EP2788036A1 - Copolymere hydrophobe visible en irm - Google Patents

Copolymere hydrophobe visible en irm

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EP2788036A1
EP2788036A1 EP12818590.7A EP12818590A EP2788036A1 EP 2788036 A1 EP2788036 A1 EP 2788036A1 EP 12818590 A EP12818590 A EP 12818590A EP 2788036 A1 EP2788036 A1 EP 2788036A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
copolymer
paramagnetic ion
preparation
poly
caprolactone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12818590.7A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean Coudane
Vincent Darcos
Sarah EL HABNOUNI
Xavier Garric
Laurent Lemaire
Benjamin NOTTELET
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP2788036A1 publication Critical patent/EP2788036A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical devices, in particular implantable, visible in magnetic resonance imaging.
  • the present invention relates more particularly to a novel thermoplastic copolymer, having the property of being hydrophobic and insoluble in biological fluids, useful for the manufacture and / or coating of medical devices, in particular implantable, visible temporarily or sustainably in magnetic resonance imaging.
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of such a copolymer and to a process for the preparation of a medical device, in particular an implantable device, detectable by magnetic resonance imaging comprising such a copolymer in its mass and / or as a coating.
  • the invention also relates to particles obtained from such copolymers.
  • the present invention relates ultimately to the medical device, in particular implantable, resulting therefrom.
  • Magnetic Resonance Imaging is a medical imaging tool that makes it possible to make images of the human body through the presence of hydrogen atoms.
  • contrast agents are used, most of them soluble in biological fluids, allowing better visualization in the body.
  • MRI can not visualize a large majority of prostheses or medical devices based on polymer implanted in the body in order to mitigate certain pathologies, and therefore to monitor the fate of these in the body .
  • water-soluble agents substituted with complexing agents can in particular improve the targeting and / or retention at the level of the organs to be studied by MRI.
  • This grafting technique has for the moment been little used for long-lasting visualisations of implants intended to remain in the body.
  • Document WO2011 / 004332 discloses, however, a technique aiming at a durable application of visualization of solid objects implanted in the body, implementing a chemical grafting of contrast agents on a polymer chain.
  • this document relates to a hydrophobic polymer, characterized in that it comprises at least one monomer unit on which is grafted a chelating ligand of a paramagnetic ion complexed with such a paramagnetic ion, said monomeric unit having at least one group carbonyl, said monomer unit comprising, before grafting, at least one hydrogen atom in at least one of said at least one carbonyl group and said grafting of the chelating ligand operating at said at least one hydrogen atom in at least one of said at least one carbonyl group .
  • thermoplastic hydrophobic polymers in particular soluble in hydrophobic solvents, visible by magnetic resonance imaging that can be implemented either in bulk or on the surface of implantable medical devices, the associated technique of preparation of said polymers being simple, easy to make, especially on a variety of polymers compatible with the medical application.
  • WO99 / 60920 discloses coatings for medical devices to make them visible in MRI.
  • the copolymers described in this document are obtained by surface functionalization of certain units of the polymer, and not by copolymerization of two distinct monomer units. This technique does not control the amount of paramagnetic ions.
  • thermoplastic hydrophobic polymers which allow control of the amount of detectable paramagnetic ions on medical devices, in particular by controlling the substitution rate of the contrast agent.
  • the present invention relates to a hydrophobic copolymer, in particular useful for the manufacture and / or coating of medical devices, in particular implantable, characterized in that it comprises at least a first monomer unit and at least one minus a second monomer unit on which is grafted a chelating ligand of a paramagnetic ion capable of complexing with such a paramagnetic ion or a chelating ligand of a paramagnetic ion complexed with such a paramagnetic ion, the second monomeric unit being grafted in an amount sufficient to that the copolymer is visible in magnetic resonance imaging when it is complexed with said paramagnetic ion.
  • the present invention relates in particular to a hydrophobic thermoplastic copolymer, especially useful for the manufacture and / or coating of medical devices, in particular implantable, characterized in that it is obtained by copolymerization, that it comprises at least a first monomer unit and at least one second monomer unit on which is grafted a chelating ligand of a paramagnetic ion capable of complexing with such a paramagnetic ion or a chelating ligand of a paramagnetic ion complexed with such a paramagnetic ion, the second monomer unit being grafted in an amount sufficient for the copolymer to be visible in magnetic resonance imaging when complexed with said paramagnetic ion.
  • sufficient amount is meant the minimum amount to achieve the desired effect, namely, visibility in magnetic resonance imaging.
  • thermoplastic copolymer is meant a linear or branched copolymer forming a mono or two-dimensional network, characterized by a softening temperature.
  • thermoplastic copolymers resins, crosslinked or thermoset copolymers are excluded.
  • thermoplastic copolymers are soluble in hydrophobic solvents while the thermoset copolymers are insoluble in all types of solvent.
  • copolymerization within the meaning of the invention is meant a polymerization reaction between at least two different monomers.
  • the subject of the invention is also a process for preparing said copolymer as defined above, comprising (i) at least one step of preparation by copolymerization of a copolymer comprising at least a first monomer unit and at least a second monomer unit comprising a functional group capable of forming a bond, especially a stable bond, with a complex of a paramagnetic ion or with a chelating ligand of a paramagnetic ion capable of complexing with such a paramagnetic ion, optionally by click chemistry and (ii) at at least one grafting step on said second monomer unit of a complex of a paramagnetic ion or a chelating ligand of a paramagnetic ion capable of complexing with such a paramagnetic ion.
  • step (ii) consists of a grafting step on said second monomer unit of a chelating ligand of a paramagnetic ion capable of complexing with such a paramagnetic ion
  • said method comprises a step (iii) of complexing said paramagnetic ion with said chelating ligand.
  • the subject of the invention is also a method for preparing a medical device, in particular an implantable device, detectable by magnetic resonance imaging, characterized in that it comprises at least one coating step with a copolymer as defined above, in particular by dipping or spraying, in a solution comprising said polymer according to the invention.
  • M represents - (CHR) x- or - (CH 2 -CHR-O) y where x and y independently represent an integer from 1 to 18 for x and from 1 to 1000 for y,
  • Y being one of the functions capable of reacting with anhydride groups, for example the hydroxyl, amine or thiol groups,
  • R being a (C 1 -C 18) alkyl group or a hydrogen atom
  • PA denotes a paramagnetic ion, especially gadolinium.
  • the copolymer which is the subject of the present invention by the possible control of the degree of functionalization provided by incorporation of the second functionalized monomeric unit, thus makes it possible to adapt the content of complex, and thus, as a contrast agent, to the nature of the both the copolymer used and both the final implant, and this in order to obtain the desired viewing conditions, namely an optimal contrast at the image.
  • the present invention also relates to particles comprising at least one copolymer according to the invention having a mean size ranging from 1 nm to 1000 ⁇ , preferably from 10 nm to 500 ⁇ and in particular from 20 to 250 ⁇ .
  • polymeric chain designates a macromolecule or a part of a macromolecule comprising a linear or branched sequence of consecutive units situated between two consecutive consecutive units which may each be a terminal group, a branch point or a characteristic characteristic of the macromolecule,
  • polymeric main chain designates the part of the polymer chain as defined above, before the grafting step.
  • the term "monomer” covers a molecule capable of being converted into a polymer by combination with itself or with other molecules of the same type
  • a "monomeric unit” or “monomeric unit” denotes the smallest constitutive unit whose repetition leads to a regular macromolecule
  • a "complexed monomeric unit” designates a monomeric unit on which a complex is grafted
  • a “hydrolytically degradable” material denotes a material which degrades in the presence of water following the breaking of the bond which connects the monomer units by hydrolysis and for which there is evidence that the degradation products of the material have masses number-average molars lower than the number average molecular weights of the polymeric chains of the starting material.
  • bio-resorbable or “absorbable” material means a material that degrades enzymatically or hydrolytically and for which there is evidence that the degradation products are integrated into biomass and / or removed from the body by metabolism or filtration kidney,
  • block means a part of a macromolecule comprising several identical or different constituent units and which have at least one particular constitution or configuration to distinguish it from its adjacent parts,
  • complexing agent of a paramagnetic ion "complexing agent of a paramagnetic ion” or "chelating agent of a paramagnetic ion” are equivalent, and denote molecules carrying one or more chemical functions allowing them to to bind to one or more paramagnetic ions via a non-covalent interaction, for example of the Lewis acid / Lewis base type, electrostatic or other,
  • complex designates one or more cations surrounded by one or more ligands which delocalise a part of their electronic density on the cation (s) thus forming non-covalent chemical bonds, for example of the Lewis acid / base type; Lewis, with this or these.
  • said cations are paramagnetic ions.
  • Hydrophilic polymer means a polymer for which a contact angle of between 40 and 180 ° and more preferably between 50 and 150 ° is measured, for example according to the measurement protocol detailed below. Amphiphilic or micelle-forming polymers are not part of the invention.
  • the copolymers according to the invention are insoluble in biological fluids. Protocol for measuring a contact angle
  • the measurement of contact angle can be made with a tensiometer, for example KRUSS Kl 00 sold by the company KRUSS.
  • a clean, dry microscope glass slide is immersed in a solution of copolymer according to the present invention, with a concentration of 5 g / L dissolved in tetrahydrofuran (THF), corresponding to an immersion of 1 cm in water, this operation being carried out at 20 ° C.
  • THF tetrahydrofuran
  • the tensiometer measures the surface tension between the water and the copolymer-coated blade, and calculates the resulting contact angle with the water.
  • the hydrophobic thermoplastic copolymer according to the present invention is characterized in that it is a copolymer obtained by copolymerization of at least one first monomer and at least one second functionalized monomer, on which is grafted after the step of copolymerization, a complex of a paramagnetic ion or a ligand capable of complexing a paramagnetic ion, optionally by click chemistry.
  • the copolymer thus comprises at least first units, called monomer units A, derived from the first monomer, and at least second units, called monomer units BF, from the second monomer, in which B is a monomeric unit and F is a functional group capable of forming a bond with a complex of a paramagnetic ion or a ligand capable of complexing a paramagnetic ion.
  • the expression "functional group” intends to designate a group of atoms forming a reactive function.
  • “functionalization rate” also refers to the content of number of monomer units grafted to a chelating ligand of a paramagnetic ion which can complex with a paramagnetic ion or a chelating ligand of a paramagnetic ion complexed with paramagnetic ion relative to the total number of monomer units of the copolymer.
  • the degree of functionalization is between 0.01 and 50%, especially between 0.1 and 10%, or even between 0.1 and 5%.
  • the hydrophobic thermoplastic copolymers according to the invention are soluble in at least one hydrophobic solvent.
  • Example 14 illustrates in particular the solubility of a copolymer according to the invention in dichloromethane.
  • the thermoplastic copolymers according to the invention may, for example, be soluble in chloroform, dimethylsulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetone, tetrahydrofuran and / or ethyl acetate.
  • This solubility allows the copolymers according to the invention to be easily used as a coating or in compositions for airbrushing.
  • copolymers according to the invention may be linear, branched and / or star-shaped. According to a particular embodiment, the copolymers according to the invention are linear.
  • the invention relates to hydrophobic thermoplastic copolymers as defined above which may have various degradation profiles.
  • the copolymer envisaged as is detailed below, it can be bioabsorbable or degradable hydrolytically or not.
  • This property can thus be easily modulated according to the intended application, which is one of the advantages of the present invention.
  • this property can be evaluated by implementing the following degradation test.
  • This test makes it possible to determine whether a polymer is bioabsorbable or hydrolytically degradable in accordance with the definition given above.
  • This test consists in studying the evolution, for example by steric exclusion chromatography, of molar masses number average under conditions mimicking a physiological situation (PBS buffer at pH 7.4, mechanical stirring at 37 ° C).
  • the percent decrease in number average molar mass at different times is expressed by the following equation: number average molar mass at T 0 - number average molar mass at T
  • the percentage decrease in the number-average molar mass may be between 0 and 50%, preferably between 0 and 25%.
  • the percentage decrease in the number-average molar mass can be between 0 and 75%, preferably between 5 and 50%.
  • the percentage decrease in the number-average molar mass may be between 5 and 100%, preferably between 10 and 80%.
  • the percentage decrease in the number-average molar mass may be between 10 and 100%, preferably between 20 and 90%.
  • the first monomer gives a degradable polymer
  • the first monomer must be biocompatible.
  • biocompatibility is the ability of a material to induce an appropriate response from the host in a specific application. Furthermore, it is within the scope of the present invention the monomers imparting hydrophobic properties to the resulting copolymer.
  • the copolymers used in the context of the present invention may be biostable or bioabsorbable. Therefore, the first monomer may be selected from the monomers for obtaining biostable or bioresorbable homopolymers.
  • the first monomer is a monomer useful for the preparation of a polymer as defined below.
  • Useful monomers for the preparation of biostable homopolymers are described below.
  • the polyolefins are linear, hydrophobic aliphatic polymers represented by the following formula - (CH 2 -C (R ')) - in which R and R' may be hydrogen atoms or alkyl groups, more particularly groups (Ci -Cig) alkyl.
  • Semi-crystalline thermoplastics such as poly (ethylene) (PE) and polypropylene (PP) are the most widely used in the biomedical field. PE is chemically inert, resistant to oxidation and its density may vary depending on the method of manufacture.
  • Fluoropolymers are characterized by their chemical inertness and very weak intermolecular interactions. Perfluorinated chains are more hydrophobic and more stable than their hydrogenated counterparts. Polytetrafluoroethylene (PTFE) is the most widely used fluoropolymer in medicine. The anti-adhesive properties of PTFE prostheses are used for specific applications. ⁇ Monomers useful for the preparation of acrylic and methacrylic polymers.
  • PMMA poly (methyl methacrylate)
  • poly (methyl acrylate) are the most representative of methacrylic and acrylic derivatives.
  • PMMA is a thermoplastic especially used in orthopedic surgery for its mechanical properties close to the bone. Its optical properties are also used for the design of intraocular implants.
  • PET poly (ethylene terephthalate)
  • PBT poly (butylene terephthalate)
  • Polyurethanes are block copolymers composed of flexible units and rigid units. They are light, flexible at low temperatures and resistant to hydrolysis. Since the 1970s, PURs, thanks to their stability and biocompatibility properties, have many applications in surgery.
  • Silicones or polysiloxanes include polymers with very varied properties, whose common point is the siloxane unit unit - (Si (R 2 ) -O) -,
  • R independently representing a (C1-C18) alkyl group.
  • the strong silicon / oxygen bond of the pattern gives the silicones good chemical stability and resistance to aging.
  • the adhesion properties of the silicones can be modulated according to the nature of the substituents R.
  • liquid compounds or gels, in the form of gum (bandages) or in hard form can be obtained.
  • Aliphatic polyesters are the most used resorbable materials in the biomedical field. They belong to a family of polymers which comprises both compounds produced by the bacterial route, poly (-hydroxyacids), and synthetic compounds obtained either by polycondensation of hydroxy acids or diacids and diols, or by opening of heterocycles of lactone type.
  • polyesters having a resorption time measured according to the above-mentioned protocol greater than 1 month, or even 6 months, are more particularly targeted. Mention may in particular be made of polyester polymers consisting wholly or in part of identical or different monomeric units, each of these units having the following formula (II):
  • R 2 , R 3 and P 4 independently represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 12) alkyl group or a (C 1 -C 8) cycloalkyl group optionally substituted by a (CC 12 ) alkyl group,
  • x represents an integer between 0 and 12, for example between 0 and 6, and
  • y represents an integer between 0 and 8, for example between 0 and 6, it being understood that x and y are not zero simultaneously.
  • polyesters of formula (II) can be obtained:
  • R 3 represents a (C 1 -C 2 ) alkyl group.
  • polyesters include hydroxybutyric acid, hydroxyvaleric acid, hydroxyhexanoic acid and hydroxyoctanoic acid.
  • q represents an integer which can vary between 2 and 9,
  • R5 is (Ci-C 12) alkyl
  • n is an integer between 0 and 2, it being understood that when n is equal to 2, the two groups R 5 may not only be different but may also be on the same or on two different carbon atoms.
  • polyesters thus obtained are polycaprolactone or poly ( ⁇ -caprolactone).
  • lactones of formula (IV) that may be suitable for the present invention, mention may also be made of ⁇ -valerolactone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -decalactone, pivalolactone and diethylpropriolactone.
  • polyesters comprising monomeric units of formula (II)
  • PVA lactic acid polymers
  • the lactic acid polymers are obtained from the lactide monomer, for example by ring-opening polymerization or from lactic acid or lactic acid derivatives by polycondensation. Due to the chiral nature of lactic acid, there are poly-L-lactide (PLLA) and poly-D-lactide (PDLA), poly (D, L lactide), poly-meso-lactide and all the stereoisomers that are part of the conforming polymers for the present invention.
