EP2740145A1 - Tandem mass spectrometer and tandem mass spectrometry method - Google Patents

Tandem mass spectrometer and tandem mass spectrometry method

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Publication number
EP2740145A1
EP2740145A1 EP12748751.0A EP12748751A EP2740145A1 EP 2740145 A1 EP2740145 A1 EP 2740145A1 EP 12748751 A EP12748751 A EP 12748751A EP 2740145 A1 EP2740145 A1 EP 2740145A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ions
ion
ion trap
source
mass spectrometer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12748751.0A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Alexandre Giuliani
Matthieu Refregiers
Aleksandar Milosavljevic
Laurent Nahon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Recherche Agronomique INRA
Synchrotron Soleil
Original Assignee
Institut National de la Recherche Agronomique INRA
Synchrotron Soleil
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Recherche Agronomique INRA, Synchrotron Soleil filed Critical Institut National de la Recherche Agronomique INRA
Priority to EP12748751.0A priority Critical patent/EP2740145A1/en
Publication of EP2740145A1 publication Critical patent/EP2740145A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/004—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn
    • H01J49/0045—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn characterised by the fragmentation or other specific reaction
    • H01J49/0059—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn characterised by the fragmentation or other specific reaction by a photon beam, photo-dissociation
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
    • H01J49/0031—Step by step routines describing the use of the apparatus
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/004—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn
    • H01J49/0081—Tandem in time, i.e. using a single spectrometer
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/26—Mass spectrometers or separator tubes
    • H01J49/34—Dynamic spectrometers
    • H01J49/42—Stability-of-path spectrometers, e.g. monopole, quadrupole, multipole, farvitrons
    • H01J49/4205—Device types

Definitions

  • the present invention relates to a device and a method of tandem mass spectrometry.
  • Mass spectrometry is an analytical technique for detecting ions from a sample and analyzing these ions according to their ratio (m / z), where m is the mass of an ion and z its electric charge. Mass spectrometry is used in many applications to analyze, identify and characterize the chemical structure of ionized molecules.
  • a mass spectrometer typically includes an ion source for forming ions from a sample to be analyzed, an analyzer that separates the ions based on their m / z ratio, and a detector.
  • a mass spectrum is obtained by recording the abundance of ions as a function of their mass-to-charge ratio (m / z).
  • simple mass spectrometry does not always make it possible to differentiate ions having identical m / z ratios, especially in the case of complex molecules.
  • Tandem mass spectrometry is an ion analysis method that consists of selecting an ion by a first mass spectrometry step, breaking it down and then performing one or more other steps of mass spectrometry on the fragments. of ions thus generated, wherein the mass analysis steps can be separated spatially or temporally. Tandem mass spectrometry can be achieved by isolating an ion in an ion trap and then providing it with enough internal energy to fragment: this step is called activation. The detection of the products of this fragmentation can provide information on the structure of the parent ion. Tandem mass spectrometry is at the basis of the applications of mass spectrometry in structural analysis, including the sequencing of proteins and other biopolymers (such as sugars or nucleic acids).
  • Each activation method involves different activation means that can lead to different activation products.
  • CID collision Induced Dissociation
  • Activation by CID consists of activating ions by inelastic collision between ions and neutral target species, such as the atoms or molecules of a rare gas (helium, nitrogen, argon, etc.). It consists of converting part of the kinetic energy of the ion into internal energy. This method is part of the class of vibrational activation methods, which are similar to a slow heating of the ion.
  • CID has drawbacks. First, under the effect of collisions between ions and gas molecules, ion trajectories can be modified.
  • the CID step can thus lead to a loss of ions and a decrease in resolution at the detector.
  • CID activation produces non-selective ion excitation: all ions present in the ion trap can be excited by collision with the gas.
  • the efficiency of this method decreases with the increase in the mass-to-charge ratio of the ions.
  • the mechanisms put in play by the CID are statistical and can lead to the breakdown of the most fragile links. The CID therefore does not allow to analyze certain ions of high m / z ratio, nor to obtain sequence information for certain molecules having fragile bonds.
  • Document US2005 / 009172A1 discloses a tandem mass spectrometer for analyzing non-ionized gas molecules and comprising an ionization chamber, a VUV lamp for ionizing gas molecules, an ion trap, an ion fragmentation unit in the ion trap and a time-of-flight mass analyzer for detecting the selected ions in the ion trap.
  • Document US2005 / 009172A1 teaches that the photon energy of the VUV lamp is sufficient to ionize neutral molecules but insufficient to produce fragmentation or dissociation beyond the ionization potential.
  • the ion fragmentation unit consists of a RF electromagnetic radiation source called TICKLE coupled to the ion trap.
  • EP1829082 discloses the use in tandem mass spectrometry of a laser emitting in the visible and near ultraviolet range.
  • the ions can absorb the energy of the photons of the laser beam.
  • selective activation can be generated depending on the emission wavelength of the laser.
  • the available laser wavelengths are limited to the visible and the near ultraviolet and have a photon energy limited to about 6.2 eV (or 200 nm).
  • One of the aims of the invention is to provide a device and a method of analysis by mass spectrometry that are both selective and allow a high resolution and detection efficiency, including for ions of high m / z ratio.
  • Another object of the invention is to provide a device and a method of analysis by tandem mass spectrometry to obtain fragmentation products different and / or complementary to prior techniques.
  • Yet another object of the invention is to provide a device and a tandem mass spectrometry analysis method making it possible to obtain fragmentation products similar to those obtained by prior techniques, but at a reduced operating cost.
  • the present invention aims to overcome the disadvantages of the prior art and more particularly relates to a tandem mass spectrometer, comprising an ionization source capable of producing ions; a mass analyzer comprising an ion trap arranged to receive ions from the ion source and detection means adapted to detect ions exiting the ion trap as a function of their mass-to-charge ratio z (m / z); ion activation means adapted to activate at least a portion of the ions trapped in the ion trap and coupling means disposed between the ion trap and said ion activating means.
  • the ion activation means comprise a glow discharge lamp capable of generating a light beam directed towards the ion trap, said light beam being an electromagnetic radiation in the vacuum ultraviolet (VUV) domain. at photon energies between 8 eV and 41 eV so as to fragment, photoionise or lead to the photodetachment of electrons at least a part of the ions trapped in the ion trap.
  • VUV vacuum ultraviolet
  • the ion activation means are constituted by said glow discharge lamp capable of generating a light beam directed towards the ion trap.
  • the device further comprises means for controlling the glow discharge lamp ignition so as to control the start and duration of activation by VUV radiation;
  • said coupling means comprise a beam shutter so as to control the start and duration of VUV radiation activation
  • said coupling means comprise an optical window transparent to the VUV radiation
  • said coupling means comprise a mirror and / or lens optical system arranged to optimize the interaction of the VUV radiation beam with an ion packet stored in the ion trap;
  • said coupling means comprise mechanical vacuum connection means and differential pumping means capable of pumping the glow discharge lamp so as to allow the simultaneous operation of the glow discharge lamp and the mass spectrometer;
  • the ionization source comprises an electrospray source, an electronic impact source, a chemical ionization source, a photoionization source, a matrix-assisted laser desorption source (MALDI), a MALDI source at atmospheric pressure, a source of chemical ionization at atmospheric pressure or a source of photoionization at atmospheric pressure;
  • the glow discharge lamp is a discharge lamp in a gas of helium, neon, argon, krypton or a mixture of a plurality of these gases;
  • the ion trap comprises a radiofrequency ion trap, a 3D radiofrequency ion trap or a quadrupole linear ion trap;
  • the detection means comprise an ion detector or another mass analyzer equipped with an ion detector, or a time of flight mass analyzer.
  • the present invention also relates to a tandem mass spectrometry method, comprising the following steps: ion generation by means of an ion source; trapping at least a portion of the ions from the ion source; o selection and activation of the trapped ions so as to activate at least a portion of the ions trapped in the ion trap; o analysis and detection of ions at the outlet of the ion trap as a function of their mass-to-charge ratio z (m / z);
  • the step of selecting and activating the ions comprises a step of photoactivation of the ions trapped by a light beam coming from a glow discharge lamp, said light beam being an electromagnetic radiation in the range of lengths.
  • ultraviolet wave of the vacuum at photon energies between 8 eV and 41 eV so as to fragment, photoionise or lead to electron photodetachment at least a portion of the ions trapped in the ion trap.
  • the step of selecting and activating the ions consists in said step of photoactivation of the ions trapped by a light beam coming from a glow discharge lamp.
