EP3137464A1 - Imidazo[1,2-a]pyridines as stimulators of soluble guanylate cyclase for treating cardiovascular diseases - Google Patents

Imidazo[1,2-a]pyridines as stimulators of soluble guanylate cyclase for treating cardiovascular diseases

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Publication number
EP3137464A1
EP3137464A1 EP15721624.3A EP15721624A EP3137464A1 EP 3137464 A1 EP3137464 A1 EP 3137464A1 EP 15721624 A EP15721624 A EP 15721624A EP 3137464 A1 EP3137464 A1 EP 3137464A1
Authority
EP
European Patent Office
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substituted
hydrogen
alkyl
fluorine
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15721624.3A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Markus Follmann
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Tobias Marquardt
Lisa Dietz
Volkhart Min-Jian Li
Nicholas Charles Ray
Ines VUJASINOVIC
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP3137464A1 publication Critical patent/EP3137464A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to novel heterocyclyl and heteroaryl-substituted imidazo [l, 2 a] pyridines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
  • R 1 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or pyridyl, where (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted .
  • E is carbon or nitrogen
  • n is 0, 1 or 2
  • X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen is substituted with hydrogen or hydroxy
  • R 7 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (GG alkyl may be substituted by amino or hydroxy and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 8 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC / O-alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, wherein (GC-alkyl may be substituted up to five times by fluorine, or
  • R and R together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered Heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine and (GC-alkyl,
  • R 10 is hydrogen or (GC 8 ) alkyl, wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted with amino or hydroxy, and wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted up to five times with fluorine
  • R 11 is Is hydrogen or (GC 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by amino or hydroxyl, and in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, or from 5 to 10 -Helige heteroaryl, wherein 5- to 10-membered heteroaryl is substituted by (Ci-Cs) alkoxy, wherein (Ci-Cs) alkoxy is substituted with amino, and wherein (Ci-Cs) alkoxy up to five times with Fluorine may be substituted, and said 5- to 10-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, cyano, trifluor
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, (GC 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 3 -C 5) -cycloalkyl, Difluoromethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • R 6 is hydrogen or halogen, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 L
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and by the methods described below. Examples reproduced by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of ring carbon atoms specified. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen atom. Examples which may be mentioned by way of example are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • a 4- to 7-membered heterocycle or 4- to 7-membered heterocyclyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, one or two ring heteroatoms from the series N, O, S , SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, Piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-1,4-diazepinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • furyl By way of example and by way of preference: furyl, pyrrolyl, thienyl, 1H-pyrazol-4-yl, 1H-pyrazol-5-yl, imidazolyl, 1, 3-thiazol-5-yl, 1,3-thiazol-2-yl, l, 3-oxazol-5-yl, l, 3-oxazol-2-yl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, l, 2,4-oxadiazol-3-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, l, 3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, l, 2,4-thiadiazol-5-yl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • the end point of the line on which the symbols *, # or ## stand does not represent a carbon atom or a CH 2 group but is part of the group Binding to the respectively designated atom to which R 3 or R 1 is bonded.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • A is CH 2 or CD 2 ,
  • R 1 is cyclohexyl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group of fluorine, bromine, chlorine, cyano and methyl, and wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine , Cyano and methyl,
  • R 2 is (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or trifluoromethyl,
  • R 3 is a group of the formula
  • E is carbon or nitrogen, n is 0 or 1,
  • X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen may be substituted by hydrogen or hydroxy, is hydrogen or (Ci-Ce) alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted with amino or hydroxy, and in which (C 1 -C 6) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
  • R 8 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC-alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 9 is hydrogen or ( Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (GC-alkyl may be substituted up to five times with fluorine, or
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle wherein the 3- to 7-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl substituted can be,
  • R 10 is hydrogen or (GC 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by amino or hydroxyl, and in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
  • R 11 is hydrogen or (GC 8 ) alkyl, wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted with amino or hydroxy, and wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, or for a Group of formula stands, where
  • R is (C 1 -C 8 ) -alkoxy, in which (C 1 -C 5 ) -alkoxy is substituted by amino, and in which (C 1 -C 5) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine, and for hydrogen, cyano, trifluoromethyl , Difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine, cyano, methyl, methoxy or cyclopropyl
  • R 6 is hydrogen or fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 6 is hydrogen or fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • A is CH 2 , a phenyl group of the formula
  • attachment site is A
  • R 1S, R iy and R are each independently hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of R 18, R 19, R 20 are different from hydrogen, is methyl, a group of the formula
  • X is oxygen or nitrogen, wherein nitrogen with hydrogen or hydroxy which may be substituted
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl, where methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine
  • R 9 represents hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl may be substituted up to three times by fluorine, and in which ethyl may be substituted up to five times by fluorine, or
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 10 is hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine
  • R 11 is hydrogen or (GC 8 ) -alkyl, wherein (Ci-Cs) -alkyl is substituted with amino, and wherein (Ci-Cs) -alkyl can be substituted up to five times with fluorine, or for a group of the formula
  • R 13 is hydrogen or methyl
  • R 14 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 15 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 16 is hydrogen or methyl
  • R 17 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6 represents hydrogen
  • attachment site is A
  • R 18 , R 19 and R 2 are independently hydrogen or fluoro, provided that at least two of R 18 , R 19 , R : o are other than hydrogen, is methyl, is a group of the formula
  • X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen may be substituted by hydrogen or hydroxy, is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl is up to three times fluorine and wherein ethyl may be substituted up to five times with fluorine, or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, one
  • R 10 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 11 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, or a group of the formula
  • R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy, in which (C 1 -C 6 ) -alkoxy is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • A is CH 2 , and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
  • R 18 , R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of the radicals R 18 , R 19 , R 20 are different from hydrogen, and Oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of oxides and salts.
  • R 1 is a phenyl group of the formula
  • R 18 is hydrogen
  • R 19 and R 20 are fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 2 is methyl
  • R 3 is a group of the formula
  • E is carbon or nitrogen
  • n 1,
  • X is oxygen or nitrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • methyl may be substituted up to three times by fluorine
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • methyl may be substituted up to three times with fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times with fluorine or
  • R 10 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine
  • R 11 is hydrogen or ( C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, or a group of the formula
  • R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy, in which (C 1 -C 6 ) -alkoxy is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine, R 13 is hydrogen,
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is a group of the formula
  • E is carbon or nitrogen
  • n 1,
  • X is oxygen or nitrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • methyl may be substituted up to three times by fluorine
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl, wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, or R 8 and R 9 taken together with the carbon atom to which they are bonded, one
  • R 10 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 11 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, wherein (Ci-Ce) -alkyl is substituted with amino, and wherein (Ci-Ce) -alkyl can be substituted up to five times with fluorine, and their -oxides, salts , Solvates, salts of oxides and solvates of oxides and salts.
  • R 3 is a group of the formula
  • X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen may be substituted by hydrogen or hydroxy
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl is up to three times fluorine and wherein ethyl may be substituted up to five times with fluorine, or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, one
  • E is carbon or nitrogen
  • n 1,
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is methyl or ethyl
  • methyl may be substituted up to three times by fluorine
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • methyl may be substituted up to three times by fluorine
  • R 3 is a group of the formula
  • R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is a group of the formula
  • R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy
  • R 14 is hydrogen
  • R 15 is hydrogen
  • their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 is hydrogen, chlorine or methyl, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts .
  • R 5 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is chlorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • R 5 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, characterized in that a compound of the formula (II)
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are each as defined above and T 1 is (Ci-C 4 ) alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid
  • R 3A has the meanings given above for R 3 , and is hydrogen or (Ci-C alkyl, or both radicals T 2 together form a -C (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 2 bridge, to form a compound of Formula (IA)
  • R 10A - X 2 (VIII) in which represents a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, and is (Ci-C 8 ) -alkyl, wherein (Ci-Cs) alkyl substituted with nitro, and wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, to compounds of formula (VII-A) or (VII-B)
  • R 10A is (C 1 -C 8 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 5 ) -alkyl is substituted by nitro, and in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, and the nitro compounds in an inert one Solvent in the presence of Raney nickel or palladium / carbon in a hydrogen atmosphere in compounds of formula (IB and IC)
  • Scheme 2 [a): cesium carbobate, dioxane, RT; b): Raney nickel, EtOH, H2, 1 bar, RT].
  • the hydrolysis of the ester group T 1 of the compounds of formula (II) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter the initially formed salts are converted by treatment with acid into the free carboxylic acids ,
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out by hydrogenolysis with palladium on activated carbon or Raney nickel.
  • Suitable inert solvents for this reaction are water or the organic solvents customary for ester cleavage.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol.
  • the usual inorganic bases are suitable. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C.
  • Suitable solvents for process step (III) - (IV) are water and dioxane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable acids for process step (III) - (IV) are hydrogen chloride / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrochloric acid is preferably used.
  • the decarboxylation (III) - (IV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably at 75 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for process step (IV) - (V) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or Glycoldimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using methanol and / or ethanol.
  • Suitable halogen sources in the reaction (IV) - (V) are, for example, / V-bromosuccinimide, / V-chlorosuccinimide, / V-iodo-succinimide, chlorine, bromine or iodine. Preference is given to using / V-bromosuccinimide.
  • the reaction (IV) - (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 20 ° C to + 80 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (V) + (VI) - (I-A) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • suitable solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as 1,2-dimethoxyethane (DME ), Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), JV, JV'-dimethylpropyleneurea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, toluene or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol, ethanol, toluene and water
  • the reaction (V) + (VI) - (IA) can be carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst.
  • a suitable palladium catalyst for example, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (tri-tert-butyl-phosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and corresponding dichloromethane.
  • phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-iron.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, methylmorpholine, N-methylpiperidine, A ⁇ Diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec
  • the reaction (V) + (VI) - (I-A) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 100 ° C to + 150 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IA) + (VIII) -> (VII-A) or (IA) + (VIII) -> (VII-B) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, N, N-methylacetamide, Dimethylsulfoxide, / V'-dimethylpropyleneurea (DMPU), methylpyrrol
  • Suitable bases for process step (IA) + (VIII) -> (VII-A) or (IA) + (VIII) -> (VII-B) are the customary inorganic or organic bases.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali metal alcoholates such as sodium or Potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, / V-methylmorpholine, -methylpiperidine, -diisopropylethylamine, pyridine, 4- ( N, N-dimethylamino) -pyridine (DMAP), 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for process step (VII-A) -> (IB) or (VII-B) -> (IC) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol and Dichloromethane, ethyl acetate, THF, dioxane, DMF, water, acetic acid, dilute hydrochloric acid or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethanol is used.
  • the reactions (VII-A) - (I-B) or (VII-B) - (I-C) take place in the presence of a suitable catalyst.
  • suitable catalysts are palladium / carbon, palladium (II) hydroxide / carbon, platinum (IV) oxide, platinum and Raney nickel. Preference is given to using Raney nickel or palladium / carbon.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C.
  • the reaction is carried out in a hydrogen atmosphere at normal or elevated pressure (for example from 1.0 to 50 bar). Preferably, the reaction is carried out at normal hydrogen pressure.
  • X 3 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (XI)
  • Inert solvents for process step (IX) + (X) - (XI) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, alcohols such as methanol, ethanol, feri-butanol, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, A ⁇ -Dimethylformamid, dimethyl sulfoxide, N, N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DM
  • Suitable bases for process step (IX) + (X) - (XI) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or Potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) - amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, / V Methylmorpholine, / V-methylpiperidine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 5-diazabic
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for ring closure to the imidazo [1,2-a] pyridine backbone (XI) + (XII) -> (II) or (IX) + (XII) -> (XIII) are the usual organic solvents.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane , 1,2-dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethanol is used.
  • the ring closure is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the ring closure (XI) + (XII) -> (II) or (IX) + (XII) -> (XIII) is optionally carried out in the presence of water-withdrawing reaction additives, for example in the presence of molecular sieve (4 ⁇ pore size) or by means of water.
  • reaction (XI) + (XII) -> (II) or (IX) + (XII) -> (XIII) is carried out using an excess of the reagent of the formula (XII), for example with 1 to 20 equivalents of the reagent ( XII), optionally with the addition of bases (such as sodium bicarbonate) wherein the addition of this reagent can be carried out once or in several portions.
  • bases such as sodium bicarbonate
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds listed under R 3 , starting from the compounds of formula (I) obtained by the above method.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amino acidification, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamines and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the chambers as well as conduction disorders such as for example atrio-ventricular blockades grade ⁇ - ⁇ (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentry tachycardi
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Heart failure in heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases de w worsening of heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, Sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier disease, obesity (obesity), obesity and combined hyperlipidaemias and metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder dysfunction (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder dysfunction
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI UUI, SUI, OUI
  • Pelvic pain benign and malignant diseases of the organs of the male and female
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of secondary effects of renal insufficiency, such as, for example, pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, Electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metaboli smu s.
  • renal insufficiency such as, for example, pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, Electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metaboli smu s.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease dementia , HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Hypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endofhelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticides co-receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid rea
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) - understood antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha PPAR alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight.
  • the starting compounds, intermediates and embodiments may be present as hydrates.
  • a quantitative determination of the water content was not.
  • the hydrates may have an influence on the NMR spectrum and possibly shift the water signal in H-NMR and / or greatly broaden it.
  • the percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact stoichiometric composition of such a salt, as according to the respective preparation and / or purification process was received, usually unknown.
  • salt-forming components such as “hydrochloride”, “trifluoroacetate”, “sodium salt” or “x HCl”, “x CF 3 COOH”, “x Na +” are not included in such salts stoichiometrically, but are solely descriptive of the salt-forming components contained.
  • Instrument Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 0.1 min 90% A-> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 ⁇ m packing diameter); mobile phase A: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution (adjusted to pH 10 with ammonia), mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min.
  • Method 6 Instrument: Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 ⁇ m packing diameter); mobile phase A: 0.1% formic acid in water, mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min.
  • Method 7 Instrument: Waters 2690, Waters 2996 PDA detector coupled with Quattro Micro mass MS detector; Column: Waters Sunfire C18 3.5 ⁇ , 2.1x50 mm; mobile phase A: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution (adjusted to pH 10 with ammonia), mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 3.0 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 17.50 min 5% A, 95% B, flow rate 0.5 ml / min; 19.00 min 5% A, 95% B, flow rate 0.5 ml / min; 19.50 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 20.00 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection: from 210 nm to 400 nm
  • the target compound is known from the literature and described:
  • Example 12A were initially charged in 77 ml of THF and treated with 3.56 ml (44.0 ml mmol) of pyridine. 6.22 ml (44.0 mmol) of trifluoroacetic anhydride were then added dropwise at RT, and the reaction mixture was stirred at RT for 3 h. After completion of the reaction time was added to water and extracted three times with ethyl acetate.
  • Example 21A 1 H-Benzotriazol-1-yl ⁇ 8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-1-methanone
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h, then 0.1 M aqueous hydrochloric acid (5 ml) and stirred for a further 5 min.
  • the organic phase was washed with water (20 ml), separated, dried by means of a phase separation cartridge and evaporated in vacuo to give 1.5 g (86% of theory) of the target compound.
  • 0.1M aqueous hydrochloric acid (10ml) was added and stirring was continued for a further 5 minutes.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 30 ml).
  • the combined organic extracts were dried with a phase separation cartridge and concentrated in vacuo.
  • the residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: dichloromethane / methanol 100: 1 to 10: 1) to give 1.05 g (41% yield, purity 67%) of the title compound, which was purified without further purification next step was used.
  • Example 22A in 15 ml of absolute ethanol was treated with 2.3 g (29.0 mmol) of ammonium bicarbonate. The mixture was heated to 80 ° C and stirred for 15 min. The contents were cooled to room temperature and stirred for a further 15 h. The reaction mixture was filtered and the mother liquor was concentrated in vacuo to give 1 g (33% yield, 28% purity) of Example 23A. The crude product was used in the next step without further purification.
  • Example 4 1 - [(4- ⁇ 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ pyridin-2-yl) oxy] -2 methyl methane-2-amine
  • reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated in vacuo.
  • residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: dichloromethane-methanol 100: 1 to 10: 1) to give 50 mg (26% yield, purity 81%) of the title compound.
  • Soluble guanylyl cyclase converts GTP to cGMP and pyrophosphate (PPi) upon stimulation.
  • PPi is detected by the method described in WO 2008/061626.
  • the signal generated in the test increases as the reaction progresses and serves as a measure of the sGC enzyme activity.
  • the enzyme can be characterized in a known manner, e.g. in terms of turnover rate, stimulability or Michaelis constant.
  • 29 ⁇ M enzyme solution (0-10 nM soluble guanylyl cyclase (prepared according to Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77 (1999) 14-23) was dissolved in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V ), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in the microplate and 1 ⁇ of the stimulator solution (0- 10 ⁇ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) added. It was incubated at RT for 10 min.
  • the enzyme reaction was started by the addition of 20 .mu. ⁇ substrate solution (1.25 mM guanosine 5 'triphosphate (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) and continuously luminometric measured.
  • 20 .mu. ⁇ substrate solution (1.25 mM guanosine 5 'triphosphate (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) and continuously luminometric measured.
  • B-2 Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line
  • MEC minimum effective concentration
  • aorta Rabbits are stunned and bled by a stroke of the neck.
  • the aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): Sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
  • DAS-1802 HC A / D converters
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. From this, the concentration is calculated, the is required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the system consists of 3 main components:
  • Implantable transmitters Physiotel® telemetry transmitters
  • receivers Physiotel® receivers
  • a multiplexer DSI Data Exchange Matrix
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat. animal material
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM ART for WINDOWS, DSI) and processed accordingly.
  • the storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number. In the standard procedure, duration is measured for every 10 seconds Systolic blood pressure (SBP)
  • SBP Systolic blood pressure
  • DBP Diastolic Blood Pressure
  • MAP Mean Arterial Pressure
  • HR Heart Rate
  • ACT Activity
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are determined in male CD-1 mice, male Wistar rats and female beagle dogs.
  • Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation and in dogs using a water / PEG400 / ethanol formulation.
  • Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation. Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration. The operation is carried out at least one day before the experiment under isoflurane anesthesia and with the administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.).
  • an analgesic atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.
  • the blood collection (usually more than 10 times) takes place in a time window, which includes terminal times of at least 24 to a maximum of 72 hours after substance administration.
  • the blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing.