  • PLLA poly-L-lactide
  • PDLA poly-D-lactide
  • D, L lactide poly-meso-lactide
  • glycolic acid or poly (glycolide) polymers consisting wholly or in part of identical or different monomeric units are mentioned, each of these units having the following formula
  • Poly (lactide) (PLA), poly (glycolide) (PGA), poly (8-caprolactone) (PCL) and their copolymers are the most widely used poly (hydroxy acids) because of their biocompatibility and diversity. properties.
  • ⁇ -caprolactone is used as the first monomer.
  • Certain aliphatic polyamides, particularly polypeptides, are also a class of potentially hydrophobic degradable polymers within the scope of the present invention.
  • a monomer capable of comprising a functional group allowing the grafting of a complex of a paramagnetic ion or of a ligand capable of complexing said paramagnetic ion, via this functional group, optionally by click chemistry, is chosen.
  • Said functionalized monomer may be hydrophobic or not.
  • the monomer taken without the functional group may be chosen from any of the monomers mentioned as the first monomer.
  • the functionalized monomer taken without the functional group is selected from a monomer useful for the preparation of a polyester, as described above for the first monomer.
  • the functional group can be any reactive functional group known to those skilled in the art, and in particular an azide, alkyne, nitrile, carboxylic acid, ester, anhydride, acid halide, amide, iso ( thio) cyanate, epoxide, thiol, amine, aziridine, ketone, aldehyde, diene, alkene or hydroxyl protected or not.
  • the grafting step is described below.
  • the complexing agent is chosen according to the type of grafting envisaged.
  • the complex of a paramagnetic ion must comprise at least one azide function if the functionalized monomer contains an alkyne function.
  • the complexing agent before complexation may be used in the context of the present invention may have at least one carboxylic acid function.
  • DTPA diethylene triamine penta-acetic acid
  • DOTA tetraazacyclododecane tetraacetic acid
  • TETA tetraazacyclotetradecane tetracetic acid
  • the paramagnetic ion suitable for the present invention is a multivalent paramagnetic metal including, but not limited to, lanthanides and transition metals such as iron, manganese, chromium, cobalt and nickel.
  • this paramagnetic ion is a lanthanide which is highly paramagnetic and, even more preferably, is a gadolinium (III) ion.
  • complexing agent By way of example of complexing agent, mention may be made of the novel compounds DTPA-monoN 3 and DTPA-diN 3 , which form part of the invention.
  • the corresponding complexes [Gd (DTPA-monoN 3 )] and [Gd (DTPA-diN 3 )] are also new, and form part of the invention.
  • DTPA-diN 3 and [Gd (DTPA-diN 3 )] are as shown below:
  • the galodinium complex [Gd (DTPA-diN 3 )] can be obtained by bringing the DTPA-diN 3 chelating ligand into contact with GdCl 3 in water containing pyridine, in the presence or absence of a solvent such as DMF, DMSO, for example at a temperature of between 20 and 60 ° C., for example at 40 ° C., for a duration that can be between 30 minutes and 1 week, for example for a duration of 24 hours.
  • a solvent such as DMF, DMSO
  • complexes of a paramagnetic ion include complexes of europium salts (Eu 3+ ).
  • the copolymers according to the invention may have a number-average molecular weight of between 1,000 and 500,000, especially between 2,000 and 100,000, and for example between 3,000 and 50,000 g / mol. .
  • first and second monomers are advantageously chosen so that the latter can give rise to a copolymerization reaction, which is a matter of general knowledge of those skilled in the art.
  • the copolymer is a bioabsorbable copolymer.
  • the copolymer may be a random copolymer or a block copolymer or a graft copolymer.
  • copolymer according to the present invention mention may be made in particular of the following copolymers:
  • Caprolactone (CL) and 5-NH 3 + - ⁇ -valerolactone (5-NH 3 + - ⁇ -VL) block copolymer According to a particular embodiment of the invention, the copolymer is a random copolymer.
  • a and B are identical.
  • a and B are both derived from cyclic esters as defined above.
  • copolymer obtained by copolymerization of an ⁇ -caprolactone and an ⁇ -propargylated ⁇ -caprolactone can be mentioned as a copolymer according to the following scheme:
  • the copolymer can be obtained by contacting the two monomers in the presence of a catalyst such as Sn (Oct) 2 (where "Oct” is octanoate) and in the presence or absence of an initiator such as isopropanol and a solvent such as toluene, at a temperature which can be between 0 and 200 ° C, for example at 140 ° C for a period of between 1 min and 1 week, for example for 3.5 hours.
  • a catalyst such as Sn (Oct) 2 (where "Oct” is octanoate)
  • an initiator such as isopropanol
  • solvent such as toluene
  • the polymer according to the invention is a copolymer of ⁇ -caprolactone and ⁇ -propargylated ⁇ -caprolactone having a number-average molar mass of between 1,000 and 500,000, in particular between 3,000 and 50,000 g / mol.
  • a and B are both derived from methyl acrylate.
  • copolymer obtained by copolymerization of methyl acrylate and propargyl acrylate may be mentioned as copolymer according to the following scheme:
  • the copolymer can be obtained by contacting the two monomers, for example via a conventional radical polymerization or a controlled radical polymerization (RAFT or ATRP).
  • RAFT controlled radical polymerization
  • this can be carried out in the presence of a radical generator such as, for example, le or benzoyl peroxide in a solvent, especially of the toluene or dioxane type, at temperatures may be between 60 and 110 ° C.
  • a radical generator such as, for example, le or benzoyl peroxide
  • a solvent especially of the toluene or dioxane type
  • the reaction time can be between 5 minutes and 15 hours.
  • the polymerization can be carried out in the presence of a halogenated initiator such as, for example, alpha-isobutyryl bromide, a copper-based catalytic system such as the CuBr / PMDETA complex in a solvent, for example, toluene at temperatures between 60 and 90 ° C.
  • a halogenated initiator such as, for example, alpha-isobutyryl bromide
  • a copper-based catalytic system such as the CuBr / PMDETA complex
  • the reaction time can be between 1 and 5 hours.
  • the polymer according to the invention is a copolymer of methyl acrylate and propargyl acrylate with a number-average molar mass of between 5,000 and 100,000 g / mol. .
  • the number-average molecular weight may be between 60,000 and 100,000 g / mol, in particular between 70,000 and 90,000 g / mol.
  • the number-average molar mass may be between 5,000 and 20,000 g / mol.
  • a and B are different.
  • a and B are both derived from cyclic esters as defined above.
  • copolymer poly (5-NH 3 + -6-valerolactone-co-s-caprolactone) copolymer obtained by copolymerization of a ⁇ -caprolactone and an ⁇ -valerolactone amine can be mentioned according to the following scheme:
  • the copolymer can be obtained by contacting the two monomers in the presence of a catalyst such as Sn (Oct) 2 and in the presence or absence of an initiator such as benzyl alcohol and a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature which may be between 0 and 200 ° C, for example at 110 ° C for a period of between 1 min and 1 week, for example for 24 hours.
  • a catalyst such as Sn (Oct) 2
  • an initiator such as benzyl alcohol
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • Deprotection of the amine functions in ammonium functions can be carried out according to protocols and conditions known to those skilled in the art, for example by reaction of the protected copolymer with hydrobromic acid in a solvent such as dichloromethane at room temperature for 20 minutes. minutes.
  • the polymer according to the invention is a copolymer of ⁇ -caprolactone and aminated ⁇ -valerolactone having a number-average molar mass of between 1,000 and 500,000, in particular between 3,000 and 50,000 g / mol.
  • the rate of functionalization whatever the embodiment, can be modulated.
  • the degree of functionalization may vary between 0.01 and 50%, especially between 0.1 and 10%, or even between 0.1 and 5%.
  • the rate of functionalization influences the proton relaxation time in NMR.
  • the functionalization rate influences the contrast of the image obtained.
  • the copolymer according to the present invention may also comprise additional monomer units, also biocompatible.
  • additional monomer units may take the form of additional blocks.
  • the additional block is a poly (ethylene glycol) or PEG block of formula H (OCH 2 CH 2 ) p OH, where p varies from 5 to 600.
  • the grafting method generally consists in coupling a ligand complexed or not with a paramagnetic ion with the functionalized monomer units of the copolymer obtained by copolymerization of at least one first monomer and at least one functionalized monomer.
  • grafting it may for example be the formation of a binding function or a covalent bond.
  • binding function is intended to denote a chemical function whose formation makes it possible to connect, by covalent bonding, two originally distinct chemical entities.
  • the grafting is ensured by means of one or more non-hydrolyzable bonds in a physiological medium.
  • stable links are preferred for the implementation of the present invention.
  • the binding function or the bond between the complexing agent and the monomer to which it is attached is at least as stable as the bonds of the main chain, that is to say that There is no elimination of the body from at least one functionalized complex before the polymer degrades itself.
  • stable bond means a bond which is not destroyed following the submission to the stability test as described below:
  • a defined amount of copolymer complexed with the paramagnetic ion (eg Gd 3+ ), for example 50 mg for each tube, is added to 30 tubes in which 5 ml of phosphate buffered saline or PBS is added. These tubes are then put in an oven at 37 ° C with stirring to mimic physiological conditions.
  • a plasma torch or ICPMS spectrometry of the aqueous phase is carried out which measures the quantity of paramagnetic ion released into the aqueous phase in complexed or free form.
  • a plasma torch or ICPMS spectrometry of the aqueous phase is carried out which measures the quantity of paramagnetic ion released into the aqueous phase in complexed or free form.
  • the grafting is carried out by a simple coupling, for example by click chemistry.
  • the grafting can moreover be carried out according to any simple alternative method to click chemistry, in particular by amidifications or esterifications.
  • the present invention also comprises copolymers comprising a linker between the ligand and the functionalized monomer unit. It may be included in the copolymer structure to move the ligand away from the main chain.
  • linkers alkyl chains, polymer chains, in particular polyether chains, in particular PEG or pluronic chains.
  • an Lclick bonding function can be derived, according to the invention, from the click chemistry reaction between a functional group Y and a complementary functional group F, and make it possible to connect a complex of a paramagnetic ion or a chelating ligand.
  • a paramagnetic ion capable of complexing with such a paramagnetic ion according to the invention and a copolymer according to the invention can be derived, according to the invention, from the click chemistry reaction between a functional group Y and a complementary functional group F, and make it possible to connect a complex of a paramagnetic ion or a chelating ligand.
  • the click chemistry reaction may be represented by the following scheme, in the case where the complexing agent is of monodentate type. ⁇ - ⁇
  • n and m represent the number of monomer units A and B-F respectively, with n being able to vary from 5 to 4500, for example from 10 to 1000 and m varying from 1 to 500, for example from 1 to 10,
  • A represents a first monomer unit
  • B-F represents a second monomeric unit, in which the functional group F is the functional group which reacts with the functional group Y by click chemistry to form the Lclick binding function.
  • Lclick represents the link function obtained by click chemistry between functional groups F and Y.
  • XY represents a complex of a paramagnetic ion or a chelating ligand of a paramagnetic ion capable of complexing with such a paramagnetic ion in which the functional group Y is the functional group which reacts with the functional group F by click chemistry to form the function of Lclick link.
  • the click chemistry reaction implemented according to the invention can be:
  • a cycloaddition reaction of unsaturated species in particular a 1,3-dipolar cycloaddition reaction or a Diels-Alder type reaction;
  • nucleophilic substitution reaction in particular an opening reaction of constrained electrophilic heterocycles such as epoxides, aziridines, aziridinium ions and episulfonium ions;
  • reaction on the carbonyls with the exception of the aldol chemistry, in particular a formation reaction of ureas, thioureas, aromatic heterocycles, oximes ether, hydrazones or amides ; or an addition reaction on multiple carbon-carbon bonds, in particular an epoxy, dihydroxylation, aziridination, sulfenyl halide addition, thiol addition or addition reaction reaction; Michael type.
  • an azide group can be reacted either with an alkyne group leading to the formation of a triazole bonding function, or with a nitrile group, leading to the formation of a tetrazole.
  • the present invention extends to a medical device comprising at least one polymer according to the present invention.
  • the polymer according to the present invention may be an integral part of the medical device itself; it is in other words included in its mass or is on the surface of said device in the form of a coating of a thickness such as to make the medical device visible magnetic resonance imaging.
  • the coating may form a thickness between 1 and 1000 ⁇ , for example between 10 and 100 ⁇ .
  • the present application extends to medical devices having undergone another type of mass treatment and / or surface of a different nature than that considered in the present invention.
  • the present invention extends to a method of marking a medical device, characterized in that it comprises at least one deposition step, in particular on a targeted area of the medical device, on the surface of the material of a polymer according to the invention.
  • the polymer according to the invention is thus deposited on the prostheses, in particular in the form of an inscription in order to carry out a postoperative follow-up thanks to the direct marking on the material.
  • the marking may be intended for the traceability of the medical device.
  • the medical device can be identified throughout its life, whether during manufacture, distribution or once laid.
  • the marking can take any form or surface on the medical device.
  • the inscriptions may take the form of numbers, letters or any other type of characters useful for traceability.
  • the marking may be carried out according to one of the following methods:
  • This aspect of the invention is particularly advantageous insofar as the marking is thus integral with the medical device and no longer the packaging thereof as is usually the case.
  • the invention also extends to a medical device provided with a marking made using a polymer according to the present invention.
  • the copolymer according to the present invention can also find application in any medical field where MRI is used.
  • vascular embolization agents arterial or venous
  • vascular occlusions arterial or venous
  • the copolymer according to the invention can finally find an application in the very enclosure of the MRI apparatus.
  • the working environment in the MRI room necessitates the absence of metals capable of disturbing the magnetic field of the MRI.
  • This environment includes the development of ventilation equipment and resuscitation without metal, compatible MRI.
  • the subject of the present invention is also particles comprising at least one copolymer according to the invention having a mean size ranging from 1 nm to 1000 ⁇ , preferably from 10 nm to 500 ⁇ and in particular from 20 nm. at 250 ⁇ ).
  • any method for obtaining nanoparticles and / or microparticles known to those skilled in the art is conceivable for obtaining the particles according to the invention.
  • Said particles can be obtained via the preparation of two solutions, followed by mixing them with stirring.
  • the first solution may contain a copolymer according to the invention, and possibly the same copolymer before grafting the ligand if it is desired to obtain particles with a lowered gadolinium level.
  • This solution may also contain a surfactant such as sorbitan mono- (9Z) -9-octadecenoate for example and a solvent. Any solvent for solubilizing the copolymer is suitable, such as acetone, for example.
  • the second solution may contain a surfactant such as monooleate
  • Any solvent in which the copolymer is not soluble is suitable, such as distilled water for example.
  • the two solutions can then be homogenized with magnetic stirring for a period ranging, for example, from 1 hour to 10 hours.
  • the first solution can then be poured dropwise into the second with magnetic stirring.
  • the mixture is left stirring for a period ranging from 1 to 10 hours and then the volatile solvent (s) such as acetone for example can be evaporated (s) under vacuum at room temperature.
  • the solution can then be dialyzed for a period ranging from 6 hours to 1 week, for example against distilled water before lyophilization.
  • CL means caprolactone
  • SC refers to ⁇ -caprolactone
  • PCL means poly (8-caprolactone)
  • VL valerolactone
  • the product is extracted from the aqueous phase with 20 ml of diethyl ether.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulfate and filtered. After evaporation, the oil obtained is purified by distillation under reduced pressure. (2.46 g, 80% yield, colorless oil)
  • DTPA dianhydride (1 g, 2.8 mmol) and 1-azido-3-aminopropane (0.616 g, 6.2 mmol, 2.2 equiv) are solubilized in anhydrous dimethylformamide (DMF) (20 mL) and left behind. with stirring for 24 hours at room temperature under argon. Then the DMF is evaporated, the crude reaction is taken up in water and freeze-dried. A white solid is then obtained (1.48 g, yield: 95%).
  • DMF dimethylformamide
  • Example 3 Preparation of a P ( ⁇ - ⁇ -CL- ⁇ -Cl) Copolymer Step 1: Synthesis of q-propargyl- ⁇ -caprolactone 4
  • the product is extracted with dichloromethane (100 mL) and washed with a solution of ammonium chloride and an aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The product is purified by chromatographic column on silica gel (heptane / ethyl acetate: 7/3, v / v).
  • Step 2 Synthesis of polv ( ⁇ -propargyl-8-caprolactone-co-8-caprolactone) (or P (aPrsCL-co-sCL) in mass
  • the polymerization reactions were carried out in bulk, using the conventional Schlenk procedure under an argon inert atmosphere.
  • the following table shows the evolution of the number average molar masses and the polydispersity index of the polymer (determined by CES, in THF medium on PL-gel mixed C columns (Polymer Laboratories)) as a function of the degree of functionalization ( determined by proton NMR).
  • the polymers After evaporation of the THF, the polymers are dried under vacuum and analyzed.