  • the wavelength of the light beam emitted by the glow discharge lamp is adjusted to obtain different ion fragmentation products
  • the activation of the ions is applied for a predetermined duration
  • the method comprises one or more selection and activation steps before the analysis and the detection of the ions.
  • the invention will find a particularly advantageous application in tandem mass spectrometry.
  • the present invention also relates to the features which will emerge in the course of the description which follows and which will have to be considered individually or in all their technically possible combinations.
  • FIG. 1 shows schematically a tandem mass spectrometry device according to the invention
  • FIG. 2 diagrammatically represents a tandem mass spectrometry device according to a first embodiment of the invention
  • FIG. 3 schematically represents a tandem mass spectrometry device according to a second embodiment of the invention.
  • a suitable and sealed window Vacuum can be placed on the opening in the mass spectrometer or ion trap, so as to maintain the required vacuum level in the mass spectrometer or ion trap.
  • the space between the lamp and the window giving access to the ions is made transparent to the radiation delivered by the lamp. This can be done by evacuating this space or by filling it with a gas that is transparent to the radiation because the ultraviolet vacuum (VUV) is totally absorbed by the gases of the atmosphere.
  • the lamp can also be mounted directly in place of the spectrometer access window.
  • one or more optical components can be installed between the lamp and the ion trap so as to improve the irradiation of the ions.
  • the device comprises a system for controlling the triggering and the duration of the irradiation.
  • This irradiation control system can be an electromechanical shutter of beam for example or any other system for physically sealing the radiation.
  • This irradiation control system can also be a means of controlling the lighting of the lamp intermittently.
  • Figure 1 shows a block diagram of the invention.
  • Figure 1 is not to scale and serves to illustrate the description of the invention.
  • the system of the invention comprises an ion source 1, an ion trap 2, a detection system 3, a VUV (vacuum ultraviolet) discharge lamp 4, a beam sealing system 5 and coupling means Optics, mechanics and vacuum technology 6.
  • the arrows in full lines schematically show the flow of ions and the dotted line arrow the light beam VUV.
  • the ion source 1 generates ions by physical and / or chemical interaction with a sample to be analyzed. Depending on the case, the sample to be analyzed may be in solid, liquid or gaseous form.
  • the ion source 1 can be of different types: electron impact source (El), chemical ionization source (Cl), photoionization source (PI), matrix-assisted laser desorption source (MALDI) , MALDI source at atmospheric pressure (AP-MALDI), source of chemical ionization at atmospheric pressure (APCI), source of photoionization at atmospheric pressure (APPI) or electrospray (ESI).
  • the ion source therefore generates ions that are to be analyzed by means of the mass analyzer.
  • An ion trap is a special type of device that can store ions in space in the form of an ion cloud.
  • An ion trap typically includes an ion injection inlet, a trapping region, and an ion ejection outlet to a tandem detector or mass analyzer with its detection system.
  • the ion trap 2 may be radiofrequency type such as a 3D trap, quadripolar linear trap or of another type.
  • the ion trap 2 makes it possible to analyze the ions produced by the ion source according to their mass-to-charge ratio (m / z), in a mass spectrometry (MS) type operation.
  • MS mass spectrometry
  • the ion trap 2 is used to select and isolate a range of m / z ratio for a tandem mass spectrometry experiment.
  • the trapped ions are then activated by interaction with a VUV radiation beam from a discharge lamp 4.
  • the discharge lamp 4 emits electromagnetic radiation of the VUV type (for Vacuum Ultra Violet or vacuum ultraviolet), that is to say in a wavelength range extending from about 30 nm to less than 180 nm.
  • This lamp can be of the type UVS40A2 from Henniker Scientific, type VUV500 from Scienta or type PID (PXS084, PXR 084 etc.) from Heraeus Noblelight.
  • an electric discharge or a microwave discharge excites a gas that emits fluorescence radiation.
  • the gas which may be helium, neon, argon, krypton or any other gas, emits electromagnetic radiation into the VUV, and more specifically in an energy range between 8 and 41 eV, i.e. for wavelengths between about 30 nm and 155 nm.
  • the activation step is ensured by the illumination of the ions in the ion trap by means of the light beam of the VUV lamp.
  • the lamp can be sealed and closed by a window transparent to the radiation.
  • the lamp can also deliver too much energy radiation and is absorbed by conventional vacuum-tight window materials. In this case, it is necessary to avoid placing an absorbing window on the optical path between the lamp and the ion trap, while ensuring different vacuum operating conditions for the ion trap and the lamp respectively.
  • One solution is to apply a differential pumping of the lamp to maintain pressure conditions compatible with the initiation and maintenance of the glow discharge necessary for the production of VUV radiation and pressure conditions compatible with the operation of the mass spectrometer or the mass spectrometer. ion trap.
  • a vacuum tight optical window is mounted on the mass spectrometer or the ion trap.
  • the space between the lamp and the window giving access to the ions is made transparent to the VUV radiation delivered by the lamp. This can be done by evacuating this intermediate space or by filling it with a gas transparent to the radiation because the ultraviolet vacuum (VUV) is totally absorbed by the gases of the atmosphere.
  • the lamp can also be mounted directly in place of the spectrometer access window. Possible optical elements (such as for example one or more mirrors or one or more lenses) can be installed between the lamp and the ion trap so as to improve the irradiation of the ions if necessary.
  • the ions trapped in the ion trap receive VUV radiation which activates them by photoactivation.
  • the ion selection, isolation and activation steps are performed in the ion trap and may be repeated if the trap permits it in a n n MS tandem mass spectrometry level.
  • a range of m / z ratio can be selected again and give rise to a new activation-fragmentation procedure. This procedure can be repeated n times before ion detection.
  • the detector 3 is a conventional mass spectrometer detector and allows the detection of the ions coming out of the ion trap 2.
  • another type of analyzer with its detection system can be installed, such as a time-of-flight analyzer with its own ion detection system.
  • FIG. 2 schematically shows an MS-MS mass spectrometry device according to an embodiment of the present invention.
  • the ions are formed by an electrospray source 1 and transferred by a capillary 1a into an ion optical system 1b.
  • the ionic optical system 1b conducts the ions in the ion trap 2, which is in this example of linear quadrupole type.
  • the VUV lamp 4 is a gas discharge lamp.
  • a microwave or electrical discharge in a gas causes the emission of a VUV radiation.
  • the wavelength of this emission depends on the nature of the gas. For example, helium, neon, argon or krypton, or any other gas may be used.
  • VUV radiation is absorbed by the ions and can lead to photodissociation, photo-detachment and / or photoionization.
  • ions of interest are selected and then subjected to irradiation for a time that can be controlled by a beam shutter 5.
  • VUV radiation enters the ion trap through 'an opening. This opening may be sealed by an optical window transparent to the radiation. This opening can be in direct contact with the lamp through a differential pumping system 6 which maintains a vacuum adequate for the operation of the lamp and the mass spectrometer and the ion trap.
  • the irradiation is complete, the contents of the ion trap are analyzed by the detection system 3.
  • Figure 3 shows schematically an example of a device according to a second embodiment of the present invention, wherein another geometry of the mounting of the VUV lamp is used.
  • the geometry of the mounting of the lamp is not restrictive. It must allow the irradiation of ions.
  • the VUV light absorption can lead to photodissociation (path a) producing informative fragment ions on the sequence of a polypeptide ion for example or another biopolymer or ionized molecule . If the energy of the photons is sufficient, it is possible to ionize the ions for produce photo-ions whose charge can be increased once (lane b) or m times (lane c). Fragment ions can be formed.
  • VUV light absorption can lead to ion photodissociation, to form fragment ions, informative on the sequence of a polypeptide ion or other ionized biopolymer or molecule (pathway). d). If the energy of the photons is sufficient, electrons can be photodetached (channels e and f) and lead to fragment ions.
  • Radiation photoactivation of a VUV lamp can lead to fragmentations similar to those obtained by prior art techniques. However, the radiation photoactivation of a VUV lamp can also produce fragmentations that are not accessible by laser activation.
  • Discharge lamps have properties very different from lasers in terms of power, wavelength range and wavelength tunability.
  • a VUV discharge lamp makes it possible to generate a photon beam that is more energetic than a laser beam and thus to access the far ultraviolet and the vacuum ultraviolet (VUV).
  • VUV discharge lamps are inexpensive. Discharge lamps are easy to use. These lamps do not present specific risks like lasers. Nevertheless, the principle of these lamps is to use the fluorescent radiation emitted by a gas after it has been excited (by an electric discharge, microwave discharge). It may therefore be necessary to supply the lamp with a source of gas, for example a gas cylinder, if the lamp is not sealed. Discharge lamps are versatile: the wavelength of the emitted radiation is tunable according to the nature of the gas. We can choose a wavelength better adapted to the process that we want to promote.
