EP2943182A1 - Galenic form for the administration of an active ingredient - Google Patents

Galenic form for the administration of an active ingredient

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EP2943182A1
EP2943182A1 EP14703148.8A EP14703148A EP2943182A1 EP 2943182 A1 EP2943182 A1 EP 2943182A1 EP 14703148 A EP14703148 A EP 14703148A EP 2943182 A1 EP2943182 A1 EP 2943182A1
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EP
European Patent Office
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active ingredient
sleep
ethanol
family
base
Prior art date
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Pending
Application number
EP14703148.8A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Philippe Perovitch
Jack Auzerie
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Rossello Raphael
Original Assignee
Rossello Raphael
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Filing date
Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a dosage form for the administration of an active ingredient for the accelerated induction of sleep and / or the treatment of sleep disorders and / or the instantaneous emergency treatment of diseases of the central nervous system, such as an epileptic seizure.
  • the present invention relates to such a galenic form capable of providing instant oral mucosal systemic delivery of an active ingredient, intended to act rapidly on the central nervous system receptors to promote psychomotor appeasement. or fast falling asleep of the subject to which it is administered and / or resynchronizing an imbalance between the phases of sleep and sleep.
  • a first constraint is that of a required efficiency in a reduced time, for example a few minutes after the administration of the active principle in question.
  • the invention also relates to its very specific compositions and to its various uses which make it possible to obtain a fast pharmacodynamic efficiency by exploiting very low effective dosages of these active principles.
  • insomnia is defined as the inability to initiate or maintain sleep within the times recognized as being satisfactory for health, namely between 6 and 8 hours of sleep per night.
  • the consumption of hypnotics is increasing, while no study offers a really convincing explanation for this phenomenon.
  • half of the people in general medicine suffer from insomnia, which is described as mild in 15% to 17% of cases, as moderate as 12% to 17%, and as severe as 19% to 23%, but many insomniacs do not never discuss this issue with their doctor.
  • insomnia hypnotic consumers
  • US a recent study reported a prevalence of insomnia in one-third of adults for a total annual cost of insomnia between $ 92.5 and $ 107.5 billion. Insomnia also leads to less efficiency at work: it seems that good sleepers spend twice as much time working, studying and communicating as insomniacs.
  • insomnia Sleep disorders are perfectly defined and explored by medical science and are schematically described by the Health authorities: so-called mild insomnia is reported for one night or less per week and has a minimal diurnal repercussion; so-called moderate insomnia is reported for two or three nights a week and presents a diurnal repercussion type fatigue, moody state, tension, irritability; so-called severe insomnia is reported for four nights or more per week and has a diurnal effect type fatigue, moodiness, tension, irritability, diffuse hypersensitivity, impaired concentration and impaired psychomotor performance.
  • sleep-wake disorders are caused by day / night desynchronization, which most often occurs in air travelers over very long distances, by rapidly crossing many time zones.
  • jet lag commonly known as jet lag
  • asymmetry a very unstable sleep, known as asymmetry, which will improve only gradually. Sleep / sleep disorders can also be induced by repeated nighttime professional activities.
  • the amount of active ingredient (s) that is truly bioavailable and therefore active in the induction of sleep can therefore be extremely low and examples will be provided for this purpose: only a very residual part of the quantity administered will then remain valid to produce the expected pharmacological effect.
  • the first problem is that a sufficient dose should be given to the patient, taking into account the slow digestive absorption that remains fragmentary, and the loss associated with hepatic metabolism, then the dilution in body fluids of the body. plasma, blood cells, interstitial and intracellular fluids; this dispersion in the body of dosages administered orally reduces accordingly the useful molecular fraction of the active ingredient which can ultimately reach quickly and in pharmacodynamically sufficient amount, its specific receptors in the central nervous system to either induce sleep, to rebalance a desynchronization of the sleep / wake function.
  • the route of administration and especially the mode of administration and the absorption and bioavailability efficiency of the active ingredient administered are therefore decisive for rapidly distributing to the circulatory flow and in the shortest possible time, a useful dose of active principle and to allow him to act without delay on his effectors of the central nervous system.
  • injectable forms are suitable forms of administration for delivering a rapid and determining action of the active principles: in particular as regards the induction of sleep and the reduction of vigilance, the Anesthetist knows how to induce it instantly by the use of the intravenous route, which is therefore a vascular administration requiring a highly qualified staff and adequate supervision.
  • the oral mucosal route which makes it possible to administer drugs by passive crossing of the oral mucosa, and then these molecules, if they have been sufficiently absorbed by these mucous membranes.
  • the existing oral mucosal formulations are unsatisfactory and remain very little used for treatments of abnormal sleep, particularly because these active ingredients consist of molecules that are inherently sparingly soluble or insoluble in biological fluids such as saliva.
  • these lipophilic molecules generally remain in crystalline and / or aggregative form, thus making it impossible for them to be absorbed per mucosa and thus for their passage into the general circulation; they are then mostly swallowed and undergo the previously described effects relating to the oral administration of drugs.
  • Another difference relates to the use by the invention of a high content of ethanol (at least 35% by weight), which is not provided in the documents of the state of the art. These documents are therefore unable to provide the technical benefits provided by this high ethanol content. Other differences also exist.
  • the present invention aims to provide a dosage form that does not reproduce the aforementioned disadvantages.
  • the present invention also aims to provide a simplified dosage form and very quickly bioavailable in the arterial circulation, since the cerebral arterial flow is the first of the body, up to two liters of blood per minute, and a particular mode of administration by complete deposition of the solution of the invention in the gingivo-juale gutter, which are accessible to the average consumer and allow to administer a precise amount of an active ingredient, becoming immediately bioavailable in the circulation, so as to be able to very quickly and effectively treat particular syndromes such as difficulties of falling asleep, disorders of instability of sleep, disturbances of sleep / wake rhythm or epileptic seizures, with reduced useful doses of active principle, immediately available in circulation and pharmacologically immediately active on the central nervous system receptors. This is in line with what an intravenous administration allows but of course, without the related technical requirements or the infectious risks, nor the costs of equipment and specialized medical personnel dedicated to them.
  • the subject of the present invention is therefore a galenic form for the oral transmucosal administration of an active principle allowing the accelerated induction of sleep and / or the treatment of sleep disorders and / or the treatment of a crisis of the system.
  • central nervous system said active ingredient being lipophilic or amphiphilic and being in a stable and complete dissolution state in an aqueous-alcoholic solution comprising between 35% and 70% in mass of ethanol and between 30% and 65% by weight of water, generating within this hydro-alcoholic solution the constitution of nanostructures of said active principle in question, facilitating its passage through the blood-brain barrier, said active ingredient being in the form of base and / or salt and belonging to the chemical families of inductors or sleep modulators of lipophilic or amphiphilic nature and with a molecular weight of less than 1000 Daltons, said active ingredient being chosen from the family of Imidazopyridines, including Zolpidem, cyclopyrrolone family, including Eszopiclone, the family of Pyrazolopyrim
  • the hydroalcoholic solution comprises between 40% and 65% by weight of ethanol and between 35% and 60% by weight of water.
  • the hydro-alcoholic solution comprises a pH-correcting agent.
  • said active ingredient contains a carbonyl acid function, said hydro-alcoholic solution comprising a pH-correcting agent and / or a sequestering agent.
  • the hydro-alcoholic solution consists exclusively of ethanol, water and an active ingredient.
  • the dissolution of an active principle in a hydro-alcoholic solution allows the creation of nanostructures, whose average size is about 1 nanometer, particularly concentrated in an equilibrium constituted from 35 ° of ethanol, the concentrations of said nanostructures being Optimally revealed in the high degrees of ethanol, between 45 ° and 65 °, these hydro-alcoholic solutions according to the invention.
  • these nanostructures of active principle have demonstrated a specific affinity and a crossing capacity of the blood-brain barrier at least ten times greater than that of an intravenous solution of the same active ingredient.
  • the transmucosal absorption of the totality of said active ingredient is carried out in less than 10 seconds, advantageously in less than 6 seconds.
  • the molecular weight of said active ingredient is less than 600 Daltons.
  • the unit dosage of said active ingredient is less than
  • the volume of the hydroalcoholic solution is less than or equal to 1 ml.
  • said active ingredient requires no adjuvant dissolution or solubilization or stabilization within said hydro-alcoholic solution.
  • this solution can be prepared extemporaneously before its administration, for example by means of devices designed for this purpose, allowing instantaneous perfect dissolution and then administration. of the active ingredient, such as the devices described in documents FR 2 939 321 and FR 2 930 140.
  • Trans-mucosal or peri-mucous means any passive crossing of a lipophilic or amphiphilic molecule presented in a state of dissolution, which makes it possible, because of its intrinsic lipophilicity, to be spontaneously absorbed through the mucous membranes.
  • lipophilic especially the mucous membranes of the eyes, gingival, para-gingival or sublingual, all of which constitute the floor of the oral cavity, which serves them both as physical support and as a kind of container.
  • these particular mucous membranes make it possible to concentrate the liquid deposit on a preferential absorption surface, which is particularly suitable for the better functioning of this application.
  • stable and complete dissolution state of the active principle is meant a state of dissolution restoring an active ingredient in the molecular state in its dissolution medium, dissolution state obtained in a water / ethanol solution with a high degree of ethanol, this which allows the structural constitution of nanostructures of the active ingredients around an average size of 1 nanometer and which are preferentially absorbed at the level of the blood-brain barrier, said dissolution state also preventing any eventuality of an untimely recrystallization.
  • hydro-alcoholic solution titrating X degrees of alcohol is meant a solution having an alcohol degree of X, corresponding to the ratio between the volume of pure alcohol (100 °) contained in the aqueous-alcoholic solution and the total volume of this solution.
  • the degree of alcohol of the hydroalcoholic solution varies according to a proportion of the degree of alcohol used to form the solution and secondly the water / alcohol ratio of the solution. For example for an initial alcohol at 100 degrees and a 50/50 water / alcohol ratio, the hydroalcoholic solution titrates 50 degrees alcohol.
  • the cerebral arterial flow provided by the two carotid arteries is the most important of the body, of the order of 2 liters per minute. This cerebral arterial pathway therefore represents a privileged direct access for a molecule intervening on the parameters of psychomotor equilibrium or sleep.
  • the active ingredient acting on the central nervous system and / or inducing sleep and / or acting on the resynchronization of sleep / wake functions is present in base form and / or salt form, by example (not limited to) in the form of Succinate, Hydrochloride, Sulfate, Acetate, Tartrate, Citrate, Methylsulfate or Borate, or any pharmaceutically compatible salts.
  • the active principle according to the invention is chosen from all lipophilic or amphiphilic active ingredients of low molecular weight, typically less than or equal to 1000 Daltons (Da), which have an inducing or rebalancing activity of the central nervous system and / or or sleep, while remaining devoid of adverse effects that may appear on waking.
  • Da Daltons
  • hypnotics from the family of benzodiazepines which are anxiolytic and hypnotic molecules belonging to the class of psychotropic drugs that is to say, substances likely to modify the psyche and the human behaviors while acting on the central nervous system
  • molecules related to benzodiazepines such as imidazopyridines or cyclopyrrolones or pyrazolopyrimidines; or else sedative-type H1 antihistamines such as Doxylamine; or molecules such as Melatonin and Melatonin analogues, which are both active in the induction of sleep and the resynchronization of sleep / wake rhythms.
  • GABA Gamma AminoButyric Acid
  • CNS central nervous system
  • benzodiazepines so-called related molecules, such as Cyclopyrrolones, including Eszopiclone, or imidazopyridines, whose Zolpidem (Stilnox®).
  • Cyclopyrrolones including Eszopiclone
  • imidazopyridines whose Zolpidem (Stilnox®).
  • Zolpidem Tinumeric X-ray diffraction diffraction dazopyridines
  • the pharmacological potency of these substances is noteworthy, since they are administered orally at low unit doses, for example between 0.5 mg and 5 mg.
  • the active principles that can be formulated according to the invention are lipophilic or amphiphilic molecules made soluble in particular hydro-alcoholic solutions, for each of the said active ingredients involved in the central nervous system in crisis and / or on the induction of sleep or the regulation of the sleep / wake balance.
  • These active principles are preferably of lipophilic or amphiphilic nature and of low molecular weight, typically less than 1000 Da.
  • the dosage form according to the invention is in the form of a hydro-alcoholic solution comprising between 35% and 70% by weight of alcohol and between 30% and 65% by weight of water.
  • the hydroalcoholic solution comprises between 40% and 65% by weight of alcohol and between 35% and 60% by weight of water.
  • the passage into the systemic circulation of the active ingredient (s) is thus carried out in a hydro-alcoholic solution which has a variable degree of alcohol, preferably between 35 ° and 70 ° and more preferably still between 40 ° and 65 °.
  • nanostructures due to the particular equilibrium of dissolution produced between the high degree of ethanol and water, the only constituent elements of the dissolution, the invention increases in an unprecedented manner and scientifically demonstrated ability to cross the blood-brain barrier by the active ingredient considered.
  • the constitution of these nanostructures requires a high degree of ethanol, at least equal to 35 °, and the absence of any complementary ingredient dissolution or stabilization, as well as the absence of any accessory ingredient that would be related to the organoleptic characteristics of the composition.
  • the alcohol used in the present invention is preferably ethanol.
  • the alcohol not only plays the role of solvent and constituent, with water, of said nanostructures of active principle, but also that of promoter of an accelerated peri-mucous absorption, of which the speed increases according to the elevation of the degree of alcohol used.
  • the small molecule of ethanol dissolves the superficial layer of the oral mucosa, consisting of lipid structures. It thus facilitates the access of dissolved lipophilic molecules to the lipophilic outer membrane of the epithelium of the oral mucosa.
  • the hydroalcoholic solution is based on water and ethanol.
  • it comprises only water, ethanol and an active ingredient.
  • excipient (s) can weaken the constitution of the nanostructures of the active principle in question but also the stability in time of the hydro-alcoholic solution and thereby amputate the ratio of the absorbed dose at the same time as can reduce the rate of per-mucosal absorption of the active principle considered. It should be noted that even known to be very unpleasant, the taste of some of these active ingredients, deposited in stable and complete hydro-alcoholic dissolution according to the invention in the territories of the mucous membranes of the gingival, para-gingival or sublingual, does not are not perceived by patients.
  • these particular mucous membranes in particular the gingivo-jugal mucosae, are not provided with taste receptors and the low-volume aqueous-alcoholic solutions according to the invention are found, because of their high alcohol content, to be absorbed by these mucous membranes in a delay of a few seconds.
  • These molecules never reach the oral taste receptors located in the lingual papillae of the upper face of the tongue or in the upper part of the back mouth called cavum.
  • the invention thus makes it possible to avoid possible taste hazards common to a large number of medicaments, because of a selective administration of the composition of the invention in contact with certain mucous membranes which are physiologically deprived of taste receptors.
  • the Dosage form according to the invention may also comprise a pH-correcting agent and / or a sequestering agent.
  • the active ingredients containing a carbonyl acid function can react with the primary alcohols and the secondary alcohols to form an ester. This reaction leads to the reduction of the content of active ingredient and the appearance of impurities, which is incompatible with the preparation of a drug.
  • the addition of at least one pH-correcting agent makes it possible to modulate the proportion of the hydrophilic lipophilic and ionized base forms of the active ingredient in order to optimize the per-mucosal bioavailability of each active principle, for the fastest and complete absorption of the administered dose.
  • the pH-correcting agent is chosen from sodium carbonates and bicarbonates, monosodium or disodium phosphates, triethanolamine, sodium hydroxide (NaOH) and potassium hydroxide (KOH).
  • the sequestering agent is preferably chosen from ethylene-diamine tetraacetic acid (EDTA), calcium disodium ethylene diamine tetra-acetate (E385), glucono delta-lactone (E575), sodium gluconate (E576), potassium gluconate (E577) and sodium tripolyphosphate, or acid pH correctors such as hydrochloric acid, tartaric acid, lactic or citric acids, or any pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the hydro-alcoholic solution may be previously established in a stable manner or constituted extemporaneously at the time of use, for example by means of a device suitable for its preparation and administration, such as those described in documents FR 2 939 321 and FR 2,930,140.
  • the dosage form according to the invention allows the active ingredient to pass passively the lipophilic oral mucosa, mainly jugal, gingival or para-gingival or sublingual, within less than 10 seconds after the deposition of this hydro-alcoholic solution on contact.
  • This very fast absorption time thus makes it possible to prevent any stagnation of the solution and of the active ingredient (s) in the oral atmosphere, as well as to prevent their untimely mixing with saliva, which may alter either the active ingredient itself is the specific equilibrium its complete and stable dissolution, which would introduce a break in continuity and stability of the dissolution of the active ingredient and negatively impact the establishment of nanostructures of said active ingredient.
  • This short absorption period also makes it possible to prevent any reflex deglutition of the hydro-alcoholic solution administered and the active ingredient it contains.
  • the transmucosal passage of such an active ingredient presented in the state of dissolution according to the invention is based on an osmotic call to the other side of said membrane, in which together the concentration of dissolved active ingredient and that of the alcoholic solution considered.
  • the osmotic call is all the more perennial and powerful as the lipophilic molecule in the state of dissolution is of low molecular weight and the degree of alcohol which serves as an absorption promoter is high.
  • the lipophilic oral mucosa mainly jugal, gingival or para-gingival or sublingual
  • This phenomenon is accentuated by the presence of alcohol which causes vasodilation and an increase in the local microvascular flow of the mucous membranes. Because of this high circulatory flow, locally increased by alcohol, there is never any equilibrium on either side of the membrane: the concentration in the mouth remaining ever greater, until the depletion of the default mechanism of molecules to absorb.
  • the hydroalcoholic solution with an alcohol content of at least 35% by mass also has the advantage of solubilizing active ingredients even if they are poorly soluble, and of protecting the pharmaceutical formulation against a microbiological contamination without the need for Paraben antimicrobial preservative (s), known to cause significant safety concerns.
  • the dosage form according to the invention will allow instantaneous systemic administration at reduced and useful doses, of pharmacological substances, active to treat a crisis in the central nervous system and / or in the rapid induction of sleep and / or in the resynchronization of physiological functions sleep / wake.
  • the dosage form according to the invention can be used for producing a medicament for the treatment and / or prevention of sleep disorders and has many advantages over an oral or injectable form, and in particular a great simplicity of use and an almost instantaneous distribution to the central nervous system of a low useful dose of active principle, to induce without delay or organic loss the desired pharmacological effect.
  • the cerebral arterial vascular flow is the first of the body and thus, the active ingredient administered by the invention directly reaches its pharmacological target arterially, first of all before being distributed and disseminated in the various compartments of the body. body.
  • the invention provides a pharmacodynamic result in a longer period of time accessible than the one technically required by the use of the intravenous route, while administering an effective dosage well below that required for the oral route.
  • the present invention offers a great simplicity of realization and a very good galenic stability: the adjustment of the equilibrium of the water / alcohol solution, specifically established for each molecule, guarantees the solubilization of the active ingredient in a reduced hydro-alcoholic volume , less than or equal to 2 ml of solution, and preferably less than or equal to 1 ml.
  • the invention removes most of the excipients essential to conventional oral pharmaceutical forms and traditional sublingual forms, or to forms sprayed with spray. It thus makes it possible both to reduce manufacturing costs and to reduce the risks of intolerance and the possible interactions between active principle (s) and excipients.
  • the basic dose administered may be very low, the closest to the dose needed to perform the required pharmacological activity.
  • This dose is preferably less than or equal to 8 mg, and advantageously less than 5 mg.
  • the action times are very short, especially compared to slow absorption of drugs by the digestive tract.
  • the quasi-instantaneous pharmacological delivery allows a patient to self-administer a product for an effect almost equivalent to the efficacy of an intravenous flash injection into the circulation.
  • lipophilic oral mucosa mainly jugal, gingival or para-gingival or sublingual, having a total absorption area multiplied by their character pleated epithelial tissue
  • the administration of the dosage form according to the invention is devoid any risk of accidental swallowing or false route. Indeed, it allows an extremely fast peri-mucous passage that prevents any salivary dilution or swallowing of the active ingredients administered, with the advantage of not destabilizing the mucous membranes with surfactants, as is the case for example many preexisting formulations of the invention.
  • the effects of alcohol are insignificant.
  • the dose of alcohol administered in 1 ml of 50 ° ethanol hydroalcoholic solution would represent, if ingested, a systemic maximum blood systemic dose of 0.00785 g / l d ethanol, ie only about one-sixtieth of the alcohol limit of 0.5 g / l compliant with French legislation.
  • the ethanol which has served as vector to the active ingredient is massively expired in a volatile state during its passage through the pulmonary alveoli, where it has was conducted in a few seconds by the pulmonary artery from the right ventricle.
  • ethanol is a known vector that does not remain in the body after allowing the rapid passage into the systemic circulatory current of the active ingredient (s) administered at low effective dosage.
  • the invention thus allows both the administration and the rapid pharmacodynamic action of the active principle (s), while substantially reducing the phenomena of intolerance that can be related to high dosages of the active ingredients. and / or the excipients and stabilizers of these active ingredients.
  • the invention By using a vector such as ethanol, which is very early evacuated from the body by the respiratory route before having been able to exert an effect, and by not requiring excipients, the invention reduces the risks and costs. , relative to oral formulations and complex formulations, such as those previously cited for per mucosal administration in US 2007/0248548, WO 2007/123955, US 2008/013929, CA 2,582,007 and US 2004/265239.
