EP3180006A1 - Substituted quinoline-4-carboxamides and use thereof - Google Patents

Substituted quinoline-4-carboxamides and use thereof

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EP3180006A1
EP3180006A1 EP15748046.8A EP15748046A EP3180006A1 EP 3180006 A1 EP3180006 A1 EP 3180006A1 EP 15748046 A EP15748046 A EP 15748046A EP 3180006 A1 EP3180006 A1 EP 3180006A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
substituted
hydrogen
fluorine
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15748046.8A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Gaelle VALOT
Niels Lindner
Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
Tobias Marquardt
Lisa Dietz
Volkhart Min-Jian Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Definitions

  • the present application relates to novel substituted quinoline-4-carboxamides and their use, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • quinoline derivatives which can be used for the treatment of diseases are described in EP 0808628 as bradykinin antagonists, in WO 00/42026 as GLP-1 agonists and in WO 2006/069656 as CXCR-2 inhibitors.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I-A) and (I-B)
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6) -alkyl may be substituted up to sixfold by fluorine, where (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 ) -alkyl substituted pyridyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano and (Ci-C 4 ) alkyl, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, Monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 3 ) -alkynyl,
  • L is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, in which methanediyl and 1,2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted, is a bond or (Ci-Gt) -alkanediyl, wherein (Ci-C alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, (C3-C5) cycloalkyl, Hydroxy and (Ci-C-alkoxy may be substituted, is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, wherein methanediyl or 1,2-e
  • R 11 is hydrogen, (Ci-Cio) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, 5- or 6-membered heteroaryl or Phenyl is in which (Ci-Cio) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci-C4) alkoxy, benzyloxy, phenoxy and phenyl, and up to sixfold with fluorine in which benzyloxy, phenoxy and phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents halogen or (Ci-C-alkoxy, wherein (C3-Cv) -cycloalkyl with 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C alkyl substituted and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3
  • Trifluoromethyl, (GC 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl may be substituted
  • R 12 is hydrogen or (GC 6 ) alkyl, or
  • R and R together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered Heterocycle in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl may be substituted, or
  • R 9 and R 11 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the R moieties 9 and R 10 , R 11 and R 12 or R 9 and R u forms a carbo- or heterocycle, with the proviso that the radicals R 9 and R 11 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
  • R 13 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted by fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (C 1 -C 4 -alkoxy),
  • R 14 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or benzyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, Trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C alkoxy and phenoxy may be substituted, and wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen and trifluoromethyl, or
  • R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached form a 4- to 7-membered aza heterocycle
  • R 15 is 5- to 10-membered, via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl, wherein 5- to 10-membered, via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl having 1 to 2 substituents trifluoromethyl, (C3-Cv) Cycloalkyl, oxo and benzyl and up to four times with (Ci-C 4 ) -alkyl and may be substituted up to two times with fluorine, wherein 5- to 10-membered aza-heterocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, the in turn may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethyl, for hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 2 -) C 6
  • R 27 is hydrogen or methyl
  • R 16 and R 18 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the radical pairs R 16 and R 17 , R 18 and R 19 or R 16 and R 18 forms a carbo- or heterocycle,
  • R 20 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC-alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0, 1 or 2, n is 0 or 1,
  • R 21 is hydrogen, cyano or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine
  • R 22 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which ( GC alkyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine
  • R 23 is hydrogen or (Ci-C 6 ) alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine
  • R 24 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, or together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered
  • R 21 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl), with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 21 and R 22 , R 23 and R 24 or R 21 and R 23 forms a carbo- or heterocycle,
  • R 25 is (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, 5- to 10-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom, 5- to 10-membered carbocyclyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by cyano and up to six times by fluorine, in which (C 1 -C 6) -alkoxy is hydroxyl, amino, monoalkylamino, di-alkylamino, cyclopropyl, phenyl or (C 2 -C 4 ) -Alkenyl, wherein aminocarbonyl may be substituted with (Ci-Ce) -alkyl or (C3-C6) -cycloalkyl, wherein amino
  • R and R are each independently hydrogen
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, wherein 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (Ci-Ce) alkyl, trifluoromethyl, (Ci-C-alkoxy, amino, (Ci-C alkoxycarbonyl , Hydroxy carbonyl, - (C O) NR 28 R 29 , phenyl, pyridyl, pyrimidyl, 1,3-thiazol-5-yl and (C 3 -Cv) -cycloalkyl, in which (Ci-Ce) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C 4) alkylsulfonyl, (Ci-C 4) alkyl carbonyl, (C
  • R 28 and R 29 are each independently hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, wherein 5- to 10-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom to 1 to 3 substituents independently selected from the Group oxo, fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C-alkyl may be substituted, in which 5- to 10-membered via a ring carbon bonded heterocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, which in turn with 1 to 3 substituents selected from the group halogen,
  • C 3-6 alkyl and trifluoromethyl can be substituted, and wherein 5- to 10-membered carbocyclyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, fluorine, cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, (Ci-C alkoxycarbonyl, amino and (OC Alkyl, wherein (C 1 -C 4) alkyl may be substituted with hydroxy or hydroxycarbonyl, wherein 5- to 10-membered carbocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, in turn having from 1 to 3 substituents selected from the
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 represents hydrogen, halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, (C 1 -C 4 -alkylamino, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4)
  • R 8 is hydrogen, cyano or halogen, and their -oxides, salts, solvates, salts of -oxides and solvates of -oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Efhansulfon- acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • an isotopic variant of a compound of the invention in this case, a compound is understood in which at least one atom is exchanged within the inventive compound for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as an increase in half-life in the body or a reduction in the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to form compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle or carbocyclyl in the context of the invention is a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated alkyl radical having the respectively indicated Number of ring carbon atoms. Examples which may be mentioned are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a double bond.
  • vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • Alkynyl in the context of the invention is a linear or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms and a triple bond.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • methylene 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-propylene diyl, 1,4-butylene, butane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example and by way of preference are: -dimethylamino, A f / V -diethylamino, -ethyl -methylamino, -methyl-n-propylamino, -isopropyl-n-propylamino and N-tert-butyl / V-methylamino.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen atom. Examples which may be mentioned by way of example are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a 4- to 7-membered or 5- to 10-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms or 5 to 10 ring atoms, the one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl.
  • a 4- to 7-membered aza heterocycle in the context of the invention in R 11 and R 12 is a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, which contains a nitrogen atom and moreover a further ring heteroatom from the series N, O, S, SO or SO 2 and is linked via a ring nitrogen atom.
  • azetidinyl pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl.
  • 5- to 10-membered aza-heterocyclyl in the invention in R 15 is a monocyclic or bicyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains a nitrogen atom and moreover one or two further ring heteroatoms from Row N, O, S, SO and / or SO 2 may contain and is linked via a ring carbon atom.
  • Examples include: pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, hexahydroazepinyl, hexahydro-l, 4-diazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4- Tetrahydroquinolinyl, indolinyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl and quinuclidinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) which contains up to four identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked.
  • heterocycle heterocycle
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, quinolinyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halo en in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R 1 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, wherein pyridyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and where phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another can be selected from the group consisting of halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 3 -C 5) -cyclopropyl,
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, a group of the formula
  • L is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, for hydrogen, (Ci-Ce) alkyl , (C 3 -C 4) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy may be substituted, R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 9 and R 10 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 5) -alkyl, (C 3 -C 5) -cycloalkyl, 5 or 6-membered heteroaryl or phenyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by (C 1 -C 6 -alkoxy, benzyloxy, phenoxy or phenyl, in which benzyloxy, phenoxy and phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methoxy and Ethoxy, in which (C 3 -C 5) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine or (C 1 -C 4 -alkyl and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents are independently selected from the group fluorine
  • R 12 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
  • R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, or
  • R 9 and R 11 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, provided that at the same time not more than one of the R moieties 9 and R 10 , R 11 and R 12 or R 9 and R u forms a carbocycle, and with the proviso that the radicals R 9 and R 11 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 13 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 14 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -) C 7 ) -cycloalkyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, or
  • R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached form a 4- to 7-membered aza heterocycle
  • R 15 is a 5- to 10-membered, via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl, wherein 5- to 10-membered via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl having 1 to 5 substituents independently selected from the group fluorine, Methyl and ethyl may be substituted,
  • R 17 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or R 16 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
  • R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, and in which (C 3 -C 5 ) -Cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (GC alkyl may be substituted,
  • R 19 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle wherein the 3- to 6-membered carbocycle is substituted by 1 or 2 substituents fluorine or (C 1 -C 4 -alkyl can, or
  • R 16 and R 18 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time no more than one of the residue pairs R 16 and R 17 , R 18 and R 19 or R 16 and R 18 forms a carbo- or heterocycle,
  • R 20 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC-alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1,
  • R 21 is hydrogen, cyano or (GC 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine
  • R 22 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine
  • R 23 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) - Alkyl may be substituted by 1 to 5 fluorine substituents
  • R 24 is hydrogen or (GC 4 ) alkyl, wherein (GC alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, or
  • R 21 and R 22 together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 5 membered carbocycle wherein the 3 to 5 membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and Ethyl may be substituted, or
  • R 23 and R 24 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle wherein the 3- to 5-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and R 21 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, wherein the 3- to 5-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and ethyl may be substituted, with the proviso that at the same time no more than one of the radical pairs R 21 and R 22 , R 23 and R 24 or R 21 and R 23 forms a carbocycle, is (Ci-Ce) -alkyl, 5- or 6-membered, via a ring carbon bonded heterocyclyl, 5- or 6-membered carbocyclyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, where (Ci-Ce) - Alkyl substituted with cyan
  • R 7 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl,
  • R 8 is hydrogen or fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • preference is given to compounds of the formula (IA) in which
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is phenyl, where phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another may be substituted by fluorine or chlorine, R 2 is hydrogen or methyl,
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • L 1 is a bond or methanediyl
  • L 2 is a bond
  • L 3 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, R 9 is hydrogen R 10 is hydrogen,
  • R 11 is hydrogen, (Ci-Cs) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted with phenyl, wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine and methoxy in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 12 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
  • R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, in which ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine,
  • R 14 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, or
  • R 15 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted with methyl wherein piperidin-4-yl is substituted with 1 to 5 substituents methyl is substituted
  • R 17 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 19 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle
  • R 20 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1,
  • R 21 is hydrogen, cyano or methyl, in which methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents
  • R 22 is hydrogen or methyl, where methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents
  • R 23 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine
  • R 24 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, or
  • R 21 and R 22 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, or
  • R 21 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the radical pairs R 21 and R 22 or R 21 and R 23 forms a carbocycle,
  • R 25 is (C 1 -C 6) -alkyl, 2-oxopyrrolidin-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl , 3,4-Dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridin-4-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1H Imidazol-2-yl, 1H-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl, in which ( Ci-Ce) alkyl may be substituted up to three times with fluorine, wherein pheny
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R s is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 1 is phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • L 3 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, R 9 is hydrogen R 10 is hydrogen,
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 5) -alkyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by phenyl,
  • phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of chlorine and methoxy in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, R 12 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
  • R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, in which ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine,
  • R 14 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, or
  • R 15 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted with methyl wherein piperidin-4-yl is substituted with 1 to 5 substituents methyl is substituted,
  • R 17 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl
  • R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or cyclopropyl
  • R 19 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
  • R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle
  • R 20 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 30 is hydrogen or fluorine
  • R 31 is fluorine
  • R 32 is fluorine, R 2 is hydrogen or methyl, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is a group of the formula
  • L 1 is a bond
  • L 3 is a bond
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 12 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen
  • R 17 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 18 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 19 is hydrogen, methyl or ethyl stands, or
  • R 20 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • Preferred in the context of the present invention are also compounds of the formula (IA),
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the abovementioned meaning and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 30 is hydrogen or fluorine
  • R 31 is fluorine
  • R 32 is fluorine
  • their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are compounds of the formula (IA) in which
  • R 2 is hydrogen
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 2 is methyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 3 is methyl
  • R 4 is hydrogen
  • L 3 is a bond
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 6 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 12 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen
  • R 17 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 18 is hydrogen or methyl
  • R 19 is hydrogen or methyl
  • R 20 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 5 is a group of the formula
  • * represents the point of attachment to the amino group
  • L 1 is a bond
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen, (Ci-C6) -alkyl or cyclopropyl, wherein (Ci-C ö VAlkyl having 1 to 5 fluorine substituents may be substituted,
  • R 12 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • preference is also given to compounds of the formula (IA), in which one
  • L 1 is a bond
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
  • (G-C6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
  • R 12 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen, and their ZV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 5 is a group of the formula
  • R 20 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 5 is a group of the formula
  • L 3 is a bond
  • R 17 is hydrogen
  • R 1S is hydrogen
  • R 19 is hydrogen
  • R 20 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 15 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl,
  • R 5 is a group of the formula
  • R is (C 1 -C 6) -alkyl, 2-oxopyrrolidin-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2,3-difrodrod-1H-inden-1-yl, 3 4.
  • compounds of the formula (TA) in which R 7 is methyl and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I-A) according to the invention and (I-B), which comprises reacting a compound of the formula (II-A) or (II-B)
  • the compounds of the formula (IV) are commercially available, known from the literature or can be prepared analogously to processes known from the literature.
  • Inert solvents for process steps (III-A) + (IV) -> (IA) or (III-B) + (IV) -> (IB) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethylsulfoxide, A 1 -dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N'-dimethylpropylurea
  • Suitable condensing agents for amide formation in process steps (III-A) + (IV) - (IA) or (III-B) + (IV) - (IB) are, for example, carbodiimides, such as N, N'-diethyl, ⁇ , ⁇ '-dipropyl, / V, / V'-diisopropyl-, '-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) or / V- (3-dimethylaminopropyl) - / V'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as / V, / V'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate Acylamino compounds such
  • TBTU is used in conjunction with N-methylmorpholine, HATU in conjunction with N, N-diisopropylethylamine or 1-chloro-A './V 1 -trimethylprop-1-ene-lam.
  • the condensations (III-A) + (IV) -> (IA) or (III-B) + (IV) -> (IB) is generally preferred in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C carried out at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • carboxylic acid of the formula (III-A) or (III-B) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and this then reacted directly or in a separate reaction with an amine of the formula (IV) to give the compounds of the invention.
  • the formation of carboxylic acid chlorides from carboxylic acids is carried out by the methods known in the art, for example by treatment with thionyl chloride, sulfuryl chloride or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide, optionally in a suitable inert solvent.
  • the hydrolysis of the nitrile group of the compounds (ITA) and (II-B) to compounds of the formula ( ⁇ - ⁇ ) or (III-) is carried out by treating the nitriles in inert solvents with suitable acids or bases.
  • suitable acids for the hydrolysis of the nitrile group are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, phosphoric acid or acetic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Preference is given to hydrogen chloride.
  • Suitable bases for the hydrolysis of the nitrile group are generally alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as, for example, sodium, lithium, potassium or barium hydroxide or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, pentanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is also possible Use mixtures of these solvents. Preference is given to methanol and ethanol as mixtures with water.
  • the hydrolysis of the nitrile group is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 180 ° C, preferably at + 65 ° C to 120 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • the amino-protecting group used is preferably ieri-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • a protective group for a hydroxy or carboxyl function is preferably ieri.-butyl or benzyl used.
  • the cleavage of these protective groups is carried out by customary methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, diethyl ether, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • the cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
  • X is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine or iodine, by treatment with boron tribromide, boron trichloride, hydrogen chloride or hydrogen bromide 'Compound (VI-A) or (VI-B)
  • X is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine or iodine, and these are reacted in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (VII)
  • X I is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (VIII-A) or (VIII-B)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, and (Vl l lA) (Vl l lB)
  • X is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine or iodine, is reacted, and then in an inert solvent with copper (I) cyanide, zinc cyanide, sodium cyanide or potassium cyanide in a compound (II-A) or (II- B) is transferred.
  • the cleavage of the methyl group in the reaction step (VA) -> (VI-A) or (VB) -> (VI-B) is carried out by conventional methods known in the art, preferably by heating with a solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid or water at + 100 ° C to + 130 ° C or by treatment with boron tribromide in dichloromethane at -20 ° C to + 25 ° C.
  • Inert solvents for process step (VI-A) + (VII) -> (VIII-A) or (VI-B) + (VII) -> (VIII-B) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxymethane , Glykoldimethylether or diethylene glycol dimethyl ether or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, A ⁇ -Dimefhylformamid (DMF), N, N-methylacetamide, dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP).
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxymethane
  • Suitable bases for process step (VI-A) + (VII) -> (VIII-A) or (VI-B) + (VII) -> (VIII-B) are the customary inorganic or organic bases.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organic amines such as triethylamine, / Methylmorpholine, -Methylpiperidine, -Diisopropylethylamine, Pyridine, 4- (N, N-Dimethylamino) -pyridine (DMAP), l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • reaction step (VIII-A) - (II-A) or (VIII-B) - (II-B) is carried out here by customary methods known to the person skilled in the art, preferably by reaction with copper (I) cyanide, zinc cyanide, sodium cyanide or potassium cyanide.
  • catalyzed reactions are useful by using palladium catalysts [e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)].
  • Suitable solvents for process step (VIII-A) - (II-A) or (VIII-B) - (II-B) are dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N Dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, / V-methylpyrrolidone (NMP) and water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dimethyl sulfoxide and DMF.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of 25 ° C to + 200 ° C, preferably in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, at elevated or at reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar).
  • the amino-protecting group used is preferably ieri-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Z).
  • a protective group for a hydroxy or carboxyl function tert-butyl or benzyl is preferably used.
  • the cleavage of these protecting groups is by conventional methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or Trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, diethyl ether, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • the cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 5 , starting from the compounds of the formula (I-A) or (IB) obtained by the above methods.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds according to the invention cause vascular relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the effect of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockade grade I-III (AB block I-III), supraventricular Tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, atrioventricular tachycardia, Wolff-Parkinson-White Syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aor
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Cardiac insufficiency in cardiac valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, Diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases the worsening of an existing chronic heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostate syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostate syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS Feiine's urological syndrome
  • diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incon
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, as occur especially in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, and skull Brain trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld's disease Jacob-Deme nz, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases kung, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC pancreatitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases kung
  • inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticid Receptor antagonists and diuretics; and or Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux , PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux , PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, Renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a loop diuretic, such as, for example, furosemide, Torasemide, bumetanide and piretanide, with potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene, with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone, and thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as, for example, furosemide, Torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene
  • aldosterone antagonists such as spironolactone
  • potassium canrenoate and eplerenone potassium canrenoate and eplerenone
  • thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) - understood antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight.
  • Instrument Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 ⁇ m packing diameter); mobile phase A: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution (adjusted to pH 10 with ammonia), mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 2.0 min 97% A, 3% B, flow rate 0.05 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: from 210 nm to 350 nm; MS conditions: Ionization mode: alternating scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
  • mobile phase A 10 mM aqueous ammonium bicarbonate
  • Instrument Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 ⁇ m packing diameter); mobile phase A: 0.1% by volume solution of formic acid in water, mobile phase B: 0.1% by volume solution of formic acid in acetonitrile, gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 2.0 min 97% A, 3% B, flow rate 0.05 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: from 210 nm to 350 nm; MS conditions: Ionization mode: alternating scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
  • mobile phase A 0.1% by volume solution of formic acid in water
  • mobile phase B 0.1% by volume solution of
  • Method 11 Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 205-305 nm.
  • Method 12 (preparative HPLC): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 ⁇ , eluent A: water + 0.05% ammonia, eluent B: acetonitrile (ULC) with Gradient: flow: 40 ml / min; UV detection: DAD: 210-400 nm). respectively.:
  • Instrument MS Waters
  • Instrument HPLC Waters (column Phenomenex Luna 5 ⁇ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) with gradient, flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210-400 nm).
  • MS instrument type HP 6130 MSD; HPLC instrument type: Agilent 1290 Series; UV DAD; Column: Waters XBridge BEH C18 2.5 ⁇ 2.1 mm x 50 mm; mobile phase A: ammonium acetate (10mM) + water / methanol / acetonitrile (9.0: 0.6: 0.4), mobile phase B: ammonium acetate (10mM) + water / methanol / acetonitrile (1.0: 5.4: 3.6); Gradient: A / B: 100/0 (1.0 min) -> (1.0 min) - ⁇ 40/60 (0.0 min) -> (0.5 min) -> 0/100 (1.0 min); Flow rate: 0.6 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 215 and 254 nm.
  • reaction mixture was treated with 94 mg (0.397 mmol) of [(25) -l-amino-2-methylbutan-2-yl) -carbamic acid benzyl ester (Example 5A) and 0.106 ml of N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 20 minutes, then allowed to cool and concentrated in vacuo.
  • the residue was partitioned between water and dichloromethane, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 4) to give 51 mg (31% of theory) of the target product.
  • Enantiomer A Yield: 3.23 g (> 99% ee)
  • Enantiomer B 4.54 g (about 70% ee, purity about 89%)
  • Enantiomer A Yield: 2.64 g (> 99% ee)
  • Enantiomer B Yield: 2.76 g (93% ee)
  • Example 28 A 1.31 g of Example 28 A were separated into the enantiomers by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AY-H, 5 ⁇ m, 250 ⁇ 20 mm, eluent: 90% iso-hexane, 10% ethanol, flow: 15 ml / min; 35 ° C; Detection: 220 nm].
  • the target compound was obtained by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylic acid from Example 32A analogously to Example 23A with eni-benzyl- (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-one methylpentan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from Example 14A was reacted [yield: 60% of theory]. Th.].
  • LC-MS (method 5): R t 1.21 min
  • the target compound was obtained by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylic acid from Example 32A analogously to Example 23A with [(25) -l-amino-2-methylbutan-2-yl). benzyl carbamate from Example 5A was reacted [yield: 50% d. Th.].
  • reaction solution was added with water and ethyl acetate.
  • aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). There were obtained 54 mg of the title compound (43% of theory, purity 96%).
  • the target compound can be prepared by deprotection of 1- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyi] oxy ⁇ -2- [2- (difluoromethyl) -2H-tetrazol-5-yl] propan-2-amine (preparable analogously to Intermediate 300 in WO2014 / 084312 from racemic starting material) with tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in THF at room temperature by methods known from the literature.
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • the reaction mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 20 minutes and then allowed to cool and concentrated in vacuo.
  • the residue was partitioned between water and dichloromethane, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 4) to give 17 mg (18% of theory) of the title compound.
  • the reaction mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 15 minutes, allowed to cool and concentrated in vacuo.
  • the residue was partitioned between water and dichloromethane, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 4) to give 43 mg (55% of theory) of the title compound.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 91 mg of the target compound (77% of theory) were obtained.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 62 mg of the target compound (79% of theory) were obtained.
  • the product-containing fractions were concentrated by means of a centrifugal dryer in vacuo.
  • the residue of the product fractions was dissolved in 0.6 ml of DMSO. These were combined and finally freed of solvent in the centrifugal dryer. 30 mg (68% of theory) were obtained.
  • Example 1 In analogy to Example 8, the example compounds shown in Table 1 were prepared by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A with the corresponding, commercially available or previously described amines under the conditions described were: Table 1 :
  • Example 2 the example compounds shown in Table 2 were prepared by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A with the corresponding, commercially available or previously described amines (1.1-5 equivalents ), HATU (1.1-4.5 equivalents) and / V, / V-diisopropylethylamine (3-12 equivalents) in DMF or in DMF / dichloromethane (1/1) under the reaction conditions described (Reaction time: 1-48 h, temperature: 0 ° C - RT, -20 ° C, RT or 60 ° C) were reacted.
  • reaction mixture was diluted with water and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient).
  • Enantiomer A Yield: 21 mg (99% ee)
  • Enantiomer B Yield: 30 mg (99% ee)
  • the target compound was obtained by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylic acid from Example 32A analogously to Example 38 with 1- (4-fluorophenyl) cyclopropanamine [Yield: 15% of theory]. Th.].
  • LC-MS (Method 5): R, 1.09 min
  • the objective compound was obtained by reacting eni -benzyl ⁇ - [( ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -5,5,5-trifluoro-2-methylpentane -2-yl ⁇ carbamate trifluoroacetate (enantiomer B) from Example 33 A was reacted analogously to Example 6 [Yield: 81% of theory]. Th.].
  • the target compound was obtained by reacting benzyl - ⁇ (2S) -l- [( ⁇ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-methylbutan-2-yl ⁇ carbamate Trifluoroacetate from Example 34A was reacted analogously to Example 6 [Yield: 83% d. Th.].
  • the residue was dissolved in 8.7 ml of ethanol, treated with 19 .mu. ⁇ TFA and 2.6 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated at normal pressure for one hour.
  • the reaction solution was filtered through a Millipore filter, washed with ethanol and the filtrate was concentrated.
  • the residue was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were combined and concentrated.
  • the residue was then taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 25 mg of the target compound (63% of theory) were obtained.
  • reaction solution was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were combined and concentrated.
  • the residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 43 mg of the title compound (61% of theory, purity 98%) were obtained.
  • the residue was dissolved in 6.2 ml of ethanol, treated with 94 .mu.l of TFA and 7.8 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated at normal pressure for one hour.
  • the reaction solution was filtered through a Millipore filter and the filtrate was concentrated.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product fractions were combined and concentrated.
  • the residue was then taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 79 mg of the target compound (67% of theory) were obtained.
  • the combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the substance was again treated with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • the product-containing fractions were combined and concentrated.
  • the residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 17 mg of the title compound (42% of theory, purity 97%) were obtained.
  • the residue was dissolved in 2.1 ml of ethanol, treated with 31 .mu. ⁇ TFA and 3 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated for one hour at normal pressure.
  • the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated.
  • the residue was dissolved in 2.1 ml of ethanol, treated with 31 .mu. ⁇ TFA and 5 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated at atmospheric pressure for 2 hours.
  • the reaction solution was filtered through a Millipore filter and the filtrate was concentrated.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated.
  • Soluble guanylyl cyclase converts GTP to cGMP and pyrophosphate (PPi) upon stimulation.
  • PPi is detected by the method described in WO 2008/061626.
  • the signal generated in the test increases as the reaction progresses and serves as a measure of the sGC enzyme activity.
  • the enzyme can be characterized in a known manner, e.g. in terms of turnover rate, stimulability or Michaelis constant.
  • 29 ⁇ M enzyme solution (0-10 nM soluble guanylyl cyclase (prepared according to Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77 (1999) 14-23) was dissolved in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V ), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in the microplate and 1 ⁇ of the stimulator solution (0- 10 ⁇ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) added. It was incubated at RT for 10 min.
  • the enzyme reaction was started by the addition of 20 .mu. ⁇ substrate solution (1.25 mM guanosine 5 'triphosphate (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) and continuously luminometric measured.
  • 20 .mu. ⁇ substrate solution (1.25 mM guanosine 5 'triphosphate (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) and continuously luminometric measured.
  • B-2 Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line
  • MEC minimum effective concentration
  • aorta Rabbits are stunned and bled by a stroke of the neck.
  • the aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): Sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
  • DAS-1802 HC A / D converters
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components: Implantable Transmitters (Physiotel® Telemetry Transmitter)
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • tissue adhesive VetBonD TM, 3M.
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • SBP Systolic blood pressure
  • DBP Diastolic blood pressure
  • MAP Mean arterial pressure
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).

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Abstract

The present application relates to novel substituted quinoline-4-carboxamides, which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and to the use thereof, to methods for the production thereof, to the use thereof alone or in combinations to treat and/or prevent diseases, and to the use thereof to produce drugs for treating and/or preventing diseases, in particular for treating and/or preventing cardiovascular diseases.

Description

Substituierte Chinolin-4-carboxamide und ihre Verwendung  Substituted quinoline-4-carboxamides and their use
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Chinolin-4-carboxamide und ihre Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen. The present application relates to novel substituted quinoline-4-carboxamides and their use, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. One of the most important cellular transmission systems in mammalian cells is cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Together with nitric oxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system. The guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP). The previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO. The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Through the formation of cGMP and the resulting regulation of phosphodiesterases, ion channels and protein kinases, guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations. Under pathophysiological conditions, the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction. A NO-independent treatment option for such diseases, which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise. For therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is going through Bioconversion forms and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme. In addition to the side effects, tolerance development is one of the decisive disadvantages of this treatment.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorphosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223). In recent years, some substances have been described which directly release the soluble guanylate cyclase, i. without stimulating NO, such as 3- (5'-hydroxy-methyl-2'-furyl) -l-benzylindazole [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], fatty acids [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], diphenyliodonium hexafluorophosphate [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], iso-liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] and various substituted pyrazole derivatives (WO 98/16223).