  • the activation method of the invention has different advantages over prior art techniques. Compared to the CID, there is no competition between excitation and ejection, because the trajectories of the ions are not disturbed by the interaction with the VUV light.
  • the method of the invention is based on ion activation subsequent to interaction with a VUV photon beam, which may be highly selective depending on the wavelength of the incident light.
  • the photoabsorption cross section increases with the size of the ionic species (their number of electrons) and thus with the molecular mass of the irradiated species.
  • the device and method of the invention thus allow a mass spectrometric analysis both selective and having a high efficiency, including for high molecular weight ions.
  • the fragmentations generated by the method of the invention may be different and complementary with respect to other fragmentation methods and with respect to the CID in particular.
  • the fragmentations generated by CID are mainly of the b- and y- type for the polypeptides, whereas photodissociation produces ions of various types, in particular the formation of ⁇ - and x- ions, has been reported.

Landscapes

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Abstract

The invention relates to a tandem mass spectrometer comprising an ionisation source (1) that can produce ions; a mass analyser comprising an ion trap (2) arranged in such a way as to receive ions from the ion source and detection means that can detect ions leaving the ion trap according to the mass m to load z (m/z) ratio thereof; ion activation means for activating ions that can fragment at least some of the ions trapped in the ion trap; and coupling means arranged between the ion trap and said ion activation means. According to the invention, the ion activation means consist of a glow discharge lamp (4) that can generate a light beam oriented towards the ion trap (2), said light beam being electromagnetic radiation in the vacuum ultraviolet wavelength range with photon energies of between 8 eV and 41 eV in such a way as to fragment at least some of the ions trapped in the ion trap (2).

Description

Spectromètre de masse tandem et procédé de spectrométrie de masse tandem  Tandem Mass Spectrometer and Tandem Mass Spectrometry Process
La présente invention concerne un dispositif et un procédé de spectrométrie de masse tandem. The present invention relates to a device and a method of tandem mass spectrometry.
La spectrométrie de masse (MS) est une technique d'analyse permettant de détecter des ions provenant d'un échantillon et d'analyser ces ions en fonction de leur rapport (m/z), où m représente la masse d'un ion et z sa charge électrique. La spectrométrie de masse est utilisée dans nombreuses applications pour analyser, identifier et caractériser la structure chimique de molécules ionisées.  Mass spectrometry (MS) is an analytical technique for detecting ions from a sample and analyzing these ions according to their ratio (m / z), where m is the mass of an ion and z its electric charge. Mass spectrometry is used in many applications to analyze, identify and characterize the chemical structure of ionized molecules.
Un spectromètre de masse comprend généralement une source d'ionisation pour former les ions à partir d'un échantillon à analyser, un analyseur qui sépare les ions en fonction de leur rapport m/z et un détecteur. Un spectre de masse est obtenu par l'enregistrement de l'abondance des ions en fonction de leur rapport masse sur charge (m/z). Cependant, la spectrométrie de masse simple ne permet pas toujours de différencier des ions ayant des rapports m/z identiques, notamment dans le cas de molécules complexes.  A mass spectrometer typically includes an ion source for forming ions from a sample to be analyzed, an analyzer that separates the ions based on their m / z ratio, and a detector. A mass spectrum is obtained by recording the abundance of ions as a function of their mass-to-charge ratio (m / z). However, simple mass spectrometry does not always make it possible to differentiate ions having identical m / z ratios, especially in the case of complex molecules.
La spectrométrie de masse tandem est une méthode d'analyse d'ions qui consiste à sélectionner un ion par une première étape de spectrométrie de masse, à le fragmenter puis à effectuer une ou plusieurs autres étape(s) de spectrométrie de masse sur les fragments d'ions ainsi générés, dans laquelle les étapes d'analyse en masse peuvent être séparées spatialement ou temporellement. La spectrométrie de masse tandem peut être réalisée en isolant un ion dans un piège à ions puis en lui fournissant une quantité d'énergie interne suffisante pour qu'il fragmente : cette étape est appelée l'activation. La détection des produits de cette fragmentation peut fournir des informations sur la structure de l'ion parent. La spectrométrie de masse tandem est à la base des applications de la spectrométrie de masse en analyse structurale et notamment du séquençage des protéines et des autres biopolymères (comme les sucres ou les acides nucléiques).  Tandem mass spectrometry is an ion analysis method that consists of selecting an ion by a first mass spectrometry step, breaking it down and then performing one or more other steps of mass spectrometry on the fragments. of ions thus generated, wherein the mass analysis steps can be separated spatially or temporally. Tandem mass spectrometry can be achieved by isolating an ion in an ion trap and then providing it with enough internal energy to fragment: this step is called activation. The detection of the products of this fragmentation can provide information on the structure of the parent ion. Tandem mass spectrometry is at the basis of the applications of mass spectrometry in structural analysis, including the sequencing of proteins and other biopolymers (such as sugars or nucleic acids).
Il existe différentes méthodes d'activation pour fragmenter des ions. Chaque méthode d'activation met en jeu des moyens d'activation différents qui peuvent conduire à des produits d'activation différents.  There are different activation methods to break up ions. Each activation method involves different activation means that can lead to different activation products.
La méthode d'activation d'ions la plus couramment utilisée est appelée CID pour « Collision Induced Dissociation ». L'activation par CID consiste à activer les ions par collision inélastique entre les ions et les espèces cibles neutres, comme les atomes ou molécules d'un gaz rare (hélium, azote, argon...). Elle consiste à convertir une partie de l'énergie cinétique de l'ion en énergie interne. Cette méthode fait partie de la classe des méthodes vibrationnelles d'activation, qui s'apparentent à un chauffage lent de l'ion. Malgré sa popularité, l'activation par CID présente des inconvénients. Tout d'abord, sous l'effet des collisions entre ions et molécules de gaz, les trajectoires des ions peuvent être modifiées. L'étape de CID peut ainsi conduire à une perte d'ions et à une baisse de résolution au niveau du détecteur. Sous l'effet de la CID, il se produit dans le piège à ions une compétition entre l'activation et l'éjection des ions. D'autre part, l'activation par CID produit une excitation non sélective des ions : tous les ions présents dans le piège à ions peuvent être excités par collision avec le gaz. Enfin, l'efficacité de cette méthode diminue avec l'augmentation du rapport masse sur charge des ions. Les mécanismes mis en jeu par la CID sont statistiques et peuvent conduire à la rupture des liaisons les plus fragiles. La CID ne permet donc pas d'analyser certains ions de rapport m/z élevé, ni d'obtenir des informations de séquence pour certaines molécules ayant des liaisons fragiles. The most commonly used ion activation method is called CID for "Collision Induced Dissociation". Activation by CID consists of activating ions by inelastic collision between ions and neutral target species, such as the atoms or molecules of a rare gas (helium, nitrogen, argon, etc.). It consists of converting part of the kinetic energy of the ion into internal energy. This method is part of the class of vibrational activation methods, which are similar to a slow heating of the ion. Despite its popularity, activation by CID has drawbacks. First, under the effect of collisions between ions and gas molecules, ion trajectories can be modified. The CID step can thus lead to a loss of ions and a decrease in resolution at the detector. Under the effect of the CID, there is a competition in the ion trap between the activation and the ejection of the ions. On the other hand, CID activation produces non-selective ion excitation: all ions present in the ion trap can be excited by collision with the gas. Finally, the efficiency of this method decreases with the increase in the mass-to-charge ratio of the ions. The mechanisms put in play by the CID are statistical and can lead to the breakdown of the most fragile links. The CID therefore does not allow to analyze certain ions of high m / z ratio, nor to obtain sequence information for certain molecules having fragile bonds.