  • the galenic form of the invention is associated with a specific industrial packaging, in order to prevent the degradation of the active ingredient (s) in contact with the air.
  • a particular embodiment consists, for example, in using a flexible, opaque unitary packaging, equipped with a delivery cannula whose length can reach several centimeters, thus making it possible to deposit punctually the entire hydro-alcoholic volume administered in contact with a mucosal area precisely determined for this purpose.
  • the unit package can also be filled under a nitrogen atmosphere, for the best protection of the stability of the composition, and to have impermeability to oxygen and light. This conditioning guarantees the stability over time of the dissolved active principles in hydro-alcoholic solution according to the invention.
  • the dosage form according to the invention is packaged in single-dose sticks of 0.1 ml to 2 ml, capable of providing an adequate dose of active ingredient, for a single administration.
  • this small package is easy to transport and allows easy, discreet and rapid use of the dosage form.
  • Said "stick” may furthermore have particular characteristics, enabling it, for example, to extemporaneously produce the instantaneous mixture between active ingredient and hydro-alcoholic solution and to allow its administration to be carried out precisely, in particular by means of a adapted cannula, as for example described in the documents WO 2010/063978 or WO 2009/016309.
  • Other features and advantages will become apparent from the following examples of the invention.
  • Said active ingredient which is of low molecular weight, typically less than 1000 Daltons, advantageously less than 600 Daltons, can be exploited in base form and / or salt, the base being preferred as far as possible.
  • these active ingredients must have a duration of action limited to a few hours in order not to generate side effects, in particular after having produced the induction of the sleep in insomniacs, in order not to maintain these same subjects in a situation of residual somnolence that could interfere and harm the conditions of their active life, after waking up.
  • the invention will allow the instantaneous bioavailability of the useful dose of the active principle considered at the level of the nerve centers and thereby a significant reduction in this useful dosage and thus a triple economy, delay of action, administered dose and therefore side effects that are mostly related to metabolites inevitably created by the hepatic activity receiving the same oral dosages.
  • the active ingredients having what is called a "half-life" in the body much greater than the recommended duration of sleep, that is to say 7 to 9 hours, are not not preferred applications of the invention, even if these active principles could be exploited in the form of the invention.
  • a formulation according to the invention therefore takes into account that a useful unit dosage administered per oral mucosa must not be greater than 8 mg, because of the rapidity of blood distribution available to the formulation according to the invention, in comparison with an oral form or a "spray” form. Therefore, the invention allows the use of reduced dosage formulations, which take into account the "bolus" effect related to the rapid systemic vascular passage of the active ingredient Zolpidem, during its oral mucosal administration.
  • the dosage of Zolpidem is advantageously between 0.025 mg and 7 mg, preferably between 0.2 mg and 6 mg, and more preferably between 0.5 mg and 5 mg.
  • Zolpidem tartrate for oral forms, it is a salt of Zolpidem, namely Zolpidem tartrate, which is often used, as described in particular in document US 2004/265239, which describes a treatment of insomnia called NovaDel's Zolpimist TM (Zolpidem Tartrate) 5 mg and 10 mg Oral Spray.
  • Zolpidem tartrate described in this document is less soluble in water and ethanol than Zolpidem base, since Zolpidem base dissolves in ethanol at 50 mg / ml, which facilitates the application of Zolpidem base. 'invention. Nevertheless, Zolpidem tartrate could also be used in the context of the present invention.
  • Formulation A1 1 ml for 5 ml of Zolpidem base:
  • Formulation D1 0.3 ml for 1.5 mq of Zolpidem tartrate:
  • Formulation F1 0.25 ml for 0.5 mq of Zolpidem base:
  • the dormancy effect produced by Zolpidem appears at the cerebral level within a few minutes only for the assays of the invention provided by way of examples, since the arterial vascularization rate of the brain is the first in the body, whereas the effect of Zolpidem by the oral route can only be seen within a period of at least 15 minutes after taking doses of 5 or 10 mg.
  • the dosage of Eszopiclone is advantageously between 0.025 mg and 2 mg, preferably between 0.2 mg and 2.5 mg, and more preferably between 0.15 mg and 1 mg.
  • Formulation A2 1 ml for 1 ma of Eszopiclone base:
  • the dosage of Zaleplon is advantageously between 0.025 mg and 5 mg, preferably between 0.2 mg and 4 mg, and more preferably between 0.5 mg and 3 mg.
  • the dosage of Midazolam is advantageously between 0.15 mg and 5 mg, preferably between 0.3 mg and 4 mg, and more preferably between 0.5 mg and 3 mg.
  • a particular application of Midazolam according to the invention, and which is a therapeutic emergency, is the instant treatment of epileptic seizures, in particular pediatric.
  • the application according to the invention makes it possible, by spreading the patient's cheek, to deliver, in contact with its gingivo-juvenal mucosa, a small volume of hydro-alcoholic solution with a high degree of ethanol, which makes it possible to address the active principle to the cerebral circulation within a few seconds only and to obtain the sedation of the crisis.
  • a formulation specifically adapted to the treatment of epileptic seizure may correspond in a non-limiting manner as a function of the weight and age of the subject in question, in terms of dosage and volume to the following formulations: :
  • the dosage of Brotizolam is advantageously between 0.015 mg and 0.3 mg, preferably between 0.02 mg and 0.180 mg, and more preferably between 0.025 mg and 0.1 mg.
  • Antiallergic antihistamines called H1 first generation are drugs whose purpose is to improve the comfort of allergic subjects. Some of them, when administered orally, also act by inducing a sedative effect inducing sleep. The invention makes it possible to potentiate this sedative effect, so as to make it occur at a low useful dosage within a time limit of only 5 to 10 minutes, consequently being particularly reduced compared to that obtained by the oral route.
  • the example will be given by the application of the invention to Doxylamine and another anti-histamine sedative, Cyproheptadine.
  • the base doxylamine or its salt for example succinate
  • the base doxylamine or its salt for example succinate
  • the base doxylamine or its salt are readily soluble in ethanol, which makes it possible to produce, by the specific means of the invention, a facilitation of the rapid start of sleep by causing somnolence within a certain period of time. a few minutes after oral mucosal administration according to the invention.
  • they can fall asleep within a few minutes at a time that suits them, thanks to the almost instantaneous bioavailability of Doxylamine in the circulation as soon as it is absorbed by the oral mucosa.
  • Doxylamine is not subject to pharmacovigilance problems and above all, its rather short half-life does not exceed on average the duration of a night's sleep (6 to 9 hours) . This allows the subject to wake up without being dependent on a persistent residual activity of this molecule, which would always induce drowsiness.
  • the dose useful for rapid induction of sleep is not greater than a few milligrams, ie around 1 to 3 mg for an average useful dosage, this of course depending on weight status of the user and its particular sensitivity to the effect of Doxylamine.
  • the Doxylamine reaches without prior loss its H1 receptors brain prior to any distribution / systemic / organic dispersion (which is not the case of oral dosing).
  • the useful assays of the invention are therefore much lower than those used orally (7.5-15 mg) and above all, pharmacologically effective in a reduced time to a few minutes.
  • the dosage of Doxylamine is advantageously between 0.025 mg and 7 mg, preferably between 0.075 mg and 5 mg, and more preferably between 0.5 mg and 4 mg.
  • Formulation F5 0.3 ml for 0.5 mq of Doxylamine succinate:
  • Cyproheptadine can advantageously benefit from the invention to produce a rapid induction of sleep.
  • a formulation according to the invention for enabling rapid induction of sleep can be advantageously defined hereinafter for Cyproheptadine, as a non-limiting examples.
  • the dosage of Cyproheptadine is advantageously between 0.025 mg and 3 mg, preferably between 0.075 mg and 2.5 mg, and more preferably between 0.5 mg and 1 mg.
  • Melatonin or N-Acetyl-5-Methoxytryptamine is a cerebral hormone that regulates chronobiological rhythms and virtually all hormonal secretions in humans.
  • This neuro-hormone is synthesized from a neurotransmitter, serotonin, which itself derives from tryptophan, an essential amino acid. It is secreted in the brain by the pineal gland, in response to the absence of light.
  • Microbes, various algae and plants also produce Melatonin (called phytomelatonin in the case of plants).
  • the body can also extract some of these plant sources (rice, bananas, pineapple, etc.). It regulates the sleep cycle and other circadian rhythms.
  • the sleep hormone is secreted at night only (peak secretion at 5 am in humans because its production is inhibited by light) and it manages (in part) the circadian rhythms. Sleep / wake synchronization disorders appear mainly during long air travel and are linked to the crossing of multiple time zones, or occur in subjects subjected to long night work.
  • WO 00/72843, EP 0 518 468, WO 2007/099172 and EP 0 835 652 describe the use of Melatonin in medical and cosmetic treatments. These applications are preferably forms that can be administered by the digestive tract or cosmetic compositions, all of which are free of ethanol.
  • Melatonin is mainly used orally, in the form of tablets or capsules, as a clinically proven sleep inducer and also as a reduction in sleep access delay, and finally, to restore synchronization between sleep and sleep.
  • the oral bioavailability of Melatonin is low, about 15% of the ingested dose, and its half-life is short, hardly more than 50 minutes.
  • the formulations of the invention will therefore allow to administer a complete dose of Melatonin directly to the vascular system, a dose that will gain in totality and within seconds its specific brain receptors, to compensate without delay for alterations of the Sleep / wake rhythm or induce and facilitate access to sleep with low doses. Indeed, it is shown that when given orally, high doses of Melatonin may even be counterproductive: several Massachusetts Institute of Technology (MIT) studies show that Melatonin supplements over-the-counter contains 3 to 10 times more of this hormone than is necessary to exercise, orally, an activity on sleep. The doses usually administered orally in the studies range from 0.3 mg to 5 mg at bedtime.
  • MIT Massachusetts Institute of Technology
  • formulations of the invention cited as examples are preferably established on the basis of a high degree of alcohol, ie approximately 45 ° -50 ° of ethanol, in order to induce a rapid and instantaneous absorption of the totality of the solution as soon as it is deposited in contact with a privileged mucous zone, chosen for this purpose, for example gingivo-juale. Therefore, by the particular means of the invention it is possible to deliver a melatonin concentration in a reduced volume of circulating blood, this so-called "bolus" effect making it possible to increase the effectiveness of very low doses of melatonin, since they access their cerebral receptors without having undergone a phenomenon of too great dispersion in the arterial circulation which leads them.
  • the invention is therefore particularly distinguished from other forms of oral mucosal administrations, which do not have this "bolus” effect, in particular gel forms or forms of lozenges or disintegrating tablets or adhesive forms.
  • mucous membranes which slowly release the active ingredient, or the "spray” forms, which spread it broadly in contact with undelimited surfaces of the oral mucosa, with all of these forms previously mentioned a very significant loss related to reflex swallowing inevitable a large part of the dosage that has been issued.
  • the dosage of melatonin is advantageously between 0.015 mg and 10 mg, preferably between 0.025 mg and 7.5 mg, and more preferably between 0.05 mg and 5 mg.
  • the invention is also advantageously applicable to pharmaceutical analogues of melatonin, with non-limiting examples Ramelteon and Agomelatine.
  • this molecule destroyed at 98.2% of its dose administered orally, can benefit exceptionally from its administration by oral mucosal route as exploited by the invention, which gives it a instantaneous vascular bioavailability at very small useful doses. Moreover, this molecule does not generate pharmacological dependence and has no addictive effect, as in the case of benzodiazepines or related drugs. Finally, Ramelteon is perfectly suited to formulations according to the invention, since this small lipophilic molecule is very easily soluble in ethanol.
  • the dosage of Ramelteon is advantageously between 0.015 mg and 10 mg, preferably between 0.025 mg and 7.5 mg, and more preferably between 0.15 mg and 2.5 mg.
  • Formulation B8 0.3 ml for 0.3 ma of Ramelteon base:
  • the dosage of Agomelatine is advantageously between 0.015 mg and 5 mg, preferably between 0.025 mg and 3 mg, and more preferably between 0.8 mg and 2.5 mg.
  • the invention allows a rapid induction of sleep for a very small dose of active ingredient, it is easily understood that it becomes difficult for a subject who has taken, per oral mucosa according to the invention, a reduced dose and very quickly effective to repeat this administration to obtain a number of successive doses and an administered amount of active ingredient that can generate autolysis, since it was quickly asleep by means of the invention, and this as early as minutes after taking initial, totally devoid of toxicity. This is not the case of the subject who accumulates and swallows in a single dose and in a few moments, a large number of high unit dose tablets which he can dispose.
  • the economy of useful dose and the comfort of fast falling asleep provided by the invention are therefore associated with a much larger safety in terms of toxicology, provided to both users and the community.

Abstract

Galenic form for the oral transmucosal administration of an active ingredient for accelerated induction of sleep and/or the treatment of sleep disorders and/or the treatment of a central nervous system attack, wherein said active ingredient is lipophilic or amphiphilic and is in a state of stable and complete dissolution in an aqueous-alcoholic solution comprising between 35% and 70% by weight of ethanol and between 30% and 65% by weight of water, generating, in this aqueous-alcoholic solution, the formation of nanostructures of said active ingredient under consideration, facilitating the crossing of the blood-brain barrier by said active ingredient, wherein said active ingredient is in base and/or salt form and belongs to the chemical families of sleep inducers or modulators of lipophilic or amphiphilic nature and having a molecular weight of less than 1000 daltons, wherein said active ingredient is chosen from the imidazopyridine family, comprising zolpidem, the cyclopyrrolone family, comprising eszopiclone, the pyrazolopyrimidine family, comprising zaleplon, the benzodiazepine family, comprising midazolam and brotizolam, the H1 antihistamine sedative family, comprising doxylamine and cyproheptadine, and/or the melatonin and melatonin agonist family, comprising melatonin, ramelteon and agomelatine, wherein the volume of said aqueous-alcoholic solution is less than or equal to 2 ml and said active ingredient is present at a dose of less than or equal to 8 mg, all of said active ingredient being absorbed transmucosally through the mucosae of the floor of the oral cavity, in particular the gingivo-jugal, para-gingival, jugal or sublingual mucosae.

Description

Forme galénique pour l'administration d'un principe actif  Galenic form for the administration of an active ingredient
La présente invention concerne une forme galénique pour l'administration d'un principe actif permettant l'induction accélérée du sommeil et/ou le traitement des troubles du sommeil et/ou ou le traitement instantané d'urgence d'affections du système nerveux central, telle une crise d'épilepsie. The present invention relates to a dosage form for the administration of an active ingredient for the accelerated induction of sleep and / or the treatment of sleep disorders and / or the instantaneous emergency treatment of diseases of the central nervous system, such as an epileptic seizure.
En particulier, la présente invention concerne une telle forme galénique capable d'assurer l'administration systémique instantanée par voie trans-muqueuse buccale d'un principe actif, destiné à agir rapidement sur les récepteurs du système nerveux central afin de promouvoir l'apaisement psychomoteur ou l'endormissement rapide du sujet auquel il est administré et/ou à resynchroniser un déséquilibre existant entre les phases de veille et de sommeil.  In particular, the present invention relates to such a galenic form capable of providing instant oral mucosal systemic delivery of an active ingredient, intended to act rapidly on the central nervous system receptors to promote psychomotor appeasement. or fast falling asleep of the subject to which it is administered and / or resynchronizing an imbalance between the phases of sleep and sleep.
Une première contrainte se révèle celle d'une efficacité nécessaire dans un délai réduit, par exemple de quelques minutes après l'administration du principe actif considéré.  A first constraint is that of a required efficiency in a reduced time, for example a few minutes after the administration of the active principle in question.
L'invention se rapporte également à ses compositions très spécifiques et à ses différentes utilisations qui permettent d'obtenir une efficacité pharmacodynamique rapide en exploitant de très faibles dosages efficaces de ces principes actifs.  The invention also relates to its very specific compositions and to its various uses which make it possible to obtain a fast pharmacodynamic efficiency by exploiting very low effective dosages of these active principles.
Il faut rappeler en préliminaire les éléments suivants: les troubles du sommeil, qu'ils proviennent d'une altération physiologique ou psychologique des patients qui en sont victimes, représentent une part croissante de la population mondiale. L'insomnie se définit comme l'incapacité à initier ou maintenir son sommeil dans les délais reconnus comme étant satisfaisants pour la santé, à savoir entre 6 et 8 heures de sommeil par nuit. Dans la plupart des pays occidentaux, la consommation d'hypnotiques augmente, alors qu'aucune étude ne propose d'explication réellement convaincante à ce phénomène. Selon les rares études disponibles, la moitié des personnes vues en médecine générale souffriraient d'insomnie, celle-ci étant qualifiée de légère dans 15 % à 17 % des cas, de modérée pour 12 % à 17 %, et de sévère pour 19 % à 23 %, mais de nombreux insomniaques n'abordent jamais cette question avec leur médecin. Les perturbations du fonctionnement diurne, physique, psychique et social qui en résultent, indépendamment de comorbidités éventuelles, altèrent la qualité de vie de ces sujets, globalement comme en cas de maladie chronique. L'épidémiologie montre un lien statistique positif entre troubles du sommeil et troubles psychiatriques (dépression, anxiété, troubles émotionnels, abus de substances illicites et d'alcool), ainsi qu'un risque accru d'accidents de la route et d'accidents du travail, notamment en raison des effets résiduels des molécules hypnotiques qui sont utilisées. On évalue à au moins 40 millions le nombre d'Américains souffrant de troubles chroniques du sommeil et 30% de la population connaît cette affection d'après des études en Europe ou en Australie. Un français sur six se plaint de son sommeil, soit près de 10 millions de personnes et la prévalence de l'insomnie sévère en population générale varie de 10 à 20%. On constate avec l'âge une aggravation et une chronicité de la désorganisation du sommeil et 60 à 70% des consommateurs d'hypnotiques ont plus de 40 ans. Aux USA, une étude récente a indiqué une prévalence de l'insomnie chez un tiers des adultes pour un coût annuel total de l'insomnie entre 92,5 et 107,5 milliards de dollars. L'insomnie entraîne par ailleurs une moindre efficacité au travail: il semble que les bons dormeurs passent deux fois plus de temps à travailler, étudier et communiquer que les insomniaques. Les troubles du sommeil sont parfaitement définis et explorés par la science médicale et sont schématiquement décrits par les Autorités de Santé: l'insomnie dite légère est rapportée pour une nuit ou moins par semaine et présente un retentissement diurne minime ; l'insomnie dite modérée est rapportée pour deux ou trois nuits par semaine et présente un retentissement diurne à type de fatigue, état maussade, tension, irritabilité ; l'insomnie dite sévère est rapportée pour quatre nuits ou plus par semaine et présente un retentissement diurne à type de fatigue, état maussade, tension, irritabilité, hypersensibilité diffuse, troubles de la concentration et performances psychomotrices altérées. It should be remembered at the beginning that sleep disorders, whether they come from a physiological or psychological deterioration of the patients who are the victims, represent a growing part of the world population. Insomnia is defined as the inability to initiate or maintain sleep within the times recognized as being satisfactory for health, namely between 6 and 8 hours of sleep per night. In most Western countries, the consumption of hypnotics is increasing, while no study offers a really convincing explanation for this phenomenon. According to the few studies available, half of the people in general medicine suffer from insomnia, which is described as mild in 15% to 17% of cases, as moderate as 12% to 17%, and as severe as 19% to 23%, but many insomniacs do not never discuss this issue with their doctor. The resulting disturbances of daytime, physical, psychological and social functioning, independently of possible co-morbidities, alter the quality of life of these subjects, generally as in the case of chronic illness. Epidemiology shows a positive statistical link between sleep disorders and psychiatric disorders (depression, anxiety, emotional disorders, abuse of illegal substances and alcohol), as well as an increased risk of road accidents and accidents. particularly because of the residual effects of the hypnotic molecules that are used. The number of Americans with chronic sleep disorders is estimated to be at least 40 million, and 30% of the population is affected by studies in Europe or Australia. One in six French people complains about their sleep, which is nearly 10 million people, and the prevalence of severe insomnia in the general population varies from 10 to 20%. With age, the worsening and chronicity of sleep disorganization is observed, and 60 to 70% of hypnotic consumers are over 40 years old. In the US, a recent study reported a prevalence of insomnia in one-third of adults for a total annual cost of insomnia between $ 92.5 and $ 107.5 billion. Insomnia also leads to less efficiency at work: it seems that good sleepers spend twice as much time working, studying and communicating as insomniacs. Sleep disorders are perfectly defined and explored by medical science and are schematically described by the Health Authorities: so-called mild insomnia is reported for one night or less per week and has a minimal diurnal repercussion; so-called moderate insomnia is reported for two or three nights a week and presents a diurnal repercussion type fatigue, moody state, tension, irritability; so-called severe insomnia is reported for four nights or more per week and has a diurnal effect type fatigue, moodiness, tension, irritability, diffuse hypersensitivity, impaired concentration and impaired psychomotor performance.
Par ailleurs, les troubles du rythme veille/sommeil sont induits par la désynchronisation jour/nuit, apparaissant le plus souvent chez les voyageurs aériens sur de très grandes distances, par le franchissement rapide de nombreux fuseaux horaires. Les effets du décalage horaire communément nommés « jet lag », se manifestent par un sommeil très instable, appelé phénomène d'asymétrie, qui ne s'améliorera que progressivement. Les troubles du rythme veille/sommeil peuvent aussi être induits par des activités professionnelles nocturnes répétées.  In addition, sleep-wake disorders are caused by day / night desynchronization, which most often occurs in air travelers over very long distances, by rapidly crossing many time zones. The effects of jet lag, commonly known as jet lag, are manifested by a very unstable sleep, known as asymmetry, which will improve only gradually. Sleep / sleep disorders can also be induced by repeated nighttime professional activities.