  • the following table also presents the mass percentages of gadolinium obtained by elemental analysis ICP-MS (ICP-MS with quadrupole filter VG Plasmaquad II Turbo and Element XR, samples degraded by a solution of nitric acid and taken up in the ultrapure water then introduced by a micro-fogger at a flow rate of 0.2 ml.min -1 ) depending on the degree of functionalization of the polymers.
  • MRI is based on the phenomenon of nuclear magnetic resonance and the abundance of water in the body makes hydrogen the most studied atom by this technique.
  • Protons subjected to a magnetic field and a short radio frequency wave are excited and their return to equilibrium or relaxation induces a signal electromagnetic which after treatment gives an MRI image.
  • the image and the contrast are mainly a function of the proton density: p and the two components of relaxation: longitudinal relaxation (Tl) and transverse relaxation (T2).
  • Gadolinium like all paramagnetic contrast agents, induces a dipolar interaction between its electronic magnetic moment and the nearby nuclear magnetic moment of the protons. It therefore acts indirectly.
  • gadolinium modifies the intensity of their signal.
  • the T1 effect is preponderant on the T2 effect, so it is called Tl contrast agent or positive contrast agent because of the enhancement of signal it entails.
  • the samples were prepared at a concentration of 11 mg.mL "1 in DMSO
  • the analyzes were carried out at 80 ° C.
  • the measurement of the relaxation times shows a clear perturbation of the protons of the polymer by the complex subjected to the magnetic field
  • Tl relaxation times
  • PCL 1 PCL
  • PCL 2 Propargylated PCL 5
  • PCL 3 PCL- [Gd (DTPA)] 1%
  • PCL 4 PCL- [Gd (DTPA)] 2.6%
  • PCL 5 PCL- [Gd (DTPA)] 3.5%
  • protons A, B, C and D correspond to the 4 types of protons of the PCL. Overall, all protons are affected by the presence of gadolinium. Blanquer et al. (WO2011 / 004332 already cited) have visualized in MRI polymers that had relaxation times around 500 ms, which suggests that the PCL analyzed have mass percents of gadolinium for visualization in MRI.
  • Figure 1 in the appendix shows the relative variation of Tl ( ⁇ / ⁇ 1) PCL- [Gd (DTPA)] as a function of gadolinium concentration.
  • Example 6 MRI Visualization
  • the synthesized polymers were subjected to MRI (7T) experiments (7T Bruker DRX300SWB imager, with a 144mT / m "mini-imaging” gradient configuration, 30mm or 64mm “bird cage” resonator, echo sequence 3D spin) to verify the ability of PCL- [Gd (DTPA)] prepared to enhance the MRI signal but also to determine the mass percentages of gadolinium inducing optimal visualization in MRI.
  • MRI (7T) experiments (7T Bruker DRX300SWB imager, with a 144mT / m "mini-imaging” gradient configuration, 30mm or 64mm “bird cage” resonator, echo sequence 3D spin) to verify the ability of PCL- [Gd (DTPA)] prepared to enhance the MRI signal but also to determine the mass percentages of gadolinium inducing optimal visualization in MRI.
  • Films of about 10 mg containing 30 ⁇ g of gadolinium were prepared by mixing unmodified PCLs and PCL- [Gd (DTPA)] containing 1; 2.6 or 3.5% gadolinium.
  • PCL and PCL- [Gd (DTPA)] were solubilized in a dichloromethane / methanol mixture before being deposited in molds and dried in order to obtain films.
  • Sample 2 was obtained by mixing PCL and PCL- [Gd (DTPA)] with a weight percent gadolinium of 1%.
  • Sample 5 was obtained by mixing PCL and PCL- [Gd (DTPA)] with a mass percentage of gadolinium of 2.6%.
  • Sample 8 was obtained by mixing PCL and PCL- [Gd (DTPA)] with a mass percentage of gadolinium of 3.5%.
  • Figure 2 which is in the appendix, presents the results obtained in MRI for the 3 samples 2, 5 and 8 included in agarose gels (Bruker DRX300SWB 7T imager, with a 144mT / m gradient mini-imaging configuration, bird cage resonator 30 mm or 64 mm, 3D spin echo sequence).
  • the three images per sample correspond to 3 longitudinal sections of the agarose gel containing the sample.
  • Both solutions are homogenized with magnetic stirring for 3 hours.
  • the first solution is then poured dropwise into the second with magnetic stirring.
  • the mixture is stirred for 3 hours and then acetone is evaporated under vacuum at room temperature.
  • the solution is then dialyzed for 24 hours against distilled water before lyophilization.
  • Figure 3 which is in the appendix, shows the size distribution of the nanoparticles obtained.
  • the nanoparticles were characterized by DLS analysis on a NanoZS (Malvern) apparatus at 25 ° C (mean diameter 170 nm).
  • PCL and PCL- [Gd (DTPA)] 6 films are prepared by mixing the various polymers, dissolving in dichloromethane and then evaporating the solvent. The mixture is made to obtain a final gadolinium concentration of 0.4% by weight. 10 mg samples are cut from the obtained films and placed in the release medium. In parallel, a PCL film containing no gadolinium is prepared as a negative control.
  • the chosen release medium contains 3 g of albumin and 0.25 mg of zinc chloride.
  • PBS IX phosphate buffered saline with identical pH and ionic strengths in the physiological medium.
  • Each sample is placed in 10 ml of medium and then stirred at 37 ° C. 1 mL aliquots are taken after 1, 3, 7, 15, 30, 90 days.
  • the medium containing the films is adjusted to 10 ml with 1 ml of fresh medium to maintain the sink conditions.
  • Figure 5 in the appendix shows the curve giving the release of gadolinium ions as a function of time for the PCL and PCL- [Gd (DTPA)] film containing 0.4% by mass of gadolinium.
  • the curve labeled PBS control represents the release of gadolinium ions as a function of time for the film containing the release medium (it is a control)
  • the graph in FIG. 5 thus shows that the film containing gadolinium does not release more gadolinium over time than the films containing none (PCL film and PBS film). This film is therefore stable in the release medium.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • BOP 2,3-diisopropylethylamine
  • 7 2.02 g, 6 mmol
  • NaBH 4 1.1 g, 30 mmol
  • the mixture obtained is diluted in CH 2 Cl 2 (150 mL) and then washed with a 5% solution of HCl (5 ⁇ 100 mL), followed by washing with a saturated solution of NaHCO 3 ( 3 ⁇ 100 mL) and then saturated with NaCl (3 ⁇ 100 mL).
  • the organic phase is then dried over MgSO 4 and concentrated by evaporation of the solvent to obtain a clear oil.
  • Final purification is carried out by flash column with CH 2 Cl 2 as eluent and then ethyl acetate. (yield: 90%).
  • the lactonization of 8 is carried out in two simultaneous steps by removal of the tert-butyl group and intramolecular cyclization of the intermediate thus formed.
  • 8 (2 g) is dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid (10 mL) and CH 2 Cl 2 (10 mL) and then stirred for 3 hours at room temperature. After reaction, cold water (80 mL) and CH 2 Cl 2 (80 mL) are added. The organic phase is washed with water (5 ⁇ 50 ml), dried over MgSO 4, filtered and concentrated by evaporation. Purification by column chromatography eluting with AcOEt / Et 2 0 (5: 5) results in the production of compound 9 (0.85 g, yield: 55%) as white crystals and a minimum purity of 98 %.
  • Tm 65 ° C. (DSC Perkin Elmer DSC 6000 Thermal Analyzer).
  • the comonomer ratios of the copolyester are determined by 1H NMR by comparing the intensities of the characteristic signals at 4.95 ppm (s, 2H, OCH 2 Ph, 9, NHZVL) and 4.00 ppm (t, 2H, OCH 2 -CH 2 , ⁇ -CL) and (m, 1Ha, CH 2 -0, NHZVL).
  • the amine functions are deprotected in acidic medium to generate the corresponding polymer bearing pendant ammonium groups.
  • acidic medium typically, a solution of hydrobromic acid (3 eq per protective group) in acetic acid (33 m%) is added slowly with stirring to a suspension of copolymer to be deprotected (10% m: v) in dichloromethane. Deprotection is performed at room temperature and then stopped after 20 minutes. The reaction medium is precipitated and then washed with diethyl ether and water to remove excess salts.
  • DTPA dianhydride (5 mg; 4,14.10 "moles) predissolved in anhydrous DMF (3 mL) was added dropwise to a solution ⁇ (5- ⁇ 3 + - ⁇ - VL-co- ⁇ - CL) 11 (25 mg, 1.05 ⁇ 10 -5 mol) in anhydrous DMF (4 mL) in the presence of triethylamine (6 ⁇ L ⁇ 3,17 ⁇ 10 -5 mol)
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. After evaporation of the DMF, the polymer is precipitated in methanol and dried before analysis.
  • the copolymer 12 (30 mg;. 1.15 10 -5 mol) is dissolved in a minimum of DMSO (5 mL). GdCl 3 -6H 2 O (8.4 mg, 2.5 ⁇ 10 -5 mol) is then added to the medium After 4 days, with stirring and at room temperature, the complexed polymer is purified by dialysis against methanol.
  • Gadolinium mass percentage of 13 measured by ICP-MS 2% Percentage mass of gadolinium calculated as a percentage of gadolinium compared to the expected gross formula: 5.7%
  • a film of PCL and P [Gd (DTPA) / VL-co-CL] 13 was prepared by mixing the various polymers, dissolving in dichloromethane and then evaporating the solvent. The mixture is made so as to obtain a final gadolinium concentration of 1% by weight.
  • the visualization of the film was performed on an Imager 7T Bruker BIOSPEC 70/20 type apparatus on films incorporated in a 1% agarose gel.
  • Figure 7 in the appendix shows two snapshots (a and b) from the 3D reconstruction of the images.
  • Figure 8 in the appendix shows that the visualized object is in the form of a cup, which corresponds to the shape of the mold.
  • PCL and P [Gd (DTPA) / VL-co-CL] are soluble in dichloromethane since the visualized object took the form of the mold.
  • This experiment shows the interest of using thermoplastic polymers in the present invention. Indeed, their solubility in solvents hydrophobes makes it possible to coat an object by simple dissolution in a solvent followed by evaporation of the solvent.
  • Methyl acrylate MA (5 g, 58.1 mmol, 95 equiv) acrylate, propargyl PA (0.337 g, 3.06 mmol, 5 equiv), AIBN (10 mg, 64,9x l0 " 3 mmol, 0.2% wt) and toluene (20 ml) are placed in a Schlenk The solution is degassed by three freeze-thaw cycles The reaction mixture is stirred under argon for 4 hours at 65 ° C. The polymer is purified by precipitation in heptane, filtered and dried under vacuum to give a colorless solid.
  • the polymers After evaporation of the solvent, the polymers are dried under vacuum and analyzed.

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Abstract

L'invention concerne un copolymère thermoplastique hydrophobe, notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables,, caractérisé en ce qu'il est obtenu par copolymérisation, qu'il comprend au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, la deuxième unité monomère étant greffée en quantité suffisante pour que le copolymère soit visible en imagerie par résonance magnétique lorsqu'il est complexé avec ledit ion paramagnétique. L'invention concerne également un procédé permettant d'obtenir ledit copolymère thermoplastique hydrophobe.

Description

COPOLYMERE H YDROPHOB E VISIBLE EN IRM
La présente invention se rapporte au domaine des dispositifs médicaux, notamment implantables, visibles en imagerie par résonance magnétique.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à un nouveau copolymère thermoplastique, ayant la propriété d'être hydrophobe et insoluble dans les fluides biologiques, utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, visibles de façon temporaire ou durable en imagerie par résonance magnétique.
L'invention concerne en outre un procédé de préparation d'un tel copolymère et un procédé de préparation d'un appareil médical, notamment implantable, détectable en imagerie par résonance magnétique comprenant un tel copolymère dans sa masse et/ou à titre de revêtement.
L'invention concerne également des particules obtenues à partir de tels copolymères.
La présente invention concerne en dernier lieu l'appareil médical, notamment implantable, en résultant.
L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil d'imagerie médicale qui permet de réaliser des images du corps humain grâce à la présence des atomes d'hydrogène.
Afin d'augmenter l'intensité du signal et la qualité des images obtenues, de nombreux agents de contraste sont utilisés, pour la plupart solubles dans les fluides biologiques, permettant une meilleure visualisation ensuite dans l'organisme.
Toutefois, l'IRM ne permet pas de visualiser une grande majorité des prothèses ou dispositifs médicaux à base de polymère implantés dans l'organisme dans le but de pallier certaines pathologies, et par conséquent de suivre le devenir de ceux-ci dans l'organisme.
Or, il existe un besoin de pouvoir suivre le devenir de ces prothèses ou dispositifs médicaux implantés pour évaluer la qualité et la pérennité de la fixation par exemple, l'intégration cellulaire, ainsi qu'éventuellement la dégradation de la prothèse.
Le greffage d'agents de contraste sur des polymères hydrosolubles, à savoir n'ayant pas vocation à demeurer dans l'organisme, a déjà été décrit. De tels polymères hydrosolubles substitués par des agents complexants peuvent en particulier améliorer le ciblage et/ou la rétention au niveau des organes à étudier par IRM.
Ainsi, dans le document US2007/0202047, on décrit une polyamine substituée par des agents complexants, présentant une affinité pour les cellules tumorales.
De même, le document Irma Perez-Baena et al., « Single-chain polyacrylic nanoparticles with multiple Gd(III) centres as potential MRI contrast agents », Journal of Materials Chemistry, 2010, 20, 6916-6922, décrit un agent de contraste pour IRM présentant une relaxivité améliorée grâce à sa construction macromoléculaire dans laquelle des ions Gd(III) sont incorporés via complexation.
On connaît également des documents Biomaterials 32 (2011) 6595-6605,
Biomacromolecules 2007, 8, 3126-3134 et Journal of Applied Polymer Science, Vol. 120, 2596-2605 des copolymères amphiphiles éventuellement sous forme de micelles, sur lesquels sont greffés des complexes d'ions paramagnétiques.
Cette technique du greffage a pour le moment peu été utilisée pour des visualisations durables d'implants ayant pour vocation de demeurer dans l'organisme.
On connaît toutefois du document WO2011/004332 une technique visant une application durable de visualisation d'objets solides implantés dans l'organisme, mettant en œuvre un greffage chimique d'agents de contraste sur une chaîne polymérique. Ainsi, ce document est relatif à un polymère hydrophobe, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, ladite unité monomère possédant au moins un groupe carbonyle, ladite unité monomère comprenant avant greffage au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle et ledit greffage du ligand chélatant s'opérant au niveau dudit au moins un atome d'hydrogène en a dudit au moins un groupe carbonyle.
Toutefois, de par la nécessité de la présence d'un atome d'hydrogène en a du groupe carbonyle, cette technique est limitée quant au choix de la nature du matériau polymérique employé. Par ailleurs, le copolymère est obtenu par modification de la chaîne principale et non par copolymérisation de deux unités monomères distinctes.
On connait également, des documents US 2008/0073272 et WO 2008/034911 des copolymères hydrophobes visibles par imagerie par résonance magnétique. Ces copolymères sont néanmoins réticulés, et par conséquent insolubles dans tous types de solvant. Autrement dit, ils appartiennent à la classe des thermodurs ou résines, non visés dans la présente demande.
Il existe par conséquent un besoin de trouver des polymères hydrophobes thermoplastiques, en particulier solubles dans des solvants hydrophobes, visibles par imagerie par résonance magnétique susceptibles d'être mis en œuvre soit en masse soit en surface d'appareils médicaux implantables, la technique associée de préparation desdits polymères étant simple, facile à réaliser, en particulier sur une variété de polymères compatibles avec l'application médicale.
On connaît du document WO99/60920 des revêtements pour dispositifs médicaux afin de les rendre visibles en IRM. Les copolymères décrits dans ce document sont obtenus par fonctionnalisation en surface de certaines unités du polymère, et non par copolymérisation de deux unités monomères distinctes. Cette technique ne permet pas de contrôler la quantité d'ions paramagnétiques.
Il existe ainsi un besoin de trouver de tels polymères hydrophobes thermoplastiques qui permettent une maîtrise de la quantité d'ions paramagnétiques détectables sur les appareils médicaux, en particulier par la maîtrise du taux de substitution de l'agent de contraste.
Ainsi, selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne un copolymère hydrophobe, notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, la deuxième unité monomère étant greffée en quantité suffisante pour que le copolymère soit visible en imagerie par résonance magnétique lorsqu'il est complexé avec ledit ion paramagnétique.
La présente invention concerne notamment un copolymère thermoplastique hydrophobe, notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, caractérisé en ce qu'il est obtenu par copolymérisation, qu'il comprend au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, la deuxième unité monomère étant greffée en quantité suffisante pour que le copolymère soit visible en imagerie par résonance magnétique lorsqu'il est complexé avec ledit ion paramagnétique.
Par « quantité suffisante », on entend la quantité minimale permettant d'atteindre l'effet recherché, à savoir, une visibilité en imagerie par résonance magnétique.
