EP2978424A1 - Utilisation d'une lactone macrocyclique pour le traitement d'une complication d'une infection par un papillomavirus - Google Patents

Utilisation d'une lactone macrocyclique pour le traitement d'une complication d'une infection par un papillomavirus

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Publication number
EP2978424A1
EP2978424A1 EP14714683.1A EP14714683A EP2978424A1 EP 2978424 A1 EP2978424 A1 EP 2978424A1 EP 14714683 A EP14714683 A EP 14714683A EP 2978424 A1 EP2978424 A1 EP 2978424A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hpv
cancers
avermectin
carcinomas
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
EP14714683.1A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jean JACOVELLA
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Galderma SA
Original Assignee
Galderma SA
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Definitions

  • the present invention provides a compound selected from macrocyclic lactones for use in treating and / or preventing a complication of human papillomavirus infection.
  • Papillomaviruses belong to the family Papovaviridae (genus Papillomaviridae). They are small viruses (50 to 55 nm in diameter), consisting of a nucleocapsid of 72 capsomeres. Their genome consists of a double-stranded DNA molecule of about 8000 base pairs. These viruses have been identified in many mammalian species, in birds and reptiles. However, papillomaviruses are highly specific for the host species, and no cross-infection with other species has been observed ("Papillomavirus Infections," Medico-Surgical Encyclopedia, 2004, 8-054-A-10).
  • Papillomaviruses have a particular tissue tropism for the skin and squamous mucous membranes. Human papillomavirus (HPV) is thus associated with specific anatomical localizations and characteristic lesions. However, these localizations are not exclusive since under certain conditions, such as in the case of immunosuppression, usually genital papillomaviruses may be associated with cutaneous lesions for example. Cutaneous or mucosal infections and their complications can affect the hands, feet, limbs, trunk, head, neck, face or mucosa anogenital, oral and laryngeal.
  • HPV plays an etiological role in the development of precancerous and cancerous lesions. Initiated since 1976, this link was confirmed in the mid-1990s, thanks to molecular biology techniques, especially between certain HPV (including HPV 16 and 18) and cervical cancers. There is currently no treatment for the destruction of viruses.
  • Visible lesions can, however, be more or less easily removed.
  • Lesions of the cervix are treated by cryotherapy, laser, or even surgery (removal of part or all of the cervix).
  • cryotherapy In order to suppress condyloma (or genital warts), local medicinal treatments exist, in particular based on podophyllotoxin, trichloroacetic acid or imiquimod. To be effective, these assets require a prolonged application over time.
  • Other treatments exist as physical treatments such as laser vaporization, curettage electrocoagulation or cryotherapy. These treatments may have the disadvantage of leaving scars after treatment.
  • current treatments rely primarily on the destruction of infected cells and not on the virus itself. Insofar as subclinical infection is not detectable (that is to say without visible clinical manifestations), these treatments are carried out only on the lesions themselves and not on a sufficiently large surface to avoid relapses.
  • HPV treatments described above have disadvantages such as irritation and intolerance phenomena, especially when they are used for a long time.
  • these treatments are only suppressive and non-curative, acting in particular on the visible lesions and not on the infection itself.
  • the subject of the present invention is thus a compound chosen from macrocyclic lactones for use in treating and / or preventing a complication of infection by a human papillomavirus chosen from malignant melanomas, cutaneous carcinomas, in-situ or invasive carcinomas.
  • squamous cell carcinomas Bowen's disease, head and neck cancers, upper aerodigestive tract cancers, laryngeal cancers, esophageal cancers, stomach cancers, oral papillomas, pharyngeal papillomas, laryngeal papillomas, oesophageal papillomas, lung cancers, intravascular neoplasia, intravaginal neoplasia, intracervical neoplasia, cervical dysplasia, carcinoma of the cervix, penile cancer, intrapenous neoplasia, and in-situ or invasive carcinomas.
  • the complications of infection with a human papillomavirus are selected from malignant melanomas, cutaneous carcinomas, in-situ or invasive carcinomas, squamous cell carcinomas, Bowen's disease, head cancers. and neck.
  • the invention also relates to the use of a compound among macrocyclic lactones or their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a medicament for treating complications of infection with a human papillomavirus as defined above.