Actuellement, il existe un grand nombre de principes actifs pharmaceutiques destinés à être auto-administrés par le patient lui-même, soit pour obtenir l'induction facilitée du sommeil, soit pour rétablir une resynchronisation du rythme veille/sommeil. Cette auto-administration des principes actifs agissant sur des récepteurs ou des mécanismes neuronaux du système nerveux central, s'effectue généralement par la voie digestive. Or, ces principes actifs sont de nature lipophile et comme tous les principes actifs de cette nature chimique, lorsqu'ils sont introduits dans le tube digestif et l'estomac, ils subissent l'effet dit de « premier passage digestif », avec des altérations et déperditions liées au milieu stomacal ou aux variations des physiologies intestinales. Ils sont ensuite soumis à un effet dit de « premier passage hépatique » qui provoque leur métabolisation et/ou leur dégradation plus ou moins intense, avec constitution de nombreux métabolites, pour la plupart inactifs ou pour certains, toxiques.  Currently, there are a large number of pharmaceutical active ingredients intended to be self-administered by the patient himself, either to obtain the facilitated induction of sleep, or to restore a resynchronization of the sleep / wake rhythm. This self-administration of the active principles acting on receptors or neuronal mechanisms of the central nervous system, is generally carried out by the digestive tract. However, these active principles are lipophilic in nature and like all the active principles of this chemical nature, when they are introduced into the digestive tract and the stomach, they undergo the effect called "first digestive passage", with alterations and losses related to the stomach environment or changes in intestinal physiology. They are then subjected to an effect called "first pass liver" which causes their metabolism and / or their degradation more or less intense, with many metabolites constitution, mostly inactive or for some, toxic.
La quantité de principe(s) actif(s) véritablement biodisponible, et donc active dans l'induction du sommeil, peut en conséquence être extrêmement faible et des exemples seront fournis à cet effet: seule une part très résiduelle de la quantité administrée demeure alors valide pour produire l'effet pharmacologique attendu.  The amount of active ingredient (s) that is truly bioavailable and therefore active in the induction of sleep can therefore be extremely low and examples will be provided for this purpose: only a very residual part of the quantity administered will then remain valid to produce the expected pharmacological effect.
On sait aussi que le début de l'efficacité thérapeutique pour le patient intervient en moyenne entre 30 et 45 minutes après la prise orale, correspondant au délai d'absorption digestive, puis de métabolisation et enfin de diffusion vasculaire vers les centres effecteurs du système nerveux central, que ce soit pour induire le sommeil ou encore pour resynchroniser l'équilibre veille/sommeil. It is also known that the beginning of the therapeutic efficacy for the patient takes place on average between 30 and 45 minutes after oral intake, corresponding to the period of digestive absorption, then of metabolization and finally vascular diffusion to the effector centers of the central nervous system, whether to induce sleep or to resynchronize the sleep / wake balance.
De fait, deux problèmes majeurs peuvent apparaître.  In fact, two major problems can appear.
Le premier problème est qu'il faut administrer une dose suffisante au patient en tenant compte de la lenteur de l'absorption digestive qui demeure fragmentaire, et de la déperdition liée au métabolisme hépatique, puis de la dilution dans les liquides biologiques de l'organisme, plasma, cellules sanguines, liquides interstitiels et intracellulaires; cette dispersion dans l'organisme des dosages administrés par voie orale réduit d'autant la fraction moléculaire utile du principe actif qui peut in fine atteindre rapidement et en quantité pharmacodynamiquement suffisante, ses récepteurs spécifiques au niveau du système nerveux central pour soit induire le sommeil, soit rééquilibrer une désynchronisation de la fonction veille/sommeil.  The first problem is that a sufficient dose should be given to the patient, taking into account the slow digestive absorption that remains fragmentary, and the loss associated with hepatic metabolism, then the dilution in body fluids of the body. plasma, blood cells, interstitial and intracellular fluids; this dispersion in the body of dosages administered orally reduces accordingly the useful molecular fraction of the active ingredient which can ultimately reach quickly and in pharmacodynamically sufficient amount, its specific receptors in the central nervous system to either induce sleep, to rebalance a desynchronization of the sleep / wake function.
La voie d'administration et surtout le mode d'administration et le rendement d'absorption et de biodisponibilité du principe actif administré sont donc déterminants pour distribuer rapidement au flot circulatoire et dans un délai le plus court possible, une dose utile de principe actif et lui permettre ainsi d'agir sans délai sur ses effecteurs du système nerveux central.  The route of administration and especially the mode of administration and the absorption and bioavailability efficiency of the active ingredient administered are therefore decisive for rapidly distributing to the circulatory flow and in the shortest possible time, a useful dose of active principle and to allow him to act without delay on his effectors of the central nervous system.
L'Homme de Métier sait bien entendu que les formes injectables sont des formes d'administration adaptées pour délivrer une action rapide et déterminante des principes actifs: en particulier en ce qui concerne l'induction du sommeil et la réduction de la vigilance, l'anesthésiste sait l'induire instantanément par l'usage de la voie intraveineuse, qui est donc une administration vasculaire nécessitant un personnel très qualifié et une surveillance adéquate.  Those skilled in the art will of course know that injectable forms are suitable forms of administration for delivering a rapid and determining action of the active principles: in particular as regards the induction of sleep and the reduction of vigilance, the Anesthetist knows how to induce it instantly by the use of the intravenous route, which is therefore a vascular administration requiring a highly qualified staff and adequate supervision.
Il est évident que cette voie d'administration intraveineuse ne peut être promue pour l'usage de centaines de millions de sujets qui souhaitent obtenir un endormissement rapide ou encore à l'opposé, aux sujets en désynchronisation du rythme veille/sommeil, dont la situation ne saurait non plus relever de telles procédures. Mais encore, le traitement d'urgence par une tierce personne d'une crise d'épilepsie, en particulier chez l'enfant en crise, apparaît délicat par voie intraveineuse. It is obvious that this route of intravenous administration can not be promoted for the use of hundreds of millions of subjects who wish to obtain a fast asleep or the opposite, to the subjects out of synchronization of the rhythm sleep / sleep, whose situation can not be subject to such procedures either. But still, emergency treatment by A third person with an epileptic seizure, especially in children in crisis, appears intravenous.
Outre les voies orale et intraveineuse, on connaît une autre voie d'administration, la voie per-muqueuse buccale, qui permet d'administrer des médicaments par franchissement passif des muqueuses buccales, puis ces molécules, si elles ont été suffisamment absorbées par ces muqueuses, peuvent passer dans les veines sublinguales, jugulaires, le cœur droit, l'artère pulmonaire et gagner ensuite le cœur gauche pour sortir par l'aorte et se trouver distribuées à la circulation générale artérielle, court-circuitant ainsi le passage digestif et le métabolisme hépatique subis par les médicaments administrés par voie orale.  In addition to the oral and intravenous routes, there is another route of administration, the oral mucosal route, which makes it possible to administer drugs by passive crossing of the oral mucosa, and then these molecules, if they have been sufficiently absorbed by these mucous membranes. , can pass into the sublingual, jugular veins, the right heart, the pulmonary artery and then gain the left heart to exit through the aorta and be distributed to the general arterial circulation, thereby bypassing the digestive tract and metabolism Hepatic toxicity to oral medications.
Néanmoins, les formulations per-muqueuses buccales existantes ne sont pas satisfaisantes et demeurent très peu exploitées pour des traitements des anomalies du sommeil, notamment en raison du fait que ces principes actifs sont constitués de molécules par nature peu solubles ou insolubles dans les liquides biologiques comme la salive. De ce fait, au contact de la salive, ne pouvant s'y trouver dissoutes, ces molécules lipophiles restent généralement sous forme cristalline et/ou agrégative, rendant ainsi impossible leur absorption per-muqueuse et donc leur passage dans la circulation générale; elles sont alors majoritairement dégluties et subissent les effets préalablement décrits relatifs aux administrations orales de médicaments.  Nevertheless, the existing oral mucosal formulations are unsatisfactory and remain very little used for treatments of abnormal sleep, particularly because these active ingredients consist of molecules that are inherently sparingly soluble or insoluble in biological fluids such as saliva. As a result, in contact with saliva, which can not be dissolved, these lipophilic molecules generally remain in crystalline and / or aggregative form, thus making it impossible for them to be absorbed per mucosa and thus for their passage into the general circulation; they are then mostly swallowed and undergo the previously described effects relating to the oral administration of drugs.
L'art antérieur a déjà fait état d'approches de l'administration de principes actifs lipophiles à activité hypnotique par voie per-muqueuse buccale et certaines de ces applications peuvent être trouvées dans les documents WO 2008/141264, WO 2006/089082, US 2007/0248548, W0 2007/123955, US 2008/013929, CA 2 582 007 et US 2004/265239. Ces documents se distinguent de l'invention notamment par l'utilisation d'une administration sous forme de spray. Ceci requiert l'utilisation d'ingrédients spécifiques. Ces formes de spray présentent aussi d'autres inconvénients. En particulier, la propulsion imprécise sous forme de spray dans la cavité buccale produit une diffusion aérienne et une dispersion qui induisent inévitablement une déperdition constante d'une part conséquente de la dose administrée, laquelle se trouve aussitôt mélangée à la salive et déglutie. Une autre différence concerne l'utilisation par l'invention d'une haute teneur en éthanol (au moins 35% en masse), ce qui n'est pas prévu dans les documents de l'état de la technique. Ces documents sont donc incapables de fournir les avantages techniques procurés par cette haute teneur en éthanol. D'autres différences existent également. The prior art has already reported approaches to the administration of lipophilic active principles with oral mucosal hypnotic activity and some of these applications can be found in WO 2008/141264, WO 2006/089082, US 2007/0248548, WO 2007/123955, US 2008/013929, CA 2 582 007 and US 2004/265239. These documents are distinguished from the invention in particular by the use of a spray administration. This requires the use of specific ingredients. These forms of spray also have other disadvantages. In particular, imprecise propulsion in the form of a spray in the oral cavity produces an aerial diffusion and a dispersion which induce inevitably a constant loss of a significant part of the dose administered, which is immediately mixed with saliva and swallowing. Another difference relates to the use by the invention of a high content of ethanol (at least 35% by weight), which is not provided in the documents of the state of the art. These documents are therefore unable to provide the technical benefits provided by this high ethanol content. Other differences also exist.
La présente invention a pour but de fournir une forme galénique qui ne reproduit pas les inconvénients susmentionnés.  The present invention aims to provide a dosage form that does not reproduce the aforementioned disadvantages.
La présente invention a aussi pour but de fournir une forme galénique simplifiée et très rapidement biodisponible dans la circulation artérielle, puisque le débit artériel cérébral est le premier de l'organisme, à hauteur de deux litres de sang par minute, et un mode particulier d'administration par dépôt complet de la solution de l'invention dans la gouttière gingivo-jugale, qui soient accessibles au consommateur moyen et permettent d'administrer une quantité précise d'un principe actif, devenant immédiatement biodisponible dans la circulation, de façon à pouvoir traiter très rapidement et efficacement des syndromes particuliers tels ceux des difficultés d'endormissement, des troubles d'instabilité du sommeil, des troubles du rythme veille/sommeil ou des crises d'épilepsie, avec des doses utiles réduites de principe actif, aussitôt disponibles dans la circulation et pharmacologiquement aussitôt actives sur les récepteurs du système nerveux central. Ceci à l'image de ce que permet une administration par voie intraveineuse mais bien entendu, sans les exigences techniques qui s'y rapportent ni les risques infectieux, non plus les coûts de matériels et de personnels médicaux spécialisés qui leur sont dédiés.  The present invention also aims to provide a simplified dosage form and very quickly bioavailable in the arterial circulation, since the cerebral arterial flow is the first of the body, up to two liters of blood per minute, and a particular mode of administration by complete deposition of the solution of the invention in the gingivo-juale gutter, which are accessible to the average consumer and allow to administer a precise amount of an active ingredient, becoming immediately bioavailable in the circulation, so as to be able to very quickly and effectively treat particular syndromes such as difficulties of falling asleep, disorders of instability of sleep, disturbances of sleep / wake rhythm or epileptic seizures, with reduced useful doses of active principle, immediately available in circulation and pharmacologically immediately active on the central nervous system receptors. This is in line with what an intravenous administration allows but of course, without the related technical requirements or the infectious risks, nor the costs of equipment and specialized medical personnel dedicated to them.
La présente invention a donc pour objet une forme galénique pour l'administration trans-muqueuse buccale d'un principe actif permettant l'induction accélérée du sommeil et/ou le traitement des troubles du sommeil et/ou le traitement d'une crise du système nerveux central, ledit principe actif étant lipophile ou amphiphile et étant en état de dissolution stable et complète dans une solution hydro-alcoolique comprenant entre 35% et 70% en masse d'éthanol et entre 30% et 65% en masse d'eau, générant au sein de cette solution hydro-alcoolique la constitution de nanostructures dudit principe actif considéré, facilitant son passage à travers la barrière hématoencéphalique,, ledit principe actif étant sous forme de base et/ou de sel et appartenant aux familles chimiques des inducteurs ou modulateurs du sommeil de nature lipophile ou amphiphile et de poids moléculaire inférieur à 1000 Daltons, ledit principe actif étant choisi dans la familles des Imidazopyridines, comprenant le Zolpidem, la famille des Cyclopyrrolones, comprenant l'Eszopiclone, la famille des Pyrazolopyrimidines, comprenant le Zaleplon, la famille des Benzodiazépines, comprenant le Midazolam et le Brotizolam, la famille des sédatifs Anti-Histaminiques H1 , comprenant la Doxylamine et la Cyproheptadine, et/ou la famille de la Mélatonine et des agonistes de la Mélatonine, comprenant la Mélatonine, le Ramelteon et l'Agomélatine, le volume de ladite solution hydro-alcoolique étant inférieur ou égal à 2 ml et ledit principe actif étant présent à un dosage inférieur ou égal à 8 mg, la totalité dudit principe actif étant absorbée de manière transmuqueuse à travers les muqueuses du plancher de la cavité buccale, en particulier les muqueuses gingivo-jugales, para-gingivales, jugales ou sublinguales. The subject of the present invention is therefore a galenic form for the oral transmucosal administration of an active principle allowing the accelerated induction of sleep and / or the treatment of sleep disorders and / or the treatment of a crisis of the system. central nervous system, said active ingredient being lipophilic or amphiphilic and being in a stable and complete dissolution state in an aqueous-alcoholic solution comprising between 35% and 70% in mass of ethanol and between 30% and 65% by weight of water, generating within this hydro-alcoholic solution the constitution of nanostructures of said active principle in question, facilitating its passage through the blood-brain barrier, said active ingredient being in the form of base and / or salt and belonging to the chemical families of inductors or sleep modulators of lipophilic or amphiphilic nature and with a molecular weight of less than 1000 Daltons, said active ingredient being chosen from the family of Imidazopyridines, including Zolpidem, cyclopyrrolone family, including Eszopiclone, the family of Pyrazolopyrimidines, including Zaleplon, the Benzodiazepine family, including Midazolam and Brotizolam, the family of Anti-Histamine H1 sedatives, including Doxylamine and Cyproheptadine, and / or family of Melatonin and Melatonin agonists, including Melatonin, Ramelteon and Agomelatine, the volume of said aqueous-alcoholic solution being less than or equal to 2 ml and said active ingredient being present at a dosage of less than or equal to 8 mg, all of said active principle being absorbed transmucosally through the mucous membranes of the floor of the oral cavity, in particular the gingivo-jugal, para-gingival, jugal or sublingual mucosa.
Avantageusement, la solution hydro-alcoolique comprend entre 40% et 65% en masse d'éthanol et entre 35% et 60% en masse d'eau.  Advantageously, the hydroalcoholic solution comprises between 40% and 65% by weight of ethanol and between 35% and 60% by weight of water.
Avantageusement, la solution hydro-alcoolique comprend un agent correcteur de pH.  Advantageously, the hydro-alcoholic solution comprises a pH-correcting agent.
Avantageusement, ledit principe actif contient une fonction acide carbonyle, ladite solution hydro-alcoolique comprenant un agent correcteur de pH et/ou un agent séquestrant.  Advantageously, said active ingredient contains a carbonyl acid function, said hydro-alcoholic solution comprising a pH-correcting agent and / or a sequestering agent.
De préférence, la solution hydro-alcoolique est constituée exclusivement d'éthanol, d'eau et d'un principe actif. En effet, la dissolution d'un principe actif dans une solution hydro-alcoolique permet la création de nanostructures, dont la taille moyenne est d'environ 1 nanomètre, particulièrement concentrées dans un équilibre constitué à partir de 35° d'éthanol, les concentrations optimales desdites nanostructures étant révélées optimales dans les degrés d'éthanol élevés, entre 45° et 65°, de ces solutions hydro-alcooliques selon l'invention. Or, ces nanostructures de principe actif ont démontré une affinité spécifique et une capacité de franchissement de la barrière hémato-encéphalique au moins dix fois supérieure à celle d'une solution intraveineuse du même principe actif. Preferably, the hydro-alcoholic solution consists exclusively of ethanol, water and an active ingredient. Indeed, the dissolution of an active principle in a hydro-alcoholic solution allows the creation of nanostructures, whose average size is about 1 nanometer, particularly concentrated in an equilibrium constituted from 35 ° of ethanol, the concentrations of said nanostructures being Optimally revealed in the high degrees of ethanol, between 45 ° and 65 °, these hydro-alcoholic solutions according to the invention. However, these nanostructures of active principle have demonstrated a specific affinity and a crossing capacity of the blood-brain barrier at least ten times greater than that of an intravenous solution of the same active ingredient.
Avantageusement, l'absorption trans-muqueuse de la totalité dudit principe actif est réalisée en moins de 10 secondes, avantageusement en moins de 6 secondes.  Advantageously, the transmucosal absorption of the totality of said active ingredient is carried out in less than 10 seconds, advantageously in less than 6 seconds.
Avantageusement, le poids moléculaire dudit principe actif est inférieur à 600 Daltons.  Advantageously, the molecular weight of said active ingredient is less than 600 Daltons.
Avantageusement, le dosage unitaire dudit principe actif est inférieur à Advantageously, the unit dosage of said active ingredient is less than
5 mg. 5 mg.
Avantageusement, le volume de la solution hydro-alcoolique est inférieur ou égal à 1 ml.  Advantageously, the volume of the hydroalcoholic solution is less than or equal to 1 ml.
Avantageusement, ledit principe actif ne requiert aucun adjuvant de dissolution ou de solubilisation ou de stabilisation au sein de ladite solution hydro-alcoolique. En effet, en cas d'instabilité du principe actif au sein de ladite solution hydro-alcoolique, cette solution peut être préparée extemporanément avant son administration, par exemple au moyen de dispositifs conçus à cet effet, permettant la parfaite dissolution instantanée puis l'administration du principe actif, tels que les dispositifs décrits dans les documents FR 2 939 321 et FR 2 930 140.  Advantageously, said active ingredient requires no adjuvant dissolution or solubilization or stabilization within said hydro-alcoholic solution. Indeed, in case of instability of the active ingredient in said hydro-alcoholic solution, this solution can be prepared extemporaneously before its administration, for example by means of devices designed for this purpose, allowing instantaneous perfect dissolution and then administration. of the active ingredient, such as the devices described in documents FR 2 939 321 and FR 2 930 140.
Par voie trans-muqueuse ou per-muqueuse, on entend tout franchissement passif d'une molécule lipophile ou amphiphile présentée en état de dissolution, ce qui lui permet du fait de sa lipophilicité intrinsèque, d'être spontanément absorbée à travers les muqueuses elles aussi lipophiles, notamment les muqueuses jugales, gingivales, para-gingivales ou sublinguales, toutes constitutives du plancher de la cavité buccale, lequel leur sert à la fois de support physique et en quelque sorte de contenant. De plus, ces muqueuses particulières permettent de concentrer le dépôt liquidien sur une surface d'absorption préférentielle, particulièrement adéquate pour le meilleur fonctionnement de cette application. Par état de dissolution stable et complète du principe actif, on entend un état de dissolution restituant un principe actif à l'état moléculaire dans son milieu de dissolution, état de dissolution obtenu dans une solution eau/éthanol à haut degré d'éthanol, ce qui permet la constitution structurelle de nanostructures des principes actifs autour d'une taille moyenne de 1 nanomètre et qui sont préférentiellement absorbées au niveau de la barrière hémato-encéphalique, ledit état de dissolution prévenant aussi toute éventualité d'une recristallisation inopportune. Trans-mucosal or peri-mucous means any passive crossing of a lipophilic or amphiphilic molecule presented in a state of dissolution, which makes it possible, because of its intrinsic lipophilicity, to be spontaneously absorbed through the mucous membranes. lipophilic, especially the mucous membranes of the eyes, gingival, para-gingival or sublingual, all of which constitute the floor of the oral cavity, which serves them both as physical support and as a kind of container. In addition, these particular mucous membranes make it possible to concentrate the liquid deposit on a preferential absorption surface, which is particularly suitable for the better functioning of this application. By stable and complete dissolution state of the active principle is meant a state of dissolution restoring an active ingredient in the molecular state in its dissolution medium, dissolution state obtained in a water / ethanol solution with a high degree of ethanol, this which allows the structural constitution of nanostructures of the active ingredients around an average size of 1 nanometer and which are preferentially absorbed at the level of the blood-brain barrier, said dissolution state also preventing any eventuality of an untimely recrystallization.