Par « copolymère thermoplastique », on entend un copolymère linéaire ou ramifié, formant un réseau mono ou bi-dimensionnel, étant caractérisé par une température de ramollissement. Sont ainsi exclus de la définition des « copolymères thermoplastiques », les résines, copolymères réticulés ou thermodurs.
En particulier les copolymères thermoplastiques sont solubles dans des solvants hydrophobes tandis que les copolymères thermodurs sont insolubles dans tous types de solvant.
Par « copolymérisation » au sens de l'invention on entend une réaction de polymérisation entre au moins deux monomères différents.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation dudit copolymère tel que défini ci-dessus, comprenant (i) au moins une étape de préparation par copolymérisation d'un copolymère comprenant au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère comprenant un groupe fonctionnel capable de former une liaison, notamment une liaison stable, avec un complexe d'un ion paramagnétique ou avec un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique, optionnellement par chimie click et (ii) au moins une étape de greffage sur ladite deuxième unité monomère d'un complexe d'un ion paramagnétique ou d'un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique.
Lorsque l'étape (ii) consiste en une étape de greffage sur ladite deuxième unité monomère d'un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique, ledit procédé comporte une étape (iii) de complexation dudit ion paramagnétique avec ledit ligand chélatant.
Elle a aussi pour objet un dispositif médical caractérisé en ce qu'il comprend au moins un copolymère tel que défini précédemment dans sa masse et/ou à titre de revêtement et/ou à titre de marquage, notamment à vocation de traçabilité comme exposé ci-après. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un dispositif médical, notamment implantable, détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de revêtement par un copolymère tel que défini ci-dessus, notamment par trempage ou par pulvérisation, dans une solution comprenant ledit polymère conforme à l'invention.
Elle a en outre pour objet le composé de formule (A) suivante ou de formule (B) suivante
dans lesquelles
M représente un groupe -(CHR)x- ou -(CH2-CHR-0)y où x et y représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 18 pour x et entre 1 et 1000 pour y ,
Y étant une fonction parmi les fonctions susceptibles de réagir avec les groupes anhydrides, par exemple les groupes hydroxyl, aminé ou thiol,
R étant un groupe (Ci-Ci8)alkyl ou un atome d'hydrogène,
notamment utiles à titre d'agent complexant d'un ion paramagnétique.
L'invention a également pour objet le complexe correspondant de formule (Α') suivante formé à partir de (A) :
le complexe correspondant de formule (Β') suivante formé à partir de (B) (Β')
dans lesquelles M et Y sont tels que définis ci-dessus, et
PA désigne un ion paramagnétique, notamment le gadolinium.
Le copolymère objet de la présente invention, de par le contrôle possible du taux de fonctionnalisation apporté par incorporation de la deuxième unité monomère fonctionnalisée, permet ainsi d'adapter la teneur en complexe, et de ce fait, en agent de contraste à la nature à la fois du copolymère utilisé et à la fois de l'implant final, et ce afin d'obtenir les conditions de visualisation recherchées, à savoir un contraste optimal au niveau de l'image.
La présente invention a également pour objet des particules comprenant au moins un copolymère selon l'invention présentant une taille moyenne allant de 1 nm à 1000 μιη, de préférence, de 10 nm à 500 μιη et en particulier, de 20 à 250 μιη.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- comprendre le polymère « dans sa masse », le fait que l'objet concerné comprenne en son sein un tel polymère, et par exemple soit essentiellement ou partiellement constitué dudit polymère,
- le terme « chaîne polymérique » désigne une macromolécule ou une partie d'une macromolécule comportant une séquence linéaire ou ramifiée d'unités consécutives située entre deux unités consécutives limites qui peuvent être chacune un groupe terminal, un point de branchement ou une particularité caractéristique de la macromolécule,
- le terme « chaîne principale polymérique » désigne la partie de la chaîne polymérique telle que définie ci-dessus, avant l'étape de greffage.
- le terme « monomère » couvre une molécule capable d'être convertie en un polymère par combinaison avec lui-même ou avec d'autres molécules du même type,
- une « unité monomère » ou « unité monomérique », désigne la plus petite unité constitutive dont la répétition conduit à une macromolécule régulière, - une « unité monomère complexée » désigne une unité monomère sur laquelle est greffé un complexe,
- un matériau « dégradable hydrolytiquement », désigne un matériau qui se dégrade en présence d'eau consécutivement à la cassure de la liaison qui relie les unités monomère par hydrolyse et pour lequel on a la preuve que les produits de dégradation du matériau présentent des masses molaires moyennes en nombre inférieures aux masses molaires moyennes en nombre des chaînes polymériques du matériau de départ.
- un matériau « bio-résorbable » ou « résorbable », désigne un matériau qui se dégrade enzymatiquement ou hydrolytiquement et pour lequel on a la preuve que les produits de dégradation sont intégrés en biomasse et/ou éliminés de l'organisme par métabolisation ou filtration rénale,
- « bloc », désigne une partie d'une macromolécule comprenant plusieurs unités constitutives identiques ou différentes et qui possèdent au moins une particularité de constitution ou de configuration permettant de la distinguer de ses parties adjacentes,
- les termes « agent complexant d'un ion paramagnétique », « agent chélatant d'un ion paramagnétique » ou encore « ligand chélatant d'un ion paramagnétique » sont équivalents, et désignent des molécules portant une ou plusieurs fonctions chimiques leur permettant de se lier à un ou plusieurs ions paramagnétiques via une interaction non covalente, par exemple du type acide de Lewis/base de Lewis, électrostatique ou autre,
- le terme « complexe », désigne un ou plusieurs cations entourés d'un ou plusieurs ligands qui délocalisent une partie de leur densité électronique sur le ou les cations formant ainsi des liaisons chimiques non covalentes, par exemple du type acide de Lewis/base de Lewis, avec celui ou ceux-ci. Dans le cadre de la présente invention lesdits cations sont des ions paramagnétiques.
- les termes « compris entre ... et ... » et « varier de ... à ... » signifient que les bornes sont également décrites,
- par « polymère hydrophobe », on entend un polymère pour lequel on mesure un angle de contact compris entre 40 et 180° et plus préférentiellement entre 50 et 150°, par exemple selon le protocole de mesure détaillé ci-dessous. Les polymères amphiphiles ou formant des micelles ne font pas partie de l'invention.
Autrement dit, les copolymères conformes à l'invention sont insolubles dans les fluides biologiques. Protocole de mesure d'un angle de contact
La mesure d'angle de contact peut se faire avec un tensiomètre, par exemple KRUSS Kl 00 vendu par la société KRUSS.
D'après la méthode de Wihelmy, on plonge une lame en verre de microscope propre et sèche, dans une solution de copolymère conforme à la présente invention, de concentration 5 g/L dissous dans du tétrahydrofurane (THF), correspondant à une immersion de 1 cm dans l'eau, cette opération étant effectuée à 20 °C.
Le tensiomètre mesure la tension de surface entre l'eau et la lame recouverte de copolymère, et calcule l'angle de contact avec l'eau qui en résulte.
NOUVEAUX COPOLYMERES HYDROPHOBES
Le copolymère thermoplastique hydrophobe selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il s'agit d'un copolymère obtenu par copolymérisation d'au moins un premier monomère et d'au moins un deuxième monomère fonctionnalisé, sur lequel est greffé après l'étape de copolymérisation, un complexe d'un ion paramagnétique ou un ligand pouvant complexer un ion paramagnétique, optionnellement par chimie click.
Dans le cadre de la présente invention, le copolymère comprend ainsi au moins des premières unités, dites des unités monomères A, issues du premier monomère, et au moins des deuxièmes unités, dites des unités monomères B-F, issues du deuxième monomère, dans lesquelles B est une unité monomère et F est un groupe fonctionnel apte à former une liaison avec un complexe d'un ion paramagnétique ou un ligand pouvant complexer un ion paramagnétique.
Dans le cadre de la présente invention, l'expression « groupe fonctionnel » entend désigner un groupe d'atomes formant une fonction réactive.
Par « taux de fonctionnalisation » on entend dans le cadre de la présente invention la teneur en nombre en unité monomère B-F, par rapport au nombre total d'unités monomères du copolymère.
Dans le cas où ladite étape de greffage a été réalisée par chimie click comme exposé ci-après, « taux de fonctionnalisation » désigne également, la teneur en nombre d'unités monomères greffées à un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un ion paramagnétique ou à un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec ion paramagnétique par rapport au nombre total d'unités monomères du copolymère.
Dans les exemples qui suivent, l'influence du taux de fonctionnalisation a été illustrée par le pourcentage massique en ion paramagnétique dans le copolymère, c'est-à- dire la teneur en poids d'ion paramagnétique par rapport au poids total du copolymère considéré.
Selon un mode particulier de réalisation, le taux de fonctionnalisation est compris entre 0,01 et 50 %, notamment entre 0,1 et 10 %, voire entre 0,1 et 5 %.
De préférence, les copolymères thermoplastiques hydrophobes selon l'invention sont solubles dans au moins un solvant hydrophobe. L'exemple 14 ci-après illustre notamment la solubilité d'un copolymère selon l'invention dans du dichlorométhane. Les copolymères thermoplastiques selon l'invention peuvent par exemple être solubles dans le chloroforme, le diméthylsulfoxyde, le Ν,Ν-diméthylformamide, l'acétone, le tétrahydrofurane et/ou l'acétate d'éthyle.
Cette solubilité permet aux copolymères selon l'invention de pouvoir être aisément utilisés en tant que revêtement ou dans des compositions pour de Γ aérographie.
Les copolymères selon l'invention peuvent être linéaires, branchés et/ou en étoile. Selon un mode de réalisation particulier, les copolymères selon l'invention sont linéaires.
L'invention vise des copolymères thermoplastiques hydrophobes tels que définis précédemment pouvant présenter des profils de dégradation variés. Autrement dit, suivant la nature du copolymère envisagé, comme cela est détaillé ci-après, il peut être biorésorbable ou dégradable hydrolytiquement ou non. Cette propriété peut être ainsi aisément modulée suivant l'application envisagée, ce qui constitue un des avantages de la présente invention. Avantageusement, cette propriété peut être évaluée par mise en œuvre du test de dégradation suivant.
Test de dégradation
Ce test permet de déterminer si un polymère est biorésorbable ou dégradable hydrolytiquement conformément à la définition donnée ci-dessus. Ce test consiste à étudier l'évolution, par exemple par chromatographie par exclusion stérique, des masses molaires moyennes en nombre dans des conditions mimant une situation physiologique (tampon PBS à pH 7,4, agitation mécanique à 37 °C).
Le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre à différents temps est exprimé par l'équation ci-dessous : masse molaire moyenne en nombre à T0 - masse molaire moyenne en nombre à T
masse molaire moyenne en nombre à Tc
A titre indicatif, selon la présente invention :
- pour un temps T = 2 mois, le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre peut être compris entre 0 et 50 %, de préférence entre 0 et 25 %.
- pour un temps T = 6 mois, le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre peut être compris entre 0 et 75 %, de préférence entre 5 et 50 %.
- pour un temps T = 1 an, le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre peut être compris entre 5 et 100 %, de préférence entre 10 et 80 %.
- pour un temps T = 2 ans, le pourcentage de diminution de la masse molaire moyenne en nombre peut être compris entre 10 et 100 %, de préférence entre 20 et 90 %.
Une illustration de mise en œuvre du test est donnée dans les exemples ci-après au regard d'un copolymère conforme à la présente invention. Premier monomère
Dans le cas où le premier monomère donne un polymère dégradable, le premier monomère doit être biocompatible.
Au sens de la présente invention, la « biocompatibilité » est la capacité d'un matériau à induire une réponse appropriée de l'hôte dans une application spécifique. Par ailleurs, on vise dans le cadre de la présente invention les monomères conférant des propriétés hydrophobes au copolymère résultant.
Enfin, du fait que l'implantation visée puisse être permanente ou temporaire, les copolymères mis en œuvre dans le cadre de la présente invention peuvent être biostables ou biorésorbables. Dès lors, le premier monomère peut être choisi parmi les monomères permettant l'obtention d'homopolymères biostables ou biorésorbables.
Selon un mode de réalisation particulier, le premier monomère est un monomère utile pour la préparation d'un polymère tel que défini ci-après. Monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biostables
Parmi les monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biostables on peut citer :
· les monomères utiles pour la préparation des polyoléfines.
Les polyoléfines sont des polymères aliphatiques linéaires, hydrophobes représentés par la formule suivante -(CH2-C(R '))- dans laquelle R et R' peuvent être des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle, plus particulièrement des groupes (Ci-Cig)alkyles. Les thermoplastiques semi-cristallins comme le poly(éthylène) (PE) et le poly(propylène) (PP) sont les plus utilisés dans le domaine biomédical. Le PE est chimiquement inerte, résistant aux oxydations et sa densité peut varier selon le mode de fabrication.
• Les monomères utiles pour la préparation des fluoro-polymères .
Les fluoro-polymères se caractérisent par leur inertie chimique et de très faibles interactions intermoléculaires. Les chaînes perfluorées sont plus hydrophobes et plus stables que leurs homologues hydrogénées. Le poly(tétrafluoroéthylène) (PTFE) est le fluoro-polymère le plus employé en médecine. Les propriétés anti-adhérentielles des prothèses en PTFE sont mises à profit pour des applications spécifiques. · Les monomères utiles pour la préparation des polymères acryliques et méthacryliques.
Dans le domaine biomédical, les poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA) et poly(acrylate de méthyle) sont les plus représentatifs des dérivés méthacryliques et acryliques. Le PMMA est un thermoplastique notamment utilisé en chirurgie orthopédique pour ses propriétés mécaniques proches de l'os. Ses propriétés optiques sont par ailleurs utilisées pour la conception d'implants intra-oculaires.
• Les monomères utiles pour la préparation des polymères vinyliques. · Les monomères utiles pour la préparation des polyesters semi-aromatiques.
Les polyesters semi-aromatiques sont des polyesters non dégradables. Dans cette catégorie et dans le domaine biomédical, le poly(éthylène téréphtalate) (PET) et le poly(butylène téréphtalate) (PBT) sont majoritairement utilisés. Le PET retrouvé à l'état amorphe (transparent) ou semi-cristallin (x=30 %), présente un faible taux d'absorption d'eau, une inertie chimique et de bonnes propriétés de résistance mécanique. · Les monomères utiles pour la préparation des polvuréthanes (PUR).
Les polvuréthanes sont des copolymères à blocs, composés d'unités souples et d'unités rigides. Ils sont légers, souples à basse température et résistants à l'hydrolyse. Depuis les années 1970, les PUR, grâce à leurs propriétés de stabilité et de biocompatibilité trouvent de nombreuses applications en chirurgie.
• Les monomères utiles pour la préparation des silicones.
Les silicones ou polysiloxanes regroupent des polymères aux propriétés très variées, dont le point commun est le motif unitaire siloxane -(Si(R2)-0)-,
avec R représentant indépendamment un groupe (Ci-Cig)alkyle.
La forte liaison silicium/oxygène du motif confère aux silicones une bonne stabilité chimique et une résistance au vieillissement. Les propriétés d'adhérence des silicones peuvent être modulées en fonction de la nature des substituants R. Ainsi, des composés liquides ou gels, sous forme de gomme (bandages) ou sous forme dure peuvent être obtenus.
Monomères utiles pour la préparation d'homopolvmères biorésorbables
Les polyesters aliphatiques sont les matériaux résorbables les plus utilisés dans le domaine biomédical. Ils appartiennent à une famille de polymères qui comprend à la fois des composés produits par voie bactérienne, les poly( -hydroxyacides), et des composés synthétiques obtenus soit par polycondensation d'hydroxyacides ou de diacides et diols, soit par ouverture d'hétérocycles de type lactone.
En réalité selon la nature du polyester, la résorption peut durer de 1 mois à 10 ans. Dans le cadre de la présente invention, les polyesters ayant un temps de résorption mesuré selon le protocole rappelé ci-dessus supérieur à 1 mois, voire 6 mois, sont plus particulièrement visés. On peut citer en particulier les polymères polyesters consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule (II) suivante :
O
-0-^- CHR2-^ CR4R^
(Π)
dans laquelle :
R2, R3 et P4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ci2)alkyle ou un groupe (Ci-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (C C12)alkyle,
x représente un nombre entier compris entre 0 et 12, par exemple entre 0 et 6, et
y représente un nombre entier compris entre 0 et 8, par exemple entre 0 et 6, étant entendu que x et y ne sont pas nuls simultanément.
De façon générale, les polyesters de formule (II) peuvent être obtenus :
a) par polycondensation d'un hydroxyacide sur lui-même, ou
b) par polymérisation par ouverture de cycle lactone.
Parmi ces polymères comprenant des unités monomériques de formule (II), on cite notamment les polyesters consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune des unités présentant la formule (III) suivante
dans laquelle R3 représente un groupe (Ci-Ci2)alkyle.