  • the pharmacokinetic parameters such as AUC, C ma x (terminal half-life), F (bioavailability), MRT (Mean Residence Time) and CL hn (clearance) by means of a validated pharmacokinetic computer program calculated.
  • the blood / plasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly.
  • a defined amount of substance is incubated in heparinized whole blood of the corresponding species for 20 min in a tumble roll mixer. After centrifugation at 1000 g, the concentration in the plasma is measured (by means of LC-MS / MS, see above) and the quotient formation of the C ⁇ iut / Cpiasma value is determined.
  • CYP cytochrome P450
  • the compounds of the invention were incubated at a concentration of about 0.1-10 ⁇ .
  • stock solutions of the compounds according to the invention with a concentration of 0.01-1 mM in acetonitrile were prepared, and then pipetted with a 1: 100 dilution into the incubation mixture.
  • the liver microsomes and recombinant enzymes were incubated in 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C.
  • Primary hepatocytes were also incubated in suspension in Williams E medium also at 37 ° C.
  • the incubation mixtures were stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein was centrifuged off at about 15,000 ⁇ g. The samples thus stopped were either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
  • the analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS).
  • HPLC-UV-MS / MS ultraviolet and mass spectrometric detection
  • the supernatants of the incubation samples are chromatographed with suitable C18-reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution or 0.05% formic acid.
  • the UV chromatograms in combination with mass spectrometry data serve to identify, structure elucidate and quantitatively estimate the metabolites, and quantitative metabolic decrease of the compound of the invention in the incubation approaches.
  • the permeability of a test substance was determined using the Caco-2 cell line, an established in vitro model for permeability predictions at the gastrointestinal barrier (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991) Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells, Biochem., Biophys. 175 (3), 880-885).
  • the Caco-2 cells (ACC No. 169, DSMZ, German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Germany) were seeded in 24-well plates with use and cultured for 14 to 16 days.
  • test substance was dissolved in DMSO and diluted to the final test concentration with transport buffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco / Invitrogen, with 19.9 mM glucose and 9.8 mM HEPES).
  • transport buffer Hanks Buffered Salt Solution, Gibco / Invitrogen, with 19.9 mM glucose and 9.8 mM HEPES.
  • P app AB the solution containing the test substance was added to the apical side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the basolateral side.
  • P app BA the solution containing the test substance was added to the basolateral side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the apical side.
  • hERG human ether-a-go-go related gene
  • the functional hERG assay used here is based on a recombinant HEK293 cell line stably expressing the KCNH2 (HERG) gene (Zhou et al., 1998). These cells are assayed by the whole-cell voltage-clamp technique (Hamill et al., 1981) in an automated system (Patchliner TM, Nanion, Kunststoff, D) which controls membrane voltage and hERG potassium current at room temperature measures.
  • the PatchControlHT TM software (Nanion) controls patchliner system, data acquisition and data analysis. The voltage is controlled by 2 EPC-10 quadro amplifiers under the control of the PatchMasterPro TM software (both: HEKA Elektronik, Lambrecht, D).
  • NPC-16 medium resistance chips ( ⁇ 2 ⁇ , Nanion) serve as a planar substrate for the voltage-clamp experiments.
  • NPC-16 chips are filled with intra- and extracellular solution (see Himmel, 2007) as well as with cell suspension.
  • the cell membrane After formation of a giga-ohm seal and production of the whole cell mode (including several automated quality control steps), the cell membrane is clamped to the hold potential -80 mV.
  • the following voltage logic protocol changes the command voltage to +20 mV (duration 1000 ms), -120 mV (duration 500 ms), and back to the holding potential -80 mV; this is repeated every 12 seconds.
  • an initial stabilization phase about 5-6 minutes
  • test substance solution in ascending concentrations (eg, 0.1, 1, and 10 ⁇ / L) (exposure about 5-6 minutes per concentration), followed by several washout steps.
  • the amplitude of the inward TaiF current generated by a potential change from +20 mV to -120 mV serves to quantify the hERG potassium current and is plotted as a function of time (IgorPro TM software)
  • Periods of time eg, stabilization phase before test substance, first / second / third concentration of test substance serve to produce a concentration-effect curve from which the half-maximal inhibitory concentration IC50 of the test substance is calculated.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
  • the compound of the invention is dissolved at a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the resulting solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

The application relates to novel heterocyclyl- and hetaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines, methods for producing same, the use thereof alone or in combinations for treating and/or preventing diseases, and the use thereof for producing medicaments for treating and/or preventing diseases, in particular for treating and/or preventing cardiovascular diseases.

Description

IMIDAZO[1 ,2-A]PYRIDINE ALS STIMULATOREN DER LOSLICHEN GUANYLATCYCLASE ZUR BEHANDLUNG VON KARDIOVASKULÄREN ERKRANKUNGEN  IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINES AS LIQUID GUANYLATE CYCLASE STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Heterocyclyl- und Heteroaryl-substituierte Imidazo[l,2- a]pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen. The present application relates to novel heterocyclyl and heteroaryl-substituted imidazo [l, 2 a] pyridines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. One of the most important cellular transmission systems in mammalian cells is cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Together with nitric oxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system. The guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP). The previously known members of this family can be divided into two groups, both by structural features and by the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble, NO-stimulable guanylate cyclases. The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Through the formation of cGMP and the resulting regulation of phosphodiesterases, ion channels and protein kinases, guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations. Under pathophysiological conditions, the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction. A NO-independent treatment option for such diseases, which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise. For therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is going through Bioconversion forms and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme. In addition to the side effects, tolerance development is one of the decisive disadvantages of this treatment.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorphosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 1 16 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 1 14 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223). In recent years, some substances have been described which directly release the soluble guanylate cyclase, i. without stimulating NO, such as 3- (5'-hydroxy-methyl-2'-furyl) -l-benzylindazole [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], fatty acids [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], diphenyliodonium hexafluorophosphate [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 1 16 (1985), 307], iso-liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 1 14 (1995), 1587] and various substituted pyrazole derivatives (WO 98/16223).
Unter anderem in EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [vgl. Chem. Abstr. 1 12: 178986], WO 96/34866-Al, EP 1 277 754-Al, WO 2001/096335, WO 2006/015737-Al, WO 2006/135667, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-A1, WO 2010 /030538-A2, WO 201 1/1 13606-A1 und WO 2012/165399-A1 sind verschiedene Imidazo[l,2- a]pyridin-Derivate beschrieben, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können. Inter alia in EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [cf. Chem. Abstr. 1 12: 178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2001/096335, WO 2006/015737-A1, WO 2006/135667, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2 WO 2008/134553-A1, WO 2010/030538-A2, WO 201 1/1 13606-A1 and WO 2012/165399-A1 describe various imidazo [1,2-a] pyridine derivatives which are used for the treatment of diseases can be used.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind. The object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The present invention relates to compounds of the general formula (I)
in welcher in which
A für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, A is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ),
R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy und Difluormethoxy substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (G-C -Alkyl substituiert ist, für (G-C/O-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel R 1 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl or pyridyl, where (C 3 -C 4) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl and (C 1 -C 4 -alkyl may be substituted . wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (GC alkyl, (Ci-C alkoxy and difluoromethoxy substituted, and wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected is substituted from the group halogen, cyano and (GC alkyl, represents (GC / O-alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, for a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 0, 1 oder 2 steht, X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (G-G Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, * is the point of attachment to the imidazo [1,2-a] pyridine ring, E is carbon or nitrogen, n is 0, 1 or 2, X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen is substituted with hydrogen or hydroxy R 7 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (GG alkyl may be substituted by amino or hydroxy and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
R8 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C/O-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder R 8 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC / O-alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, wherein (GC-alkyl may be substituted up to five times by fluorine, or
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (G-C -Alkyl substituiert sein können, R and R together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7-membered Heterocycle may in turn be substituted with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine and (GC-alkyl,
R10 für Wasserstoff oder (G-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff oder (G-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit (Ci-Cs)-Alkoxy substituiert ist, worin (Ci-Cs)-Alkoxy mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl und (CI-CÖ)- Alkyl substituiert sein kann, R 10 is hydrogen or (GC 8 ) alkyl, wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted with amino or hydroxy, and wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, R 11 is Is hydrogen or (GC 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by amino or hydroxyl, and in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, or from 5 to 10 -Helige heteroaryl, wherein 5- to 10-membered heteroaryl is substituted by (Ci-Cs) alkoxy, wherein (Ci-Cs) alkoxy is substituted with amino, and wherein (Ci-Cs) alkoxy up to five times with Fluorine may be substituted, and said 5- to 10-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl and (CI-C Ö) - alkyl may be substituted,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3- C5)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen, halogen, cyano, (GC 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 3 -C 5) -cycloalkyl, Difluoromethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, 4- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. R 6 is hydrogen or halogen, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. The compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 L Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and by the methods described below. Examples reproduced by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl. In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. By way of example and preferably mention may be made of: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n -hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of ring carbon atoms specified. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy. Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoffatom angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxy carbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy. Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached to the oxygen atom. Examples which may be mentioned by way of example are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl. Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group. By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus bzw. 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl. Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, lH-Pyrazol-4-yl, lH-Pyrazol-5-yl, Imidazolyl, l,3-Thiazol-5-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Oxazol-5-yl, l,3-Oxazol-2-yl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, 1,3,4- Oxadiazol-2-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. A 4- to 7-membered heterocycle or 4- to 7-membered heterocyclyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, one or two ring heteroatoms from the series N, O, S , SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom. Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, Piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-1,4-diazepinyl. Preferred are azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl. Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom. By way of example and by way of preference: furyl, pyrrolyl, thienyl, 1H-pyrazol-4-yl, 1H-pyrazol-5-yl, imidazolyl, 1, 3-thiazol-5-yl, 1,3-thiazol-2-yl, l, 3-oxazol-5-yl, l, 3-oxazol-2-yl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, l, 2,4-oxadiazol-3-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, l, 3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, l, 2,4-thiadiazol-5-yl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. In der Formel der Gruppe, für die R3 bzw. R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem die Zeichen *, # oder ## stehen, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R3 bzw. R1 gebunden ist. Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine. In the formula of the group which R 3 or R 1 can stand for, the end point of the line on which the symbols *, # or ## stand does not represent a carbon atom or a CH 2 group but is part of the group Binding to the respectively designated atom to which R 3 or R 1 is bonded.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is understood to be synonymous with the term "treatment".
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions. The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which
A für CH2 oder CD2 steht, A is CH 2 or CD 2 ,
R1 für Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Brom, Chlor, Cyano und Methyl substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano und Methyl substituiert ist, R 1 is cyclohexyl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group of fluorine, bromine, chlorine, cyano and methyl, and wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine , Cyano and methyl,
R2 für (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht, R 2 is (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or trifluoromethyl,
R3 für eine Gruppe der Formel R 3 is a group of the formula
steht, wobei für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, where the point of attachment to the imidazo is [l, 2-a] pyridine ring,
E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 0 oder 1 steht, E is carbon or nitrogen, n is 0 or 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (G-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen may be substituted by hydrogen or hydroxy, is hydrogen or (Ci-Ce) alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted with amino or hydroxy, and in which (C 1 -C 6) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, R 8 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (GC-alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen or ( Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (GC-alkyl may be substituted up to five times with fluorine, or
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle wherein the 3- to 7-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl substituted can be,
R10 für Wasserstoff oder (G-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R 10 is hydrogen or (GC 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by amino or hydroxyl, and in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine,
R11 für Wasserstoff oder (G-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel steht, wobei R 11 is hydrogen or (GC 8 ) alkyl, wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted with amino or hydroxy, and wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, or for a Group of formula stands, where
R für (Ci-C8)-Alkoxy steht, worin (Ci-Cs)-Alkoxy mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, R is (C 1 -C 8 ) -alkoxy, in which (C 1 -C 5 ) -alkoxy is substituted by amino, and in which (C 1 -C 5) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine, and for hydrogen, cyano, trifluoromethyl , Difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy oder Cyclopropyl steht, R 5 is hydrogen, chlorine, cyano, methyl, methoxy or cyclopropyl,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R 6 is hydrogen or fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts. In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which
A für CH2 steht, eine Phenyl-Gruppe der Formel A is CH 2 , a phenyl group of the formula
steht, wobei für die Anknüpfstelle an A steht, und where the attachment site is A, and
R1S, Riy und R: unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R18, R19, R20 von Wasserstoff verschieden sind, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel R 1S, R iy and R: are each independently hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of R 18, R 19, R 20 are different from hydrogen, is methyl, a group of the formula
steht, wobei für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 1 steht, where the point of attachment to the imidazo is [l, 2-a] pyridine ring, is carbon or nitrogen, n is 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff steht, R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder X is oxygen or nitrogen, wherein nitrogen with hydrogen or hydroxy which may be substituted, R 7 is hydrogen, R 8 is hydrogen, methyl or ethyl, where methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 represents hydrogen, methyl or ethyl, in which methyl may be substituted up to three times by fluorine, and in which ethyl may be substituted up to five times by fluorine, or
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff oder (G-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel R 10 is hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 11 is hydrogen or (GC 8 ) -alkyl, wherein (Ci-Cs) -alkyl is substituted with amino, and wherein (Ci-Cs) -alkyl can be substituted up to five times with fluorine, or for a group of the formula
(d-1 ) , oder , oder  (d-1), or, or
steht, wobei  stands, where
für (Ci-C8)-Alkoxy steht, is (C 1 -C 8 ) -alkoxy,
worin (Ci-Cs)-Alkoxy mit Amino substituiert ist,  wherein (C 1 -C 5) -alkoxy is substituted by amino,
und  and
worin (Ci-Cs)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, wherein (C 1 -C 5) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine,
R13 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 13 is hydrogen or methyl,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 14 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R15 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 15 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 16 is hydrogen or methyl,
und  and
R17 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 17 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R 5 is hydrogen, chlorine or methyl,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 represents hydrogen,
sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher für CH2 steht, eine Phenyl-Gruppe der Formel and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts. In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which is CH 2 , a phenyl group of the formula
steht, wobei für die Anknüpfstelle an A steht, und where the attachment site is A, and
R18, R19 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R18, R19, R:o von Wasserstoff verschieden sind, für Methyl steht, für eine Gruppe der Formel R 18 , R 19 and R 2 are independently hydrogen or fluoro, provided that at least two of R 18 , R 19 , R : o are other than hydrogen, is methyl, is a group of the formula
steht, wobei für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 1 steht, where the point of attachment to the imidazo is [l, 2-a] pyridine ring, is carbon or nitrogen, n is 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann oder R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen may be substituted by hydrogen or hydroxy, is hydrogen, R 8 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl is up to three times fluorine and wherein ethyl may be substituted up to five times with fluorine, or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, one
Cyclopropylring bilden  Form cyclopropyl ring
R10 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R 10 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
R11 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel R 11 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and wherein (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, or a group of the formula
(d-1 ) steht, wobei  (d-1), where
R12 für (Ci-C6)-Alkoxy steht, worin (Ci-C6)-Alkoxy mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-C6)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R13 für Wasserstoff steht, R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht, R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy, in which (C 1 -C 6 ) -alkoxy is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine, R 13 is hydrogen, R 14 is hydrogen or fluorine, R 15 is hydrogen or fluorine, R 4 is hydrogen,
R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. R 5 is hydrogen, chlorine or methyl, R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) which are preferred are also preferred
A für CH2 steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. A is CH 2 , and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel steht, wobei In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) which R 1 is a phenyl group of the formula stands, where
## für die Anknüpfstelle an A steht, und R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R18, R19, R20 von Wasserstoff verschieden sind, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. ## represents the attachment site to A, and R 18 , R 19 and R 20 independently of one another are hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of the radicals R 18 , R 19 , R 20 are different from hydrogen, and Oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Phenyl-Gruppe der Formel R 1 is a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
## für die Anknüpfstelle an A steht, und ## stands for the link to A, and
R18 für Wasserstoff steht, und R 18 is hydrogen, and
R19 und R20 für Fluor stehen, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 19 and R 20 are fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of the oxides and salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I), in which one
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R3 für eine Gruppe der Formel R 3 is a group of the formula
steht, wobei  stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht,  * represents the point of attachment to the imidazo [l, 2-a] pyridine ring,
E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht,  E is carbon or nitrogen,
n für 1 steht,  n is 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht,  X is oxygen or nitrogen,
worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff steht, in which nitrogen can be substituted by hydrogen or hydroxyl, R 7 is hydrogen,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 8 is hydrogen, methyl or ethyl,
worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und  wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and
worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen, methyl or ethyl,
worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann oder wherein methyl may be substituted up to three times with fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times with fluorine or
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, a
Cyclopropylring bilden  Form cyclopropyl ring