Unter anderem werden Chinolin-Derivate, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, in EP 0808628 als Bradykinin- Antagonisten, in WO 00/42026 als GLP-1- Agonisten und in WO 2006/069656 als CXCR-2 Inhibitoren beschrieben. Among others, quinoline derivatives which can be used for the treatment of diseases are described in EP 0808628 as bradykinin antagonists, in WO 00/42026 as GLP-1 agonists and in WO 2006/069656 as CXCR-2 inhibitors.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind. The object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I-A) und (I-B) The present invention relates to compounds of the general formula (I-A) and (I-B)
(I-A) in welcher (I-A) in which
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
R für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-Ce)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-C4)-Alkyl substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-Cs)-Cyclopropyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Halogen (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für eine Gruppe der Formel R is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6) -alkyl may be substituted up to sixfold by fluorine, where (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 ) -alkyl substituted pyridyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano and (Ci-C 4 ) alkyl, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, Monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 3 ) -alkynyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 3 -Cs) -cyclopropyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy may be substituted for hydrogen , Halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, represents hydrogen, halogen (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) - Alkoxy, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, for a Group of formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, * represents the point of attachment to the amino group,
L für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl und 1,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3- Cs)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung oder (Ci-Gt)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C -Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C5)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-Gt)-Alkyl, (C3- Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, für Wasserstoff, (G-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (C1-C4)- Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, oder R9 und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, L is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, in which methanediyl and 1,2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted, is a bond or (Ci-Gt) -alkanediyl, wherein (Ci-C alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, (C3-C5) cycloalkyl, Hydroxy and (Ci-C-alkoxy may be substituted, is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, wherein methanediyl or 1,2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci (C 1 -C 4) -cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted for hydrogen, (GC 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -) C 6 ) alkynyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from d he group trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl, (Ci-C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) - alkyl-sulfonyl, phenyl, In which phenyl, phenoxy and benzyloxy may be substituted by 1 to 3 halogen substituents, in which (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group of fluoro, phenoxy and benzyloxy and up to sixfold Trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy, and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, cyano, nitro, Trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl, or R 9 and R together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7- in turn, the heterocyclic group may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 -alkyl)
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen oder (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,R 11 is hydrogen, (Ci-Cio) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, 5- or 6-membered heteroaryl or Phenyl is in which (Ci-Cio) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci-C4) alkoxy, benzyloxy, phenoxy and phenyl, and up to sixfold with fluorine in which benzyloxy, phenoxy and phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents halogen or (Ci-C-alkoxy, wherein (C3-Cv) -cycloalkyl with 1 or 2 substituents fluorine or (Ci-C alkyl substituted and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, cyano,
Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, Trifluoromethyl, (GC 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl may be substituted,
R12 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, oder R 12 is hydrogen or (GC 6 ) alkyl, or
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder R and R together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered Heterocycle in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl may be substituted, or
R9 und R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R9 und R10, R11 und R12 bzw. R9 und Rueinen Carbo- oder Heterocyclus bildet, mit der Maßgabe, dass die Reste R9 und R11 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, R 9 and R 11 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the R moieties 9 and R 10 , R 11 and R 12 or R 9 and R u forms a carbo- or heterocycle, with the proviso that the radicals R 9 and R 11 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
R13 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, R 13 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted by fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (C 1 -C 4 -alkoxy),
R14 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C -Alkoxy und Phenoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und Trifluormethyl substituiert sein können, oder R 14 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or benzyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, Trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C alkoxy and phenoxy may be substituted, and wherein phenyl and benzyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen and trifluoromethyl, or
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden, R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached form a 4- to 7-membered aza heterocycle,
R15 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl mit 1 bis 2 Substituenten Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Oxo und Benzyl sowie bis zu vierfach mit (Ci-C4)-Alkyl und bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-Go)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, -(C=0)NR26R27, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin R26 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Aryl oder R 15 is 5- to 10-membered, via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl, wherein 5- to 10-membered, via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl having 1 to 2 substituents trifluoromethyl, (C3-Cv) Cycloalkyl, oxo and benzyl and up to four times with (Ci-C 4 ) -alkyl and may be substituted up to two times with fluorine, wherein 5- to 10-membered aza-heterocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, the in turn may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethyl, for hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 2 -) C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, - (C = O) NR 26 R 27 , 5- or 6 heterocyclic heteroaryl or phenyl, in which (C 1 -C 10) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -Alkylthio, (Ci-C 4 ) alkylsulfonyl, phenyl, phenoxy and benzyloxy, and may be substituted up to six times with fluorine, wherein phenyl, phenoxy and benzyloxy in turn substituted with 1 to 3 substituents halogen in which (C 3 -C 4) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy, where R 26 is Hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, aryl or
Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff oder Methyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (C1-C4)- Alkylsulfonyl substituiert sein können, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substitiuiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (G-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (G-C )- Alkylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-Ct)- Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (G-C -Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass die Reste R16 und R18 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder Naphthyl in which R 27 is hydrogen or methyl, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkyl , (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by amino or hydroxyl, represents hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl, wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl can be substituted by hydroxyl, and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered Heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine and (Ci-C 4 ) alkyl, for hydrogen, (GC 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (C 1 -C 6 ) alkyl is independently 1 or 2 substituents selected from the group trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (GC) -alkylsulfonyl, phenyl, phenoxy and Benzyloxy, and may be substituted up to six times with fluorine, wherein phenyl, phenoxy and benzyloxy in turn may be substituted with 1 to 3 substituents halogen, wherein (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy, and in which phenyl and 5 or 6 be substituted heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, (GC 4 ) alkyl, (Ci-C 4 ) alkoxy and (Ci-C 4 ) alkylsulfonyl may be substituted for hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by hydroxyl, or R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (GC alkyl), with the proviso that the radicals R 16 and R 18 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl stand, or
R16 und R18 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R16 und R17, R18 und R19 bzw. R16 und R18 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, R 16 and R 18 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the radical pairs R 16 and R 17 , R 18 and R 19 or R 16 and R 18 forms a carbo- or heterocycle,
R20 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht, R 20 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC-alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0, 1 or 2, n is 0 or 1,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder R 21 is hydrogen, cyano or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 22 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which ( GC alkyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, R 23 is hydrogen or (Ci-C 6 ) alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, R 24 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, or together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered heterocycle in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl may be substituted, or R 23 and R 24 together with the carbon atom to which they are attached, a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle form, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered heterocycle in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl may be substituted , or
R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22, R23 und R24 bzw. R21 und R23 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, R 21 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl), with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 21 and R 22 , R 23 and R 24 or R 21 and R 23 forms a carbo- or heterocycle,
R25 für (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-Ce)-Alkoxy, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring- Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Cyano, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkoxy mit Hydroxy, Amino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino, Cyclopropyl, Phenyl oder (C2-C4)-Alkenyl substituiert sein kann, worin Aminocarbonyl mit (Ci-Ce)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin Aminosulfonyl mit (Ci-Ce)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-R 25 is (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, 5- to 10-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom, 5- to 10-membered carbocyclyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by cyano and up to six times by fluorine, in which (C 1 -C 6) -alkoxy is hydroxyl, amino, monoalkylamino, di-alkylamino, cyclopropyl, phenyl or (C 2 -C 4 ) -Alkenyl, wherein aminocarbonyl may be substituted with (Ci-Ce) -alkyl or (C3-C6) -cycloalkyl, wherein aminosulfonyl may be substituted with (Ci-Ce) -alkyl or (C3-C6) -cycloalkyl in which phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl,
C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR28R29, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (G-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR28R29, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (C3-C6)- Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl und Methoxy-(G-C4)- alkyl substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, - (C = O) NR 28 R 29 , (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkylsulfonyl, (C 1 -C 6 ) -cycloalkylsulfonyl, C 4 ) -alkylthio, (GC 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, phenoxy, hydroxy, 5- to 10-membered heteroaryl, 4- to 7-membered heterocyclyl and (C 3 -C 4) -cycloalkyl, in which ( C 1 -C 4) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, - (C =O) NR 28 R 29 , (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, phenyl, hydroxy and amino may be substituted, wherein phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents halogen, wherein amino having 1 or 2 substituents independently selected from (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (C 3 -C 6) -cycloalkylsulfonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl and methoxy- (GC 4 ) -alkyl, in which (C 3 -C 4 ) -alkylcarbonyl may be substituted C6) -cycloalkyl with amino or hydroxy subst can be ituiert, and in which
R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R and R are each independently hydrogen,
(Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-Ce)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkoxy, Amino, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Hydroxy- carbonyl, -(C=0)NR28R29, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, l,3-Thiazol-5-yl und (C3- Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Morphohnyl, Piperidinyl, Pyrrohdinyl, 2- Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl- 1,1 -dioxid, Thiomorpholinyl- 1,1 -dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, wherein 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (Ci-Ce) alkyl, trifluoromethyl, (Ci-C-alkoxy, amino, (Ci-C alkoxycarbonyl , Hydroxy carbonyl, - (C = O) NR 28 R 29 , phenyl, pyridyl, pyrimidyl, 1,3-thiazol-5-yl and (C 3 -Cv) -cycloalkyl, in which (Ci-Ce) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C 4) alkylsulfonyl, (Ci-C 4) alkyl carbonyl, (Ci-C 4 ) Alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, phenoxy, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, 5-membered heteroaryl, tetrahydrothiophenyl-1,1-dioxide, (C3 -Cv) -cycloalkyl, morphohnyl, piperidinyl, pyrrohdinyl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, piperazinyl, tetrahydrothiophenyl-1,1-dioxide, thiomorpholinyl-1,1-dioxide and azetidine may be substituted, wherein 5-membered heteroaryl with 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, where piperidinyl may be substituted by 1 to 4 substituents fluorine, wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, in which azetidine may be substituted by hydroxy, wherein piperazinyl having from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of Group (Ci-C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and trifluoromethyl may be substituted, and wherein
R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-R 28 and R 29 are each independently hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, wherein 5- to 10-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom to 1 to 3 substituents independently selected from the Group oxo, fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C-alkyl may be substituted, in which 5- to 10-membered via a ring carbon bonded heterocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, which in turn with 1 to 3 substituents selected from the group halogen,
C -Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Amino und (O-C -Alkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit Hydroxy oder Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl- Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus derC 3-6 alkyl and trifluoromethyl can be substituted, and wherein 5- to 10-membered carbocyclyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, fluorine, cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, (Ci-C alkoxycarbonyl, amino and (OC Alkyl, wherein (C 1 -C 4) alkyl may be substituted with hydroxy or hydroxycarbonyl, wherein 5- to 10-membered carbocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, in turn having from 1 to 3 substituents selected from the
Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, Halogen, (Ci-C alkyl, (Ci-C alkoxy and trifluoromethyl may be substituted,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C -Alkylamino, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-R 7 represents hydrogen, halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, (C 1 -C 4 -alkylamino, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4)
C4)-Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, C 4 ) -alkoxy, amino, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
R8 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Efhansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. R 8 is hydrogen, cyano or halogen, and their -oxides, salts, solvates, salts of -oxides and solvates of -oxides and salts. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Efhansulfon- acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. The compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers). The present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halb- wertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. Under an isotopic variant of a compound of the invention In this case, a compound is understood in which at least one atom is exchanged within the inventive compound for another atom of the same atomic number, but with a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as an increase in half-life in the body or a reduction in the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbin- düngen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to form compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl. In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. By way of example and preferably mention may be made of: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n -hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus bzw. Carbocyclyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl. Cycloalkyl or carbocycle or carbocyclyl in the context of the invention is a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated alkyl radical having the respectively indicated Number of ring carbon atoms. Examples which may be mentioned are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en- l-yl. Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a double bond. By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop- l-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl. Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2- Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4- Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl. Alkynyl in the context of the invention is a linear or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms and a triple bond. By way of example and preferably mention may be made of: ethynyl, n-propyl-in-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl. Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: methylene, 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2,2-propylene diyl, 1,4-butylene, butane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl and butane-2,3-diyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino. Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: -Dimethylamino, Af /V-Diethylamino, -Ethyl- -mefhylamino, -Methyl- -n-propylamino, -Isopropyl- -n-propylamino und N-tert.- Butyl-/V-methylamino. Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example and by way of preference are: -dimethylamino, A f / V -diethylamino, -ethyl -methylamino, -methyl-n-propylamino, -isopropyl-n-propylamino and N-tert-butyl / V-methylamino.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy. Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxy carbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl. Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen atom. Examples which may be mentioned by way of example are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group. Exemplary and preferably its named: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger bzw. 5- bis 10-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen bzw. 5 bis 10 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl. A 4- to 7-membered or 5- to 10-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms or 5 to 10 ring atoms, the one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom. Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl. Preferred are azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Aza-Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung in R11 und R12 für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein Stickstoffatom enthält und darüberhinaus ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S, SO oder SO2 enthalten kann und über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. A 4- to 7-membered aza heterocycle in the context of the invention in R 11 and R 12 is a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, which contains a nitrogen atom and moreover a further ring heteroatom from the series N, O, S, SO or SO 2 and is linked via a ring nitrogen atom. Examples which may be mentioned are: azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl.
5- bis 10-gliedriges Aza-Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung in R15 für einen monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der ein Stickstoffatom enthält und darüberhinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthalten kann und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-l,4-diazepinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolinyl, Indolinyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octanyl, 9-Azabicyclo[3.3.1]nonanyl, 3- Azabicyclo[4.1.0]heptanyl und Quinuclidinyl. 5- to 10-membered aza-heterocyclyl in the invention in R 15 is a monocyclic or bicyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains a nitrogen atom and moreover one or two further ring heteroatoms from Row N, O, S, SO and / or SO 2 may contain and is linked via a ring carbon atom. Examples include: pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, hexahydroazepinyl, hexahydro-l, 4-diazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4- Tetrahydroquinolinyl, indolinyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl and quinuclidinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) der bis zu vier gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Chinolinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Halo en schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) which contains up to four identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, quinolinyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl. Halo en in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
In der Formel der Gruppe, für die R3 bzw. R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen * und # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEh-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R3 bzw. R1 gebunden ist. In the formula of the group which R 3 or R 1 may stand for, the end point of the line on which the symbol * and # stands does not stand for a carbon atom or a CEh group but is part of the bond to the respective one designated atom to which R 3 and R 1 is bonded.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is understood to be synonymous with the term "treatment".
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I-A) und (I-B), in welcher In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I-A) and (I-B) in which
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (C3-C5)-Cyclopropyl sein kann, R 1 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, wherein pyridyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and where phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another can be selected from the group consisting of halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 3 -C 5) -cyclopropyl,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
R4 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für eine Gruppe der Formel R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, * represents the point of attachment to the amino group,
L für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder L is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, for hydrogen, (Ci-Ce) alkyl , (C 3 -C 4) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy may be substituted, R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 9 and R 10 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit (Ci-G -Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Phenyl substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, R 11 is hydrogen, (C 1 -C 5) -alkyl, (C 3 -C 5) -cycloalkyl, 5 or 6-membered heteroaryl or phenyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by (C 1 -C 6 -alkoxy, benzyloxy, phenoxy or phenyl, in which benzyloxy, phenoxy and phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methoxy and Ethoxy, in which (C 3 -C 5) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine or (C 1 -C 4 -alkyl and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents are independently selected from the group fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy may be substituted,
R12 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder R 12 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, or
R9 und R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R9 und R10, R11 und R12 bzw. R9 und Rueinen Carbocyclus bildet, und mit der Maßgabe, dass die Reste R9 und R11 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, R 9 and R 11 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, provided that at the same time not more than one of the R moieties 9 and R 10 , R 11 and R 12 or R 9 and R u forms a carbocycle, and with the proviso that the radicals R 9 and R 11 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
R13 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder R 13 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 14 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -) C 7 ) -cycloalkyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, or
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden, R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached form a 4- to 7-membered aza heterocycle,
R15 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, R 15 is a 5- to 10-membered, via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl, wherein 5- to 10-membered via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl having 1 to 5 substituents independently selected from the group fluorine, Methyl and ethyl may be substituted,
R16 für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)NR26R27, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy oder (Ci- C -Alkoxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können, R 16 is hydrogen, (Ci-Cio) alkyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, - (C = O) NR 26 R 27 , 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-Cio ) Alkyl having difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy or (C 1 -C 4 -alkoxy, and up to six times may be substituted by fluorine, where R 26 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl or naphthyl, wherein R 27 is hydrogen, and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, methyl and ethyl,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R16 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 17 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or R 16 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R18 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (G-C -Alkyl substituiert sein kann, R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, and in which (C 3 -C 5 ) -Cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (GC alkyl may be substituted,
R19 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder R 19 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, oder R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle wherein the 3- to 6-membered carbocycle is substituted by 1 or 2 substituents fluorine or (C 1 -C 4 -alkyl can, or
R16 und R18 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R16 und R17, R18 und R19 bzw. R16 und R18 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, R 16 and R 18 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time no more than one of the residue pairs R 16 and R 17 , R 18 and R 19 or R 16 and R 18 forms a carbo- or heterocycle,
R20 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, R 20 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC-alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder R 21 is hydrogen, cyano or (GC 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 22 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 23 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) - Alkyl may be substituted by 1 to 5 fluorine substituents, R 24 is hydrogen or (GC 4 ) alkyl, wherein (GC alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, or
R21 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder R 21 and R 22 together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 5 membered carbocycle wherein the 3 to 5 membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and Ethyl may be substituted, or
R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22, R23 und R24 bzw. R21 und R23 einen Carbocyclus bildet, für (Ci-Ce)-Alkyl, 5- oder 6-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit Cyano oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci- C -Alkoxy und Hydroxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C -Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkoxy und Amino substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C -Alkyl und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C -Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Amino und Methyl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl- Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, R6 für Wasserstoff steht, R 23 and R 24 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle wherein the 3- to 5-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and R 21 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, wherein the 3- to 5-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and ethyl may be substituted, with the proviso that at the same time no more than one of the radical pairs R 21 and R 22 , R 23 and R 24 or R 21 and R 23 forms a carbocycle, is (Ci-Ce) -alkyl, 5- or 6-membered, via a ring carbon bonded heterocyclyl, 5- or 6-membered carbocyclyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, where (Ci-Ce) - Alkyl substituted with cyano or up to three times with fluorine, wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C alkyl, (Ci-C alkoxy and hydroxy substituted in which phenyl may be substituted with 5- or 6-membered heteroaryl, wherein 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (Ci-C alkyl, trifluoromethyl , (C 1 -C 4 -alkoxy and amino may be substituted, in which (C 1 -C 3 -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, difluoromethyl, C is alkoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and phenyl substituted s in which phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, (Ci-C alkyl and (Ci-C alkoxy, wherein 5- or 6-membered, via a ring -Carbon atom bonded, heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group oxo, fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C alkyl may be substituted, wherein 5- or 6-membered via a ring carbon atom bonded heterocyclyl with can be annelated a phenyl ring or a pyridyl ring, which in turn may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, (Ci-C alkyl and trifluoromethyl, and wherein 5- or 6-membered Carbocyclyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, fluorine, cyano, hydroxy, amino and methyl, wherein 5- or 6-membered carbocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, which in turn may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethyl R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, R 7 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I-A), in welcher R 8 is hydrogen or fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts. In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (IA) in which
A für CH2 steht, A is CH 2 ,
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 1 is phenyl, where phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another may be substituted by fluorine or chlorine, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 3 is hydrogen or methyl,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung oder Methandiyl steht, L2 für eine Bindung steht, stands, where * represents the point of attachment to the amino group, L 1 is a bond or methanediyl, L 2 is a bond,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht, L 3 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, R 9 is hydrogen R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methoxy substituiert sein kann worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder R 11 is hydrogen, (Ci-Cs) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted with phenyl, wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine and methoxy in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 12 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, in which ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, oder R 14 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, or
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached, one
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,  Form morpholinyl ring or piperidinyl ring,
R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist, R16 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann, R 15 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted with methyl wherein piperidin-4-yl is substituted with 1 to 5 substituents methyl is substituted, R 16 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C = O) NR 26 R 27 or phenyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by a hydroxy or methoxy radical or by up to five times by fluorine in which R 26 is phenyl or naphthyl, in which R 27 is hydrogen and in which phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine and methyl,
R17 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R 17 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl,
R18 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
R19 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder R 19 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R20 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, R 20 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder R 21 is hydrogen, cyano or methyl, in which methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, R 22 is hydrogen or methyl, where methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, R 23 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, R 24 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, or
R21 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder R 21 and R 22 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, or
R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22 bzw. R21 und R23 einen Carbocyclus bildet, R 21 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the radical pairs R 21 and R 22 or R 21 and R 23 forms a carbocycle,
R25 für (Ci-Ce)-Alkyl, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2,3-Dihydro- lH-inden-l-yl, 3,4- Dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, l,2,3,4-Tetrahydrochinolin-4-yl, 1,2,4- Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Methoxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit Pyridyl oder lH-Imidazol-l-yl substituiert sein kann, worin l,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5- a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino, Phenyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, woria Phenyl mit 1 oder 2 .Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Hydroxy substiuiert sind, R6 für Wasserstoff steht, R 25 is (C 1 -C 6) -alkyl, 2-oxopyrrolidin-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl , 3,4-Dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridin-4-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1H Imidazol-2-yl, 1H-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl, in which ( Ci-Ce) alkyl may be substituted up to three times with fluorine, wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl and methoxy, wherein phenyl with pyridyl or lH-imidazol-1-yl may be substituted, wherein l, 2,4-oxadiazol-5-yl, lH-imidazol-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidine-5 yl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl, quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl having 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, Trifluoromethyl, (C 1 -C 3 ) -alkyl, amino and H ydroxy may be substituted, in which (C 1 -C 3 ) -alkyl may be substituted by fluorine, hydroxyl, amino, phenyl or trifluoromethyl, wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from fluorine or chlorine may be substituted, wherein cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are substituted with hydroxy, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 7 is hydrogen or methyl,
Rs für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. R s is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I-A), in welcher A für CH: steht, In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I-A) in which A is CH,
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 1 is phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht, * represents the point of attachment to the amino group, L 1 is a bond,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht, L 3 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, R 9 is hydrogen R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Phenyl substituiert sein kann, R 11 is hydrogen, (C 1 -C 5) -alkyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by phenyl,
worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Chlor und Methoxy substituiert sein kann worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder in which phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of chlorine and methoxy in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, R 12 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, in which ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, oder R 14 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, or
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached, one
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,  Form morpholinyl ring or piperidinyl ring,
R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist, R 15 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted with methyl wherein piperidin-4-yl is substituted with 1 to 5 substituents methyl is substituted,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann, R 16 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C = O) NR 26 R 27 or phenyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by a hydroxy or methoxy radical or by up to five times by fluorine wherein R 26 is phenyl or naphthyl, wherein R 27 is hydrogen and wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted by the group fluorine, chlorine and methyl,
R17 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R 17 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl,
R18 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or cyclopropyl,
R19 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, oder R 19 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R20 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 20 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 7 is hydrogen or methyl,
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. R 8 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I-A), in welcher In the context of the present invention, particular preference is given to compounds of the formula (I-A) in which
A für CH2 steht, A is CH 2 ,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel R 1 is a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
# für die Anknüpfstelle an A steht, und R30 für Wasserstoff oder Fluor steht, # represents the point of attachment to A, and R 30 is hydrogen or fluorine,
R31 für Fluor steht, R 31 is fluorine,
R32 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, R5 für eine Gruppe der Formel R 32 is fluorine, R 2 is hydrogen or methyl, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is a group of the formula
steht, wobei * für die Anknüpf stelle an die Aminogruppe steht, where * stands for the Anknüpf point to the amino group,
L1 für eine Bindung steht, L 1 is a bond,
L3 für eine Bindung steht, L 3 is a bond,
R9 für Wasserstoff steht R 9 is hydrogen
R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituente Fluor substituiert sein kann, R 10 is hydrogen, R 11 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 12 is hydrogen, methyl or ethyl,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
R14 für Wasserstoff steht, R16 für Wasserstoff, (O-CeVAlkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-CöVAlkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann, R17 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R18 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R19 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder R 14 is hydrogen, R 16 is hydrogen, (O-CeVAlkyl, - (C = 0) NR 26 R 27 or phenyl, wherein (C ö VAlkyl substituted with a hydroxy or methoxy or up to five times by fluorine can be, wherein R 26 is naphthyl, wherein R 27 is hydrogen and wherein phenyl may be substituted by fluorine, R 17 is hydrogen, methyl or ethyl, R 18 is hydrogen, methyl or ethyl, R 19 is hydrogen, methyl or ethyl stands, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached, a
Cyclopropyl-Ring bilden,  Form cyclopropyl ring,
R20 für Wasserstoff steht, R 20 is hydrogen,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 7 is hydrogen or methyl,
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze.. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), R 8 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. Preferred in the context of the present invention are also compounds of the formula (IA),
(I-A) in welcher A, RL, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-B), (IA) in which A, R L , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R s have the abovementioned meaning and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (IB) are also preferred,
in welcher A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the abovementioned meaning and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I-A) in which
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel R 1 is a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
# für die Anknüpfstelle an A steht, und # represents the point of attachment to A, and
R30 für Wasserstoff oder Fluor steht, R31 für Fluor steht, R32 für Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher R 30 is hydrogen or fluorine, R 31 is fluorine, R 32 is fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (IA) in which
R2 für Wasserstoff steht, R 2 is hydrogen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I-A) in which
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I-A) in which
R3 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I-A) in which
R3 für Methyl steht, R 3 is methyl,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts Within the scope of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I-A) in which
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher eine Gruppe der Formel and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (IA) in which a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht, * represents the point of attachment to the amino group, L 1 is a bond,
L3 für eine Bindung steht, L 3 is a bond,
R9 für Wasserstoff steht, R 9 is hydrogen,
R10 für Wasserstoff steht, R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-CöVAlkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 11 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 6 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 12 is hydrogen, methyl or ethyl,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
R14 für Wasserstoff steht, R 14 is hydrogen,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann, R 16 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, - (C = O) NR 26 R 27 or phenyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by a hydroxy or methoxy radical or by up to five times by fluorine in which R 26 is naphthyl, wherein R 27 is hydrogen and in which phenyl may be substituted by fluorine,
R17 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R18 für Wasserstoff oder Methyl steht, R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R 17 is hydrogen, methyl or ethyl, R 18 is hydrogen or methyl, R 19 is hydrogen or methyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached, a
Cyclopropyl-Ring bilden,  Form cyclopropyl ring,
R20 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. R 20 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I-A) in which
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht, R9 für Wasserstoff steht, R10 für Wasserstoff steht, * represents the point of attachment to the amino group, L 1 is a bond, R 9 is hydrogen, R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-CöVAlkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 11 is hydrogen, (Ci-C6) -alkyl or cyclopropyl, wherein (Ci-C ö VAlkyl having 1 to 5 fluorine substituents may be substituted,
R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 12 is hydrogen, methyl or ethyl,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
R14 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher R 14 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (IA), in which one
für eine Gruppe der Formel for a group of the formula
steht, wobei  stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht,  * represents the point of attachment to the amino group,
L1 für eine Bindung steht, L 1 is a bond,
R9 für Wasserstoff steht, R 9 is hydrogen,
R10 für Wasserstoff steht, R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff, (Ci-CeVAlkyl oder Cyclopropyl steht, R 11 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
worin (G-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wherein (G-C6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
R12 für Wasserstoff steht, R 12 is hydrogen,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
R14 für Wasserstoff steht, R 14 is hydrogen,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher as well as their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I-A) in which
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobei  stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht, * represents the point of attachment to the amino group, L 1 is a bond,
R9 für Wasserstoff steht, R 9 is hydrogen,
R10 für Wasserstoff steht, R 10 is hydrogen,
R11 für (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 11 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
R12 für Wasserstoff steht, R 12 is hydrogen,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
R14 für Wasserstoff steht, sowie ihre ZV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher R 14 is hydrogen, and their ZV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (IA) in which
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L3 für eine Bindung steht, * represents the point of attachment to the amino group, L 3 is a bond,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR:6R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann, R17 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R18 für Wasserstoff oder Methyl steht, R19 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R 16 is hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl, - (C = 0) NR : 6 R 27 or phenyl, wherein (Ci-Ce) alkyl substituted with a radical hydroxy or methoxy or up to five times with fluorine wherein R 26 is naphthyl, wherein R 27 is hydrogen and wherein phenyl may be substituted with fluorine, R 17 is hydrogen, methyl or ethyl, R 18 is hydrogen or methyl, R 19 is hydrogen or methyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached, a
Cyclopropyl-Ring bilden,  Form cyclopropyl ring,
R20 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher R 20 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (IA) in which
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobei * für die Anknüpf stelle an die Aminogruppe steht, where * stands for the Anknüpf point to the amino group,
L3 für eine Bindung steht, L 3 is a bond,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann, R 16 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, - (C = O) NR 26 R 27 or phenyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by a hydroxy or methoxy radical or by up to five times by fluorine wherein R 26 is naphthyl, wherein R 27 is hydrogen, and wherein phenyl may be substituted with fluorine,
R17 für Wasserstoff steht, R 17 is hydrogen,
R1S für Wasserstoff steht, R 1S is hydrogen,
R19 für Wasserstoff steht, R 19 is hydrogen,
R20 für Wasserstoff steht, R 20 is hydrogen,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der /V-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Ralimen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher and their TV oxides, salts, solvates, salts of the / V oxides and solvates of the TV oxides and salts. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I-A) in which
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobei  stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht,  * represents the point of attachment to the amino group,
R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, R 15 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl,
worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist, sowie ihre /V-Oxide, Salze, Solvate, Salze der /V-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), ' welcher wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted by methyl, in which piperidin-4-yl is substituted by 1 to 5 methyl substituents, and their / V-oxides, salts, solvates, salts of the / V- Oxides and solvates of N-oxides and salts. Preferred within the scope of the present invention also provides compounds of formula (IA), 'which
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
*— (CR21 R22)m(CR23R24)n -R' steht, wobei * - (CR 21 R 22 ) m (CR 23 R 24 ) n -R ' , where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, R für (Ci-Ce)-Alkyl, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2,3-Difrydro-lH-inden-l-yl, 3 4. Dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, l,2,3,4-Tetrahydrochinolin-4-yl, 1,2,4- Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Methoxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit Pyridyl oder lH-Imidazol-l-yl substituiert sein kann, worin l,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5- a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino, Phenyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Hydroxy substiuiert sind, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (TA), in welcher R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. * represents the point of attachment to the amino group, R is (C 1 -C 6) -alkyl, 2-oxopyrrolidin-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2,3-difrodrod-1H-inden-1-yl, 3 4. Dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridin-4-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1H-imidazole 2-yl, 1H-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl, in which (CI) Ce) alkyl may be substituted up to three times by fluorine, wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl and methoxy may be substituted, wherein phenyl with pyridyl or lH- Imidazol-1-yl, in which l, 2,4-oxadiazol-5-yl, lH-imidazol-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl, quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 3) -alkyl, amino and hydrox in which (C 1 -C 3 ) -alkyl may be substituted by fluorine, hydroxyl, amino, phenyl or trifluoromethyl, in which phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from fluorine or chlorine may be substituted whereby cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl and cyclohexyl are substituted with hydroxy, and their -oxides, salts, solvates, salts of -oxides and solvates of -oxides and salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (TA) in which R 7 is hydrogen, and also their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (TA), in welcher R7 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-A), in welcher R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. In the context of the present invention, compounds of the formula (TA) in which R 7 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (IA) in which R 8 is hydrogen, and also to their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated. Particularly preferred are combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-A) und (I-B) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II-A) oder (II-B) The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I-A) according to the invention and (I-B), which comprises reacting a compound of the formula (II-A) or (II-B)
(l l-A) (I I-B) welcher A, R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III-A) bzw. (III-B) (I LA) (I IB) which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 are each as defined above, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid to form a carboxylic acid Formula (III-A) or (III-B)
(lll-A) (III-B) in welcher A, R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV) (III-A) (III-B) in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, and these subsequently in an inert Solvent under amide coupling conditions with an amine of the formula (IV)
HN HN
(IV) in welchem R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht werden: (IV) in which R 4 and R 5 in each case have the abovementioned meanings, then optionally cleaves off any protecting groups present, and the resulting compounds of the formula (I) optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases converted into their solvates, salts and / or solvates of the salts. The described preparation process can be exemplified by the following synthesis scheme (Scheme 1):
Schema 1 : Scheme 1:
[(a) Natriumhydroxid, Ethanol, Rückfluss; (b) HATU, 4-Methylmorpholin, l-(2- Aminoethyl)cyclopentanol, DMF, Raumtemperatur]. [(a) sodium hydroxide, ethanol, reflux; (b) HATU, 4-methylmorpholine, 1- (2-aminoethyl) cyclopentanol, DMF, room temperature].