Parmi les monomères utiles pour préparer des polyesters, on cite notamment l'acide hydroxybutyrique, l'acide hydroxyvalérique, l'acide hydroxyhexanoique et l'acide hydroxyoctanoique.
Le tableau suivant donne la correspondance entre la signification du groupe R3 et le nom complet du polymère de formule (III). 3 Nom du polymère
CH3 Polyhydroxybutyrate (PHB)
C2H5 Polyhydroxyvalérate (PHV)
C3H6 Polyhydroxyhexanoate (PHHx)
CsHg Polyhydroxyoctanoate (PHO)
A titre d'illustration d'autres polyesters comprenant des unités monomériques de formule (II), on cite les polyesters obtenus par ouverture de cycles lactone de formule (IV)
dans laquelle :
q représente un nombre entier pouvant varier entre 2 et 9,
R5 représente un groupe (CrC12) alkyle, et
n est un nombre entier compris entre 0 et 2, étant entendu que lorsque n est égal à 2, les deux groupes R5, non seulement peuvent être différents mais encore se situer sur le même ou sur deux atomes de carbone différents.
Lorsque q est égal à 5 et n est égal à 0, il s'agit de la caprolactone ou ε-caprolactone.
Les polyesters ainsi obtenus sont des polycaprolactone ou poly (ε-caprolactone). Parmi les lactones de formule (IV) pouvant convenir à la présente invention, on peut en outre citer la δ-valéro lactone, la γ-butyrolactone, la ε-décalactone, la pivalolactone et la diéthylpropriolactone.
A titre d'illustration d'autres polyesters comprenant des unités monomériques de formule (II), on cite les polymères d'acide lactique (PLA) consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule suivante :
Généralement les polymères d'acide lactique sont obtenus à partir du monomère lactide, par exemple par polymérisation par ouverture de cycle ou à partir d'acide lactique ou de dérivés d'acide lactique par polycondensation. Du fait de la nature chirale de l'acide lactique, il existe le poly-L- lactide (PLLA) et le poly-D-lactide (PDLA), le poly (D,L lactide), le poly-méso-lactide et tous les stéréoisomères qui font partie des polymères conformes pour la présente invention.
A titre d'illustration d'encore d'autres polyesters de formule (II), on cite les polymères d'acide glycolique ou poly(glycolide) consistant en totalité ou en partie en des unités monomériques identiques ou différentes, chacune de ces unités présentant la formule suivante
Parmi les polyesters comprenant des unités monomériques de formule (II) utilisables dans le cadre de l'invention, on peut encore citer les homopolymères et copolymères de p-dioxanone (l,4-dioxan-2-one) ; l,4-dioxépan-2-one (incluant ses dimères l,5,8,l,2-tétraoxacyclotétradécane-7,l,4-dione) ; l,4-dioxépan-5-one ;
1.5- dioxépan-2-one ; 6,6-diméthyl-l-4-dioxan-2-one ; 2,5-dikétomorpholine ; 3-methyl-l,4-dioxane-2,5-dione ; 3,3-diethyl-l,4-dioxan-2,5-dione ;
6.6- diméthyl- dioxépan-2-one et leurs mélanges de polymères.
tableau ci-dessous répertorie les principaux types de polyesters aliphatiques :
Le poly(lactide) (PLA), le poly(glycolide) (PGA), la poly(8-caprolactone) (PCL) et leurs copolymères sont les poly(hydroxyacide)s les plus utilisés en raison de leur biocompatibilité et de leur diversité de propriétés.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, on utilise à titre de premier monomère la ε-caprolactone. Certains polyamides aliphatiques, en particulier les polypeptides, sont aussi une classe de polymères dégradables potentiellement hydrophobes rentrant dans le cadre de la présente invention.
Monomère fonctionnalisé
A titre de monomère fonctionnalisé, on choisit un monomère apte à comprendre un groupe fonctionnel permettant le greffage d'un complexe d'un ion paramagnétique ou d'un ligand pouvant complexer le dit ion paramagnétique, via ce groupe fonctionnel, optionnellement par chimie click.
Ledit monomère fonctionnalisé peut être hydrophobe ou non.
Le monomère pris sans le groupe fonctionnel peut être choisi parmi l'un quelconque des monomères cités à titre de premier monomère.
Selon un mode de réalisation particulier, le monomère fonctionnalisé pris sans le groupe fonctionnel est choisi parmi un monomère utile pour la préparation d'un polyester, selon la description ci-dessus pour le premier monomère.
Dans le cadre de la présente invention, le groupe fonctionnel peut être toute fonction réactive connue de l'homme du métier, et notamment une fonction azoture, alcyne, nitrile, acide carboxylique, ester, anhydride, halogénure d'acide, amide, iso(thio)cyanate, époxyde, thiol, aminé, aziridine, cétone, aldéhyde, diène, alcène ou encore hydroxyle protégées ou non.
L'étape de greffage est décrite ci-après.
A titre de monomère fonctionnalisé, on peut utiliser la ε-caprolactone a propargylée (aPr sCL) ou la 5-NHZ-ô-valérolactone (5-NHZ-ô-VL).
Agent complexant/complexe fonctionnalisé
L'agent complexant est choisi en fonction du type de greffage envisagé.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, lorsqu'un greffage de type chimie click selon la réaction d'Huisgen est envisagé, le complexe d'un ion paramagnétique doit comprendre au moins une fonction azoture si le monomère fonctionnalisé contient une fonction alcyne.
L'agent complexant avant complexation pouvant être utilisé dans le cadre de la présente invention peut posséder au moins une fonction acide carboxylique. A ce titre, on cite notamment l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide tétraazacyclododécane tétra- acétique (DOTA) et l'acide tétraazacyclotétradécane tétra- acétique (TETA).
L'ion paramagnetique adapté à la présente invention est un métal paramagnétique multivalent incluant, mais non limité aux lanthanides et aux métaux de transition tels que le fer, le manganèse, le chrome, le cobalt et le nickel.
De manière privilégiée, cet ion paramagnétique est un lanthanide qui est hautement paramagnétique et, de manière encore plus préférée, est un ion gadolinium (III).
A titre d'exemple d'agent complexant on peut citer les composés nouveaux DTPA-monoN3 et DTPA-diN3, qui font partie de l'invention. Les complexes correspondants [Gd(DTPA-monoN3)] et [Gd(DTPA-diN3)], sont également nouveaux, et font partie de l'invention. DTPA-diN3 et [Gd(DTPA-diN3)] sont tels que représentés ci- dessous :
avec R=-(CH2)3N3
et DTPA-monoN3 et [Gd(DTPA-monoN3)] sont tels que représentés ci- dessous
Le complexe de galodinium [Gd(DTPA-diN3)] peut être obtenu par mise en présence du ligand chélatant DTPA-diN3 avec du GdCl3 dans de l'eau contenant de la pyridine, en présence ou non d'un solvant tel que le DMF, le DMSO, par exemple à une température comprise entre 20 et 60 °C, par exemple à 40 °C, pour une durée pouvant être comprise entre 30 min et 1 semaine, par exemple pour une durée de 24 heures.
A titre d'autres exemples de complexes d'un ion paramagnétique on peut citer les complexes de sels d'europium (Eu3+). Copolymère conforme à l'invention
Dans le cadre de la présente invention, les copolymères conformes à l'invention peuvent présenter une masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 000 et 500 000, notamment entre 2 000 et 100 000 et par exemple entre 3 000 et 50 000 g/mol.
La nature du premier et du deuxième monomère est avantageusement choisie de sorte que ces derniers puissent donner lieu à une réaction de copolymérisation, ce qui relève des connaissances générales de l'homme de l'art.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le copolymère est un copolymère biorésorbable.
Le copolymère peut être un copolymère statistique ou un copolymère bloc ou un copolymère greffé.
L'ensemble de ces copolymères peuvent être réalisés selon des protocoles et conditions connues de l'homme de l'art.
A titre d'exemple de copolymère conforme à la présente invention on peut en particulier citer les copolymères suivants :
- Copolymère caprolactone (CL) et caprolactone propargylée
(CL-propargylée ou Pr-CL) statistique,
- Copolymère caprolactone (CL) et caprolactone propargylée
(CL-propargylée ou Pr-CL) bloc,
- Copolymère caprolactone (CL) et 5-NH3 +-ô-valérolactone
(5-NH3 +-ô-VL) statistique, ou encore
- Copolymère caprolactone (CL) et 5-NH3 +-ô-valérolactone (5-NH3 +-ô-VL) bloc. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le copolymère est un copolymère statistique.
Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, A et B sont identiques.
Selon un sous-mode de réalisation de l'invention de ce premier mode de réalisation, A et B sont tous les deux issus des esters cycliques tels que définis ci-dessus.
On peut notamment citer à titre de copolymère le copolymère obtenu par copolymérisation d'une ε-caprolactone et d'une ε-caprolactone α-propargylée selon le schéma suivant :
Le copolymère peut être obtenu par mise en contact des deux monomères, en présence d'un catalyseur tel que le Sn(Oct)2 (où « Oct » est octanoate) et en présence ou absence d'un amorceur tel que l'isopropanol et d'un solvant tel que le toluène, à une température pouvant être comprise entre 0 et 200 °C, par exemple à 140 °C pendant une période comprise entre 1 min et 1 semaine, par exemple pendant 3,5 heures.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, le polymère conforme à l'invention est un copolymère d's-caprolactone et de ε-caprolactone α-propargylée de masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 000 et 500 000, en particulier entre 3 000 et 50 000 g/mol.
Selon un autre sous-mode de ce premier mode de réalisation particulier de l'invention, A et B sont tous les deux issus de l'acrylate de méthyle.
On peut notamment citer à titre de copolymère le copolymère obtenu par copolymérisation d'acrylate de méthyle et d'acrylate de propargyle selon le schéma suivant :
Le copolymère peut être obtenu par mise en contact des deux monomères, via par exemple une polymérisation radicalaire classique ou une polymérisation radicalaire contrôlée (RAFT ou ATRP)
Dans le cas d'une polymérisation classique, celle-ci peut être réalisée en présence d'un générateur de radicaux comme par exemple ΓΑΙΒΝ ou le peroxyde de benzoyle dans un solvant notamment de type toluène ou dioxane à des températures pouvant être comprises entre 60 et 110°C. Le temps de réaction peut être compris entre 5 minutes et 15 heures.
Dans le cas d'une polymérisation radicalaire dite contrôlée, par exemple l'ATRP, la polymérisation peut être réalisée en présence d'un amorceur halogéné comme par exemple le bromure d'alpha-isobutyryle, d'un système catalytique à base de cuivre comme le complexe CuBr/PMDETA dans un solvant, par exemple, le toluène à des températures comprises entre 60 et 90°C. Le temps de réaction peut être compris entre 1 et 5 heures.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, le polymère conforme à l'invention est un copolymère d'acrylate de méthyle et d'acrylate de propargyle de masse molaire moyenne en nombre comprise entre 5 000 et 100 000 g/mol.
Lorsque ledit copolymère a été obtenu par une polymérisation radicalaire classique, la masse molaire moyenne en nombre peut être comprise entre 60 000 et 100 000 g/mol, en particulier entre 70 000 et 90 000 g/mol.
Lorsque ledit copolymère a été obtenu par une polymérisation radicalaire contrôlée, la masse molaire moyenne en nombre peut être comprise entre 5 000 et 20 000 g/mol.
Selon un deuxième mode de réalisation particulier de l'invention, A et B sont différents.
Selon un sous-mode de réalisation de ce deuxième mode de réalisation de l'invention, A et B sont tous les deux issus des esters cycliques tels que définis ci-dessus.
On peut notamment citer à titre de copolymère le copolymère poly(5-NH3 +-ô-valérolactone-co-s-caprolactone) obtenu par copolymérisation d'une ε-caprolactone et d'une δ-valérolactone aminée selon le schéma suivant :
γ ν^ Le copolymère peut être obtenu par mise en contact des deux monomères en présence d'un catalyseur tel que le Sn(Oct)2 et en présence ou absence d'un amorceur tel que l'alcool benzylique et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température pouvant être comprise entre 0 et 200 °C, par exemple à 110 °C pendant une période comprise entre 1 min et 1 semaine, par exemple pendant 24 heures.
La déprotection des fonctions aminés en fonctions ammoniums peut être réalisée selon des protocoles et conditions connues de l'homme de l'art, par exemple par réaction du copolymère protégé avec l'acide bromhydrique dans un solvant tel que le dichlorométhane à température ambiante pendant 20 minutes.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier de l'invention, le polymère conforme à l'invention est un copolymère d' ε-caprolactone et de δ-valérolactone aminée de masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 000 et 500 000, en particulier entre 3 000 et 50 000 g/mol.
Le taux de fonctionnalisation, quel que soit le mode de réalisation, peut être modulé.
En particulier dans le cas d'un copolymère d' ε-caprolactone et de ε-caprolactone α-propargylée ou d'un copolymère d' ε-caprolactone et de δ-valérolactone aminée, le taux de fonctionnalisation peut varier entre 0,01 et 50 %, notamment entre 0,1 et 10 %, voire entre 0,1 et 5 %.
Ainsi que cela ressort à la lecture des exemples, il a été constaté que, dans des conditions comparables de synthèse du copolymère et d'environnement, le taux de fonctionnalisation influe sur le temps de relaxation des protons en RMN. D'autre part, au stade de la visualisation IRM, le taux de fonctionnalisation influe sur le contraste de l'image obtenue. Ainsi, il a pu être observé qu'au-delà d'une certaine valeur du taux de fonctionnalisation, le contraste de l'image n'est pas amélioré.
Selon un mode de réalisation particulier, le copolymère selon la présente invention peut également comprendre des unités monomères additionnelles, également biocompatibles. Ces unités monomères additionnelles peuvent prendre la forme de blocs additionnels. Parmi ces derniers on peut notamment citer les blocs polymère suivants : poly(éthylèneglycol), poly(propylèneglycol) ou poloxamer. Selon une variante de l'invention, le bloc additionnel est un bloc poly(éthylèneglycol) ou PEG de formule H(OCH2CH2)pOH, où p varie de 5 à 600.
PROCEDE DE GREFFAGE DU LIGAND CHELATANT OU DE
L'AGENT COMPLEXE AVEC UN ION PARAMAGNETIQUE
Le procédé de greffage consiste d'une façon générale à coupler un ligand complexé ou non avec un ion paramagnétique avec les unités monomères fonctionnalisées du copolymère obtenu par copolymérisation d'au moins un premier monomère et d'au moins un monomère fonctionnalisé.
Lors dudit greffage il peut par exemple y avoir formation d'une fonction de liaison ou d'une liaison covalente.
Par « fonction de liaison », on entend désigner une fonction chimique dont la formation permet de relier, par liaison covalente, deux entités chimiques à l'origine distinctes.
Selon un mode de réalisation particulier, le greffage est assuré au moyen d'une ou plusieurs liaisons non hydrolysables en milieu physiologique. Autrement dit, on privilégie les liaisons stables pour la mise en œuvre de la présente invention.
Selon un mode particulier, la fonction de liaison ou la liaison entre l'agent complexant et le monomère auquel il est rattaché est au moins aussi stable que les liaisons de la chaîne principale, c'est-à-dire qu'il n'y a pas d'élimination de l'organisme d'au moins un complexe fonctionnalisé avant que le polymère ne se dégrade lui-même.
On entend dans le cadre de la présente invention par « liaison stable » une liaison qui n'est pas détruite suite à la soumission au test de stabilité tel que décrit ci- après :
Test de stabilité
On dépose dans 30 tubes une quantité définie de copolymère complexé avec l'ion paramagnétique (par exemple Gd3+) par exemple 50 mg pour chaque tube, dans lequel on ajoute 5 ml de tampon phosphate salin ou PBS. Ces tubes sont ensuite mis dans une étuve à 37 °C sous agitation pour mimer des conditions physiologiques.
3 tubes correspondent à un temps de dégradation :
7 jours - 150 jours
15 jours - 210 jours 30 jours - 270 jours
60 jours - 330 jours
90 jours - 400 jours
A chaque prélèvement on effectue une spectrométrie par torche à plasma ou ICPMS de la phase aqueuse qui mesure la quantité d'ion paramagnétique libéré dans la phase aqueuse sous forme complexée ou libre. En l'absence d'ion paramagnétique dosé dans le milieu de libération c'est la preuve que la liaison polymère-complexe est stable, en particulier au moins aussi stable que la liaison intra-copolymère, et que le complexe n'est pas décomplexé.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le greffage est effectué par un couplage simple, par exemple par chimie click.
Le greffage peut par ailleurs être effectué selon toute méthode simple alternative à la chimie click, notamment par des amidifications ou des esterifications.