R10 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel R 10 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, R 11 is hydrogen or ( C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, or a group of the formula
(d-1 ) steht, wobei  (d-1), where
R12 für (Ci-C6)-Alkoxy steht, worin (Ci-Ce)-Alkoxy mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R13 für Wasserstoff steht, R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy, in which (C 1 -C 6 ) -alkoxy is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine, R 13 is hydrogen,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 14 is hydrogen or fluorine,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 15 is hydrogen or fluorine,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher as well as their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R3 für eine Gruppe der Formel R 3 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht,  * represents the point of attachment to the imidazo [l, 2-a] pyridine ring,
E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht,  E is carbon or nitrogen,
n für 1 steht,  n is 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht,  X is oxygen or nitrogen,
worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff steht, in which nitrogen can be substituted by hydrogen or hydroxyl, R 7 is hydrogen,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R 8 is hydrogen, methyl or ethyl,
worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und  wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and
worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann oder R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen, methyl or ethyl, wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, or R 8 and R 9 taken together with the carbon atom to which they are bonded, one
Cyclopropylring bilden  Form cyclopropyl ring
R10 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R 10 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
R11 für Wasserstoff oder (G-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 11 is hydrogen or (GC 6 ) -alkyl, wherein (Ci-Ce) -alkyl is substituted with amino, and wherein (Ci-Ce) -alkyl can be substituted up to five times with fluorine, and their -oxides, salts , Solvates, salts of oxides and solvates of oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R3 für eine Gruppe der Formel R 3 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 1 steht, * represents the point of attachment to the imidazo [l, 2-a] pyridine ring, E is carbon or nitrogen, n is 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff steht, X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen may be substituted by hydrogen or hydroxy, R 7 is hydrogen,
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann oder R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen R 8 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl is up to three times fluorine and wherein ethyl may be substituted up to five times with fluorine, or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached, one
Cyclopropylring bilden sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.  Cyclopropylring form and their -oxides, salts, solvates, salts of -oxides and solvates of -oxides and salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für eine Gruppe der Formel In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht,  * represents the point of attachment to the imidazo [l, 2-a] pyridine ring,
E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht,  E is carbon or nitrogen,
n für 1 steht,  n is 1,
X für Stickstoff steht,  X is nitrogen,
worin Stickstoff mit Hydroxy substituiert ist,  wherein nitrogen is substituted with hydroxy,
R7 für Wasserstoff steht, R 7 is hydrogen,
R8 für Methyl oder Ethyl steht, R 8 is methyl or ethyl,
worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und  wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and
worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, R 9 is hydrogen, methyl or ethyl,
worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und  wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and
worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher  wherein ethyl may be substituted up to five times with fluorine, and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of the oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R3 für eine Gruppe der Formel R 3 is a group of the formula
(d-1 ) steht, wobei (d-1) stands, where
R12 für (Ci-C6)-Alkoxy steht, R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
worin (Ci-Ce)-Alkoxy mit Amino substituiert ist,  wherein (C 1 -C 6) -alkoxy is substituted by amino,
und  and
worin (Ci-C6)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, wherein (C 1 -C 6) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine,
R13 für Wasserstoff steht, R 13 is hydrogen,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 14 is hydrogen or fluorine,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 15 is hydrogen or fluorine,
sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher as well as their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R3 für eine Gruppe der Formel R 3 is a group of the formula
(d-1 ) steht, wobei  (d-1), where
R12 für (Ci-C6)-Alkoxy steht, R 12 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy,
worin (Ci-CöVAlkoxy mit Amino substituiert ist,  in which (C 1 -C 10) -alkoxy is substituted by amino,
und  and
worin (Ci-Ce)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R13 für Wasserstoff steht, wherein (C 1 -C 6) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine, R 13 is hydrogen,
R14 für Wasserstoff steht, R15 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 14 is hydrogen, R 15 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 is hydrogen, chlorine or methyl, and also their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts , In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R5 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 5 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R5 für Chlor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 5 is chlorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R5 für Methyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 5 is methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Particularly preferred are combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, characterized in that a compound of the formula (II)
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure in which A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are each as defined above and T 1 is (Ci-C 4 ) alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid
Carbonsäure der Formel (III) Carboxylic acid of the formula (III)
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese in der Folge in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einem Imidazo[l,2-a]-pyridin der Formel (IV) in which A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are each as defined above, and these in turn in the presence of a suitable acid to an imidazo [l, 2-a] pyridine of Formula (IV)
(IV), in welcher A, R1, R2, R4, R5und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und dieses dann mit einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V) (IV) in which A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meanings given above, and then reacting this with a halogen equivalent in a compound of formula (V)
(V), in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, überführt, und diese im Anschluß in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (VI), (V), in which A, R, R, R, R and R are each as defined above and X 1 is chlorine, bromine or iodine, and these subsequently in an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst with a compound of formula (VI),
(VI), in welcher (VI), in which
R3A die oben für R3 angegebenen Bedeutungen hat, und für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, oder beide Reste T2 zusammen eine -C(CH3)2 C(CH3)2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-A) R 3A has the meanings given above for R 3 , and is hydrogen or (Ci-C alkyl, or both radicals T 2 together form a -C (CH 3 ) 2 C (CH 3 ) 2 bridge, to form a compound of Formula (IA)
(I-A), umsetzt und anschließend für den Fall, dass R für (I-A), and then in the event that R for
steht, diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII) is, these compounds in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of formula (VIII)
R10A— X2 (VIII), in welcher für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, und für(Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Nitro substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, zu Verbindungen der Formel (VII-A) bzw. (VII-B) R 10A - X 2 (VIII), in which represents a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, and is (Ci-C 8 ) -alkyl, wherein (Ci-Cs) alkyl substituted with nitro, and wherein (Ci-Cs) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, to compounds of formula (VII-A) or (VII-B)
R10A für(Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Nitro substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und die Nitroverbindungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Raney-Nickel oder Palladium/Kohle in einer Wasserstoff- Atmosphäre in Verbindungen der Formel (I-B und I-C) R 10A is (C 1 -C 8 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 5 ) -alkyl is substituted by nitro, and in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, and the nitro compounds in an inert one Solvent in the presence of Raney nickel or palladium / carbon in a hydrogen atmosphere in compounds of formula (IB and IC)
(I-B), (I-C), überführt, in welcher A, R1, R2, R4, R5, R6und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt, (IB), (IC), in which A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 10 each have the meanings given above, and then optionally cleaves off any protecting groups present, and the resulting compounds of formula (I) optionally with the corresponding (i) converting solvents and / or (ii) acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts,
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft verdeutlicht werden: The preparation processes described can be illustrated by the following synthesis schemes (Schemes 1 and 2) by way of example:
Schema 1 : Scheme 1:
[a): Lithiumhydroxid, THF/Methanol/ H20, RT; b): 6 N Salzsäure, 100°C; c): N-Bromsuccinimid,[a): lithium hydroxide, THF / methanol / H 2 O, RT; b): 6N hydrochloric acid, 100 ° C; c): N-bromosuccinimide,
Ethanol, RT; d): Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (oder [l,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen]dichlorpalladium(II) Komplex), Kaliumphosphat (oder Natriumcarbonat), EthanolAVasser/Toluol, 90°C]. Schema 2: [a): Cäsiumcarbobat, Dioxan, RT; b): Raney-Nickel, EtOH, H2, 1 bar, RT]. Ethanol, RT; d): tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (or [1, 1'-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) complex), potassium phosphate (or sodium carbonate), ethanol / water / toluene, 90 ° C]. Scheme 2: [a): cesium carbobate, dioxane, RT; b): Raney nickel, EtOH, H2, 1 bar, RT].
Die Verbindungen der Formeln (VI), (VIII), (IX) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formulas (VI), (VIII), (IX) and (XI) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Die Hydrolyse der Ester-Gruppe T1 der Verbindungen der Formel (II) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Benzylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. The hydrolysis of the ester group T 1 of the compounds of formula (II) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter the initially formed salts are converted by treatment with acid into the free carboxylic acids , In the case of the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids. In the case of the benzyl esters, the ester cleavage is preferably carried out by hydrogenolysis with palladium on activated carbon or Raney nickel. Suitable inert solvents for this reaction are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol.
Als Basen für die Ester-Hydrolyse sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calcium- carbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid. As bases for the ester hydrolysis, the usual inorganic bases are suitable. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester. Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C. The ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. Geeignete Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (III)— (IV) sind Wasser und Dioxan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Geeignete Säuren für den Verfahrensschritt (III) — (IV) sind Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet. The reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure. Suitable solvents for process step (III) - (IV) are water and dioxane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Suitable acids for process step (III) - (IV) are hydrogen chloride / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrochloric acid is preferably used.
Die Decarboxylierung (III)— (IV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt bei 75°C bis +100°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The decarboxylation (III) - (IV) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably at 75 ° C to + 100 ° C. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Als Lösungsmittel eignen sich für den Verfahrensschritt (IV) — (V) Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetra- hydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Gl ykoldimethy lether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Suitable solvents for process step (IV) - (V) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or Glycoldimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using methanol and / or ethanol.
Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (IV)— (V) eignen sich beispielsweise /V-Bromsuccinimid, /V-Chlorsuccinimid, /V-Iod-succinimid, Chlor, Brom oder lod. Bevorzugt wird /V-Bromsuccinimid verwendet. Suitable halogen sources in the reaction (IV) - (V) are, for example, / V-bromosuccinimide, / V-chlorosuccinimide, / V-iodo-succinimide, chlorine, bromine or iodine. Preference is given to using / V-bromosuccinimide.
Die Reaktion (IV) — (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +20°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reaction (IV) - (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 20 ° C to + 80 ° C. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Der Verfahrensschritt (V) + (VI)— (I-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmitteln wie 1,2-Dimethoxyethan (DME), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), JV,JV'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), /V-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Toluol oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Toluol und Wasser. Process step (V) + (VI) - (I-A) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions. Suitable solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as 1,2-dimethoxyethane (DME ), Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), JV, JV'-dimethylpropyleneurea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile, toluene or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to methanol, ethanol, toluene and water.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung (V) + (VI)— (I-A) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium(II)- acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis(tri-tert.-butyl-phosphin)palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid, [1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) und entsprechender Dichlormethan- Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2- Biphenyl)di-ieri. -butylphosphin, 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl (SPHOS) Dicyclohexyl[2',4,,6,-tris(l-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenyl- phosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Optionally, the reaction (V) + (VI) - (IA) can be carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst. As a palladium catalyst, for example, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (tri-tert-butyl-phosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and corresponding dichloromethane. Complex, optionally in conjunction with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-iron. -butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl (SPHOS) dicyclohexyl [2', 4 , 6 , 6-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine (XPHOS), bis (2-phenyl - phosphinophenyl) ether (DPEphos) or 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos) [cf. eg Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
Die Umsetzung (V) + (VI)— (I-A) erfolgt gegenbenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, -Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, A^ -Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder Kaliumphosphat. Bevorzugt wird Kaliumphosphat verwendet. The reaction (V) + (VI) - (IA) takes place, if appropriate, in the presence of a suitable base. Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, methylmorpholine, N-methylpiperidine, A ^ Diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane (DABCO ®) or potassium phosphate. Preferably, potassium phosphate is used.
Die Reaktion (V) + (VI)— (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +100°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reaction (V) + (VI) - (I-A) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 100 ° C to + 150 ° C. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-A) + (VIII)— > (VII-A) bzw. (I-A) + (VIII)— > (VII-B) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, -Dimefhylformamid, N,N-Oi- methylacetamid, Dimethylsulfoxid, /V'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), -Methylpyrroli- don (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet. Als Basen für den Verfahrensschritt (I-A) + (VIII) -> (VII-A) bzw. (I-A) + (VIII) -> (VII-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkali ydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithiumoder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, /V-Mefhylmorpholin, -Mefhylpiperidin, -Diisopropylethylamin, Pyridin, 4- (NN-Dimethylamino)-pyridin (DMAP), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriummethanolat verwendet. Inert solvents for process step (IA) + (VIII) -> (VII-A) or (IA) + (VIII) -> (VII-B) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, N, N-methylacetamide, Dimethylsulfoxide, / V'-dimethylpropyleneurea (DMPU), methylpyrrolidone (NMP) or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide is used. Suitable bases for process step (IA) + (VIII) -> (VII-A) or (IA) + (VIII) -> (VII-B) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali metal alcoholates such as sodium or Potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium tert.-butylate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, / V-methylmorpholine, -methylpiperidine, -diisopropylethylamine, pyridine, 4- ( N, N-dimethylamino) -pyridine (DMAP), 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®). Preferably, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium methoxide is used.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII-A) — > (I-B) bzw. (VII-B) — > (I-C) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol sowie Dichlormethan, Ethylacetat, THF, Dioxan, DMF, Wasser, Essigsäure, verdünnte Salzsäure oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Die Umsetzungen (VII-A)— (I-B) bzw. (VII-B)— (I-C) finden in Gegenwart eines geeigneten Katalysators statt. Als Katalysatoren sind beispielsweise Palladium/Kohle, Palladium(II)hydroxid/Kohle, Platin(IV)-oxid, Platin sowie Raney-Nickel geeignet. Bevorzugt wird Raney-Nickel oder Palladium/Kohle verwendet. The reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Inert solvents for process step (VII-A) -> (IB) or (VII-B) -> (IC) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol and Dichloromethane, ethyl acetate, THF, dioxane, DMF, water, acetic acid, dilute hydrochloric acid or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, ethanol is used. The reactions (VII-A) - (I-B) or (VII-B) - (I-C) take place in the presence of a suitable catalyst. Examples of suitable catalysts are palladium / carbon, palladium (II) hydroxide / carbon, platinum (IV) oxide, platinum and Raney nickel. Preference is given to using Raney nickel or palladium / carbon.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C. The reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C.
Die Umsetzung erfolgt in einer Wasserstoffatmosphäre bei normalem oder erhöhtem Druck (z.B. von 1.0 bis 50 bar). Bevorzugt wird die Reaktion bei normalem Wasserstoff-Druck durchgeführt. The reaction is carried out in a hydrogen atmosphere at normal or elevated pressure (for example from 1.0 to 50 bar). Preferably, the reaction is carried out at normal hydrogen pressure.
Alternativ zu Wasserstoff können auch andere Wasserstoff-Quellen eingesetzt werden wie Cyclohexen, Cyclohexadien und Ammoniumformiat. Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (IX) As an alternative to hydrogen, other sources of hydrogen can be used, such as cyclohexene, cyclohexadiene and ammonium formate. The compounds of the formula (II) are known from the literature or can be prepared by reacting a compound of the formula (IX)
in welcher R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (X) in which R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meaning, in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of the formula (X)
R1— A R 1 - A
(X), in welcher A und R1 die oben angegebene Bedeutung hat und (X) in which A and R 1 have the abovementioned meaning and
X3 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, steht, zu einer Verbindung der Formel (XI) X 3 is a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (XI)
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XII) in which R, R, R and R in each case have the abovementioned meanings, and then these in an inert solvent with a compound of the formula (XII)
in welcher R2und T1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird. in which R 2 and T 1 each have the meanings given above, is reacted.
Das beschriebene Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht: Schema 3: The process described is exemplified by the following scheme (Scheme 3): Scheme 3:
[a): i) Natriummethanolat, Methanol, RT; ii) DMSO, RT; b): Br2, H2SO4/HOAC c): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss; d): l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichlorid- Dichloromethan, Methylzinkchlorid, THF, 100°C] . [a): i) sodium methoxide, methanol, RT; ii) DMSO, RT; b): Br 2 , H 2 SO 4 / HOAC c): EtOH, molecular sieve, reflux; d): 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenes-palladium (II) dichloride-dichloromethane, methylzinc chloride, THF, 100 ° C].
Die gezeigte Synthesesequenz kann dahingehend modifiziert werden, dass die jeweiligen Reaktionsschritte in einer veränderten Reihenfolge durchlaufen werden. Ein Beispiel für eine solche modifizierte Synthesesequenz ist in Schema 4 gezeigt. The synthesis sequence shown can be modified such that the respective reaction steps are carried out in an altered order. An example of such a modified synthetic sequence is shown in Scheme 4.
Schema 4: Scheme 4:
[a): EtOH, Molekularsieb, Rückfluss; b): b) Cäsiumcarbonat, DMF, 50°C]. [a): EtOH, molecular sieve, reflux; b): b) cesium carbonate, DMF, 50 ° C].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IX) + (X)— (XI) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol, feri-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, A^ -Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU), N-Mefhylpyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Methanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet. Inert solvents for process step (IX) + (X) - (XI) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, alcohols such as methanol, ethanol, feri-butanol, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, A ^ -Dimethylformamid, dimethyl sulfoxide, N, N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP) or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, methanol, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide is used.
Als Basen für den Verfahrensschritt (IX) + (X)— (XI) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin, -Diisopropylefhylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriummethanolat verwendet. Suitable bases for process step (IX) + (X) - (XI) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate optionally with the addition of an alkali iodide such as sodium iodide or potassium iodide, alkali alcoholates such as sodium or Potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) - amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, / V Methylmorpholine, / V-methylpiperidine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®). Preferably, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium methoxide is used.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Inerte Lösungsmittel für den Ringschluss zum Imidazo[l,2-a]pyridin-Grundgerüst (XI) + (XII)— > (II) bzw. (IX) + (XII)— > (XIII) sind die üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n-Pentanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. The reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave. The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Inert solvents for ring closure to the imidazo [1,2-a] pyridine backbone (XI) + (XII) -> (II) or (IX) + (XII) -> (XIII) are the usual organic solvents. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane , 1,2-dichloroethane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, ethanol is used.