  • the invention also relates to a method comprising administering a compound selected from macrocyclic lactones or pharmaceutically acceptable salts thereof to a patient for treating complications of human papillomavirus infection as defined above.
  • treatment refers to an improvement, prophylaxis of a disease or disorder, or at least one symptom discernible therefrom.
  • treatment or “treating” means an improvement, the prophylaxis of at least one measurable physical parameter associated with the disease or disorder being treated, which is not necessarily discernible in or by the subject treaty.
  • treatment means inhibiting or slowing down the progression of a disease or disorder, physically, for example, stabilizing a discernible symptom, physiologically, for example, the stabilization of a physical parameter, or both.
  • treatment means delaying the onset of a disease or disorder.
  • compounds of interest are administered as a preventive measure.
  • prevention or “prevention” means a reduction in the risk of acquiring a specified disease or disorder.
  • the patient is a human patient, man or woman.
  • the human papillomavirus is any type of HPV.
  • the human papillomavirus is selected from HPV-1, HPV-2, HPV-3, HPV-4, HPV-5, HPV-6, HPV-7, HPV-8, HPV-1, HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33 and HPV-35.
  • the macrocyclic lactones are preferably selected from avermectins and milbemycins.
  • the avermectin and milbemycin families constitute a group of macrocyclic lactones produced by the bacterium Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale, The extra pharmacopoeia, 29th Edition, Pharmaceutical Press, London).
  • the avermectins is ivermectin.
  • Natural avermectins are a series of 16-membered macrocyclic lactones isolated from the fermentation products of Streptomyces avermitilis.
  • the compounds of the avermectin family may be chosen from ivermectin, avermectin A [1 a], avermectin A [1 b], avermectin A [2a], avermectin A [2b], avermectin B [1 a], avermectin B [1b], avermectin B [2a], avermectin B [2b], emamectin, abamectin, doramectin, eprinomectin, latidectin and selamectin.
  • the compound of the avermectin family is ivermectin.
  • ivermectin is a mixture of 22,23-dihydroavermectin Bi a and 22,23-dihydroavermectin Bib.
  • Ivermectin contains mainly 22,23-dihydroavermectin Bia.
  • the compounds of the milbemycin family that can be used according to the present invention may be chosen from milbemycin, lepimectin, milbemectin, milbemycin oxime, moxidectin and nemadectin.
  • the compound of the milbemycin family is milbemycin.
  • pharmaceutically acceptable salt (s) refers to the salts of a compound of interest, preferably for topical use, and which possess the desired biological activity.
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic or basic groups present in the specified compounds.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrochloride, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothenate salts.
  • Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, and diethanolamine salts.
  • the macrocyclic lactone according to the invention makes it possible to treat the complications of infection by a human papillomavirus.
  • the macrocyclic lactone according to the invention makes it possible to prevent complications due to HPV infections.
  • HPV when HPV enters the germinal cells of the basal epithelial layer, following microlysis, it multiplies in the tissue, taking advantage of the differentiation of keratinocytes.
  • viral multiplication with complete synthesis of the virion is observed only in the most superficial layers of the epidermis, when the cell is well differentiated.
  • the viral genome multiplies in the basal layers of the epithelium in episomal form, at 50 to 100 copies per cell. This step does not seem specific to the fabric.
  • the establishment of the productive viral cycle involves a modification of the host cell, the viral production being possible only in the differentiated keratinocytes.
  • the cytopathic effect is characterized by koilocytosis; it is a cell of the intermediate or most external layers with an edematous nucleus, an irregular chromatin (witness of the viral activity) and especially the existence of a perinuclear intracytoplasmic vacuole pushing back the cytoplasm at the periphery; this vacuole seems optically empty.
  • koilocytosis is a cell of the intermediate or most external layers with an edematous nucleus, an irregular chromatin (witness of the viral activity) and especially the existence of a perinuclear intracytoplasmic vacuole pushing back the cytoplasm at the periphery; this vacuole seems optically empty.
  • epithelial proliferation and architectural modification with the appearance of micropapiles There are large variations in the amount of virus produced, depending on the site and the nature of the lesions.
  • the topical administration of a macrocyclic lactone according to the invention results in the treatment and / or prevention of complications of infection by a human papillomavirus in humans, women and children.