Par ailleurs selon un mode de réalisation particulier, la présente invention comprend également les copolymères comprenant un linker entre le ligand et l'unité monomère fonctionnalisée. Il peut être inclus dans la structure du copolymère en vue d'éloigner le ligand de la chaîne principale. On peut notamment citer à titre de linkers les groupes suivants : chaînes alkyles, chaînes polymères, en particulier chaînes polyéthers, en particulier PEG ou pluronic.
A titre de fonction de liaison issue d'une réaction de chimie click (Lclick), on peut notamment citer le triazole, tétrazole, thioéther, carbamate ou urée.
Par exemple une fonction de liaison Lclick peut être issue, selon l'invention, de la réaction de chimie click entre un groupe fonctionnel Y et un groupe fonctionnel complémentaire F, et permettre de relier un complexe d'un ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique conforme à l'invention et un copolymère conforme à l'invention.
Par exemple, la réaction de chimie click peut être représentée par le schéma suivant, dans le cas où l'agent complexant est de type monodentate. χ-γ
(A)-(B- F) (A)-(B)
Lclick
dans lequel
n et m représentent le nombre respectivement d'unités monomères A et B-F, avec n pouvant varier de 5 à 4 500, par exemple de 10 à 1 000 et m pouvant varier de 1 à 500, par exemple de 1 à 10,
A représente une première unité monomère,
B-F représente une deuxième unité monomère, dans laquelle le groupe fonctionnel F est le groupe fonctionnel qui réagit avec le groupe fonctionnel Y par chimie click pour former la fonction de liaison Lclick.
Lclick représente la fonction de liaison obtenue par chimie click entre les groupes fonctionnels F et Y, et
X-Y représente un complexe d'un ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique dans lequel le groupe fonctionnel Y est le groupe fonctionnel qui réagit avec le groupe fonctionnel F par chimie click pour former la fonction de liaison Lclick.
Selon un mode de réalisation, la réaction de chimie click mise en œuvre selon l'invention peut être :
- une réaction de cycloaddition d'espèces insaturées, en particulier une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire ou une réaction de type Diels-Alder ;
- une réaction de substitution nucléophile, en particulier une réaction d'ouverture d'hétérocycles électrophiles contraints comme les époxydes, les aziridines, les ions aziridinium et les ions épisulfonium ;
- une réaction sur les carbonyles à l'exception de la chimie des aldols, en particulier une réaction de formation d'urées, de thio-urées, d'hétérocycles aromatiques, d'éther d'oximes, d'hydrazones ou d'amides ; ou - une réaction d'addition sur des liaisons carbone-carbone multiples, en particulier une réaction d'époxy dation, de dihydroxylation, d'aziridination, d'addition d'halogénure de sulfényle, d'addition de thiol ou encore d'addition de type Michaël. Dans le cas d'une réaction de cycloaddition, on peut faire réagir un groupe azoture soit avec un groupe alcyne conduisant à la formation d'une fonction de liaison triazole, soit avec un groupe nitrile, conduisant à la formation d'un tétrazole.
La réaction la plus répandue en chimie click qui peut être mise à profit dans le cadre de la présente invention est la réaction d'Huisgen « cycloaddition d'alcynes sur des azotures », décrite dans R. Huisgen Angew. Chem. 1963, 75, 604 selon le schéma suivant :
Et selon une autre version catalysée décrite dans V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596 et C. W. Torn0e, C. Christensen, M. Meldal, J. Org. Chem. 2002, 67, 3057 selon le schéma suivant :
Cu (l) R1 ^
R1 - N= N= N + R2—≡ *■ \ ^
R2
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on vise à former un copolymère comprenant une unité monomère fonctionnalisée par un groupe fonctionnel propargyle.
Dès lors, par réaction d'un complexe d'un ion paramagnétique fonctionnalisé azoture, ou d'un ligand fonctionnalisé azoture pouvant complexer ledit ion paramagnétique avec les unités monomères fonctionnalisées par un groupe fonctionnel propargyle, on obtient un copolymère étant un complexe d'un ion paramagnétique ou pouvant complexer un ion paramagnétique. DISPOSITIF MEDICAL
La présente invention s'étend à un dispositif médical comprenant au moins un polymère conforme à la présente invention.
Le polymère conforme à la présente invention peut faire partie intégrante du dispositif médical en lui-même ; il est autrement dit compris dans sa masse ou bien se trouve en surface dudit dispositif sous forme d'un revêtement d'une épaisseur telle qu'elle permette de rendre le dispositif médical visible en imagerie par résonance magnétique.
Typiquement, le revêtement peut former une épaisseur comprise entre 1 et 1000 μιη, par exemple entre 10 et 100 μιη.
Dans la variante consistant à revêtir le dispositif médical, différentes méthodes peuvent être employées connues en elles-mêmes par l'homme de l'art. A ce titre, on peut citer l'électro-spinning, le trempage, la mise en œuvre d'un spray drying ou aérographe ou pulvérisation.
Bien entendu, la présente demande s'étend aux dispositifs médicaux ayant subi un autre type de traitement en masse et/ou de surface d'une autre nature que celle considérée dans la présente invention. A titre d'exemple, on peut citer les traitements antiadhérentiels bactériens et fongiques, les traitements permettant une libération de principes actifs tels que des antibiotiques, des antibactériens, des antifongiques, des anti- inflammatoires, et toute sorte de principes actifs pouvant être libérés in situ.
A titre de dispositifs médicaux particulièrement adaptés à la présente invention, on peut citer les dispositifs médicaux trouvant plus particulièrement une application dans le domaine de la gynécologie par exemple pour des treillis ou prothèses pour prolapsus génital. Selon un autre aspect, la présente invention s'étend à un procédé de marquage d'un dispositif médical, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de dépôt, notamment sur une zone ciblée du dispositif médical, sur la surface du matériau, d'un polymère conforme à l'invention.
Selon cet aspect, le polymère selon l'invention est ainsi déposé sur les prothèses, notamment sous la forme d'une inscription afin d'effectuer un suivi postopératoire grâce au marquage direct sur le matériau. Plus particulièrement, le marquage peut être destiné à la traçabilité du dispositif médical. Le dispositif médical peut ainsi être identifié tout au long de sa vie, que ce soit lors de la fabrication, de la distribution ou encore une fois posé. Ainsi le marquage peut prendre toute forme ou surface sur le dispositif médical.
Encore plus particulièrement, les inscriptions peuvent prendre la forme de chiffres, de lettres ou de tout autre type de caractères utiles à la traçabilité.
A titre d'exemples, le marquage peut être effectué selon l'un des procédés suivants :
- le dépôt d'une surface homogène de polymère selon l'invention à la surface du matériau, dans lequel les caractères sont gravés.
- le dépôt des caractères à la surface du matériau par des techniques de microimprimerie, dans lequel le polymère conforme à l'invention représente l'encre.
CE 1899
Cet aspect de l'invention est particulièrement avantageux dans la mesure où le marquage est ainsi solidaire du dispositif médical et non plus de l'emballage de celui-ci comme c'est habituellement le cas.
L'invention s'étend également à un dispositif médical doté d'un marquage réalisé à l'aide d'un polymère selon la présente invention.
Le copolymère selon la présente invention peut également trouver son application dans tout domaine médical où l'IRM est utilisée.
Ces différents domaines peuvent être classés par spécialités chirurgicales ou par type de matériaux notamment implantables qui sont utilisés dans plusieurs domaines médicaux.
Classement par spécialités médico-chirurgicales :
Gynécologie :
• treillis de soutènement dans la cure de prolapsus génito urinaire et rectal (chirurgie vaginale et abdominale) • clips de stérilisation tubaire
• dispositifs d'obstruction tubaire par voie endo-luminale
• bandelette de cerclage du col utérin
• dispositifs anti adhérentiel intra péritonéaux et endo utérins
Urologie :
• Sphincter Urinaire Artificielle
• prothèse pénienne
• patch de renfort des corps caverneux (cure de coudure de verge, maladie de Lapeyronie)
• ballonnets péri-urétraux
• dispositifs injectables en péri-urétral
• bandelettes sous urétrales
• stent, prothèses endo-urétrale
• sondes de dérivation urinaire (trans cutanées et voies naturelles).
Orthopédie :
• ligaments synthétiques
• néo cartilage ou articulation
• disques inter vertébraux synthétiques
• tête fémorale
• cotyle (fémur et humérus)
• plateau tibiale
• tète humérale.
QRL :
• implants cochléaires
• prothèses de l'oreille interne, substituts osseux.
Endocrinologie :
• pompes implantables.
Vasculaire :
• prothèses endo-vasculaires
• prothèses artérielles et veineuses
• dispositifs de clôture et d'hémostase d'abord vasculaire trans artérielle • boîtiers et cathéters de chambres d'abord vasculaire implantables.
Neurologie:
• Stents vasculaires
• dispositifs d'occlusion d'anévrysme et dissection vasculaire artérielle
• sondes d' électrostimulation
• patchs et renforts de dure mère et méningée.
Ophtalmologie :
• cornées synthétiques.
Chirurgie digestive :
• plaques de renfort (treillis) herniaire (diaphragmatique, pariétale, inguinal, crurale)
• anneaux gastriques
• filets spléniques
• prothèses œsophagiennes
• stents de voie biliaire et digestive (grêle, colon, rectum) endoprothèse
• sondes de nutrition parentérale
• sphincter anale artificielle.
Cardiologie :
• stents coronariens
• étuis et sondes de Pace Maker
• sondes d'entraînement systolique
Radiologie :
• agents d'embolisation vasculaire, d'occlusions vasculaires (artérielles ou veineuses) (temporels ou définitifs.
Matériaux implantables utilisés dans plusieurs domaines médicaux :
• Fils de sutures chirurgicales.
• Cathéters veineux et artérielles (centraux et périphériques).
• Sondes thermiques endo corporelles.
• Drains chirurgicaux, tubulaires et lames, crains de drainage.
• Agrafes synthétiques de rapprochement, de repérage, pour anastomose digestive et de fixation pro thé tique. • Ingénierie tissulaire : Matrice de support de cellules souches en chirurgie réparatrice.
Le copolymère selon l'invention peut, enfin, trouver une application dans l'enceinte même de l'appareillage IRM.
L'environnement de travail dans la salle de l'IRM rend nécessaire l'absence de métaux capable de perturber le champ magnétique de l'IRM. Cet environnement implique notamment le développement de matériel de ventilation et de réanimation sans métal, IRM compatible. On peut citer à ce titre le matériel suivant : table, têtière, minerve, attelle, harpons, appuis et cals permettant la mise en position et repérage en IRM.
Comme précisé précédemment, la présente invention a également pour objet des particules comprenant au moins un copolymère selon l'invention présentant une taille moyenne allant de 1 nm à 1000 μιη, de préférence, de 10 nm à 500 μιη et en particulier, de 20 nm à 250 μιη).
Toute méthode d'obtention de nanoparticules et/ou de microparticules connue par l'homme du métier est envisageable pour l'obtention des particules selon l'invention. A titre d'exemple on peut notamment citer la méthode de nébulisation-séchage ou la méthode par nanoprécipitation.
L'obtention des particules selon l'invention par la méthode de nanoprécipitation peut se dérouler de la façon suivante :
Lesdites particules peuvent être obtenues via la préparation de deux solutions, suivie de leur mélange sous agitation.
La première solution peut contenir un copolymère selon l'invention, et éventuellement le même copolymère avant greffage du ligand si l'on souhaite obtenir des particules avec un taux abaissé en gadolinium. Cette solution peut également contenir un tensioactif tel que du mono-(9Z)-9-octadécénoate de sorbitan par exemple et un solvant. Tout solvant permettant de solubiliser le copolymère convient, tel que l'acétone par exemple.
La deuxième solution peut contenir un tensioactif tel que du monooleate de
Polyoxyethylene (20) sorbitan par exemple et un solvant. Tout solvant dans lequel le coplymère n'est pas soluble convient, tel que de l'eau distillée par exemple. Les deux solutions peuvent alors être homogénéisées sous agitation magnétique pendant une durée allant par exemple de 1 heure à 10 heures. La première solution peut ensuite être coulée goutte à goutte dans la seconde sous agitation magnétique. Le mélange est laissé sous agitation pendant une durée pouvant aller de 1 à 10 heures puis le ou les solvants volatil(s) tels que l'acétone par exemple peu(ven)t être évaporé(s) sous vide à température ambiante. La solution peut ensuite être dialysée pendant une durée pouvant aller de 6 heures à 1 semaine par exemple contre de l'eau distillée avant lyophilisation.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Exemples
Dans les exemples qui suivent, ainsi que dans l'ensemble de la présente demande :
« Pr » désigne le propargyle,
« CL » désigne la caprolactone,
« sC » désigne la ε-caprolactone
« PCL » signifie poly(8-caprolactone)
« P » signifie poly
« co » signifie copolymère
« VL » désigne la valérolactone
Exemple 1 : préparation d'un ligand d'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA) fonctionnalisé azoture (ou DTPA-diN3) 2
Etape 1 : Synthèse de l-azido-3-aminopropane 1
La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant :
NaN3 Ce composé a été obtenu selon une synthèse préalablement décrite par Carboni,B. et al. (Macromolecules, Vol. 40, No. 16, 2007/Carboni, B.; Benanlil, A; Vaultier, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 3736). Une solution aqueuse (30mL) d' hydrochlorure de 3-chloropropylamine (4 g ; 30,8 mmol) et d'azoture de sodium (6 g ; 92,3 mmol, 3 equiv) est chauffée à 80 °C pendant 17 h. Après évaporation de l'eau, le mélange réactionnel est placé dans un bain de glace. 50 mL d'éther diéthylique et 4 g d'hydroxyde de potassium sont ajoutés. Les phases sont séparées. Le produit est extrait de la phase aqueuse par 2*20mL d'éther diéthylique. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation, l'huile obtenue est purifiée par distillation sous pression réduite. (2,46 g ; rendement : 80 % ; huile incolore)
RMN 1H (300 MHz, CDC13), δ (ppm) : 3,33 (t, 2H, CH2N3) ; 2,55 (t, 2H, CH2NH2) ; 2,34 (s, 2H, NH2) ; 1,55 (q, 2H, CH2CH2CH2).
FT-IR (ATR, cm"1) : 2100 (N3) Etape 2 : Synthèse de DTPA-diN 2
La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant :
Ce composé a été obtenu selon un mode opératoire décrit par I. Perez-Baena et al. (J. Mater. Chem., 2010, 20, 6916-6922).
Du DTPA dianhydride (1 g ; 2,8 mmol) et du l-azido-3-aminopropane (0,616 g ; 6,2 mmol ; 2,2 équiv.) sont solubilisés dans du diméthylformamide (DMF) anhydre (20mL) et laissés sous agitation pendant 24h à température ambiante sous argon. Ensuite le DMF est évaporé, le brut réactionnel est repris dans l'eau et lyophilisé. Un solide blanc est alors obtenu (1,48 g ; rendement : 95 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO), δ (ppm) : 3,4 (6H, CH2C02H) ; 3,1 (12H, N(CH2)2N et
NCH2C(0)) ; 2,8 (8H, CH2NHC(0) et CH2N3) ; 1,7 (4H, CH2CH2N3).
FT-IR (ATR, cm"1) : 2100 (N3)
LC-MS (ES+, m/z) : 558,4 [M+H+] (calculé 558,27) Exemple 2 : préparation d'un complexe [Gd(DTPA-diN3)H20] 3
La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant :
avec R=(CH2)3N3
A une solution aqueuse de ligand (2 ; 1 g ; 1,79 mmol) est ajouté la pyridine (1,44 mL ; 17,9 mmol). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante le GdCl3-6H20 (1,33 g, 3,58 mmol ; 2 équiv) est ajouté au milieu réactionnel qui est alors laissé sous agitation pendant 24 h à 40 °C. L'eau et la pyridine sont évaporées et le produit est purifié par passage sur résine Chelex. L'absence de Gd libre est vérifiée par un test au MTB. Enfin le produit est lyophilisé et obtenu sous forme de solide blanc brillant (1,26 g ; rendement : 99 %).
FT-IR (ATR, cm"1) : 2100 (N3)
MALDI-TOF (dithranol, m/z) : 713,16 [M+H+] ; 1423,33 [2M+H+] (calculé 713,17 et 1425,34)
% Gd (ICP-MS) : 15,4 % (calculé 22,09 %)
Exemple 3 : préparation d'un copolymère P(aPr£CL-co-£CL) 5 Etape 1 : Synthèse de q-propargyl-e-caprolactone 4
La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant
A une solution de diisopropyl amidure de lithium 2M (12 mL ; 24,1 mmol) dans le tétrahydrofurane (80 mL) à -78 °C est ajoutée au goutte à goutte sous atmosphère inerte une solution de ε-caprolactone (sCL) (2,5 g ; 21,9 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL). Après une heure à -78 °C, le bromure de propargyle (2,92 mL ; 26,3 mmol) et l'hexamethylphosphoramide (5 mL) sont ajoutés à l'enolate de la lactone. Après 3 heures à -30 °C, le milieu réactionnel est neutralisé par une solution de chlorure d'ammonium. Le produit est extrait par du dichlorométhane (100 mL) et lavé par une solution de chlorure d'ammonium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié par colonne chromatographique sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle : 7/3, v/v).