Par solution hydro-alcoolique titrant X degrés d'alcool, on entend une solution présentant un degré d'alcool de X, correspondant au rapport entre le volume d'alcool pur (100°) contenu dans la solution hydro-alcoolique et le volume total de cette solution. Le degré d'alcool de la solution hydroalcoolique varie en fonction d'une part du degré de l'alcool utilisé pour former la solution et d'autre part du ratio eau/alcool de la solution. Par exemple pour un alcool initial à 100 degrés et un ratio eau/alcool 50/50, la solution hydroalcoolique titre 50 degrés d'alcool.  By hydro-alcoholic solution titrating X degrees of alcohol is meant a solution having an alcohol degree of X, corresponding to the ratio between the volume of pure alcohol (100 °) contained in the aqueous-alcoholic solution and the total volume of this solution. The degree of alcohol of the hydroalcoholic solution varies according to a proportion of the degree of alcohol used to form the solution and secondly the water / alcohol ratio of the solution. For example for an initial alcohol at 100 degrees and a 50/50 water / alcohol ratio, the hydroalcoholic solution titrates 50 degrees alcohol.
Au sens de la présente invention, on entend par principe actif intervenant sur le système nerveux central, l'induction du sommeil et/ou sur la resynchronisation des fonctions veille/sommeil, tout principe actif lipophile ou amphiphile capable d'intervenir par voie vasculaire artérielle directement au niveau du système nerveux central sur les mécanismes qui rétablissent les équilibres psychomoteurs et/ou induisent le sommeil et/ou rééquilibrent la synchronisation veille/sommeil, ce en étant délivré sans délai à la circulation sanguine systémique, sous une fraction utile réduite et efficace des dosages unitaires habituellement utilisés par la voie orale. En effet, le débit artériel cérébral apporté par les deux artères carotides est le plus important de l'organisme, de l'ordre de 2 litres par minute. Cette voie artérielle cérébrale représente donc un accès direct privilégié pour une molécule intervenant sur les paramètres des équilibres psychomoteurs ou du sommeil.  For the purposes of the present invention, the expression "active principle intervening in the central nervous system", the induction of sleep and / or the resynchronization of the sleep / wake functions, any lipophilic or amphiphilic active ingredient capable of intervening by arterial vascular means. directly at the level of the central nervous system on the mechanisms that restore psychomotor equilibrium and / or induce sleep and / or rebalance sleep / wake synchronization, this being delivered without delay to the systemic blood circulation, under a reduced and effective useful fraction unit dosages usually used by the oral route. Indeed, the cerebral arterial flow provided by the two carotid arteries is the most important of the body, of the order of 2 liters per minute. This cerebral arterial pathway therefore represents a privileged direct access for a molecule intervening on the parameters of psychomotor equilibrium or sleep.
Le principe actif intervenant sur le système nerveux central et/ou inducteur du sommeil et/ou agissant sur la resynchronisation des fonctions veille/sommeil, est présent sous forme de base et/ou sous forme de sel, par exemple (à titre non limitatif) sous forme de Succinate, de Chlorhydrate, de Sulfate, d'Acétate, de Tartrate, de Citrate, de Méthylsulfate ou de Borate, ou encore de tous sels pharmaceutiquement compatibles. The active ingredient acting on the central nervous system and / or inducing sleep and / or acting on the resynchronization of sleep / wake functions, is present in base form and / or salt form, by example (not limited to) in the form of Succinate, Hydrochloride, Sulfate, Acetate, Tartrate, Citrate, Methylsulfate or Borate, or any pharmaceutically compatible salts.
Le principe actif selon l'invention est choisi parmi tous les principes actifs lipophiles ou amphiphiles de faible poids moléculaire, typiquement inférieur ou égal à 1000 Daltons (Da), qui disposent d'une activité inductrice ou rééquilibrante du fonctionnement du système nerveux central et/ou du sommeil, tout en restant dépourvus d'effets indésirables susceptibles d'apparaître au réveil. À titre d'exemples non limitatifs, on peut citer des molécules qui seront décrites et formulées dans les applications particulières relevant de l'invention: des hypnotiques issus de la famille des benzodiazépines, qui sont des molécules anxiolytiques et hypnotiques appartenant à la classe des psychotropes, c'est-à-dire des substances susceptibles de modifier le psychisme et les comportements humains en agissant sur le système nerveux central ; ou bien des molécules apparentées aux benzodiazépines, comme par exemple les Imidazopyridines ou les Cyclopyrrolones ou les Pyrazolopyrimidines ; ou encore les anti- histaminiques H1 de type sédatif comme la Doxylamine ; ou des molécules comme la Mélatonine et les analogues de la Mélatonine, qui sont à la fois actives sur l'induction du sommeil et la resynchronisation des rythmes veille/sommeil.  The active principle according to the invention is chosen from all lipophilic or amphiphilic active ingredients of low molecular weight, typically less than or equal to 1000 Daltons (Da), which have an inducing or rebalancing activity of the central nervous system and / or or sleep, while remaining devoid of adverse effects that may appear on waking. By way of nonlimiting examples, mention may be made of molecules which will be described and formulated in the particular applications of the invention: hypnotics from the family of benzodiazepines, which are anxiolytic and hypnotic molecules belonging to the class of psychotropic drugs that is to say, substances likely to modify the psyche and the human behaviors while acting on the central nervous system; or molecules related to benzodiazepines, such as imidazopyridines or cyclopyrrolones or pyrazolopyrimidines; or else sedative-type H1 antihistamines such as Doxylamine; or molecules such as Melatonin and Melatonin analogues, which are both active in the induction of sleep and the resynchronization of sleep / wake rhythms.
Le mode d'action des benzodiazépines et apparentés, est la potentialisation de l'effet inhibiteur de l'Acide Gamma AminoButyrique (GABA) dans le système nerveux central (SNC). Le nom pharmacologique de chaque benzodiazépine se termine usuellement par le suffixe « azopam » ou « azolam » ou « azépam » ; à titre d'exemples non limitatifs on peut citer le Flunitrazopam (connu sous la marque Rohypnol®), ou encore Lormétazépam (Noctamide®), ou encore Lorazépam (Temesta®) ou encore Bromazépam (Lexomil®), Clotiazépam (Veratran®), Oxazépam (Seresta®), Temazépam (Normison®), Loprazolam (Havlane®). Sont inclus dans cette famille des benzodiazépines des molécules dites apparentées, comme les Cyclopyrrolones, dont l'Eszopiclone, ou les Imidazopyridines, dont le Zolpidem (Stilnox®). Il est à remarquer la puissance pharmacologique de ces substances, puisqu'elles sont administrées par voie orale à des dosages unitaires faibles, à titre d'exemple entre 0,5 mg et 5 mg. The mode of action of benzodiazepines and relatives is the potentiation of the inhibitory effect of Gamma AminoButyric Acid (GABA) in the central nervous system (CNS). The pharmacological name of each benzodiazepine usually ends with the suffix "azopam" or "azolam" or "azepam"; by way of non-limiting examples, mention may be made of Flunitrazopam (known under the trademark Rohypnol®), or Lormetazepam (Noctamide®), or Lorazepam (Temesta®) or Bromazepam (Lexomil®), Clotiazepam (Veratran®), Oxazepam (Seresta®), Temazepam (Normison®), Loprazolam (Havlane®). Included in this family are benzodiazepines so-called related molecules, such as Cyclopyrrolones, including Eszopiclone, or imidazopyridines, whose Zolpidem (Stilnox®). The pharmacological potency of these substances is noteworthy, since they are administered orally at low unit doses, for example between 0.5 mg and 5 mg.
Les principes actifs susceptibles d'être formulés selon l'invention sont des molécules lipophiles ou amphiphiles rendues solubles en solutions hydro-alcooliques particulières, pour chacun desdits principes actifs intervenant sur le système nerveux central en crise et/ou sur l'induction du sommeil ou la régulation de l'équilibre veille/sommeil. Ces principes actifs sont préférentiellement de nature lipophile ou amphiphile et de faible poids moléculaire, typiquement inférieur à 1000 Da.  The active principles that can be formulated according to the invention are lipophilic or amphiphilic molecules made soluble in particular hydro-alcoholic solutions, for each of the said active ingredients involved in the central nervous system in crisis and / or on the induction of sleep or the regulation of the sleep / wake balance. These active principles are preferably of lipophilic or amphiphilic nature and of low molecular weight, typically less than 1000 Da.
La forme galénique selon l'invention se présente sous forme d'une solution hydro-alcoolique comprenant entre 35% et 70% en masse d'alcool et entre 30% et 65% en masse d'eau. Avantageusement, la solution hydroalcoolique comprend entre 40% et 65% en masse d'alcool et entre 35% et 60% en masse d'eau. Le passage dans la circulation systémique du ou des principes actifs s'effectue donc en solution hydro-alcoolique qui dispose d'un degré variable d'alcool, préférentiellement compris entre 35° et 70° et plus préférentiellement encore entre 40° et 65°. Ainsi, par la constitution de nanostructures spécifiques du principe actif considéré, nanostructures dues à l'équilibre particulier de dissolution produit entre le degré élevé d'éthanol et l'eau, seuls éléments constitutifs de la dissolution, l'invention accroît de manière inédite et scientifiquement démontrée la capacité de franchissement de la barrière hémato-encéphalique par le principe actif considéré. La constitution de ces nanostructures exige un haut degré d'éthanol, au moins égal à 35°, et l'absence de tout ingrédient complémentaire de dissolution ou de stabilisation, ainsi que l'absence de tout ingrédient accessoire qui serait rapporté aux caractéristiques organoleptiques de la composition. L'alcool utilisé dans la présente invention est de préférence l'éthanol.  The dosage form according to the invention is in the form of a hydro-alcoholic solution comprising between 35% and 70% by weight of alcohol and between 30% and 65% by weight of water. Advantageously, the hydroalcoholic solution comprises between 40% and 65% by weight of alcohol and between 35% and 60% by weight of water. The passage into the systemic circulation of the active ingredient (s) is thus carried out in a hydro-alcoholic solution which has a variable degree of alcohol, preferably between 35 ° and 70 ° and more preferably still between 40 ° and 65 °. Thus, by the constitution of specific nanostructures of the active principle under consideration, nanostructures due to the particular equilibrium of dissolution produced between the high degree of ethanol and water, the only constituent elements of the dissolution, the invention increases in an unprecedented manner and scientifically demonstrated ability to cross the blood-brain barrier by the active ingredient considered. The constitution of these nanostructures requires a high degree of ethanol, at least equal to 35 °, and the absence of any complementary ingredient dissolution or stabilization, as well as the absence of any accessory ingredient that would be related to the organoleptic characteristics of the composition. The alcohol used in the present invention is preferably ethanol.
Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, l'alcool ne joue pas seulement le rôle de solvant et de constituant, avec l'eau, desdites nanostructures de principe actif, mais également celui de promoteur d'une absorption per-muqueuse accélérée, dont la vitesse croit en fonction de l'élévation du degré d'alcool utilisé. En effet, à haut degré, la petite molécule d'éthanol dissout la couche superficielle de la muqueuse buccale, constituée de structures lipidiques. Elle facilite donc l'accès des molécules lipophiles dissoutes à la membrane externe, elle aussi lipophile, de l'épithélium de la muqueuse buccale. De plus, l'éthanol ayant un faible poids moléculaire (PM = 46 Daltons), il représente de ce fait un vecteur osmotique puissant pour amplifier l'absorption per-muqueuse rapide desdites molécules en solution. According to an advantageous characteristic of the invention, the alcohol not only plays the role of solvent and constituent, with water, of said nanostructures of active principle, but also that of promoter of an accelerated peri-mucous absorption, of which the speed increases according to the elevation of the degree of alcohol used. In fact, in a high degree, the small molecule of ethanol dissolves the superficial layer of the oral mucosa, consisting of lipid structures. It thus facilitates the access of dissolved lipophilic molecules to the lipophilic outer membrane of the epithelium of the oral mucosa. In addition, since the ethanol has a low molecular weight (MW = 46 Daltons), it represents a powerful osmotic vector for amplifying the rapid peri-mucous absorption of said molecules in solution.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la solution hydroalcoolique est réalisée à base d'eau et d'éthanol. Avantageusement, elle ne comporte que de l'eau, de l'éthanol et un principe actif.  According to a preferred embodiment of the invention, the hydroalcoholic solution is based on water and ethanol. Advantageously, it comprises only water, ethanol and an active ingredient.
Toute addition d'excipient(s) peut fragiliser la constitution des nanostructures du principe actif considéré mais aussi la stabilité dans le temps de la solution hydro-alcoolique et par là-même, amputer le ratio de la dose absorbée en même temps qu'elle peut réduire la vitesse d'absorption per-muqueuse du principe actif considéré. Il est à noter que même connus pour être très désagréables, les goûts de certains de ces principes actifs, déposés en dissolution hydro-alcoolique stable et complète selon l'invention dans les territoires des muqueuses jugales, gingivales ou para-gingivales ou sublinguales, ne sont pas perçus par les patients. En effet, ces muqueuses particulières, notamment les muqueuses gingivo-jugales, ne sont pas munies de récepteurs gustatifs et les solutions hydro-alcooliques de faibles volumes selon l'invention se trouvent du fait de leur degré alcoolique élevé, être absorbées par ces muqueuses dans un délai de quelques secondes. Ces molécules n'atteignent donc jamais les récepteurs gustatifs buccaux situés dans les papilles linguales de la face supérieure de la langue ou dans la partie haute de l'arrière-bouche appelée cavum. L'invention permet donc d'éviter de possibles aléas de goût communs à de très nombreux médicaments, du fait d'une administration sélective de la composition de l'invention au contact de certaines muqueuses physiologiquement dépourvues de récepteurs du goût.  Any addition of excipient (s) can weaken the constitution of the nanostructures of the active principle in question but also the stability in time of the hydro-alcoholic solution and thereby amputate the ratio of the absorbed dose at the same time as can reduce the rate of per-mucosal absorption of the active principle considered. It should be noted that even known to be very unpleasant, the taste of some of these active ingredients, deposited in stable and complete hydro-alcoholic dissolution according to the invention in the territories of the mucous membranes of the gingival, para-gingival or sublingual, does not are not perceived by patients. In fact, these particular mucous membranes, in particular the gingivo-jugal mucosae, are not provided with taste receptors and the low-volume aqueous-alcoholic solutions according to the invention are found, because of their high alcohol content, to be absorbed by these mucous membranes in a delay of a few seconds. These molecules never reach the oral taste receptors located in the lingual papillae of the upper face of the tongue or in the upper part of the back mouth called cavum. The invention thus makes it possible to avoid possible taste hazards common to a large number of medicaments, because of a selective administration of the composition of the invention in contact with certain mucous membranes which are physiologically deprived of taste receptors.
Selon un mode de réalisation particulier, notamment lorsque les principes actifs à administrer contiennent une fonction acide carbonyle, la forme galénique selon l'invention peut aussi comprendre un agent correcteur de pH et/ou un agent séquestrant. En effet, les principes actifs contenant une fonction acide carbonyle peuvent réagir avec les alcools primaires et les alcools secondaires pour former un ester. Cette réaction conduit à la réduction de la teneur en principe actif et à l'apparition d'impuretés, ce qui est incompatible avec la préparation d'un médicament. L'adjonction d'au moins un agent correcteur de pH permet de moduler la proportion des formes bases lipophiles et ionisées hydrophiles du principe actif afin d'optimiser la biodisponibilité per-muqueuse de chaque principe actif, pour une absorption la plus rapide et complète de la dose administrée. Préférentiellement, l'agent correcteur de pH est choisi parmi les carbonates et bicarbonates de sodium, les phosphates monosodiques ou disodiques, la triéthanolamine, la soude (NaOH) et la potasse (KOH). L'agent séquestrant est de préférence choisi parmi l'acide éthylène-diamine-tétraacétique (EDTA), le calcium disodium ethylène diamine tetra-acetate (E385), le glucono delta-lactone (E575), le sodium gluconate (E576), le potassium gluconate (E577) et le sodium tripolyphosphate, ou encore des correcteurs de pH acides tels l'acide chlorhydrique, l'acide tartrique, les acides lactiques ou citriques, ou tous sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. According to a particular embodiment, especially when the active principles to be administered contain a carbonyl acid function, the Dosage form according to the invention may also comprise a pH-correcting agent and / or a sequestering agent. Indeed, the active ingredients containing a carbonyl acid function can react with the primary alcohols and the secondary alcohols to form an ester. This reaction leads to the reduction of the content of active ingredient and the appearance of impurities, which is incompatible with the preparation of a drug. The addition of at least one pH-correcting agent makes it possible to modulate the proportion of the hydrophilic lipophilic and ionized base forms of the active ingredient in order to optimize the per-mucosal bioavailability of each active principle, for the fastest and complete absorption of the administered dose. Preferentially, the pH-correcting agent is chosen from sodium carbonates and bicarbonates, monosodium or disodium phosphates, triethanolamine, sodium hydroxide (NaOH) and potassium hydroxide (KOH). The sequestering agent is preferably chosen from ethylene-diamine tetraacetic acid (EDTA), calcium disodium ethylene diamine tetra-acetate (E385), glucono delta-lactone (E575), sodium gluconate (E576), potassium gluconate (E577) and sodium tripolyphosphate, or acid pH correctors such as hydrochloric acid, tartaric acid, lactic or citric acids, or any pharmaceutically acceptable salts thereof.
La solution hydro-alcoolique peut être préalablement établie de manière stable ou constituée extemporanément au moment de l'usage, par exemple au moyen d'un dispositif approprié à sa préparation et son administration, tels ceux décrits par les documents FR 2 939 321 et FR 2 930 140.  The hydro-alcoholic solution may be previously established in a stable manner or constituted extemporaneously at the time of use, for example by means of a device suitable for its preparation and administration, such as those described in documents FR 2 939 321 and FR 2,930,140.
La forme galénique selon l'invention permet au principe actif de franchir passivement les muqueuses buccales lipophiles, principalement jugales, gingivales ou para-gingivales ou sublinguales, dans un délai inférieur à 10 secondes après le dépôt de cette solution hydro-alcoolique à leur contact. Ce délai d'absorption très rapide permet ainsi de prévenir toute stagnation de la solution et du ou des principe(s) actif(s) dans l'atmosphère buccale ainsi que de prévenir leur mélange inopportun avec de la salive, susceptible d'altérer soit le principe actif lui-même soit l'équilibre spécifique de sa dissolution complète et stable, ce qui introduirait une rupture dans la continuité et la stabilité de la dissolution du principe actif et impacterait négativement l'établissement des nanostructures dudit principe actif. Ce court délai d'absorption permet également de prévenir toute déglutition réflexe de la solution hydro-alcoolique administrée et du principe actif qu'elle contient. The dosage form according to the invention allows the active ingredient to pass passively the lipophilic oral mucosa, mainly jugal, gingival or para-gingival or sublingual, within less than 10 seconds after the deposition of this hydro-alcoholic solution on contact. This very fast absorption time thus makes it possible to prevent any stagnation of the solution and of the active ingredient (s) in the oral atmosphere, as well as to prevent their untimely mixing with saliva, which may alter either the active ingredient itself is the specific equilibrium its complete and stable dissolution, which would introduce a break in continuity and stability of the dissolution of the active ingredient and negatively impact the establishment of nanostructures of said active ingredient. This short absorption period also makes it possible to prevent any reflex deglutition of the hydro-alcoholic solution administered and the active ingredient it contains.
La membrane épithéliale externe de la muqueuse, buccale étant constituée de structures phospholipidiques qui absorbent passivement et par affinité élective les molécules lipophiles ou amphiphiles, le passage trans- muqueux d'un tel principe actif présenté en état de dissolution selon l'invention est basé sur un appel osmotique vers l'autre côté de ladite membrane, auquel participent ensemble la concentration en principe actif dissous et celle de la solution alcoolique considérée. L'appel osmotique est d'autant plus vivace et puissant que la molécule lipophile en état de dissolution est de faible poids moléculaire et que le degré d'alcool qui sert de promoteur d'absorption est élevé.  Since the outer epithelial membrane of the oral mucosa consists of phospholipidic structures which passively absorb, by elective affinity, the lipophilic or amphiphilic molecules, the transmucosal passage of such an active ingredient presented in the state of dissolution according to the invention is based on an osmotic call to the other side of said membrane, in which together the concentration of dissolved active ingredient and that of the alcoholic solution considered. The osmotic call is all the more perennial and powerful as the lipophilic molecule in the state of dissolution is of low molecular weight and the degree of alcohol which serves as an absorption promoter is high.
Les muqueuses buccales lipophiles, principalement jugale, gingivale ou para-gingivale ou sublinguale, possèdent un réseau de micro-vaisseaux très dense, quasi-spongieux, si bien que les molécules, tant de solvant alcoolique que de principe actif dissous, qui franchissent les pores lipophiles de la membrane épithéliale, sont instantanément capturées par la microcirculation sanguine et collectées vers les veines sublinguales. Ce phénomène est accentué par la présence de l'alcool qui provoque une vasodilatation et un accroissement du débit micro-vasculaire local des muqueuses. Du fait de ce débit circulatoire élevé, localement accru par l'alcool, il n'y a donc jamais d'équilibre de part et d'autre de la membrane: la concentration dans la bouche restant toujours plus importante, jusqu'à l'épuisement du mécanisme par défaut de molécules à absorber.  The lipophilic oral mucosa, mainly jugal, gingival or para-gingival or sublingual, have a very dense micro-vessel network, almost spongy, so that the molecules, both alcohol solvent and dissolved active ingredient, which cross the pores lipophilic epithelial membrane, are instantly captured by the microcirculation blood and collected to the sublingual veins. This phenomenon is accentuated by the presence of alcohol which causes vasodilation and an increase in the local microvascular flow of the mucous membranes. Because of this high circulatory flow, locally increased by alcohol, there is never any equilibrium on either side of the membrane: the concentration in the mouth remaining ever greater, until the depletion of the default mechanism of molecules to absorb.