Die Verbindungen der Formeln (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (IV) are commercially available, known from the literature or can be prepared analogously to processes known from the literature.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III-A) + (IV) -> (I-A) bzw. (III-B) + (IV) -> (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, A^ -Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N,N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Mefhylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel. Inert solvents for process steps (III-A) + (IV) -> (IA) or (III-B) + (IV) -> (IB) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethylsulfoxide, A 1 -dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N'-dimethylpropylurea urea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or mixtures of these solvents.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritte (III-A) + (IV)— (I-A) bzw. (III-B) + (IV) — (I-B) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N '-Diefhyl-, Ν,Ν'- Dipropyl-, /V,/V'-Diisopropyl-, '-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder /V-(3-Dimethylaminopro- pyl)-/V'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie /V,/V'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), 1-Chlor- A^-trimethylpropl-en-l-amin, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (PyBOP), 0-(Benzotriazol- 1 -y -A^ /V'./V'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TB TU), 0-(Benzotriazol- 1 -y\)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2//)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramefhyl- uronium-tetrafluorborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium-hexa- fluorphosphat (HATU) oder 0-(l i-6-Chlorberizotriazol- l-yl)-l,l,33-tetramethyluroriium-- tetrafluorborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxy- benzotriazol (HOBt) oder -Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, /V-Mefhylmorpholin, /V-Methylpiperidin oder /V,/V-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird TBTU in Verbindung mit N-Methylmorpholin, HATU in Verbindung mit N,N- Diisopropylethylamin oder l-Chlor-A'./V^-trimethylprop-l-en-lamin verwendet. Die Kondensationen (III-A) + (IV)— > (I-A) bzw. (III-B) + (IV)— > (I-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Suitable condensing agents for amide formation in process steps (III-A) + (IV) - (IA) or (III-B) + (IV) - (IB) are, for example, carbodiimides, such as N, N'-diethyl, Ν , Ν'-dipropyl, / V, / V'-diisopropyl-, '-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) or / V- (3-dimethylaminopropyl) - / V'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as / V, / V'-carbonyldiimidazole (CDI), 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate Acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or isobutyl chloroformate, propanephosphonic anhydride (T3P), 1-chloro-A 1 -trimethylpropl-en-1-amine, cyanophosphonic acid diethyl ester, bis (2-oxo) 3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazole-1-ynyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazole-1-ynyloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 0- (benzotriazol-1-yy) - V'./V'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TB TU), 0- (Benz otriazol-1-yl) - N, N, N ', N'- tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-l- (2 //) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate (TPTU), 0- (7-azabenzotriazole-1 -yl) - / V, / V, / V ', / V'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) or 0- (l, 6-chloro-aza-triazol-1-yl) -l, l, 33-tetramethyluronium - Tetrafluoroborate (TCTU), optionally in combination with other excipients such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or hydroxysuccinimide (HOSu), and as bases alkali metal carbonates, for example sodium or potassium carbonate or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, eg triethylamine , / V-methylmorpholine, / V-methylpiperidine or / V, / V-diisopropylethylamine. Preferably, TBTU is used in conjunction with N-methylmorpholine, HATU in conjunction with N, N-diisopropylethylamine or 1-chloro-A './V 1 -trimethylprop-1-ene-lam. The condensations (III-A) + (IV) -> (IA) or (III-B) + (IV) -> (IB) is generally preferred in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C carried out at 0 ° C to + 60 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Alternativ kann die Carbonsäure der Formel (III-A) bzw. (III-B) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einem Amin der Formel (IV) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel. Alternatively, the carboxylic acid of the formula (III-A) or (III-B) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and this then reacted directly or in a separate reaction with an amine of the formula (IV) to give the compounds of the invention. The formation of carboxylic acid chlorides from carboxylic acids is carried out by the methods known in the art, for example by treatment with thionyl chloride, sulfuryl chloride or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide, optionally in a suitable inert solvent.
Die Hydrolyse der Nitril-Gruppe der Verbindungen (ITA) und (II-B) zu Verbindungen der Formel (ΠΙ-Α) bzw. (III-) erfolgt, indem man die Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit geeigneten Säuren oder Basen behandelt. Als Säuren eignen sich für die Hydrolyse der Nitrilgruppe im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt ist Chlorwasserstoff. The hydrolysis of the nitrile group of the compounds (ITA) and (II-B) to compounds of the formula (ΠΙ-Α) or (III-) is carried out by treating the nitriles in inert solvents with suitable acids or bases. Suitable acids for the hydrolysis of the nitrile group are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, phosphoric acid or acetic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Preference is given to hydrogen chloride.
Als Basen eignen sich für die Hydrolyse der Nitrilgruppe im Allgemeinen Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid. Suitable bases for the hydrolysis of the nitrile group are generally alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as, for example, sodium, lithium, potassium or barium hydroxide or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol und Ethanol als Gemische mit Wasser. Suitable inert solvents for these reactions are water, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, pentanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is also possible Use mixtures of these solvents. Preference is given to methanol and ethanol as mixtures with water.
Die Hydrolyse der Nitrilgruppe erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +65°C bis 120°C. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. The hydrolysis of the nitrile group is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to 180 ° C, preferably at + 65 ° C to 120 ° C. The reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
Als Amino- Schutzgruppe wird bevorzugt ieri.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise ieri.-Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether, Di- chlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionschritten vorgenommen werden. The amino-protecting group used is preferably ieri-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz). As a protective group for a hydroxy or carboxyl function is preferably ieri.-butyl or benzyl used. The cleavage of these protective groups is carried out by customary methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, diethyl ether, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent. In the case of benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst. The cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
Die Verbindungen der Formel (II-A) und (II-B) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (V-A) oder (V-B) The compounds of the formula (II-A) and (II-B) are known from the literature or can be prepared by reacting a compound of the formula (V-A) or (V-B)
(V-A) (V-B) in welcher R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, und (VA) (VB) in which R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 have the abovementioned meaning, and
X für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, durch Behandlung mit Bortribromid, Bortrichlorid, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff ' Verbindung (VI-A) bzw. (VI-B) X is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine or iodine, by treatment with boron tribromide, boron trichloride, hydrogen chloride or hydrogen bromide 'Compound (VI-A) or (VI-B)
(VI-A) (VI-B) in welcher R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, und (VI-A) (VI-B) in which R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 have the abovementioned meaning, and
X für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder lod steht, überführt wird, und diese in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII) X is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine or iodine, and these are reacted in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (VII)
"'-\ X , (VII), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und '' - \ X, (VII) in which A and R 1 have the abovementioned meaning and
XI für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, zu einer Verbindung der Formel (VIII- A) bzw. (VIII-B) X I is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (VIII-A) or (VIII-B)
(Vl l l-A) (Vl l l-B) in welcher A, R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und In which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, and (Vl l lA) (Vl l lB)
X für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom oder Iod steht, umgesetzt wird, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit Kupfer(I)-cyanid, Zinkcyanid, Natriumcyanid oder Kaliumcyanid in eine Verbindung (II-A) bzw. (II-B) überführt wird. X is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine or iodine, is reacted, and then in an inert solvent with copper (I) cyanide, zinc cyanide, sodium cyanide or potassium cyanide in a compound (II-A) or (II- B) is transferred.
Die beschriebenen Verfahren werden durch Schema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht: The procedures described are exemplified by scheme (Scheme 2):
Schema 2: Scheme 2:
[a): HBr/H20, Rückfluss; b): Cs2C03, DMF, RT; c) CuCN, DMSO, Mikrowelle, 160°C. [a): HBr / H 2 O, reflux; b): Cs 2 C0 3 , DMF, RT; c) CuCN, DMSO, microwave, 160 ° C.
Die Abspaltung der Methylgruppe im Reaktionsschritt (V-A)— > (VI-A) bzw. (V-B)— > (VI-B) erfolgt hierbei nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, vorzugsweise durch Erhitzen mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig oder Wasser auf +100°C bis +130°C oder durch Behandlung mit Bortribromid in Dichlormethan bei -20°C bis +25°C. The cleavage of the methyl group in the reaction step (VA) -> (VI-A) or (VB) -> (VI-B) is carried out by conventional methods known in the art, preferably by heating with a solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid or water at + 100 ° C to + 130 ° C or by treatment with boron tribromide in dichloromethane at -20 ° C to + 25 ° C.
Die Reaktion kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI-A) + (VII) -> (VIII-A) bzw. (VI-B) + (VII) -> (VIII-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, A^ -Dimefhylformamid (DMF), N,N-Oi- methylacetamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), N, N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird -Dimethylformamid (DMF) verwendet. Als Basen für den Verfahrensschritt (VI-A) + (VII) -> (VIII-A) bzw. (VI-B) + (VII) -> (VIII-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithiumoder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, /V-Methylmorpholin, -Mefhylpiperidin, -Diisopropylethylamin, Pyridin, 4- (N,N-Dimethylamino)-pyridin (DMAP), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat verwendet. The reaction can be carried out at normal, at elevated or at reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar); In general, one works at normal pressure. Inert solvents for process step (VI-A) + (VII) -> (VIII-A) or (VI-B) + (VII) -> (VIII-B) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxymethane , Glykoldimethylether or diethylene glycol dimethyl ether or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, A ^ -Dimefhylformamid (DMF), N, N-methylacetamide, dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, dimethylformamide (DMF) is used. Suitable bases for process step (VI-A) + (VII) -> (VIII-A) or (VI-B) + (VII) -> (VIII-B) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, / Methylmorpholine, -Methylpiperidine, -Diisopropylethylamine, Pyridine, 4- (N, N-Dimethylamino) -pyridine (DMAP), l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®). Preference is given to using potassium carbonate, cesium carbonate, sodium or potassium tert-butoxide.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). The reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
Der Austausch der Bromid-Gruppe gegen die Cyano-Gruppe im Reaktionsschritt (VIII-A)— (II- A) bzw. (VIII-B)— (II-B) erfolgt hierbei nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, vorzugsweise durch Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid, Zinkcyanid, Natriumcyanid oder Kaliumcyanid. Zusätzlich eignen sich katalysierte Umsetzungen durch Verwendung von Palladium-Katalysatoren [z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)]. The exchange of the bromide group for the cyano group in reaction step (VIII-A) - (II-A) or (VIII-B) - (II-B) is carried out here by customary methods known to the person skilled in the art, preferably by reaction with copper (I) cyanide, zinc cyanide, sodium cyanide or potassium cyanide. In addition, catalyzed reactions are useful by using palladium catalysts [e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)].
Geeignete Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII-A)— (II-A) bzw. (VIII-B)— (II-B) sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), N, N-Dimethylformamid (DMF), N, N-Dimefhylacetamid, /V-Methylpyrrolidon (NMP) und Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungs- mittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethylsulfoxid und DMF. Suitable solvents for process step (VIII-A) - (II-A) or (VIII-B) - (II-B) are dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N Dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, / V-methylpyrrolidone (NMP) and water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dimethyl sulfoxide and DMF.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 25°C bis +200°C, bevorzugt in einer Mikrowelle. The reaction is generally carried out in a temperature range of 25 ° C to + 200 ° C, preferably in a microwave.
Die Reaktion kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Als Amino- Schutzgruppe wird bevorzugt ieri.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise tert.- Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether, Dichlormethan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionschritten vorgenommen werden. The reaction can be carried out at normal, at elevated or at reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). The amino-protecting group used is preferably ieri-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Z). As a protective group for a hydroxy or carboxyl function, tert-butyl or benzyl is preferably used. The cleavage of these protecting groups is by conventional methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or Trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, diethyl ether, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent. In the case of benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst. The cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R5 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I- A) bzw. (I-B). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 5 , starting from the compounds of the formula (I-A) or (IB) obtained by the above methods. These transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie bei- spielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals. The compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy. The compounds according to the invention cause vascular relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase. In addition, the compounds according to the invention enhance the effect of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen. The compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator- Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herz- Insuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). The compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockade grade I-III (AB block I-III), supraventricular Tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, atrioventricular tachycardia, Wolff-Parkinson-White Syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock such as cardiogenic shock, septic shock and anaphylactic shock, aneurysms, premature ventricular contraction (PVC), for treatment and / or or prophylaxis of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, coronary artery and peripheral arterial spasm, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or Herzi Insufficiency-related edema, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), transluminal coronary angioplasty (PTCA), heart transplantation and bypass grafting. Surgery, as well as microvascular and macrovascular damage (vasculitis), increased levels of fibrinogen and low density LDL, as well as elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), as well as for the treatment and / or prophylaxis of erectile dysfunction and female sexual dysfunction become. For the purposes of the present invention, the term cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects. Cardiac insufficiency in cardiac valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, Diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases the worsening of an existing chronic heart failure.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. In addition, the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome. In addition, the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). The compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostate syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure. For the purposes of the present invention, the term renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome which are diagnostic for example, due to abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels of urine toff, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis. The present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism. Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vasku- lärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. The compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, as occur especially in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, and skull Brain trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld's disease Jacob-Deme nz, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkran- kungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases kung, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Furthermore, the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis). Furthermore, the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. The compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. The present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)- Antagonisten. Antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticid Receptor antagonists and diuretics; and or Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux , PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, Renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP- 800, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)- Antagonisten verstanden. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a loop diuretic, such as, for example, furosemide, Torasemide, bumetanide and piretanide, with potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene, with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone, and thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) - understood antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the present invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as, by way of example and preferably, ASBT (= IBAT) inhibitors, e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms. For the oral administration are according to the prior art functioning, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For the parenteral application, suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht. In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg kg body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval to which the application he follows. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day. The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. Beispiele A. Examples
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolutiert (= getrocknet) aq. wässrige Lösung Abbreviations and acronyms: abs. absolute (= dried) aq. aqueous solution
Boc ieri-Butyloxycarbonyl Boc ieri-butyloxycarbonyl
br. Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster) br. Broadened signal (NMR coupling pattern)
CAS-Nr. Chemical Abstracts Service Nummer CAS-No. Chemical Abstracts Service Number
Cbz Benzyloxycarbonyl δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ppm) d Dublett (NMR-Kupplungsmuster) Cbz benzyloxycarbonyl δ shift in NMR spectrum (in ppm) d doublet (NMR coupling pattern)
DC Dünnschichtchromatographie TLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) DCI direct chemical ionization (in MS)
DMAP 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin DMAP 4- / V, / V-dimethylaminopyridine
DMF Dimethylformamid DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ent enantiomerenrein eq. Äquivalent(e) DMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (in yield) enantiomerically pure eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ESI electrospray ionization (in MS)
Et Ethyl h Stunde(n) Et ethyl h hour (s)
HATU N-[(Dimethylamino)(3H- [ 1 ,2,3] triazolo[4,5-b] -pyridin-3- yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat HPLC Hochdruck-, HochleistungsflüssigchromatographieHATU N - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie HRMS high-resolution mass spectrometry
ID Innendurchmesser  ID inner diameter
konz. konzentriert conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid LiHMDS lithium hexamethyldisilazide
m Multiplett (NMR Kopplungsmuster) m multiplet (NMR coupling pattern)
Me Methyl  Me methyl
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
PDA Photodiodenarraydetektor  PDA photodiode array detector
Ph Phenyl  Ph phenyl
q Quartett (NMR Kopplungsmuster) q quartet (NMR coupling pattern)
quint. Quintett (NMR Kopplungsmuster) quint. Quintet (NMR coupling pattern)
rac racemisch rac racemic
rel relative Stereochemie Rel relative stereochemistry
RF Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie) RF retention factor (in thin-layer chromatography)
RT Raumtemperatur RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)  Retention time (on HPLC)
s Singulett (NMR Kopplungsmuster) s singlet (NMR coupling pattern)
t Triplett (NMR Kopplungsmuster) THF Tetrahydrofuran t triplet (NMR coupling pattern) THF tetrahydrofuran
TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluorborat TB TU (benzotriazole-1-yloxy) bis-dimethylaminomethylium fluoroborate
UPLC-MS ultradruckflüssigchromatographiegekoppelte Massenspektrometrie UPLC-MS Ultrafast Liquid Chromatography Coupled Mass Spectrometry
UV Ultraviolett- Spektrometrie UV ultraviolet spectrometry
Vol Volumen v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) Vol Volume v / v Volume to Volume Ratio (of a solution)
LC-MS-Methoden: LC-MS methods:
Methode 1 (analytisch): Method 1 (analytical):
Instrument: Acquity UPLC gekoppelt mit Quattro Micro Massenspektrometer; Säule: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μιη Packungsdiameter); mobile Phase A: 10 mM wässrige Ammoniumhydrogencarbonatlösung (mit Ammoniak auf einen pH- Wert von 10 eingestellt), mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1.5 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1.9 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 2.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 0.05 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion: von 210 nm bis 350 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: alternierende Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU. Instrument: Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm packing diameter); mobile phase A: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution (adjusted to pH 10 with ammonia), mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 2.0 min 97% A, 3% B, flow rate 0.05 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: from 210 nm to 350 nm; MS conditions: Ionization mode: alternating scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
Methode 2 (analytisch): Method 2 (analytical):
Instrument: Acquity UPLC gekoppelt mit Quattro Micro Massenspektrometer; Säule: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μιη Packungsdiameter); mobile Phase A: 0.1 Vol.-%ige Lösung von Ameisensäure in Wasser, mobile Phase B: 0.1 Vol.-%ige Lösung von Ameisensäure in Acetonitril, Gradient: 0.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1.5 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1.9 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 2.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 0.05 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion: von 210 nm bis 350 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: alternierende Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU. Instrument: Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm packing diameter); mobile phase A: 0.1% by volume solution of formic acid in water, mobile phase B: 0.1% by volume solution of formic acid in acetonitrile, gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 2.0 min 97% A, 3% B, flow rate 0.05 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: from 210 nm to 350 nm; MS conditions: Ionization mode: alternating scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
Methode 3 (analytisch): Method 3 (analytical):
Instrument: Waters 2690, PDA-Detektor Waters 2996 gekoppelt mit Quattro Micro Massen-MS- Detektor; Säule: Waters SunFire C18 3.5 μιη, 2.1 x 50 mm; mobile Phase A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, mobile Phase B: 0.1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 3.0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 17.50 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 19.00 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 19.50 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; 20.00 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0.5 ml/min; Säulentemperatur: 30 °C; UV- Detektion: von 210 nm bis 400 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 130 bis 1100 AMU. Instrument: Waters 2690, Waters 2996 PDA detector coupled with Quattro Micro mass MS detector; Column: Waters Sunfire C18 3.5 μιη, 2.1 x 50 mm; mobile phase A: 0.1% formic acid in water, mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A, 5% B, Flow rate 0.5 ml / min; 3.0 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 17.50 min 5% A, 95% B, flow rate 0.5 ml / min; 19.00 min 5% A, 95% B, flow rate 0.5 ml / min; 19.50 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 20.00 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection: from 210 nm to 400 nm; MS Conditions: Ionization Mode: Scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 130 to 1100 AMU.
Methode 4 (präparativ): Method 4 (preparative):
Instrument: Waters Mass Directed AutoPurification System, LC-MS-System: MDAP-System ausgestattet mit ZQ-Massenspektrometer; Säule: XBridge Prep. MS C18 OBD (150 mm x 30 mm ID 5 μιη Korngröße); mobile Phase A: 10 mM Ammoniumhydrogencarbonat, mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; 1.0 min 70 % A, 30 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; 10 min 20 % A, 80 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; 10.5 min 0 % A, 100 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; 15 min 0 % A, 100 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; UV- Detektion: von 210 nm bis 600 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU. Instrument: Waters Mass Directed AutoPurification System, LC-MS System: MDAP system equipped with ZQ mass spectrometer; Column: XBridge Prep. MS C18 OBD (150 mm x 30 mm ID 5 μιη grain size); mobile phase A: 10 mM ammonium bicarbonate, adjusted to pH 10 with ammonia, mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 50 ml / min; 1.0 min 70% A, 30% B, flow rate 50 ml / min; 10 minutes 20% A, 80% B, flow rate 50 ml / min; 10.5 min 0% A, 100% B, flow rate 50 ml / min; 15 minutes 0% A, 100% B, flow rate 50 ml / min; UV detection: from 210 nm to 600 nm; MS Conditions: Ionization Mode: Scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
Methode 5 (analytisch): Method 5 (analytical):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; mobile Phase A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, mobile Phase B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fließgeschwindigkeit: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; mobile phase A: 1 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, mobile phase B: 1 liter acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow rate: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 6 (LC-MS): Method 6 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 7 (LC-MS): Method 7 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammonium- carbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm Methode 8 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm Method 8 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
Methode 9 (GC-MS): Method 9 (GC-MS):
Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX- 35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten). Methode 10 (MS): Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Met: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold for 3.33 min). Method 10 (MS):
Instrument: Waters ZQ 2000; Elektrospray-Ionisierung; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; 25% A, 75% B; Fluss: 0.25 ml/min. Instrument: Waters ZQ 2000; Electrospray ionization; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; 25% A, 75% B; Flow: 0.25 ml / min.
Methode 11 (LC-MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm. Method 11 (LC-MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 205-305 nm.
Methode 12 (präparative HPLC): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). bzw.: Method 12 (preparative HPLC): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μιη, eluent A: water + 0.05% ammonia, eluent B: acetonitrile (ULC) with Gradient: flow: 40 ml / min; UV detection: DAD: 210-400 nm). respectively.:
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäuren, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Phenomenex Luna 5μ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) with gradient, flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210-400 nm).
Methode 13 (LC-MS): Method 13 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm. Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Column: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: water + 0.025% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.025% formic acid; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A - 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A - 1.41 min 98% A - 1.5 min 98% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.600 ml / min; UV detection: DAD; 210 nm.
Methode 14: SYNCOM Method 14: SYNCOM
MS-Instrumententyp: HP 6130 MSD; HPLC-Instrumententyp: Agilent 1290 Series; UV DAD; Säule: Waters XBridge BEH C18 2.5 μιη 2.1 mm x 50 mm; mobile Phase A: Ammoniumacetat (10 mM) + Wasser/Methanol/Acetonitril (9.0:0.6:0.4), mobile Phase B: Ammoniumacetat (10 mM) + Wasser/Methanol/Acetonitril (1.0:5.4:3.6); Gradient: A/B: 100/0 (1.0 min) -> (1.0 min) -^40/60 (0.0 min) -> (0.5 min) ->0/100 (1.0 min); Fließgeschwindigkeit: 0.6 ml/min; Ofen: 35°C; UV- Detektion: 215 und 254 nm.  MS instrument type: HP 6130 MSD; HPLC instrument type: Agilent 1290 Series; UV DAD; Column: Waters XBridge BEH C18 2.5 μιη 2.1 mm x 50 mm; mobile phase A: ammonium acetate (10mM) + water / methanol / acetonitrile (9.0: 0.6: 0.4), mobile phase B: ammonium acetate (10mM) + water / methanol / acetonitrile (1.0: 5.4: 3.6); Gradient: A / B: 100/0 (1.0 min) -> (1.0 min) - ^ 40/60 (0.0 min) -> (0.5 min) -> 0/100 (1.0 min); Flow rate: 0.6 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 215 and 254 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Starting compounds and intermediates:
Beispiel 1A Example 1A
1.5 g (0.006 mol) 4-Brom-8-methoxychinolin (CAS-Nr.: 103028-31-5) wurde in 10 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (CAS-Nr.: 10035-10-6) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Rückfluss gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugefügt, die Lösung wurde mit 2M wässriger Natronlauge neutralisiert und mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche [mobile Phase: Dichlormethan: / (Dichlormethan: Methanol 90: 5), Gradient 5% bis 15%] aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 0.84 g (59% d. Th.) des Zielprodukts. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min; m/z = 225.09 (M+H)+ XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.09 (s, 1H). 1.5 g (0.006 mol) of 4-bromo-8-methoxyquinoline (CAS No .: 103028-31-5) was dissolved in 10 ml of 48% aqueous hydrobromic acid (CAS No .: 10035-10-6). The reaction mixture was stirred at reflux for 24 hours. Water (50 ml) was added, the solution was neutralized with 2M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane (2 x 50 ml). The organic extracts were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge [mobile phase: dichloromethane: / (dichloromethane: methanol 90: 5), gradient 5% to 15%]. This gave 0.84 g (59% of theory) of the target product. LC-MS (Method 2): R t = 0.94 min; m / z = 225.09 (M + H) + X H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.16-7.19 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.93 ( d, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 2A 4-Brom- 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] chinolin Example 2A 4-bromo-8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline
Eine kräftig gerührte Lösung von 1.22 g (0.006 mol) 2,6-Difluorbenzylbromid (CAS-Nr.: 85118- 00-9) und 1.2 g (0.005 mol) 4-Bromchinolin-8-ol (Beispiel 1A) in 25 ml N,N'-Dimethylformamid wurde mit 1.75 g (0.005 mol) Cäsiumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 1.87 g (98% d. Th., Reinheit 98%) des Zielprodukts erhielt, das ohne weitere Ausreinigung verwendet wurde. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.24 min; m/z = 352.06 (M+H)+ A vigorously stirred solution of 1.22 g (0.006 mol) of 2,6-difluorobenzylbromide (CAS No .: 85118-00-9) and 1.2 g (0.005 mol) of 4-bromoquinolin-8-ol (Example 1A) in 25 ml of N , N'-Dimethylformamide was treated with 1.75 g (0.005 mol) of cesium carbonate. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. After evaporation in vacuo, water was added and the mixture was extracted three times with dichloromethane. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to give 1.87 g (98% of theory, purity 98%) of the target product which was used without further purification. LC-MS (Method 2): R t = 1.24 min; m / z = 352.06 (M + H) +
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.32 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.62 (d, 1H). Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.32 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H ), 7.94 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
Beispiel 3A Example 3A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäurenitril 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-4-carbonitrile
1.87 g (0.005 mol) 4-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin (Beispiel 2A) und 2.35 g (0.026 mol) Kupfer(I)-cyanid (CAS-Nr.: 544-92-3) wurden in 46 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 60 Minuten lang auf 160 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 1.4 g (75% d. Th., Reinheit 83%) der Zielverbindung erhielt. 1.87 g (0.005 mol) of 4-bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline (Example 2A) and 2.35 g (0.026 mol) of copper (I) cyanide (CAS No .: 544-92- 3) were dissolved in 46 ml of dimethyl sulfoxide. The reaction mixture was heated in a microwave at 160 ° C for 60 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the mixture was extracted with saturated aqueous ammonium chloride solution and aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 1.4 g (75% of theory, purity 83%) of the title compound.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; m/z = 297.25 (M+H)+ LC-MS (Method 2): R t = 1.13 min; m / z = 297.25 (M + H) +
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.35 (s, 2H), 7.03 - 7.40 (m, 3H), 7.55 - 7.72 (m, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 8.15 (br.s, 1H) . Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.35 (s, 2H), 7.03-7.40 (m, 3H), 7.55-7.72 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 2H ), 8.15 (br.s, 1H).
Beispiel 4A Example 4A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-4-carboxylic acid
1.16 g (0.004 mol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäurenitril (Beispiel 3A) wurde in 90 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde mit 3.14 g (0.078 mol) wässriger Natriumhydroxid- Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 70 ml Wasser versetzt und der pH-Wert der Lösung wurde mit IN wässriger Salzsäure auf 2 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 1.2 g (80% d. Th., Reinheit 83%) des Zielprodukts erhielt. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.67 min; m/z = 316.21 (M+H)+ 1.16 g (0.004 mol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carbonitrile (Example 3A) was dissolved in 90 ml of ethanol. The solution was added with 3.14 g (0.078 mol) of aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture was heated to reflux for 18 hours. The reaction mixture was added with 70 ml of water and the pH of the solution was adjusted to 2 with 1N aqueous hydrochloric acid. The precipitate was filtered off and dried in vacuo to give 1.2 g (80% of theory, purity 83%) of the target product. LC-MS (Method 2): R t = 0.67 min; m / z = 316.21 (M + H) +
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.33 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.63 - 7.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.95 (d, 1H). X H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.33 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H) , 7.63-7.75 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.95 (d, 1H).