Une huile incolore est alors obtenue (2,01 g, 13,2 mmol, rendement : 60 %).
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm)= 4,21 (m, 2H, CH20), 2,73 (m, 1H, COCHCH2), 2,57 (m, 1H, CH2-C≡CH), 2,29 (m, 1H, CH2-C≡CH), 1,99 (m, 2H, CH2CH20), 1,95 (td, 1H, C≡CH), 1,65 (m, 1H, CH2CH2 CH20), 1,4 (m, 2H, COCHCH2).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ (ppm)= 176,2 (C=0), 82,2 (C≡CH), 69,75 (CH20), 68,81 (C≡CH), 42,60 (COCHCH2), 28,96, 28,89, 28,38, 22,04 (CH2-C≡CH).
IR (ATR, cm"1): 3280 (C≡CH), 1720 (C=0).
MS (ES, %): m z= 153,1 (40) [M+H+]; 305,2 (100) [2M++H].
Etape 2: Synthèse de polv(a-propargyl-8-caprolactone-co-8-caprolactone) (ou P(aPrsCL-co-sCL) en masse 5
La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant :
5
Les réactions de polymérisation ont été réalisées en masse, en utilisant la procédure classique en Schlenk sous atmosphère inerte d'argon.
Exemple de protocole pour la synthèse de PfaPreCL-co-eCL) 10 % (c'est-à-dire comportant 10 % d'unités monomères fonctionnalisées par un groupe propargyle par rapport au nombre total d'unités monomères) :
La sCL (2,66 g, 29,6 mmol, 90 equiv), la lactone 4 (0,5 g, 3,29 mmol, 10 equiv), l'octanoate d'étain (66,4 mg, 0,164 mol, 0,5 equiv) et l'isopropanol (25 μΕ, 0,328 mmol, 1 equiv) sont placés dans un Schlenk. La solution est dégazée par trois cycles gel- dégel. Le mélange réactionnel est agité sous argon pendant 3,5 h à 140 °C. La polymérisation est arrêtée par une solution d'HCl IN. Le polymère est purifié par précipitation dans le méthanol, filtré et séché sous vide pour donner une poudre blanche. RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm)= 4,96 (m, (CH3)2CH), 4,02 (t, CH20), 3,60 (m, CH2OH), 2,50 (m, COCHCH2), 2,26 (t, COCH2), 1,96 (m, C≡CH), 1,49-1,70 (m, CH2- CH2-CH2-CH2-0-), 1,29-1,42 (m, COCH2CH2), 1,18 (d, (CH3)2CH).
IR (ATR, cm"1): 3280 (C≡CH), 1720 (C=0).
Le tableau suivant représente l'évolution des masses molaires moyennes en nombre et de l'indice de polydispersité du polymère 5 (déterminés par CES, en milieu THF sur colonnes PL-gel mixed C (Polymer Laboratories)) en fonction du taux de fonctionnalisation (déterminé par RMN du proton).
fonctionnalisation (g.mor1)
0 % 37000 1,9
2 % 34000 2,3
5 % 25000 1,9
10 % 18000 1,7
Exemple 4 : préparation du copolymère fonctionnalisé PCL-[Gd(DTPA)] 6
La synthèse est réalisée selon le schéma réactionnel suivant :
avec R=(CH2)3N3 5, le complexe 3 (3 équiv/unité aPreCL) et CuBr (2equiv/unité aPreCL) sont solubilisés dans un minimum de DMF. La solution est dégazée par trois cycles gel-dégel. Ensuite le pentaméthyldiéthylènetriamine (PMDETA) (2equiv/unité aPrCL), préalablement dégazé par bullage d'argon, est ajouté au milieu. Le schlenk est placé sous agitation à température ambiante pendant 48h. Le brut réactionnel est repris dans du THF et dialysé (pore 3500 g.mol 1) contre de l'eau distillée.
Après évaporation du THF les polymères sont séchés sous vide et analysés.
Détermination du pourcentage massique de gadolinium par polymère :
Etant donné la structure du complexe [Gd(DTPA-diN3)H20] 3, celui-ci peut réagir avec une ou deux entités fonctionnalisées propargyle du polymère.
Dans le tableau suivant le calcul de pourcentage massique de gadolinium théorique a été effectué en considérant que chaque complexe a réagi avec 2 entités fonctionnalisées propargyle.
Le tableau suivant présente également les pourcentages massiques de gadolinium obtenus par analyse élémentaire ICP-MS (ICP-MS à filtre quadripolaire VG Plasmaquad II Turbo et Elément XR, échantillons dégradés par une solution d'acide nitrique et repris dans l'eau ultra-pure, puis introduit par un micro-nébulisateur à un débit de 0,2 ml.min"1) en fonction du taux de fonctionnalisation des polymères.
Nature du polyester PCL PCL-g-[Gd(DTPA)]
% de fonctionnalisation
initial (unités CL- 0 % 2 % 5 % 10 % propargylées)
% massique de Gd
théorique 0 0,910 2,097 3,712
% massique de Gd
0 1,035 2,655 3,545 mesuré par ICP-MS
Exemple 5 : Expériences RMN
Préalablement aux expériences de visibilité des PCL-[Gd(DTPA)] 6 en IRM, des expériences de RMN 1H ont été réalisées afin d'estimer l'importance des perturbations induites par le gadolinium sur les protons environnants.
En effet, l'IRM est basée sur le phénomène de résonance magnétique nucléaire et l'abondance de l'eau dans l'organisme fait de l'hydrogène l'atome le plus étudié par cette technique. Les protons soumis à un champ magnétique puis à une brève onde radio fréquence sont excités et leur retour à l'équilibre ou relaxation induit un signal électromagnétique qui après traitement donne une image IRM. L'image et le contraste sont principalement fonction de la densité de proton : p et des deux composantes de la relaxation : la relaxation longitudinale (Tl) et la relaxation transversale (T2).
Ces 3 paramètres sont les principaux et déterminent la brillance (intensité) de chaque voxel (unité de volume étudiée) et le contraste (différence d'intensité entre les voxels voisins). Le gadolinium comme tous les agents de contraste paramagnétiques induit une interaction dipolaire entre son moment magnétique électronique et le moment magnétique nucléaire des protons à proximité. Il agit donc indirectement. En raccourcissant les temps de relaxation Tl et T2 des tissus dans lesquels il se trouve, le gadolinium modifie l'intensité de leur signal. L'effet Tl est prépondérant sur l'effet T2, on le nomme donc agent de contraste Tl ou agent de contraste positif en raison du rehaussement de signal qu'il entraîne.
La mesure des temps de relaxation des protons des différents polyesters PCL-[Gd(DTPA)] 6 ayant des pourcentages massiques de gadolinium de 1 ; 2,6 et 3,5 % ainsi que des témoins PCL et PCL propargylée 5 a été effectuée à l'aide de RMN 1H 400 MHz en milieu organique (DMSO d6).
Les échantillons ont été préparés à une concentration de 11 mg.mL"1 dans le DMSO. Les analyses ont été effectuées à 80 °C. La mesure des temps de relaxation montre une perturbation claire des protons du polymère par le complexe soumis au champ magnétique. Une diminution considérable des temps de relaxation (Tl) de tous les protons est avérée avec la présence de gadolinium et ce, d'autant plus que le polymère présente une fonctionnalisation importante.
Temps de relaxation (ms)
proton S (ppm) PCL 1 PCL 2 PCL 3 PCL 4 PCL 5
A 4,031 1554 1558 536,53 273,6 252,9
B 2,284 1 687 1694 562, 127 289,4 346,2
C 1 ,585 1514 1505 553,936 291 196,399
D 1 ,353 1512 1502 551 ,918 298,991 289,2
PCL 1 : PCL
PCL 2 : PCL propargylée 5
PCL 3 : PCL-[Gd(DTPA)] 1 %
PCL 4 : PCL-[Gd(DTPA)] 2,6 %
PCL 5 : PCL-[Gd(DTPA)] 3,5 %
Les protons A, B, C et D correspondent aux 4 types de protons de la PCL. On constate globalement l'ensemble des protons est affecté par la présence de gadolinium. Blanquer et al. (WO2011/004332 déjà cité) ont visualisé en IRM des polymères qui avaient des temps de relaxation autour de 500 ms, ce qui laisse supposer que les PCL analysés comportent des pourcentages massiques de gadolinium permettant une visualisation en IRM.
Un pourcentage massique trop élevé de gadolinium entraîne une perturbation telle que le calcul des temps de relaxation absolus des protons des polymères devient difficile. Ces valeurs de temps de relaxation sont donc à utiliser avec précaution et plutôt comme valeurs relatives. Ainsi, si on établit la courbe représentant les valeurs relatives des Tl des protons des PCL-[Gd(DTPA)], il apparaît que la diminution du rapport Τ /Τ1 (Tl des protons des PCL-[Gd(DTPA)]/ Tl des protons de la PCL) est une fonction non-linéaire de la concentration en gadolinium. Or le gadolinium utilisé lors d'examen IRM induit un contraste en diminuant le Tl des tissus dans lesquels il se trouve. Donc un rehaussement du signal en IRM des PCL-[Gd(DTPA)] est attendu mais à priori, à partir d'une certaine quantité de gadolinium, le signal ne sera pas meilleur (au dessus d'un pourcentage massique de 2,6 %).
La figure 1 qui se trouve en annexe représente la variation relative des Tl (ΤΓ/Τ1) des PCL-[Gd(DTPA)] en fonction de la concentration en gadolinium. Exemple 6 : Visualisation IRM
Les polymères synthétisés ont été soumis à des expériences d'IRM (7T) (imageur 7T Bruker DRX300SWB, avec une configuration «mini-imagerie» gradient 144mT/m, résonateur «cage d'oiseau» 30 mm ou 64 mm ; séquence écho de spin 3D) afin de vérifier la capacité des PCL-[Gd(DTPA)] préparés à rehausser le signal IRM mais également à déterminer les pourcentages massiques de gadolinium induisant une visualisation optimale en IRM.
Des films d'environ 10 mg contenant 30 μg de gadolinium ont été préparés en mélangeant des PCL non modifiées et des PCL-[Gd(DTPA)] contenant 1 ; 2,6 ou 3,5 % de gadolinium.
Les PCL et PCL-[Gd(DTPA)] ont été solubilisées dans un mélange dichlorométhane/méthanol, avant d'être déposées dans des moules et séchées afin d'obtenir des films. L'échantillon 2 a été obtenu en mélangeant de la PCL et de la PCL-[Gd(DTPA)] avec un pourcentage massique de gadolinium de 1 %.
L'échantillon 5 a été obtenu en mélangeant de la PCL et de la PCL-[Gd(DTPA)] avec un pourcentage massique de gadolinium de 2,6 %.
L'échantillon 8 a été obtenu en mélangeant de la PCL et de la PCL-[Gd(DTPA)] avec un pourcentage massique de gadolinium de 3,5 %.
La figure 2, qui se trouve en annexe présente les résultats obtenus en IRM pour les 3 échantillons 2, 5 et 8 inclus dans des gels d'agarose (imageur 7T Bruker DRX300SWB, avec une configuration «mini-imagerie» gradient 144mT/m, résonateur «cage d'oiseau» 30 mm ou 64 mm ; séquence écho de spin 3D).
Les trois images par échantillon correspondent à 3 coupes longitudinales du gel d'agarose contenant l'échantillon.
Tous les films testés rehaussent le signal en écho de spin. En revanche, on constate une augmentation du signal plus importante pour l'échantillon 5. Ces résultats confirment ceux obtenus en RMN : au-delà de 2,6 % de gadolinium, il n'y a plus d'effet sur le temps de relaxation des protons. En IRM, le réhaussement du signal est optimal à ce pourcentage massique.
Exemple 7 : Préparation de nanoparticules de PCL-[Gd(DTPA)] 6
Pour la préparation de nanoparticules de PCL et PCL-[Gd(DTPA)] contenant 0,1 % de gadolinium, deux solutions sont préparées :
- une solution contenant 477,5 mg de PCL, 2,5 mg de PCL-[Gd (DTPA)],
181,2 mg de mono-(9Z)-9-octadécénoate de sorbitan (SPAN 80) dans 90 mL d'acétone.
- une solution contenant 362,3 mg de monooleate de Polyoxyethylene (20) sorbitan (TWEEN 80) dans 181,2 mL d'eau distillée.
Les deux solutions sont homogénéisées sous agitation magnétique pendant 3 heures. La première solution est ensuite coulée goutte à goutte dans la seconde sous agitation magnétique. Le mélange est laissé sous agitation pendant 3 heures puis l'acétone est évaporée sous vide à température ambiante. La solution est ensuite dialysée 24 heures contre de l'eau distillée avant lyophilisation.
La figure 3, qui se trouve en annexe présente la distribution de taille des nanoparticules obtenues. Les nanoparticules ont été caractérisées par analyse DLS sur un appareil NanoZS (Malvern) à 25 °C (diamètre moyen de 170 nm).
Exemple 8 : Visualisation des nanoparticules de PCL-[Gd(DTPA)] 6
Les nanoparticules obtenues à l'exemple 7 ont été visualisées sur un appareil de type Imager 7T Bruker BIOSPEC 70/20. Les nanoparticules ont été incorporées dans un gel d'agarose à 1 %. La séquence 2D (a = 60°; TR/TE = 110/3.2ms) a été réalisée.
La figure 4, qui se trouve en annexe présente les agrégats de nanoparticules visualisés dans un gel d'agarose (écho de gradient 2D ; a = 60° ; TR/TE = 1 10/3.2ms.
Exemple 9 : Etude de stabilité
Des films de PCL et PCL-[Gd(DTPA)] 6 sont préparés par mélange des différents polymères, dissolution dans du dichlorométhane, puis évaporation de solvant. Le mélange est réalisé de façon à obtenir une concentration finale en gadolinium de 0,4 % en masse. Des échantillons de 10 mg sont découpés dans les films obtenus puis placés dans le milieu de libération. En parallèle, un film de PCL ne contenant pas de gadolinium est préparé comme témoin négatif.
Afin d'évaluer l'influence de la présence de protéines et d'ions présents en concentration physiologique et pouvant modifier l'équilibre de complexation du gadolinium, le milieu de libération choisi contient 3g d'albumine et 0,25 mg de chlorure de zinc dans 75 mL de PBS IX (tampon phosphate salin présentant un pH et des forces ioniques identiques au milieu physiologique). Chaque échantillon est placé dans 10 mL de milieu puis placé sous agitation à 37°C. Des aliquots de 1 mL sont prélevés après 1, 3, 7, 15, 30, 90 jours. A chaque prélèvement, le milieu contenant les films est ajusté à 10 mL avec 1 mL de milieu frais pour maintenir les conditions sink.
Ces conditions sont réalisées lorsque le volume du milieu de dissolution représente au moins de 3 à 10 fois le volume de saturation. (Pharmacopée européenne 7.5 page 721 : 5.17.1. recommandations relatives à l'essai de dissolution) La libération d'ions Gd + est évaluée par analyse ICP-MS. Pour plus de précision, une analyse du milieu de libération est également effectuée en tant que second témoin négatif.
La figure 5 en annexe, représente la courbe donnant la libération d'ions gadolinium en fonction du temps pour le film de PCL et PCL-[Gd(DTPA)] contenant 0,4% en masse de gadolinium. La courbe s'intitulant contrôle PBS représente la libération d'ions gadolinium en fonction du temps pour le film contenant le milieu de libération (il s'agit d'un témoin)
Le graphique de la figure 5 montre ainsi que le film contenant du gadolinium ne libère pas plus de gadolinium au cours du temps que les films n'en contenant pas (film PCL et film PBS). Ce film est en conséquence stable dans le milieu de libération.
Exemple 10 : Synthèse du monomère benzyl 6-oxotetrahydro-2H-pyran-3- yl rbamate (5-Z-amino-ô-valérolactone = 5-NHZ-ô-VL) (9)
a- Synthèse du tertiobutyl-4-(benzyloxycarbonylamino)-5-hydroxypentanoate (8)
La réduction sélective de l'acide de la chaîne principale de l'ester d'acide N-benzyloxycarbonyl-glutamique γ-tert-butyl (ZGlu(OtBu)OH), (7) est effectué par formation d'un intermédiaire de type ester activé par réaction avec du benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP). Typiquement, une solution de Ν,Ν-diisopropyléthylamine (DIPEA) (1,17 ml, 7,1 mmol) et de BOP (2,87 g, 6,5 mmol) dans 10 mL de THF est lentement ajoutée à une suspension de 7 (2,02 g, 6 mmol) dans 20 mL de THF à température ambiante. Après 10 minutes d'agitation, NaBH4 (1,1 g, 30 mmol) est ajouté lentement au milieu réactionnel puis la réaction est laissée sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange obtenu est dilué dans du CH2CI2 (150 mL) puis lavé avec une solution à 5 % d'HCl (5x 100 mL), suivi par un lavage par une solution saturée en NaHC03 (3x100 mL) puis saturée en NaCl (3x100 mL). La phase organique est ensuite séchée sur MgS04 et concentrée par évaporation du solvant pour obtenir une huile claire. Une purification finale est réalisée par colonne flash avec CH2CI2 comme éluant puis l'acétate d'éthyle. (rendement : 90 %).