  • the complications of HPV infections are chosen from malignant melanomas, cutaneous carcinomas, in-situ or invasive carcinomas, squamous cell carcinomas, Bowen's disease, cancers of the head and neck (especially the eyes, the cornea, eyelids, ears, lips and oral cavity - tongue, gums, floor of the mouth and palate), cancers of the upper aerodigestive tract (including oropharynx, nasopharynx, hypopharynx, nasal cavity, paranasal sinuses, salivary and tonsil glands), larynx, esophageal cancers, stomach cancers, oral papillomas, pharyngeal papillomas, laryngeal papillomas, oesophageal papillomas, lung cancers, intravascular neoplasia, intravaginal neoplasia, intracervical neoplasia, cervical dysplasia, cervical carcinoma, penile cancer, intravascular
  • the complications of HPV infections are selected from malignant melanomas, cutaneous carcinomas, in-situ or invasive carcinomas, squamous cell carcinomas, Bowen's disease, head and neck cancers.
  • said compound of the family avermectins or milbemycins is present in a composition, and represents between 0.001 and 10% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0.01 and 5 % in weight.
  • concentration ranges are given, they include the upper and lower limits of said range.
  • composition comprises, in addition to the compound of the family of avermectins or milbemycins, a pharmaceutically or physiologically acceptable medium.
  • any medium that is compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments is meant.
  • compositions of the invention comprise, in addition to at least one compound of the family of avermectins or milbemycins, at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • antibiotics By way of nonlimiting examples of such agents, mention may be made of antibiotics, antibacterial agents, antiviral agents, antiparasitic agents, antifungal agents, anesthetics, analgesics, keratolytics such as trichloroacetic acid, podophyllotoxin, imiquimod immunostimulatory products, or a mixture thereof.
  • compositions according to the invention may furthermore comprise any adjuvant usually used in the dermatological field compatible with said compound of the family of avermectins or milbemycins.
  • any adjuvant usually used in the dermatological field compatible with said compound of the family of avermectins or milbemycins Particularly in the preferred case of a cutaneous application, there may be mentioned in particular chelants, antioxidants, sunscreens, preservatives, fillers, electrolytes, humectants, dyes, bases or usual acids, minerals or organic, fragrances, moisturizers, vitamins, sphingolipids, self-tanning compounds, soothing and skin-protecting agents, propenetrating agents, gelling agents or a mixture thereof.
  • These adjuvants, as well as their concentration, must be such that they do not adversely affect the advantageous properties of the mixture according to the invention.
  • These additives may be present in the composition in a proportion of 0 to 20% by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 1
  • preservatives examples include benzalkonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinylurea, parabens or mixtures thereof.
  • humectants mention may in particular be made of glycerine and sorbitol.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • its derivatives or its salts dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid or their mixtures.
  • propenetrating agents mention may in particular be made of propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol and ethoxydiglycol.
  • the compound according to the present invention, and the composition comprising it may be administered topically, vaginally, rectally, oropharyngeally, nasally, ocularly, aurally, enterally or parenterally.
  • They are preferably administered by topical application.
  • the pharmaceutical compositions which are therefore more particularly intended for the treatment of the skin, may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, solutions, gels , sprays, lotions or suspensions. They may also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release of the active ingredients. These compositions topically can also be presented either in anhydrous form or in aqueous form. Vaginal, the compositions according to the invention can be applied in the form of ovules.
  • compositions according to the invention can be applied in the form of creams or suppositories.
  • compositions according to the invention can be applied in the form of liquid compositions of suspensions or lotions type.
  • compositions according to the invention can be applied subcutaneously or intradermally.
  • parenteral preparations mention may be made of preparations in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • compositions may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles. allowing controlled release.
  • Eyes are mainly eye drops.
  • the quantity actually administered to be used according to the invention depends on the desired therapeutic or cosmetic effect, and can therefore vary to a large extent. Those skilled in the art, in particular the physician can easily, on the basis of his general knowledge determine the appropriate amounts.
  • the pharmaceutical composition (s) are (are) administered 1 to 2 times / day.
  • the treatment may have a duration ranging from 1 week to 6 months, renewable, preferably from 2 weeks to 4 months.
  • the courses can be renewed in cycle with or without rest period.