Der Ringschluss erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Der Ringschluss (XI) + (XII) -> (II) bzw. (IX) + (XII) -> (XIII) erfolgt optional in Gegenwart wasserziehender Reaktionszusätze, beispielsweise in Gegenwart von Molekularsieb (4Ä Porengröße) oder mittels Wasserabscheider. Die Umsetzung (XI) + (XII)— > (II) bzw. (IX) + (XII) — > (XIII) erfolgt unter Verwendung eines Überschusses des Reagenzes der Formel (XII), beispielsweise mit 1 bis 20 Äquivalenten des Reagenzes (XII), gegebenenfalls unter Zusatz von Basen (wie z.B. Natriumhydrogencarbonat) wobei die Zugabe dieses Reagenzes einmalig oder in mehreren Portionen erfolgen kann. The ring closure is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave. The ring closure (XI) + (XII) -> (II) or (IX) + (XII) -> (XIII) is optionally carried out in the presence of water-withdrawing reaction additives, for example in the presence of molecular sieve (4Ä pore size) or by means of water. The reaction (XI) + (XII) -> (II) or (IX) + (XII) -> (XIII) is carried out using an excess of the reagent of the formula (XII), for example with 1 to 20 equivalents of the reagent ( XII), optionally with the addition of bases (such as sodium bicarbonate) wherein the addition of this reagent can be carried out once or in several portions.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Amini erung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonami den, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular the compounds listed under R 3 , starting from the compounds of formula (I) obtained by the above method. These transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amino acidification, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamines and introduction and removal of temporary protection groups.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals. The compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungs- gemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate. The compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase. In addition, the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad Ι-ΠΙ (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, per- cutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator- Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. The compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders. The compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the chambers as well as conduction disorders such as for example atrio-ventricular blockades grade Ι-ΠΙ (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), shock such as cardiogenic shock, septic shock, and anaphylactic shock, aneurysms, premature ventricular contraction (PVC), for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular disease, coronary artery spasm and peripheral Arteries, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or congestive heart failure edema, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty ( PTA), transluminal coronary angioplasty (PTCA), cardiac transplantation and bypass surgery, as well as microvascular and macrovascular damage (vasculitis), increased levels of fibrinogen and low density LDL and elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), as well as Treatment and / or prophylaxis of erectile dysfunction and female sexual dysfunction are used.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). For the purposes of the present invention, the term cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects. Heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases de w worsening of heart failure.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. In addition, the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, Sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier disease, obesity (obesity), obesity and combined hyperlipidaemias and metabolic syndrome.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. In addition, the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostata- Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder dysfunction (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat- Metaboli smu s . Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure. For the purposes of the present invention, the term renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced renal disease, toxicant-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome which are diagnostic for example, due to abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels of urine toff, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as glutamylsynthetase, altered urinosmolarity or urine level, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis. The present invention also encompasses the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of secondary effects of renal insufficiency, such as, for example, pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, Electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metaboli smu s.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. The compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease dementia , HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkran- kungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus. In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory ocular diseases.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Furthermore, the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, inter- stitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Furthermore, the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. The compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis. The present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endofhelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder Hypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endofhelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticides co-receptor antagonists and diuretics; and or
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as by way of example and preferably nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, Caroteneol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucinolol. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP- 800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)- Antagonisten verstanden. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide. Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) - understood antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and preferably ASBT (= IBAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally otically or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms. For the oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- Inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents. Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous. In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg kg body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. Beispiele A. Examples
Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung Abbreviations and acronyms: aq. Aqueous solution
ber. berechnet calculated
br. Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster) br. Broadened signal (NMR coupling pattern)
CAS-Nr. Chemical Abstracts Service Nummer  CAS-No. Chemical Abstracts Service Number
δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ) δ shift in the NMR spectrum (indicated in)
d Dublett (NMR-Kupplungsmuster) d doublet (NMR coupling pattern)
DC Dünnschichtchromatographie  TLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)  DCI direct chemical ionization (in MS)
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin  DMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
EDCI /V-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)  EDCI / V- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide d. Th. Of theory (at yield)
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
Et Ethyl  Et ethyl
gef. gefunden gef. found
h Stunde(n) h hour (s)
HATU N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin-3- yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat HATU N - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate
HOBT lH-Benzotriazol-l-ol HOBT 1H-benzotriazole-1-ol
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie  HRMS high-resolution mass spectrometry
ID Innendurchmesser  ID inner diameter
konz. konzentriert conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid LiHMDS lithium hexamethyldisilazide
m Multiplett m multiplet
Me Methyl  Me methyl
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
PDA Photodiodenarraydetektor Pd2dba3 Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium PDA photodiode array detector Pd2dba3 tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
Ph Phenyl  Ph phenyl
q Quartett (NMR Kupplungsmuster) q quartet (NMR coupling pattern)
quint. Quintett (NMR Kupplungsmuster) quint. Quintet (NMR coupling pattern)
Rp Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie)  Rp retention factor (in thin-layer chromatography)
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC) R t retention time (by HPLC)
s Singulett (NMR Kupplungsmuster) s singlet (NMR coupling pattern)
t Triplett (NMR Kupplungsmuster) t triplet (NMR coupling pattern)
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat  TB TU (benzotriazole-1-ylxy) bis-dimethylaminomethylium fluoroborate
UPLC-MS Ultradruck-Flüssigchromatographiegekoppelte Massenspektrometrie UPLC-MS Ultrafast Liquid Chromatography Coupled Mass Spectrometry
UV Ultraviolett- Spektrometrie UV ultraviolet spectrometry
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) v / v volume to volume ratio (of a solution)
Xantphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene  Xantphos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin  XPHOS dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) -phosphine
Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in H-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an. The multiplicities of proton signals in H-NMR spectra given in the following paragraphs represent the respective observed signal shape and do not take into account higher-order signal phenomena. All data in ^ -NMR spectra indicate the chemical shifts δ in ppm.
Zusätzlich können die Ausgangsverbindungen, Intermediate und Ausführungsbeispiele als Hydrate vorliegen. Eine quantitative Bestimmung des Wassergehaltes erfolgte nicht. Die Hydrate können unter Umständen einen Einfluss auf das ^-NMR-Spektrum haben und ggf. das Wasser-Signal in H-NMR verschieben und/oder stark verbreitern. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. In addition, the starting compounds, intermediates and embodiments may be present as hydrates. A quantitative determination of the water content was not. Under certain circumstances, the hydrates may have an influence on the NMR spectrum and possibly shift the water signal in H-NMR and / or greatly broaden it. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. When purifying compounds of the invention by preparative HPLC by the methods described above, in which the eluants contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid or ammonia, the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality. Such a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art. When a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact stoichiometric composition of such a salt, as according to the respective preparation and / or purification process was received, usually unknown. Unless specifically specified, name and structural formula additives such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x CF 3 COOH", "x Na +" are not included in such salts stoichiometrically, but are solely descriptive of the salt-forming components contained.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. The same applies mutatis mutandis to the case that synthesis intermediates or embodiments or salts thereof according to the described preparation and / or purification processes in the form of solvates, such as hydrates, were obtained, the stoichiometric composition (if defined type) is not known.
LC/MS- und HPLC-Methoden: LC / MS and HPLC methods:
Methode 1 (LC-MS): Method 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Method 2 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 0.1 min 90% A-> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (DCI-MS): Method 3 (DCI-MS):
Gerät: DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI mit NH3, Fluss: 1.1 ml/min; Quellen temeperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70 eV; DCI-Heizfaden bis 800°C aufheizen; Mass-Range 80-900. Methode 4 (LCMS): Device: DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI with NH 3 , flow: 1.1 ml / min; Source temperature: 200 ° C; Ionization energy 70 eV; Heat DCI filament up to 800 ° C; Mass Range 80-900. Method 4 (LCMS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm. Method 5 (LC-MS):
Instrument: Acquity UPLC gekoppelt mit Quattro Micro Massenspektrometer; Säule: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm ID, 1,7 μιη Packungsdiameter); mobile Phase A: 10 mM wässrige Ammoniumhydrogencarbonatlösung (mit Ammoniak auf einen pH- Wert von 10 eingestellt), mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0,0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1,5 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1,9 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 2,0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 0,05 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion: von 210 nm bis 350 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: alternierende Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU. Instrument: Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm packing diameter); mobile phase A: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution (adjusted to pH 10 with ammonia), mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min. 100% B, flow rate 1 ml / min; 2.0 min 97% A, 3% B, flow rate 0.05 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: from 210 nm to 350 nm; MS conditions: Ionization mode: alternating scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
Methode 6 (LC-MS): Instrument: Acquity UPLC gekoppelt mit Quattro Micro Massenspektrometer; Säule: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm ID, 1,7 μιη Packungsdiameter); mobile Phase A: 0,1% Ameisensäure in Wasser, mobile Phase B: 0,1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0,0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1,5 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 1,9 min 100 % B, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min; 2,0 min 97 % A, 3 % B, Fließgeschwindigkeit 0,05 ml/min; Säulentemperatur: 40°C; UV-Detektion: von 210 nm bis 350 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: alternierende Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan- Bereich: 100 bis 1000 AMU. Method 6 (LC-MS): Instrument: Acquity UPLC coupled with Quattro Micro mass spectrometer; Column: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm ID, 1.7 μm packing diameter); mobile phase A: 0.1% formic acid in water, mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B, flow rate 1 ml / min; 1.5 min 100% B, flow rate 1 ml / min; 1.9 min. 100% B, flow rate 1 ml / min; 2.0 min 97% A, 3% B, flow rate 0.05 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: from 210 nm to 350 nm; MS conditions: Ionization mode: alternating scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
Methode 7 (LC-MS): Instrument: Waters 2690, PDA-Detektor Waters 2996 gekoppelt mit Quattro Micro Massen-MS- Detektor; Säule: Waters SunFire C18 3,5 μιη, 2,1x50 mm; mobile Phase A: 10 mM wässrige Ammoniumhydrogencarbonatlösung (mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 10 eingestellt), mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0,0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 3,0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 17,50 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 19,00 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 19,50 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 20,00 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; Säulentemperatur: 30 °C; UV-Detektion: von 210 nm bis 400 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES- ); Scan-Bereich: 130 bis 1100 AMU. Methode 8 (LC-MS): Method 7 (LC-MS): Instrument: Waters 2690, Waters 2996 PDA detector coupled with Quattro Micro mass MS detector; Column: Waters Sunfire C18 3.5 μιη, 2.1x50 mm; mobile phase A: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution (adjusted to pH 10 with ammonia), mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 3.0 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 17.50 min 5% A, 95% B, flow rate 0.5 ml / min; 19.00 min 5% A, 95% B, flow rate 0.5 ml / min; 19.50 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 20.00 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection: from 210 nm to 400 nm; MS Conditions: Ionization Mode: Scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 130 to 1100 AMU. Method 8 (LC-MS):
Instrument: Waters 2690, PDA-Detektor Waters 2996 gekoppelt mit Quattro Micro Massen-MS- Detektor; Säule: Waters SunFire C18 3,5 μιη, 2,1x50 mm; mobile Phase A: 0,1% Ameisensäure in Wasser, mobile Phase B: 0,1% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient: 0,0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 3,0 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 17,50 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 19,00 min 5 % A, 95 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 19,50 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; 20,00 min 95 % A, 5 % B, Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min; Säulentemperatur: 30 °C; UV- Detektion: von 210 nm bis 400 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs-Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 130 bis 1100 AMU. Methode 9 (präp. HPLC): Instrument: Waters 2690, Waters 2996 PDA detector coupled with Quattro Micro mass MS detector; Column: Waters Sunfire C18 3.5 μιη, 2.1x50 mm; mobile phase A: 0.1% formic acid in water, mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 3.0 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 17.50 min 5% A, 95% B, flow rate 0.5 ml / min; 19.00 min 5% A, 95% B, flow rate 0.5 ml / min; 19.50 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; 20.00 min 95% A, 5% B, flow rate 0.5 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection: from 210 nm to 400 nm; MS Conditions: Ionization Mode: Scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 130 to 1100 AMU. Method 9 (prep HPLC):
Instrument: Waters 2690, PDA-Detektor Waters 2996 gekoppelt mit Quattro Micro Massen-MS- Detektor; Säule: XBridge Prep. MS C18 OBD (150 mm x 30mm ID 5 μιη Korngröße) bei Raumtemperatur; mobile Phase A: 10 mM NH4HCO3, mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, mobile Phase B: Acetonitril; Gradient: 0,0 min 97 % A, 3 % B; 1,0 min 97 % A, 3 % B; 30 min 0 % A, 100 % B; 35 min 0 % A, 100 % B, Fließgeschwindigkeit 50 ml/min; Säulentemperatur: 30 °C; UV-Detektion: von 210 nm bis 400 nm; MS-Bedingungen: Ionisierungs- Modus: Scans Positives und Negatives Elektrospray (ES+/ES-); Scan-Bereich: 100 bis 1000 AMU. Instrument: Waters 2690, Waters 2996 PDA detector coupled with Quattro Micro mass MS detector; Column: XBridge Prep. MS C18 OBD (150 mm x 30 mm ID 5 μιη grain size) at room temperature; mobile phase A: 10 mM NH4HCO3, adjusted to pH 10 with ammonia, mobile phase B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 97% A, 3% B; 1.0 min 97% A, 3% B; 30 minutes 0% A, 100% B; 35 minutes 0% A, 100% B, flow rate 50 ml / min; Column temperature: 30 ° C; UV detection: from 210 nm to 400 nm; MS Conditions: Ionization Mode: Scans Positive and Negative Electrospray (ES + / ES-); Scan range: 100 to 1000 AMU.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Starting compounds and intermediates:
Beispiel 1A Example 1A
3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin 3 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] pyridin-2-amine
51 g Natriummethanolat (953 mmol, 1.05 Äquivalente) wurden in 1000 ml Methanol bei RT vorgelegt, mit 100 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (908 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 15 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 2500 ml DMSO aufgenommen und mit 197 g 2,6-Difluorbenzylbromid (953 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 4 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 20 L Wasser gegeben, für 15 min nachgerührt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 1 L Wasser sowie 100 ml Iso- Propanol und 500 ml Petrolether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 171 g der Titelverbindung (78% d. Th) erhalten. 51 g of sodium methoxide (953 mmol, 1.05 equivalents) were initially charged in 1000 ml of methanol at RT, admixed with 100 g of 2-amino-3-hydroxypyridine (908 mmol, 1 equivalent) and stirred at RT for 15 min. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue taken up in 2500 ml of DMSO and treated with 197 g of 2,6-difluorobenzyl bromide (953 mmol, 1.05 equivalents). After 4 h at RT, the reaction mixture was added to 20 L of water, stirred for 15 min and the solid was filtered off. The solid was washed with 1 L of water and 100 ml of isopropanol and 500 ml of petroleum ether and dried under high vacuum. 171 g of the title compound (78% of theory) were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H), 5.52 (br. s, 2 H), 6.52 (dd, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 3 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H). Beispiel 2A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.10 (s, 2H), 5.52 (br s, 2H), 6.52 (dd, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 3H) , 7.49 - 7.56 (m, 2 H). Example 2A
5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin 5-bromo-3 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] pyridin-2-amine
32.6 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 138 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 552 ml 10%iger Schwefelsäure suspendiert und auf 0°C gekühlt. 8.5 ml Brom (165 mmol, 1.2 Äquivalente) wurde in 85 ml Essigsäure gelöst und dann innerhalb von 90 min zur eisgekühlten, Reaktionslösung getropft. Nach erfolgter Zugabe wurde 90 min bei 0°C -gerührt, anschließend mit 600 ml Essigsäureethylester verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester Gradient als Eluent). Es wurden 24 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 32.6 g of 3 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] pyridin-2-amine (Example 1A, 138 mmol, 1 equivalent) were suspended in 552 ml of 10% sulfuric acid and cooled to 0 ° C. 8.5 ml of bromine (165 mmol, 1.2 equivalents) was dissolved in 85 ml of acetic acid and then added dropwise within 90 min to the ice-cooled, reaction solution. After the addition was stirred for 90 min at 0 ° C, then diluted with 600 ml of ethyl acetate and the aqueous phase separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried and concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane and chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate gradient as eluent). There were obtained 24 g (55% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min
MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 315.1 / 317.1 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H),5.83 (br. s, 2 H), 7.20 (t, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.54 (q, 1 H), 7.62 (d, 1 H). Beispiel 3A Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.14 (s, 2H), 5.83 (br, s, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (q, 1H), 7.62 (d, 1H). Example 3A
Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Ethyl 6-bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxylate
24 g 5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 2A; 76.2 mmol; 1 Äquivalent) in 400 ml Ethanol wurden mit 16 g gepulvertem Molekularsieb 3Ä und 52.7 ml Ethyl-2- chloracetoacetat (380.8 mmol; 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Es wurden 8 g Molekularsieb zugegeben und für weitere 24 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20: 1 als Eluent). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Diethylether 30 min gerührt. Dann wurde abfiltriert, mit wenig Diethylether gewaschen und getrocknet. Es wurden 15 g (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 24 g of 5-bromo-3 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] pyridin-2-amine (Example 2A, 76.2 mmol, 1 equivalent) in 400 ml of ethanol were mixed with 16 g of powdered molecular sieve 3A and 52.7 ml of ethyl 2 - Chloroacetoacetate (380.8 mmol, 5 equivalents) and heated to reflux overnight. 8 g of molecular sieve were added and heated to reflux for a further 24 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue taken up in dichloromethane and chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol 20: 1 as eluent). The product-containing fractions were concentrated and the residue was washed with 100 ml of diethyl ether for 30 min touched. It was then filtered off, washed with a little diethyl ether and dried. 15 g (45% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.43 min LC-MS (Method 2): R t = 1.43 min
MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal), 4.37 (q, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.25 (t, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.61 (q, 1 H), 9.00 (d, 1 H). MS (ESpos): m / z = 414.9 / 416.8 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.54 (s, 3 H, obscured by DMSO signal), 4.37 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 9.00 (d, 1 H).
Beispiel 4A Example 4A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Ethyl 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxylate
Methode 1 : Method 1:
600 mg (1.4 mmol, 1 Äquivalent) Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 3A) und 230 mg l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene- palladium(II)dichlorid dichloromethan Komplex (0.282 mmol, 20 mol%) wurden in 25 ml THF gelöst und mit 0.88 ml (1.76 mmol, 1.2 Äquivalente) einer 2 M Lösung von Methylzinkchlorid in THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der Mikrowelle für 40 min auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Biotage Isolera Four; Cyclohexa Essigsäurefhylester). Es wurden 225 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 600 mg (1.4 mmol, 1 eq) of ethyl 6-bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxylate (Example 3A) and 230 mg 1-bis (diphenylphosphino) ferrocenediaminepalladium (II) dichloride dichloromethane Complex (0.282 mmol, 20 mol%) was dissolved in 25 ml of THF and 0.88 ml (1.76 mmol, 1.2 equivalents) of a 2 M solution of methylzinc chloride in THF added. The reaction mixture was heated in the microwave at 100 ° C for 40 minutes. The reaction mixture was filtered through Celite and then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (Biotage Isolera Four, Cyclohexa acetic acid ethyl ester). 225 mg (38% of theory) of the title compound were obtained.
Methode 2: Method 2:
20.00 g (85.38 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 9A, 19.44 g (93.91 mmol), 2,6-Difluorbenzylbromid und 61.20 g (187.83 mmol) Cäsiumcarbonat in 1.18 L DMF wurden 5 h bei 60°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 6.4 L 10%ige wässrige Natriumchlorid-Lösung gegeben und anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 854 ml 10%iger wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und über Nacht im Hochvakuum bei RT getrocknet. Es wurden 28.2 g (92% d. Th.; Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten. 20.00 g (85.38 mmol) of ethyl 8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate from Example 9A, 19.44 g (93.91 mmol), 2,6-difluorobenzyl bromide and 61.20 g (187.83 mmol) cesium carbonate in 1.18 L DMF were stirred at 60 ° C for 5 h. Then the reaction mixture became to 6.4 L 10% aqueous sodium chloride solution and then extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 854 ml of 10% aqueous sodium chloride solution, dried, concentrated and dried overnight at RT under high vacuum. There were obtained 28.2 g (92% of theory, purity 90%) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 361.1 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 361.1 (M + H) +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 4.35 (q, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.59 (q, 1 H), 8.70 (s, 1 H). Beispiel 5A 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1:38 (t, 3 H), 2:36 (s, 3 H), 4:35 (q, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.10 ( s, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.59 (q, 1H), 8.70 (s, 1H). Example 5A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxylic acid
220 mg (0.524 mmol, 1 Äquivalent) Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 4A wurden in 7 ml THF/Methanol 1 : 1 gelöst, mit 2.6 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (2.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit IN wässriger Salzsäure sauer gestellt und 15 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 120 mg der Titelverbindung (60% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min 220 mg (0.524 mmol, 1 equivalent) of ethyl 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate (Example 4A were dissolved in 7 ml of THF / Methanol was dissolved 1: 1, treated with 2.6 ml of 1 N aqueous lithium hydroxide solution (2.6 mmol, 5 equivalents) and stirred for 16 h at RT It was concentrated in vacuo, the residue acidified with 1N aqueous hydrochloric acid and stirred for 15 min. The solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo to give 120 mg of the title compound (60% of theory) LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.58 (q, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 13.1 (br. s, 1 H). MS (ESpos): m / z = 333.1 (M + H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.34 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.58 (q , 1 H), 8.76 (s, 1 H), 13.1 (brs s, 1 H).