RMN 1H (300 MHz; CDC13): δ (ppm)= 7,3 (m, 5H, Ph), 5,1 (m, 1H, NH), 5,0 (s, 2H, OCH2Ph), 3,8-3,7 (m, 1H, CH-NHZ), 3,6-3,5 (m, 2H, CH2-OH), 2,3-2,2 (m, 2H, CH2- CH2-CH), 1,9-1,7 (m, 2H, CH2-COOtBu), 1,4 (s, 9H, tBu). HPLC: 1,52 min.
Masse monoisotopique calculée (C17H25NO5) 323,17 g/mol, ES-MS (70 eV, m/z) : 324,3 [M+H]+, 346,3 [M+Na]+ b- Synthèse du benzyl 6-oxotetrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate (9)
La lactonisation de 8 est effectuée en 2 étapes simultanées par élimination du groupe tertiobutyl et cyclisation intramoléculaire de l'intermédiaire ainsi formé. Typiquement, 8 (2 g) est dissous dans un mélange d'acide trifluoroacétique (10 mL) et de CH2CI2 (10 mL) puis agité pendant 3 heures à température ambiante. Après réaction, de l'eau froide (80 mL) et du CH2CI2 (80 mL) sont ajoutés. La phase organique est lavée à l'eau (5x50 mL), séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée par évaporation. Une purification par chromatographie sur colonne avec un éluant AcOEt/Et20 (5:5) conduit à l'obtention du composé 9 (0,85 g, rendement : 55 %) sous la forme de cristaux blancs et une pureté minimum de 98 %.
Tf = 65 °C (DSC Perkin Elmer DSC 6000 Thermal Analyser).
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): δ (ppm)= 7,6 (m, 1H, NH), 7,4-7,3 (m, 5H, Ph), 5,05 (s, 2H, OCH2Ph), 4,3-4,2 (m, lHa, CH2-0), 4,1-4,0 (m, lHb, CH2-0), 3,9-3,8 (m, 1H, CH- NHZ), 2,6-2,4 (m, 2H, CH2-CO), 2,1-2,0 (m, lHa, CH2-CH2-CH), 1,8-1,7 (m, lHb, CH2- CH2-CH).
RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)= 171 (s, C(O)O), 156,2 (s, NHC(O)O), 137,5 (s, CH2CCH), 128,8-127,6 (m, CH), 70,6 (s, CH20), 65,9 (s, CH2C(0)ONH), 44,3 (s, CHNH), 27,5 (s, CH2CHNH), 24,5 (s, CH2C(0)). HPLC: 1,23 min.
Masse monoisotopique calculée (C13H15NO4) 249,10 g/mol, ES-MS (70 eV, m/z) : 250,2 [M+ H] +, 499,4 [2M+ H] +. )
1) Synthèse de poly(5-Z-amino-ô-valérolactone-co-s-caprolactone) ou P(5-NHZ-ô-VL-co-s-CL) (10)
Typiquement, 9 (500 mg, 2 mmol) et ε-CL (11,3 mg, 0,10 mmol) sont placés dans un schlenk sous atmosphère inerte. Le catalyseur (Sn(Oct)2, 5 % molaire) et l'amorceur (alcool benzylique (BzOH), 2,6 M dans du THF, 0,5 % molaire) sont ajoutés à travers un septum. La réaction est réalisée pendant 24 heures à 110 °C sous atmosphère inerte. La réaction est ensuite arrêtée par addition de 3 mL de THF, suivi par une précipitation dans le méthanol froid. Le polymère obtenu est filtré puis séché. Les ratios en comonomères du copolyester sont déterminés par RMN 1H par comparaison des intensités des signaux caractéristiques à 4,95 ppm (s, 2H, OCH2Ph, 9, NHZVL) et 4,00 ppm (t, 2H, OCH2-CH2 , ε-CL) et (m, lHa, CH2-0, NHZVL).
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): δ (ppm)= 7,40-7,30 (m, 5H, Ph, NHZVL), 7,20 (m, 1H, NH, NHZVL), 4,95 (s, 2H, OCH2Ph, NHZVL), 3,95-4,00 (m, lHa, CH2-0, NHZVL et 2H, CH2-0, ε-CL), 3,85 (m, lHb, CH2-0, NHZVL), 3,65 (m, 1H, CH-NHZ, NHZVL), 2,2-2,3 (m, 2H, CH2-CO, NHZVL et 2H, CH2-CO, ε-CL), 1,65 (m, lHa, CH2-CH2-CH, NHZVL), 1,50 (m, lHb, CH2-CH2-CH, NHZVL et 4H, CH2-CH2-CH2, ε-CL), 1,30 (m, 2H,-CH2- CH2-CH2, ε-CL).
2) Synthèse de poly(5-NH3 +-ô-valérolactone-co-s-caprolactone) ou
P(5-NH3 +-ô-VL-co-s-CL) (11)
Les fonctions aminé sont déprotégées en milieu acide pour générer le polymère correspondant porteur de groupes pendants ammonium. Typiquement, une solution d'acide bromhydrique (3 eq. par groupe protecteur) dans l'acide acétique (33 m %) est ajouté lentement sous agitation à une suspension de copolymère à déprotéger (10 % m:v) dans le dichlorométhane. La déprotection est effectuée à température ambiante puis arrêtée après 20 minutes. Le milieu réactionnel est précipité puis lavé avec de l'éther diéthylique et de l'eau pour éliminer les sels en excès.
RMN 1H: (300 MHz; DMSO-d6): δ (ppm)= 4,20 (m, lHa, CH2-0, NH3 +VL), 4,10 (m, lHb, CH2-0, NH3 +VL), 4,00 (2H, CH2-0, ε-CL), 3,5 (m, 1H, CH-NH3 +, NH3 +VL), 2,60 (m, 2H, CH2-CO, NH3 +VL), 2,30 (m, 2H, CH2-CO, ε-CL), 1,90 (m, 2H, CH2-CH2-CH, NH3 +VL), 1,55 (m, 4H, CH2-CH2-CH2, ε-CL), 1,30 (m, 2H,-CH2-CH2-CH2, ε-CL).
Exemple 12 : Synthèse de poly(5-DTPA-ô-valérolactone-co-e-caprolactone) (P(DTPA- VL-co-CL)) (12)
Le DTPA dianhydride (5 mg ; 4,14.10" moles) préalablement solubilisé dans du DMF anhydre (3 mL) est ajouté goutte à goutte à une solution de Ρ(5-ΝΗ3 +-δ- VL-co-ε- CL) 11 (25 mg ; 1,05.10"5 moles) dans du DMF anhydre (4 mL) en présence de triéthylamine (6 μL· ; 3,17.10"5 moles). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Après évaporation du DMF, le polymère est précipité dans le méthanol et séché avant analyse.
Les chromatogrammes (CES, THF, double détection réfractométrique et UV) superposés des polymères 11, 12 et du polymère 11 couplé à un anhydride phtalique (marqueur UV) confirme le greffage de DTPA sur le copolymère (Figure 6 en annexe illustrant les graphes obtenus des analyses par chromatographie d'exclusion stérique).
Le taux de fonctionnalisation déterminée par RMN 1H est de 5 %. Contrairement à l'exemple 4, chaque DTPA dianhydride réagit ici avec un unique groupe aminé pour former une liaison amide. xemple 13 : Complexation du gadolinium avec 12
12 13
Le copolymère 12 (30 mg ; 1,15. 10~5moles) est solubilisé dans un minimum de DMSO (5 mL). Le GdCl3-6H20 (8,4 mg ; 2,5. 10"5 moles) est alors ajouté au milieu. Après 4 jours, sous agitation et à température ambiante, le polymère complexé est purifié par dialyse contre du méthanol.
Pourcentage massique de gadolinium de 13 mesuré par ICP-MS : 2 % Pourcentage massique de gadolinium calculé en pourcentage de gadolinium par rapport à la formule brute attendue: 5,7 %
Exemple 14 : Visibilité de la P[Gd(DTPA)/VL-co-CL] 13
Un film de PCL et P[Gd(DTPA)/VL-co-CL] 13 a été préparé par mélange des différents polymères, dissolution dans du dichlorométhane, puis évaporation de solvant. Le mélange est réalisé de façon à obtenir une concentration finale en gadolinium de 1 % en masse. La visualisation du film a été effectuée sur un appareil de type Imager 7T Bruker BIOSPEC 70/20 sur des films incorporés dans un gel d'agarose à 1 %. Les séquences 2D (a = 60°; TR/TE = 110/3.2ms), et 3D en echo de gradient echo (trois pondérations a = 75°, 30° and 15°) et RARE (Rapid Acquisition with Relaxation Enhancement) ont été réalisées.
La figure 7 en annexe représente deux clichés (a et b) issus de la reconstruction 3D des images.
La figure 8 en annexe montre que l'objet visualisé est sous la forme d'une coupelle, ce qui correspond à la forme du moule. Ceci prouve que PCL et P[Gd(DTPA)/VL-co-CL] sont solubles dans le dichlorométhane puisque l'objet visualisé a pris la forme du moule. Cette expérience montre l'intérêt d'utiliser des polymères thermoplastiques dans la présente invention. En effet leur solubilité dans des solvants hydrophobes permet d'enduire un objet par simple dissolution dans un solvant suivie de l'évaporation du solvant.
Exemple 15 : Synthèse de poly(acrylate de methyle-co-acrylate de propargyle)
a- Préparation du copolymère P(MA-co-PA) 5 % (c'est-à-dire comportant 5 % d'unités monomères acrylates fonctionnalisées par un groupe propargyle par rapport au nombre total d'unités monomères acrylates)
L'acrylate de méthyle MA (5 g, 58,1 mmol, 95 equiv), l'acrylate de propargyle PA (0,337 g, 3,06 mmol, 5 equiv), l'AIBN (10 mg, 64,9x l0"3 mmol, 0,2 % wt) et le toluène (20 mL) sont placés dans un Schlenk. La solution est dégazée par trois cycles gel- dégel. Le mélange réactionnel est agité sous argon pendant 4 heures à 65 °C. Le polymère est purifié par précipitation dans l'heptane, filtré et séché sous vide pour donner un solide incolore.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm)= 4,60 (0-CH2-C≡CH), 3,59 (0-CH3), 1,91 (0-CH2- C≡CH 2-0,5 (CH2-CH)
b- Synthèse du poly(acrylate de methyle) fonctionnalisé P(MA-co-PA)- [Gd(DTPA)]
Dans un tube de Schlenk muni d'une barreau aimanté sont ajoutés le copolymère P(MA-co-PA) à 5 %, le complexe 3 (3 équiv/unité monomère d'acrylate de propargyle), le CuBr (2 équiv/unité monomère d'acrylate de propargyle), et un minimum de DMF. La solution est dégazée par trois cycles gel-dégel. Ensuite le pentaméthyldiéthylènetriamine (PMDETA) (2 équiv/unité monomère d'acrylate de propargyle), préalablement dégazé par bullage d'argon, est ajouté au milieu réactionnel. Le schlenk est placé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le brut réactionnel est repris dans du THF et dialysé (pore 6000-8000 g.mol"1) contre de l'eau distillée.
Après évaporation du solvant les polymères sont séchés sous vide et analysés.

Claims

REVENDICATIONS
1. Copolymère thermoplastique hydrophobe, notamment utile pour la fabrication et/ou le revêtement d'appareils médicaux, notamment implantables, caractérisé en ce qu'il est obtenu par copolymérisation, qu'il comprend au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère sur laquelle est greffé un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique ou un ligand chélatant d'un ion paramagnétique complexé avec un tel ion paramagnétique, la deuxième unité monomère étant greffée en quantité suffisante pour que le copolymère soit visible en imagerie par résonance magnétique lorsqu'il est complexé avec ledit ion paramagnétique.
2. Copolymère selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première unité monomère est choisie parmi les monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biostables notamment pouvant être choisis parmi :
• les monomères utiles pour la préparation des polyoléfines,
• Les monomères utiles pour la préparation des fluoro-polymères,
• Les monomères utiles pour la préparation des résines acryliques,
• Les monomères utiles pour la préparation des polyesters semi-aromatiques,
• Les monomères utiles pour la préparation des polyuréthanes (PUR), et
• Les monomères utiles pour la préparation des silicones ;
ou choisi parmi les monomères utiles pour la préparation d'homopolymères biorésorbables notamment pouvant être choisis parmi les polyesters aliphatiques tels que les poly(a-hydroxyacides), les poly^-hydroxyacides), les poly(y-hydroxyacides), les poly(8-hydroxyacides), les poly(l,4-dioxane-2,3-diones) ou encore les poly(para-dioxanones).
3. Copolymère selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la deuxième unité monomère est fonctionnalisée par une fonction azoture, alcyne, nitrile, acide carboxylique, ester, anhydride, halogénure d'acide, amide, iso(thio)cyanate, époxyde, thiol, aminé, aziridine, cétone, aldéhyde, diène, alcène ou encore hydroxyle protégées ou non.
4. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir d'un copolymère choisi parmi les copolymères suivants : copolymère caprolactone (CL) et caprolactone propargylée (CL-propargylée ou Pr-CL) statistique, copolymère caprolactone (CL) et caprolactone propargylée (CL- propargylée ou Pr-CL) bloc, copolymère caprolactone (CL) et 5-NH3+-ô-valérolactone (5- NH3 +-ô-VL) statistique, ou encore copolymère caprolactone (CL) et 5-ΝΉ3+-δ- valérolactone (5-NH3 + -δ-VL) bloc.
5. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte au moins un bloc additionnel choisi parmi les blocs polymère suivants : poly(éthylèneglycol), poly(propylèneglycol) ou poloxamer.
6. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est biorésorbable.
7. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le greffage est assuré au moyen d'une fonction de liaison choisie parmi le triazole, tétrazole, carbamate, urée et thioéther.
8. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le complexe d'un ion paramagnétique comprend un ligand chélatant possédant au moins une fonction acide carboxylique et est en particulier choisi parmi l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTP A), l'acide tétraazacyclododécane tétra- acétique (DOTA) et l'acide tétraazacyclotétradécane tétra- acétique (TETA).
9. Copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le taux de fonctionnalisation est compris entre 0,01 et 10 %, voire entre 0,1 et 5 %.
10. Procédé de préparation d'un copolymère selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant (i) au moins une étape de préparation d'un copolymère comprenant au moins une première unité monomère et au moins une deuxième unité monomère comprenant un groupe fonctionnel capable de former une liaison, notamment une liaison stable, avec un complexe d'un ion paramagnétique ou avec un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique, optionnellement par chimie click et (ii) au moins une étape de greffage sur ladite deuxième unité monomère d'un complexe d'un ion paramagnétique ou d'un ligand chélatant d'un ion paramagnétique pouvant complexer avec un tel ion paramagnétique.
11. Appareil médical, notamment implantable, détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend un copolymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans sa masse et/ou à titre de revêtement et/ou à titre de marquage.
12. Procédé de préparation d'un dispositif médical notamment implantable détectable en imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de revêtement par un copolymère tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, notamment par trempage ou par pulvérisation, dans une solution comprenant ledit copolymère.
13. Procédé de marquage d'un dispositif médical, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de dépôt, notamment sur une zone ciblée du dispositif médical, sur la surface du matériau, d'un copolymère tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9.
14. Composé de formule (A) suivante ou de formule (B) suivante
dans lesquelles
M représente un groupe -(CHR)X- ou -(CH2-CHR-0)y où x et y représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 18 pour x et entre 1 et 1000 pour y.
Y étant une fonction parmi les fonctions susceptibles de réagir avec les groupes anhydrides, par exemple les groupes hydroxyle, aminé ou thiol,
R est un groupe (Ci-Cig)alkyl ou un atome d'hydrogène,
notamment utile à titre d'agent complexant d'un ion paramagnétique.
15. Complexe de formule (Α') suivante formé à partir de (A) : (Α') et,
complexe de formule (Β') suivante formé à partir de (B) :
(B>}
dans lesquelles M et Y sont tels que définis en revendication 14, et PA désigne un ion paramagnétique, notamment le gadolinium.
16. Particules comprenant au moins un copolymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, présentant une taille moyenne allant de 1 nm à 1000 μιη, de préférence, de 10 nm à 500 μιη et en particulier, de 20 nm à 250 μιη.
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