Ainsi, la totalité de l'alcool et la totalité du principe actif qui s'y trouve dissous passent à travers la muqueuse dans un délai de quatre à dix secondes en moyenne pour un volume d'1 ml à 50° d'éthanol, ce qui a été démontré par des études pharmaco-cliniques significatives. L'utilisation de la forme galénique selon l'invention permet d'administrer une dose de principe actif qui est donc immédiatement absorbée dès que déposée au contact de la muqueuse préalablement choisie, pour être distribuée dans l'instant par voie vasculaire centrale aux territoires artériels de l'organisme, étant ainsi dépourvue de délai pour son action pharmacologique et exempte des effets majeurs des passages digestifs et hépatiques connus pour l'administration orale. Thus, all of the alcohol and the totality of the active ingredient dissolved therein pass through the mucosa within four to ten seconds on average for a volume of 1 ml at 50 ° of ethanol. which has been demonstrated by significant pharmaco-clinical studies. The use of the dosage form according to the invention makes it possible to administer a dose of active principle which is therefore immediately absorbed as soon as deposited in contact with the previously selected mucosa, to be distributed in the instant by the central vascular route to the arterial territories. of the body, thus being free of delay for its pharmacological action and free from the major effects of digestive and hepatic passages known for oral administration.
La solution hydro-alcoolique avec une teneur en alcool d'au moins 35% en masse présente également l'avantage de solubiliser des principes actifs même s'ils sont faiblement solubles, et de protéger la formulation pharmaceutique vis-à-vis d'une contamination microbiologique sans devoir lui adjoindre d'agent(s) de conservation antimicrobien(s), du type Paraben, connus pour susciter d'importantes réserves en termes de sécurité sanitaire.  The hydroalcoholic solution with an alcohol content of at least 35% by mass also has the advantage of solubilizing active ingredients even if they are poorly soluble, and of protecting the pharmaceutical formulation against a microbiological contamination without the need for Paraben antimicrobial preservative (s), known to cause significant safety concerns.
Telle qu'elle est décrite ci-après par des exemples particuliers et des dosages pondéraux du/des principe(s) actif (s), la forme galénique selon l'invention va permettre l'administration systémique instantanée à doses réduites et utiles, de substances pharmacologiques, actives pour traiter une crise au niveau du système nerveux central et/ou dans l'induction rapide du sommeil et/ou dans la resynchronisation des fonctions physiologiques veille/sommeil.  As hereinafter described by particular examples and weight assays of the active principle (s), the dosage form according to the invention will allow instantaneous systemic administration at reduced and useful doses, of pharmacological substances, active to treat a crisis in the central nervous system and / or in the rapid induction of sleep and / or in the resynchronization of physiological functions sleep / wake.
En particulier, la forme galénique selon l'invention peut être utilisée pour la réalisation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des troubles du sommeil et elle présente de nombreux avantages par rapport à une forme orale ou injectable, et notamment une grande simplicité d'utilisation et une distribution quasi-instantanée au système nerveux central d'une faible dose utile de principe actif, permettant d'induire sans délai ni déperdition organique l'effet pharmacologique recherché. En effet le débit vasculaire artériel cérébral est le premier de l'organisme et ainsi, le principe actif administré par l'invention atteint directement sa cible pharmacologique par voie artérielle, en tout premier lieu avant de se trouver distribué et disséminé dans les différents compartiments de l'organisme. L'invention procure un résultat pharmacodynamique dans un délai plus accessible que celui techniquement exigé par l'usage de la voie intraveineuse, tout en administrant un dosage efficace largement inférieur à celui requis pour la voie orale. In particular, the dosage form according to the invention can be used for producing a medicament for the treatment and / or prevention of sleep disorders and has many advantages over an oral or injectable form, and in particular a great simplicity of use and an almost instantaneous distribution to the central nervous system of a low useful dose of active principle, to induce without delay or organic loss the desired pharmacological effect. Indeed the cerebral arterial vascular flow is the first of the body and thus, the active ingredient administered by the invention directly reaches its pharmacological target arterially, first of all before being distributed and disseminated in the various compartments of the body. body. The invention provides a pharmacodynamic result in a longer period of time accessible than the one technically required by the use of the intravenous route, while administering an effective dosage well below that required for the oral route.
Avantageusement, la présente invention offre une grande simplicité de réalisation et une très bonne stabilité galénique: le réglage de l'équilibre de la solution eau/alcool, spécifiquement établi pour chaque molécule, garantit la solubilisation du principe actif dans un volume hydro-alcoolique réduit, inférieur ou égal à 2 ml de solution, et préférentiellement inférieur ou égal à 1 ml. De plus, l'invention supprime la plupart des excipients indispensables aux formes pharmaceutiques orales usuelles et aux formes sublinguales traditionnelles, ou encore aux formes pulvérisées en spray. Elle permet donc à la fois de réduire les coûts de fabrication et de diminuer les risques d'intolérance et les possibles interactions entre principe(s) actif(s) et excipients.  Advantageously, the present invention offers a great simplicity of realization and a very good galenic stability: the adjustment of the equilibrium of the water / alcohol solution, specifically established for each molecule, guarantees the solubilization of the active ingredient in a reduced hydro-alcoholic volume , less than or equal to 2 ml of solution, and preferably less than or equal to 1 ml. In addition, the invention removes most of the excipients essential to conventional oral pharmaceutical forms and traditional sublingual forms, or to forms sprayed with spray. It thus makes it possible both to reduce manufacturing costs and to reduce the risks of intolerance and the possible interactions between active principle (s) and excipients.
En outre, le principe actif ne rencontrant pas d'obstacle significatif pour son assimilation et sa distribution instantanée dans l'organisme, la dose de base administrée peut être très faible, la plus proche de la dose utile pour exercer l'activité pharmacologique requise. Cette dose est préférentiellement inférieure ou égale à 8 mg, et avantageusement inférieure à 5 mg.  In addition, the active ingredient does not encounter any significant obstacle for its assimilation and its instantaneous distribution in the body, the basic dose administered may be very low, the closest to the dose needed to perform the required pharmacological activity. This dose is preferably less than or equal to 8 mg, and advantageously less than 5 mg.
De façon singulière, les délais d'action sont très courts, en particulier comparés aux lenteurs d'absorption des médicaments par voie digestive. La délivrance pharmacologique quasi-instantanée permet à un patient de s'administrer lui-même un produit pour un effet presque équivalent à l'efficacité d'une injection intraveineuse en flash dans la circulation.  In a singular way, the action times are very short, especially compared to slow absorption of drugs by the digestive tract. The quasi-instantaneous pharmacological delivery allows a patient to self-administer a product for an effect almost equivalent to the efficacy of an intravenous flash injection into the circulation.
Par ailleurs, les muqueuses buccales lipophiles, principalement jugales, gingivales ou para-gingivales ou sublinguales, disposant d'une surface totale d'absorption démultipliée par leur caractère de tissu épithélial plissé, l'administration de la forme galénique selon l'invention est dépourvue d'un quelconque risque de déglutition intempestive ou de fausse route. En effet, elle permet un passage per-muqueux extrêmement rapide qui prévient toute dilution salivaire ou déglutition des principes actifs administrés, avec l'avantage de pas déstabiliser les muqueuses avec des dérivés tensioactifs, comme c'est le cas par exemple de nombreuses formulations préexistantes à l'invention. Moreover, lipophilic oral mucosa, mainly jugal, gingival or para-gingival or sublingual, having a total absorption area multiplied by their character pleated epithelial tissue, the administration of the dosage form according to the invention is devoid any risk of accidental swallowing or false route. Indeed, it allows an extremely fast peri-mucous passage that prevents any salivary dilution or swallowing of the active ingredients administered, with the advantage of not destabilizing the mucous membranes with surfactants, as is the case for example many preexisting formulations of the invention.
De même, les effets de l'alcool sont insignifiants. A titre d'exemple, la dose d'alcool administrée dans 1 ml de solution hydro-alcoolique à 50° d'éthanol représenterait, si elle se trouvait ingérée, une dose maximale distribuée par voie sanguine systémique de 0,00785 g/l d'éthanol, soit environ un soixantième seulement du taux limite d'alcoolémie de 0,5 g/l conforme à la législation française. En fait, dans le cadre de l'administration per-muqueuse de l'invention, l'éthanol qui a servi de vecteur au principe actif se trouve massivement expiré à l'état volatil lors de son passage dans les alvéoles pulmonaires, où il a été conduit en quelques secondes par l'artère pulmonaire depuis le ventricule droit. Cet alcool n'ayant pas été ingéré, après ce passage pulmonaire initial et son évacuation respiratoire, il n'y a donc quasiment plus d'éthanol distribué à l'organisme, ce qui représente un avantage notable de l'invention. En effet, l'éthanol est un vecteur connu qui ne demeure pas dans l'organisme après avoir permis le passage rapide dans le courant circulatoire systémique du/des principe(s) actif(s) administrés à faible dosage efficace. L'invention permet donc à la fois l'administration et l'action pharmacodynamique rapide du/des principe(s) actif(s), tout en réduisant de manière conséquente les phénomènes d'intolérance qui peuvent être liés aux dosages élevés des principes actifs et/ou aux excipients et stabilisants de ces principes actifs. En utilisant un vecteur tel que l'éthanol, qui est très tôt évacué de l'organisme par voie respiratoire avant d'avoir pu y exercer un effet, et en ne nécessitant pas d'excipients, l'invention réduit les risques et les coûts, par rapport aux formulations orales et aux formulations complexes, telles que celles précédemment citées pour une administration per-muqueuse dans les documents US 2007/0248548, WO 2007/123955, US 2008/013929, CA 2 582 007 et US 2004/265239.  Similarly, the effects of alcohol are insignificant. For example, the dose of alcohol administered in 1 ml of 50 ° ethanol hydroalcoholic solution would represent, if ingested, a systemic maximum blood systemic dose of 0.00785 g / l d ethanol, ie only about one-sixtieth of the alcohol limit of 0.5 g / l compliant with French legislation. In fact, in the context of the mucosal administration of the invention, the ethanol which has served as vector to the active ingredient is massively expired in a volatile state during its passage through the pulmonary alveoli, where it has was conducted in a few seconds by the pulmonary artery from the right ventricle. This alcohol has not been ingested, after this initial pulmonary passage and its respiratory evacuation, so there is almost no ethanol dispensed to the body, which represents a significant advantage of the invention. Indeed, ethanol is a known vector that does not remain in the body after allowing the rapid passage into the systemic circulatory current of the active ingredient (s) administered at low effective dosage. The invention thus allows both the administration and the rapid pharmacodynamic action of the active principle (s), while substantially reducing the phenomena of intolerance that can be related to high dosages of the active ingredients. and / or the excipients and stabilizers of these active ingredients. By using a vector such as ethanol, which is very early evacuated from the body by the respiratory route before having been able to exert an effect, and by not requiring excipients, the invention reduces the risks and costs. , relative to oral formulations and complex formulations, such as those previously cited for per mucosal administration in US 2007/0248548, WO 2007/123955, US 2008/013929, CA 2,582,007 and US 2004/265239.
De préférence, la forme galénique de l'invention est associée à un conditionnement industriel spécifique, afin de prévenir la dégradation du ou des principes actifs au contact de l'air. Un mode de réalisation particulier consiste par exemple à utiliser un conditionnement unitaire souple, opaque, muni d'une canule d'administration dont la longueur peut atteindre plusieurs centimètres, permettant ainsi de déposer ponctuellement l'entièreté du volume hydro-alcoolique administré au contact d'une zone muqueuse précisément déterminée à cet effet. Le conditionnement unitaire peut aussi être rempli sous atmosphère d'azote, pour la meilleure protection de la stabilité de la composition, et disposer d'une imperméabilité à l'oxygène et à la lumière. Ce conditionnement garantit la stabilité dans le temps des principes actifs dissous en solution hydro-alcoolique selon l'invention. Pour le confort d'utilisation par le patient et/ou pour un transport aisé, on peut préférentiellement recourir à des emballages du type « stick », sous forme d'étuis étanches spécifiques. Encore plus préférentiellement, la forme galénique selon l'invention est conditionnée dans des sticks unidoses de 0,1 ml à 2 ml, susceptibles de fournir une dose adéquate de principe actif, pour une administration unique. De façon avantageuse, ce conditionnement peu volumineux est facile à transporter et permet une utilisation aisée, discrète et rapide de la forme galénique. Ledit « stick » peut en outre présenter des caractéristiques particulières, lui permettant par exemple de réaliser de manière extemporanée le mélange instantané entre principe actif et solution hydro-alcoolique et de permettre aussitôt son administration de manière précise, notamment à l'aide d'une canule adaptée, comme par exemple décrit dans les documents WO 2010/063978 ou WO 2009/016309. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront des exemples qui vont suivre de l'invention. Preferably, the galenic form of the invention is associated with a specific industrial packaging, in order to prevent the degradation of the active ingredient (s) in contact with the air. A particular embodiment consists, for example, in using a flexible, opaque unitary packaging, equipped with a delivery cannula whose length can reach several centimeters, thus making it possible to deposit punctually the entire hydro-alcoholic volume administered in contact with a mucosal area precisely determined for this purpose. The unit package can also be filled under a nitrogen atmosphere, for the best protection of the stability of the composition, and to have impermeability to oxygen and light. This conditioning guarantees the stability over time of the dissolved active principles in hydro-alcoholic solution according to the invention. For ease of use by the patient and / or for easy transport, it is preferable to use stick-type packaging, in the form of specific waterproof cases. Even more preferentially, the dosage form according to the invention is packaged in single-dose sticks of 0.1 ml to 2 ml, capable of providing an adequate dose of active ingredient, for a single administration. Advantageously, this small package is easy to transport and allows easy, discreet and rapid use of the dosage form. Said "stick" may furthermore have particular characteristics, enabling it, for example, to extemporaneously produce the instantaneous mixture between active ingredient and hydro-alcoholic solution and to allow its administration to be carried out precisely, in particular by means of a adapted cannula, as for example described in the documents WO 2010/063978 or WO 2009/016309. Other features and advantages will become apparent from the following examples of the invention.
Les exemples fournis par l'invention ressortent tous des mêmes contraintes communes, à savoir un principe actif lipophile ou amphiphile soluble dans un mélange d'alcool et d'eau.  The examples provided by the invention all come out of the same common constraints, namely a lipophilic or amphiphilic active ingredient soluble in a mixture of alcohol and water.
Ledit principe actif, qui est de faible poids moléculaire, typiquement inférieur à 1000 Daltons, avantageusement inférieur à 600 Daltons, peut être exploité sous forme de base et/ou de sel, la base étant privilégiée dans la mesure du possible. Pour une meilleure efficacité, ces principes actifs doivent avoir une durée d'action limitée à quelques heures afin de ne pas générer d'effets secondaires, en particulier après avoir produit l'induction du sommeil chez les sujets insomniaques, ceci afin de ne pas maintenir ces mêmes sujets dans une situation de somnolence résiduelle qui pourrait interférer et nuire aux conditions de leur vie active, après leur réveil. Said active ingredient, which is of low molecular weight, typically less than 1000 Daltons, advantageously less than 600 Daltons, can be exploited in base form and / or salt, the base being preferred as far as possible. For a better effectiveness, these active ingredients must have a duration of action limited to a few hours in order not to generate side effects, in particular after having produced the induction of the sleep in insomniacs, in order not to maintain these same subjects in a situation of residual somnolence that could interfere and harm the conditions of their active life, after waking up.
Une autre caractéristique commune de ces molécules est leur dégradation plus ou moins importante par le métabolisme hépatique lorsqu'elles sont administrées par voie orale. En effet, l'invention va permettre la biodisponibilité instantanée de la dose utile du principe actif considéré au niveau des centres nerveux et par là même, une réduction significative de ce dosage utile et de ce fait une triple économie, de délai d'action, de dose administrée et par conséquent d'effets secondaires qui sont majoritairement liés aux métabolites inévitablement créés par l'activité hépatique recevant les mêmes dosages par voie orale. Ainsi, pour l'induction du sommeil, les principes actifs ayant ce qui est appelé une « demi-vie » dans l'organisme largement supérieure à la durée recommandée du sommeil, c'est-à-dire 7 à 9 heures, ne sont pas des applications privilégiées de l'invention, même si ces principes actifs pourraient être exploités sous la forme de l'invention.  Another common feature of these molecules is their more or less significant degradation by hepatic metabolism when administered orally. Indeed, the invention will allow the instantaneous bioavailability of the useful dose of the active principle considered at the level of the nerve centers and thereby a significant reduction in this useful dosage and thus a triple economy, delay of action, administered dose and therefore side effects that are mostly related to metabolites inevitably created by the hepatic activity receiving the same oral dosages. Thus, for the induction of sleep, the active ingredients having what is called a "half-life" in the body much greater than the recommended duration of sleep, that is to say 7 to 9 hours, are not not preferred applications of the invention, even if these active principles could be exploited in the form of the invention.
Exemples: Examples:
I - Les molécules hypnotiques et inductrices du sommeil et/ou de traitement d'une crise du système nerveux central: I - The hypnotic and inductive sleep and / or treatment molecules of a central nervous system crisis:
1 - Famille des Imidazopyridines : 1 - Imidazopyridine family:
Le Zolpidem est un des hypnotiques majeurs et de référence du marché. Cette molécule de la famille des Imidazopyridines est une molécule de faible poids moléculaire (PM = 307,4 Daltons), très lipophile et liée de ce fait à 92% aux protéines plasmatiques dans la circulation sanguine. Elle présente l'avantage de disposer d'une forme Zolpidem base assez soluble dans l'éthanol, ce qui est favorable. Comme beaucoup de substances lipophiles sa biodisponibilité par voie orale n'est pas supérieure à 70% de la dose ingérée. Le Zolpidem est ordinairement dosé à 5 ou 10 mg par comprimé. Le Zolpidem présente une demi-vie courte de 2 à 3 heures dans l'organisme, ce qui en fait une application correspondant aux critères de l'invention. Une formulation selon l'invention tient donc compte qu'un dosage unitaire utile administré par voie per-muqueuse buccale ne doit pas être supérieur à 8 mg, du fait de la rapidité de distribution sanguine dont dispose la formulation selon l'invention, en comparaison avec une forme orale ou une forme « spray ». De ce fait, l'invention permet l'utilisation de formulations à dosages réduits, qui tiennent compte de l'effet « bolus » lié au passage vasculaire systémique rapide du principe actif Zolpidem, lors de son administration per-muqueuse buccale. Zolpidem is one of the major hypnotics and reference of the market. This molecule of the family Imidazopyridines is a molecule of low molecular weight (MW = 307.4 Daltons), very lipophilic and thus bound to 92% of plasma proteins in the bloodstream. It has the advantage of having a base Zolpidem fairly soluble in ethanol, which is favorable. Like many substances lipophilic, its oral bioavailability is not more than 70% of the ingested dose. Zolpidem is usually dosed at 5 or 10 mg per tablet. Zolpidem has a short half-life of 2 to 3 hours in the body, making it an application corresponding to the criteria of the invention. A formulation according to the invention therefore takes into account that a useful unit dosage administered per oral mucosa must not be greater than 8 mg, because of the rapidity of blood distribution available to the formulation according to the invention, in comparison with an oral form or a "spray" form. Therefore, the invention allows the use of reduced dosage formulations, which take into account the "bolus" effect related to the rapid systemic vascular passage of the active ingredient Zolpidem, during its oral mucosal administration.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage du Zolpidem est avantageusement compris entre 0,025 mg et 7 mg, préférentiellement entre 0,2 mg et 6 mg, et plus préférentiellement entre 0,5 mg et 5 mg.  In the context of the present invention, the dosage of Zolpidem is advantageously between 0.025 mg and 7 mg, preferably between 0.2 mg and 6 mg, and more preferably between 0.5 mg and 5 mg.
Il est à noter que pour les formes orales, c'est un sel de Zolpidem, à savoir le tartrate de Zolpidem, qui est souvent utilisé, comme notamment décrit dans le document US 2004/265239, qui décrit un traitement de l'insomnie dénommé NovaDel's Zolpimist™ (Zolpidem tartrate) 5 mg and 10 mg Oral Spray. Le Zolpidem tartrate décrit dans ce document est moins soluble dans l'eau et dans l'éthanol que le Zolpidem base, puisque le Zolpidem base se dissout dans l'éthanol à raison de 50 mg/ml, ce qui facilite l'application de l'invention. Néanmoins, le Zolpidem tartrate pourrait aussi être utilisé dans le cadre de la présente invention.  It should be noted that for oral forms, it is a salt of Zolpidem, namely Zolpidem tartrate, which is often used, as described in particular in document US 2004/265239, which describes a treatment of insomnia called NovaDel's Zolpimist ™ (Zolpidem Tartrate) 5 mg and 10 mg Oral Spray. Zolpidem tartrate described in this document is less soluble in water and ethanol than Zolpidem base, since Zolpidem base dissolves in ethanol at 50 mg / ml, which facilitates the application of Zolpidem base. 'invention. Nevertheless, Zolpidem tartrate could also be used in the context of the present invention.