Beispiel 5A Example 5A
[(25)- 1 -Amino-2-methylbutan-2-yl)-carbamidsäurebenzylester [(25) - 1 -amino-2-methylbutan-2-yl) -carbamic acid benzyl ester
Eine Lösung von 6.0 g (0.026 mol) [(25)-2-Cyanobutan-2-yl]carbamidsäurebenzylester (Beispiel 8A) in 75 ml einer 7M Lösung von Ammoniak in Methanol wurde mit 10 ml Raney-Nickel (50%ige Suspension in Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden in einen Autoklaven bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 25 bar gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über eine Schicht Celite filtriert, die mit Methanol (50 ml) gewaschen wurde, und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche [mobile Phase: Dichlormethan/(Dichlormethan:Methanol: 2M Ammoniak in Methanol 95:5:5), Gradient 5% bis 15%] aufgereinigt, wodurch man 2.81 g (41% d. Th., Reinheit 95%) des Zielprodukts erhielt. A solution of 6.0 g (0.026 mol) of [(25) -2-cyanobutan-2-yl] -carbamic acid benzyl ester (Example 8A) in 75 ml of a 7M solution of ammonia in methanol was mixed with 10 ml of Raney nickel (50% suspension in Water). The reaction mixture was placed in an autoclave at room temperature and a hydrogen pressure of 25 bar for 18 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite which was washed with methanol (50 ml) and the combined filtrates were concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge [mobile phase: dichloromethane / (dichloromethane: methanol: 2M ammonia in methanol 95: 5: 5), gradient 5% to 15%] to give 2.81 g (41% of theory) Th., Purity 95%) of the target product.
LC-MS (Methode 3): Rt = 4.46 min; m/z = 237.10 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 4.46 min; m / z = 237.10 (M + H) +
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.73 (t, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.38 - 1.68 (m, 4H), 2.43 - 2.50 (m, 2H), 4.96 (s, 2 H), 6.63 (br.s, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 5H). Beispiel 6A Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.73 (t, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.38-1.68 (m, 4H), 2.43-2.50 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.63 (br.s, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 5H). Example 6A
{ (25) - 1 - [( { 8-(2,6-Difluorbenzyl)oxy] chinolin-4-yl } carbonyl)amino] -2-methylbutan-2- yl } carbamidsäurebenzylester {(25) - 1 - [({8- (2,6-Difluorobenzyl) oxy] quinolin-4-yl} carbonyl) amino] -2-methyl-butan-2-yl} -carbamic acid benzyl ester
Eine Lösung von 96 mg (0.305 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 3.5 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde mit 64 mg (0.397 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 33 mg (0.214 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Es wurde weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 94 mg (0.397 mmol) [(25)-l-Amino- 2-methylbutan-2-yl)carbamidsäurebenzylester (Beispiel 5A) und 0.106 ml N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 20 Minuten auf 100°C erhitzt, dann ließ man abkühlen und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC -Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 51 mg (31 % d. Th.) des Zielprodukts erhielt. A solution of 96 mg (0.305 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid (Example 4A) in 3.5 ml of Ν, Ν'-dimethylformamide was treated with 64 mg (0.397 mmol) Ι, Γ Carbonyldiimidazole and 33 mg (0.214 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole. It was stirred for a further 15 minutes at room temperature. The reaction mixture was treated with 94 mg (0.397 mmol) of [(25) -l-amino-2-methylbutan-2-yl) -carbamic acid benzyl ester (Example 5A) and 0.106 ml of N, N-diisopropylethylamine. The reaction mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 20 minutes, then allowed to cool and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and dichloromethane, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 4) to give 51 mg (31% of theory) of the target product.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.19 min; m/z = 534.36 (M+H)+ LC-MS (Method 2): R t = 1.19 min; m / z = 534.36 (M + H) +
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.47 - 1.60 (m, 2H), 1.80 - 1.87 (m, 1H), 3.47-3.61 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.32 (s, 2 H), 7.24 (t, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.51 - 7.67 (m, 6H), 8.66 (t, 1H), 8.85 (d, 1H). X H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.80- 1.87 (m, 1H) , 3.47-3.61 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.51 - 7.67 (m, 6H), 8.66 (t, 1H), 8.85 (d, 1H).
Beispiel 7A rac-(2-Cyanobutan-2-yl)carbamidsäurebenzylester Example 7A rac- (2-cyanobutan-2-yl) carbamic acid benzyl ester
5.00 g (50.94 mmol) 2-Amino-2-methylbutanonitril [Synthese beschrieben in: Lonza AG, US 5698704 (1997); Deng, S. L. et al. Synthesis 2001, 2445; Hjorringgaard, C. U. et al. /. Org. Chem. 2009, 74, 1329; Ogrel, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 857] wurden in 50 ml THF und 6.5 ml Wasser vorgelegt, 21.83 g (157.92 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugefügt und 7.9 ml (56.04 mmol) Chlorkohlens äurebenzylester (Chlorameisensäurebenzylester) wurden bei 0°C zugesetzt. Nach Zugabe von 8 ml THF und 3 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung über Nacht unter langsamem Erwärmen auf RT gerührt. Dann wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit Petrolether ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, der Feststoff wurde mit wenig Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Hierdurch erhielt man 11.35 g der Ziel Verbindung (93% d. Th., Reinheit 97%). 5.00 g (50.94 mmol) of 2-amino-2-methylbutanonitrile [synthesis described in: Lonza AG, US Pat. No. 5,698,704 (1997); Deng, SL et al. Synthesis 2001, 2445; Hjorringgaard, CU et al. /. Org. Chem. 2009, 74, 1329; Ogrel, A. et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 857] were initially charged in 50 ml of THF and 6.5 ml of water, 21.83 g (157.92 mmol) of potassium carbonate were added and 7.9 ml (56.04 mmol) of benzyl chlorobenzene (benzyl chloroformate) were added at 0 ° C , After adding 8 ml of THF and 3 ml of water, the reaction mixture was stirred overnight with slow warming to RT. Then, water was added and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was dissolved in diethyl ether and precipitated with petroleum ether. The product was filtered off, the solid was treated with a little petroleum ether washed and dried under high vacuum. This gave 11.35 g of the target compound (93% of theory, purity 97%).
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.97 min LC-MS (Method 5): R t = 0.97 min
MS (ESpos): m/z = 233 (M+H)+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 4H), 7.88 - 8.03 (m, 1H). MS (ESpos): m / z = 233 (M + H) + Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.95 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 4H), 7.88 - 8.03 (m, 1H).
Beispiel 8A e«i-(2-Cyanobutan-2-yl)carbamidsäurebenzylester (Enantiomer A) Example 8A e- (2-Cyanobutan-2-yl) carbamic acid benzyl ester (Enantiomer A)
8 g rac-(2-Cyanobutan-2-yl)carbamidsäurebenzylester (Beispiel 7A) wurden durch präparative Trennung an einer chiralen Phase [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, mobile Phase: 50% Isohexan, 50% Isopropanol, Fließgeschwindigkeit: 20 ml/min; 40°C, UV-Detektion: 220 nm] in die Enantiomere getrennt. 8 g of rac- (2-cyanobutan-2-yl) -benzyl carbamate (Example 7A) were prepared by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 × 20 mm, mobile phase: 50% isohexane, 50% isopropanol, flow rate: 20 ml / min; 40 ° C, UV detection: 220 nm] into the enantiomers.
Enantiomer A: Ausbeute: 3.23 g (>99% ee) Enantiomer A: Yield: 3.23 g (> 99% ee)
Rt = 6.69 min [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 4,6 mm; mobile Phase: 50% Isohexan, 50% Isopropanol, Fließgeschwindigkeit: 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 nm]. R t = 6.69 min [Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; mobile phase: 50% isohexane, 50% isopropanol, flow rate: 1.0 ml / min; 30 ° C; Detection: 220 nm].
Beispiel 9A rac-2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentanonitril Example 9A rac-2-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentanonitrile
8.0 g (57.1 mmol) 5,5,5-Trifluorpentan-2-on [CAS Registry Nummer: 1341078-97-4; käuflich erhältlich oder das Methylketon kann nach literaturbekannten Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind z. B. über a) zwei Stufen aus 4,4,4-Trifluorobutanal nach Y. Bai et al. Angewandte Chemie 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al. 1982 Chemistry Letters, 1349-1352; b) oder aus 4,4,4-Trifluorbutansäure nach A. A. Wube et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011, 19, 567-579; G. M. Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719, hergestellt werden. Die Isolierung des Produktes kann durch Destillation oder Chromatographie erfolgen] wurden in 47.8 ml 2 N Ammoniak in Methanol vorgelegt, bei Raumtemperatur mit 3.69 g (75.4 mmol) Natriumcyanid sowie 4.03 g (75.4 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Diethylether versetzt und der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel aus dem Filtrat wurde unter Normaldruck abdestilliert. Es wurden 8.7 g der Titelverbindung (92 % d. Th.) als Rückstand erhalten, der ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde. 8.0 g (57.1 mmol) of 5,5,5-trifluoropentan-2-one [CAS Registry Number: 1341078-97-4; commercially available or the methyl ketone can be prepared by literature methods known to those skilled in z. B. on a) two stages of 4,4,4-trifluorobutanal according to Y. Bai et al. Applied Chemistry 2012, 51, 4112-4116; K. Hiroi et al. Synlett 2001, 263-265; K. Mikami et al. 1982 Chemistry Letters, 1349-1352; b) or from 4,4,4-trifluorobutanoic acid according to AA Wube et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011, 19, 567-579; GM Rubottom et al. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, 1550-1552; T. Chen et al. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 4716-4719. The isolation of the product can be carried out by distillation or chromatography] were initially charged in 47.8 ml of 2 N ammonia in methanol, at room temperature with 3.69 g (75.4 mmol) of sodium cyanide and 4.03 g (75.4 mmol) of ammonium chloride and stirred under reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled, treated with diethyl ether and the solid contained was filtered off. The solvent from the filtrate was distilled off under normal pressure. This gave 8.7 g of the title compound (92% of theory) as a residue, which was used without further purification in the subsequent stage.
GC-MS (Methode 9): Rt = 1.90 min GC-MS (Method 9): R t = 1.90 min
MS (ESpos): m/z = 151 (M-CH3)+ MS (ESpos): m / z = 151 (M-CH 3 ) +
Beispiel 10A Example 10A
-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat -Benzyl- (2-cyano-5,5,5-trifluoropentane-2-yl) carbamate
8.7 g (52.36 mmol) rac-2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentanonitril aus Beispiel 9A wurden in 128 ml Tetrahydrofuran/Wasser = 9/1 vorgelegt und mit 22.43 g (162.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Bei 0°C wurden langsam 8.93 g (52.36 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft. Dann ließ man unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das überstehende Lösungsmittel wurde abdekantiert, der Rückstand zweimal mit je 100 ml Tetrahydrofuran verrührt wonach das überstehende Lösungsmittel jeweils abdekantiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 9/1 bis 4/1). Es wurden 11.14 g der Titelverbindung (68 % d. Th.) erhalten. 8.7 g (52.36 mmol) of rac-2-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentanonitrile from Example 9A were initially charged in 128 ml of tetrahydrofuran / water = 9/1 and admixed with 22.43 g (162.3 mmol) of potassium carbonate. At 0.degree. C., 8.93 g (52.36 mmol) of benzyl chloroformate were slowly added dropwise. Then, with stirring, it was allowed to warm slowly to room temperature and stirred overnight at room temperature. The supernatant solvent was decanted off, the residue was stirred twice with 100 ml of tetrahydrofuran, after which the supernatant solvent was decanted off. The combined organic phases were concentrated and the crude product was purified by silica gel chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient 9/1 to 4/1). 11.14 g of the title compound (68% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min LC-MS (Method 5): R t = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.58 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.52 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 5H), 8.17 (br. s, 1H). MS (ESpos): m / z = 301 (M + H) + X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.58 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 2H), 2.24-2.52 (m, 2H), 5.09 (s, 2H) , 7.29 - 7.41 (m, 5H), 8.17 (br, s, 1H).
Beispiel IIA eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) Example IIA ene-Benzyl- (2-cyano-5,5,5-trifluoropentan-2-yl) carbamate (Enantiomer A)
11.14 g rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 10A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, SFC, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlendioxid, 6% Methanol, Fluss: 200 ml/min, Temperatur: 38°C, Druck: 135 bar; Detektion: 210 nm]. Enantiomer A : 4.12 g (ca. 79 % ee) 11.14 g of rac-benzyl- (2-cyano-5,5,5-trifluoropentan-2-yl) carbamate from Example 10A were separated into the enantiomers by preparative separation on the chiral phase [column: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη , SFC, 250 x 50 mm, eluent: 94% carbon dioxide, 6% methanol, flow: 200 ml / min, temperature: 38 ° C, pressure: 135 bar; Detection: 210 nm]. Enantiomer A: 4.12 g (about 79% ee)
Rt = 1.60 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlendioxid, 10% Methanol, Fluss: 3 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 nm]. R t = 1.60 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, eluent: 90% carbon dioxide, 10% methanol, flow: 3 ml / min, temperature: 30 ° C, detection: 220 nm] ,
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min LC-MS (Method 5): R t = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+ Beispiel 12A e«i-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) MS (ESpos): m / z = 301 (M + H) + Example 12A e i-Benzyl- (2-cyano-5,5,5-trifluoropentan-2-yl) carbamate (Enantiomer B)
11.14 g rac-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat aus Beispiel 10A wurden durch präparative Trennung an der chiralen Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, SFC, 250 x 50 mm, Eluent: 94% Kohlendioxid, 6% Methanol, Fluss: 200 ml/min, Temperatur: 38°C, Druck: 135 bar; Detektion: 210 nm]. 11.14 g of rac-benzyl- (2-cyano-5,5,5-trifluoropentan-2-yl) carbamate from Example 10A were separated into the enantiomers by preparative separation on the chiral phase [column: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, SFC, 250 × 50 mm, eluent: 94% carbon dioxide, 6% methanol, flow: 200 ml / min, temperature: 38 ° C., pressure: 135 bar; Detection: 210 nm].
Enantiomer B: 4.54 g (ca. 70% ee; Reinheit ca. 89%) Enantiomer B: 4.54 g (about 70% ee, purity about 89%)
Rt = 1.91 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, Eluent: 90% Kohlendioxid, 10% Methanol, Fluss: 3 ml/min, Temperatur: 30°C, Detektion: 220 nm]. Rt = 1.91 min [SFC, Daicel Chiralpak AZ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη, eluent: 90% carbon dioxide, 10% methanol, flow: 3 ml / min, temperature: 30 ° C, detection: 220 nm].
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min LC-MS (Method 5): R t = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 301 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 301 (M + H) +
Beispiel 13A e«i-Benzyl-( 1 -amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) Example 13A e-Benzyl- (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentan-2-yl) carbamate (Enantiomer A)
4.12 g (13.17 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 1 1 A wurden in 39 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 4 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Es wurden nochmals 1 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 3.35 g (56% d. Th.; Reinheit ca. 67%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde. 4.12 g (13.17 mmol) of eni-benzyl- (2-cyano-5,5,5-trifluoropentan-2-yl) carbamate (enantiomer A) from Example 11A were dissolved in 39 ml of 7N ammonia solution in methanol and 4 g of Raney nickel (50% aqueous slurry) were added under argon. The reaction mixture was hydrogenated overnight in an autoclave at 20-30 bar. Another 1 g of Raney nickel (50% aqueous slurry) was added and the reaction mixture was hydrogenated in an autoclave at 20-30 bar for 5 hours. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, rinsed with methanol and concentrated. There were obtained 3.35 g (56% of theory, purity about 67%) of the target compound, which was used without further purification in the subsequent stage.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.68 min MS (ESpos): m/z = 305 (M+H) LC-MS (Method 8): R t = 1.68 min MS (ESpos): m / z = 305 (M + H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.2 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 5H). Beispiel 14A eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br, s, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H ), 2.08 - 2.2 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br s, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 5H). Example 14A enylbenzyl (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentan-2-yl) carbamate (enantiomer B)
4.54 g (13.45 mmol; Reinheit ca. 89%) eni-Benzyl-(2-cyan-5,5,5-trifluorpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 12A wurden in 39 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 5 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 4.20 g (97% d. Th.; Reinheit ca. 95%) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde. 4.54 g (13.45 mmol, purity about 89%) of eni-benzyl- (2-cyano-5,5,5-trifluoropentan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from example 12A were dissolved in 39 ml of 7 N ammonia solution dissolved in methanol and added under argon with 5 g of Raney nickel (50% aqueous slurry). The reaction mixture was hydrogenated for 3 h in an autoclave at 20-30 bar. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, rinsed with methanol and concentrated. There were obtained 4.20 g (97% of theory, purity about 95%) of the target compound, which was used without further purification in the subsequent stage.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.19 min LC-MS (Method 7): R t = 2.19 min
MS (ESpos): m/z = 305 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 305 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 5H). Beispiel 15A rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br, s, 2H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 1H ), 2.07-2.22 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br s, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H). Example 15A rac-2 - [(Diphenylmethylene) amino] -4,4-difluorobutanonitrile
18 g (81.72 mmol) [(Diphenylmethylen)amino]acetonitril wurden in 500 ml abs. THF vorgelegt, bei -78°C unter Argon mit 39.22 ml (98.06 mmol) n-Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 15 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C erwärmt. Es wurden 17.25 g (89.89 mmol) l,l-Difluor-2-iodethan zu der Reaktionslösung getropft und 15 min bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde bei 0°C mit Wasser versetzt, mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit halbgesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Essigsäureethylester reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Cyclohexan = 1/1) gereinigt. Es wurden 13.57 g der Zielverbindung (49% d. Th., Reinheit 84%) erhalten. 18 g (81.72 mmol) of [(diphenylmethylene) amino] acetonitrile were dissolved in 500 ml of abs. Submitted THF, at -78 ° C under argon with 39.22 ml (98.06 mmol) of n-butyllithium (2.5 N in hexane) and stirred for 15 min at -78 ° C. Subsequently, the reaction solution was warmed to 0 ° C. There were 17.25 g (89.89 mmol) of l, l-difluoro-2-iodoethane added dropwise to the reaction solution and stirred at 0 ° C for 15 min. Water was added to the reaction solution at 0 ° C., treated with ethyl acetate and washed three times with half-saturated, aqueous sodium chloride solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: dichloromethane / cyclohexane = 1/1). 13.57 g of the target compound (49% of theory, purity 84%) were obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.48 min LC-MS (Method 6): R t = 2.48 min
MS (ESpos): m/z = 285 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 - 2.61 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 4.50 (t, 1H), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 6H). MS (ESpos): m / z = 285 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.53-2.61 (m, 2H, partially superimposed with solvent peak), 4.50 (t, 1H ), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 6H).
Beispiel 16A rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2-methylbutanonitril Example 16A rac-2 - [(diphenylmethylene) amino] -4,4-difluoro-2-methylbutanonitrile
13.07 g (38.62 mmol) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril aus Beispiel 15A wurden in 255 ml abs. THF vorgelegt, bei -78°C unter Argon mit 15.6 ml (39.0 mmol) n- Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und 10 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei -78°C mit 22.6 g (154.46 mmol) Iodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 3.5 h auf 0°C gebracht. Nach vollständiger Abreaktion des Startmaterials wurde die Reaktionslösung bei 0°C mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 15/1) gereinigt. Es wurden 11.4 g der Zielverbindung (91% d. Th., Reinheit 92%) erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 2.52 min MS (ESpos): m/z = 299 (M+H)+ 13.07 g (38.62 mmol) of rac-2 - [(diphenylmethylene) amino] -4,4-difluorobutanonitrile from Example 15A were dissolved in 255 ml of abs. Submitted THF, at -78 ° C under argon with 15.6 ml (39.0 mmol) of n-butyllithium (2.5 N in hexane) and stirred at -78 ° C for 10 min. Subsequently, the reaction solution at -78 ° C with 22.6 g (154.46 mmol) of iodomethane was added. The reaction mixture was slowly brought to 0 ° C over 3.5 hours. After complete reaction of the starting material, the reaction solution at 0 ° C was treated with water and ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 15/1). 11.4 g of the target compound (91% of theory, purity 92%) were obtained. LC-MS (Method 6): R t = 2.52 min MS (ESpos): m / z = 299 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 3H), 2.55 - 2.77 (m, 2H), 6.14 - 6.48 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 6H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.67 (s, 3H), 2.55-2.7 (m, 2H), 6.14-6.48 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 6H).
Beispiel 17A Example 17A
-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutannitril Hydrochlorid -2-amino-4,4-difluoro-2-methylbutanenitrile hydrochloride
10.84 g (33.43 mmol; Reinheit 92%) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2- methylbutanonitril aus Beispiel 16A wurden in 156 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst, mit 73.5 ml (36.77 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (0.5 N in Diethylether) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 16.71 ml (33.43 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (2 N in Diethylether) versetzt und eingeengt. Das isolierte Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. 10.84 g (33.43 mmol, purity 92%) of rac-2 - [(diphenylmethylene) amino] -4,4-difluoro-2-methylbutanonitrile from Example 16A were dissolved in 156 ml of tetrahydrofuran and 6 ml of water, with 73.5 ml (36.77 mmol ) Hydrogen chloride solution (0.5 N in diethyl ether) and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was mixed with 16.71 ml (33.43 mmol) of hydrogen chloride solution (2 N in diethyl ether) and concentrated. The isolated crude product was reacted further directly without further purification.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.32 min LC-MS (Method 6): R t = 0.32 min
MS (ESpos): m/z = 135 (M-HC1+H)+ Beispiel 18A rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat MS (ESpos): m / z = 135 (M-HC1 + H) + Example 18A rac -benzyl- (2-cyano-4,4-difluorobutan-2-yl) carbamate
Das Rohprodukt rac-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutannitril Hydrochlorid aus Beispiel 17 A wurde in 109 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1 : 1) vorgelegt und mit 18.94 g (137.06 mmol) Kaliumcarbonat und 6.27 g (36.77 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1.14 g (6.69 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu der Reaktion gegeben und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Zweiphasensystem voneinander getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 20/1 bis 5/1). Es wurden 7.68 g der Zielverbindung (61 % d. Th. über zwei Stufen; Reinheit 71 %) erhalten. The crude product rac-2-amino-4,4-difluoro-2-methylbutanenitrile hydrochloride from Example 17 A was placed in 109 ml of tetrahydrofuran / water (1: 1) and with 18.94 g (137.06 mmol) of potassium carbonate and 6.27 g (36.77 mmol ) Benzyl chloroformate. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Again, 1.14 g (6.69 g mmol) benzyl chloroformate was added to the reaction and stirred for a further 2 h at room temperature. Subsequently, the two-phase system was separated from each other and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient 20/1 to 5/1). There were obtained 7.68 g of the target compound (61% of theory over two stages, purity 71%).
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.04 min MS (ESpos): m/z = 269 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 2.04 min MS (ESpos): m / z = 269 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.65 (s, 3H), 2.51 - 2.65 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 5H), 8.24 (br. s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.65 (s, 3H), 2.51-2.65 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.08-6.41 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 5H), 8.24 (brs s, 1H).
Beispiel 19A eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) Example 19A Enyl benzyl (2-cyano-4,4-difluorobutan-2-yl) carbamate (Enantiomer A)
7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 18A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 nm] . 7.68 g (20.33 mmol, purity 71%) of rac-benzyl- (2-cyano-4,4-difluorobutan-2-yl) carbamate from Example 18A were separated into the enantiomers by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AY -H, 5 μιη, 250 x 20 mm, eluent: 80% iso-hexane, 20% isopropanol, flow: 25 ml / min; Temperature: 22 ° C, detection: 210 nm].
Enantiomer A: Ausbeute: 2.64 g (>99% ee) Enantiomer A: Yield: 2.64 g (> 99% ee)
Rt = 6.67 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm] . R t = 6.67 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-hexane, 20% isopropanol; Flow: 3 ml / min; Detection: 220 nm].
Beispiel 20A eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) Example 20A ene-Benzyl- (2-cyano-4,4-difluorobutan-2-yl) carbamate (Enantiomer B)
7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 18A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 nm]. 7.68 g (20.33 mmol, purity 71%) of rac-benzyl- (2-cyano-4,4-difluorobutan-2-yl) carbamate from Example 18A were separated into the enantiomers by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AY -H, 5 μιη, 250 x 20 mm, eluent: 80% iso-hexane, 20% isopropanol, flow: 25 ml / min; Temperature: 22 ° C, detection: 210 nm].
Enantiomer B: Ausbeute: 2.76 g (93% ee) Enantiomer B: Yield: 2.76 g (93% ee)
Rt = 7.66 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm]. R t = 7.66 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-hexane, 20% isopropanol; Flow: 3 ml / min; Detection: 220 nm].
Beispiel 21A Example 21A
-Benzyl-( 1 -amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) -Benzyl- (1-amino-4,4-difluoro-2-methylbutan-2-yl) carbamate (Enantiomer A)
2.3 g (8.57 mmol) e«i-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 19A wurden in 75 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 2.66 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und 2 N Ammoniak in Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 2.23 g der Zielverbindung (94% d. Th.) erhalten. 2.3 g (8.57 mmol) of e-benzyl- (2-cyano-4,4-difluorobutan-2-yl) carbamate (enantiomer A) from Example 19A were dissolved in 75 ml of 7 N ammonia solution in methanol and dissolved under argon with 2.66 g of Raney nickel (50% aqueous slurry). The reaction mixture was hydrogenated for 1.5 h in an autoclave at 20-30 bar. The reaction mixture was filtered through Celite, rinsed with methanol and 2N ammonia in methanol and concentrated. 2.23 g of the target compound (94% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.48 min LC-MS (Method 6): R t = 1.48 min
MS (ESpos): m/z = 273 (M+H) XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.23 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H). MS (ESpos): m / z = 273 (M + H) X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br, s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 2H, partially superimposed with solvent peak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.23 (m, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
Beispiel 22A Example 22A
-Benzyl-( 1 -amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) -Benzyl- (1-amino-4,4-difluoro-2-methylbutan-2-yl) carbamate (Enantiomer B)
2.76 g (10.29 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 20A wurden in 90 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol gelöst und unter Argon mit 3.19 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Aufschlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und 2 N Ammoniak in Methanol gespült und eingeengt. Es wurden 2.64 g der Zielverbindung (88% d. Th., Reinheit 93%) erhalten. 2.76 g (10.29 mmol) of eni-benzyl- (2-cyano-4,4-difluorobutan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from example 20A were dissolved in 90 ml of 7 N ammonia solution in methanol and extracted under argon with 3.19 g g Raney nickel (50% aqueous slurry). The reaction mixture was hydrogenated for 1.5 h in an autoclave at 20-30 bar. The reaction mixture was filtered through Celite, rinsed with methanol and 2N ammonia in methanol and concentrated. 2.64 g of the target compound (88% of theory, purity 93%) were obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.49 min LC-MS (Method 6): R t = 1.49 min
MS (ESpos): m/z = 273 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.24 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H). MS (ESpos): m / z = 273 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. S, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 2H, partially superimposed with solvent peak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.24 (m, 1H), 6.95 (br, s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
Beispiel 23A e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2- methylpentan-2-yl Jcarbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) Example 23A e-Benzyl {1 - [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-4-yl} carbonyl) amino] -5,5,5-trifluoro-2-methylpentane-2 -yl carbamate trifluoroacetate (enantiomer B)
90 mg (0.29 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.95 ml DMF gelöst, mit 141 mg (0.37 mmol) HATU und 0.25 ml (1.43 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 119 mg (0.37 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 14A hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Es wurden 181 mg der Titelverbindung (88% d. Th.) erhalten. 90 mg (0.29 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A were dissolved in 0.95 ml of DMF, with 141 mg (0.37 mmol) of HATU and 0.25 ml (1.43 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 119 mg (0.37 mmol) of eni-benzyl- (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from Example 14A were added. The mixture was stirred at RT for 30 min and then the reaction mixture was admixed with water, acetonitrile and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and evaporated. 181 mg of the title compound (88% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.17 min LC-MS (Method 5): R t = 1.17 min
MS (ESpos): m/z = 602 (M-TFA+H)+ MS (ESpos): m / z = 602 (M-TFA + H) +
Beispiel 24A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] chinolin-4-yl } carbonyl)amino] -4,4-difluor-2- methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) Example 24A enylbenzyl {1 - [({8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-4-yl} carbonyl) amino] -4,4-difluoro-2-methylbutan-2-yl} carbamate Trifluoroacetate (enantiomer B)
90 mg (0.29 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.95 ml DMF gelöst, mit 141 mg (0.37 mmol) HATU und 0.25 ml (1.43 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 108 mg (0.37 mmol, Reinheit 93%) eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 22A hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Es wurden 124 mg der Titelverbindung (62% d. Th.) erhalten. 90 mg (0.29 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A were dissolved in 0.95 ml of DMF, with 141 mg (0.37 mmol) of HATU and 0.25 ml (1.43 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Then, 108 mg (0.37 mmol, purity 93%) of eni-benzyl- (1-amino-4,4-difluoro-2-methylbutan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from Example 22A was added. The mixture was stirred at RT for 30 min and then the reaction mixture was admixed with water, acetonitrile and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated in vacuo. 124 mg of the title compound (62% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.11 min LC-MS (Method 5): R t = 1.11 min
MS (ESpos): m/z = 570 (M-TFA+H)+ MS (ESpos): m / z = 570 (M-TFA + H) +
Beispiel 25A Example 25A
3,3,4,4,4-Pentafluorbutyltrifluormethansulfonat 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyltrifluormethansulfonat
Unter Argon wurden 198.49 g (703.51 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid vorgelegt. Der Reaktionskolben wurde in ein 70°C heißes Ölbad getaucht und auf 56°C Innentemperatur erhitzt. 88.2 ml (738.68 mmol) 3,3,4,4,4-Pentafluorbutan- l-ol wurden innerhalb von 35 min zum Reaktionsgemisch getropft und das Gemisch wurde zwei Stunden bei 70-73°C Badtemperatur und 69°C Innentemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und der Rückstand in 1500 ml Dichlormethan aufgenommen. Es wurde einmal mit 300 ml kaltem Wasser, einmal mit 300 ml kalter, wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einmal mit 300 ml kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhielt 192.86 g (92.6% d. Th.) der Ziel Verbindung. Argon was charged with 198.49 g (703.51 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride. The reaction flask was immersed in a 70 ° C oil bath and heated to 56 ° C internal temperature. 88.2 ml (738.68 mmol) of 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-1-ol were added dropwise to the reaction mixture within 35 min and the mixture was stirred for two hours at 70-73 ° C bath temperature and 69 ° C internal temperature. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was taken up in 1500 ml of dichloromethane. It was washed once with 300 ml of cold water, once with 300 ml of cold, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and once with 300 ml of cold water. The organic phase was dried with magnesium sulfate, filtered off and concentrated. 192.86 g (92.6% of theory) of the target compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.71 - 2.89 (m, 2H), 4.58 (t, 2H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.71-2.89 (m, 2H), 4.58 (t, 2H).