On connaît aussi une technique de fragmentation par rayonnement électromagnétique RF. Le document US2005/009172A1 décrit un spectromètre de masse tandem destiné à analyser des molécules de gaz non ionisées et comprenant une chambre d'ionisation, une lampe VUV pour ioniser les molécules de gaz, un piège à ions, une unité de fragmentation des ions dans le piège à ions et un analyseur de masse à temps de vol pour détecter les ions sélectionnés dans le piège à ions. Le document US2005/009172A1 enseigne que l'énergie des photons de la lampe VUV est suffisante pour ioniser des molécules neutres mais insuffisante pour produire une fragmentation ou dissociation au-delà du potentiel d'ionisation. Selon ce document, l'unité de fragmentation des ions est constituée par une source de rayonnement électromagnétique RF dite TICKLE couplée au piège à ions.  A technique of fragmentation by RF electromagnetic radiation is also known. Document US2005 / 009172A1 discloses a tandem mass spectrometer for analyzing non-ionized gas molecules and comprising an ionization chamber, a VUV lamp for ionizing gas molecules, an ion trap, an ion fragmentation unit in the ion trap and a time-of-flight mass analyzer for detecting the selected ions in the ion trap. Document US2005 / 009172A1 teaches that the photon energy of the VUV lamp is sufficient to ionize neutral molecules but insufficient to produce fragmentation or dissociation beyond the ionization potential. According to this document, the ion fragmentation unit consists of a RF electromagnetic radiation source called TICKLE coupled to the ion trap.
On connaît aussi une autre méthode d'activation par laser. Le document EP1829082 décrit l'utilisation en spectrométrie de masse tandem d'un laser émettant dans le domaine visible et ultraviolet proche. Les ions peuvent absorber l'énergie des photons du faisceau laser. En principe, une activation sélective peut être générée en fonction de la longueur d'onde d'émission du laser. Toutefois, les longueurs d'ondes lasers disponibles sont limitées au visible et à l'ultraviolet proche et ont une énergie de photons limitée à environ 6.2 eV (ou 200 nm).  Another method of laser activation is also known. EP1829082 discloses the use in tandem mass spectrometry of a laser emitting in the visible and near ultraviolet range. The ions can absorb the energy of the photons of the laser beam. In principle, selective activation can be generated depending on the emission wavelength of the laser. However, the available laser wavelengths are limited to the visible and the near ultraviolet and have a photon energy limited to about 6.2 eV (or 200 nm).
Un des buts de l'invention est de fournir un dispositif et un procédé d'analyse par spectrométrie de masse à la fois sélectif et permettant une résolution et une efficacité de détection élevées, y compris pour des ions de rapport m/z élevé.  One of the aims of the invention is to provide a device and a method of analysis by mass spectrometry that are both selective and allow a high resolution and detection efficiency, including for ions of high m / z ratio.
Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif et un procédé d'analyse par spectrométrie de masse tandem permettant d'obtenir des produits de fragmentation différents et/ou complémentaires des techniques antérieures.  Another object of the invention is to provide a device and a method of analysis by tandem mass spectrometry to obtain fragmentation products different and / or complementary to prior techniques.
Encore un autre but de l'invention est de fournir un dispositif et un procédé d'analyse par spectrométrie de masse tandem permettant d'obtenir des produits de fragmentation analogues à ceux obtenus par les techniques antérieures, mais pour un coût de fonctionnement réduit. La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients des techniques antérieures et concerne plus particulièrement un spectromètre de masse tandem, comprenant une source d'ionisation apte à produire des ions ; un analyseur de masse comprenant un piège à ions disposé de manière à recevoir des ions provenant de la source d'ions et des moyens de détection aptes à détecter des ions sortant du piège à ions en fonction de leur rapport masse m sur charge z (m/z) ; des moyens d'activation des ions aptes à activer au moins une partie des ions piégés dans le piège à ions et des moyens de couplage disposés entre le piège à ions et lesdits moyens d'activation des ions. Yet another object of the invention is to provide a device and a tandem mass spectrometry analysis method making it possible to obtain fragmentation products similar to those obtained by prior techniques, but at a reduced operating cost. The present invention aims to overcome the disadvantages of the prior art and more particularly relates to a tandem mass spectrometer, comprising an ionization source capable of producing ions; a mass analyzer comprising an ion trap arranged to receive ions from the ion source and detection means adapted to detect ions exiting the ion trap as a function of their mass-to-charge ratio z (m / z); ion activation means adapted to activate at least a portion of the ions trapped in the ion trap and coupling means disposed between the ion trap and said ion activating means.
Selon l'invention, les moyens d'activation des ions comprennent une lampe à décharge luminescente apte à générer un faisceau lumineux dirigé vers le piège à ions, ledit faisceau lumineux étant un rayonnement électromagnétique dans le domaine de l'ultraviolet du vide (VUV) à des énergies de photons comprises entre 8 eV et 41 eV de manière à fragmenter, photoioniser ou conduire au photodétachement d'électrons au moins une partie des ions piégés dans le piège à ions.  According to the invention, the ion activation means comprise a glow discharge lamp capable of generating a light beam directed towards the ion trap, said light beam being an electromagnetic radiation in the vacuum ultraviolet (VUV) domain. at photon energies between 8 eV and 41 eV so as to fragment, photoionise or lead to the photodetachment of electrons at least a part of the ions trapped in the ion trap.
De manière préférée, les moyens d'activation des ions sont constitués par ladite lampe à décharge luminescente apte à générer un faisceau lumineux dirigé vers le piège à ions.  Preferably, the ion activation means are constituted by said glow discharge lamp capable of generating a light beam directed towards the ion trap.
Selon différents aspects particuliers de l'invention :  According to various particular aspects of the invention:
- le dispositif comprend en outre des moyens de commande de l'allumage de lampe à décharge luminescente de manière à contrôler le début et la durée d'activation par rayonnement VUV ;  the device further comprises means for controlling the glow discharge lamp ignition so as to control the start and duration of activation by VUV radiation;
- lesdits moyens de couplage comprennent un obturateur de faisceau de manière à contrôler le début et la durée d'activation par rayonnement VUV ;  said coupling means comprise a beam shutter so as to control the start and duration of VUV radiation activation;
- lesdits moyens de couplage comprennent une fenêtre optique transparente au rayonnement VUV ;  said coupling means comprise an optical window transparent to the VUV radiation;
- lesdits moyens de couplage comprennent un système optique à miroir et/ou à lentille disposé de façon à optimiser l'interaction du faisceau de rayonnement VUV avec un paquet d'ions stocké dans le piège à ions ;  said coupling means comprise a mirror and / or lens optical system arranged to optimize the interaction of the VUV radiation beam with an ion packet stored in the ion trap;
- lesdits moyens de couplage comprennent des moyens de liaison mécanique sous vide et des moyens de pompage différentiel aptes à pomper la lampe à décharge luminescente de manière à permettre le fonctionnement simultané de la lampe à décharge luminescente et du spectromètre de masse ;  said coupling means comprise mechanical vacuum connection means and differential pumping means capable of pumping the glow discharge lamp so as to allow the simultaneous operation of the glow discharge lamp and the mass spectrometer;
- la source d'ionisation comprend une source electrospray, une source d'impact électronique, source d'ionisation chimique, une source de photoionisation, une source à désorption induite par laser assistée par matrice (MALDI), une source MALDI à pression atmosphérique, une source d'ionisation chimique à pression atmosphérique ou une source de photoionisation à pression atmosphérique ; - la lampe à décharge luminescente est une lampe à décharge dans un gaz d'hélium, de néon, d'argon, de krypton ou d'un mélange d'une pluralité de ces gaz ; the ionization source comprises an electrospray source, an electronic impact source, a chemical ionization source, a photoionization source, a matrix-assisted laser desorption source (MALDI), a MALDI source at atmospheric pressure, a source of chemical ionization at atmospheric pressure or a source of photoionization at atmospheric pressure; - the glow discharge lamp is a discharge lamp in a gas of helium, neon, argon, krypton or a mixture of a plurality of these gases;
- le piège à ions comprend un piège à ions radiofréquence, un piège à ions radiofréquence 3D ou un piège à ions linéaire quadripolaire ;  the ion trap comprises a radiofrequency ion trap, a 3D radiofrequency ion trap or a quadrupole linear ion trap;
- les moyens de détection comprennent un détecteur d'ions ou un autre analyseur de masse muni d'un détecteur d'ions, ou un analyseur de masse à temps de vol. the detection means comprise an ion detector or another mass analyzer equipped with an ion detector, or a time of flight mass analyzer.