Beispiel 6A Example 6A
3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin 3- (benzyloxy) -5-bromopyridin-2-amine
Die Zielverbindung ist literaturbekannt und beschrieben: The target compound is known from the literature and described:
1) Palmer, A.M. et al. J Med. Chem. 2007, 50, 6240-6264.  1) Palmer, A.M. et al. J Med. Chem. 2007, 50, 6240-6264.
2) ALTANA WO2005/58325  2) ALTANA WO2005 / 58325
3) ALTANA WO2005/90358  3) ALTANA WO2005 / 90358
4) Cui, J.T. et al. J Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363 4) Cui, J.T. et al. J Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363
Weitere Herstellungsmethode: Further production method:
200 g (1 mol) 2-Amino-3-benzyloxypyridin wurden in 4 1 Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 30 min mit einer Lösung aus 62 ml (1.2 mol) Brom in 620 ml Dichlormethan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung 60 min bei 0°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit ca. 4 1 gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulechromatographie (Petrolether:Essigsäurethylester 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 214 g (77% d. Th.) der Titelverbindung. 200 g (1 mol) of 2-amino-3-benzyloxypyridine were introduced into 4 l of dichloromethane and treated at 0 ° C within 30 min with a solution of 62 ml (1.2 mol) of bromine in 620 ml of dichloromethane. After completion of the addition, the reaction solution was stirred at 0 ° C for 60 min. Then, the mixture was treated with about 4 1 of saturated, aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was separated and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate 6: 4) and the product fractions were concentrated. 214 g (77% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min MS (ESpos): m / z = 279 (M + H) +
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H), 5.94 - 6.00 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H). X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.16 (s, 2H), 5.94-6.00 (m, 2H), 7.26-2.29 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H).
Beispiel 7A Example 7A
Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Ethyl 8- (benzyloxy) -6-bromo-2-methylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxylate
Unter Argon wurden 200 g (0.72 mol) 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin aus Beispiel 6A, 590 g (3.58 mol) Ethyl-2-chloracetoacetat und 436 g 3A Molekularsieb in 6 1 Ethanol suspendiert und 72 h bei Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Petrolether:Essigsäureethylester 9: 1, anschließend 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 221 g (79% d. Th.) der Zielverbindung. Under argon, 200 g (0.72 mol) of 3- (benzyloxy) -5-bromopyridin-2-amine from Example 6A, 590 g (3.58 mol) of ethyl 2-chloroacetoacetate and 436 g of 3A molecular sieve were suspended in 6 l of ethanol and 72 h stirred at reflux. The reaction mixture was filtered through silica gel and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: ethyl acetate 9: 1, then 6: 4) and the product fractions were concentrated. 221 g (79% of theory) of the target compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min LC-MS (Method 4): R t = 1.31 min
MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.98 (d, 1 H). MS (ESpos): m / z = 389 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.36 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.32 - 4.41 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 3H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 8.98 (d, 1 H).
Beispiel 8A Example 8A
Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Ethyl 8- (benzyloxy) -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxylate
105 g (270 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 7A wurden unter Argon in 4.2 1 1,4-Dioxan suspendiert und nacheinander mit 135.4 g (539 mmol, Reinheit 50%) Trimethylboroxin, 31.2 g (27 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium(O) sowie 78.3 g (566 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h unter Rückfluss gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde über Kieselgel vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan:Essigsäureethylester = 9: 1) gereinigt. Man erhielt 74 g (84.6% d. Th.; Reinheit 100%) der Zielverbindung. 105 g (270 mmol) of ethyl 8- (benzyloxy) -6-bromo-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate from Example 7A were suspended under argon in 4.2 l of 1,4-dioxane and taken in succession with 135.4 g (539 mmol, purity 50%) of trimethylboroxine, 31.2 g (27 mmol) of tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (O) and 78.3 g (566 mmol) of potassium carbonate and stirred for 8 h under reflux. The reaction mixture, cooled to RT, was filtered from the precipitate over silica gel and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane and purified by silica gel chromatography (dichloromethane: ethyl acetate = 9: 1). This gave 74 g (84.6% of theory, purity 100%) of the target compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)+ LC-MS (Method 4): R t = 1.06 min MS (ESpos): m / z = 325 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.34 (br. s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 (br. s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.35 (t, 3H), 2.34 (br, s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.31-4.38 (m, 2H) , 5.28 (br s, 2H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 8.68 - 8.70 (m, 1H) ,
Beispiel 9A Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat Example 9A Ethyl 8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate
74 g (228 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 8A wurden in 1254 ml Dichlormethan und 251 ml Ethanol vorgelegt und unter Argon mit 20.1 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle (wasserfeucht 50%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT und Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel abfiltriert und eingeengt. Der Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-chromatographie (Dichlormethan: Methanol = 95:5) gereinigt. Man erhielt 50.4 g (94% d. Th.) der Zielverbindung. 74 g (228 mmol) of ethyl 8- (benzyloxy) -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylate from Example 8A were initially charged in 1254 ml of dichloromethane and 251 ml of ethanol and under argon with 20.1 g 10% palladium on activated carbon (water-wet 50%) added. The reaction mixture was hydrogenated overnight at RT and atmospheric pressure. The reaction mixture was filtered through silica gel and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (dichloromethane: methanol = 95: 5). 50.4 g (94% of theory) of the target compound were obtained.
DCI-MS: (Methode 3) (ESpos): m/z = 235.2 (M+H)+ DCI-MS: (Method 3) (ESpos): m / z = 235.2 (M + H) +
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.57 (br. s, 1H). Beispiel 10A H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.35 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30-4.38 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.57 (brs s, 1H). Example 10A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridine
10.0 g (30.09 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 5A wurden in 228 ml Dioxan vorgelegt, mit 25.1 ml 6 N wässriger Salzsäure-Lösung versetzt und 2 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Dioxan im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit 2 N wässriger Natronlauge auf pH 8 gebracht. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8.97 g der Zielverbindung (97% d. Th., Reinheit 94%) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min 10.0 g (30.09 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid from Example 5A were initially charged in 228 ml of dioxane, 25.1 ml of 6 N aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 100 ° C for 2 h. After cooling, dioxane was removed in vacuo and the aqueous residue was brought to pH 8 with 2 N aqueous sodium hydroxide solution. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 8.97 g of the target compound (97% of theory, purity 94%) were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.70 min
MS (ESpos): m/z = 289 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 289 (M + H) +
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22-2.30 (m, 6 H); 5.27 (s, 2 H); 6.67 (s, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.53-7.63 (m, 2 H); 7.89 (s, 1 H). X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.22-2.30 (m, 6H); 5.27 (s, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.21 (t, 2H); 7.53-7.63 (m, 2H); 7.89 (s, 1H).
Beispiel IIA 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin Example IIA 3-Bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine
3.865 g (13.41 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin aus Beispiel 10A wurden unter Argon und Lichtausschluss in 42 ml Ethanol vorgelegt, mit 2.625 g (14.75 mmol) /V-Bromsuccinimid versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 100 ml Wasser gerührt und die entstandene Suspension anschließend 30 min bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.48 g der Zielverbindung (91% d. Th., Reinheit 100%) erhalten. 3.865 g (13.41 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine from Example 10A were initially charged under argon and with exclusion of light in 42 ml of ethanol, with 2,625 g ( 14.75 mmol) / V-bromosuccinimide and stirred for 4 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated. The residue was stirred with about 100 ml of water and the resulting suspension was then stirred at RT for 30 min. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 4.48 g of the target compound (91% of theory, purity 100%) were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min LC-MS (Method 1): R t = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 267 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3 H); 5.30 (s, 2 H); 6.89 (s, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.53-7.63 (m, 1 H); 7.75 (s, 1 H). MS (ESpos): m / z = 267 (M + H) + Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 5.30 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.22 (t, 2H); 7.53-7.63 (m, 1H); 7.75 (s, 1H).
Beispiel 12A Example 12A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxamide
7.0 g (21.07 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 5A wurden in 403 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 6.06 g (31.60 mmol) l-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 4.27 g (31.60 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol-Hydrat versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 5.63 g (105.32 mmol) Ammoniumchlorid und 25.68 ml (147.5 mmol) /V,/V-Diisopropylethylamin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der enthaltene Feststoff wurde abfiltriert, anschließend mit Wasser 30 min bei 50°C verrührt, erneut abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden 4.59 g (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Von den vereinten Filtratfraktionen (Dichlormethan/Wasser) wurden die Phasen getrennt. Die Dichlormethanphase wurde je einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde mit wenig Acetonitril gerührt und abfiltriert. Es wurden weitere 1.29 g (17% d. Th.; Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten. 7.0 g (21.07 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid from Example 5A were initially charged in 403 ml of dichloromethane, containing 6.06 g ( 31.60 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 4.27 g (31.60 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate and stirred for 10 min at room temperature. Subsequently, 5.63 g (105.32 mmol) of ammonium chloride and 25.68 ml (147.5 mmol) / V, / V-diisopropylethylamine were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was mixed with water, the solid contained was filtered off, then stirred with water for 30 min at 50 ° C, filtered again and washed with water. There were obtained 4.59 g (65% of theory) of the title compound. The combined filtrate fractions (dichloromethane / water) separated the phases. The dichloromethane phase was washed once each with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was stirred with a little acetonitrile and filtered off. Another 1.29 g (17% of theory, purity 93%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min MS (ESpos): m/z = 332 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.64 min MS (ESpos): m / z = 332 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3 H; verborgen unter DMSO-Signal), 5.28 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.35 (br. s, 2 H), 7.53-7.63 (m, 1 H); 8.62 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3 H, concealed under DMSO signal), 5.28 (s, 2H), 6.92 (s, 1H ), 7.22 (t, 2H), 7.35 (br, s, 2H), 7.53-7.63 (m, 1H); 8.62 (s, 1H).
Beispiel 13A Example 13A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonitril 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carbonitrile
5.7 g (17.20 mol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid Beispiel 12A wurden in 77 ml THF vorgelegt und mit 3.56 ml (44.0 mmol) Pyridin versetzt. Dann wurden bei RT 6.22 ml (44.0 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft und die Reaktionsmischung rührte 3 h bei RT. Nach beendeter Reaktionszeit wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit 1 N wässriger Salzsäure sowie einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.47 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min 5.7 g (17.20 mol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamide. Example 12A were initially charged in 77 ml of THF and treated with 3.56 ml (44.0 ml mmol) of pyridine. 6.22 ml (44.0 mmol) of trifluoroacetic anhydride were then added dropwise at RT, and the reaction mixture was stirred at RT for 3 h. After completion of the reaction time was added to water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, once with 1 N aqueous hydrochloric acid and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was dried in vacuo overnight. There were obtained 5.47 g (90% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min
MS (ESpos): m/z = 314 (M+H)+ XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESpos): m / z = 314 (M + H) + X H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.37 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.23 ( t, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
Beispiel 14A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyri^ Example 14A 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine
2.26 g Ammoniumchlorid (44.03 mmol, 2.52 Äquivalente) wurden unter Argon in 69 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 22.02 ml einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (44.04 mmol, 2.52 Äquivalente) zugegeben und es wurde 2 h bei RT gerührt. In einem anderen Kolben wurden 5.47 g 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonitril aus Beispiel 13A (17.46 mmol, 1 Äquivalent) in 58 ml Toluol vorgelegt, bei RT mit 34.3 ml der zuvor hergestellten Lösung versetzt und 1 h bei 110°C gerührt. Dieser Vorgang wurde jeweils achtmal wiederholt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, bei RT mit Kieselgel und einem 1 : 1 Gemisch aus Dichlormethan/Methanol versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das Kieselgel wurde über eine Fritte abfilrtiert. Es wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Eluent: Dichlormethan; Dichlormethan: Methanol = 10:2) gereinigt. Es wurden 1.28 g (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 2.26 g of ammonium chloride (44.03 mmol, 2.52 equivalents) were placed under argon in 69 ml of toluene and cooled to 0 ° C. At this temperature, 22.02 ml of a 2 molar solution of trimethylaluminum in toluene (44.04 mmol, 2.52 equivalents) were added and the mixture was stirred at RT for 2 h. In another flask, 5.47 g of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carbonitrile from Example 13A (17.46 mmol, 1 equivalent) in 58 ml Submitted toluene, mixed at RT with 34.3 ml of the previously prepared solution and stirred at 110 ° C for 1 h. This process was repeated eight times each. Then, the mixture was cooled, treated at RT with silica gel and a 1: 1 mixture of dichloromethane / methanol and stirred for 30 min at RT. The silica gel was filtered off over a frit. It was washed with methanol and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: dichloromethane; dichloromethane: methanol = 10: 2). 1.28 g (22% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min MS (ESpos): m/z = 331.3 (M+H)+ LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min MS (ESpos): m / z = 331.3 (M + H) +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.25 (br. s, 3 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.24 (t , 2H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.25 (brs, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min
MS (ESpos): m/z = 331.3 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.25 (br. s, 3 H). MS (ESpos): m / z = 331.3 (M + H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.24 (t , 2H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.25 (brs, 3H).
Beispiel 15A Example 15A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboximidohydrazid 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridin-3-carboximidohydrazid
600 mg (1.82 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboximidamid aus Beispiel 14A wurden in Ethanol (15 ml) vorgelegt, mit 2.025 ml (14.53 mmol) Triethylamin und danach mit 220 μΐ (3.63 mmol) Hydrazinhydrat (80 %ig) versetzt. Es wurde über Nacht bei 50°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Es wurden 681 mg Rohprodukt erhalten. 600 mg (1.82 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboximidamide from Example 14A were initially charged in ethanol (15 ml), with 2,025 ml (14.53 mmol) of triethylamine and then with 220 μΐ (3.63 mmol) of hydrazine hydrate (80%). It was stirred overnight at 50 ° C and then concentrated in vacuo. There were obtained 681 mg of crude product.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min
MS (ESpos): m/z = 346.2 (M+H)+ MS (ESpos): m / z = 346.2 (M + H) +
Beispiel 16A Example 16A
2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat 2-methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat
1.0 g (8.40 mmol) 2-Methyl-2-nitropropan-l-ol wurden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1.0 ml (12.59 mmol) Pyridin versetzt, auf 0°C abgekühlt und langsam mit 1.85 ml (10.91 mmol) Trifluormethansulfonsaeureanhydrid versetzt. Anschließend wurde 1 h bei 0°C gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch DC kontrolliert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 7/3, Anfärbereagenz Kaliumpermangan tfärbereagenz). Die Reaktionslösung wurde je einmal mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 2.18 g der Zielverbindung (99% d. Th.) erhalten. Die Zielverbindung wurde bei -18°C gelagert und ohne weitere Reinigung eingesetzt. 1.0 g (8.40 mmol) of 2-methyl-2-nitropropan-1-ol were introduced into 20 ml of dichloromethane, admixed with 1.0 ml (12.59 mmol) of pyridine, cooled to 0 ° C and slowly added 1.85 ml (10.91 mmol) Trifluormethansulfonsaeureanhydrid , The mixture was then stirred at 0 ° C. for 1 h. The course of the reaction was monitored by TLC (cyclohexane / ethyl acetate 7/3, Staining reagent potassium permangan tain reagent). The reaction solution was washed once each with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. 2.18 g of the target compound (99% of theory) were obtained. The target compound was stored at -18 ° C and used without further purification.