Beispiel 26A rac-Methyl-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinat Hydrochlorid (Racemat) Example 26A rac-methyl-5,5,6,6,6-pentafluoronorleucinate hydrochloride (racemate)
xHCI Unter Argon wurden 132 g (521.0 mmol) Methyl-N-(diphenylmethylen)glycinat [beschrieben in: WO2010/123792 AI, 2010; p. 11-13] in 1000 ml THF (wasserfrei) vorgelegt und auf -40°C abgekühlt. 625.2 ml (625.20 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1 M in THF) wurden innerhalb von 30 min zu getropft. Nach 10 min bei -40°C wurde innerhalb von 35 min die Innentemperatur auf 0°C ansteigen gelassen. 192.86 g (651.25 mmol) 3,3,4,4,4- Pentafluorbutyltrifluormethansulfonat aus Beispiel 25A, gelöst in 400 ml THF, wurden bei 0°C in die Reaktionslösung getropft. Nach 10 min wurde das Kältebad entfernt und das Gemisch wurde 3 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und mit 410 ml (1.33 mol) 3 N wässriger Salzsäure tropfenweise versetzt. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionslösung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Das Gemisch wurde anschließend eingeengt. Man erhielt 141.5 g der Ziel Verbindung als Rohgemisch, welche ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.  xHCl Under argon, 132 g (521.0 mmol) of methyl N- (diphenylmethylene) glycinate [described in: WO2010 / 123792 AI, 2010; p. 11-13] in 1000 ml of THF (anhydrous) and cooled to -40 ° C. 625.2 ml (625.20 mmol) of bis (trimethylsilyl) lithium amide (1 M in THF) were added dropwise over 30 minutes. After 10 minutes at -40 ° C, the internal temperature was allowed to rise to 0 ° C over 35 minutes. 192.86 g (651.25 mmol) of 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl trifluoromethanesulfonate from Example 25A, dissolved in 400 ml of THF, were added dropwise at 0 ° C. to the reaction solution. After 10 minutes, the cold bath was removed and the mixture was stirred at RT for 3 days. Subsequently, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and treated dropwise with 410 ml (1.33 mol) of 3 N aqueous hydrochloric acid. The cooling bath was removed and the reaction solution was stirred at RT for two hours. The mixture was then concentrated. This gave 141.5 g of the target compound as a crude mixture, which was used without further purification in the next stage.
Beispiel 27A rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinat (Racemat) Example 27A rac-methyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -5,5,6,6,6-pentafluoronorleucinate (racemate)
141.5 g (520.99 mmol) rac-Methyl-5,5,6,6,6-pentafluornorleucinafhydrochlorid aus Beispiel 26A wurden unter Argon in 850 ml THF und 850 ml Wasser aufgenommen und vorsichtig mit 223.2 g (1.62 mol) Kaliumcarbonat bei RT versetzt. Anschließend wurden 82 ml (573.09 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zugetropft und die Suspension über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 500 ml Essigsäurethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan verdünnt und mittels Kieselgel-Chromatographie (Lauf mittel: Cyclohexan/Essigsäurethylester 9/1 nach 4/1) gereinigt. Die isolierten Produktfraktionen wurden nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Daiso C18 ΙΟμιη Bio 300 x 100mm, neutral; Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient; Fluss: 250 ml/min; Temperatur: RT; Wellenlänge: 210 nm). Man erhielt 27.4 g (14% d. Th.) der Ziel Verbindung. 141.5 g (520.99 mmol) of rac-methyl-5,5,6,6,6-pentafluoronorleucinaf hydrochloride from Example 26A were taken up under argon in 850 ml of THF and 850 ml of water and carefully mixed with 223.2 g (1.62 mol) of potassium carbonate at RT. Subsequently, 82 ml (573.09 mmol) of benzyl chloroformate were added dropwise and the suspension was stirred at RT overnight. The reaction mixture was extracted twice with 500 ml of ethyl acetate, the organic phase dried with magnesium sulfate, filtered off and concentrated. The residue was diluted in 50 ml of dichloromethane and purified by silica gel chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 9/1 to 4/1). The isolated product fractions were again purified by preparative HPLC [column: Daiso C18 ΙΟμιη Bio 300 x 100 mm, neutral; Eluent: acetonitrile / water gradient; Flow: 250 ml / min; Temperature: RT; Wavelength: 210 nm). 27.4 g (14% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.09 min. LC-MS (Method 5): R t = 1.09 min.
MS (ESIpos): m/z = 370 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 - 1.91 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.10 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 5H), 7.89 (d, 1H). MS (ESIpos): m / z = 370 (M + H) + . Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.78-1.91 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 1H), 2.30-2.46 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.89 (d, 1H).
Beispiel 28A rac-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Racemat) Example 28A rac-Benzyl- (6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl) carbamate (racemate)
1.7 g (3.68 mmol, Reinheit 80%) rac-Methyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-5,5,6,6,6- pentafluornorleucinat (Racemat) aus Beispiel 27A wurden unter Argon in THF vorgelegt und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. 4.3 ml (12.89 mmol) 3M Methylmagnesiumbromid in Diethylether wurden zugetropft und es wurde 15 min bei 0°C gerührt. Dann ließ man das Gemisch langsam auf RT erwärmen und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dann die Reaktionslösung zur Hälfte eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie (Cyclohexan/Essigsäurethylester 10: 1 nach 7:3) gereinigt. Man erhielt 1.31 g (96% d. Th.) der Zielverbindung. 1.7 g (3.68 mmol, purity 80%) of rac-methyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -5,5,6,6,6-pentafluoronorleucinate (racemate) from Example 27A were initially charged under argon in THF and the reaction mixture was cooled to 0 ° C. 4.3 ml (12.89 mmol) of 3M methylmagnesium bromide in Diethyl ether was added dropwise and stirred at 0 ° C for 15 min. The mixture was then allowed to warm slowly to RT and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was cautiously treated with saturated aqueous ammonium chloride solution and then the reaction solution was concentrated by half. The residue was partitioned between dichloromethane and water, the organic phase washed twice with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 to 7: 3). 1.31 g (96% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.03 min. MS (ESIpos): m/z = 370 (M+H)+. LC-MS (Method 5): R t = 1.03 min. MS (ESIpos): m / z = 370 (M + H) + .
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.43 - 1.56 (m, 1H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 2.19 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.99 - 5.12 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 5H). X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.01 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.43 - 1.56 (m, 1H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 2.19 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.99-5.12 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H).
Beispiel 29 A Example 29A
-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A) -Benzyl- (6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl) carbamate (Enantiomer A)
1.31 g von Beispiel 28 A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 90% iso-Hexan, 10% Ethanol, Fluß: 15 ml/min; 35°C; Detektion: 220 nm] . 1.31 g of Example 28 A were separated into the enantiomers by preparative separation on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 × 20 mm, eluent: 90% iso-hexane, 10% ethanol, flow: 15 ml / min; 35 ° C; Detection: 220 nm].
Enantiomer A: Enantiomer A:
Ausbeute: 459 mg (99% ee) Yield: 459 mg (99% ee)
Rt = 4.31 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 90% iso-Hexan, 10% Ethanol; Fluss: 1.0 ml/min; 30°C; Detektion: 220 nm] . R t = 4.31 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 90% iso-hexane, 10% ethanol; Flow: 1.0 ml / min; 30 ° C; Detection: 220 nm].
Beispiel 30A eni-3-Amino-6,6,7,7,7-pentafluor-2-methylheptan-2-ol Hydrochlorid (Enantiomer A) Example 30A eni-3-amino-6,6,7,7,7-pentafluoro-2-methylheptan-2-ol hydrochloride (enantiomer A)
455 mg (1.23 mmol) eni-Benzyl-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 29A wurden in 8.6 ml Ethanol vorgelegt, mit 131 mg Palladium auf Kohle (10%ig) und 3.74 ml (36.96 mmol) Cyclohexen versetzt und 3 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Millipore-Filter filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1.23 ml Chlorwasserstoff (2 N in Diethylether) versetzt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 335 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 455 mg (1.23 mmol) of eni-benzyl- (6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl) carbamate (enantiomer A) from example 29A were initially charged in 8.6 ml of ethanol, with 131 mg of palladium on charcoal (10%) and 3.74 ml (36.96 mmol) of cyclohexene and stirred under reflux for 3 h. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and washed with ethanol. The filtrate was mixed with 1.23 ml of hydrogen chloride (2 N in diethyl ether), concentrated and dried under high vacuum. 335 mg (98% of theory) of the target compound were obtained.
MS (Methode 10): m/z = 236 (M-HC1+H)+ MS (Method 10): m / z = 236 (M-HC1 + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, I I I), 2.27 - 2.46 (m, 211, teilweise verdeckt durch DMSO-Peak), 2.94 - 3.04 (m, I I I ), 5.35 (s, I I I), 7.80 - 8.01 (m, 3H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.11 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, III), 2.27 - 2.46 (m, 211, partially obscured by DMSO peak), 2.94 - 3.04 (m, III), 5.35 (s, III), 7.80 - 8.01 (m, 3H).
Beispiel 31A Example 31A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carboxylat Ethyl 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylate
250 mg (1.15 mmol) Ethyl-8-hydroxychinolin-3-carboxylat wurden in 16.5 ml abs. DMF vorgelegt und mit 825 mg (2.53 mmol) Cäsiumcarbonat und 262 mg (1.27 mmol) 2,6-Difluorbenzylbromid versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca. 130 ml Wasser gegossen und 30 min gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 393 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.13 min. MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+. XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.23 (d, 1H). 250 mg (1.15 mmol) of ethyl 8-hydroxyquinoline-3-carboxylate were dissolved in 16.5 ml abs. Submitted DMF and treated with 825 mg (2.53 mmol) of cesium carbonate and 262 mg (1.27 mmol) of 2,6-Difluorbenzylbromid. The mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was poured onto about 130 ml of water and stirred for 30 min. The resulting solid was filtered off and dried under high vacuum. 393 mg (99% of theory) of the target compound were obtained. LC-MS (method 5): R t = 1.13 min. MS (ESIpos): m / z = 344 (M + H) + . X H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.23 (d, 1H).
Beispiel 32A Example 32A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylic acid
393 mg (1.14 mmol) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carboxylat aus Beispiel 31A wurden in 24.5 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 5.74 ml (5.74 mmol) einer 1 N Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend wurden nochmals 6 ml THF/Methanol (5/1) und 5.74 ml (5.74 mmol) einer 1 N Lithiumhydroxid-Lösung zugefügt und das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft und mit 25 ml Dioxan versetzt. Nach Zugabe von 5.74 ml (5.74 mmol) 1 N wässriger Natronlauge wurde für 4 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig THF aufgenommen und anschließend mit 1 N wässriger Salzsäure angesäuert. Es wurde etwas THF abgedampft. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 379 mg (99% d. Th.; Reinheit 94%) der Zielverbindung erhalten. 393 mg (1.14 mmol) of ethyl 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylate from Example 31A were dissolved in 24.5 ml of THF / methanol (5/1), with 5.74 ml (5.74 mmol) of a 1 N lithium hydroxide solution and stirred at 60 ° C overnight. Subsequently, another 6 ml of THF / methanol (5/1) and 5.74 ml (5.74 mmol) of a 1N lithium hydroxide solution were added, and the mixture was stirred at reflux for 6 hours. The mixture was then evaporated and treated with 25 ml of dioxane. After addition of 5.74 ml (5.74 mmol) 1 N aqueous sodium hydroxide solution was stirred for 4 h under reflux. The reaction solution was evaporated. The residue was taken up in a little THF and then acidified with 1 N aqueous hydrochloric acid. It was a bit of THF evaporated. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. There were obtained 379 mg (99% of theory, purity 94%) of the target compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.84 min. LC-MS (Method 5): R t = 0.84 min.
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+. MS (ESIpos): m / z = 316 (M + H) + .
XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 13.56 (br. s, 1H). X H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.67 (t, 1H) , 7.80 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 13.56 (br, s, 1H).
Beispiel 33A e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2- methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) Example 33A e-Benzyl {1 - [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-3-yl} carbonyl) amino] -5,5,5-trifluoro-2-methylpentane-2 -yl} carbamate trifluoroacetate (enantiomer B)
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 32A analog zu Beispiel 23A mit eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2- yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 14A umgesetzt wurde [Ausbeute: 60% d. Th.] . LC-MS (Methode 5): Rt = 1.21 min The target compound was obtained by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylic acid from Example 32A analogously to Example 23A with eni-benzyl- (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-one methylpentan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from Example 14A was reacted [yield: 60% of theory]. Th.]. LC-MS (method 5): R t = 1.21 min
MS (ESpos): m/z = 602 (M-TFA+H)+ MS (ESpos): m / z = 602 (M-TFA + H) +
Beispiel 34A Example 34A
Benzyl- { (25)- 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] chinolin-3-yl } carbonyl)amino] -2-methylbutan-2- yljcarbamat Trifluoracetat Benzyl {(25) -1 - [({8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-3-yl} carbonyl) amino] -2-methylbutan-2-ylcarbamate trifluoroacetate
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 32A analog zu Beispiel 23 A mit [(25)-l-Amino-2-methylbutan-2-yl)- carbamidsäurebenzylester aus Beispiel 5A umgesetzt wurde [Ausbeute: 50% d. Th.] . The target compound was obtained by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylic acid from Example 32A analogously to Example 23A with [(25) -l-amino-2-methylbutan-2-yl). benzyl carbamate from Example 5A was reacted [yield: 50% d. Th.].
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.16 min MS (ESpos): m/z = 534 (M-TFA+H) Beispiel 35A LC-MS (Method 5): R t = 1.16 min MS (ESpos): m / z = 534 (M-TFA + H) Example 35A
4-Brom-6-methylchinolin-8-ol 4-bromo-6-methylquinoline-8-ol
9.92 g (39.35 mmol) 4-Brom-8-methoxy-6-methylchinolin wurde in 496 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (CAS-Nr.: 10035-10-6) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und zweimal mit Toluol kodestilhert. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet und unter Annahme von einer Ausbeute von 100% weiter umgesetzt. 9.92 g (39.35 mmol) of 4-bromo-8-methoxy-6-methylquinoline were dissolved in 496 ml of 48% aqueous hydrobromic acid (CAS No .: 10035-10-6). The reaction mixture was stirred at reflux overnight. The reaction mixture was concentrated and codestilhert twice with toluene. The residue was dried under high vacuum and further reacted assuming a yield of 100%.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.97 min MS (ESpos): m/z = 238 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.97 min MS (ESpos): m / z = 238 (M + H) +
Beispiel 36A Example 36A
4-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin 4-bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinoline
9.37 g (39.36 mmol) 4-Brom-6-methylchinolin-8-ol aus Beispiel 35A wurden in 100 ml Ν,Ν'- Dimethylformamid vorgelegt und mit 10.59 g (51.16 mmol) 2,6-Difluorbenzylbromid und 38.47 g (118.1 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend abgekühlt. Es wurden 200 ml Wasser und ein wenig Eis hinzugegeben und für 5 Minuten nachgerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mehrmals mit Wasser nachgewaschen, anschließend mehrmals mit Acetonitril verrührt und erneut abgesaugt. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 12.8 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.20 min MS (ESpos): m/z = 366/364 (M+H)+ 9.37 g (39.36 mmol) of 4-bromo-6-methylquinoline-8-ol from Example 35A were initially charged in 100 ml of Ν, Ν'-dimethylformamide and treated with 10.59 g (51.16 mmol) of 2,6-difluorobenzylbromide and 38.47 g (118.1 mmol ) Cesium carbonate added. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 60 ° C and then cooled. 200 ml of water and a little ice were added and stirred for 5 minutes. The resulting solid was filtered off with suction, washed several times with water, then stirred several times with acetonitrile and filtered off with suction again. After drying under high vacuum, 12.8 g (89% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 1.20 min MS (ESpos): m / z = 366/364 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.54 (d, 1H). Beispiel 37 A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.56 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.53 ( s, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.54 (d, 1H). Example 37 A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonitril 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methyl-quinolin-4-carbonitrile
12.8 g (35.15 mmol) 4-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin aus Beispiel 36A und 15.74 g (175.7 mmol) Kupfer(I) -Cyanid (CAS-Nr.: 544-92-3) wurden in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst und für 2 Stunden bei 160 °C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit tert.-Butyl-methylether und Wasser versetzt, verrührt und über Kieselgur abgesaugt. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit tert.-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Niederschlag, welcher über Kieselgur abgesaugt wurde, wurde in Dichlormethan/Methanol (10/1) verrührt, über Celite filtriert und zweimal mit Dichlormethan/Methanol (10/1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit dem ersten isolierten Feststoff vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester: 4/1, 2/1, 1/1). Es wurden 3.65 g (33% d. Th.) der Titel-verbindung erhalten. 12.8 g (35.15 mmol) of 4-bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinoline from Example 36A and 15.74 g (175.7 mmol) of copper (I) cyanide (CAS No .: 544- 92-3) were dissolved in 150 ml of dimethyl sulfoxide and stirred for 2 hours at 160 ° C. The reaction mixture was then cooled, treated with tert-butyl methyl ether and water, stirred and filtered with suction through kieselguhr. The phases of the filtrate were separated and the aqueous phase extracted twice with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The precipitate, which was filtered through kieselguhr, was stirred in dichloromethane / methanol (10/1), filtered through Celite and washed twice with dichloromethane / methanol (10/1). The filtrate was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, combined with the first isolated solid and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate: 4/1, 2/1, 1/1). There was obtained 3.65 g (33% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.10 min MS (ESpos): m/z = 311 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.91 (d, 1H). LC-MS (Method 5): R t = 1.10 min MS (ESpos): m / z = 311 (M + H) + X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.60 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.91 (d, 1H).
Beispiel 38A Example 38A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonsäure 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methyl-quinolin-4-carboxylic acid
3.65 g (11.76 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonitril aus Beispiel 37A wurden in 100 ml Ethanol gelöst, mit 118 ml (235.25 mmol) einer 2N wässrigen Natriumhydroxid- Lösung versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit IN wässriger Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Es wurde Eis hinzugegeben bis die Innentemperatur 10°C betrug und es wurde für 1 Stunde nachgerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mehrmals mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 3.50 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 3.65 g (11.76 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinoline-4-carbonitrile from Example 37A were dissolved in 100 ml of ethanol, admixed with 118 ml (235.25 mmol) of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and refluxed overnight. The reaction mixture was then cooled, diluted with water and adjusted to pH = 2 with 1N aqueous hydrochloric acid. Ice was added until the internal temperature became 10 ° C and stirring was continued for 1 hour. The resulting solid was filtered off with suction and washed several times with water. There was obtained 3.50 g (90% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.68 min LC-MS (Method 5): R t = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 330 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H) 8.84 (d, 1H), 13.78 (s, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] . MS (ESpos): m / z = 330 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H) 8.84 (d, 1H), 13.78 (s, 1H), [further signal under solvent peak].
Beispiel 39A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -6-methylchinolin-4-yl }carbonyl)amino] -5,5,5- trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat (Enantiomer B) Example 39A ene -benzyl {1 - [({8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinolin-4-yl} carbonyl) amino] -5,5,5-trifluoro-2-methylpentane 2-yl} carbamate (enantiomer B)
80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 38A wurden in 1.62 ml DMF gelöst, mit 120 mg (0.32 mmol) HATU und 0.21 ml (1.22 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 109 mg (0.32 mmol, Reinheit 88%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 14A hinzugegeben und für eine Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und für 25 Minuten bei RT verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 160 mg der Titelverbindung (100% d. Th., Reinheit 94%) erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.23 min 80 mg (0.24 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinoline-4-carboxylic acid from Example 38A were dissolved in 1.62 ml of DMF, with 120 mg (0:32 mmol) of HATU and 0.21 ml (1.22 mmol ) N, N-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 109 mg (0.32 mmol, purity 88%) of eni-benzyl- (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from Example 14A were added and for one hour stirred at RT. The reaction mixture was added with water and stirred for 25 minutes at RT. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 160 mg of the title compound (100% of theory, purity 94%) were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 1.23 min
MS (ESpos): m/z = 616.5 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 616.5 (M + H) +
Beispiel 40A Example 40A
4-Brom-2-methylchinolin-8-ol 4-bromo-2-methylquinoline-8-ol
Eine Lösung von 23 g (90.2 mmol) 4-Brom-8-methoxy-2-methylchinolin in 230 ml einer 48%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Wasser wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abkühlen gelassen und der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 2 M Lösung von Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Hierdurch erhielt man 16.8 g des Zielprodukts (21% der Theorie). Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] = 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 2.69 (s, 3H). A solution of 23 g (90.2 mmol) of 4-bromo-8-methoxy-2-methylquinoline in 230 ml of a 48% solution of hydrobromic acid in water was heated to reflux overnight. The mixture was allowed to cool to rt and the pH was reduced by addition of a 2M Solution of sodium hydroxide adjusted to 7. The resulting mixture was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. This gave 16.8 g of the target product (21% of theory). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ [ppm] = 7.65-7.56 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
Beispiel 41A Example 41A
4-Brom-8-((2,6-difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin 4-bromo-8 - ((2,6-difluorobenzyl) oxy) -2-methylquinoline
Eine gerührte Lösung von 16.8 g (70,4 mmol) 4-Brom-2-methylchinolin-8-ol aus Beispiel 40A und 17.5 g (80.5 mmol) 2-(Brommethyl)-l,3-difluorbenzol wurde mit 22.9 g (70.4 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und die erhaltene Mischung wurde zwei Tage lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Hierdurch erhielt man 23.8 g des Zielprodukts (92% der Theorie).  A stirred solution of 16.8 g (70.4 mmol) of 4-bromo-2-methylquinoline-8-ol from Example 40A and 17.5 g (80.5 mmol) of 2- (bromomethyl) -1,3-difluorobenzene was treated with 22.9 g (70.4 mmol) cesium carbonate and the resulting mixture was stirred at RT for two days. The mixture was concentrated in vacuo and partitioned between dichloromethane and water, and the organic phase was washed with water. The phases were separated and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. This gave 23.8 g of the target product (92% of theory).
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] = 7.80 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.71 (s, 3H). X H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ [ppm] = 7.80 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 5.46 (s , 2H), 2.71 (s, 3H).
Beispiel 42A Example 42A
8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin-4-carbonsäurenitril 8 - ((2,6-difluorobenzyl) oxy) -2-methylquinoline-4-carbonitrile
Eine Lösung von 22.7 g (62.3 mmol) 4-Brom-8-((2,6-difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin aus Beispiel 41 A und 22.0 g (324.1 mmol) Kupfer(I) -Cyanid in 450 ml trockenem DMSO wurde in der Mikrowelle 60 Minuten lang auf 160°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: Heptan/Essigsäureethylester 50:50) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 2.5 g des Zielprodukts (13% der Theorie). A solution of 22.7 g (62.3 mmol) of 4-bromo-8 - ((2,6-difluorobenzyl) oxy) -2-methylquinoline from Example 41A and 22.0 g (324.1 mmol) of copper (I) cyanide in 450 ml of dry DMSO was heated to 160 ° C in the microwave for 60 minutes. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase: heptane / ethyl acetate 50:50). This gave 2.5 g of the target product (13% of theory).
XH-NMR (300 MHz, CDCL): δ [ppm] = 7.78 (d, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.00 -6.88 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.81 (s, 3H). X H NMR (300 MHz, CDCL): δ [ppm] = 7.78 (d, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.39-2.25 (m, 2H), 7.00-6.88 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.81 (s, 3H).
Beispiel 43A Example 43A
8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin-4-carbonsäure 8 - ((2,6-difluorobenzyl) oxy) -2-methylquinoline-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 1.4 g (4.5 mmol) 8-((2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2-methylchinolin-4- carbonsäurenitril aus Beispiel 42A in 30 ml Wasser wurde mit 1.8 g (22.6 mmol) Natriumperoxid versetzt und die erhaltene Suspension wurde zwei Tage lang auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abkühlen gelassen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit einer 1 M Lösung von Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Hierdurch erhielt man 503 mg des Zielprodukts (29% der Theorie). A solution of 1.4 g (4.5 mmol) of 8- ((2,6-difluorobenzyl) oxy) -2-methylquinoline-4-carbonitrile from Example 42A in 30 ml of water was admixed with 1.8 g (22.6 mmol) of sodium peroxide and the resulting suspension was heated to reflux for two days. The mixture was allowed to cool to RT and filtered through Celite. The filtrate was diluted with water and adjusted to pH 5 with a 1 M solution of hydrochloric acid. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the phases were separated, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. This gave 503 mg of the target product (29% of theory).
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.18 min; m/z = 330 (M+H)+ LC-MS (method 14): R t = 2.18 min; m / z = 330 (M + H) +
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (t, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.63 (s, 3H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.18 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.21 ( t, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
Beispiel 44A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylchinolin-4-yl }carbonyl)amino] -5,5,5- trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) Example 44A ene -benzyl {1 - [({8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinolin-4-yl} carbonyl) amino] -5,5,5-trifluoro-2-methylpentane 2-yl} carbamate trifluoroacetate (enantiomer B)
50 mg (0.13 mmol, Reinheit 85%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 43A wurden in 0.43 ml DMF gelöst, mit 64 mg (0.17 mmol) HATU und 0.11 ml (0.65 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 58 mg (0.17 mmol, Reinheit ca. 95%) eni-Benzyl-(l-amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentan- 2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 14A hinzugegeben und 30 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 60 mg der Titelverbindung (62% d. Th., Reinheit 97%) erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.16 min MS (ESpos): m/z = 616 (M-TFA+H)+ 50 mg (0.13 mmol, purity 85%) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinoline-4-carboxylic acid from Example 43A were dissolved in 0.43 ml of DMF, with 64 mg (0.17 mmol) of HATU and 0.11 ml (0.65 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 58 mg (0.17 mmol, purity about 95%) eni-benzyl- (1-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from Example 14A were added and 30 Stirred for minutes at RT. The reaction solution was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). There were obtained 60 mg of the title compound (62% of theory, purity 97%). LC-MS (Method 5): R t = 1.16 min MS (ESpos): m / z = 616 (M-TFA + H) +
Beispiel 45A eni-Benzyl- { 1 - [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylchinolin-4-yl Jcarbonyl) Example 45A enylbenzyl {1 - [({8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinolin-4-yl] carbonyl)
methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) methylbutan-2-yl} carbamate trifluoroacetate (enantiomer B)
60 mg (0.18 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 43A wurden in 0.62 ml DMF gelöst, mit 90 mg (0.24 mmol) HATU und 0.16 ml (0.91 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 56 mg (0.24 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 5A hinzugegeben und für 3 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 54 mg der Titelverbindung (43% d. Th., Reinheit 96%) erhalten. 60 mg (0.18 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinoline-4-carboxylic acid from Example 43A were dissolved in 0.62 ml of DMF, containing 90 mg (0.24 mmol) of HATU and 0.16 ml (0.91 mmol ) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 56 mg (0.24 mmol) of eni-benzyl- (1-amino-2-methylbutan-2-yl) carbamate (enantiomer B) from Example 5A were added and the mixture was stirred at RT for 3 days. The reaction solution was added with water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). There were obtained 54 mg of the title compound (43% of theory, purity 96%).
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.13 min MS (ESpos): m/z = 548 (M-TFA+H)+ Beispiel 46A LC-MS (Method 5): R t = 1.13 min MS (ESpos): m / z = 548 (M-TFA + H) + Example 46A
rac-2-Amino-2-[2-(difluormethyl)-2H-tetrazol-5-yl]propan-l-ol rac-2-amino-2- [2- (difluoromethyl) -2H-tetrazol-5-yl] propan-l-ol
Die Zielverbindung kann durch Entschützung von l-{ [tert-Butyl(dimefhyl)silyi]oxy}-2-[2- (difluormethyl)-2H-tetrazol-5-yl]propan-2-amin (herstellbar analog zu Intermediat 300 in WO2014/084312 aus racemischem Ausgangsmaterial) mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bei Raumtemperatur nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.  The target compound can be prepared by deprotection of 1- {[tert-butyl (dimethyl) silyi] oxy} -2- [2- (difluoromethyl) -2H-tetrazol-5-yl] propan-2-amine (preparable analogously to Intermediate 300 in WO2014 / 084312 from racemic starting material) with tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in THF at room temperature by methods known from the literature.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Exemplary embodiments Example 1
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(3,4-difluorphenyl)cyclopropyl]chinolin-4-carbonsäureamid 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N- [l- (3,4-difluorophenyl) cyclopropyl] quinoline-4-carboxamide
Eine Lösung von 75 mg (0.238 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 14 ml Dichlormethan wurde mit 68 mg (0.357 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 55 mg (0.358 mmol) 1 -Hydro xybenzotriazol versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 80 mg (0.476 mmol) l-(3,4-Difluorphenyl)cyclopropyl- aminhydrochlorid (CAS-Nr.: 1186663-16-0) und 0.207 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Es wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Magnesiumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 37 mg (33 % d. Th.) der Zielverbindung erhielt. A solution of 75 mg (0.238 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid (Example 4A) in 14 ml of dichloromethane was treated with 68 mg (0.357 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -. 3 Ethylcarbodiimidhydrochlorid and 55 mg (0.358 mmol) of 1-hydroxybenzotriazol added and stirred for 15 minutes at room temperature. 80 mg (0.476 mmol) of 1- (3,4-difluorophenyl) cyclopropylamine hydrochloride (CAS No .: 1186663-16-0) and 0.207 ml of Ν, Ν-diisopropylethylamine were added to the reaction mixture. It was stirred for a further 18 hours at room temperature. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between water and dichloromethane. The aqueous phase was extracted twice with dichloromethane and the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium carbonate and concentrated in vacuo. Of the The residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 4) to give 37 mg (33% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 12.28 min; m/z = 467.25 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 12.28 min; m / z = 467.25 (M + H) +
Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 - 1.36 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 7.29 (ddd, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.50 (s, 1H). Ή NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.31-1.36 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.20-2.24 (m, 2H ), 7.29 (ddd, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.50 (s, 1H).