  • the daily dose of compounds of the invention administered is from 100 ⁇ g to 1 g, preferably from 150 ⁇ g to 500 mg, more preferably from 200 ⁇ g to 150 mg.

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Abstract

La présente invention a pour objet un composé choisi parmi les lactones macrocycliques pour son utilisation pour traiter et/ou prévenir une complication d'une infection par un papillomavirus humain choisie parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou, les cancers des voies aérodigestives supérieures, les cancers du larynx, les cancers de l'œsophage, les cancers de l'estomac, les papillomes buccaux, les papillomes pharyngés, les papillomes laryngés, les papillomes œsophagiens, les cancers du poumon, les néoplasies intravulvaires, les néoplasies intravaginales, les néoplasies intracervicales, les dysplasies cervicales, les carcinomes du col de l'utérus, le cancer du pénis, les néoplasies intrapéniennes, et les carcinomes in-situ ou invasifs anaux.

Description

Utilisation d'une lactone macrocyclique pour le traitement d'une complication d'une infection par un papillomavirus
La présente invention a pour objet un composé choisi parmi les lactones macrocycliques pour son utilisation pour traiter et/ou prévenir une complication d'une infection par un papillomavirus humain.
Les papillomavirus appartiennent à la famille des Papovaviridae (genre Papillomaviridae). Ce sont des virus de petite taille (de 50 à 55 nm de diamètre), constitués d'une nucléocapside de 72 capsomères. Leur génome est constitué d'une molécule d'ADN à double brin d'environ 8000 paires de bases. Ces virus ont été identifiés dans de nombreuses espèces de mammifères, chez des oiseaux et des reptiles. Cependant les papillomavirus sont hautement spécifiques de l'espèce hôte, et aucune infection croisée avec d'autres espèces n'a été observée (« Infections à papillomavirus », Encyclopédie Médico-Chirurgicale, 2004, 8-054-A-10).
Les papillomavirus ont un tropisme tissulaire particulier pour la peau et les muqueuses malpighiennes. Les papillomavirus infectant l'homme (« human papillomavirus » ou HPV) sont ainsi associés à des localisations anatomiques spécifiques et à des lésions caractéristiques. Toutefois, ces localisations ne sont pas exclusives puisque dans certaines conditions, comme en cas d'immunodépression, des papillomavirus habituellement génitaux peuvent se retrouver associés à des lésions cutanées par exemple. Les infections cutanées ou des muqueuses et leurs complications peuvent ainsi toucher les mains, les pieds, les membres, le tronc, la tête, le cou, la face ou encore les muqueuses anogénitale, orale et laryngée.
Les HPV jouent un rôle étiologique dans le développement des lésions précancéreuses et cancéreuses. Pressenti depuis 1976, ce lien a été confirmé au milieu des années 90, grâce aux techniques de biologie moléculaire, notamment entre certains HPV (notamment HPV 16 et 18) et les cancers du col de l'utérus. II n'existe aujourd'hui aucun traitement permettant la destruction des virus.
Les lésions visibles peuvent cependant être supprimées de manière plus ou moins simple. Les lésions du col de l'utérus, par exemple, sont traitées par la cryothérapie, le laser, voire par la chirurgie (ablation d'une partie ou de la totalité du col utérin). Afin de supprimer les condylomes (ou verrues génitales), des traitements médicamenteux locaux existent, notamment à base de podophyllotoxine, d'acide trichloroacétique ou d'imiquimod. Pour être efficaces, ces actifs nécessitent une application prolongée dans le temps. D'autres traitements existent comme des traitements physiques tels que la vaporisation laser, l'électrocoagulation curetée ou la cryothérapie. Ces traitements peuvent avoir l'inconvénient de laisser des cicatrices après traitement. De plus, les traitements actuels reposent essentiellement sur la destruction des cellules infectées et non sur le virus lui-même. Dans la mesure où l'infection infra-clinique n'est pas détectable (c'est-à-dire sans manifestations cliniques visibles), ces traitements sont réalisés uniquement sur les lésions elles-mêmes et non pas sur une surface suffisamment large pour éviter les rechutes.