La présente invention concerne aussi un procédé de spectrométrie de masse tandem, comprenant les étapes suivantes : o génération d'ions au moyen d'une source d'ions ; o piégeage d'au moins une partie des ions provenant de la source d'ions ; o sélection et activation des ions piégés de manière à activer au moins une partie des ions piégés dans le piège à ions ; o analyse et détection des ions en sortie du piège à ions en fonction de leur rapport masse m sur charge z (m/z) ; The present invention also relates to a tandem mass spectrometry method, comprising the following steps: ion generation by means of an ion source; trapping at least a portion of the ions from the ion source; o selection and activation of the trapped ions so as to activate at least a portion of the ions trapped in the ion trap; o analysis and detection of ions at the outlet of the ion trap as a function of their mass-to-charge ratio z (m / z);
Selon le procédé de l'invention, l'étape de sélection et activation des ions comprend une étape de photoactivation des ions piégés par un faisceau lumineux provenant d'une lampe à décharge luminescente, ledit faisceau lumineux étant un rayonnement électromagnétique dans le domaine de longueurs d'onde de l'ultraviolet du vide à des énergies de photons comprises entre 8 eV et 41 eV de manière à fragmenter, photoioniser ou conduire au photodétachement d'électrons au moins une partie des ions piégés dans le piège à ions.  According to the method of the invention, the step of selecting and activating the ions comprises a step of photoactivation of the ions trapped by a light beam coming from a glow discharge lamp, said light beam being an electromagnetic radiation in the range of lengths. ultraviolet wave of the vacuum at photon energies between 8 eV and 41 eV so as to fragment, photoionise or lead to electron photodetachment at least a portion of the ions trapped in the ion trap.
De manière préférée, l'étape de sélection et activation des ions consiste en ladite étape de photoactivation des ions piégés par un faisceau lumineux provenant d'une lampe à décharge luminescente.  Preferably, the step of selecting and activating the ions consists in said step of photoactivation of the ions trapped by a light beam coming from a glow discharge lamp.
Selon différents aspects particuliers du procédé de l'invention :  According to various particular aspects of the process of the invention:
- la longueur d'onde du faisceau lumineux émis par la lampe à décharge luminescente est ajustée de manière à obtenir différents produits de fragmentation des ions ;  the wavelength of the light beam emitted by the glow discharge lamp is adjusted to obtain different ion fragmentation products;
- l'activation des ions est appliquée pendant une durée prédéterminée ;  the activation of the ions is applied for a predetermined duration;
- le procédé comprend une ou plusieurs étapes de sélection et d'activation avant l'analyse et la détection des ions.  the method comprises one or more selection and activation steps before the analysis and the detection of the ions.
L'invention trouvera une application particulièrement avantageuse dans la spectrométrie de masse tandem. La présente invention concerne également les caractéristiques qui ressortiront au cours de la description qui va suivre et qui devront être considérées isolément ou selon toutes leurs combinaisons techniquement possibles. The invention will find a particularly advantageous application in tandem mass spectrometry. The present invention also relates to the features which will emerge in the course of the description which follows and which will have to be considered individually or in all their technically possible combinations.
Cette description donnée à titre d'exemple non limitatif fera mieux comprendre comment l'invention peut être réalisée en référence aux dessins annexés sur lesquels :  This description given by way of nonlimiting example will better understand how the invention can be made with reference to the accompanying drawings in which:
- la figure 1 représente schématiquement un dispositif de spectrométrie de masse tandem selon l'invention ;  - Figure 1 shows schematically a tandem mass spectrometry device according to the invention;
- la figure 2 représente schématiquement un dispositif de spectrométrie de masse tandem selon un premier mode de réalisation de l'invention ;  FIG. 2 diagrammatically represents a tandem mass spectrometry device according to a first embodiment of the invention;
- la figure 3 représente schématiquement un dispositif de spectrométrie de masse tandem selon un second mode de réalisation de l'invention.  FIG. 3 schematically represents a tandem mass spectrometry device according to a second embodiment of the invention.
Nous proposons un nouveau dispositif pour l'analyse par spectrométrie de masse, mettant en œuvre d'une part un spectromètre de masse du type piège à ions et un faisceau ultraviolet produit par une lampe à décharge assurant la photoactivation (par fragmentation, photoionisation, et/ou photodétachement) des molécules ionisées accumulées dans le spectromètre de masse.  We propose a new device for the mass spectrometry analysis, implementing on the one hand an ion trap type mass spectrometer and an ultraviolet beam produced by a discharge lamp ensuring the photoactivation (by fragmentation, photoionization, and / or photodetachment) ionized molecules accumulated in the mass spectrometer.
Nous proposons un couplage entre une lampe à décharge et un piège à ion. Une ouverture est aménagée dans le spectromètre de masse de façon à permettre l'irradiation des ions dans le piège. Cette ouverture nécessite de régler les questions en relation avec la préservation d'un niveau de vide compatible avec le fonctionnement du piège à ion et/ou du spectromètre de masse. Dans le cas où la lampe n'est pas scellée et n'a pas de fenêtre, un pompage différentiel doit être mis en place entre la lampe et le piège à ion ou le spectromètre de masse de façon à s'accommoder de la différence de pression entre ces deux éléments. Dans les cas où le rayonnement émis par la lampe peut être transmis à travers un système de fenêtre étanche au vide, comme par exemple une fenêtre en silice fondue, en MgF2, en CaF2, LiF2 etc., une fenêtre adéquate et étanche au vide peut être placée sur l'ouverture pratiquée dans le spectromètre de masse ou dans le piège à ion, de façon à maintenir le niveau de vide requis dans le spectromètre de masse ou le piège à ion. L'espace entre la lampe et la fenêtre donnant accès aux ions est rendu transparent au rayonnement délivré par la lampe. Cela peut se faire par une mise sous vide de cet espace ou bien par son remplissage par un gaz transparent au rayonnement car l'ultra-violet du vide (VUV) est totalement absorbé par les gaz de l'atmosphère. La lampe peut aussi être montée directement à la place de la fenêtre d'accès au spectromètre. De manière optionnelle, un ou plusieurs composants optiques (comme par exemple un ou plusieurs miroirs ou encore une ou plusieurs lentilles) peuvent être installés entre la lampe et le piège à ion de façon à améliorer l'irradiation des ions. De préférence, le dispositif comprend un système permettant de contrôler le déclenchement et la durée de l'irradiation. Ce système de contrôle de l'irradiation peut être un obturateur électromécanique de faisceau par exemple ou tout autre système pour obturer physiquement le rayonnement. Ce système de contrôle de l'irradiation peut aussi être un moyen de commande de l'allumage de la lampe par intermittence. We propose a coupling between a discharge lamp and an ion trap. An opening is arranged in the mass spectrometer so as to allow irradiation of the ions in the trap. This opening requires addressing the issues related to the preservation of a vacuum level compatible with the operation of the ion trap and / or the mass spectrometer. In the case where the lamp is not sealed and has no window, a differential pumping must be put in place between the lamp and the ion trap or the mass spectrometer so as to accommodate the difference in pressure between these two elements. In cases where the radiation emitted by the lamp can be transmitted through a vacuum-tight window system, such as for example a fused silica window, MgF 2 , CaF 2 , LiF 2, etc., a suitable and sealed window Vacuum can be placed on the opening in the mass spectrometer or ion trap, so as to maintain the required vacuum level in the mass spectrometer or ion trap. The space between the lamp and the window giving access to the ions is made transparent to the radiation delivered by the lamp. This can be done by evacuating this space or by filling it with a gas that is transparent to the radiation because the ultraviolet vacuum (VUV) is totally absorbed by the gases of the atmosphere. The lamp can also be mounted directly in place of the spectrometer access window. Optionally, one or more optical components (such as for example one or more mirrors or one or more lenses) can be installed between the lamp and the ion trap so as to improve the irradiation of the ions. Preferably, the device comprises a system for controlling the triggering and the duration of the irradiation. This irradiation control system can be an electromechanical shutter of beam for example or any other system for physically sealing the radiation. This irradiation control system can also be a means of controlling the lighting of the lamp intermittently.
Nous proposons une nouvelle méthode d'activation basée sur l'excitation d'ions au moyen d'un rayonnement dans l'ultraviolet du vide émis pas une lampe à décharge luminescente.  We propose a new activation method based on ion excitation using ultraviolet radiation from the vacuum emitted by a glow discharge lamp.
La figure 1 représente un schéma de principe de l'invention. La figure 1 n'est pas à l'échelle et sert à illustrer la description de l'invention. Le système de l'invention comprend une source d'ions 1 , un piège à ions 2, un système de détection 3, une lampe à décharge VUV (vacuum ultraviolet) 4, un système d'obturation du faisceau 5 et des moyens de couplage optiques, mécanique et de technique du vide 6. Les flèches en trait plein représentent schématiquement le flux des ions et la flèche en trait pointillé le faisceau lumineux VUV.  Figure 1 shows a block diagram of the invention. Figure 1 is not to scale and serves to illustrate the description of the invention. The system of the invention comprises an ion source 1, an ion trap 2, a detection system 3, a VUV (vacuum ultraviolet) discharge lamp 4, a beam sealing system 5 and coupling means Optics, mechanics and vacuum technology 6. The arrows in full lines schematically show the flow of ions and the dotted line arrow the light beam VUV.
