groupe comprenant : sélénite de sodium, sélénocystéine, sélénodiglutathion, sélénométhyl sélénocystéine, diméthyl sélinoxyde, sélénocystamine, ou des dérivés de synthèse chimique contenant un ou plusieurs atomes de sélénium, un sélénium hybride, sel de sélénium fluoré, sel de sélénium chloré, sel de sélénium bromé, sel de sélénium iodé, un sélénoxyde, un sel de sélénium sulfuré, sel de sélénium tellurié, sel de sélénium de potassium, sel de sélénium de germanium, sel de sélénium de baryum, sel de sélénium de plomb, sel de sélénium de zinc ou un sel de sélénium nitrogéné, atonimy sélénide, arsenic sélénide, bismuth sélénide, cadmium sélénide, cobalt sélénide, sélénide de mercure, sélénium oxychloride, sélényl chloride, sélénium sulfide, sélénium disulfide, sélénide d'argent, sélénide d'Indium, sélénide de strontium, acide sélénié, le dioxyde de sélénium, sélénium, acide sélénieux, acide sélénié, sélénoglutathion.
5. Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel ledit le composé sélénié oxydant est du sélénite de sodium, de préférence sous une forme non- pentahydratée, ou de la sélénocystéine.
6. Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la composition du second container comprend un composé sélénié oxydant, en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel ledit le composé sélénié oxydant est inclus dans un moyen de transport sélectionné dans le groupe comprenant : un globule rouge fantôme, une capsule, une nanoparticule, un liposome, de préférence ledit moyen de transport est un globule rouge fantôme.
8. Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant en outre un troisième container anti-oxydant comprenant de la vitamine C à faible concentration, de la vitamine E, un précurseur du glutathion, des sels de cuivre à faible concentration et/ou des sels de zinc.
9. Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant en outre un quatrième container oxydant comprenant de la vitamine C à forte concentration, des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre à forte concentration, des sels d'arsenic et/ou des composés telluriés oxydants.
10. Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant :
a. un premier container, comprenant une composition comprenant une protéine séléniée anti-oxydante, de préférence de la sélénoprotéine P, b. un, deux ou au moins trois second containers, chacun des second containers comprenant au moins une composition comprenant au moins un composé sélénié oxydant, de préférence du sélénite de sodium,
c. optionnellement un troisième container anti-oxydant comprenant de la vitamine C à faible concentration, de la vitamine E, un précurseur du glutathion, des sels de cuivre à faible concentration et/ou des sels de zinc. d. optionnellement un quatrième container oxydant comprenant de la vitamine C à forte concentration, des sels de fer, des sels d'or, des sels de cuivre à forte concentration, des sels d'arsenic et/ou des composés telluriés. 11. Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour son utilisation dans le traitement du sepsis et/ou de l'inflammation aiguë généralisée.
12. Kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour son utilisation dans le traitement des cancers solides ou des leucémies, de préférence des formes aiguës de leucémies. 13. Méthode pour une administration, à un sujet qui en a besoin, d'une quantité thérapeutiquement efficace des compositions incluses dans les différents containers du kit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, selon un mode séquentiel, à savoir en premier lieu l'administration d'une quantité efficace de la composition du premier container, qui est une composition comprenant une protéine anti-oxydante, de préférence une protéine séléniée, en continu, puis l'administration en un flash ou en plusieurs flash répétés d'une quantité efficace de la composition du second container, qui est une composition comprenant un composé sélénié oxydant.