De plus, les traitements des HPV décrits précédemment présentent des inconvénients tels que des phénomènes d'irritation et d'intolérance, notamment lorsqu'ils sont utilisés de manière prolongée. D'autre part, ces traitements sont uniquement suppressifs et non curatifs, en agissant notamment sur les lésions visibles et non sur l'infection en elle- même.
Le traitement idéal des HPV nécessite un usage prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace.
Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin de trouver un actif qui montre une efficacité améliorée dans le traitement des complications des infections dues aux HPV, et qui ne présente pas les effets secondaires décrits dans l'art antérieur. La présente invention a ainsi pour objet un composé choisi parmi les lactones macrocycliques pour son utilisation pour traiter et/ou prévenir une complication d'une infection par un papillomavirus humain choisie parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou, les cancers des voies aérodigestives supérieures, les cancers du larynx, les cancers de l'œsophage, les cancers de l'estomac, les papillomes buccaux, les papillomes pharyngés, les papillomes laryngés, les papillomes œsophagiens, les cancers du poumon, les néoplasies intravulvaires, les néoplasies intravaginales, les néoplasies intracervicales, les dysplasies cervicales, les carcinomes du col de l'utérus, le cancer du pénis, les néoplasies intrapéniennes, et les carcinomes in-situ ou invasifs anaux.
Dans un mode de réalisation préféré, les complications d'une infection par un papillomavirus humain sont choisies parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé parmi les lactones macrocycliques ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour traiter les complications d'une infection par un papillomavirus humain telles que définies ci-dessus.
L'invention concerne aussi une méthode comprenant l'administration d'un composé choisi parmi les lactones macrocycliques ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables chez un patient pour traiter les complications d'une infection par un papillomavirus humain telles que définies ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, le terme " traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie d'une maladie ou d'un trouble, ou au moins d'un symptôme pouvant être discerné de celui-ci. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie d'au moins un paramètre physique mesurable associé à la maladie ou au trouble étant traité, qui n'est pas nécessairement discernable chez ou par le sujet traité.
Dans un autre mode de réalisation supplémentaire " traitement " ou " traiter " désigne l'inhibition ou le ralentissement de la progression d'une maladie ou un trouble, physiquement, par exemple, la stabilisation d'un symptôme discernable, physiologiquement, par exemple, la stabilisation d'un paramètre physique, ou les deux. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " traiter " désigne le retard de l'apparition d'une maladie ou trouble.
Dans certains modes de réalisation, des composés d'intérêt sont administrés en tant que mesure préventive. Dans le présent contexte, "prévention" ou " prévenir " désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou un trouble spécifié.
Le patient est un patient humain, homme ou femme.
Selon l'invention, le papillomavirus humain est tout type de HPV. De préférence, le papillomavirus humain est choisi parmi HPV-1 , HPV-2, HPV-3, HPV-4, HPV-5, HPV-6, HPV-7, HPV-8, HPV-1 1 , HPV-16, HPV-18, HPV-31 , HPV-33 et HPV-35.
Les lactones macrocycliques sont choisies de préférence parmi les avermectines et les milbémycines.
Les familles des avermectines et des milbémycines constituent un groupe de lactones macrocycliques produites par la bactérie Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Parmi les avermectines, on trouve l'ivermectine. Les avermectines naturelles sont une série de lactones macrocycliques à 16-membres isolées des produits de fermentation de Streptomyces avermitilis.
Les composés de la famille des avermectines utilisables selon la présente invention peuvent être choisis parmi l'ivermectine, l'avermectine A[1 a], l'avermectine A[1 b], l'avermectine A[2a], l'avermectine A[2b], l'avermectine B[1 a], l'avermectine B[1 b], l'avermectine B[2a], l'avermectine B[2b], l'émamectine, l'abamectine, la doramectine, l'éprinomectine, la latidectine et la sélamectine.
De manière préférentielle, le composé de la famille des avermectines est l'ivermectine. Dans le présent contexte, l'ivermectine est un mélange de 22,23-dihydroavermectine Bia et 22,23-dihydroavermectine Bib. L'ivermectine contient majoritairement du 22,23- dihydroavermectine Bia.
Les composés de la famille des milbémycines utilisables selon la présente invention peuvent être choisis parmi la milbémycine, la lépimectine, la milbemectine, l'oxime de milbemycine, la moxidectine et la némadectine.