La source d'ions 1 génère des ions par interaction physique et/ou chimique avec un échantillon à analyser. Selon les cas, l'échantillon à analyser peut se présenter sous forme solide, liquide ou gazeuse. La source d'ions 1 peut être de différents types : source à impact d'électrons (El), source d'ionisation chimique (Cl), source à photoionisation (PI), source à désorption induite par laser assistée par matrice (MALDI), source MALDI à pression atmosphérique (AP-MALDI), source d'ionisation chimique à pression atmosphérique (APCI), source de photoionisation à pression atmosphérique (APPI) ou electrospray (ESI). La source d'ions génère donc des ions que l'on cherche à analyser au moyen de l'analyseur de masse.  The ion source 1 generates ions by physical and / or chemical interaction with a sample to be analyzed. Depending on the case, the sample to be analyzed may be in solid, liquid or gaseous form. The ion source 1 can be of different types: electron impact source (El), chemical ionization source (Cl), photoionization source (PI), matrix-assisted laser desorption source (MALDI) , MALDI source at atmospheric pressure (AP-MALDI), source of chemical ionization at atmospheric pressure (APCI), source of photoionization at atmospheric pressure (APPI) or electrospray (ESI). The ion source therefore generates ions that are to be analyzed by means of the mass analyzer.
Les ions produits par la source d'ions sont transmis dans un piège à ions 2. Un piège à ions est un type particulier d'appareil qui permet de stocker des ions dans l'espace sous la forme d'un nuage d'ions. Un piège à ions comprend généralement une entrée pour l'injection des ions, une région où le piégeage s'effectue et une sortie pour l'éjection des ions vers un détecteur ou un analyseur de masse en tandem muni de son système de détection. The ions produced by the ion source are transmitted in an ion trap 2. An ion trap is a special type of device that can store ions in space in the form of an ion cloud. An ion trap typically includes an ion injection inlet, a trapping region, and an ion ejection outlet to a tandem detector or mass analyzer with its detection system.
Le piège à ions 2 peut être de type radiofréquence tel qu'un piège 3D, piège linéaire quadripolaire ou encore d'un autre type. Dans l'exemple, le piège à ions 2 permet d'analyser les ions produits par la source d'ions selon leur rapport masse sur charge (m/z), dans un fonctionnement de type spectrométrie de masse (MS). Le piège à ions 2 permet de sélectionner et d'isoler une gamme de rapport m/z en vue d'une expérience de spectrométrie de masse tandem. Les ions piégés sont ensuite activés par interaction avec un faisceau de rayonnement VUV provenant d'une lampe à décharge 4.  The ion trap 2 may be radiofrequency type such as a 3D trap, quadripolar linear trap or of another type. In the example, the ion trap 2 makes it possible to analyze the ions produced by the ion source according to their mass-to-charge ratio (m / z), in a mass spectrometry (MS) type operation. The ion trap 2 is used to select and isolate a range of m / z ratio for a tandem mass spectrometry experiment. The trapped ions are then activated by interaction with a VUV radiation beam from a discharge lamp 4.
La lampe à décharge 4 émet un rayonnement électromagnétique du type VUV (pour Vacuum Ultra Violet ou encore ultraviolet du vide) c'est à dire dans un domaine de longueurs d'onde s'étendant d'environ 30 nm à moins de 180 nm. Cette lampe peut être du type UVS40A2 de chez Henniker Scientific, type VUV500 de chez Scienta ou type PID (PXS084, PXR 084 etc) de chez Heraeus Noblelight. Rappelons brièvement le fonctionnement d'une lampe à décharge : une décharge électrique ou une décharge micro-onde excite un gaz qui émet un rayonnement de fluorescence. Le gaz, qui peut être de l'hélium, du néon, de l'argon, du krypton ou tout autre gaz, émet un rayonnement électromagnétique dans le VUV, et plus précisément dans un domaine d'énergie compris entre 8 et 41 eV, c'est-à-dire pour des longueurs d'onde comprises entre environ 30 nm et 155 nm. The discharge lamp 4 emits electromagnetic radiation of the VUV type (for Vacuum Ultra Violet or vacuum ultraviolet), that is to say in a wavelength range extending from about 30 nm to less than 180 nm. This lamp can be of the type UVS40A2 from Henniker Scientific, type VUV500 from Scienta or type PID (PXS084, PXR 084 etc.) from Heraeus Noblelight. Recall briefly the operation of a discharge lamp: an electric discharge or a microwave discharge excites a gas that emits fluorescence radiation. The gas, which may be helium, neon, argon, krypton or any other gas, emits electromagnetic radiation into the VUV, and more specifically in an energy range between 8 and 41 eV, i.e. for wavelengths between about 30 nm and 155 nm.
L'étape d'activation est assurée par l'éclairement des ions dans le piège à ions au moyen du faisceau lumineux de la lampe VUV. La lampe peut être scellée et fermée par une fenêtre transparente au rayonnement. La lampe peut aussi délivrer un rayonnement trop énergétique et qui est absorbé par les matériaux des fenêtres classiques étanches au vide. Dans ce cas, il convient d'éviter de placer une fenêtre absorbante sur le chemin optique entre la lampe et le piège à ions, tout en assurant des conditions de fonctionnement sous vide différentes pour le piège à ions et respectivement pour la lampe. Une solution consiste à appliquer un pompage différentiel de la lampe pour maintenir des conditions de pression compatibles avec le déclenchement et le maintien de la décharge luminescente nécessaire à la production de rayonnement VUV et des conditions de pression compatibles avec le fonctionnement du spectromètre de masse ou du piège à ion. Si la longueur d'onde du rayonnement de la lampe le permet, une fenêtre optique étanche au vide est montée sur le spectromètre de masse ou le piège à ion. L'espace intermédiaire entre la lampe et la fenêtre donnant accès aux ions est rendu transparent au rayonnement VUV délivré par la lampe. Cela peut se faire par une mise sous vide de cet espace intermédiaire ou bien par son remplissage par un gaz transparent au rayonnement car l'ultra-violet du vide (VUV) est totalement absorbé par les gaz de l'atmosphère. La lampe peut aussi être montée directement à la place de la fenêtre d'accès au spectromètre. D'éventuels éléments d'optiques (comme par exemple un ou plusieurs miroirs ou encore une ou plusieurs lentilles) peuvent être installés entre la lampe et le piège à ions de façon à améliorer l'irradiation des ions si nécessaire.  The activation step is ensured by the illumination of the ions in the ion trap by means of the light beam of the VUV lamp. The lamp can be sealed and closed by a window transparent to the radiation. The lamp can also deliver too much energy radiation and is absorbed by conventional vacuum-tight window materials. In this case, it is necessary to avoid placing an absorbing window on the optical path between the lamp and the ion trap, while ensuring different vacuum operating conditions for the ion trap and the lamp respectively. One solution is to apply a differential pumping of the lamp to maintain pressure conditions compatible with the initiation and maintenance of the glow discharge necessary for the production of VUV radiation and pressure conditions compatible with the operation of the mass spectrometer or the mass spectrometer. ion trap. If the wavelength of the lamp radiation permits, a vacuum tight optical window is mounted on the mass spectrometer or the ion trap. The space between the lamp and the window giving access to the ions is made transparent to the VUV radiation delivered by the lamp. This can be done by evacuating this intermediate space or by filling it with a gas transparent to the radiation because the ultraviolet vacuum (VUV) is totally absorbed by the gases of the atmosphere. The lamp can also be mounted directly in place of the spectrometer access window. Possible optical elements (such as for example one or more mirrors or one or more lenses) can be installed between the lamp and the ion trap so as to improve the irradiation of the ions if necessary.
Les ions piégés dans le piège à ions reçoivent un rayonnement VUV qui les active par photo-activation.  The ions trapped in the ion trap receive VUV radiation which activates them by photoactivation.