Beispiel 2 Example 2
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(6-fluorchinolin-4-yl)chinolin-4-carbonsäureamid 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N- (6-fluoroquinoline-4-yl) quinoline-4-carboxamide
Eine Lösung von 62 mg (0.195 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 2 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde mit 41 mg (0.254 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 21 mg (0.137 mmol) 1 -Hydro xybenzotriazol versetzt. Es wurde weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 41 mg (0.254 mmol) 6-Fluor-4-chinolinamin (CAS-Nr.: 874800-60-9) und 0.068 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 20 Minuten lang auf 100°C erhitzt und dann abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 17 mg (18 % d. Th.) der Zielverbindung erhielt. A solution of 62 mg (0.195 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid (Example 4A) in 2 ml of Ν, Ν'-dimethylformamide was mixed with 41 mg (0.254 mmol) Ι, Γ Carbonyldiimidazole and 21 mg (0.137 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole. It was stirred for a further 15 minutes at room temperature. 41 mg (0.254 mmol) of 6-fluoro-4-quinolinamine (CAS No .: 874800-60-9) and 0.068 ml of Ν, Ν-diisopropylethylamine were added to the reaction mixture. The reaction mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 20 minutes and then allowed to cool and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and dichloromethane, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 4) to give 17 mg (18% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; m/z = 460.23 (M+H)+ Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.36 (s, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.58 (tt, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 2H), 8.29 (br. s., 1H), 8.92 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 11.01 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; m / z = 460.23 (M + H) + Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 5.36 (s, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.58 (tt, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 2H), 8.29 (br, s, 1H), 8.92 (i.e. , 1H), 8.99 (d, 1H), 11.01 (s, 1H).
Beispiel 3 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2^-hexan-2-yl]chinolin-4-carbonsäureamid Example 3 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N - [(2-hexan-2-yl) quinoline-4-carboxylic acid amide
Eine Lösung von 62 mg (0.195 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 2 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde mit 41 mg (0.254 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 21 mg (0.137 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 24 mg (0.234 mmol) (5)-(+)-2-Aminohexan (CAS-Nr.:70492-67-0) und 0.068 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 15 Minuten lang auf 100°C erhitzt, abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC -Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 43 mg (55 % d. Th.) der Zielverbindung erhielt. A solution of 62 mg (0.195 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid (Example 4A) in 2 ml of Ν, Ν'-dimethylformamide was mixed with 41 mg (0.254 mmol) Ι, Γ Carbonyldiimidazole and 21 mg (0.137 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and stirred for 15 minutes at room temperature. 24 mg (0.234 mmol) of (5) - (+) - 2-aminohexane (CAS No.:70492-67-0) and 0.068 ml of Ν, Ν-diisopropylethylamine were added. The reaction mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 15 minutes, allowed to cool and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and dichloromethane, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 4) to give 43 mg (55% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 12.11 min; m/z = 399.38 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 12.11 min; m / z = 399.38 (M + H) +
Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 - 0.96 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.39 (m, 4H), 1.42 - 1.57 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H). Beispiel 4 Ή NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.82-0.96 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24-1.39 (m, 4H), 1.42 - 1.57 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.2Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.53 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2Hz, 1H). Example 4
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2R)-l-hydroxyhexan-2-yl]chnolin-4-carbonsäureamid 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N - [(2R) -l-hydroxyhexane-2-yl] chnolin-4-carboxamide
Eine Lösung von 62 mg (0.195 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure (Beispiel 4A) in 2 ml Ν,Ν'-Dimethylformamid wurde mit 41 mg (0.254 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol und 21 mg (0.137 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 29 mg (0.234 mmol) (R)-2-Amino-l-hexanol (CAS-Nr.: 80696-28-2) und 0.068 ml N,N- Diisopropylethylamin wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 20 Minuten lang auf 100°C erhitzt, abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 49 mg (60 % d. Th.) der Zielverbindung erhielt. LC-MS (Methode 3): Rt = 10.54 min; m/z = 415.29 (M+H)+ A solution of 62 mg (0.195 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid (Example 4A) in 2 ml of Ν, Ν'-dimethylformamide was mixed with 41 mg (0.254 mmol) Ι, Γ Carbonyldiimidazole and 21 mg (0.137 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and stirred for 15 minutes at room temperature. 29 mg (0.234 mmol) of (R) -2-amino-1-hexanol (CAS No .: 80696-28-2) and 0.068 ml of N, N-diisopropylethylamine were added to the reaction mixture. The reaction mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 20 minutes, allowed to cool and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and dichloromethane, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 4) to give 49 mg (60% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 3): R t = 10.54 min; m / z = 415.29 (M + H) +
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 - 1.48 (m, 5H), 1.56 - 1.69 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.52 (m, 1H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.14 - 7.29 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H). Beispiel 5 Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25-1.48 (m, 5H), 1.56-1.69 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.52 (m, 1H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.14 - 7.29 (m , 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H). Example 5
N- [(2lS)-2-Amino-2-methylbutyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäureamid N- [(2 L S) -2-amino-2-methylbutyl] -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid amide
51 mg (0.096 mmol) { (2lS')-l-[({ 8-(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]-2- methylbutan2-yl}carbamidsäurebenzylester (Beispiel 6A) wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 0.096 ml Bortribromid (IM Lösung in Dichlormethan) versetzt. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit 0.143 ml Bortribromid (IM Lösung in Dichlormethan) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 ml Wasser versetzt. Nach der Trennung wurde die organische Phase im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC-MS- Chromatographie (Methode 4) aufgereinigt, wodurch man 11 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung erhielt. 51 mg (0.096 mmol) of {(2 l S ') - 1 - [({8- (2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-4-yl} carbonyl) amino] -2-methylbutan-2-yl} -carbamic acid benzyl ester (Example 6A) were dissolved in 2 ml of dichloromethane. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and treated with 0.096 ml boron tribromide (IM solution in dichloromethane). It was stirred for 1 hour at room temperature, cooled to 0 ° C and treated with 0.143 ml boron tribromide (IM solution in dichloromethane). The reaction mixture was stirred for 1.5 h at room temperature and then treated with 10 ml of water. After separation, the organic phase was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC-MS chromatography (Method 4) to give 11 mg (28% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 7.69 min; m/z = 400.16 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 7.69 min; m / z = 400.16 (M + H) +
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.36 (qd, 2H), 1.54 (br. s., 2H), 3.25 (d, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.44 (d, 1H),7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.86 (d, 1H). Beispiel 6 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid (Enantiomer B) Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.88 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.36 (qd, 2H), 1.54 (br, s, 2H), 3.25 (d, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.86 (d, 1H). Example 6 eni-N- (2-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentyl) -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide (Enantiomer B)
181 mg (0.25 mmol) eni-Benzyl- { l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 23A wurden in 6.4 ml Ethanol gelöst, mit 8 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 3 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 91 mg der Ziel Verbindung (77% d. Th.) erhalten. 181 mg (0.25 mmol) of eni -benzyl {1 - [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-4-yl} carbonyl) amino] -5,5,5-trifluoro-2-methylpentane -2-yl} carbamate trifluoroacetate (enantiomer B) from Example 23A were dissolved in 6.4 ml of ethanol, treated with 8 mg of palladium on activated carbon (10%) and hydrogenated at atmospheric pressure for 3 hours. The reaction solution was filtered through a Millipore filter, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 91 mg of the target compound (77% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.74 min MS (ESpos): m/z = 468 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.74 min MS (ESpos): m / z = 468 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (s, 3H), 1.48 - 1.64 (m, 4H), 2.26 - 2.48 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.32 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8.88 (d, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.04 (s, 3H), 1.48- 1.64 (m, 4H), 2.26-2.48 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H partially overlaid with solvent peak), 5.32 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8 , 67 (t, 1H), 8.88 (d, 1H).
Beispiel 7 eni-N-(2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid (Enantiomer B) Example 7 eni-N- (2-amino-4,4-difluoro-2-methylbutyl) -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide (Enantiomer B)
124 mg (0.18 mmol) eni-Benzyl- { l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-yl}carbonyl)amino]- 4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 24 A wurden in 4.6 ml Ethanol gelöst, mit 6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 5 h bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 62 mg der Zielverbindung (79% d. Th.) erhalten. 124 mg (0.18 mmol) of eni-benzyl {1 - [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-4-yl} carbonyl) amino] -4,4-difluoro-2-methylbutane-2 -yl} carbamate trifluoroacetate (enantiomer B) from Example 24 A were dissolved in 4.6 ml of ethanol, treated with 6 mg of palladium on activated carbon (10%) and hydrogenated at atmospheric pressure for 5 h. The reaction solution was filtered through a Millipore filter and the filtrate was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 62 mg of the target compound (79% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.66 min MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.66 min MS (ESpos): m / z = 436 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 (s, 3H), 1.69 (br. s, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.09 - 6.43 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8.88 (d, 1H), [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak]. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.10 (s, 3H), 1.69 (br, s, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.09-6.43 (m, 1H), 7.18-2.26 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.88 (d, 1H), [further signal under solvent peak].
Beispiel 8 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[2-(l-hydroxycyclopentyl)ethyl]chinolin-4-carboxamid Example 8 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [2- (1-hydroxycyclopentyl) ethyl] quinoline-4-carboxamide
12.9 mg (0.1 mmol) l-(2-Aminoethyl)cyclopentanol wurden in einer 96er deep well Multititerplatte vorgelegt. Eine Lösung von 31.5 mg (0.1 mmol) 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A in 0.4 ml DMF sowie eine Lösung von 45.6 mg (0.12 mol) HATU in 0.4 ml DMF wurden nacheinander hinzugegeben. Nach Zugabe von 20.2 mg (0.2 mmol) 4-Methylmorpholin wurde das Gemisch bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde filtriert und aus dem Filtrat die Zielverbindung per präparativer LC-MS (Methode 12) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der Produktfraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst. Diese wurden vereint und abschließend im Zentrifugaltrockner vom Lösemittel befreit. Es wurden 30 mg (68% d. Th.) erhalten. 12.9 mg (0.1 mmol) of 1- (2-aminoethyl) cyclopentanol were placed in a 96-well deep well multititer plate. A solution of 31.5 mg (0.1 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A in 0.4 ml of DMF and a solution of 45.6 mg (0.12 mol) of HATU in 0.4 ml of DMF were added in succession added. After addition of 20.2 mg (0.2 mmol) of 4-methylmorpholine, the mixture was shaken at RT overnight. It was then filtered and the target compound was isolated from the filtrate by preparative LC-MS (Method 12). The product-containing fractions were concentrated by means of a centrifugal dryer in vacuo. The residue of the product fractions was dissolved in 0.6 ml of DMSO. These were combined and finally freed of solvent in the centrifugal dryer. 30 mg (68% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.00 min MS (ESpos): m/z = 427 (M+H)+ LC-MS (Method 13): R t = 1.00 min MS (ESpos): m / z = 427 (M + H) +
In Analogie zu Beispiel 8 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder zuvor beschriebenen Aminen unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden: Tabelle 1 : In analogy to Example 8, the example compounds shown in Table 1 were prepared by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A with the corresponding, commercially available or previously described amines under the conditions described were: Table 1 :
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
9 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2-hydroxy-2,3- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.04 min dihydro- 1 H-inden- 1 -yl)chinolin-4-carboxamid 9 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- (2-hydroxy-2,3-LC-MS (method 13): R t = 1.04 min dihydro-1H-inden-1-yl) quinoline -4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 447 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 447 (M + H) +
(68% d. Th.) (68% of the time)
10 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2lS')-3-hydroxy-l- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.06 min10 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] - N - [(2 L S ') - 3-hydroxy-1-LC-MS (Method 13): R t = 1.06 min
(2-naphthylamino)-l-oxopropan-2-yl]chinolin-4-(2-naphthylamino) -l-oxopropan-2-yl] quinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 528 (M+H)+ carboxamid MS (ESpos): m / z = 528 (M + H) + carboxamide
(28% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (28% of the time) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
11 N-(2-Amino-2-ethylbutyl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.74 min difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid 11 N- (2-Amino-2-ethylbutyl) -8 - [(2,6-LC-MS (Method 13): R t = 0.74 min difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 414 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 414 (M + H) +
(15% d. Th.) (15% of the time)
12 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2,2,6,6- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.74 min tetramethylpiperidin-4-yl)chinolin-4-carboxamid 12 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- (2,2,6,6-LC-MS (method 13): R t = 0.74 min tetramethylpiperidin-4-yl) quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 454 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 454 (M + H) +
(26% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (26% of the time) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
13 rac-8 - [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-(2- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.14 min phenylcyclopropyl)chinolin-4-carboxamid 13 rac-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N- (2-LC-MS (method 13): R t = 1.14 min phenylcyclopropyl) quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 431 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 431 (M + H) +
(67% d. Th.; Reinheit 80%) (67% of theory, purity 80%)
8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [2- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.69 min8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [2-LC-MS (Method 13): R t = 0.69 min
(dimethylamino)ethyl]chinolin-4-carboxamid (Dimethylamino) ethyl] quinoline-4-carboxamide
14 MS (ESpos): m/z = 386 (M+H)+ 14 MS (ESpos): m / z = 386 (M + H) +
(7% d. Th.; Reinheit 87%) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (7% of theory, purity 87%) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
15 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[2-(pyridin-3- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.03 min y l)benzyl] chinolin-4-carboxamid 15 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [2- (pyridine-3-LC-MS (method 13): R t = 1.03 min yl) benzyl] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 482 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 482 (M + H) +
(32% d. Th.; Reinheit 81%) (32% of theory, purity 81%)
16 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [2-(morpholin-4- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.70 min yl)ethyl]chinolin-4-carboxamid 16 8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [2- (morpholine-4-LC-MS (method 13): R t = 0.70 min yl) ethyl] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 428 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 428 (M + H) +
(8% d. Th.; Reinheit 87%) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (8% of theory, purity 87%) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
17 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(4-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.11 min 17 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [1- (4-fluorobenzyl) -LC-MS (Method 13): R t = 1.11 min
3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]chinolin-4- 3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl] quinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 517 (M+H)+ carboxamid MS (ESpos): m / z = 517 (M + H) + carboxamide
(62% d. Th.) (62% of theory)
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
18 rac-8 - [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 1 - [3- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.15 min 18 rac-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N- {1 - [3-LC-MS (Method 13): R t = 1.15 min
(trifluormethyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5- (trifluoromethyl) -1,4,4-oxadiazole-5
MS (ESpos): m/z = 479 (M+H)+ yl]ethyl}chinolin-4-carboxamid MS (ESpos): m / z = 479 (M + H) + yl] ethyl} quinoline-4-carboxamide
(70% d. Th.) (70% of the time)
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
19 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[5-methyl-3- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.02 min19 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [5-methyl-3-LC-MS (method 13): R t = 1.02 min
(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-yl]chinolin-4-(Trifluoromethyl) -lH-pyrazol-4-yl] quinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 463 (M+H)+ carboxamid MS (ESpos): m / z = 463 (M + H) + carboxamide
(69% d. Th.) (69% of the time)
20 N-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.05 min difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid 20 N - [(6-chloropyridin-3-yl) methyl] -8 - [(2,6-LC-MS (method 13): R t = 1.05 min difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 440 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 440 (M + H) +
(23% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (23% of the time) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
21 rac-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2,2,2- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.09 min trifluorethoxy)propan-2-yl]chinolin-4-carboxamid 21 rac-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N- [1- (2,2,2-LC-MS (method 13): R t = 1.09 min trifluoroethoxy) propan-2-yl] quinoline -4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 455 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 455 (M + H) +
(38% d. Th.) (38% of the time)
22 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [( 1 - LC-MS (Methode 13): Rt = 0.90 min hydroxycyclopropyl)methyl]chinolin-4-22 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [(1-LC-MS (method 13): R t = 0.90 min hydroxycyclopropyl) methyl] quinoline-4
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+ carboxamid MS (ESpos): m / z = 385 (M + H) + carboxamide
(84% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (84% of the time) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
23 N- { 2- [Cyclopropyl(2,2-difluorethyl)amino] ethyl } - LC-MS (Methode 13): Rt = 1.11 min23 N- {2- [Cyclopropyl (2,2-difluoroethyl) amino] ethyl} LC-MS (Method 13): R t = 1.11 min
8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] chinolin-4-carboxamid 8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 462 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 462 (M + H) +
(30% d. Th.) (30% of the time)
24 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(3S)-2- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.93 min oxotetrahydrofuran-3-yl]chinolin-4-carboxamid 24 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N - [(3S) -2-LC-MS (Method 13): R t = 0.93 min oxotetrahydrofuran-3-yl] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 399 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 399 (M + H) +
T T
(66% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (66% of the time) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
25 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N- [ 1 -hydroxy-2- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.89 min25 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [1-hydroxy-2-LC-MS (method 13): R t = 0.89 min
(hydroxymethyl)butan-2-yl]chinolin-4-carboxamid (Hydroxymethyl) butan-2-yl] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 417 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 417 (M + H) +
(77% d. Th.) (77% of the time)
26 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(9-methyl-9- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.72 min azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)chinolin-4-carboxamid 26 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- (9-methyl-9-LC-MS (Method 13): R t = 0.72 min azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) quinoline 4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 452 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 452 (M + H) +
(44% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (44% of the time) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
27 rac-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(l-methyl- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.15 min l,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)chinolin-4-27 rac-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N- (1-methyl-LC-MS (method 13): R t = 1.15 min l, 2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl) quinolin-4-
MS (ESpos): m/z = 460 (M+H)+ carboxamid MS (ESpos): m / z = 460 (M + H) + carboxamide
(23% d. Th.) (23% of the time)
28 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [2-( 1 H-imidazol- 1 - LC-MS (Methode 13): Rt = 0.79 min y l)benzyl] chinolin-4-carboxamid 28 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [2- (1H-imidazole-1-LC-MS (method 13): R t = 0.79 min yl) benzyl] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 471 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 471 (M + H) +
(76% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten (76% of the time) For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute) game (yield)
29 rac- 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-( 1 ,2,3,4- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.17 min tetrahydronaphthalin- 1 -yl)chinolin-4-carboxamid 29 rac-8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N- (1,2,3,4-LC-MS (Method 13): R t = 1.17 min tetrahydronaphthalene-1-yl) quinoline-4 carboxamide
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 445 (M + H) +
(57% d. Th.) (57% of th.)
30 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2-hydroxyethyl)- LC-MS (Methode 13): Rt = 0.89 min lH-pyrazol-4-yl]chinolin-4-carboxamid 30 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [1- (2-hydroxyethyl) -LC-MS (Method 13): R t = 0.89 min of 1H-pyrazol-4-yl] quinoline-4 carboxamide
MS (ESpos): m/z = 425 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 425 (M + H) +
(55% d. Th.) BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute) (55% of theory) BeiIUPAC-Name / Structure Analytical Data spiel (Yield)
31 rac-N-[(4-Chlorphenyl)(cyan)methyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 13): Rt = 1.17 min difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid 31 rac-N - [(4-chlorophenyl) (cyano) methyl] -8 - [(2,6-LC-MS (Method 13): R t = 1.17 min difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide
MS (ESpos): m/z = 464 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 464 (M + H) +
(39% d. Th.) (39% of theory)
Beispiel 32 eni-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(6,6,7,7,7-pentafluor-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl)chinolin-4- carboxamid (Enantiomer A) Example 32 eni-8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- (6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hydroxy-2-methylheptan-3-yl) quinoline-4-carboxamide ( Enantiomer A)
50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.50 ml DMF gelöst, mit 78 mg (0.21 mmol) HATU und 0.14 ml (0.79 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 56 mg (0.21 mmol, Reinheit 94%) e«i-3-Amino-6,6,7,7,7-pentafluor-2-methylheptan-2-ol Hydrochlorid (Enantiomer A) aus Beispiel 30A) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und wenig TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und mit Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 75 mg der Titelverbindung (83% d. Th., Reinheit 93%) erhalten. LC-MS (Methode 11): Rt = 1.34 min 50 mg (0.16 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A were dissolved in 0.50 ml of DMF, containing 78 mg (0.21 mmol) of HATU and 0.14 ml (0.79 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 56 mg (0.21 mmol, purity 94%) of ei-3-amino-6,6,7,7,7-pentafluoro-2-methylheptan-2-ol hydrochloride (enantiomer A) from example 30A) were added. The mixture was stirred for 1 h at RT and then the reaction mixture was admixed with water, acetonitrile and a little TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient). The product fractions were combined, evaporated and lyophilized with acetonitrile / water. 75 mg of the title compound (83% of theory, purity 93%) were obtained. LC-MS (Method 11): R t = 1.34 min
MS (ESpos): m/z = 533 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 533 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 2H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.89 (d, 1H). In Analogie zu Beispiel 32 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen oder zuvor beschriebenen Aminen (1.1 - 5 Äquivalente), HATU (1.1 - 4.5 Äquivalente) und /V,/V-Diisopropylethylamin (3 - 12 Äquivalente) in DMF oder in DMF/Dichlormethan (1/1) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 1 - 48 h; Temperatur: 0°C - RT, -20°C, RT oder 60°C) umgesetzt wurden. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 2H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 ( d, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.89 (d, 1H). In analogy to Example 32, the example compounds shown in Table 2 were prepared by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A with the corresponding, commercially available or previously described amines (1.1-5 equivalents ), HATU (1.1-4.5 equivalents) and / V, / V-diisopropylethylamine (3-12 equivalents) in DMF or in DMF / dichloromethane (1/1) under the reaction conditions described (Reaction time: 1-48 h, temperature: 0 ° C - RT, -20 ° C, RT or 60 ° C) were reacted.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Exemplary work-up of the reaction mixture:
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). The reaction mixture was diluted with water and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient).
Tabelle 2: Table 2:
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute)  game (yield)
33 rac-8 - [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [ 1 -(4- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]chinolin-4- [ppm] = 3.65 (d, 2H), 5.02 (br. s, 1H), carboxamid 5.17 (q, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.16 - 7.26 33 rac-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N- [1- (4-Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] quinoline-4- [ ppm] = 3.65 (d, 2H), 5.02 (brs s, 1H), carboxamide 5.17 (q, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.16 - 7.26
(m, 3H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H), 8.88 (d, lH), 9.13 (d, 1H).  (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.13 (d, 1H).
LC-MS (Methode 11): Rt = 1.15 min MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)+ LC-MS (Method 11): R t = 1.15 min MS (ESpos): m / z = 453 (M + H) +
(75% d. Th.) (75% of the time)
BeiIUPAC-Name/Struktur Analytische Daten For IUPAC Name / Structure Analytical Data
spiel (Ausbeute)  game (yield)
35 rac-N-[2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2- LC-MS (Methode 11): Rt = 0.97 min methylpropyl]-8-[(2,6-35 rac-N- [2-amino-3- (4-methoxyphenyl) -2-LC-MS (method 11): R t = 0.97 min methylpropyl] -8 - [(2,6-
MS (ESpos): m/z = 492 (M-TFA+H)+ difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid MS (ESpos): m / z = 492 (M-TFA + H) + difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide
Trifluoracetat  trifluoroacetate
(41% d. Th.) (41% of the time)
Beispiel 36 eni-N-[2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4- carboxamid (Enantiomer A) Example 36 eni-N- [2-Amino-3- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropyl] -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide (Enantiomer A)
78 mg rac-N-[2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin- 4-carboxamid Trifluoracetat aus Beispiel 35 wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 50% iso- Hexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] . 78 mg of rac-N- [2-amino-3- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropyl] -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide trifluoroacetate from Example 35 were obtained by preparative separation chiral phase separated into the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 50% iso-hexane, 50% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow: 15 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: 220 nm].
Enantiomer A: Ausbeute: 21 mg (99% ee) Enantiomer A: Yield: 21 mg (99% ee)
Rt = 6.65 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 235 nm] . Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (s, 3H), 1.38 (br. s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.17 - 3.34 (m, 2H, überlagert mit Lösungsmittelpeak), 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.14 - 7.28 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.88 (d, 1H). Rt = 6.65 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 50% iso-hexane, 50% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow: 1 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: 235 nm]. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.97 (s, 3H), 1.38 (br.s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.17-3.34 (m, 2H, superimposed with solvent peak), 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.14 - 7.28 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.88 (d, 1H).
Beispiel 37 eni-N-[2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4- carboxamid (Enantiomer B) Example 37 eni-N- [2-Amino-3- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropyl] -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide (Enantiomer B)
78 mg rac-N-[2-amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin- 4-carboxamid Trifluoracetat aus Beispiel 35 wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 50% iso- Hexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 220 nm] . 78 mg of rac-N- [2-amino-3- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropyl] -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide trifluoroacetate from Example 35 were obtained by preparative separation chiral phase separated into the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 50% iso-hexane, 50% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow: 15 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: 220 nm].
Enantiomer B: Ausbeute: 30 mg (99% ee) Enantiomer B: Yield: 30 mg (99% ee)
Rt = 9.82 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol + 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: 235 nm] . Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (s, 3H), 1.38 (br. s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.17 - 3.34 (m, 2H, überlagert mit Lösungsmittelpeak), 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.14 - 7.27 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.88 (d, 1H). Rt = 9.82 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 50% iso-hexane, 50% ethanol + 0.2% diethylamine; Flow: 1 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: 235 nm]. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.97 (s, 3H), 1.38 (br.s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.17-3.34 (m, 2H, superimposed with solvent peak), 3.73 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.14 - 7.27 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.88 (d, 1H).
Beispiel 38 Example 38
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2R)-l-hydroxyhexan-2-yl]chinolin-3-carboxamid 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -N - [(2R) -l-hydroxyhexane-2-yl] quinoline-3-carboxamide
70 mg (0.21 mmol; Reinheit 94%) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 32A wurden in 1 ml DMF gelöst, mit 87 mg (0.23 mmol) HATU und 0.15 ml (0.84 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 27 mg (0.23 mmol) (2R)-2-Aminohexan-l-ol hinzugegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei RT gerührt und anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 57 mg der Titelverbindung (65% d. Th.) erhalten. 70 mg (0.21 mmol, purity 94%) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylic acid from Example 32A were dissolved in 1 ml of DMF, containing 87 mg (0.23 mmol) of HATU and 0.15 ml (0.84 ml) mmol) of N, N-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 27 mg (0.23 mmol) of (2R) -2-aminohexan-1-ol were added. The mixture was stirred at RT for 40 min and then the reaction mixture was admixed with water, acetonitrile and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and a little methanol and washed twice with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase was reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 57 mg of the title compound (65% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.99 min MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.99 min MS (ESpos): m / z = 415 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (t, 3H), 1.24 - 1.41 (m, 4H), 1.43 - 1.58 (m, 1H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.54 - 7.70 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.18 (d, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.89 (t, 3H), 1.24-1.41 (m, 4H), 1.43-1.58 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H ), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.54-7.70 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.18 (d, 1H).
Beispiel 39 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(4-fluorphenyl)cyclopropyl]chinolin-3-carboxamid Example 39 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [1- (4-fluorophenyl) cyclopropyl] quinoline-3-carboxamide
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 32 A analog zu Beispiel 38 mit l-(4-Fluorphenyl)cyclopropanamin umgesetzt wurde [Ausbeute: 15% d. Th.]. LC-MS (Methode 5): R, = 1.09 min The target compound was obtained by reacting 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxylic acid from Example 32A analogously to Example 38 with 1- (4-fluorophenyl) cyclopropanamine [Yield: 15% of theory]. Th.]. LC-MS (Method 5): R, = 1.09 min
MS (ESpos): m/z = 449 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 449 (M + H) +
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 - 1.35 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 7.07 - 7.14 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.54 - 7.70 (m, 3H), 8.79 - 8.84 (m, 1H), 9.15 - 9.20 (m, 1H), 9.50 - 9.56 (m, 1H). Beispiel 40 en N-(2-Amino-5, ,5 rifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carboxamid (Enantiomer B) 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1:25 to 1:35 (m, 4H), 5:35 (s, 2H), 7:07 to 7:14 (m, 2H), 7:19 to 7:27 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.54 - 7.70 (m, 3H), 8.79 - 8.84 (m, 1H), 9.15 - 9.20 (m, 1H), 9.50 - 9.56 ( m, 1H). Example 40 N- (2-Amino-5,5-trifluoro-2-methylpentyl) -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxamide (Enantiomer B)
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem eni-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 33 A analog zu Beispiel 6 umgesetzt wurde [Ausbeute: 81% d. Th.]. The objective compound was obtained by reacting eni -benzyl {- [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-3-yl} carbonyl) amino] -5,5,5-trifluoro-2-methylpentane -2-yl} carbamate trifluoroacetate (enantiomer B) from Example 33 A was reacted analogously to Example 6 [Yield: 81% of theory]. Th.].