De manière préférentielle, le composé de la famille des milbémycines est la milbémycine.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention sont également compris dans l'invention.
L'expression " sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s) ", dans le présent contexte, désigne les sels d'un composé d'intérêt, de préférence pour une utilisation topique, et qui possèdent l'activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est-à-dire, 1 ,1 '- méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir Berge et al. (J Pharm Sci. 1977 Jan;66(1 ):1 -19). Par une action antivirale, la lactone macrocyclique selon l'invention permet de traiter les complications d'une infection par un papillomavirus humain. Par sa pénétration sur le lieu même de multiplication virale des HPV, la lactone macrocyclique selon l'invention permet de prévenir les complications dues aux infections par HPV.
En effet, lorsque HPV pénètre dans les cellules germinales de la couche basale épithéliale, suite à une microlésion, il se multiplie dans le tissu, en tirant profit de la différenciation des kératinocytes. Ainsi, la multiplication virale avec synthèse complète du virion ne s'observe que dans les couches les plus superficielles de l'épiderme, lorsque la cellule est bien différenciée. Au cours des stades précoces de l'infection, le génome viral se multiplie dans les couches basales de l'épithélium sous forme épisomale, à raison de 50 à 100 copies par cellule. Cette étape ne semble pas spécifique du tissu. En revanche, l'établissement du cycle viral productif implique une modification de la cellule hôte, la production virale n'étant possible que dans les kératinocytes différenciés.
L'effet cytopathogène est caractérisé par la koïlocytose ; il s'agit d'une cellule des couches intermédiaires ou les plus externes avec un noyau œdémateux, une chromatine irrégulière (témoin de l'activité virale) et surtout l'existence d'une vacuole intracytoplasmique périnucléaire refoulant le cytoplasme en périphérie ; cette vacuole semble optiquement vide. À l'échelon tissulaire, on note une prolifération épithéliale et une modification architecturale avec apparition de micropapilles. Il existe de grandes variations dans la quantité de virus produite, selon le site et la nature des lésions.
Par une action ciblée, l'administration topique d'une lactone macrocyclique selon l'invention entraîne le traitement et/ou la prévention des complications d'une infection par un papillomavirus humain chez l'homme, la femme et l'enfant.
Typiquement, les complications des infections par HPV sont choisies parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou (notamment yeux, cornée, paupières, oreilles, lèvres et cavité orale - langue, gencives, plancher de la bouche et palais), les cancers des voies aérodigestives supérieures (notamment oropharynx, nasopharynx, hypopharynx, cavité nasale, sinus paranasaux, glandes salivaires et amygdales), les cancers du larynx, les cancers de l'œsophage, les cancers de l'estomac, les papillomes buccaux, les papillomes pharyngés, les papillomes laryngés, les papillomes oesophagiens, les cancers du poumon, les néoplasies intravulvaires, les néoplasies intravaginales, les néoplasies intracervicales, les dysplasies cervicales, les carcinomes du col de l'utérus, le cancer du pénis, les néoplasies intrapéniennes, et les carcinomes in-situ ou invasifs anaux. Préférentiellement, les complications des infections par HPV sont choisies parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou. Dans les compositions selon l'invention, ledit composé de la famille des avermectines ou des milbémycines est présent dans une composition, et représente entre 0,001 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
La composition comprend, outre le composé de la famille des avermectines ou des milbémycines, un milieu pharmaceutiquement ou physiologiquement acceptable.
Dans le cas d'une administration topique ou mucosale, on entend tout milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Avantageusement, les compositions de l'invention comprennent, outre au moins un composé de la famille des avermectines ou des milbémycines, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement.
A titre d'exemples non limitatifs de tels agents, on peut citer des antibiotiques, des agents antibactériens, des agents antiviraux, des antiparasitaires, des agents antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des kératolytiques comme l'acide trichloroacétique, la podophyllotoxine, des produits immunostimulants de type imiquimod, ou un mélange de ceux-ci.