14. Méthode pour une administration selon la revendication 13, comprend l'administration en continu sur 10 minutes à 1 heure, d'une quantité efficace de composition de protéine séléniée du premier container, qui est de préférence de la sélénoprotéine P, et quelques minutes après d'une quantité efficace de la composition de composé sélénié du ou des second containers, en trois flash répétés.
15. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14, dans laquelle la protéine séléniée selon l'invention doit être ou est administrée par injection au sujet d'une quantité d'environ 2 à 90 mg de sélénoprotéine-P en continu pendant environ 10 min à environ une heure, et 10 à 20 minutes après la fin de cette administration, le composé sélénié oxydant est ou doit être administré par injection 0,05 à environ 0.6 mg d'équivalent Se /kg de masse corporelle, de composé sélénié, de préférence sélénite de sodium, la dose étant fractionnée en 3 injections en flash successives espacées de 10 minutes.
16. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, dans laquelle le sujet est atteint de sepsis et/ou d'inflammation aigue généralisée, et/ou de sepsis au stade précoce, et/ou d'un sepsis grave, et/ou d'un choc septique, et/ou de défaillances multi-viscérales, et/ou présente au moins deux des symptômes suivants : température supérieure à 38,2°C (ou hypothermie inférieure à 36°C), tachypnée supérieure ou égale à 22 mouvements par minute (min), tachycardie supérieure à 120 battements par min, pression artérielle systolique inférieure à
100 mmHg.
17. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans laquelle le sujet est atteint d'un cancer solide ou d'une leucémie, de préférence des formes aiguës d'une leucémie, et la méthode selon l'invention utilisée en traitement d'appoint pour le traitement des leucémies, de préférence des formes aiguës de leucémies.
18. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, pour réduire la production de peroxynitrite, ou l'hyper inflammation chez un sujet qui en a besoin. 19. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans laquelle le sujet est atteint d'une inflammation aigue notamment due à une exposition à une irradiation ou à une onde électromagnétique, ou est atteint d'un syndrome de détresse respiratoire aigue, notamment dû à une exposition à des gaz suffocants, vésicants ou irritants.
20. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans laquelle le sujet est atteint d'une inflammation aigue due à un choc allergique ou à une allergie.
21. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans laquelle le sujet a subi un arrêt cardiaque ou une ischémie reperfusion.
22. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans laquelle le sujet est sous traitement antibiotique ou est atteint d'une infection bactérienne notamment résistante aux antibiotiques ou est atteint d'une infection virale.
23. Méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, dans laquelle le sujet est un organe et la méthode est implémentée avant le prélèvement d'organe, dans le cadre d'une préparation de greffon, dans la cadre d'une greffe et/ou dans la cadre d'un rejet de greffe.
24. Dispositif de mise en œuvre de la méthode selon l'une quelconque des revendications 13 à 23.
EP16742342.5A 2015-06-25 2016-06-24 Kit destiné au traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation généralisée (sirs) ou cellulaire dommageable Pending EP3313414A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1555893A FR3037798A1 (fr) 2015-06-25 2015-06-25 Composition comprenant au moins un compose selenie pour le traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation generalisee (sirs) ou cellulaire dommageable
PCT/FR2016/051569 WO2016207577A1 (fr) 2015-06-25 2016-06-24 Kit destiné au traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation généralisée (sirs) ou cellulaire dommageable