MS (Methode 3): MS (Method 3):
MS (ESpos): m/z = 269 (M+NH4)+ MS (ESPOS): m / z = 269 (M + NH 4) +
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.64 (s, 6 H), 5.13 (s, 2 H). Beispiel 17A 5- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 -(2-methyl-2- nitropropyl)pyridin-2( 1 H) -on Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1.64 (s, 6H), 5.13 (s, 2H). Example 17A 5- {8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -1- (2-methyl-2-nitropropyl) pyridine 2 (1H) -one
Eine Lösung von 50 mg (0.10 mmol) 5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}pyridin-2(lH)-on Beispiel 7 in 5 ml Dioxan wurde mit 29.3 mg (0.12 mmol) 2- Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat Beispiel 16A und anschließend mit 103.8 mg (0.32 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der Umsetzung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen 10 ml Dichlormethan und 10 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, durch Lyophilisieren getrocknet, und der Rückstand wurde in 3 ml Methanol gelöst. Die Mutterlauge wurde abdekantiert, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol 100: 1 bis 10: 1) aufgereinigt, wodurch man 70 mg (44% Ausbeute, Reinheit 32%) der Zielverbindung erhielt. A solution of 50 mg (0.10 mmol) of 5- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} pyridine-2 (1H) - Example 7 in 5 ml of dioxane was mixed with 29.3 mg (0.12 mmol) of 2-methyl-2-nitropropyltrifluoromethanesulfonate Example 16A and then with 103.8 mg (0.32 mmol) of cesium carbonate. The reaction mixture was stirred for 15 h at room temperature. After the completion of the reaction, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between 10 ml of dichloromethane and 10 ml of water. The aqueous phase was separated, dried by lyophilization, and the residue was dissolved in 3 ml of methanol. The mother liquor was decanted off, concentrated in vacuo, and the residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: Dichloromethane-methanol 100: 1 to 10: 1) to give 70 mg (44% yield, purity 32%) of the title compound.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.90 min; m/z = 483 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 0.90 min; m / z = 483 (M + H) +
Beispiel 18A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethyl-3- { 6- [(2-nitropropan-2-yl)oxy]pyridin-3-yl } imidazo [ 1 ,2- a] pyridin Example 18A 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethyl-3- {6- [(2-nitropropan-2-yl) oxy] pyridin-3-yl} imidazo [1, 2] a] pyridine
Eine Lösung von 30 mg (0.079 mmol) 5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}pyridin-2(lH)-on Beispiel 7 in 3 ml Dimethylformamid wurde mit 21.7 mg (0.087 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyltrifluormethansulfonat Beispiel 16A und anschließend mit 32.6 mg (0.236 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche (Laufmittel: Dichlormethan - Methanol 100: 1 bis 10: 1) aufgereinigt, wodurch man 10 mg (25% Ausbeute, Reinheit 93%) der Zielverbindung erhielt. A solution of 30 mg (0.079 mmol) of 5- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl} pyridine-2 (1H) - Example 7 in 3 ml of dimethylformamide was mixed with 21.7 mg (0.087 mmol) of 2-methyl-2-nitropropyltrifluoromethanesulfonate Example 16A and then with 32.6 mg (0.236 mmol) of potassium carbonate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h and then partitioned between dichloromethane (20 mL) and water (10 mL). The phases were separated and the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: dichloromethane-methanol 100: 1 to 10: 1) to give 10 mg (25% yield, purity 93%) of the title compound.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.08 min; m/z = 483.36 (M+H)+ Beispiel 19A LC-MS (Method 6): R t = 1.08 min; m / z = 483.36 (M + H) + Example 19A
4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 -(2-methyl-2- nitropropyl)pyridin-2(lH)-on und 4- {8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -1- (2-methyl-2-nitropropyl) pyridine-2 ( lH) -one and
Beispiel 20A Example 20A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[2-(2-methyl-2-n^ 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethyl-3- [2- (2-methyl-2-n ^
a] pyridin a] pyridine
Beispiel 19A Beispiel 20A Example 19A Example 20A
Eine Lösung von 80 mg (0.210 mmol) 4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}pyridin-2(lH)-on Beispiel 8 in 5 ml Dioxan wurde mit 205 mg (0.629 mmol) Cäsiumcarbonat und anschließend mit 57.9 mg (0.231 mmol) 2-Methyl-2-nitropropyl- trifluormethansulfonat Beispiel 16A versetzt. Die erhaltene Suspension wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche (Laufmittel: Cyclohexan- Essigsäureethylester 10: 1 bis 1: 1) aufgereinigt, wodurch man 55 mg (50% Ausbeute, Reinheit 92%) an Beispiel 19A und 30 mg (29% Ausbeute, Reinheit 98%) der Zielverbindung 20A erhielt. A solution of 80 mg (0.210 mmol) of 4- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} pyridine-2 (1H) - Example 8 in 5 ml of dioxane was admixed with 205 mg (0.629 mmol) of cesium carbonate and then with 57.9 mg (0.231 mmol) of 2-methyl-2-nitropropyl trifluoromethanesulfonate Example 16A. The resulting suspension was stirred at room temperature for 15 h, the solvent removed in vacuo and the residue partitioned between dichloromethane (20 mL) and water (10 mL). The phases were separated and the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: cyclohexane-ethyl acetate 10: 1 to 1: 1) to give 55 mg (50% yield, 92% purity) of Example 19A and 30 mg (29% yield , Purity 98%) of the target compound 20A.
Beispiel 19A: LC-MS (Methode 6): Rt = 0.84 min; m/z = 483.41 (M+H)+ Example 19A: LC-MS (Method 6): R t = 0.84 min; m / z = 483.41 (M + H) +
Beispiel 20A: LC-MS (Methode 6): Rt = 1.01 min; m/z = 483.42 (M+H)+ Example 20A: LC-MS (Method 6): R t = 1.01 min; m / z = 483.42 (M + H) +
Beispiel 21A 1 H-Benzotriazol- 1 -yl { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3- yljmethanon Example 21A 1 H-Benzotriazol-1-yl {8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-1-methanone
Eine Lösung von 1.5 g (4.5 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-carbonsäure Beispiel 5A in 10 ml unverdünntem Thionylchlorid wurde 1 h bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Dichlormethan suspendiert. 476 mg (4.0 mmol) l/ ,2,3-Benzotriazol wurden zugefügt, gefolgt von langsamer Zugabe von 0.67 ml (4.8 mmol) Triethylamin. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur, dann mit 0.1 M wässriger Salzsäure (5 ml) versetzt, und es wurde weitere 5 min gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, abgetrennt, mittels einer Phasentrennkartusche getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 1.5 g (86% d. Th.) der Zielverbindung erhielt. A solution of 1.5 g (4.5 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid Example 5A in 10 ml of undiluted thionyl chloride was added for 1 h 100 ° C stirred. The solvent was removed in vacuo and the residue was suspended in 20 ml of dry dichloromethane. 476 mg (4.0 mmol) L / 2,3-benzotriazole were added followed by the slow addition of 0.67 mL (4.8 mmol) triethylamine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h, then 0.1 M aqueous hydrochloric acid (5 ml) and stirred for a further 5 min. The organic phase was washed with water (20 ml), separated, dried by means of a phase separation cartridge and evaporated in vacuo to give 1.5 g (86% of theory) of the target compound.
LC MS (Methode 6): Rt = 1.28 min; m/z = 434.29 (M+H)+ Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.35 (t, 3H), 5.47 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 2H). LC MS (Method 6): R t = 1.28 min; m / z = 434.29 (M + H) + Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.35 (t, 3H), 5.47 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 2H) ,
Beispiel 22A Example 22A
1 - { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } -5-methylhex-4-en- 1 ,3- dion 1 - {8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -5-methylhex-4-ene-1,3-dione
Eine Suspension von 1.8 g (4.1 mmol) lH-Benzotriazol-l-yl{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}methanon Beispiel 21A und 3.2 g (12.5 mmol) Magnesiumbromid-Diethylether-Komplex in 20 ml Dichlormethan wurde mit 1.4 ml (12.5 mmol) 4-Methylpent-3-en-2-on (CAS: 141-79-7) gefolgt von 2.8 ml (16.6 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 0.1 M wässrige Salzsäure (10 ml) wurde zugefügt, und es wurde weitere 5 min gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer Phasentrennkartusche getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol 100: 1 bis 10: 1) aufgereinigt, wodurch man 1.05 g (41% Ausbeute, Reinheit 67%) der Zielverbindung erhielt, die ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt wurde. A suspension of 1.8 g (4.1 mmol) of 1H-benzotriazol-1-yl {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} methanone. Example 21A and 3.2 g (12.5 mmol) of magnesium bromide-diethyl ether complex in 20 ml of dichloromethane was treated with 1.4 ml (12.5 mmol) of 4-methylpent-3-en-2-one (CAS: 141-79-7) followed by 2.8 ml of 16.6 mmol) of diisopropylethylamine. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. 0.1M aqueous hydrochloric acid (10ml) was added and stirring was continued for a further 5 minutes. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 30 ml). The combined organic extracts were dried with a phase separation cartridge and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: dichloromethane / methanol 100: 1 to 10: 1) to give 1.05 g (41% yield, purity 67%) of the title compound, which was purified without further purification next step was used.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.38 min; m/z = 413.37 (M+H)+ LC-MS (method 7): R t = 1.38 min; m / z = 413.37 (M + H) +
Beispiel 23A 5-Amino- 1 - { 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } -5-methylhexan- 1,3-dion Example 23A 5-Amino-1- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -5-methylhexane-1,3-dione
Eine Lösung von 800 mg (1.3 mmol, Reinheit 67%) l-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-5-methylhex-4-en-l,3-dion Beispiel 22A in 15 ml absolutem Ethanol wurde mit 2.3 g (29.0 mmol) Ammoniumhydrogencarbonat versetzt. Die Mischung wurde auf 80°C erhitzt und 15 min gerührt. Der Inhalt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man 1 g (33% Ausbeute, Reinheit 28%) des Beispiels 23A erhielt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt. A solution of 800 mg (1.3 mmol, purity 67%) of 1- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -5- Methylhex-4-en-1,3-dione Example 22A in 15 ml of absolute ethanol was treated with 2.3 g (29.0 mmol) of ammonium bicarbonate. The mixture was heated to 80 ° C and stirred for 15 min. The contents were cooled to room temperature and stirred for a further 15 h. The reaction mixture was filtered and the mother liquor was concentrated in vacuo to give 1 g (33% yield, 28% purity) of Example 23A. The crude product was used in the next step without further purification.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.85 min; m/z = 430,37 (M+H)+ Beispiel 24A LC-MS (Method 6): R t = 0.85 min; m / z = 430.37 (M + H) + Example 24A
5- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } - 1 ,2-dihydro-3H- 1 ,2,4- triazol-3-οη 5- {8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazole -3-οη
Eine Lösung von 176 mg (0.51 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboximidohydrazid Beispiel 15A in 4.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 99 mg (0.612 mmol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 20 Minuten lang auf 90°C erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und über Nacht im Vakuum getrocknet, wodurch man 159 mg (82%, Reinheit 97%) der Zielverbindung erhielt. A solution of 176 mg (0.51 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboximidohydrazide Example 15A in 4.5 ml of 1,4-dioxane with 99 mg (0.612 mmol) Ι, Γ-carbonyldiimidazole added. The reaction mixture was heated in a microwave at 90 ° C for 20 minutes. The resulting precipitate was filtered off and dried in vacuo overnight to give 159 mg (82%, 97% pure) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.67 min; m/z = 372.30 (M+H)+ LC-MS (method 5): R t = 0.67 min; m / z = 372.30 (M + H) +
XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,40 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.57-7.87 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.76 (br. s, 1H), 11.94 (s, 1H). X H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.40 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 6.99 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H), 7.57-7.87 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.76 (br, s, 1H), 11.94 (s, 1H).
Beispiel 25A 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[3-(2-methyl-2-nitropropoxy)-lH-l,2,4-triazol-5- yl]imidazo[l,2-a]pyridin Example 25A 8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethyl-3- [3- (2-methyl-2-nitropropoxy) -1H-1,2,4-triazol-5-yl] imidazo [l, 2-a] pyridine
Eine Lösung von 153 mg (0.399 mmol) 5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-l,2-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on Beispiel 24A in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 130 mg (0.399 mmol) Cäsiumcarbonat und 100 mg (0.399 mmol) 2-Methyl-2- nitropropyltrifluormethansulfonat Beispiel 16A versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 20 Minuten lang auf 100 °C erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche (Laufmittel: Dichlormethan: Methanol: 100: 1 bis 10: 1) aufgereinigt. Hierdurch erhielt man 68 mg (33%, Reinheit 91%) der Ziel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.14 min; m/z = 473.36 (M+H) A solution of 153 mg (0.399 mmol) of 5- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl} -l, 2-dihydro- 3H-l, 2,4-triazol-3-one Example 24A in 2 ml of N, N-dimethylformamide was admixed with 130 mg (0.399 mmol) cesium carbonate and 100 mg (0.399 mmol) 2-methyl-2-nitropropyl trifluoromethanesulfonate Example 16A. The reaction mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 20 minutes. After evaporation in vacuo, the residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: dichloromethane: methanol: 100: 1 to 10: 1). This gave 68 mg (33%, purity 91%) of the target compound. LC-MS (method 5): R t = 1.14 min; m / z = 473.36 (M + H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,68 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.49-7.69 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 8,78 (s, 1H). H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.68 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 5.29 ( s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.49-7.69 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.78 (s, 1H).
Ausführungsbeispiele : Exemplary embodiments:
Beispiel 1 l-(2-Amino-2-methylpropyl)-5-{ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl } pyridin-2( 1 H) -on Example 1 1- (2-Amino-2-methylpropyl) -5- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} pyridine 2 (1H) -one
Eine Lösung von 70 mg (0.046 mmol, Reinheit 32%) 5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-l-(2-methyl-2-nitropropyl)pyridin-2(lH)-on Beispiel 17A in 10 ml absolutem Ethanol wurde mit 1 ml einer Suspension von Raney-Nickel in Wasser versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur bei 1 bar 15 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 9) aufgereinigt, wodurch man 3.3 mg (15% Ausbeute, Reinheit 98%) der Zielverbindung erhielt.  A solution of 70 mg (0.046 mmol, purity 32%) of 5- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -l- (2-Methyl-2-nitropropyl) pyridine-2 (1H) -one Example 17A in 10 ml of absolute ethanol was added with 1 ml of a suspension of Raney nickel in water. The resulting mixture was hydrogenated at room temperature at 1 bar for 15 h. The reaction mixture was filtered through Celite and the mother liquor was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 9) to give 3.3 mg (15% yield, 98% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 7): Rt = 11,77 min; m/z = 453,54 (M+H)+ LC-MS (Method 7): R t = 11.77 min; m / z = 453.54 (M + H) +
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (s, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.54 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.59 (quint., 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.8, 18.3, 28.9, 55.5, 57.2, 58.6, 105.4, 106.1, 112.0, 115.3, 118.3, 120.0, 121.3, 132.3, 136.9, 139.4, 141.1, 141.9, 146.4, 161.4, 161.4. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1:05 (s, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H) , 5.28 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.59 (quint., 1H), 7.76 (s, 1H), 7.88 (d, 1H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.8, 18.3, 28.9, 55.5, 57.2, 58.6, 105.4, 106.1, 112.0, 115.3, 118.3, 120.0, 121.3, 132.3, 136.9, 139.4 , 141.1, 141.9, 146.4, 161.4, 161.4.
Beispiel 2 l-[(5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}pyridin-2-yl)oxy]-2 methylpropan-2-amin Example 2 l - [(5- {8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} pyridin-2-yl) oxy] -2 methylpropan-2-amine
Eine Lösung von 10 mg (0.021 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-{6-[(2- nitropropan-2-yl)oxy]pyridin-3-yl}imidazo[l,2-a]pyridin Beispiel 18A in 5 ml absolutem Ethanol wurde mit 0.5 ml einer Suspension von Raney-Nickel in Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur bei 1 bar 15 h hydriert, der Inhalt wurde über Celite filtriert und die Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, wodurch man 8.0 mg (83% Ausbeute, Reinheit 97%) der Ziel Verbindung erhielt. A solution of 10 mg (0.021 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethyl-3- {6 - [(2-nitropropan-2-yl) oxy] pyridin-3-yl } imidazo [1,2-a] pyridine Example 18A in 5 ml of absolute ethanol was treated with 0.5 ml of a suspension of Raney nickel in water. The reaction mixture was hydrogenated at room temperature at 1 bar for 15 h, the contents were filtered through Celite and the mother liquor was concentrated to dryness in vacuo to give 8.0 mg (83% yield, 97% purity) of the target compound.
LC-MS (Methode 8): Rt = 6.75 min; m/z = 453.16 (M+H) LC-MS (Method 8): R t = 6.75 min; m / z = 453.16 (M + H)
Ή-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 (s, 6 H), 2.25 (s, 6 H), 4.03 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.24 (d, 1 H). Ή NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.12 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 4.03 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H ), 8.24 (d, 1 H).
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.5, 18.0, 27.2, 49.0, 58.1, 75.5, 106.0, 111.1, 112.0, 114.4, 118.4, 121.1, 131.9, 139.5, 140.2, 145.9, 147.5, 161.2, 163.0. 13 C-NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.5, 18.0, 27.2, 49.0, 58.1, 75.5, 106.0, 111.1, 112.0, 114.4, 118.4, 121.1, 131.9, 139.5, 140.2, 145.9 , 147.5, 161.2, 163.0.
Beispiel 3 1 -(2- Amino-2-methylpropyl)-4- { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3- yl } pyridin-2( 1 H) -on Example 3 1- (2-amino-2-methylpropyl) -4- {8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} pyridine-2 ( 1 H) -on
Eine Lösung von 55 mg (0.114 mmol) 4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}-l-(2-methyl-2-nitropropyl)pyridin-2(lH)-on Beispiel 19A in 10 ml absolutem Ethanol wurde mit 1 ml einer Suspension von Raney-Nickel in Wasser versetzt. Der Ansatz wurde anschließend bei 1 bar bei Raumtemperatur 15 h hydriert und dann über Celite filtriert. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man 18 mg (52% Ausbeute, Reinheit 96%) der Zielverbindung erhielt. LC MS (Methode 7): Rt = 11.11 min; m/z= 453.57 (M+H) A solution of 55 mg (0.114 mmol) of 4- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl} -1- (2-methyl 2-nitropropyl) pyridine-2 (1H) -one Example 19A in 10 ml of absolute ethanol was added 1 ml of a suspension of Raney nickel in water. The batch was then hydrogenated at 1 bar at room temperature for 15 h and then filtered through Celite. The mother liquor was concentrated in vacuo to give 18 mg (52% yield, 96% pure) of the title compound. LC MS (Method 7): R t = 11.11 min; m / z = 453.57 (M + H)
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.36 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.24 (t, 2 H), 7.59 (quint., 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H). 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1:05 (s, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2:34 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H) , 5.29 (s, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.59 (quint., 1H), 7.80 (d, 1H), 7.86 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.3, 18.1, 28.5, 51.7, 57.3, 58.2, 104.1, 106.7, 111.9, 112.2, 115.4, 117.3, 119.2, 122.3, 132.4, 137.9, 140.4, 140.9, 141.2, 146.2, 161.7, 162.2. 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 14.3, 18.1, 28.5, 51.7, 57.3, 58.2, 104.1, 106.7, 111.9, 112.2, 115.4, 117.3, 119.2, 122.3, 132.4, 137.9 , 140.4, 140.9, 141.2, 146.2, 161.7, 162.2.
Beispiel 4 l-[(4-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}pyridin-2-yl)oxy]-2- methy lpropan-2- amin Example 4 1 - [(4- {8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} pyridin-2-yl) oxy] -2 methyl methane-2-amine
Eine Lösung von 30 mg (0.062 mmol) 8-(2,6-Difluorbenzyl)oxy)-2,6-dimethyl-3-[2-(2-methyl-2- nitropropoxy)pyridin-4-yl]imidazo[l,2-a]pyridin Beispiel 20A in 10 ml absolutem Ethanol wurde mit 1 ml einer Suspension von Raney-Nickel in Wasser versetzt. Der Inhalt wurde bei 1 bar bei Raumtemperatur 15 h hydriert und dann über Celite filtriert, und die Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, wodurch man 7 mg (24% Ausbeute, Reinheit 97%) der Zielverbindung erhielt. A solution of 30 mg (0.062 mmol) of 8- (2,6-difluorobenzyl) oxy) -2,6-dimethyl-3- [2- (2-methyl-2-nitropropoxy) pyridin-4-yl] imidazo [l , 2-a] pyridine Example 20A in 10 ml of absolute ethanol was treated with 1 ml of a suspension of Raney nickel in water. The contents were hydrogenated at 1 bar at room temperature for 15 h and then filtered through Celite, and the mother liquor was concentrated to dryness in vacuo to give 7 mg (24% yield, 97% purity) of the title compound.