Formulation A1 : 1 ml pour 5 ma de Zolpidem base: Formulation A1: 1 ml for 5 ml of Zolpidem base:
- eau distillée : 0,45 ml  - distilled water: 0.45 ml
- éthanol : 0,55 ml  - ethanol: 0.55 ml
- Zolpidem base : 5 mg Formulation B1 : 0 ,75 ml pour 3 mq de Zolpidem base: - Zolpidem base: 5 mg Formulation B1: 0, 75 ml for 3 mq of Zolpidem base:
- eau distillée : 0,3375 ml distilled water: 0.3375 ml
- éthanol : 0,4125 ml- ethanol: 0.4125 ml
- Zolpidem base : 3 mg - Zolpidem base: 3 mg
Formulation C1 : 0,5 ml pour 2 mq de Zolpidem base: Formulation C1: 0.5 ml for 2 mq of Zolpidem base:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol : 0,25 ml  - ethanol: 0.25 ml
- Zolpidem base : 2 mg  - Zolpidem base: 2 mg
Formulation D1 : 0,3 ml pour 1 ,5 mq de Zolpidem tartrate: Formulation D1: 0.3 ml for 1.5 mq of Zolpidem tartrate:
- eau distillée : 0,155 ml  - distilled water: 0.155 ml
- éthanol : 0,145 ml  - ethanol: 0.145 ml
- Zolpidem tartrate : 1 ,5 mg  - Zolpidem tartrate: 1, 5 mg
- NaOH qsp pH 6 à 8  NaOH qsp pH 6 to 8
Formulation E1 : 0,3 ml pour 1 mq de Zolpidem base: Formulation E1: 0.3 ml for 1 mq of Zolpidem base:
- eau distillée : 0,152 ml  - distilled water: 0.152 ml
- éthanol : 0,148 ml  - ethanol: 0.148 ml
- Zolpidem base : 1 mg  - Zolpidem base: 1 mg
Formulation F1 : 0,25 ml pour 0,5 mq de Zolpidem base: Formulation F1: 0.25 ml for 0.5 mq of Zolpidem base:
- eau distillée : 0,1245 ml - distilled water: 0.1245 ml
- éthanol : 0,1255 ml- ethanol: 0.1255 ml
- Zolpidem base : 0,5 mg - Zolpidem base: 0.5 mg
Pour garantir à la fois un dépôt précis et une absorption per- muqueuse rapide et complète du principe actif Zolpidem, une telle administration s'effectue de manière pratique préférentiellement dans la gouttière anatomique gingivo-jugale, constituée à l'extérieur par la muqueuse de la joue ou jugale et à l'intérieur, par la couronne muqueuse gingivale. Ainsi ce quasi-contenant anatomique qu'est la gouttière gingivo-jugale, protège la solution hydro-alcoolique qui s'y trouve déposée d'être mélangée à de la salive et/ou déglutie et lui offre une absorption complète vers le système vasculaire dans un délai de 4 à 6 secondes pour un volume de solution préférentiellement d'un millilitre ou inférieur. To guarantee both precise deposition and rapid and complete mucosal absorption of the active ingredient Zolpidem, such an administration is conveniently carried out preferentially in the anatomical gingivocoral gutter, constituted externally by the mucosa. of the cheek or jugale and inside, by the gingival mucous crown. Thus this quasi-anatomical container that is the gingivo-jugal gutter, protects the hydro-alcoholic solution that is deposited there to be mixed with saliva and / or swallowing and offers a complete absorption towards the vascular system in a time of 4 to 6 seconds for a solution volume preferably of one milliliter or less.
Administré dans les conditions de l'invention, l'effet d'assoupissement produit par le Zolpidem apparaît au niveau cérébral dans un délai de quelques minutes seulement pour les dosages de l'invention apportés en exemples, puisque le débit de vascularisation artérielle du cerveau est le premier de l'organisme, alors que par voie orale l'effet du Zolpidem ne peut être perçu que dans un délai d'au moins 15 minutes après absorption de doses de 5 ou 10 mg.  Administered under the conditions of the invention, the dormancy effect produced by Zolpidem appears at the cerebral level within a few minutes only for the assays of the invention provided by way of examples, since the arterial vascularization rate of the brain is the first in the body, whereas the effect of Zolpidem by the oral route can only be seen within a period of at least 15 minutes after taking doses of 5 or 10 mg.
2 - Famille des Cvclopyrrolones: 2 - Cvclopyrrolone family:
L'Eszopiclone, qui appartient à la famille des Cyclopyrrolones, présente une demi-vie moyenne de 6 heures. Il s'agit de l'isomère dextrogyre de la Zopiclone, une molécule peu soluble dans l'eau et l'alcool. L'Eszopiclone est une molécule lipophile de faible poids moléculaire (PM = 388 Da), liée à 60% aux protéines plasmatiques, qui est généralement administrée par voie orale à des dosages de 1 mg, 2mg ou 3 mg. Eszopiclone, which belongs to the family Cyclopyrrolones, has an average half-life of 6 hours. It is the dextrorotatory isomer of Zopiclone, a molecule that is poorly soluble in water and alcohol. Eszopiclone is a low molecular weight lipophilic molecule (MW = 388 Da), 60% bound to plasma proteins, which is generally administered orally at dosages of 1 mg, 2 mg or 3 mg.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage de l'Eszopiclone est avantageusement compris entre 0,025 mg et 2 mg, préférentiellement entre 0,2 mg et 2,5 mg, et plus préférentiellement entre 0,15 mg et 1 mg.  In the context of the present invention, the dosage of Eszopiclone is advantageously between 0.025 mg and 2 mg, preferably between 0.2 mg and 2.5 mg, and more preferably between 0.15 mg and 1 mg.
Formulation A2: 1 ml pour 1 ma d'Eszopiclone base: Formulation A2: 1 ml for 1 ma of Eszopiclone base:
- eau distillée : 0,45 ml  - distilled water: 0.45 ml
- éthanol : 0,55 ml  - ethanol: 0.55 ml
- Eszopiclone base : 1 mg - Eszopiclone base: 1 mg
- Correcteur de pH hydrogéno-phosphate de Na + acide phosphorique qsp. pH 4 à 6. Formulation B2: 0,5 ml pour 0,8 mq d'Eszopiclone base: - Hydrogen phosphate pH corrector of Na + phosphoric acid qsp. pH 4 to 6. Formulation B2: 0.5 ml for 0.8 mq of Eszopiclone base:
- eau distillée : 0,24 ml  - distilled water: 0.24 ml
- éthanol : 0,26 ml  - ethanol: 0.26 ml
- Eszopiclone base : 0,8 mg  - Eszopiclone base: 0.8 mg
- Correcteur de pH hydrogéno-phosphate de Na + acide phosphorique qsp. pH 4 à 6  - Hydrogen phosphate pH corrector of Na + phosphoric acid qsp. pH 4 to 6
Formulation C2: 0,5 ml pour 0,5 mq d'Eszopiclone base: Formulation C2: 0.5 ml for 0.5 mq of Eszopiclone base:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol : 0,25 ml  - ethanol: 0.25 ml
- Eszopiclone base : 0,5 mg  - Eszopiclone base: 0.5 mg
- Correcteur de pH hydrogéno-phosphate de Na + acide phosphorique qsp. pH 4 à 6  - Hydrogen phosphate pH corrector of Na + phosphoric acid qsp. pH 4 to 6
Formulation D2: 0,3 ml pour 0,25 mq d'Eszopiclone base: Formulation D2: 0.3 ml for 0.25 mq of Eszopiclone base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Eszopiclone base : 0,25 mg  - Eszopiclone base: 0.25 mg
- Correcteur de pH hydrogéno-phosphate de Na + acide phosphorique qsp. pH 6 à 8  - Hydrogen phosphate pH corrector of Na + phosphoric acid qsp. pH 6 to 8
Formulation E2: 0,3 ml pour 0,15 mq d'Eszopiclone base: Formulation E2: 0.3 ml for 0.15 mq of Eszopiclone base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Eszopiclone base : 0,15 mg  - Eszopiclone base: 0.15 mg
- Correcteur de pH hydrogéno-phosphate de Na + acide phosphorique qsp. pH 4 à 6 3 - Famille des Pyrazolopyrimidines: - Hydrogen phosphate pH corrector of Na + phosphoric acid qsp. pH 4 to 6 3 - Family of Pyrazolopyrimidines:
Le Zaleplon, qui appartient à la famille des Pyrazolopyrimidines., est une molécule de faible poids moléculaire (PM = 305,34 Da), lipophile avec une biodisponibilité réduite à 30% seulement de la dose administrée par voie orale. Elle présente une demi-vie courte de seulement une heure dans l'organisme, ce qui en constitue une application particulièrement adaptée à l'invention, afin de générer un endormissement rapide par administration de très faibles dosages immédiatement distribués après leur absorption per- muqueuse buccale. Par voie orale, elle est généralement administrée à des dosages unitaires de 5 et 10 mg. Compte tenu de sa faible biodisponibilité on comprend que l'invention peut permettre d'utiliser des doses réduites qui seront rapidement actives par rapport aux dosages habituels de la voie orale. Zaleplon, which belongs to the family of Pyrazolopyrimidines, is a molecule of low molecular weight (MW = 305.34 Da), lipophilic with a bioavailability reduced to only 30% of the dose administered orally. It has a short half-life of only one hour in the body, which is an application particularly suited to the invention, to generate rapid drowsiness by administering very small doses immediately distributed after oral mucosal absorption. . Orally, it is usually administered at unit dosages of 5 and 10 mg. Given its low bioavailability, it is understood that the invention can make it possible to use reduced doses which will be rapidly active compared to the usual dosages of the oral route.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage du Zaleplon est avantageusement compris entre 0,025 mg et 5 mg, préférentiellement entre 0,2 mg et 4 mg, et plus préférentiellement entre 0,5 mg et 3 mg.  In the context of the present invention, the dosage of Zaleplon is advantageously between 0.025 mg and 5 mg, preferably between 0.2 mg and 4 mg, and more preferably between 0.5 mg and 3 mg.
Formulation A3: 1 ml pour 3 ma de Zaleplon base: Formulation A3: 1 ml for 3 ma of Zaleplon base:
- eau distillée : 0,50 ml  - distilled water: 0.50 ml
- éthanol : 0,50 ml  - ethanol: 0.50 ml
- Zaleplon base : 3 mg  - Zaleplon base: 3 mg
Formulation B3: 0,75 ml pour 1 ,5 mg de Zaleplon base: Formulation B3: 0.75 ml for 1.5 mg of Zaleplon base:
- eau distillée : 0,355 ml  distilled water: 0.355 ml
- éthanol : 0,395 ml  - ethanol: 0.395 ml
- Zaleplon base : 1 ,5 mg  - Zaleplon base: 1, 5 mg
Formulation C3: 0,5 ml pour 1 mg de Zaleplon base: C3 formulation: 0.5 ml for 1 mg of Zaleplon base:
- eau distillée : 0,235 ml  - distilled water: 0.235 ml
- éthanol : 0,265 ml  - ethanol: 0.265 ml
- Zaleplon base 1 mg Formulation D3: 0,3 ml pour 0,5 ma de Zalepl on base: - Zaleplon base 1 mg Formulation D3: 0.3 ml for 0.5 ma of Zalepl on base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Zaleplon base : 0,5 mg  - Zaleplon base: 0.5 mg
4 - Famille des Benzodiazépines: 4 - Benzodiazepine family:
A. MIDAZOLAM: A. MIDAZOLAM:
Cette molécule de la famille des Benzodiazépines est généralement exploitée par voie orale à des dosages de 7,5 mg ou 15 mg, ou 2mg/ml sous forme buvable, ou sous forme injectable à 1 ou 5 mg par ml, rendue hydrosoluble par l'utilisation de son sel hydrochlorure. Elle dispose d'une biodisponibilité orale réduite, seulement 36% de la dose administrée, et se trouve fortement liée aux protéines plasmatiques. En effet, il s'agit d'une molécule lipophile insoluble dans l'eau (solubilité de seulement 0,024 mg/ml) et de faible poids moléculaire (PM = 321 Da) mais librement soluble dans l'éthanol, ce qui permet son application optimale dans le cadre de la présente invention. This molecule of the Benzodiazepine family is generally used orally in doses of 7.5 mg or 15 mg, or 2 mg / ml in oral form, or in injectable form at 1 or 5 mg per ml, made water-soluble by the use of its hydrochloride salt. It has a reduced oral bioavailability, only 36% of the administered dose, and is highly bound to plasma proteins. Indeed, it is a lipophilic molecule insoluble in water (solubility of only 0.024 mg / ml) and low molecular weight (MW = 321 Da) but freely soluble in ethanol, which allows its application optimal in the context of the present invention.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage du Midazolam est avantageusement compris entre 0,15 mg et 5 mg, préférentiellement entre 0,3 mg et 4 mg, et plus préférentiellement entre 0,5 mg et 3 mg.  In the context of the present invention, the dosage of Midazolam is advantageously between 0.15 mg and 5 mg, preferably between 0.3 mg and 4 mg, and more preferably between 0.5 mg and 3 mg.
Formulation A4a: 1 ml pour 3 ma de Midazolam base: Formulation A4a: 1 ml for 3 ml of Midazolam base:
- eau distillée : 0,50 ml  - distilled water: 0.50 ml
- éthanol : 0,50 ml  - ethanol: 0.50 ml
- Midazolam base 3 mg Formulation B4a: 0 ,75 ml pour 2 mq de Midazolam base: - Midazolam base 3 mg Formulation B4a: 0, 75 ml for 2 mq of Midazolam base:
- eau distillée : 0,375 ml  - distilled water: 0.375 ml
- éthanol : 0,375 ml  - ethanol: 0.375 ml
- Midazolam base : 2 mg  - Midazolam base: 2 mg
Formulation C4a: 0,5 ml pour 1 ,5 mq de Midazolam base: Formulation C4a: 0.5 ml for 1.5 mq of Midazolam base:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol 0,25 ml  - 0.25 ml ethanol
- Midazolam base : 1 ,5 mg  - Midazolam base: 1, 5 mg
Formulation D4a: 0,5 ml pour 1 mq de Midazolam chlorhydrate: Formulation D4a: 0.5 ml for 1 mq of Midazolam hydrochloride:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol : 0,25 ml  - ethanol: 0.25 ml
- Midazolam chlorhydrate : 1 mg - Midazolam hydrochloride: 1 mg
- tampon pH qsp pH 6 à 8 pH buffer qsp pH 6 to 8
Formulation E4a: 0,3 ml pour 0,5 mq de Midazolam base: Formulation E4a: 0.3 ml for 0.5 mq of Midazolam base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Midazolam base 0,5 mg  - Midazolam base 0.5 mg
Une application particulière du Midazolam selon l'invention, et qui est une urgence thérapeutique, est le traitement instantané de la crise d'épilepsie, en particulier pédiatrique. A particular application of Midazolam according to the invention, and which is a therapeutic emergency, is the instant treatment of epileptic seizures, in particular pediatric.
Dans ce cas, l'application selon l'invention permet, en écartant la joue du patient, de délivrer au contact de sa muqueuse gingivo-jugale, un faible volume de solution hydro-alcoolique à haut degré d'éthanol, ce qui permet d'adresser le principe actif à la circulation cérébrale dans un délai de quelques secondes seulement et d'obtenir la sédation de la crise. Dans le cas de ce traitement, il est particulièrement important de disposer des caractéristiques spécifiques de l'invention, lesquelles permettent de délivrer le dosage efficace de Midazolam à travers la muqueuse gingivo-jugale, le faible volume de l'invention prévenant toute fausse route et le haut degré d'éthanol assurant un passage per-muqueux très accéléré par rapport aux traitements disponibles. In this case, the application according to the invention makes it possible, by spreading the patient's cheek, to deliver, in contact with its gingivo-juvenal mucosa, a small volume of hydro-alcoholic solution with a high degree of ethanol, which makes it possible to address the active principle to the cerebral circulation within a few seconds only and to obtain the sedation of the crisis. In the case of this treatment, it is particularly important to have the specific features of the invention, which allow the effective dosage of Midazolam to be delivered through the gingivo-jugal mucosa, the small volume of the invention preventing any false route and the high degree of ethanol ensuring a per mucous passage very accelerated compared to available treatments.
A titre d'exemple, une formulation spécifiquement adaptée au traitement de la crise d'épilepsie, peut correspondre de manière non limitative en fonction du poids et de l'âge du sujet considéré, en termes de dosage et de volume aux formulations ci-après:  By way of example, a formulation specifically adapted to the treatment of epileptic seizure may correspond in a non-limiting manner as a function of the weight and age of the subject in question, in terms of dosage and volume to the following formulations: :
Formulation F4a: 0,75 ml pour 5 mq de Midazolam base: Formulation F4a: 0.75 ml for 5 mq of Midazolam base:
- eau distillée : 0,30 ml  - distilled water: 0.30 ml
- éthanol : 0,45 ml  - ethanol: 0.45 ml
- Midazolam base : 5 mg  - Midazolam base: 5 mg
Formulation F4b: 0,4 ml pour 3,5 mq de Midazolam base: Formulation F4b: 0.4 ml for 3.5 mq of Midazolam base:
- eau distillée : 0,16 ml  - distilled water: 0.16 ml
- éthanol : 0,24 ml  - ethanol: 0.24 ml
- Midazolam base : 3,5 mg  - Midazolam base: 3.5 mg
Formulation F4c: 0,25 ml pour 2 mq de Midazolam base: Formulation F4c: 0.25 ml for 2 mq of Midazolam base:
- eau distillée : 0,09 ml  - distilled water: 0.09 ml
- éthanol : 0,16 ml  - ethanol: 0.16 ml
- Midazolam base 2 mg  - Midazolam base 2 mg
B. BROTIZOLAM: B. BROTIZOLAM:
C'est une molécule lipophile de poids moléculaire moyen (PM = 393,7 Da), avec une biodisponibilité variable par voie orale, tournant autour de 50% de la dose administrée. Elle présente les avantages d'avoir une demi-vie courte en moyenne de 4,4 heures et d'être efficace à des dosages unitaires faibles. En effet son dosage par voie orale au titre d'hypnotique inducteur du sommeil est extrêmement faible, à savoir entre 0,125 mg et 0,250 mg. Sa solubilité relative dans l'éthanol permet son application à l'invention. Dans ces conditions, la dose utile se trouve réduite pour induire un endormissement par le moyen de l'invention qui assure sa distribution vasculaire immédiate. It is a lipophilic molecule of average molecular weight (MW = 393.7 Da), with a variable bioavailability by the oral route, revolving around 50% the administered dose. It has the advantages of having a short average half-life of 4.4 hours and being effective at low unit dosages. Indeed its oral dosage as hypnotic inducer of sleep is extremely low, namely between 0.125 mg and 0.250 mg. Its relative solubility in ethanol allows its application to the invention. Under these conditions, the useful dose is reduced to induce sleep by means of the invention which ensures its immediate vascular distribution.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage du Brotizolam est avantageusement compris entre 0,015 mg et 0,3 mg, préférentiellement entre 0,02 mg et 0,180 mg, et plus préférentiellement entre 0,025 mg et 0,1 mg.  In the context of the present invention, the dosage of Brotizolam is advantageously between 0.015 mg and 0.3 mg, preferably between 0.02 mg and 0.180 mg, and more preferably between 0.025 mg and 0.1 mg.
Formulation A4b: 1 ml pour 0,1 mg de Brotizolam base: Formulation A4b: 1 ml for 0.1 mg of Brotizolam base:
- eau distillée : 0,45 ml  - distilled water: 0.45 ml
- éthanol : 0,55 ml  - ethanol: 0.55 ml
- Brotizolam base : 0,1 mg  - Brotizolam base: 0.1 mg
Formulation B4b: 0,75 ml pour 0,075 ma de Brotizolam base: Formulation B4b: 0.75 ml for 0.075 my of Brotizolam base:
- eau distillée : 0,35 ml  - distilled water: 0.35 ml
- éthanol : 0,40 ml  - ethanol: 0.40 ml
- Brotizolam base : 0,075 mg  - Brotizolam base: 0.075 mg
Formulation C4b: 0,5 ml pour 0,05 ma de Brotizolam base: Formulation C4b: 0.5 ml for 0.05 my of Brotizolam base:
- eau distillée : 0,225 ml  distilled water: 0.225 ml
- éthanol : 0,275 ml  - ethanol: 0.275 ml
- Brotizolam base : 0,05 mg Formulation D4b: 0,3 ml pour 0,025 mg de Brotizolam base: - Brotizolam base: 0.05 mg Formulation D4b: 0.3 ml for 0.025 mg of Brotizolam base:
- eau distillée : 0,135 ml  - distilled water: 0.135 ml
- éthanol : 0,165 ml  - ethanol: 0.165 ml
- Brotizolam base : 0,025 mg  - Brotizolam base: 0.025 mg
Il ne faut pas oublier que ces traitements inducteurs du sommeil sont considérés comme itératifs, c'est-à-dire décrits par les Autorités Sanitaires comme ne devant pas être répétés plus de quelques jours et le plus souvent, réservés à la résolution d'un état insomniaque passager. It should not be forgotten that these sleep-inducing treatments are considered to be iterative, that is to say, described by the Health Authorities as not to be repeated for more than a few days and most often reserved for the resolution of a insomniac state passenger.