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.73 min MS (ESpos): m/z = 468 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.73 min MS (ESpos): m / z = 468 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H), 1.47 - 1.58 (m, 2H), 1.62 (br. s, 2H), 2.23 - 2.48 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 - 7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.17 (d, 1H). Beispiel 41 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H), 1.47 - 1.58 (m, 2H), 1.62 (br, s, 2H), 2.23 - 2.48 (m, 2H ), 3.24 - 3.31 (m, 2H, partially overlaid with solvent peak), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 - 7.68 (m, 2H) , 7.70 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.17 (d, 1H). Example 41
N-[(2lS)-2-Amino-2-methylbutyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-3-carboxamid N - [(2 L, S) -2-amino-2-methylbutyl] -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-3-carboxamide
Die Zielverbindung wurde erhalten, indem Benzyl-{(2S)-l-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin- 3-yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat aus Beispiel 34A analog zu Beispiel 6 umgesetzt wurde [Ausbeute: 83% d. Th.]. The target compound was obtained by reacting benzyl - {(2S) -l- [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinolin-3-yl} carbonyl) amino] -2-methylbutan-2-yl} carbamate Trifluoroacetate from Example 34A was reacted analogously to Example 6 [Yield: 83% d. Th.].
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.69 min LC-MS (Method 5): R t = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 400 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 400 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (t, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.30 - 1.43 (m, 2H), 1.62 (br. s, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 - 7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.45 - 8.58 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.17 (d, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.88 (t, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.62 (br. S, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 2H, partially overlaid with solvent peak), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 - 7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.45-8.58 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).
Beispiel 42 rac-N-(2-Amino-2-cyclopropylpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid Example 42 rac-N- (2-Amino-2-cyclopropylpropyl) -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide
50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.53 ml DMF gelöst, mit 78 mg (0.21 mmol) HATU und 0.17 ml (0.95 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 39 mg (0.21 mmol) rac-2-Cyclopropylpropan-l,2-diamindihydrochlorid hinzugegeben und für 30 Minuten bei RT gerührt. Es wurden erneut 78 mg (0.21 mmol) HATU, 0.06 ml (0.32 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 39 mg (0.21 mmol) rac-2-Cyclopropylpropan- l,2-diamindihydro- chlorid hinzugegeben und für 30 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 31 mg der Titelverbindung (47% d. Th., Reinheit 99%) erhalten. 50 mg (0.16 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A were dissolved in 0.53 ml of DMF, containing 78 mg (0.21 mmol) of HATU and 0.17 ml (0.95 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 39 mg (0.21 mmol) of rac-2-cyclopropylpropane-l, 2-diaminedihydrochlorid were added and stirred for 30 minutes at RT. A further 78 mg (0.21 mmol) of HATU, 0.06 ml (0.32 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 39 mg (0.21 mmol) of rac-2-cyclopropylpropane, 2-diaminedihydrochloride were added and the mixture was stirred at RT for 30 minutes , The reaction solution was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 31 mg of the title compound (47% of theory, purity 99%) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.59 min MS (ESpos): m/z = 412 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.59 min MS (ESpos): m / z = 412 (M + H) +
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.18 - 0.38 (m, 4H), 0.81 - 0.90 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 1.15 - 1.35 (s br., 2H), 3.34 - 3.40 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.33 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.78 (d, 1H). X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.18-0.38 (m, 4H), 0.81-0.90 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 1.15-1.35 (s br , 2H), 3.34 - 3.40 (m, 2H, partially overlaid with solvent peak), 5.33 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.53 - 7.63 (m , 3H), 7.72 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.78 (d, 1H).
Beispiel 43 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4- carboxamid (Enantiomer B) Example 43 eni-N- (2-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentyl) -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinoline-4-carboxamide (enantiomer B)
60 mg (0.08 mmol) e«i-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 44A wurden in 8.7 ml Ethanol gelöst, mit 19 μΐ TFA und 2.6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 4.5 Stunden bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Millipore-Filter filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 8.7 ml Ethanol gelöst, mit 19 μΐ TFA und 2.6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und eine Stunde bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 25 mg der Ziel Verbindung (63% d. Th.) erhalten. 60 mg (0.08 mmol) of e-benzyl {1 - [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinolin-4-yl} carbonyl) amino] -5,5,5- trifluoro-2-methylpentan-2-yl} carbamate trifluoroacetate (enantiomer B) from Example 44A were dissolved in 8.7 ml of ethanol, treated with 19 .mu.ΐ TFA and 2.6 mg of palladium on activated carbon (10%) and hydrogenated for 4.5 hours at atmospheric pressure. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter, rinsed with ethanol and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 8.7 ml of ethanol, treated with 19 .mu.ΐ TFA and 2.6 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated at normal pressure for one hour. The reaction solution was filtered through a Millipore filter, washed with ethanol and the filtrate was concentrated. The residue was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 25 mg of the target compound (63% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.70 min LC-MS (Method 5): R t = 0.70 min
MS (ESpos): m/z = 482 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 482 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.47 - 1.64 (m, 4H), 2.26 - 2.48 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.21 - 3.32 (m, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.33 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.53 - 7.64 (m, 2H), 8.63 (t, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.03 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.47 - 1.64 (m, 4H), 2.26 - 2.48 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.21 - 3.32 (m, 2H, partly overlaid with solvent peak), 5.33 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.53-7.64 (m, 2H), 8.63 (t, 1H).
Beispiel 44 cw/irani-N-[(4-Cyancyclohexyl)methyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carboxamid Example 44 cw / irani-N - [(4-Cyancyclohexyl) methyl] -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxamide
50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]chinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 4A wurden in 0.53 ml DMF gelöst, mit 78 mg (0.21 mmol) HATU und 0.17 ml (0.95 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 28.5 mg (0.21 mmol) cw/ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexancarbonitril hinzugegeben und für 30 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 43 mg der Titelverbindung (61% d. Th., Reinheit 98%) erhalten. 50 mg (0.16 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] quinoline-4-carboxylic acid from Example 4A were dissolved in 0.53 ml of DMF, containing 78 mg (0.21 mmol) of HATU and 0.17 ml (0.95 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 28.5 mg (0.21 mmol) of cw / ira s-4- (aminomethyl) cyclohexanecarbonitrile were added and the mixture was stirred at RT for 30 minutes. The reaction solution was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 43 mg of the title compound (61% of theory, purity 98%) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.93 min MS (ESpos): m/z = 436 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.93 min MS (ESpos): m / z = 436 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 - 1.11 (m, 1H), 1.14 - 1.33 (m, 1H), 1.43 - 1.72 (m, 3H), 1.73 - 1.94 (m, 3H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.49 - 7.62 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.69 - 8.80 (m, 1H), 8.76 (d, 1H). Beispiel 45 eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4- carboxamid (Enantiomer B) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.97-1.11 (m, 1H), 1.14-1.33 (m, 1H), 1.43-1.72 (m, 3H), 1.73-1.94 (m , 3H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.43 (i.e. , 1H), 7.49-7.62 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.69-8.80 (m, 1H), 8.76 (d, 1H). Example 45 eni-N- (2-amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentyl) -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinoline-4-carboxamide (enantiomer B)
160 mg (0.243 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-5,5,5-trifluor-2-methylpentan-2-yl }carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 39A wurden in 6.2 ml Ethanol gelöst, mit 94 μΐ TFA und 7.8 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) versetzt und 4 Stunden bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 6.2 ml Ethanol gelöst, mit 94 μΐ TFA und 7.8 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und eine Stunde bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 79 mg der Ziel Verbindung (67% d. Th.) erhalten. 160 mg (0.243 mmol) of eni-benzyl {1 - [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinolin-4-yl} carbonyl) amino] -5,5,5-trifluoro- 2-methylpentan-2-yl} carbamate (enantiomer B) from Example 39A were dissolved in 6.2 ml of ethanol, admixed with 94 .mu.l of TFA and 7.8 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated at normal pressure for 4 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 6.2 ml of ethanol, treated with 94 .mu.l of TFA and 7.8 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated at normal pressure for one hour. The reaction solution was filtered through a Millipore filter and the filtrate was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 79 mg of the target compound (67% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.75 min MS (ESpos): m/z = 482 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.75 min MS (ESpos): m / z = 482 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (s, 3H), 1.49 - 1.79 (m, 4H), 2.26 - 2.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.25 - 3.30 (d, 2H, z. T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.78 (d, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.04 (s, 3H), 1.49-1.79 (m, 4H), 2.26-2.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.25-3.30 (d, 2H, partially overlaid with solvent peak), 5.31 (s, 2H), 7.19-2.27 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (i.e. , 1H), 7.52-7.63 (m, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.78 (d, 1H).
Beispiel 46 eni-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[(2R)-l-hydroxyhexan-2-yl]-2-methylchinolin-4-carboxamid (Enantiomer) Example 46 eni-8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N - [(2R) -1-hydroxyhexan-2-yl] -2-methylquinoline-4-carboxamide (Enantiomer)
30 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 43A wurden in 0.31 ml DMF gelöst, mit 45 mg (0.12 mmol) HATU und 79 μΐ (0.46 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 14 mg (0.12 mmol) (2R)-2-Aminohexan-l-ol hinzugegeben und für 2 Stunden bei RT gerührt. Es wurden 17 mg (0.046 mmol) HATU, 32 μΐ (0.182 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und nach 10 Minuten 5.3 mg (0.046 mmol) (2R)-2-Aminohexan-l-ol hinzugegeben und 3 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat- lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Substanz wurde erneut mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 17 mg der Titelverbindung (42% d. Th., Reinheit 97%) erhalten. 30 mg (0.16 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinoline-4-carboxylic acid from Example 43A were dissolved in 0.31 ml of DMF, with 45 mg (0.12 mmol) of HATU and 79 μM (0.46 mmol ) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 20 min at room temperature. Subsequently, 14 mg (0.12 mmol) of (2R) -2-aminohexan-1-ol were added and the mixture was stirred for 2 hours at RT. 17 mg (0.046 mmol) of HATU, 32 μΐ (0.182 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and, after 10 minutes, 5.3 mg (0.046 mmol) of (2R) -2-aminohexan-1-ol were added and the mixture was stirred at RT for 3 days. The reaction solution was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product-containing fractions were combined and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The substance was again treated with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product-containing fractions were combined and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and lyophilized. 17 mg of the title compound (42% of theory, purity 97%) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.86 min LC-MS (Method 5): R t = 0.86 min
MS (ESpos): m/z = 429 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 - 0.94 (m, 3H), 1.26 - 1.45 (m, 5H), 1.58 - 1.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 4.74 (br. s, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.36 (d, 1H). MS (ESpos): m / z = 429 (M + H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.85-0.94 (m, 3H), 1.26-1.45 (m, 5H), 1.58-1.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H ), 3.38 - 3.53 (m, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 4.74 (br, s, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m , 2H), 7.48 (t, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
Beispiel 47 en^N-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4-carboxamid (Enantiomer B) Example 47 en N- (2-Amino-2-methylbutyl) -8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinoline-4-carboxamide (Enantiomer B)
54 mg (0.082 mmol) eni-Benzyl-{ l-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylchinolin-4- yl}carbonyl)amino]-2-methylbutan-2-yl}carbamat Trifluoracetat (Enantiomer B) aus Beispiel 45A wurden in 2.1 ml Ethanol gelöst, mit 31 μΐ TFA und 2.6 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 4 Stunden bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 2.1 ml Ethanol gelöst, mit 31 μΐ TFA und 3 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und eine Stunde bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 2.1 ml Ethanol gelöst, mit 31 μΐ TFA und 5 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wurde über einen Millipore-Filter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 20 mg der Zielverbindung (58% d. Th.) erhalten. 54 mg (0.082 mmol) of eni -benzyl {1 - [({8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylquinolin-4-yl} carbonyl) amino] -2-methylbutan-2-yl} Carbamate trifluoroacetate (enantiomer B) from Example 45A were dissolved in 2.1 ml of ethanol, treated with 31 .mu.ΐ TFA and 2.6 mg of palladium on activated carbon (10%) and hydrogenated for 4 hours at atmospheric pressure. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 2.1 ml of ethanol, treated with 31 .mu.ΐ TFA and 3 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated for one hour at normal pressure. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 2.1 ml of ethanol, treated with 31 .mu.ΐ TFA and 5 mg of palladium on activated carbon (10% strength) and hydrogenated at atmospheric pressure for 2 hours. The reaction solution was filtered through a Millipore filter and the filtrate was concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product fractions were combined and concentrated. The residue was then taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 20 mg of the target compound (58% of theory) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.60 min MS (ESpos): m/z = 414 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.60 min MS (ESpos): m / z = 414 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.32 - 1.41 (m, 2H), 1.47 (br. s, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 2H), 8.49 (t, 1H). Beispiel 48 eni-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N- [(2S)- 1 -hydroxy-2-(5-methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)propan-2-yl] - 6-methylchinolin-4-carboxamid Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.89 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.47 (br. S, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (t, 1H) , 7.52 - 7.65 (m, 2H), 8.49 (t, 1H). Example 48 eni-8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -N- [(2S) -1-hydroxy-2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) propane-2 -yl] - 6-methylquinoline-4-carboxamide
40 mg (0.12 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 38A in 0.94 ml DMF wurden mit 51 mg (0.13 mmol) HATU und 169 μΐ (0.97 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 140 mg (0.49 mmol) (2S)-2-Amino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)propan- l-ol Trifluoracetat (herstellbar analog zu Intermediat 307 in WO2014/084312) hinzugegeben und für eine Stunde bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 31 mg der Titelverbindung (52% d. Th., Reinheit 98%) erhalten. 40 mg (0.12 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinoline-4-carboxylic acid from Example 38A in 0.94 ml of DMF were mixed with 51 mg (0.13 mmol) HATU and 169 μΐ (0.97 mmol) Ν , Ν-diisopropylethylamine and stirred for 10 min at room temperature. Subsequently, 140 mg (0.49 mmol) of (2S) -2-amino-2- (5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl) propan-1-ol trifluoroacetate (preparable analogously to intermediate 307 in WO2014 / No. 084312) and stirred for one hour at 60 ° C. The reaction solution was admixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product-containing fractions were combined and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 31 mg of the title compound (52% of theory, purity 98%) were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.82 min MS (ESpos): m/z = 485 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 0.82 min MS (ESpos): m / z = 485 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 5.29 - 5.35 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.06 (s, 1H) [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak] . Beispiel 49 rac-8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 2-[2-(difluormethyl)-2H-tetrazol-5-yl]- 1 -hydroxypropan-2-yl } - 6-methylchinolin-4-carboxamid Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.80 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 5.29 - 5.35 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 8.79 ( d, 1H), 9.06 (s, 1H) [further signal under solvent peak]. Example 49 rac-8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] - N - {2- [2- (difluoromethyl) -2H-tetrazol-5-yl] -1-hydroxypropan-2-yl} -6-methylquinoline -4-carboxamide
40 mg (0.12 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-6-methylchinolin-4-carbonsäure aus Beispiel 38A in 0.94 ml DMF wurden mit 48 mg (0.13 mmol) HATU und 106 μΐ (0.61 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 26 mg (0.13 mmol) rac-2-Amino-2-[2-(difluormethyl)-2H-tetrazol-5-yl]propan-l-ol hinzugegeben und für 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril, Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 39 mg der Titelverbindung (62% d. Th., Reinheit 98%) erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.91 min MS (ESpos): m/z = 505 (M+H)+ 40 mg (0.12 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -6-methylquinoline-4-carboxylic acid from Example 38A in 0.94 ml of DMF were mixed with 48 mg (0.13 mmol) HATU and 106 μΐ (0.61 mmol) Ν , Ν-diisopropylethylamine and stirred for 10 min at room temperature. Subsequently, 26 mg (0.13 mmol) of rac-2-amino-2- [2- (difluoromethyl) -2H-tetrazol-5-yl] propan-1-ol were added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was mixed with acetonitrile, water and TFA and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA). The product-containing fractions were combined and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases were reextracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 39 mg of the title compound (62% of theory, purity 98%) were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.91 min MS (ESpos): m / z = 505 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.84 (s, 3H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 8.49 - 8.77 (t, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) [weiteres Signal unter Lösungsmittelpeak]. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.84 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 8.49 - 8.77 (t, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) [further signal under solvent peak].
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit B. Evaluation of Pharmacological Activity
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: The following abbreviations are used:
ATP Adeno sintripho sphat ATP Adeno sintripho sphat
Brij35 Polyoxyethylen(23)laurylether  Brij35 polyoxyethylene (23) lauryl ether
BSA Rinderserumalbumin BSA bovine serum albumin
DTT Dithiothreitol  DTT dithiothreitol
TEA Triethanolamin TEA triethanolamine
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden: The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis B-l. Measurement of sGC enzyme activity by PPi detection
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante. Soluble guanylyl cyclase (sGC) converts GTP to cGMP and pyrophosphate (PPi) upon stimulation. PPi is detected by the method described in WO 2008/061626. The signal generated in the test increases as the reaction progresses and serves as a measure of the sGC enzyme activity. By means of a PPi reference curve, the enzyme can be characterized in a known manner, e.g. in terms of turnover rate, stimulability or Michaelis constant.
Durchführung des Tests Execution of the test
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999) 14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (FraktionV), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0- 10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Es wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5 '-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase- Reporterzelllinie To perform the assay, 29 μM enzyme solution (0-10 nM soluble guanylyl cyclase (prepared according to Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77 (1999) 14-23) was dissolved in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V ), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in the microplate and 1 μΕ of the stimulator solution (0- 10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) added. It was incubated at RT for 10 min. Subsequently, 20 μM detection mix (1.2 nM firefly luciferase (Photinus pyralis luciferase, Promega), 29 μM dehydro-luciferin (prepared according to Bitler & McElroy, Arch. Biochem., Biophys., 72 (1957) 358), 122 μ l luciferin (Promega ), 153 μM ATP (Sigma) and 0.4 mM DTT (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5). The enzyme reaction was started by the addition of 20 .mu.ΐ substrate solution (1.25 mM guanosine 5 'triphosphate (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) and continuously luminometric measured. B-2. Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative MEC -Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben (zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) : The cellular activity of the compounds of this invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005). Representative MEC values (MEC = minimum effective concentration) for the compounds according to the invention are given in the table below (in part as mean values from individual determinations):
Tabelle A: Table A:
Beispiel MEC [μΜ] Example MEC [μΜ]
1 3  1 3
2 10  2 10
3 1  3 1
4 3  4 3
5 3  5 3
6 0.3  6 0.3
7 2  7 2
8 3  8 3
9 3  9 3
10 10  10 10
11 3  11 3
12 10  12 10
13 10  13 10
14 10  14 10
15 10  15 10
16 10  16 10
17 10  17 10
18 3  18 3
19 3  19 3
20 3  20 3
21 3  21 3
22 3  22 3
23 3  23 3
24 10 24 10
25 10 B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro 25 10 B-3. Vaso-relaxant effect in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat- Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%. Rabbits are stunned and bled by a stroke of the neck. The aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): Sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10. The force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value). The standard application volume is 5 μΐ, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten B-4. Blood pressure measurement on anesthetized rats
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355). Male Wistar rats weighing 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg kg i.p.). After tracheostomy, a catheter is inserted into the femoral artery to measure blood pressure. The substances to be tested are administered as solutions either orally by gavage or by the femoral vein (Stasch et al., Br. J. Pharmacol., 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven RattenB-fifth Radiotelemetric blood pressure measurement on awake, spontaneously hypertensive rats
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt. A commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) The system consists of 3 main components: Implantable Transmitters (Physiotel® Telemetry Transmitter)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem Receiver (Physiotel® Receiver), which is connected via a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) with a
Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. Data acquisition computer are connected. The telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
Tiermaterial animal material
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. The investigations are carried out on adult female spontaneously hypertensive rats (SHR Okamoto) with a body weight of> 200 g. SHR / NCrl from Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 were crossed out of male Wistar Kyoto rats with high blood pressure and female with slightly elevated blood pressure, and in Fl 3 with U.S. Patent No. 4,806,014. National Institutes of Health.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. The experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. The day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
Senderimplantation transmitter implantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. The TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen. For implantation, the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side. After opening the abdominal cavity along the alba line, the system's fluid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD ™, 3M). The transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.) Postoperatively, an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
Substanzen und Lösungen Substances and solutions
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf Unless otherwise described, the substances to be tested are each administered orally to a group of animals (n = 6) by gavage. According to an application volume of 5 ml / kg body weight, the test substances are dissolved in suitable solvent mixtures or suspended in 0.5% Tylose. A solvent-treated group of animals is used as a control. experimental procedure
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ). The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day). The instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt. The implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run. The emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest ™ A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen In the standard procedure, duration is measured for every 10 seconds
Systolischer Blutdruck (SBP) Systolic blood pressure (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP) Arterieller Mitteldruck (MAP) Diastolic blood pressure (DBP) Mean arterial pressure (MAP)
Herzfrequenz (HR) Heart rate (HR)
Aktivität (ACT) Activity (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen. The measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals. The absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen. Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
Auswertung evaluation
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. After the end of the test, the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM ART TM ANALYSIS). The blank will be here 2 hours before application assuming that the selected record comprises the period from 7:00 on the trial day to 9:00 on the following day.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittel Wertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt. The data is smoothed over a presettable time by means of value determination (15 minutes average) and transferred as a text file to a data medium. The presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form. The filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
Literatur: Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994. Literature: Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev. Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio Telemetry. Physiology & Behavior 55 (4): 783-787, 1994.
B-6. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe B-sixth Determination of pharmacokinetic parameters after intravenous and oral administration
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wistar-Ratten und weiblichen Beagle- Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente. The pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are determined in male CD-1 mice, male Wistar rats and female beagle dogs. Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation and in dogs using a water / PEG400 / ethanol formulation. Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation. Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration. The operation is performed at least one day before the experiment under isoflurane anesthesia and with the administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL sc). The blood collection (usually more than 10 times) takes place in a time window, which includes terminal times of at least 24 to a maximum of 72 hours after substance administration. The blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing. An internal standard is added to the samples of the compounds according to the invention, calibration samples and qualifiers (this may also be a chemically unrelated substance) and protein precipitation by means of acetonitrile follows in excess. After addition of a buffer solution adapted to the LC conditions and subsequent vortexing, it is centrifuged at 1000 g. The supernatant is analyzed by LC-MS / MS using C18 reversed-phase columns and variable Measure eluent mixtures. The quantification of the substances is based on the peak heights or areas of extracted ion chromatograms of specific selected ion monitoring experiments.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, Un (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet. The pharmacokinetic parameters such as AUC, Cmax , Un (terminal half-life), F (bioavailability), MRI (Mean Residence Time) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time profiles determined using a validated pharmacokinetic calculation program.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt. Since the substance quantification is carried out in plasma, the blood / plasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly. For this purpose, a defined amount of substance is incubated in heparinized whole blood of the corresponding species for 20 min in a tumble roll mixer. After centrifugation at 1000 g, the concentration in the plasma is measured (by means of LC-MS / MS, see above) and the quotient formation of the Cβiut / Cpiasma value is determined.
B-7. Metabolismus-Untersuchung Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen. B. 7 Metabolism Examination To determine the metabolism profile of the compounds according to the invention, they are incubated with recombinant human cytochrome P450 (CYP) enzymes, liver microsomes or with primary fresh hepatocytes of various animal species (eg rat, dog) as well as of human origin, in order to obtain as complete information as possible to obtain and compare hepatic phase I and phase II metabolism as well as enzymes involved in metabolism.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert. The compounds of the invention were incubated at a concentration of about 0.1-10 μΜ. For this purpose, stock solutions of the compounds according to the invention with a concentration of 0.01-1 mM in acetonitrile were prepared, and then pipetted with a 1: 100 dilution into the incubation mixture. The liver microsomes and recombinant enzymes were incubated in 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C. Primary hepatocytes were also incubated in suspension in Williams E medium also at 37 ° C. After an incubation period of 0-4 h, the incubation mixtures were stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein was centrifuged off at about 15,000 × g. The samples thus stopped were either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat- Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen. The analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS). For this purpose, the supernatants of the incubation samples with suitable C18-reversed-phase columns and variable eluent mixtures from Acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution or 0.05% formic acid. The UV chromatograms in combination with mass spectrometry data serve to identify, structure elucidate and quantitatively estimate the metabolites, and quantitative metabolic decrease of the compound of the invention in the incubation approaches.
B-8. Caco-2 Permeabilitäts-Test B-eighth Caco-2 permeability test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitätsvorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24- Well Platen mit Einsatz ausgesät und 14 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (Papp) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt. The permeability of a test substance was determined using the Caco-2 cell line, an established in vitro model for permeability predictions at the gastrointestinal barrier (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991) Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells, Biochem., Biophys. 175 (3), 880-885). The Caco-2 cells (ACC No. 169, DSMZ, German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Germany) were seeded in 24-well plates with use and cultured for 14 to 16 days. For the permeability studies, the test substance was dissolved in DMSO and diluted to the final test concentration with transport buffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco / Invitrogen, with 19.9 mM glucose and 9.8 mM HEPES). To determine the permeability from apical to basolateral (P app AB) of the test substance, the solution containing the test substance was added to the apical side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the basolateral side. To determine the permeability from basolateral to apical (P app BA) of the test substance, the solution containing the test substance was added to the basolateral side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the apical side. At the beginning of the experiment, samples were taken from the respective donor compartment to ensure mass balance. After incubation for two hours at 37 ° C, samples were taken from both compartments. The samples were analyzed by LC-MS / MS and the apparent permeability coefficients (P app ) were calculated. The permeability of Lucifer Yellow was determined for each cell monolayer to ensure the integrity of the cell layer. The permeability of atenolol (low permeability marker) and sulfasalazine (active excretion marker) was determined in each run as a quality control.
B-9. hERG Kaliumstrom Assav. B. 9 hERG potassium current Assav.
Der sogenannte hERG (human ether-a-go-go related gene) Kaliumstrom trägt wesentlich zur Repolarisierung des humanen kardialen Aktionspotentials bei (Scheel et al., 2011). Eine Inhibition dieses Stroms durch Pharmaka kann in seltenen Fällen potentiell letale Herzrhythmusstörungen zur Folge haben, und wird deshalb frühzeitig während der Arzneimittelentwicklung untersucht.  The so-called hERG (human ether-a-go-go related gene) potassium current contributes significantly to the repolarization of the human cardiac action potential (Scheel et al., 2011). Inhibition of this current by drugs may, in rare cases, result in potentially lethal cardiac arrhythmias, and therefore, be investigated early during drug development.
Der hier verwendete funktionelle hERG Assay basiert auf einer recombinanten HEK293 Zell- Linie, die das KCNH2(HERG)-Gen stabil exprimiert (Zhou et al., 1998). Diese Zellen werden mittels der "whole-cell voltage-clamp" Technik (Hamill et al., 1981) in einem automatisierten System (Patchliner™; Nanion, München, D) untersucht, welches die Membranspannung kontrolliert und den hERG Kalium-Strom bei Zimmertemperatur misst. Die PatchControlHT™ Software (Nanion) steuert Patchliner System, Datenerfassung und Datenanalyse. Die Spannungskontrolle erfolgt durch 2 EPC-10 quadro Verstärker unter Kontrolle der PatchMasterPro™ Software (beide: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips mit mittlerem Widerstand (~2 ΜΩ; Nanion) dienen als planares Substrat für die Voltage-Clamp Experimente. The functional hERG assay used here is based on a recombinant HEK293 cell line stably expressing the KCNH2 (HERG) gene (Zhou et al., 1998). These cells will be using the "whole-cell voltage-clamp" technique (Hamill et al., 1981) in an automated system (Patchliner ™, Nanion, Munich, D) that controls the membrane voltage and measures the hERG potassium current at room temperature. The PatchControlHT ™ software (Nanion) controls patchliner system, data acquisition and data analysis. The voltage is controlled by 2 EPC-10 quadro amplifiers under the control of the PatchMasterPro ™ software (both: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 medium resistance chips (~ 2 Ω, Nanion) serve as a planar substrate for the voltage-clamp experiments.
NPC-16 Chips werden mit intra- und extrazellulärer Lösung (vgl. Himmel, 2007) sowie mit Zellsuspension befüllt. Nach Bildung eines Giga-Ohm-Seals und Herstellen des Ganzzell-Modus (einschliesslich mehrerer automatisierter Qualitätskontrollschritte) wird die Zellmembran auf das Haltepotential -80 mV geklemmt. Das nachfolgende Spannungski emm-Protokoll ändert die Kommandospannung auf +20 mV (Dauer 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), und zurück zum Haltepotential -80 mV; dies wird alle 12 s wiederholt. Nach einer initialen Stabilisierungsphase (ca 5-6 Minuten) wird Testsubstanzlösung in aufsteigenden Konzentrationen (z.B. 0.1, 1, und 10 μιηοΙ/L) zupipettiert (Exposition ca 5-6 Minuten pro Konzentration), gefolgt von mehreren Auswaschschritten.  NPC-16 chips are filled with intra- and extracellular solution (see Himmel, 2007) as well as with cell suspension. After formation of a giga-ohm seal and production of the whole cell mode (including several automated quality control steps), the cell membrane is clamped to the hold potential -80 mV. The following voltage logic protocol changes the command voltage to +20 mV (duration 1000 ms), -120 mV (duration 500 ms), and back to the holding potential -80 mV; this is repeated every 12 seconds. After an initial stabilization phase (about 5-6 minutes), the test substance solution is pipetted in ascending concentrations (for example 0.1, 1 and 10 μιηοΙ / L) (exposure for about 5-6 minutes per concentration), followed by several wash-out steps.