LC MS (Methode 7): R' = 12.95 min; m/z= 453.34 (M+H)+ LC MS (method 7): R '= 12.95 min; m / z = 453.34 (M + H) +
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.52 - 7.64 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.11 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.52 - 7.64 (m, 1H ), 7.86 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.8, 18.0, 27.1, 49.3, 58.2, 75.4, 106.6, 109.5, 111.9, 112.2, 115.0, 116.6, 119.3, 122.0, 132.1, 137.8, 139.8, 141.6, 146.2, 147.7, 161.2, 164.5. 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.8, 18.0, 27.1, 49.3, 58.2, 75.4, 106.6, 109.5, 111.9, 112.2, 115.0, 116.6, 119.3, 122.0, 132.1, 137.8 , 139.8, 141.6, 146.2, 147.7, 161.2, 164.5.
Beispiel 5 (4E)-6- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } -N-hydroxy-2,2- dimethyl-2,3-dihydropyridin-4( 1 H)-imin Example 5 (4E) -6- {8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -N-hydroxy-2,2-dimethyl 2,3-dihydropyridine-4 (1H) -imin
Eine Lösung von 150 mg (0.098 mmol, Reinheit 28%) 5-Amino-l-{8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]- 2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-5-methylhexan-l,3-dion Beispiel 23A in 5 ml absolutem Ethanol wurde mit 33.9 mg (0.49 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Mikrowellenbestrahlung 20 min auf 120°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (Methode 9) aufgereinigt, wodurch man 14 mg (34% Ausbeute, Reinheit 98%) der Zielverbindung erhielt. A solution of 150 mg (0.098 mmol, purity 28%) of 5-amino-1- {8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl Example 23A in 5 ml of absolute ethanol was treated with 33.9 mg (0.49 mmol) of hydroxylamine hydrochloride. The resulting solution was heated to 120 ° C under microwave irradiation for 20 minutes. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC chromatography (Method 9) to give 14 mg (34% yield, 98% purity) of the title compound.
LC MS (Methode 8): Rt = 7,60 min; m/z= 427,19 (M+H)+ Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (s, 6 H), 2.26 (s, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 5.27 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 6.38 (s, 1H), 6.77 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.59 (quint., 1 H), 7.74 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H). LC MS (Method 8): R t = 7.60 min; m / z = 427.19 (M + H) + Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.23 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 2.28 (s , 6H), 5.27 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.59 (quint., 1 H), 7.74 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.9, 18.3, 26.3, 40.4, 51.2, 58.2, 87.7, 106.1, 111.6, 112.2, 116.2, 119.2, 121.2, 132.5, 137.1, 138.5, 140.8, 146.3, 149.3, 161.1. Beispiel 6 l-[(5-{ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}-lH-l,2,4-triazol-3- yl)oxy] -2-methylpropan-2-amin 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.9, 18.3, 26.3, 40.4, 51.2, 58.2, 87.7, 106.1, 111.6, 112.2, 116.2, 119.2, 121.2, 132.5, 137.1, 138.5 , 140.8, 146.3, 149.3, 161.1. Example 6 l - [(5- {8 - [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} -1H-1,2,4-triazole 3-yl) oxy] -2-methylpropan-2-amine
Eine Lösung von 66 mg (0.14 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-3-[3-(2-methyl-2- nitropropoxy)-lH-l,2,4-triazol-5-yl]imidazo[l,2-a]pyridin Beispiel 25A in 3 ml Ethanol wurde mit 0.3 ml Raney-Nickel (50% in Wasser) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) gerührt. Die Mischung wurde über eine Schicht Celite filtriert, die mit Ethanol, Dichlormethan und Tetrahydrofuran gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche (Laufmittel: Dichlormethan-2M Ammoniak in Methanol 100: 1 bis 10: 1) aufgereinigt, wodurch man 27 mg (42% Ausbeute, Reinheit 98%) der Ziel Verbindung erhielt.  A solution of 66 mg (0.14 mmol) of 8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethyl-3- [3- (2-methyl-2-nitropropoxy) -LH-l, 2,4 -triazol-5-yl] imidazo [1,2-a] pyridine Example 25A in 3 ml of ethanol was treated with 0.3 ml of Raney nickel (50% in water). The mixture was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere (1 bar). The mixture was filtered through a pad of celite which was washed with ethanol, dichloromethane and tetrahydrofuran. The combined filtrates were evaporated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: dichloromethane-2M ammonia in methanol 100: 1 to 10: 1) to give 27 mg (42% yield, 98% purity). ) the target received connection.
LC-MS (Methode 8): Rt = 6.73 min; m/z = 443,04 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 6.73 min; m / z = 443.04 (M + H) +
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.18 (t, 2 H), 7.45 - 7.60 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H). H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.07 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.45 - 7.60 (m, 1H), 8.68 (s, 1H).
13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.0, 18.4, 25.9, 49.5, 58.2, 79.4, 106.7, 111.9, 112.2, 113.3, 117.5, 121.6, 132.1, 137.2, 142.3, 145.8, 150.3, 161.4, 164.3. 13 C-NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15.0, 18.4, 25.9, 49.5, 58.2, 79.4, 106.7, 111.9, 112.2, 113.3, 117.5, 121.6, 132.1, 137.2, 142.3, 145.8, 150.3, 161.4, 164.3.
Beispiel 7 Example 7
5- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }pyridin-2( 1 H)-on 5- {8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} pyridine-2 (1H) -one
Eine Mischung von 150 mg (0.41 mmol) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin (Beispiel I IA), 142 mg (1.03 mmol) 6-Hydroxy-3- pyridinboronsäure (CAS: 903899-13-8), 33 mg (0.,041 mmol) [l,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen]dichlorpalladium(n) Komplex mit Dichlormethan und 0.61 ml (1.23 mmol) 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung in einer Mischung aus Ethanol (1 ml), Toluol (2 ml) und Wasser (1 ml), wurde 4 h in einem vorgeheizten Ölbad bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung einer Kieselgelkartusche (Laufmittel: Dichlormethan - Methanol 100: 1 bis 10: 1) aufgereinigt, wodurch man 50 mg (26% Ausbeute, Reinheit 81%) der Zielverbindung erhielt. A mixture of 150 mg (0.41 mmol) of 3-bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine (Example IA), 142 mg (1.03 mmol ) 6-Hydroxy-3-pyridinboronic acid (CAS: 903899-13-8), 33 mg (0.4141 mmol) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (n) complex with dichloromethane and 0.61 ml (1.23 mmol) of 2N aqueous sodium carbonate solution in a mixture of ethanol (1 ml), toluene (2 ml) and water (1 ml) was stirred in a preheated oil bath at 90 ° C for 4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a silica gel cartridge (eluent: dichloromethane-methanol 100: 1 to 10: 1) to give 50 mg (26% yield, purity 81%) of the title compound.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.68 min; m/z = 382 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 0.68 min; m / z = 382 (M + H) +
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.21 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.48 (dd, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.45-7.64 (m, 4 H), 11.84 (br.s, 1 H). Beispiel 8 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.21 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.45-7.64 (m, 4H), 11.84 (br.s, 1H). Example 8
4- { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl }pyridin-2( 1 H)-on 4- {8- [(2,6-Difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl} pyridine-2 (1H) -one
Eine Lösung von 150 mg (0.408 mmol) 3-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6- dimethylimidazo[l,2-a]pyridin Beispiel I IA in 1 ml absolutem Ethanol wurde mit einer Suspension von 115.5 mg (0.817 mmol) (2-Oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)boronsäure (CAS: 902148-83-8) in einer Mischung von 3 ml absolutem Ethanol und 1 ml Toluol versetzt, gefolgt von 47.4 mg (0.041 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer Lösung von 260.1 mg (1.225 mmol) Kaliumphosphat in 1 ml Wasser. Die erhaltene Mischung wurde 4 h in einem vorgeheizten Ölbad bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester (30 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer vorgepackten Kieselgelkartusche (Lauf mittel: Dichlormethan-Methanol 100: 1 bis 10: 1) aufgereinigt, wodurch man 80 mg (50% Ausbeute, Reinheit 97%) der Ziel Verbindung erhielt. A solution of 150 mg (0.408 mmol) of 3-bromo-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2,6-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine Example I IA in 1 ml of absolute ethanol was treated with a Suspension of 115.5 mg (0.817 mmol) of (2-oxo-l, 2-dihydropyridin-4-yl) boronic acid (CAS: 902148-83-8) in a mixture of 3 ml of absolute ethanol and 1 ml of toluene, followed by 47.4 mg (0.041 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and a solution of 260.1 mg (1.225 mmol) of potassium phosphate in 1 ml of water. The resulting mixture was stirred for 4 hours in a preheated oil bath at 90 ° C. After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (10 ml). The phases were separated and the organic phase was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a prepacked silica gel cartridge (eluent: dichloromethane-methanol 100: 1 to 10: 1) to give 80 mg (50% yield, 97% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0,69 min; m/z= 382.31 (M+H)+ Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.27 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.31 (dd, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.22 (t, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.59 (quint., 1 H), 7.81 (t, 1 H), 11.62 (br.s, 1H). B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit LC-MS (Method 6): R t = 0.69 min; m / z = 382.31 (M + H) + Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 5.27 (s, 2 H), 6.31 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.59 (quint., 1H ), 7.81 (t, 1H), 11.62 (br.s, 1H). B. Evaluation of Pharmacological Activity
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: The following abbreviations are used:
ATP Adeno sintripho sphat ATP Adeno sintripho sphat
Brij35 Polyoxyethylen(23)laurylether  Brij35 polyoxyethylene (23) lauryl ether
BSA Rinderserumalbumin BSA bovine serum albumin
DTT Dithiothreitol  DTT dithiothreitol
TEA Triethanolamin TEA triethanolamine
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden: The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis B-l. Measurement of sGC enzyme activity by PPi detection
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante. Soluble guanylyl cyclase (sGC) converts GTP to cGMP and pyrophosphate (PPi) upon stimulation. PPi is detected by the method described in WO 2008/061626. The signal generated in the test increases as the reaction progresses and serves as a measure of the sGC enzyme activity. By means of a PPi reference curve, the enzyme can be characterized in a known manner, e.g. in terms of turnover rate, stimulability or Michaelis constant.
Durchführung des Tests Execution of the test
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999) 14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (FraktionV), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0- 10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Es wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5 '-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase- Reporterzelllinie To perform the assay, 29 μM enzyme solution (0-10 nM soluble guanylyl cyclase (prepared according to Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77 (1999) 14-23) was dissolved in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V ), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in the microplate and 1 μΕ of the stimulator solution (0- 10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) added. It was incubated at RT for 10 min. Subsequently, 20 μM detection mix (1.2 nM firefly luciferase (Photinus pyralis luciferase, Promega), 29 μM dehydro-luciferin (prepared according to Bitler & McElroy, Arch. Biochem., Biophys., 72 (1957) 358), 122 μ l luciferin (Promega ), 153 μM ATP (Sigma) and 0.4 mM DTT (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5). The enzyme reaction was started by the addition of 20 .mu.ΐ substrate solution (1.25 mM guanosine 5 'triphosphate (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM magnesium chloride, 0.1% BSA (fraction V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) and continuously luminometric measured. B-2. Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative MEC -Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben (zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) : The cellular activity of the compounds of this invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005). Representative MEC values (MEC = minimum effective concentration) for the compounds according to the invention are given in the table below (in part as mean values from individual determinations):
Tabelle A: Table A:
B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro B-3. Vaso-relaxant effect in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO- Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%. Rabbits are stunned and bled by a stroke of the neck. The aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): Sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10. The force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. From this, the concentration is calculated, the is required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value). The standard application volume is 5 μΐ, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten B-4. Blood pressure measurement on anesthetized rats
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355). Male Wistar rats weighing 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg kg i.p.). After tracheostomy, a catheter is inserted into the femoral artery to measure blood pressure. The substances to be tested are administered as solutions either orally by gavage or by the femoral vein (Stasch et al., Br. J. Pharmacol., 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt. B-fifth Radiotelemetric blood pressure measurement on conscious, spontaneously hypertensive rats A commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: The system consists of 3 main components:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter) Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem Implantable transmitters (Physiotel® telemetry transmitters) receivers (Physiotel® receivers) connected via a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) with a
Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Data acquisition computer are connected.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. Tiermaterial The telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat. animal material
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. The investigations are carried out on adult female spontaneously hypertensive rats (SHR Okamoto) with a body weight of> 200 g. SHR / NCrl from Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 were crossed out of male Wistar Kyoto rats with high blood pressure and female with slightly elevated blood pressure, and in Fl 3 with U.S. Patent No. 4,806,014. National Institutes of Health.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. The experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. Senderimplantation The day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening. transmitter implantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. The TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen. For implantation, the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side. After opening the abdominal cavity along the alba line, the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD ™, 3M). The transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.) Postoperatively, an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
Substanzen und Lösungen Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert. Substances and solutions Unless otherwise stated, the substances to be tested are each administered orally to one group of animals (n = 6) by gavage. According to an application volume of 5 ml / kg body weight, the test substances are dissolved in suitable solvent mixtures or suspended in 0.5% Tylose.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf A solvent-treated group of animals is used as a control. experimental procedure
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt. Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen Systolischer Blutdruck (SBP) The instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI). The implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run. The emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest ™ ART for WINDOWS, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number. In the standard procedure, duration is measured for every 10 seconds Systolic blood pressure (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP) Arterieller Mitteldruck (MAP) Herzfrequenz (HR) Aktivität (ACT) Diastolic Blood Pressure (DBP) Mean Arterial Pressure (MAP) Heart Rate (HR) Activity (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen. The measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals. The absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen. Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
Auswertung Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst. Evaluation After the end of the test, the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS). The blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittel Wertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt. Literatur: The data is smoothed over a presettable time by means of value determination (15 minutes average) and transferred as a text file to a data medium. The presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form. The filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper. Literature:
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994. Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial beta-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev. Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio Telemetry. Physiology & Behavior 55 (4): 783-787, 1994.
B-6. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe B-sixth Determination of pharmacokinetic parameters after intravenous and oral administration
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wistar-Ratten und weiblichen Beagle- Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert. The pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are determined in male CD-1 mice, male Wistar rats and female beagle dogs. Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation and in dogs using a water / PEG400 / ethanol formulation. Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation. Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration. The operation is carried out at least one day before the experiment under isoflurane anesthesia and with the administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.). The blood collection (usually more than 10 times) takes place in a time window, which includes terminal times of at least 24 to a maximum of 72 hours after substance administration. The blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring- Experimente. Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, hn (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet. An internal standard is added to the samples of the compounds according to the invention, calibration samples and qualifiers (this may also be a chemically unrelated substance) and protein precipitation by means of acetonitrile follows in excess. After addition of a buffer solution adapted to the LC conditions and subsequent vortexing, it is centrifuged at 1000 g. The supernatant is measured by LC-MS / MS using C18 reversed-phase columns and variable eluent mixtures. The quantification of the substances is based on the peak heights or areas of extracted ion chromatograms of specific selected ion monitoring experiments. Be from the determined plasma concentration-time curves the pharmacokinetic parameters such as AUC, C ma x (terminal half-life), F (bioavailability), MRT (Mean Residence Time) and CL hn (clearance) by means of a validated pharmacokinetic computer program calculated.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt. B-7. Metabolismus-Untersuchung Since the substance quantification is carried out in plasma, the blood / plasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly. For this purpose, a defined amount of substance is incubated in heparinized whole blood of the corresponding species for 20 min in a tumble roll mixer. After centrifugation at 1000 g, the concentration in the plasma is measured (by means of LC-MS / MS, see above) and the quotient formation of the Cβiut / Cpiasma value is determined. B. 7 Metabolism investigation
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen. To determine the metabolism profile of the compounds according to the invention, they are incubated with recombinant human cytochrome P450 (CYP) enzymes, liver microsomes or with primary fresh hepatocytes of various animal species (eg rat, dog) as well as of human origin in order to obtain information on as complete hepatic phase I as possible - and phase II metabolism as well as the enzymes involved in the metabolism and compare.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert. The compounds of the invention were incubated at a concentration of about 0.1-10 μΜ. For this purpose, stock solutions of the compounds according to the invention with a concentration of 0.01-1 mM in acetonitrile were prepared, and then pipetted with a 1: 100 dilution into the incubation mixture. The liver microsomes and recombinant enzymes were incubated in 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C. Primary hepatocytes were also incubated in suspension in Williams E medium also at 37 ° C. After an incubation period of 0-4 h, the incubation mixtures were stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein was centrifuged off at about 15,000 × g. The samples thus stopped were either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat- Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen. The analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS). For this, the supernatants of the incubation samples are chromatographed with suitable C18-reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution or 0.05% formic acid. The UV chromatograms in combination with mass spectrometry data serve to identify, structure elucidate and quantitatively estimate the metabolites, and quantitative metabolic decrease of the compound of the invention in the incubation approaches.
B-8. Caco-2 Permeabilitäts-Test B-eighth Caco-2 permeability test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitätsvorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24- Well Platen mit Einsatz ausgesät und 14 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (Papp) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt. B-9. hERG Kaliumstrom Assav. The permeability of a test substance was determined using the Caco-2 cell line, an established in vitro model for permeability predictions at the gastrointestinal barrier (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991) Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells, Biochem., Biophys. 175 (3), 880-885). The Caco-2 cells (ACC No. 169, DSMZ, German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Germany) were seeded in 24-well plates with use and cultured for 14 to 16 days. For the permeability studies, the test substance was dissolved in DMSO and diluted to the final test concentration with transport buffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco / Invitrogen, with 19.9 mM glucose and 9.8 mM HEPES). To determine the permeability from apical to basolateral (P app AB) of the test substance, the solution containing the test substance was added to the apical side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the basolateral side. To determine the permeability from basolateral to apical (P app BA) of the test substance, the solution containing the test substance was added to the basolateral side of the Caco-2 cell monolayer and transport buffer to the apical side. At the beginning of the experiment, samples were taken from the respective donor compartment to ensure mass balance. After incubation for two hours at 37 ° C, samples were taken from both compartments. The samples were analyzed by LC-MS / MS and the apparent permeability coefficients (P app ) were calculated. The permeability of Lucifer Yellow was determined for each cell monolayer to ensure the integrity of the cell layer. The permeability of atenolol (low permeability marker) and sulfasalazine (active excretion marker) was determined in each run as a quality control. B. 9 hERG potassium current Assav.