Il - Autres inducteurs du sommeil, les sédatifs antihistaminiques H1 : It - Other sleep inducers, antihistaminic sedatives H1:
Les antiallergiques antihistaminiques dits H1 de première génération, sont des médicaments dont le but est d'améliorer le confort des sujets allergiques. Certains d'entre eux, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, agissent aussi en induisant un effet sédatif inducteur du sommeil. L'invention permet de potentialiser cet effet sédatif, afin de le faire survenir à faible dosage utile dans un délai de seulement 5 à 10 minutes, en conséquence particulièrement réduit par rapport à celui obtenu par la voie orale. L'exemple sera donné par l'application de l'invention à la Doxylamine et à un autre anti-histaminique à caractère sédatif, la Cyproheptadine. Antiallergic antihistamines called H1 first generation, are drugs whose purpose is to improve the comfort of allergic subjects. Some of them, when administered orally, also act by inducing a sedative effect inducing sleep. The invention makes it possible to potentiate this sedative effect, so as to make it occur at a low useful dosage within a time limit of only 5 to 10 minutes, consequently being particularly reduced compared to that obtained by the oral route. The example will be given by the application of the invention to Doxylamine and another anti-histamine sedative, Cyproheptadine.
5 - DOXYLAMINE : 5 - DOXYLAMINE:
La Doxylamine, Anti-Histaminique H1 , est une petite molécule (PM = 270,37 Da pour la Base et 388,5 Da pour le Succinate), amphiphile avec une biodisponibilité de seulement 24,7% de la dose ingérée. Utilisée par voie orale comme inducteur du sommeil au dosage unitaire de 15 mg, son pic plasmatique se révèle tardif, autour de 1 à 2 heures après l'ingestion, avec une demi-vie autour de 3,5 heures. La posologie recommandée par jour (une fois par jour avant le couchage) est décrite entre 7,5 et 15 mg. Il apparaît donc que cette molécule ne dispose pas d'une administration adéquate, compte tenu de sa biodisponibilité réduite et tardive, pour induire rapidement le sommeil chez un sujet en peine de le trouver, et une attente d'une à deux heures n'est pas satisfaisante en termes d'efficacité thérapeutique. Or, la Doxylamine base ou son sel, par exemple succinate, sont aisément solubles dans l'éthanol, ce qui permet de produire par le moyen spécifique de l'invention, une facilitation du démarrage rapide du sommeil en provoquant une somnolence dans un délai de quelques minutes après l'administration per-muqueuse buccale selon l'invention. Ceci permet à ces sujets souvent de type anxieux, de ne pas avoir à attendre cette phase tardive de la biodisponibilité suffisante du principe actif pris par voie orale et son début d'effet. Par le moyen de l'invention, ils accèdent à l'endormissement dans un délai de quelques minutes et ce, au moment qui leur convient, grâce à la biodisponibilité quasi-instantanée de la Doxylamine dans la circulation dès après son absorption per-muqueuse buccale, au lieu de préalablement devoir patienter après une prise orale d'une dose plus élevée. Les avantages démontrés depuis longtemps de la Doxylamine sont qu'elle ne fait pas l'objet de problèmes de pharmacovigilance et surtout, sa demi-vie assez courte ne dépasse pas en moyenne la durée d'une nuit de sommeil (6 à 9 heures). Ceci permet au sujet de se réveiller sans être dépendant d'une activité résiduelle persistante de cette molécule, qui serait toujours inductrice de somnolence. Doxylamine, Anti-Histamine H1, is a small molecule (MW = 270.37 Da for Base and 388.5 Da for Succinate), amphiphilic with a bioavailability of only 24.7% of the ingested dose. Used orally as a sleep inducer at a unit dose of 15 mg, its plasma peak is late, around 1 to 2 hours after ingestion, with a half-life around 3.5 hours. The recommended dosage per day (once daily before bedding) is described between 7.5 and 15 mg. It seems therefore that this molecule does not have adequate administration, given its reduced and late bioavailability, to quickly induce sleep in a subject in pain to find it, and a wait of one to two hours is not satisfactory in terms of therapeutic efficacy. However, the base doxylamine or its salt, for example succinate, are readily soluble in ethanol, which makes it possible to produce, by the specific means of the invention, a facilitation of the rapid start of sleep by causing somnolence within a certain period of time. a few minutes after oral mucosal administration according to the invention. This allows these subjects often anxious type, not to have to wait for this late phase of sufficient bioavailability of the active ingredient taken orally and its onset of effect. By the means of the invention, they can fall asleep within a few minutes at a time that suits them, thanks to the almost instantaneous bioavailability of Doxylamine in the circulation as soon as it is absorbed by the oral mucosa. , instead of having to wait before taking an oral dose of a higher dose. The long-established benefits of Doxylamine are that it is not subject to pharmacovigilance problems and above all, its rather short half-life does not exceed on average the duration of a night's sleep (6 to 9 hours) . This allows the subject to wake up without being dependent on a persistent residual activity of this molecule, which would always induce drowsiness.
Administrée par la voie per-muqueuse buccale de l'invention, la dose utile pour une induction rapide du sommeil, n'est pas supérieure à quelques milligrammes, soit autour de 1 à 3 mg pour un dosage utile moyen, ceci dépendant bien entendu du statut pondéral de l'utilisateur et de sa sensibilité particulière à l'effet de la Doxylamine.  Administered by the oral mucosal route of the invention, the dose useful for rapid induction of sleep is not greater than a few milligrams, ie around 1 to 3 mg for an average useful dosage, this of course depending on weight status of the user and its particular sensitivity to the effect of Doxylamine.
Par la voie per-muqueuse buccale de l'invention, la Doxylamine atteint sans déperdition préalable ses récepteurs H1 cérébraux avant toute distribution/dispersion systémique/organique (ce qui n'est pas le cas des dosages par voie orale). Les dosages utiles de l'invention sont donc largement inférieurs à ceux employés par voie orale (7,5 - 15 mg) et surtout, pharmacologiquement efficaces dans un délai réduit à quelques minutes. By the oral mucosal route of the invention, the Doxylamine reaches without prior loss its H1 receptors brain prior to any distribution / systemic / organic dispersion (which is not the case of oral dosing). The useful assays of the invention are therefore much lower than those used orally (7.5-15 mg) and above all, pharmacologically effective in a reduced time to a few minutes.
En outre, du seul fait du caractère « Flash » ou « Bolus » lié à la biodisponibilité vasculaire concentrée de la forme per-muqueuse buccale de l'invention, qui dirige le dosage vers le système nerveux central par voie artérielle directe, les dosages doivent être pondérés de manière prudente, tels que décrits dans les exemples correspondants ci-après.  In addition, simply because of the "Flash" or "Bolus" character related to the concentrated vascular bioavailability of the oral mucosal form of the invention, which directs the assay to the central nervous system by direct arterial route, the assays must be carefully weighted, as described in the corresponding examples below.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage de la Doxylamine est avantageusement compris entre 0,025 mg et 7 mg, préférentiellement entre 0,075 mg et 5 mg, et plus préférentiellement entre 0,5 mg et 4 mg.  In the context of the present invention, the dosage of Doxylamine is advantageously between 0.025 mg and 7 mg, preferably between 0.075 mg and 5 mg, and more preferably between 0.5 mg and 4 mg.
Formulation A5: 1 ml pour 4 mg de Doxylamine succinate : Formulation A5: 1 ml for 4 mg of Doxylamine succinate:
- eau distillée : 0,50 ml  - distilled water: 0.50 ml
- éthanol : 0,50 ml  - ethanol: 0.50 ml
- Doxylamine succinate : 4 mg - Doxylamine succinate: 4 mg
- Correcteur de pH qsp. pH 6 à 8 - pH corrector qsp. pH 6 to 8
Formulation B5: 0,75 ml pour 3 mg de Doxylamine succinate : Formulation B5: 0.75 ml for 3 mg of Doxylamine succinate:
- eau distillée : 0,375 ml  - distilled water: 0.375 ml
- éthanol : 0,375 ml  - ethanol: 0.375 ml
- Doxylamine succinate : 3 mg - Doxylamine succinate: 3 mg
- Correcteur de pH qsp. pH 6 à 8. - pH corrector qsp. pH 6 to 8.
Formulation C5: 0,5 ml pour 2.5 mg de Doxylamine succinate : Formulation C5: 0.5 ml for 2.5 mg of Doxylamine succinate:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol : 0,25 ml  - ethanol: 0.25 ml
- Doxylamine succinate : 2,5 mg - Doxylamine succinate: 2.5 mg
- Correcteur de pH qsp. pH 6 à 8 Formulation D5: 0,4 ml pour 1 ,5 mq de Doxylamine base: - pH corrector qsp. pH 6 to 8 Formulation D5: 0.4 ml for 1.5 mq of Doxylamine base:
- eau distillée :  - distilled water :
- éthanol :  - ethanol:
- Doxylamine base :  - Doxylamine base:
- Correcteur de pH qsp. pH 6 à 8  - pH corrector qsp. pH 6 to 8
Formulation E5: 0,3 ml pour 0,75 ma de Doxylamine base: Formulation E5: 0.3 ml for 0.75 my of Doxylamine base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Doxylamine base : 0,75 mg  - Doxylamine base: 0.75 mg
- Correcteur de pH qsp. pH 6 à 8  - pH corrector qsp. pH 6 to 8
Formulation F5: 0,3 ml pour 0,5 mq de Doxylamine succinate : Formulation F5: 0.3 ml for 0.5 mq of Doxylamine succinate:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Doxylamine succinate : 0,5 mg - Doxylamine succinate: 0.5 mg
- Correcteur de pH qsp. pH 6 à 8 - pH corrector qsp. pH 6 to 8
6 - CYPROHEPTADINE: 6 - CYPROHEPTADINE:
La Cyproheptadine (PM = 287 Da) est une autre molécule lipophile, anti-histaminique H1 à effet sédatif central, qui est administrée à 4 mg par unité par voie orale et possède cependant une demi-vie plus longue que celle de la Doxylamine. Cyproheptadine (MW = 287 Da) is another lipophilic, antihistaminic H1 molecule with central sedative effect, which is administered at 4 mg per unit orally and has a longer half-life than that of Doxylamine.
Son pic plasmatique par voie orale ne survenant qu'après les 2 à 3 heures suivant l'ingestion, la Cyproheptadine peut avantageusement bénéficier de l'invention pour produire une induction rapide du sommeil.  Its oral plasma peak occurring only after 2 to 3 hours after ingestion, Cyproheptadine can advantageously benefit from the invention to produce a rapid induction of sleep.
Cette molécule ne disposant que d'une biodisponibilité autour de 25% de la dose administrée par voie orale, une formulation selon l'invention pour permettre l'induction rapide du sommeil peut être avantageusement définie ci-après pour la Cyproheptadine, à titre d'exemples non limitatifs. Dans le cadre de la présente invention, le dosage de la Cyproheptadine est avantageusement compris entre 0,025 mg et 3 mg, préférentiellement entre 0,075 mg et 2,5 mg, et plus préférentiellement entre 0,5 mg et 1 mg. As this molecule only has a bioavailability around 25% of the dose administered orally, a formulation according to the invention for enabling rapid induction of sleep can be advantageously defined hereinafter for Cyproheptadine, as a non-limiting examples. In the context of the present invention, the dosage of Cyproheptadine is advantageously between 0.025 mg and 3 mg, preferably between 0.075 mg and 2.5 mg, and more preferably between 0.5 mg and 1 mg.
Formulation A6: 0,5 ml pour 1 mg de Cyproheptadine base: Formulation A6: 0.5 ml for 1 mg of Cyproheptadine base:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol : 0,25 ml  - ethanol: 0.25 ml
- Cyproheptadine base : 1 mg  - Cyproheptadine base: 1 mg
Formulation B6: 0,3 ml pour 0,5 mg de Cyproheptadine base: Formulation B6: 0.3 ml for 0.5 mg of Cyproheptadine base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Cyproheptadine base : 0,5 mg  - Cyproheptadine base: 0.5 mg
III - Induction du sommeil et/ou resynchronisation du rythme veille/sommeil: III - Induction of sleep and / or resynchronization of sleep / wake rhythm:
7 - MÉLATONINE: 7 - MELATONIN:
La Mélatonine ou N-Acetyl-5-Methoxytryptamine est une hormone cérébrale de régulation des rythmes chronobiologiques et de pratiquement la plupart des sécrétions hormonales, chez l'humain. Cette neuro-hormone est synthétisée à partir d'un neurotransmetteur, la sérotonine, qui dérive elle- même du tryptophane, un acide aminé essentiel. Elle est sécrétée dans le cerveau par la glande pinéale, en réponse à l'absence de lumière. Des microbes, diverses algues et plantes produisent aussi de la Mélatonine (dite phytomélatonine dans le cas des plantes). L'organisme peut d'ailleurs l'extraire de certaines de ces sources végétales (riz, bananes, ananas, etc.). Elle régule le cycle du sommeil et les autres rythmes circadiens. En temps normal, l'hormone du sommeil est sécrétée la nuit uniquement (pic de sécrétion à 5 heures du matin chez l'humain car sa production est inhibée par la lumière) et elle gère (en partie) les rythmes circadiens. Les troubles de synchronisation veille/sommeil apparaissent majoritairement lors des longs voyages aériens et sont liés au franchissement de multiples fuseaux horaires, ou encore surviennent chez des sujets soumis en longue durée au travail nocturne. Melatonin or N-Acetyl-5-Methoxytryptamine is a cerebral hormone that regulates chronobiological rhythms and virtually all hormonal secretions in humans. This neuro-hormone is synthesized from a neurotransmitter, serotonin, which itself derives from tryptophan, an essential amino acid. It is secreted in the brain by the pineal gland, in response to the absence of light. Microbes, various algae and plants also produce Melatonin (called phytomelatonin in the case of plants). The body can also extract some of these plant sources (rice, bananas, pineapple, etc.). It regulates the sleep cycle and other circadian rhythms. Normally, the sleep hormone is secreted at night only (peak secretion at 5 am in humans because its production is inhibited by light) and it manages (in part) the circadian rhythms. Sleep / wake synchronization disorders appear mainly during long air travel and are linked to the crossing of multiple time zones, or occur in subjects subjected to long night work.
Les documents WO 00/72843, EP 0 518 468, WO 2007/099172 et EP 0 835 652 décrivent l'utilisation de la Mélatonine en traitements médicaux et cosmétiques. Ces applications sont préférentiellement des formes administrables par voie digestive ou des compositions cosmétiques, toutes exemptes d'éthanol.  WO 00/72843, EP 0 518 468, WO 2007/099172 and EP 0 835 652 describe the use of Melatonin in medical and cosmetic treatments. These applications are preferably forms that can be administered by the digestive tract or cosmetic compositions, all of which are free of ethanol.
La Mélatonine est majoritairement utilisée par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules, en tant qu'inducteur du sommeil cliniquement démontré et aussi en tant que réducteur du délai d'accès au sommeil, et enfin, pour rétablir la synchronisation entre veille et sommeil. Or, la biodisponibilité par voie orale de la Mélatonine est faible, de l'ordre de 15 % de la dose ingérée, et sa demi-vie est courte, guère supérieure à 50 minutes. C'est une molécule lipophile, de faible poids moléculaire (PM = 232 Da), très soluble dans l'éthanol, ce qui facilite son utilisation particulièrement adaptée aux formulations de l'invention, puisque la stabilité de la Mélatonine en solution alcoolique s'accroît avec l'élévation du degré d'alcool employé, à partir de 35°. Par voie per-muqueuse buccale, les formulations de l'invention vont donc permettre d'administrer une dose complète de Mélatonine directement au système vasculaire, dose qui gagnera en totalité et en quelques secondes ses récepteurs spécifiques cérébraux, pour compenser sans délai les altérations du rythme veille/sommeil ou induire et faciliter l'accès au sommeil et ce, avec de faibles doses utiles. En effet, il est démontré qu'administrées par voie orale, de hautes doses de Mélatonine peuvent même être contre-productives: plusieurs études du Massachusetts Institute of Technology (MIT) montrent que les suppléments de Mélatonine en vente libre contiennent de 3 à 10 fois plus de cette hormone qu'il n'est nécessaire pour exercer, par voie orale, une activité sur le sommeil. Les doses administrées habituellement utilisées par voie orale dans les études varient de 0,3 mg à 5 mg, à l'heure du coucher. Des doses élevées de Mélatonine peuvent exercer une action paradoxale négative qui se propage à des phases qui ne sont pas des phases de réponse à la Mélatonine. Dans une étude, 0,5 mg de Mélatonine par voie orale a été efficace, mais pas 20 mg (40 fois plus). Cependant les mécanismes de biodisponibilité de la Mélatonine, à demi-vie courte, qui sont très variables d'un individu à l'autre, se trouvent altérés par l'administration digestive, qui n'est pas satisfaisante pour la meilleure application ou l'obtention de l'efficacité optimale de la Mélatonine. Cela implique que la Mélatonine devrait être administrée de manière particulièrement adaptée, afin de permettre la délivrance instantanée et complète de la dose adéquate pour un sujet, en période nocturne et après 21 h, pour induire rapidement le sommeil, ce qu'offre spécifiquement le procédé de l'invention. Enfin, la compatibilité des administrations selon l'invention est renforcée par le fait que, contrairement à un médicament de type hypnotique somnifère, la Mélatonine ne provoque pas d'effets secondaires au terme de son effet inducteur du sommeil, non plus de phénomènes de dépendance. Melatonin is mainly used orally, in the form of tablets or capsules, as a clinically proven sleep inducer and also as a reduction in sleep access delay, and finally, to restore synchronization between sleep and sleep. However, the oral bioavailability of Melatonin is low, about 15% of the ingested dose, and its half-life is short, hardly more than 50 minutes. It is a lipophilic molecule, of low molecular weight (MW = 232 Da), very soluble in ethanol, which facilitates its use particularly suitable for the formulations of the invention, since the stability of melatonin in alcoholic solution is increases with the elevation of the degree of alcohol used, from 35 °. Per oral mucosa, the formulations of the invention will therefore allow to administer a complete dose of Melatonin directly to the vascular system, a dose that will gain in totality and within seconds its specific brain receptors, to compensate without delay for alterations of the Sleep / wake rhythm or induce and facilitate access to sleep with low doses. Indeed, it is shown that when given orally, high doses of Melatonin may even be counterproductive: several Massachusetts Institute of Technology (MIT) studies show that Melatonin supplements over-the-counter contains 3 to 10 times more of this hormone than is necessary to exercise, orally, an activity on sleep. The doses usually administered orally in the studies range from 0.3 mg to 5 mg at bedtime. High doses of Melatonin may exert a paradoxical negative action that propagates to phases that are not Melatonin response phases. In one study, 0.5 mg of oral melatonin was effective, but not 20 mg (40 times more). However, the mechanisms of bioavailability of Melatonin, with a short half-life, which are very variable from one individual to another, are altered by the digestive administration, which is not satisfactory for the best application or the obtaining the optimal effectiveness of Melatonin. This implies that Melatonin should be administered in a particularly suitable way, in order to allow the instantaneous and complete delivery of the appropriate dose for a subject, at night and after 9 pm, to rapidly induce sleep, which the process offers specifically. of the invention. Finally, the compatibility of the administrations according to the invention is reinforced by the fact that, unlike a sleep hypnotic type drug, Melatonin does not cause side effects at the end of its sleep inducing effect, no longer addictive phenomena. .
Les formulations de l'invention citées en exemples sont préférentiellement établies sur la base d'un degré d'alcool élevé, soit environ 45°-50° d'Éthanol, ceci afin d'induire une absorption rapide et instantanée de la totalité de la solution dès que celle-ci est déposée au contact d'une zone muqueuse privilégiée, choisie à cet effet, par exemple gingivo-jugale. De ce fait, par le moyen particulier de l'invention il est possible de délivrer une concentration de Mélatonine dans un volume réduit de sang circulant, cet effet dit « bolus » permettant d'accroître l'efficacité de très faibles doses de Mélatonine, puisqu'elles accèdent à leurs récepteurs cérébraux sans avoir subi un phénomène de dispersion trop important dans la circulation artérielle qui les conduit. Grâce à sa structure lipophile, non seulement la petite molécule de Mélatonine est absorbée en totalité de manière privilégiée et rapide par la surface muqueuse où elle se trouve déposée, mais surtout elle peut se diffuser facilement dans l'organisme, notamment dans les membranes intracellulaires, et donc grâce aux nanostructures de principe actif issues de l'invention, en franchissant rapidement la barrière hématoencéphalique, pour accéder particulièrement aux neurones (synapses), d'où sa capacité d'agir rapidement et efficacement à faibles dosages sur le système nerveux central. Cet effet « bolus » correspond à celui qui peut être induit par l'injection « flash » d'un principe actif par voie intra-veineuse. L'invention se distingue donc particulièrement des autres formes d'administrations per-muqueuses buccales, qui ne disposent pas de cet effet « bolus », en particulier les formes gel ou les formes de comprimés à sucer ou de comprimés se désintégrant ou les formes adhésives muqueuses, qui libèrent lentement le principe actif, ou encore les formes « spray », qui le dispersent de manière élargie au contact de surfaces non délimitées de la muqueuse buccale, avec pour toutes ces formes précédemment citées une déperdition très significative liée à la déglutition réflexe inévitable d'une grande partie du dosage qui a été délivré. The formulations of the invention cited as examples are preferably established on the basis of a high degree of alcohol, ie approximately 45 ° -50 ° of ethanol, in order to induce a rapid and instantaneous absorption of the totality of the solution as soon as it is deposited in contact with a privileged mucous zone, chosen for this purpose, for example gingivo-juale. Therefore, by the particular means of the invention it is possible to deliver a melatonin concentration in a reduced volume of circulating blood, this so-called "bolus" effect making it possible to increase the effectiveness of very low doses of melatonin, since they access their cerebral receptors without having undergone a phenomenon of too great dispersion in the arterial circulation which leads them. Thanks to its lipophilic structure, not only is the small molecule of Melatonin completely absorbed in a privileged way and rapid by the mucosal surface where it is deposited, but above all it can diffuse easily in the body, especially in the intracellular membranes, and thus thanks to the nanostructures of active ingredient of the invention, by quickly crossing the blood-brain barrier, to access particularly neurons (synapses), hence its ability to act quickly and efficiently at low dosages on the central nervous system. This "bolus" effect corresponds to that which can be induced by the "flash" injection of an active ingredient intravenously. The invention is therefore particularly distinguished from other forms of oral mucosal administrations, which do not have this "bolus" effect, in particular gel forms or forms of lozenges or disintegrating tablets or adhesive forms. mucous membranes, which slowly release the active ingredient, or the "spray" forms, which spread it broadly in contact with undelimited surfaces of the oral mucosa, with all of these forms previously mentioned a very significant loss related to reflex swallowing inevitable a large part of the dosage that has been issued.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage de la Mélatonine est avantageusement compris entre 0,015 mg et 10 mg, préférentiellement entre 0,025 mg et 7,5 mg, et plus préférentiellement entre 0,05 mg et 5 mg.  In the context of the present invention, the dosage of melatonin is advantageously between 0.015 mg and 10 mg, preferably between 0.025 mg and 7.5 mg, and more preferably between 0.05 mg and 5 mg.