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tout adjuvant habituellement utilisé dans le domaine dermatologique, compatible avec ledit composé de la famille des avermectines ou des milbémycines. En particulier dans le cas préféré d'une application cutanée, on peut citer notamment des agents chélatants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, des bases ou des acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des hydratants, des vitamines, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Ces adjuvants, ainsi que leur concentration, doivent être tels qu'ils ne nuisent pas aux propriétés avantageuses du mélange selon l'invention. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 1 à 10 % en poids.
Comme conservateurs, on peut citer à titre d'exemple, le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens ou leurs mélanges.
Comme agents humectants, on peut citer en particulier, la glycérine et le sorbitol.
Comme agents chélatants, on peut citer à titre d'exemple, l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique ou leurs mélanges.
Comme agents propénétrants, on peut citer en particulier, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'ethoxydiglycol.
Le composé selon la présente invention, et la composition le comprenant, peuvent être administrés par voie topique, vaginale, rectale, oropharyngée, nasale, oculaire, auriculaire, entérale ou parentérale.
Ils sont de préférence administrés par application topique.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, qui sont donc plus particulièrement destinées au traitement de la peau, peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée des actifs. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse. Par voie vaginale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées sous forme d'ovules.
Par voie rectale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées sous forme de crèmes ou de suppositoires.
Par voie oropharyngée, nasale, ou auriculaire, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées sous forme de compositions liquides de type suspensions ou lotions. Par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de préparations parentérales, on peut citer des préparations sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie entérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
La quantité réellement administrée à mettre en œuvre selon l'invention dépend de l'effet thérapeutique ou cosmétique recherché, et peut donc varier dans une large mesure. L'homme de l'art, en particulier le médecin peut aisément, sur la base de ses connaissances générales déterminer les quantités appropriées. Ainsi, et selon une forme de réalisation préférée, la ou les composition(s) pharmaceutique(s) sont administrées 1 à 2 fois/jour. De préférence, le traitement peut avoir une durée allant de 1 semaine à 6 mois, renouvelable, de préférence de 2 semaines à 4 mois. Les cures peuvent être renouvelées en cycle avec ou sans période de repos.
Dans les compositions selon l'invention, la dose quotidienne de composés de l'invention administrée est de 100 μg à 1 g, de préférence de 150 μg à 500 mg, de préférence encore de 200 μg à 150 mg.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composé choisi parmi les lactones macrocycliques ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour une utilisation pour traiter et/ou prévenir une complication d'une infection par un papillomavirus humain choisie parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou, les cancers des voies aérodigestives supérieures, les cancers du larynx, les cancers de l'œsophage, les cancers de l'estomac, les papillomes buccaux, les papillomes pharyngés, les papillomes laryngés, les papillomes œsophagiens, les cancers du poumon, les néoplasies intravulvaires, les néoplasies intravaginales, les néoplasies intracervicales, les dysplasies cervicales, les carcinomes du col de l'utérus, le cancer du pénis, les néoplasies intrapéniennes, et les carcinomes in-situ ou invasifs anaux.
2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce la complication d'une infection par un papillomavirus humain est choisie parmi les mélanomes malins, les carcinomes cutanés, les carcinomes in-situ ou invasifs, les carcinomes épidermoïdes, la maladie de Bowen, les cancers de la tête et du cou.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les avermectines et les milbémycines.
4. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est une avermectine choisie parmi l'ivermectine, l'avermectine A[1 a], l'avermectine A[1 b], l'avermectine A[2a], l'avermectine A[2b], l'avermectine B[1 a], l'avermectine B[1 b], l'avermectine B[2a], l'avermectine B[2b], l'émamectine, l'abamectine, la doramectine, l'éprinomectine, la latidectine et la sélamectine.
5. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est une milbémycine choisie parmi la milbémycine, la lépimectine, la milbemectine, l'oxime de milbémycine, la moxidectine et la némadectine.
6. Composé pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est l'ivermectine.
7. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est présent dans une composition, et représente entre 0,001 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,01 et 5 % en poids.
8. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est administré par voie orale, topique, vaginale, rectale, oropharyngée, nasale, oculaire, auriculaire, entérale ou parentérale.
9. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le papillomavirus humain est choisi parmi HPV-1 , HPV-2, HPV-3, HPV-4, HPV-5, HPV-6, HPV-7, HPV-8, HPV-1 1 , HPV-16, HPV-18, HPV-31 , HPV-33 et HPV-35.
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