Der sogenannte hERG (human ether-a-go-go related gene) Kaliumstrom trägt wesentlich zur Repolarisierung des humanen kardialen Aktionspotentials bei (Scheel et al., 2011). Eine Inhibition dieses Stroms durch Pharmaka kann in seltenen Fällen potentiell letale Herzrhythmusstörungen zur Folge haben, und wird deshalb frühzeitig während der Arzneimittelentwicklung untersucht.  The so-called hERG (human ether-a-go-go related gene) potassium current contributes significantly to the repolarization of the human cardiac action potential (Scheel et al., 2011). Inhibition of this current by drugs may, in rare cases, result in potentially lethal cardiac arrhythmias, and therefore, be investigated early during drug development.
Der hier verwendete funktionelle hERG Assay basiert auf einer recombinanten HEK293 Zell- Linie, die das KCNH2(HERG)-Gen stabil exprimiert (Zhou et al., 1998). Diese Zellen werden mittels der "whole-cell voltage-clamp" Technik (Hamill et al., 1981) in einem automatisierten System (Patchliner™; Nanion, München, D) untersucht, welches die Membranspannung kontrolliert und den hERG Kalium-Strom bei Zimmertemperatur misst. Die PatchControlHT™ Software (Nanion) steuert Patchliner System, Datenerfassung und Datenanalyse. Die Spannungskontrolle erfolgt durch 2 EPC-10 quadro Verstärker unter Kontrolle der PatchMasterPro™ Software (beide: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips mit mittlerem Widerstand (~2 ΜΩ; Nanion) dienen als planares Substrat für die Voltage-Clamp Experimente.  The functional hERG assay used here is based on a recombinant HEK293 cell line stably expressing the KCNH2 (HERG) gene (Zhou et al., 1998). These cells are assayed by the whole-cell voltage-clamp technique (Hamill et al., 1981) in an automated system (Patchliner ™, Nanion, Munich, D) which controls membrane voltage and hERG potassium current at room temperature measures. The PatchControlHT ™ software (Nanion) controls patchliner system, data acquisition and data analysis. The voltage is controlled by 2 EPC-10 quadro amplifiers under the control of the PatchMasterPro ™ software (both: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 medium resistance chips (~ 2 Ω, Nanion) serve as a planar substrate for the voltage-clamp experiments.
NPC-16 Chips werden mit intra- und extrazellulärer Lösung (vgl. Himmel, 2007) sowie mit Zellsuspension befüllt. Nach Bildung eines Giga-Ohm-Seals und Herstellen des Ganzzell-Modus (einschliesslich mehrerer automatisierter Qualitätskontrollschritte) wird die Zellmembran auf das Haltepotential -80 mV geklemmt. Das nachfolgende Spannungski emm-Protokoll ändert die Kommandospannung auf +20 mV (Dauer 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), und zurück zum Haltepotential -80 mV; dies wird alle 12 s wiederholt. Nach einer initialen Stabilisierungsphase (ca 5-6 Minuten) wird Testsubstanzlösung in aufsteigenden Konzentrationen (z.B. 0.1, 1, und 10 μιηοΙ/L) zupipettiert (Exposition ca 5-6 Minuten pro Konzentration), gefolgt von mehreren Auswaschschritten. NPC-16 chips are filled with intra- and extracellular solution (see Himmel, 2007) as well as with cell suspension. After formation of a giga-ohm seal and production of the whole cell mode (including several automated quality control steps), the cell membrane is clamped to the hold potential -80 mV. The following voltage logic protocol changes the command voltage to +20 mV (duration 1000 ms), -120 mV (duration 500 ms), and back to the holding potential -80 mV; this is repeated every 12 seconds. After an initial stabilization phase (about 5-6 minutes) is added test substance solution in ascending concentrations (eg, 0.1, 1, and 10 μιηοΙ / L) (exposure about 5-6 minutes per concentration), followed by several washout steps.
Die Amplitude des einwärtsgerichteten "TaiF'-Stroms, der durch eine Potentialänderung von +20 mV auf -120 mV erzeugt wird, dient zur Quantifizierung des hERG Kaliumstroms, und wird als Funktion der Zeit dargestellt (IgorPro™ Software). Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte (z.B. Stabilisierungsphase vor Testsubstanz, erste/zweite/dritte Konzentration Testsubstanz) dient zur Erstellung einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve, aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird.  The amplitude of the inward TaiF current generated by a potential change from +20 mV to -120 mV serves to quantify the hERG potassium current and is plotted as a function of time (IgorPro ™ software) Periods of time (eg, stabilization phase before test substance, first / second / third concentration of test substance) serve to produce a concentration-effect curve from which the half-maximal inhibitory concentration IC50 of the test substance is calculated.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Aren 1981 ; 391 :85- 100. Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakman B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cell and cell-free membrane patches. Pfluegers Aren 1981; 391: 85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007;56: 145-158.  Heaven HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007; 56: 145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage- clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011;9:600-607. Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage-clamp platform and its correlation with manual human-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011; 9: 600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG Channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998;74:230-241. Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998; 74: 230-241.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: C. Exemplary Embodiments of Pharmaceutical Compositions The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Tablet:
Zusammensetzung: Composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. 100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung: Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm. production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension: Orally administrable suspension:
Zusammensetzung: Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. 1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
Oral applizierbare Lösung: Orally administrable solution:
Zusammensetzung: Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. 500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung: production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die erhaltene Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved at a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The resulting solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche  claims
Verbindung der Formel (I) Compound of the formula (I)
in welcher für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, für (C3-Cv)-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy und Difluormethoxy substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano und (Ci-C -Alkyl substituiert ist, für (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel in which represents CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ), is (C3-Cv) -cycloalkyl, phenyl or pyridyl, wherein (C3-C7) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group fluorine , Trifluoromethyl and (Ci-C alkyl may be substituted, wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, (Ci-C alkoxy and Difluoromethoxy is substituted, and wherein pyridyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group halogen, cyano and (Ci-C alkyl substituted, for (Ci-C alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl, for a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, * represents the point of attachment to the imidazo [l, 2-a] pyridine ring,
E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 0, 1 oder 2 steht, E is carbon or nitrogen, n is 0, 1 or 2,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder X is oxygen or nitrogen, in which nitrogen may be substituted by hydrogen or hydroxyl, is hydrogen or (Ci-Ce) alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted with amino or hydroxy, and wherein (C Ce) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 8 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C-alkyl may be substituted up to five times with fluorine, R 9 is hydrogen or ( Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C-alkyl may be substituted up to five times with fluorine, or
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können, R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle or a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 3- to 7-membered carbocycle and the 4- to 7 -membered heterocycle may in turn be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 -alkyl)
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit (Ci-Cs)-Alkoxy substituiert ist, worin (Ci-Cs)-Alkoxy mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und wobei 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl und (Ci-Ce)-Alkyl substituiert sein kann, R 10 is hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by amino or hydroxyl, and wherein (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 11 is hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by amino or hydroxyl, and in which (Ci-Cs) -alkyl may be substituted up to five times with fluorine, or represents 5- to 10-membered heteroaryl, where 5- to 10-membered heteroaryl is substituted by (Ci-Cs) -alkoxy, wherein (Ci Cs) -alkoxy is substituted with amino, and wherein (Ci-Cs) alkoxy may be substituted up to five times with fluorine, and wherein 5- to 10-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen, cyano , Trifluoromethyl, difluoromethyl and (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted,
R4 für Wasserstoff steht, R 4 is hydrogen,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (G-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (C3-C5)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, R6 für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. R 5 is hydrogen, halogen, cyano, (GC 4) -alkyl, (C 2 -C 4) alkynyl, (Ci-C 4) alkoxy, (C3-C5) cycloalkyl, difluoromethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, 4 - to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, R 6 is hydrogen or halogen, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher 2. A compound of formula (I) according to claim 1, in which
A für CH2 oder CD2 steht, A is CH 2 or CD 2 ,
R1 für Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Brom, Chlor, Cyano und Methyl substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano und Methyl substituiert ist, für (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Trifluormethyl steht, für eine Gruppe der Formel R 1 is cyclohexyl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, cyano and methyl, and wherein pyridyl is substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, cyano and methyl, for (Ci C 1-4 alkyl, cyclopropyl or trifluoromethyl, represents a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, * represents the point of attachment to the imidazo [l, 2-a] pyridine ring,
E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 0 oder 1 steht, E is carbon or nitrogen, n is 0 or 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R8 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder X is oxygen or nitrogen, wherein nitrogen may be substituted with hydrogen or hydroxy, R 7 is hydrogen or (Ci-C 6 ) alkyl, wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted with amino or hydroxy, and wherein (Ci-Ce) alkyl may be substituted up to five times with fluorine, R 8 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C-alkyl may be substituted up to five times with fluorine, R 9 is Is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein (Ci-C-alkyl may be substituted up to five times with fluorine, or
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Carbocyclus bilden, worin der 3- bis 7-gliedrige Carbocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered carbocycle wherein the 3- to 7-membered carbocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl substituted can be,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R 10 is hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted by amino or hydroxyl, and in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine,
R11 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel R 11 is hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted by amino or hydroxyl, and in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, or for a group of the formula
steht, wobei stands, where
R12 für (Ci-C8)-Alkoxy steht, worin (Ci-Cs)-Alkoxy mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und R 12 is (Ci-C 8 ) alkoxy, wherein (Ci-Cs) alkoxy is substituted with amino, and wherein (Ci-Cs) alkoxy can be substituted up to five times with fluorine, and
R13 für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, R 13 is hydrogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, R 14 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl,
R15 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, R 15 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl,
R16 für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Methyl steht, R 16 is hydrogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl or methyl,
R4 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Chlor, Cyano, Methyl, Methoxy oder Cyclopropyl steht, R 4 is hydrogen, is hydrogen, chlorine, cyano, methyl, methoxy or cyclopropyl,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. R 6 is hydrogen or fluorine, and their TV oxides, salts, solvates, salts of the TV oxides and solvates of the TV oxides and salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher 3. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which
A für CH2 steht, eine Phenyl-Gruppe der Formel A is CH 2 , a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
## für die Anknüpfstelle an A steht, und ## stands for the link to A, and
R18, R19 und R2' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R18, R19, R20 von Wasserstoff verschieden sind, R 18 , R 19 and R 2 'independently of one another are hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of the radicals R 18 , R 19 , R 20 are different from hydrogen,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für eine Gruppe der Formel R 3 is a group of the formula
steht, wobei stands, where
* für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, E für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 1 steht, * represents the point of attachment to the imidazo [1,2-a] pyridine ring, E is carbon or nitrogen, n is 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff steht, R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder X is oxygen or nitrogen, wherein nitrogen may be substituted with hydrogen or hydroxy, R 7 is hydrogen, R 8 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be up to five times may be substituted with fluorine, R 9 is hydrogen, methyl or ethyl, wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times with fluorine, or
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle,
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und R 10 is hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, R 11 is hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl, in which (C 1 -C 5 ) -alkyl is substituted by amino, and
worin (Ci-Cs Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder  wherein (Ci-Cs alkyl may be substituted up to five times with fluorine, or
für eine Gruppe der Formel for a group of the formula
(f" ) , oder (g-"1 ) oder (f " ), or (g- " 1 ) or
steht, wobei stands, where
R12 für (Ci-C8)-Alkoxy steht, R 12 is (C 1 -C 8 ) -alkoxy,
worin (Ci-C8)-Alkoxy mit Amino substituiert ist,  wherein (C 1 -C 8) -alkoxy is substituted by amino,
und  and
worin (Ci-Cs)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R13 für Wasserstoff oder Methyl steht, in which (C 1 -C 5) -alkoxy may be substituted up to five times by fluorine, R 13 is hydrogen or methyl,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 14 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R15 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 15 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 16 is hydrogen or methyl,
und and
R17 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 17 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl,
für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, stands for hydrogen, is hydrogen, chlorine or methyl,
R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der Ζ-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. R 6 is hydrogen, and their N-oxides, salts, solvates, salts of Ζ-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3 in welcher A compound of the formula (I) according to claim 1, 2 or 3 in which
A für CH2 steht, eine Phenyl-Gruppe der Formel A is CH 2 , a phenyl group of the formula
steht, wobei stands, where
## für die Anknüpfstelle an A steht, und ## stands for the link to A, and
R18, R19 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Reste R1S, R19, R20 von Wasserstoff verschieden sind, für Methyl steht, R 18 , R 19 and R 2 independently of one another are hydrogen or fluorine, with the proviso that at least two of the radicals R 1S , R 19 , R 20 are different from hydrogen, is methyl,
R3 für eine Gruppe der Formel R 3 is a group of the formula
steht, wobei für die Anknüpfstelle an den Imidazo[l,2-a]pyridin-Ring steht, für Kohlenstoff oder Stickstoff steht, n für 1 steht, where the point of attachment to the imidazo is [l, 2-a] pyridine ring, is carbon or nitrogen, n is 1,
X für Sauerstoff oder Stickstoff steht, worin Stickstoff mit Wasserstoff oder Hydroxy substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff steht, R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin Ethyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann oder X is oxygen or nitrogen, wherein nitrogen may be substituted with hydrogen or hydroxy, R 7 is hydrogen, R 8 is hydrogen, methyl or ethyl wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be up to five times may be substituted with fluorine, R 9 is hydrogen, methyl or ethyl, wherein methyl may be substituted up to three times by fluorine, and wherein ethyl may be substituted up to five times by fluorine, or
R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylring bilden R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
R10 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder für eine Gruppe der Formel R 10 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, R 11 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by amino, and in which (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, or for a group of the formula
(d-1 ) steht, wobei  (d-1), where
Ri: für (Ci-C6)-Alkoxy steht, worin (Ci-Cö)-Alkoxy mit Amino substituiert ist, und worin (Ci-Ce)-Alkoxy bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, RL ' für Wasserstoff steht, R für Wasserstoff oder Fluor steht, R15 für Wasserstoff oder Fluor steht, R i: is (Ci-C 6 ) alkoxy, wherein (Ci-Cö) alkoxy is substituted with amino, and wherein (Ci-Ce) alkoxy can be substituted up to five times with fluorine, R L 'is hydrogen R, R is hydrogen or fluorine, R 15 is hydrogen or fluorine,
R4 für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R6 für Wasserstoff steht, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (III) R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen, chlorine or methyl, R 6 is hydrogen, and their TV oxides, salts, solvates, salts of TV oxides and solvates of the TV oxides and salts. Process for the preparation of compounds of the formula (I) as defined in claims 1 to 4, characterized in that a compound of the formula (II) in which A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are each as defined above and T 1 is (Ci-C 4 ) alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or Acid to a carboxylic acid of the formula (III)
in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese in der Folge in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einem Imidazo[l,2-apyridin der Formel (IV) in which A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meanings given above, and these in sequence in the presence of a suitable acid to an imidazo [l, 2-apyridine of the formula (IV )
(IV), in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und dieses dann mit einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V) (IV), in which A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meanings given above, and then reacting this with a halogen equivalent in a compound of formula (V)
(V), in welcher A, R1, R2, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, überführt, und diese im Anschluß in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (VI), (V) in which A, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 each have the meanings given above and X 1 is chlorine, bromine or iodine, and these are subsequently reacted in an inert solvent Presence of a suitable transition metal catalyst with a compound of formula (VI),
(VI), in welcher die oben für R3 angegebenen Bedeutungen hat, und (VI), in which has the meanings given above for R 3 , and
Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht, oder beide Reste T2 zusammen -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-A) Is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl or both radicals T 2 together form -C (CH 3 ) 2-C (CH 3 ) 2 -bridge, to give a compound of the formula (IA)
(I-A), umsetzt und anschließend für den Fall, dass R für (I-A), and then in the event that R for
steht, diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII) is, these compounds in an inert solvent in the presence of a suitable base with a compound of formula (VIII)
R10A— X2 (VIII), in welcher für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, und für(Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Nitro substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, zu Verbindungen der Formel (VII- A) bzw. (VII-B) R 10A - X 2 (VIII), in which represents a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, and is (Ci-C 8 ) -alkyl, wherein (Ci-Cs) alkyl is substituted with nitro, and in which (C 1 -C 5) -alkyl may be substituted up to five times by fluorine, to compounds of the formula (VII-A) or (VII-B)
R10A für(Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cs)-Alkyl mit Nitro substituiert ist, und worin (Ci-Cs)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, und die Nitroverbindungen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Raney- Nickel oder Palladium/Kohle in einer Wasserstoff-Atmosphäre in Verbindungen der Formel (I-B und I-C) R 10A is (C 1 -C 8 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 5 ) -alkyl is substituted by nitro, and in which (C 1 -C 5) -alkyl can be substituted up to five times by fluorine, and the nitro compounds in an inert one Solvent in the presence of Raney nickel or palladium / carbon in a hydrogen atmosphere in compounds of formula (IB and IC)
(I-B), (I-C), überführt, in welcher A, R1, R2, R4, R5, R6 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt, (IB), (IC), transferred, in which A, R 1, R 2, R 4, R 5, R 6 and R 10 each have the meanings indicated above, and subsequently removing any protecting groups, and the resulting compounds of If appropriate, formula (I) is converted into its solvates, salts and / or solvates of the salts with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases,
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. A compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Use of a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders and arteriosclerosis ,
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with an inert, non-toxic pharmaceutically acceptable excipient.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 4, in combination with another active ingredient selected from the group consisting of organic nitrates, NO donors, cGMP-PDE inhibitors, antithrombotic agents, the Antihypertensive agents and lipid metabolizing agents.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic diseases and arteriosclerosis.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert. A method for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders and arteriosclerosis in humans and animals using an effective amount of at least one compound of formula (I) as in any of Claims 1 to 4, or a medicament as defined in any one of claims 8 to 10.
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