Formulation A7: 0,5 ml pour 5 mg de Mélatonine base: Formulation A7: 0.5 ml for 5 mg Melatonin base:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol : 0,25 ml  - ethanol: 0.25 ml
- Mélatonine base 5 mg  - Melatonin base 5 mg
Formulation B7: 0,5 ml pour 3 mg de Mélatonine base: Formulation B7: 0.5 ml for 3 mg Melatonin base:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol : 0,25 ml  - ethanol: 0.25 ml
- Mélatonine base 3 mg Formulation C7: 0,5 ml pour 2 mq de Mélatonine base: - Melatonin base 3 mg Formulation C7: 0.5 ml for 2 mq Melatonin base:
- eau distillée : 0,23 ml distilled water: 0.23 ml
- éthanol : 0,27 ml- ethanol: 0.27 ml
- Mélatonine base : 2 mg - Melatonin base: 2 mg
Formulation D7: 0,5 ml pour 1 mq de Mélatonine base: Formulation D7: 0.5 ml for 1 mq Melatonin base:
- eau distillée : 0,255 ml distilled water: 0.255 ml
- éthanol : 0,245 ml- ethanol: 0.245 ml
- Mélatonine base : 1 mg - Melatonin base: 1 mg
Formulation E7: 0,3 ml pour 0,8 mq de Mélatonine base: Formulation E7: 0.3 ml for 0.8 mq Melatonin base:
- eau distillée : 0,15 ml - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml- ethanol: 0.15 ml
- Mélatonine base : 0,8 mg - Melatonin base: 0.8 mg
Formulation F7: 0,3 ml pour 0,5 mq de Mélatonine base: Formulation F7: 0.3 ml for 0.5 mq Melatonin base:
- eau distillée : 0,15 ml - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml- ethanol: 0.15 ml
- Mélatonine base : 0,5 mg - Melatonin base: 0.5 mg
Formulation G7: 0,3 ml pour 0,3 mq de Mélatonine base: Formulation G7: 0.3 ml for 0.3 mq Melatonin base:
- eau distillée : 0,15 ml - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml- ethanol: 0.15 ml
- Mélatonine base : 0,3 mg - Melatonin base: 0.3 mg
Formulation H7: 0,3 ml pour 0,1 mq de Mélatonine base: Formulation H7: 0.3 ml for 0.1 mq Melatonin base:
- eau distillée : 0,15 ml - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml- ethanol: 0.15 ml
- Mélatonine base 0,1 mg Formulation 17: 0,25 ml pour 0,05 mq de Mélatonine base: - Melatonin base 0.1 mg Formulation 17: 0.25 ml for 0.05 mq Melatonin base:
- eau distillée : 0,13 ml  - distilled water: 0.13 ml
- éthanol : 0,12 ml  - ethanol: 0.12 ml
- Mélatonine base : 0,05 mg  - Melatonin base: 0.05 mg
L'invention s'applique aussi avantageusement aux analogues pharmaceutiques de la Mélatonine, avec en exemples non limitatifs le Ramelteon et l'Agomélatine. The invention is also advantageously applicable to pharmaceutical analogues of melatonin, with non-limiting examples Ramelteon and Agomelatine.
8 - RAMELTEON : 8 - RAMELTEON:
Alors que la Mélatonine n'est pas largement recommandée par les autorités médicales, le Ramelteon ((S)-N-(2-(1 ,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno- (5,4)furan-8-yl)ethyl)propionamide), vendu sous le nom de Rozerem (propriété de Takeda Pharmaceuticals), qui est conçu pour activer les récepteurs MT1 et MT2 de la Mélatonine, a été approuvé pour le traitement de l'insomnie aux États-Unis. While Melatonin is not widely recommended by medical authorities, Ramelteon ((S) -N- (2- (1, 6,7,8-tetrahydro-2H-indeno- (5,4) furan-8 -yl) ethyl) propionamide), sold under the name Rozerem (owned by Takeda Pharmaceuticals), which is designed to activate the MT1 and MT2 receptors of Melatonin, has been approved for the treatment of insomnia in the United States.
L'invention représente une opportunité remarquable appliquée au Ramelteon: en effet, cette molécule administrée par voie orale est un principe actif lipophile puisque lié aux protéines plasmatiques à 82% et de faible poids moléculaire (PM = 259,34 Da), avec une demi-vie courte de seulement 1 à 2,6 heures et surtout, une biodisponibilité par voie orale extrêmement faible de seulement 1 ,8% de la dose administrée, établie commercialement à 8 et 16 mg de Ramelteon par unité.  The invention represents a remarkable opportunity applied to Ramelteon: indeed, this molecule administered orally is a lipophilic active principle since bound to plasma proteins at 82% and low molecular weight (MW = 259.34 Da), with a half short life of only 1 to 2.6 hours and above all, an extremely low oral bioavailability of only 1.8% of the administered dose, commercially established at 8 and 16 mg of Ramelteon per unit.
On comprend donc que cette molécule, détruite à 98,2% de sa dose administrée par voie orale, peut tirer un bénéfice exceptionnel de son administration par la voie per-muqueuse buccale telle qu'exploitée par l'invention, ce qui lui offre une biodisponibilité vasculaire instantanée à des dosages utiles très réduits. Qui plus est, cette molécule ne génère pas de dépendance pharmacologique et n'a pas d'effet toxicomaniaque incitant à des abus, comme dans le cas des benzodiazépines ou apparentés. Enfin, le Ramelteon est parfaitement adapté à des formulations selon l'invention, puisque cette petite molécule lipophile est très facilement soluble dans l'éthanol. It is thus understood that this molecule, destroyed at 98.2% of its dose administered orally, can benefit exceptionally from its administration by oral mucosal route as exploited by the invention, which gives it a instantaneous vascular bioavailability at very small useful doses. Moreover, this molecule does not generate pharmacological dependence and has no addictive effect, as in the case of benzodiazepines or related drugs. Finally, Ramelteon is perfectly suited to formulations according to the invention, since this small lipophilic molecule is very easily soluble in ethanol.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage du Ramelteon est avantageusement compris entre 0,015 mg et 10 mg, préférentiellement entre 0,025 mg et 7,5 mg, et plus préférentiellement entre 0,15 mg et 2,5 mg.  In the context of the present invention, the dosage of Ramelteon is advantageously between 0.015 mg and 10 mg, preferably between 0.025 mg and 7.5 mg, and more preferably between 0.15 mg and 2.5 mg.
Formulation A8: 0,3 ml pour 0,15 ma de Ramelteon base: Formulation A8: 0.3 ml for 0.15 ma of Ramelteon base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Ramelteon base : 0,15 mg  - Ramelteon base: 0.15 mg
Formulation B8: 0,3 ml pour 0,3 ma de Ramelteon base: Formulation B8: 0.3 ml for 0.3 ma of Ramelteon base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Ramelteon base : 0,3 mg  - Ramelteon base: 0.3 mg
Formulation C8: 0,3 ml pour 0,4 ma de Ramelteon base: Formulation C8: 0.3 ml for 0.4 ma of Ramelteon base:
- eau distillée : 0,12 ml  - distilled water: 0.12 ml
- éthanol : 0,18 ml  - ethanol: 0.18 ml
- Ramelteon base : 0,4 mg  - Ramelteon base: 0.4 mg
Formulation D8: 0,4 ml pour 0,5 mg de Ramelteon base: Formulation D8: 0.4 ml for 0.5 mg of Ramelteon base:
- eau distillée : 0,20 ml  - distilled water: 0.20 ml
- éthanol : 0,20 ml  - ethanol: 0.20 ml
- Ramelteon base : 0,5 mg  - Ramelteon base: 0.5 mg
Formulation E8: 0,4 ml pour 1 mg de Ramelteon base: Formulation E8: 0.4 ml for 1 mg of Ramelteon base:
- eau distillée : 0,20 ml  - distilled water: 0.20 ml
- éthanol : 0,20 ml  - ethanol: 0.20 ml
- Ramelteon base : 1 mg Formulation F8: 0,5 ml pour 1 ,5 ma de Ramelteon base: - Ramelteon base: 1 mg Formulation F8: 0.5 ml for 1, 5 ma of Ramelteon base:
- eau distillée : 0,24 ml  - distilled water: 0.24 ml
- éthanol : 0,26 ml  - ethanol: 0.26 ml
- Ramelteon base : 1 ,5 mg  - Ramelteon base: 1, 5 mg
Formulation G8: 0,5 ml pour 2,5 ma de Ramelteon base: Formulation G8: 0.5 ml for 2.5 ma of Ramelteon base:
- eau distillée : 0,24 ml  - distilled water: 0.24 ml
- éthanol : 0,26 ml  - ethanol: 0.26 ml
- Ramelteon base : 2,5 mg  - Ramelteon base: 2.5 mg
9 - AGOMÉLATINE: 9 - AGOMÉLATINE:
C'est une petite molécule lipophile de faible poids moléculaire (PM = 243 Da), qui présente une demi-vie inférieure à 2 heures et qui n'est biodisponible qu'à moins de 5% du dosage administré par voie orale, ce qui représente seulement 1 ,25 mg et 2,5 mg des dosages usuellement administrés de 25 ou 50 mg. L'invention apporte donc un avantage significatif au rapport dose/effet de cette molécule, dont le prix de la matière première dépasse 3000 US$ le kilogramme, ce qui est une économie conséquente de dose et de coût pour une application dont 95% du principe actif est perdu du fait de son administration par la voie orale. It is a small, low molecular weight lipophilic molecule (MW = 243 Da), which has a half-life of less than 2 hours and is bioavailable at less than 5% of the oral dosage. represents only 1, 25 mg and 2.5 mg of the usual dosages of 25 or 50 mg. The invention thus brings a significant advantage to the dose / effect ratio of this molecule, the raw material price of which exceeds US $ 3000 per kilogram, which is a consequent saving in dose and cost for an application of which 95% of the principle active is lost due to oral administration.
Dans le cadre de la présente invention, le dosage d'Agomélatine est avantageusement compris entre 0,015 mg et 5 mg, préférentiellement entre 0,025 mg et 3 mg, et plus préférentiellement entre 0,8 mg et 2,5 mg.  In the context of the present invention, the dosage of Agomelatine is advantageously between 0.015 mg and 5 mg, preferably between 0.025 mg and 3 mg, and more preferably between 0.8 mg and 2.5 mg.
Formulation A9: 0,5 ml pour 2,5 ma d'Agomélatine base: Formulation A9: 0.5 ml for 2.5 ma of Agomelatine base:
- eau distillée : 0,25 ml  distilled water: 0.25 ml
- éthanol : 0,25 ml  - ethanol: 0.25 ml
- Agomélatine base 2,5 mg Formulation B9: 0,3 ml pour 1 ,25mg d'Agomélatine base: - Agomelatine base 2.5 mg Formulation B9: 0.3 ml for 1, 25 mg of Agomelatine base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Agomélatine base : 1 ,25 mg  - Agomelatine base: 1, 25 mg
Formulation C9: 0,3 ml pour 0,8 ma d'Agomélatine base: Formulation C9: 0.3 ml for 0.8 ma of Agomelatine base:
- eau distillée : 0,15 ml  - distilled water: 0.15 ml
- éthanol : 0,15 ml  - ethanol: 0.15 ml
- Agomélatine base : 0,8 mg  - Agomelatine base: 0.8 mg
Il est en conclusion utile de rappeler un avantage supplémentaire et très significatif de l'Invention. Il est connu que nombre de sujets utilisent des principes actifs hypnotiques pour réaliser des tentatives d'autolyse. Compte tenu de leur potentiel toxique à doses élevées, les molécules les plus employées sont à titre d'exemples non limitatifs, majoritairement les hypnotiques de la famille des Benzodiazépines ou les molécules apparentées, telles les Cyclopyrrolones, les Imidazopyridines ou les Pyrazolopyrimidines. L'invention permettant une induction rapide du sommeil pour une dose très réduite de principe actif, on comprend aisément qu'il devient difficile pour un sujet ayant pris, par voie per-muqueuse buccale selon l'invention, une dose réduite et très rapidement efficace, de répéter cette administration pour obtenir un nombre de prises successives et une quantité administrée de principe actif pouvant générer l'autolyse, puisqu'il s'est trouvé endormi rapidement par le moyen de l'invention, et ce dès les minutes suivant la prise initiale, totalement dépourvue de toxicité. Ceci n'est pas le cas du sujet qui accumule et avale en une seule prise et en quelques instants, un nombre élevé de comprimés à forts dosages unitaires dont il peut disposer. L'économie de dose utile et le confort d'endormissement rapide apportés par l'invention sont donc associés à une bien plus grande sécurité en termes de toxicologie, apportée à la fois aux utilisateurs et à la collectivité. It is finally useful to recall an additional and very significant advantage of the invention. It is known that many subjects use hypnotic active ingredients to perform autolysis attempts. Given their toxic potential at high doses, the most widely used molecules are as non-limiting examples, mainly hypnotics of the Benzodiazepine family or related molecules, such as Cyclopyrrolones, Imidazopyridines or Pyrazolopyrimidines. The invention allows a rapid induction of sleep for a very small dose of active ingredient, it is easily understood that it becomes difficult for a subject who has taken, per oral mucosa according to the invention, a reduced dose and very quickly effective to repeat this administration to obtain a number of successive doses and an administered amount of active ingredient that can generate autolysis, since it was quickly asleep by means of the invention, and this as early as minutes after taking initial, totally devoid of toxicity. This is not the case of the subject who accumulates and swallows in a single dose and in a few moments, a large number of high unit dose tablets which he can dispose. The economy of useful dose and the comfort of fast falling asleep provided by the invention are therefore associated with a much larger safety in terms of toxicology, provided to both users and the community.
Bien que la présente invention ait été décrite en références à plusieurs exemples, il est entendu qu'elle ne se limite pas à ces exemples, la portée de l'invention étant définie par les revendications annexées.  Although the present invention has been described with reference to several examples, it is understood that it is not limited to these examples, the scope of the invention being defined by the appended claims.

Claims

Revendications claims
1 . - Forme galénique pour l'administration trans-muqueuse buccale d'un principe actif permettant l'induction accélérée du sommeil et/ou le traitement des troubles du sommeil et/ou le traitement d'une crise du système nerveux central, caractérisée en ce que ledit principe actif est lipophile ou amphiphile et est en état de dissolution stable et complète dans une solution hydroalcoolique comprenant entre 35% et 70% en masse d'éthanol et entre 30% et 65% en masse d'eau, générant au sein de cette solution hydro-alcoolique la constitution de nanostructures dudit principe actif considéré, facilitant son passage à travers la barrière hémato-encéphalique, ledit principe actif étant sous forme de base et/ou de sel et appartenant aux familles chimiques des inducteurs ou modulateurs du sommeil de nature lipophile ou amphiphile et de poids moléculaire inférieur à 1000 Daltons, ledit principe actif étant choisi dans la familles des Imidazopyridines, comprenant le Zolpidem, la famille des Cyclopyrrolones, comprenant l'Eszopiclone, la famille des Pyrazolopyrimidines, comprenant le Zaleplon, la famille des Benzodiazépines, comprenant le Midazolam et le Brotizolam, la famille des sédatifs Anti-Histaminiques H1 , comprenant la Doxylamine et la Cyproheptadine, et/ou la famille de la Mélatonine et des agonistes de la Mélatonine, comprenant la Mélatonine, le Ramelteon et l'Agomélatine, le volume de ladite solution hydro-alcoolique étant inférieur ou égal à 2 ml et ledit principe actif étant présent à un dosage inférieur ou égal à 8 mg, la totalité dudit principe actif étant absorbée de manière trans-muqueuse à travers les muqueuses du plancher de la cavité buccale, en particulier les muqueuses gingivo-jugales, para-gingivales, jugales ou sublinguales. 1. - Galenic form for the oral transmucosal administration of an active ingredient for accelerated induction of sleep and / or treatment of sleep disorders and / or treatment of a crisis of the central nervous system, characterized in that said active ingredient is lipophilic or amphiphilic and is in a stable and complete dissolution state in a hydroalcoholic solution comprising between 35% and 70% by weight of ethanol and between 30% and 65% by weight of water, generating within this hydro-alcoholic solution the constitution of nanostructures of said active principle considered, facilitating its passage through the blood-brain barrier, said active ingredient being in the form of base and / or salt and belonging to the chemical families of inductors or modulators of sleep of nature lipophilic or amphiphilic and of molecular weight less than 1000 Daltons, said active ingredient being chosen from the family Imidazopyridines, including Zolpidem, the one thousand of the Cyclopyrrolones, including Eszopiclone, the family of Pyrazolopyrimidines, including Zaleplon, the Benzodiazepine family, including Midazolam and Brotizolam, the family of Anti-Histamine H1 sedatives, including Doxylamine and Cyproheptadine, and / or family of melatonin and melatonin agonists, including melatonin, ramelteon and agomelatine, the volume of said hydroalcoholic solution being less than or equal to 2 ml and said active ingredient being present at a dosage of less than or equal to 8 mg, the totality of said active principle being absorbed trans-mucosally through the mucous membranes of the floor of the oral cavity, in particular the gingivo-jugal, para-gingival, jugal or sublingual mucosa.
2. - Forme galénique selon la revendication 1 , dans laquelle la solution hydro-alcoolique comprend entre 40% et 65% en masse d'éthanol et entre 35% et 60% en masse d'eau. 2. - Galenic form according to claim 1, wherein the hydro-alcoholic solution comprises between 40% and 65% by weight of ethanol and between 35% and 60% by weight of water.
3.- Forme galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la solution hydro-alcoolique comprend un agent correcteur de pH. 3. Galenic form according to any one of the preceding claims, wherein the hydro-alcoholic solution comprises a pH-correcting agent.
4.- Forme galénique selon la revendication 3, dans laquelle ledit principe actif contient une fonction acide carbonyle, ladite solution hydroalcoolique comprenant un agent correcteur de pH et/ou un agent séquestrant. 4. Galenic form according to claim 3, wherein said active ingredient contains a carbonyl acid function, said hydroalcoholic solution comprising a pH-correcting agent and / or a sequestering agent.
5.- Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la solution hydro-alcoolique est constituée exclusivement d'éthanol, d'eau et d'un principe actif. 5. Galenic form according to any one of claims 1 to 3, wherein the hydro-alcoholic solution consists exclusively of ethanol, water and an active ingredient.
6. - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'absorption trans-muqueuse de la totalité dudit principe actif est réalisée en moins de 10 secondes, avantageusement en moins de 6 secondes. 6. - Galenic form according to any one of the preceding claims, wherein the transmucosal absorption of all of said active ingredient is carried out in less than 10 seconds, preferably in less than 6 seconds.
7. - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le poids moléculaire dudit principe actif est inférieur à 600 Daltons. 7. - Galenic form according to any one of the preceding claims, wherein the molecular weight of said active ingredient is less than 600 Daltons.
8. - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dosage dudit principe actif est inférieur à 5 mg. 8. - Galenic form according to any one of the preceding claims, wherein the dosage of said active ingredient is less than 5 mg.
9. - Forme galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le volume de la solution hydro-alcoolique est inférieur ou égal à 1 ml. 9. - Galenic form according to any one of the preceding claims, wherein the volume of the aqueous-alcoholic solution is less than or equal to 1 ml.
10.- Forme galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit principe actif ne requiert aucun adjuvant de dissolution ou de solubilisation ou de stabilisation au sein de ladite solution hydro-alcoolique. 10. Galenic form according to any one of the preceding claims, wherein said active ingredient does not require any adjuvant of dissolution or solubilization or stabilization within said hydro-alcoholic solution.
* * *  * * *
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