Die Amplitude des einwärtsgerichteten "TaiF'-Stroms, der durch eine Potentialänderung von +20 mV auf -120 mV erzeugt wird, dient zur Quantifizierung des hERG Kaliumstroms, und wird als Funktion der Zeit dargestellt (IgorPro™ Software). Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte (z.B. Stabilisierungsphase vor Testsubstanz, erste/zweite/dritte Konzentration Testsubstanz) dient zur Erstellung einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve, aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird. The amplitude of the inward TaiF current generated by a potential change from +20 mV to -120 mV serves to quantify the hERG potassium current and is plotted as a function of time (IgorPro ™ software) Periods of time (eg, stabilization phase before test substance, first / second / third concentration of test substance) serve to produce a concentration-effect curve from which the half-maximal inhibitory concentration IC 50 of the test substance is calculated.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391 :85-100. Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakman B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cell and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391: 85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007;56: 145-158.  Heaven HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007; 56: 145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage- clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011;9:600-607.  Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation with manual human-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011; 9: 600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG Channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998;74:230-241. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998; 74: 230-241. C. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Zusammensetzung: Tablet: composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. 100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung: Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm. production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension: Orally administrable suspension:
Zusammensetzung: Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. 1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
Oral applizierbare Lösung: Orally administrable solution:
Zusammensetzung: 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Composition: 500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung: production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöshchkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Wässrige Natriumchlorid- Lösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved at a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic aqueous sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%). The resulting solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B) 1. Compound of formula (I-A) or (I-B)
(l-A) (l-B) in welcher (I-A) (I-B) in which
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
R1 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei (C4-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-Gt)-Alkyl substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkinyl, (G-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cyclopropyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, R 1 is (C 4 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where (C 4 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to six times by fluorine, where (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl and (Ci-C alkyl may be substituted, wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, cyano and (Ci-Gt) Alkyl is substituted, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkyl, (C 2 -C 3 ) alkynyl, (GC 4 ) -alkoxy, (C 3 -C 5 ) -cyclopropyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy may be substituted,
R2 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C -Alkoxy, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff, Halogen (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R 2 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4 -alkoxy, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, R 3 is hydrogen, halogen (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, cyclopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
R4 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R 4 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
*— (CR21 R22)m(CR23R24)n * - (CR 21 R 22 ) m (CR 23 R 24 ) n
für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl und 1,2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Cs-Cs Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht, worin (Ci-C4)-Alkandiyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-Gt)-Alkyl, (C3-C5)- Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, worin Methandiyl oder 1,is the point of attachment to the amino group, is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, wherein methanediyl and 1,2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) Alkyl, (Cs-Cs) cycloalkyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl, wherein (C 1 -C 4 ) -alkanediyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-Gt) alkyl, (C3-C5) - cycloalkyl, hydroxy and (Ci-C 4 ) alkoxy may be substituted for a bond, methanediyl or 1,2- Ethanediyl wherein methanediyl or 1,
2-Ethandiyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C -Alkoxy, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, (Ci-2-ethanediyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy and (Ci-C 4 ) alkoxy may be substituted . R 9 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or Phenyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (C 1 -C 4 -alkoxy, (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano,C4) -alkylthio, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, phenyl, phenoxy and benzyloxy and may be substituted up to six times by fluorine, in which phenyl, phenoxy and benzyloxy may be substituted by 1 to 3 halogen substituents, in which (C 3 -C 4) Cv) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano,
Nitro, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, Nitro, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl may be substituted,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, R 10 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, or R 9 and R 10 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle in which the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered heterocycle may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine and (C 1 -C 4) -alkyl,
R für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2- Cö Alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, R is hydrogen, (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 -alkynyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, in which (C 1 -C 10) -alkyl having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group trifluoromethyl, difluoromethoxy, Trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci-C4) alkoxy, benzyloxy, phenoxy and phenyl, and may be substituted up to six times with fluorine, wherein benzyloxy, phenoxy and phenyl having 1 to 3 substituents halogen or (Ci-C4) alkoxy substituted in which (C 3 -C 4) -cycloalkyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluoro or (C 1 -C 4) -alkyl, and in which phenyl and 5 or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents are independently selected from the group Halogen, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl may be substituted,
R12 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, oder R 12 is hydrogen or (Ci-C 6 ) -alkyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, oder R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered heterocycle may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine and (C 1 -C 4) -alkyl, or
R9 und R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R9 und R10, R11 und R12bzw. R9 und Rueinen Carbo- oder Heterocyclus bildet, mit der Maßgabe, dass die Reste R9 und R11 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, R 9 and R 11 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, provided that at the same time not more than one of the R moieties 9 and R 10 , R 11 and R 12 or R 9 and R u forms a carbo- or heterocycle, with the proviso that the radicals R 9 and R 11 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
R13 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydro xy und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy und Phenoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und Trifluormethyl substituiert sein können, R 13 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy may be substituted, for hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, ( C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein (Ci-Ce) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) - alkoxy and phenoxy substituted and in which phenyl and benzyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen and trifluoromethyl,
R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden, für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza-Heterocyclyl mit 1 bis 2 Substituenten Trifluormethyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Oxo und Benzyl sowie bis zu vierfach mit (Ci-C4)-Alkyl und bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Aza-Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, (C1-C4)- Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, -(C=0)NR26R27, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (G-C4)- Alkyl-sulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin R26 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Aryl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff oder Methyl steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (G-C4)-Alkoxy und (G- C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, worin (G-C4)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substitiuiert sein kann, R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered aza heterocycle, represents 5- to 10-membered, via a ring carbon atom-bound azaheterocyclyl, in which 5-10 membered aza heterocyclyl bonded via a ring carbon atom having 1 to 2 substituents trifluoromethyl, (C3-C7) - cycloalkyl, oxo and benzyl and up to four times with (Ci-C4) alkyl and may be substituted up to two times with fluorine wherein 5- to 10-membered aza-heterocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, which in turn is selected from 1 or 2 substituents independently selected from halo, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) ) alkoxy and trifluoromethyl may be substituted, represents hydrogen, (Ci-Cio) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) -alkynyl, (C3-C7) - cycloalkyl, (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl, - (C = O) NR 26 R 27 , 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (C 1 -C 10) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of nander selected from the group difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl, (Ci-C 4) alkylthio, (GC 4) - alkyl-sulphonyl, phenyl, phenoxy and benzyloxy, and up to six times by fluorine be substituted in which phenyl, phenoxy and benzyloxy may in turn be substituted by 1 to 3 halogen substituents wherein (C3-Cv) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, (C1-C4) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy in which R 26 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, aryl or naphthyl, in which R 27 is hydrogen or methyl, and phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of the group halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, (GC 4 ) -alkyl, (GC 4 ) -alkoxy and (G-C4) - Alkylsulfonyl may be substituted, wherein (G-C4) -alkyl may be substitiuiert with amino or hydroxy,
R17 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (G-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder R 17 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, wherein (G-C4) -alkyl may be substituted with hydroxy, or
R16 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (G-C4)-Alkyl substituiert sein können, R für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci- C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein können, worin (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, R 16 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and (G-C4) -alkyl, R is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, 5 - or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-Ce) alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy, (Ci-C4) alkoxy, (Ci-C4) Alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, phenyl, phenoxy and benzyloxy and may be substituted up to six times by fluorine, in which phenyl, phenoxy and benzyloxy in turn are substituted by 1 to 3 halogen substituents in which (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy may be substituted, and in which phenyl and or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) 4 ) alkylsulfonyl may be substituted,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy substituiert sein kann, oder R 19 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by hydroxyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass die Reste R16 und R18 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (C 1 -C 4) -alkyl, with the proviso that the radicals R 16 and R 18 are not both simultaneously phenyl or 5 or 6 are heteroaryl-linked, or
R16 und R18 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R16 und R17, R18 und R19 bzw. R16 und R18 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, R 16 and R 18 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 16 and R 17 , R 18 and R 19 or R 16 and R 18 forms a carbo- or heterocycle,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht, R 20 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0, 1 or 2, n is 0 or 1,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder R 21 is hydrogen, cyano or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, R 22 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which ( C 1 -C 5 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, R 23 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, R 24 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, or
R21 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder R 21 and R 22 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 -alkyl) or
R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, oder R 23 and R 24 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -member heterocycle in turn with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl may be substituted, or
R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22, R23 und R24 bzw. R21 und R23 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, R 21 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine and (Ci-C alkyl), with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 21 and R 22 , R 23 and R 24 or R 21 and R 23 forms a carbo- or heterocycle,
R25 für (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl,R 25 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
Hydro xycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- bis 10- gliedriges Carbocyclyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Cyano, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkoxy mit Hydroxy, Amino, Mono-alkylamino, Di- alkylamino, Cyclopropyl, Phenyl oder (C2-C4)-Alkenyl substituiert sein kann, worin Aminocarbonyl mit (Ci-Ce)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin Aminosulfonyl mit (Ci-Ce)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (G-C6) -Alkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (G-C4)-Alkoxy- carbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR28R29, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3- C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy,Hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, 5- to 10-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom, 5- to 10-membered carbocyclyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl has Cyano, and may be substituted up to six times by fluorine, wherein (C 1 -C 6) -alkoxy may be substituted by hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, cyclopropyl, phenyl or (C 2 -C 4) -alkenyl, in which aminocarbonyl may be substituted by (C 1 -C 6) -alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl, in which aminosulphonyl may be substituted by (C 1 -C 6) -alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl, in which phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, (GC 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (GC 4 ) -alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, - (C =O) NR 28 R 29 , (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkylsulfonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Hydroxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (G-CÖ)- Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethoxy, (d-C^-Alkylcarbonyl, -(C=0)NR28R29, (G-C4)-Alkoxy, (C3-C6)- Cycloalkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert sein kann, worin Amino mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (G-C4)- Alkylsulfonyl und Methoxy-(Ci-C4)-alkyl substituiert sein kann, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, phenoxy, hydroxy, 5- to 10-membered heteroaryl, 4- to 7 may be substituted-membered heterocyclyl and (C3-Cv) cycloalkyl, wherein (GC O) - alkyl having 1 or 2 substituents independently selected from from the group fluorine, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, - (C = O) NR 28 R 29 , (GC 4 ) -alkoxy, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, phenyl In which phenyl may be substituted by 1 to 3 halogen substituents, wherein amino having 1 or 2 substituents independently of (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl, (C3-C6) cycloalkylsulfonyl, (GC 4) - alkylsulfonyl, and methoxy (Ci-C 4) -alkyl may be substituted, wherein (C3-C6) cycloalkyl can be substituted with amino or hydroxy, and wherein
R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für R 28 and R 29 are each independently
Wasserstoff, (G-C4)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (G-CÖ)- Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, -(C=0)NR28R29, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 1,Are hydrogen, (GC 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in which 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (GC Ö ) - Alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, - (C = O) NR 28 R 29 , phenyl, pyridyl, pyrimidyl, 1,
3- Thiazol-5-yl und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C4)-Alkoxy,3-thiazol-5-yl and (C3-Cv) -cycloalkyl may be substituted, wherein (Ci-Ce) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, difluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkoxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, 5-gliedriges Heteroaryl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, (C3-C7)-Cycloalkyl, Morphohnyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxopyrrolidin-l-yl, Piperazinyl, Tetrahydrothiophenyl-1,1- dioxid, Thiomorpholinyl- 1,1 -dioxid und Azetidin substituiert sein kann, worin 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Piperidinyl mit 1 bis 4 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, worin Azetidin mit Hydroxy substituiert sein kann, worin Piperazinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und Trifluormethyl substituiert sein kann, und worin Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, phenoxy, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, 5-membered heteroaryl, tetrahydrothiophenyl-1,1-dioxide, (C3-C7) -cycloalkyl, morphohnyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, piperazinyl, tetrahydrothiophenyl -1,1-dioxide, thiomorpholinyl-1,1-dioxide and azetidine may be substituted, wherein 5-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, (Ci-C4) alkyl and (Ci-C4 ) -Alkoxy, wherein piperidinyl may be substituted by 1 to 4 substituents fluorine, wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, (C 1 -C 4) -alkyl and (C 1 -C 4) -alkoxy substituted wherein azetidine may be substituted with hydroxy wherein piperazinyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl and trifluoromethyl, and wherein
R28 und R29 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, worin 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoff atom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoff atom gebundenes, Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Amino und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit Hydroxy oder Hydroxycarbonyl substituiert sein kann, worin 5- bis 10-gliedriges Carbocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, R 28 and R 29 are each independently hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, wherein 5- to 10-membered, via a ring-carbon atom bonded, heterocyclyl with 1 to 3 substituents independently selected from the group oxo, fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C-alkyl may be substituted, wherein 5- to 10-membered via a ring-carbon atom bonded heterocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring which in turn may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 -alkyl and trifluoromethyl, and in which 5- to 10-membered carbocyclyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group trifluoromethyl, fluorine, Cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, (Ci-C-alkoxycarbonyl, amino and (Ci-C-alkyl may be substituted, wherein (Ci-C-alkyl may be substituted with hydroxy or hydroxycarbonyl, wherein 5- to 10-membered carbocyclyl having a Can be annelated phenyl ring or a pyridyl ring, which in turn can be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group halogen, (Ci-C alkyl, (Ci-C alkoxy and trifluoromethyl),
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C -Alkylamino, Difluormefhoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C -Alkoxy, Amino, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, R 7 represents hydrogen, halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl, (C 1 -C 4 -alkylamino, difluoromefloxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) C represents alkoxy, amino, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
R8 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Verbindung der Formel (TA) oder (TB) nach Anspruch 1, in welcher R 8 is hydrogen, cyano or halogen, and their -oxides, salts, solvates, salts of -oxides and solvates of -oxides and salts. A compound of the formula (TA) or (TB) according to claim 1, in which
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
R für (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl steht, wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (C3-C5)-Cyclopropyl sein kann, R is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, where pyridyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and where phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another can be selected from the group consisting of halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy and (C 3 -C 5) -cyclopropyl,
R2 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R 2 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
R3 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,
R4 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, R5 für eine Gruppe der Formel R 4 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, R 5 is a group of the formula
*— (CR21 R22)m(CR23R24)n steht, wobei * - (CR 21 R 22 ) m (CR 23 R 24 ) n stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, * represents the point of attachment to the amino group,
L1 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, L 1 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl,
L2 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, L 2 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, L 3 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl,
R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, R 9 is hydrogen, (Ci-C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-Ce) -alkyl substituted with 1 to 5 substituents fluorine can be, and in which phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy may be substituted,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
R9 und R10 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 9 and R 10 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R11 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit (Ci-C -Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Phenyl substituiert sein kann, worin Benzyloxy, Phenoxy und Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, R 11 is hydrogen, (Ci-C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-Cs) alkyl substituted with 1 to 5 substituents fluorine in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by (C 1 -C 4 -alkoxy, benzyloxy, phenoxy or phenyl, in which benzyloxy, phenoxy and phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine Methoxy and ethoxy may be substituted, wherein (C3-C5) cycloalkyl may be substituted with 1 or 2 substituents fluoro or (C1-C4) alkyl, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently can be substituted from one another from the group fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
R12 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 12 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder R9 und R11 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R9 und R10, R11 und R12 bzw. R9 und Rueinen Carbocyclus bildet, und mit der Maßgabe, dass die Reste R9 und R11 nicht beide gleichzeitig für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, or R 9 and R 11 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, provided that at the same time no more than one of the residue pairs R 9 and R 10 , R 11 and R 12 and R 9 and R u forms a carbocycle, and with the proviso that the radicals R 9 and R 11 are not both simultaneously phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
R13 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder R 13 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 14 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -) C 7 ) -cycloalkyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, or
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached, one
4- bis 7-gliedrigen Aza-Heterocyclus bilden,  Form 4- to 7-membered aza heterocycle,
R15 für 5- bis 10-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza- Heterocyclyl steht, worin 5- bis 10-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Aza-Heterocyclyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, R 15 is a 5- to 10-membered, via a ring carbon atom bonded aza- heterocyclyl, wherein 5- to 10-membered via a ring carbon atom bonded aza-heterocyclyl having 1 to 5 substituents independently selected from the group fluorine, Methyl and ethyl may be substituted,
R16 für Wasserstoff, (Ci-Go)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl, -(C=0)NR26R27, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl steht, worin (Ci-Go)-Aikyl mit Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy oder (G-C -Alkoxy, sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann, worin R für Wasserstoff, (G-C -Alkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, worin R für Wasserstoff steht, und worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können, R 16 is hydrogen, (Ci-Go) alkyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, - (C = 0) NR 26 R 27 , 5- or 6-membered heteroaryl or phenyl, wherein (Ci-Go ) -Aikyl with difluoromethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy or (GC alkoxy, as well as up to six times with fluorine may be substituted, wherein R stands for hydrogen, (GC alkyl, phenyl or naphthyl, in which R stands for hydrogen, and wherein phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, methyl and ethyl,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 17 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
R16 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 16 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R18 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und worin (C3-C5)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, and in which (C 3 -C 5 ) -Cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C alkyl may be substituted,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 19 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten Fluor oder (O-G -Alkyl substituiert sein kann, oder R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle in which the 3- to 6-membered carbocycle may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine or (OG-alkyl, or
R16 und R18 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R16 und R17, R18 und R19 bzw. R16 und R18 einen Carbo- oder Heterocyclus bildet, R 16 and R 18 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the residue pairs R 16 and R 17 , R 18 and R 19 or R 16 and R 18 forms a carbo- or heterocycle,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, R 20 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1,
R für Wasserstoff, Cyano oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder R is hydrogen, cyano or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C4) -alkyl can be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, R 22 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C-alkyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, R 23 is hydrogen or (Ci-C 6 ) alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, R 24 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, or
R und R ,22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder R and R, together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle wherein the 3- to 5-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and Ethyl may be substituted, or
R und R ,24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, oder R and R, 24 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle wherein the 3- to 5-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and Ethyl may be substituted, or
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 5-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Ethyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22, R23 und R24 bzw. R21 und R23 einen Carbocyclus bildet, R and R together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, wherein the 3- to 5-membered carbocycle may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl, with the proviso that at the same time no more than one of the radical pairs R 21 and R 22 , R 23 and R 24 or R 21 and R 23 forms a carbocycle,
R25 für (Ci-Ce)-Alkyl, 5- oder 6-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit Cyano oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy und Hydroxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkoxy und Amino substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom,R 25 is (C 1 -C 6) -alkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a ring carbon atom, 5- or 6-membered carbocyclyl, phenyl or 5- to 10-membered heteroaryl, where (C 1 -C 6) ) Alkyl with cyano or up to three times with fluorine may be substituted, wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, (Ci-C alkyl, (Ci-C alkoxy and In which phenyl may be substituted by 5- or 6-membered heteroaryl, wherein 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C1-C4) - Alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkoxy and amino may be substituted, in which (C 1 -C 3 -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, bromine,
Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Difluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor,Cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, difluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and phenyl, in which phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine,
Brom, (Ci-C -Alkyl und (Ci-G -Aikoxy substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges, über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges über ein Ring-Kohlenstoffatom gebundenes, Heterocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C -Alkyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Fluor, Cyano, Hydroxy, Amino und Methyl substituiert sein kann, worin 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl mit einem Phenyl-Ring oder einem Pyridyl-Ring anneliert sein kann, die ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethyl substituiert sein können, Bromine, (C 1 -C 4 -alkyl and (C 1 -C 6 -alkoxy may be substituted, in which 5- or 6-membered, bonded via a ring carbon atom, heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group oxo, fluorine, Trifluoromethyl, hydroxy and (Ci-C alkyl may be substituted, wherein 5- or 6-membered bonded via a ring carbon atom, heterocyclyl may be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, which in turn with 1 to 3 substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, (Ci-C -Alkyl and trifluoromethyl, and wherein 5- or 6-membered carbocyclyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, fluorine, cyano, hydroxy, amino and methyl, wherein 5- or 6-membered Carbocyclyl can be fused with a phenyl ring or a pyridyl ring, which in turn can be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethyl,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, R 7 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci C 4) alkyl, (C 2 -C 4) -alkynyl or (C 3 -C 5) -cycloalkyl,
R8 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. R 8 is hydrogen or fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
Verbindung der Formel (TA) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A compound of the formula (TA) according to claim 1 or 2, in which
A für CH2 steht, A is CH 2 ,
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann, R 1 is phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from fluorine or chlorine,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 3 is hydrogen or methyl,
R4 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel R 4 is hydrogen, a group of the formula
*— (CR21 R22)m(CR23R24)n steht, wobei * - (CR 21 R 22 ) m (CR 23 R 24 ) n stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung oder Methandiyl steht, L2 für eine Bindung steht, * represents the point of attachment to the amino group, L 1 is a bond or methanediyl, L 2 is a bond,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht, L 3 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, R 9 is hydrogen R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methoxy substituiert sein kann worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 11 is hydrogen, (Ci-Cs) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted with phenyl, wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine and methoxy in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, R 12 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, oder R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, wherein ethyl may be substituted with 1 to 3 substituents fluorine, R 14 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, or
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached, one
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden,  Form morpholinyl ring or piperidinyl ring,
R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist, R 15 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted with methyl wherein piperidin-4-yl is substituted with 1 to 5 substituents methyl is substituted,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann, R 16 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C = O) NR 26 R 27 or phenyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by a hydroxy or methoxy radical or by up to five times by fluorine in which R 26 is phenyl or naphthyl, in which R 27 is hydrogen and in which phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine and methyl,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R18 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or cyclopropyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 19 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, m für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, R 20 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, m is 0 or 1, n is 0 or 1,
R21 für Wasserstoff, Cyano oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R23 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, oder R 21 is hydrogen, cyano or methyl, in which methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, R 22 is hydrogen or methyl, where methyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, R 23 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, R 24 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, or
R21 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, oder R 21 and R 22 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, or
R21 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, mit der Maßgabe, dass gleichzeitig nicht mehr als eines der Reste-Paare R21 und R22 bzw. R21 und R23 einen Carbocyclus bildet, R 21 and R 23 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle, with the proviso that at the same time not more than one of the radical pairs R 21 and R 22 or R 21 and R 23 forms a carbocycle,
R25 für (Ci-Ce)-Alkyl, 2-Oxopyrrolidin-3-yl, 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2,3-Dihydro- lH-inden- l-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-4-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, 1H- Pyrazol-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyrimidin-5-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl und Methoxy substituiert sein kann, worin Phenyl mit Pyridyl oder lH-Imidazol-l-yl substituiert sein kann, worin l,2,4-Oxadiazol-5-yl, lH-Imidazol-2-yl, lH-Pyrazol-4-yl, Pyridin-3- yl, Pyrimidin-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl, Chinolin-4-yl oder Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein können, worin (Ci-C3)-Alkyl mit Fluor, Hydroxy, Amino, Phenyl oder Trifluormethyl, substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus Fluor oder Chlor substituiert sein kann worin Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit Hydroxy substiuiert sind, R 25 is (C 1 -C 6) -alkyl, 2-oxopyrrolidin-3-yl, 2-oxotetrahydrofuran-3-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl , 3,4-Dihydro-2H-pyrano [2,3-b] pyridin-4-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-4-yl, 1,4-oxadiazol-5-yl, 1H Imidazol-2-yl, 1H-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl, in which ( Ci-Ce) alkyl may be substituted up to three times with fluorine, wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl and methoxy, wherein phenyl may be substituted with pyridyl or 1H-imidazol-1-yl, wherein 1, 2 , 4-Oxadiazol-5-yl, 1H-imidazol-2-yl, 1H-pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl , Quinolin-4-yl or pyrazolo [l, 5-a] pyridin-3-yl with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, chlorine, trifluoromethyl, (Ci-C 3 ) alkyl, amino and hydroxy substituted wherein (C 1 -C 3) -alkyl may be substituted by fluorine, hydroxy, amino, phenyl or trifluoromethyl, wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from fluorine or chlorine may be substituted wherein cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are substituted with hydroxy,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 7 is hydrogen or methyl,
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. 4. Verbindung der Formel (TA) nach Anspruch 1, 2 oder 3 in welcher A für CH2 steht, R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel steht, wobei R 8 is hydrogen, and their -oxides, salts, solvates, salts of -oxides and solvates of -oxides and salts. 4. A compound of the formula (TA) according to claim 1, 2 or 3 in which A is CH 2 , R 1 is phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 fluorine substituents, R 2 is hydrogen or methyl, R 2 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, a group of the formula stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht, * represents the point of attachment to the amino group, L 1 is a bond,
L3 für eine Bindung, Methandiyl oder 1,2-Ethandiyl steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht, L 3 is a bond, methanediyl or 1,2-ethanediyl, R 9 is hydrogen R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff, (Ci-Cs)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Phenyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Chlor und Methoxy substituiert sein kann worin (Ci-Cs)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 11 is hydrogen, (Ci-Cs) alkyl or cyclopropyl, wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted with phenyl, wherein phenyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of chlorine and methoxy wherein (Ci-Cs) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, R 12 is hydrogen or (Ci-C 4 ) alkyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, in which ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl steht, oder R 14 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, or
R13 und R14 zusammen mit dem Sticktoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 13 and R 14 together with the Sticktoffatom to which they are attached, one
Morpholinyl-Ring oder Piperidinyl-Ring bilden, R15 für 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl oder Piperidin-4-yl steht, worin 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl mit Methyl substituiert ist, worin Piperidin-4-yl mit 1 bis 5 Substituenten Methyl substituiert ist, Form morpholinyl ring or piperidinyl ring, R 15 is 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl or piperidin-4-yl wherein 9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-yl is substituted with methyl wherein piperidin-4-yl is substituted with 1 to 5 substituents methyl is substituted,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C8)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Phenyl oder Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Methyl substituiert sein kann, R 16 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C = O) NR 26 R 27 or phenyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by a hydroxy or methoxy radical or by up to five times by fluorine in which R 26 is phenyl or naphthyl, in which R 27 is hydrogen and in which phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine and methyl,
R17 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R 17 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R18 für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R 18 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl or cyclopropyl,
R19 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder R 19 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 5-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 5-membered carbocycle,
R20 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff steht, ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. R 20 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, is hydrogen, is hydrogen or methyl, is hydrogen, their oxides , Salts, solvates, salts of oxides and solvates of oxides and salts.
5. Verbindung der Formel (I-A) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 in welcher A für CH2 steht, 5. A compound of the formula (IA) according to claim 1, 2, 3 or 4 in which A is CH 2 ,
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel R 1 is a phenyl group of the formula
steht, wobei  stands, where
# für die Anknüpfstelle an A steht,  # represents the point of attachment to A,
und  and
R30 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 30 is hydrogen or fluorine,
R31 für Fluor steht, R 31 is fluorine,
R32 für Fluor steht, R 32 is fluorine,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 2 is hydrogen or methyl,
R3 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für eine Gruppe der Formel R 5 is a group of the formula
steht, wobei  stands, where
* für die Anknüpfstelle an die Aminogruppe steht, L1 für eine Bindung steht, * represents the point of attachment to the amino group, L 1 is a bond,
L3 für eine Bindung steht, R9 für Wasserstoff steht R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff oder (G-C6)- Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, L 3 is a bond, R 9 is hydrogen R 10 is hydrogen, R 11 is hydrogen or (GC 6 ) - alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, R 12 is hydrogen, methyl or ethyl stands,
R13 für Wasserstoff steht, R14 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen, R 14 is hydrogen,
R16 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C=0)NR26R27 oder Phenyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Rest Hydroxy oder Methoxy oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, worin R26 für Naphthyl steht, worin R27 für Wasserstoff steht und worin Phenyl mit Fluor substituiert sein kann, R17 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 16 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, - (C = O) NR 26 R 27 or phenyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by a hydroxy or methoxy radical or by up to five times by fluorine in which R 26 is naphthyl, in which R 27 is hydrogen and in which phenyl may be substituted by fluorine, R 17 is hydrogen, methyl or ethyl,
R18 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R19 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder R 18 is hydrogen, methyl or ethyl, R 19 is hydrogen, methyl or ethyl, or
R18 und R19 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden, R 18 and R 19 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring,
R20 für Wasserstoff steht, R 20 is hydrogen,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 is hydrogen,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 7 is hydrogen or methyl,
R8 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. R 8 is hydrogen, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-A) oder (I-B), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II-A) oder (II-B) 6. A process for the preparation of compounds of the formula (I-A) or (I-B) as defined in claims 1 to 5, which comprises reacting a compound of the formula (II-A) or (II-B)
(ll-A) (II-B) in welcher A, R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III-A) bzw. (III-B) (II-A) (II-B) in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 are each as defined above, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid a carboxylic acid of the formula (III-A) or (III-B)
(I I I-A) (III-B) in welcher A, R1, R2, R3, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese in der Folge in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungs bedingungen mit einem Amin der Formel (IV) (II-IA) (III-B) in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above, and these subsequently in an inert solvent under Amidkupplungs conditions with an amine of the formula (IV)
(IV) in welchem R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. (IV) in which R 4 and R 5 in each case have the abovementioned meanings, then optionally cleaves off any protecting groups present, and the resulting compounds of the formula (I) optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases converted into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
7. Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 7. A compound of the formula (I-A) or (I-B) as defined in any one of claims 1 to 5, for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose. 8. Use of a compound of the formula (IA) or (IB) as defined in any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, Renal insufficiency, thromboembolic disorders and arteriosclerosis.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I-A) or (I-B) as defined in any one of claims 1 to 5, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipient.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I-A) oder (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln. 10. A medicament comprising a compound of the formula (IA) or (IB) as defined in any one of claims 1 to 5, in combination with a further active ingredient selected from the group consisting of organic nitrates, NO donors, cGMP-PDE inhibitors , antithrombotic agents, antihypertensive agents, and lipid metabolizing agents.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose. 11. Medicament according to claim 9 or 10 for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic diseases and arteriosclerosis.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (TA) und (I-B), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert. 12. A method for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders and arteriosclerosis in humans and animals using an effective amount of at least one compound of formula (TA) and (IB) as defined in any one of claims 1 to 5, or a drug as defined in any one of claims 9 to 11.
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