Les étapes de sélection, isolation et d'activation des ions sont pratiquées dans le piège à ion et peuvent être répétées si le piège le permet dans un niveau n de spectrométrie de masse tandem MSn. Ainsi, suite à une première étape de spectrométrie de masse tandem, une gamme de rapport m/z peut être sélectionnée à nouveau et donner lieu à une nouvelle procédure d'activation - fragmentation. Cette procédure peut être répétée n fois avant la détection des ions. Le détecteur 3 est un détecteur classique de spectromètre de masse et permet la détection des ions sortant du piège à ions 2. À la place du détecteur 3, un autre type d'analyseur avec son système de détection peut être installé, comme par exemple un analyseur à temps de vol muni de son propre système de détection des ions. The ion selection, isolation and activation steps are performed in the ion trap and may be repeated if the trap permits it in a n n MS tandem mass spectrometry level. Thus, following a first step of tandem mass spectrometry, a range of m / z ratio can be selected again and give rise to a new activation-fragmentation procedure. This procedure can be repeated n times before ion detection. The detector 3 is a conventional mass spectrometer detector and allows the detection of the ions coming out of the ion trap 2. In the place of the detector 3, another type of analyzer with its detection system can be installed, such as a time-of-flight analyzer with its own ion detection system.
La figure 2 représente schématiquement un dispositif de spectrométrie de masse MS- MS selon un mode de réalisation de la présente invention. Dans cet exemple, les ions sont formés par une source electrospray 1 et transférés par un capillaire 1 a dans un système d'optique ionique 1 b. Le système d'optique ionique 1 b conduit les ions dans le piège à ions 2, qui est dans cet exemple de type quadripolaire linéaire. La lampe VUV 4 est une lampe à décharge dans un gaz. Une décharge micro-onde ou bien électrique dans un gaz provoque l'émission d'une radiation VUV. La longueur d'onde de cette émission dépend de la nature du gaz. On peut par exemple utiliser de l'hélium, du néon, de l'argon ou du krypton, ou tout autre gaz. Le rayonnement VUV est absorbé par les ions et peut conduire à de la photodissociation, du photo-détachement et/ou de la photo-ionisation. Dans une expérience de spectrométrie de masse tandem, des ions d'intérêt sont sélectionnés et puis soumis à l'irradiation durant un temps qui peut être contrôlé par un obturateur de faisceau 5. Le rayonnement VUV pénètre dans le piège à ion par le biais d'une ouverture. Cette ouverture peut être scellée par une fenêtre optique transparente au rayonnement. Cette ouverture peut être en contact direct avec la lampe par le biais d'un système de pompage différentiel 6 qui maintient un vide adéquat au fonctionnement de la lampe et du spectromètre de masse et du piège à ion. Lorsque l'irradiation est terminée, le contenu du piège à ion est analysé par le système de détection 3. Figure 2 schematically shows an MS-MS mass spectrometry device according to an embodiment of the present invention. In this example, the ions are formed by an electrospray source 1 and transferred by a capillary 1a into an ion optical system 1b. The ionic optical system 1b conducts the ions in the ion trap 2, which is in this example of linear quadrupole type. The VUV lamp 4 is a gas discharge lamp. A microwave or electrical discharge in a gas causes the emission of a VUV radiation. The wavelength of this emission depends on the nature of the gas. For example, helium, neon, argon or krypton, or any other gas may be used. VUV radiation is absorbed by the ions and can lead to photodissociation, photo-detachment and / or photoionization. In a tandem mass spectrometry experiment, ions of interest are selected and then subjected to irradiation for a time that can be controlled by a beam shutter 5. VUV radiation enters the ion trap through 'an opening. This opening may be sealed by an optical window transparent to the radiation. This opening can be in direct contact with the lamp through a differential pumping system 6 which maintains a vacuum adequate for the operation of the lamp and the mass spectrometer and the ion trap. When the irradiation is complete, the contents of the ion trap are analyzed by the detection system 3.
La figure 3 représente schématiquement un exemple de dispositif selon un second mode de réalisation de la présente invention, dans lequel une autre géométrie du montage de la lampe VUV est utilisée. La géométrie du montage de la lampe n'est pas restrictive. Elle doit permettre l'irradiation des ions.  Figure 3 shows schematically an example of a device according to a second embodiment of the present invention, wherein another geometry of the mounting of the VUV lamp is used. The geometry of the mounting of the lamp is not restrictive. It must allow the irradiation of ions.
Différents types de réactions peuvent être induites par absorption de lumière VUV, dont voici quelques exemples :  Different types of reactions can be induced by VUV light absorption, here are some examples:
M+nH]n+ + hv Ions fragments (a) M + nH] n + + hv Ion fragments (a)
M+nH]n+ + hv [M+nH]n+1 + e" + Ions fragments (b) M + nH] n + + hv [M + nH] n + 1 + e " + Ion fragments (b)
M+nH]n+ + hv [M+nH]n+m + m x e" + Ions fragments (c) M + nH] n + + hv [M + nH] n + m + mxe " + Ions fragments (c)
M-nH]n" + hv Ions fragments (d) M-nH] n " + hv Ion fragments (d)
M-nH]n" + hv [M-nH]n"1 + e" + Ions fragments (e) M-nH] n " + hv [M-nH] n" 1 + e " + Ion fragments (e)
M-nH]n" + hv [M-nH]n"m + m x e" + Ions fragments (f) M-nH] n " + hv [M-nH] n" m + mxe " + Ion fragments (f)
Dans le cas d'un ion positif, l'absorption de lumière VUV peut conduire à de la photodissociation (voie a) produisant des ions fragments informatifs sur la séquence d'un ion de polypeptide par exemple ou d'un autre biopolymère ou molécule ionisée. Si l'énergie des photons est suffisante, il est possible de photoioniser les ions pour produire des photo-ions dont la charge peut être augmentée une fois (voie b) ou m fois (voie c). Des ions fragments peuvent être formés. In the case of a positive ion, the VUV light absorption can lead to photodissociation (path a) producing informative fragment ions on the sequence of a polypeptide ion for example or another biopolymer or ionized molecule . If the energy of the photons is sufficient, it is possible to ionize the ions for produce photo-ions whose charge can be increased once (lane b) or m times (lane c). Fragment ions can be formed.
Dans le cas d'un ion négatif, l'absorption de lumière VUV peut conduire à la photodissociation des ions, pour former des ions fragments, informatifs sur la séquence d'un ion de polypeptide ou d'un autre biopolymère ou molécule ionisée (voie d). Si l'énergie des photons est suffisante, des électrons peuvent photodétachés (voies e et f) et mener à des ions fragments.  In the case of a negative ion, VUV light absorption can lead to ion photodissociation, to form fragment ions, informative on the sequence of a polypeptide ion or other ionized biopolymer or molecule (pathway). d). If the energy of the photons is sufficient, electrons can be photodetached (channels e and f) and lead to fragment ions.
La photoactivation par rayonnement d'une lampe VUV peut conduire à des fragmentations similaires à celles obtenus par des techniques antérieures. Toutefois, la photoactivation par rayonnement d'une lampe VUV peut aussi permettre de produire des fragmentations qui ne sont pas accessibles par activation laser.  Radiation photoactivation of a VUV lamp can lead to fragmentations similar to those obtained by prior art techniques. However, the radiation photoactivation of a VUV lamp can also produce fragmentations that are not accessible by laser activation.
Les lampes à décharge présentent des propriétés très différentes des lasers en termes de puissance, de domaine de longueur d'onde et d'accordabilité en longueur d'onde. Discharge lamps have properties very different from lasers in terms of power, wavelength range and wavelength tunability.
En effet, une lampe à décharge VUV permet de générer un faisceau de photons plus énergétiques qu'un faisceau laser et donc d'accéder à l'ultraviolet lointain et l'ultraviolet du vide (VUV). In fact, a VUV discharge lamp makes it possible to generate a photon beam that is more energetic than a laser beam and thus to access the far ultraviolet and the vacuum ultraviolet (VUV).
Le couplage d'un spectromètre de masse et d'une lampe VUV n'a jamais été rapporté. Par rapport aux méthodes utilisant des lasers UV, les lampes à décharge VUV sont peu chères. Les lampes à décharge sont faciles d'utilisation. Ces lampes ne présentent pas de risques spécifiques comme les lasers. Néanmoins, le principe de ces lampes est d'utiliser le rayonnement de fluorescence émis par un gaz après qu'il ait été excité (par une décharge électrique, décharge micro-onde). Il peut donc être nécessaire d'alimenter la lampe avec une source de gaz, par exemple une bouteille de gaz, si la lampe n'est pas scellée. Les lampes à décharge sont versatiles : la longueur d'onde de la radiation émise est accordable en fonction de la nature du gaz. On peut donc choisir une longueur d'onde mieux adaptée au processus que l'on souhaite favoriser.  The coupling of a mass spectrometer and a VUV lamp has never been reported. Compared to methods using UV lasers, VUV discharge lamps are inexpensive. Discharge lamps are easy to use. These lamps do not present specific risks like lasers. Nevertheless, the principle of these lamps is to use the fluorescent radiation emitted by a gas after it has been excited (by an electric discharge, microwave discharge). It may therefore be necessary to supply the lamp with a source of gas, for example a gas cylinder, if the lamp is not sealed. Discharge lamps are versatile: the wavelength of the emitted radiation is tunable according to the nature of the gas. We can choose a wavelength better adapted to the process that we want to promote.