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3313414A1 true EP3313414A1 (fr) 2018-05-02

Family

ID=55072756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP16742342.5A Pending EP3313414A1 (fr) 2015-06-25 2016-06-24 Kit destiné au traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation généralisée (sirs) ou cellulaire dommageable

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11224633B2 (fr)
EP (1) EP3313414A1 (fr)
CA (1) CA3028101A1 (fr)
FR (1) FR3037798A1 (fr)
WO (1) WO2016207577A1 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108929254B (zh) * 2018-09-07 2020-04-07 河南省科学院化学研究所有限公司 一种硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法
US20210322464A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-21 Mohamed Samir Elsayed Ghoweba Method of treating and preventing coronavirus disease 19 (covid-19) using a selenium administration

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19825746A1 (de) * 1998-06-09 1999-12-16 Biosyn Arzneimittel Gmbh Kombination von Selen-haltigen Verbindungen mit Zytostatika
FR2782642B1 (fr) 1998-08-31 2001-12-07 Xavier Forceville Utilisation du selenium pour le traitement de patients atteints d'un syndrome de reponse inflammatoire systemique (sirs), et composition pour la mise en oeuvre du traitement
US7094216B2 (en) 2000-10-18 2006-08-22 Medrad, Inc. Injection system having a pressure isolation mechanism and/or a handheld controller
JP4196265B2 (ja) 2001-05-16 2008-12-17 フォルスヴィル，グザヴィエ 炎症反応を含む疾患をインビトロ診断またはモニターするための方法およびキット
JP2004182616A (ja) * 2002-11-29 2004-07-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst 新規な神経伝達機能異常疾患改善剤
JP4599028B2 (ja) * 2002-12-05 2010-12-15 一般財団法人化学及血清療法研究所 新規な炎症性疾患改善剤
US7491191B2 (en) 2004-02-13 2009-02-17 Liebel-Flarsheim Company Keep vein open method and injector with keep vein open function
US7556619B2 (en) 2004-04-16 2009-07-07 Medrad, Inc. Fluid delivery system having a fluid level sensor and a fluid control device for isolating a patient from a pump device
EP2298382A1 (fr) 2009-09-18 2011-03-23 SMC-Swiss Medical Care S.A. Dispositif pour l'injection de produits de contraste
CA2876139A1 (fr) * 2012-06-07 2013-12-12 President And Fellows Of Harvard College Produits nanotherapeutiques pour le ciblage de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
CA3028101A1 (fr) 2016-12-29
US11224633B2 (en) 2022-01-18
WO2016207577A1 (fr) 2016-12-29
FR3037798A1 (fr) 2016-12-30
US20180185443A1 (en) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103327986B (zh) 包含使用磁偶极子稳定化溶液的治疗或改善疾病并增强表现的方法
EP2081547B1 (fr) Forme galenique pour l&#39;administration par voie trans-muqueuse de principes actifs
CN105899213B (zh) 氧化胆固醇硫酸酯(ocs)的方法
TWI290045B (en) Lactate containing pharmaceutical composition and uses thereof
EP3122349B1 (fr) Compositions pour le traitement de l&#39;autodigestion
WO2015051695A1 (fr) Utilisation d&#39;une composition pharmaceutique dans la fabrication de médicaments pour le traitement d&#39;une sepsie et d&#39;une lésion pulmonaire inflammatoire
FR2492260A1 (fr) Composition pharmaceutique pour l&#39;administration orale contenant le facteur de coagulation viii
Ozban et al. The effect of melatonin on bacterial translocation following ischemia/reperfusion injury in a rat model of superior mesenteric artery occlusion
WO2016207577A1 (fr) Kit destiné au traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation généralisée (sirs) ou cellulaire dommageable
WO2008152265A1 (fr) Utilisation de solutions ioniques isoosmotiques a base d&#39;eau de mer pour la fabrication de dispositifs medicaux pour la prevention des complications du rhume courant ou du syndrome grippal
Sheikh et al. Is there a role for inhaled anti-inflammatory drugs in cystic fibrosis treatment?
US20160101048A1 (en) +l-carnosine zinc formulations and methods of use
EP2451436A1 (fr) Procédé et compositions pharmaceutiques pour le traitement de l&#39;hyper glycémie post-prandiale du diabète de type ii par voie trans-muqueuse buccale
EP0063973B1 (fr) Composition pour collyre à base de sulfate de chondroitine A
EP2068896A1 (fr) Solutions ioniques hypertoniques a base d&#39;eau de mer non diluee, leur utilisation en tant que compositions pharmaceutiques ou medicaments et pour la preparation de medicaments destines au traitement de la congestion nasale
PT2097080E (pt) Utilização de um ácido indazolmetoxialcanóico para a redução dos níveis de triglicéridos, colesterol e glucose
Chen et al. Continuous venovenous hemofiltration decreases mortality and ameliorates acute lung injury in canine model of severe salt water drowning
WO2021230317A1 (fr) Composition pharmaceutique utilisée pour traiter un sujet dans un état hypoxique dû à une insuffisance respiratoire, etc.
WO2008109730A1 (fr) Traitement des maladies inflammatoires et fibrogènes par élimination du cuivre
FR2966732A1 (fr) Utilisation de l&#39;acide cinnamique pour prevenir ou traiter des infections provoquees par un antigene resistant ou une combinaison d&#39;antigenes
EP1317922B1 (fr) Preparation antipyretique renfermant du xylitol
Zhou Advantages of pyruvate-based fluids in preclinical shock resuscitation-A narrative review
EP3713555A1 (fr) Composition à base de quercétine pour le traitement de la rhinosinusite
US20230014055A1 (en) Treatment of Immune-Related Disorders, Kidney Disorders, Liver Disorders, Hemolytic Disorders, and Oxidative Stress-Associated Disorders Using NRH, NARH and Reduced Derivatives Thereof
WO1994002164A1 (fr) Procede d&#39;administration de solutons de facteur de stimulation des colonies granulocytaires

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20180125

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20211015