La méthode d'activation de l'invention présente différents avantages par comparaison aux techniques antérieures. Comparée à la CID, il n'y a pas de compétition entre excitation et éjection, car les trajectoires des ions ne sont pas perturbées par l'interaction avec la lumière VUV. The activation method of the invention has different advantages over prior art techniques. Compared to the CID, there is no competition between excitation and ejection, because the trajectories of the ions are not disturbed by the interaction with the VUV light.
Le procédé de l'invention est basé sur l'activation d'ion consécutive à l'interaction avec un faisceau de photon VUV, laquelle peut être très sélective selon la longueur d'onde de la lumière incidente. La section efficace de photoabsorption augmente avec la taille des espèces ioniques (leur nombre d'électrons) et donc avec la masse moléculaire de l'espèce irradiée.  The method of the invention is based on ion activation subsequent to interaction with a VUV photon beam, which may be highly selective depending on the wavelength of the incident light. The photoabsorption cross section increases with the size of the ionic species (their number of electrons) and thus with the molecular mass of the irradiated species.
Le dispositif et le procédé de l'invention permettent ainsi une analyse par spectrométrie de masse à la fois sélective et ayant une forte efficacité, y compris pour des ions de haute masse moléculaire. Avantageusement, les fragmentations générées par la méthode de l'invention peuvent être différents et complémentaires par rapport aux autres méthodes de fragmentation et par rapport à la CID notamment. Ainsi, les fragmentations générées par CID sont principalement de type b- et y- pour les polypeptides alors que la photodissociation produit des ions de type variés, notamment la formation ions a- et x- a été rapportée. The device and method of the invention thus allow a mass spectrometric analysis both selective and having a high efficiency, including for high molecular weight ions. Advantageously, the fragmentations generated by the method of the invention may be different and complementary with respect to other fragmentation methods and with respect to the CID in particular. Thus, the fragmentations generated by CID are mainly of the b- and y- type for the polypeptides, whereas photodissociation produces ions of various types, in particular the formation of α- and x- ions, has been reported.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Spectromètre de masse tandem, comprenant : 1. Tandem mass spectrometer, comprising:
• une source d'ionisation (1 ) apte à produire des ions ; An ionization source (1) capable of producing ions;
• un analyseur de masse comprenant un piège à ions (2) disposé de manière à recevoir des ions provenant de la source d'ions (1 ) et des moyens de détection aptes à détecter des ions sortant du piège à ions en fonction de leur rapport masse m sur charge z (m/z) ;  A mass analyzer comprising an ion trap (2) arranged to receive ions coming from the ion source (1) and detection means able to detect ions coming out of the ion trap according to their ratio mass m on load z (m / z);
• des moyens d'activation des ions aptes à activer au moins une partie des ions piégés dans le piège à ions (2) et  Ion activation means capable of activating at least a part of the ions trapped in the ion trap (2) and
• des moyens de couplage (5, 6) disposés entre le piège à ions (2) et lesdits moyens d'activation des ions (4) ;  Coupling means (5, 6) disposed between the ion trap (2) and said ion activating means (4);
caractérisé en ce que : les moyens d'activation des ions sont constitués par une lampe à décharge luminescente (4) apte à générer un faisceau lumineux dirigé vers le piège à ions (2), ledit faisceau lumineux étant un rayonnement électromagnétique dans le domaine de l'ultraviolet du vide (VUV) à des énergies de photons comprises entre 8 eV et 41 eV de manière à fragmenter au moins une partie des ions piégés dans le piège à ions (2).  characterized in that: the ion-activating means are constituted by a glow discharge lamp (4) capable of generating a light beam directed towards the ion trap (2), said light beam being electromagnetic radiation in the field of ultraviolet vacuum (VUV) at photon energies between 8 eV and 41 eV so as to fragment at least a portion of the ions trapped in the ion trap (2).
2. Spectromètre de masse selon la revendication 1 comprenant en outre des moyens de commande de l'allumage de lampe à décharge luminescente (4) de manière à contrôler le début et la durée d'activation par rayonnement VUV. The mass spectrometer according to claim 1 further comprising means for controlling the glow discharge lamp ignition (4) so as to control the start and duration of VUV radiation activation.
3. Spectromètre de masse selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel lesdits moyens de couplage comprennent un obturateur (5) de faisceau de manière à contrôler le début et la durée d'activation par rayonnement VUV. A mass spectrometer according to claim 1 or claim 2 wherein said coupling means comprises a beam shutter (5) for controlling the start and duration of VUV radiation activation.
4. Spectromètre de masse selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel lesdits moyens de couplage comprennent une fenêtre optique transparente au rayonnement VUV. 4. The mass spectrometer according to one of claims 1 to 3 wherein said coupling means comprise an optical window transparent to the VUV radiation.
5. Spectromètre de masse selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel lesdits moyens de couplage comprennent un système optique (5) à miroir et/ou à lentille disposé de façon à optimiser l'interaction du faisceau de rayonnement VUV avec un paquet d'ions stocké dans le piège à ions (2). The mass spectrometer according to one of claims 1 to 4, wherein said coupling means comprise a mirror and / or lens optical system (5) arranged to optimize the interaction of the VUV radiation beam with a package. of ions stored in the ion trap (2).
6. Spectromètre de masse selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel lesdits moyens de couplage comprennent des moyens de liaison mécanique sous vide et des moyens de pompage différentiel (6) aptes à pomper la lampe à décharge luminescente (4) de manière à permettre le fonctionnement simultané de lampe à décharge luminescente (4) et du spectromètre de masse. 6. mass spectrometer according to one of claims 1 to 5 wherein said coupling means comprise mechanical connection means under vacuum and differential pumping means (6) capable of pumping the glow discharge lamp (4) so as to permit the simultaneous operation of a glow discharge lamp (4) and the mass spectrometer.
7. Spectromètre de masse selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel la source d'ionisation (1 ) comprend une source electrospray, une source d'impact électronique, source d'ionisation chimique, une source à photoionisation, une source à désorption induite par laser assistée par matrice (MALDI), une source MALDI à pression atmosphérique, une source d'ionisation chimique à pression atmosphérique ou une source de photoionisation à pression atmosphérique. 7. mass spectrometer according to one of claims 1 to 6 wherein the ionization source (1) comprises an electrospray source, an electronic impact source, chemical ionization source, a photoionization source, a source to matrix-assisted laser-induced desorption (MALDI), a MALDI source at atmospheric pressure, a source of chemical ionization at atmospheric pressure or a source of photoionization at atmospheric pressure.
8. Spectromètre de masse selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel la lampe à décharge luminescente (4) est une lampe à décharge dans un gaz d'hélium, de néon, d'argon, de krypton ou d'un mélange d'une pluralité de ces gaz. 8. Mass spectrometer according to one of claims 1 to 7 wherein the glow discharge lamp (4) is a discharge lamp in a gas of helium, neon, argon, krypton or a mixture of a plurality of these gases.
9. Spectromètre de masse selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel le piège à ions (2) comprend un piège à ions radiofréquence, un piège à ions radiofréquence 3D ou un piège à ions linéaire quadripolaire. The mass spectrometer according to one of claims 1 to 8 wherein the ion trap (2) comprises a radiofrequency ion trap, a 3D radiofrequency ion trap or a quadrupole linear ion trap.
10. Spectromètre de masse selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel les moyens de détection comprennent un détecteur d'ions (3) ou un autre analyseur de masse muni d'un détecteur d'ions (3). 10. Mass spectrometer according to one of claims 1 to 9 wherein the detection means comprises an ion detector (3) or another mass analyzer provided with an ion detector (3).
1 1 . Procédé de spectrométrie de masse tandem, comprenant les étapes suivantes :1 1. A method of tandem mass spectrometry, comprising the steps of:
• génération d'ions au moyen d'une source d'ions ; • generation of ions by means of an ion source;
• piégeage d'au moins une partie des ions provenant de la source d'ions (1 ) ;  Trapping at least a portion of the ions from the ion source (1);
• sélection et activation des ions piégés de manière à activer au moins une partie des ions piégés dans le piège à ions (2) ;  • selection and activation of the trapped ions so as to activate at least a portion of the ions trapped in the ion trap (2);
• analyse et détection des ions en sortie du piège à ions en fonction de leur rapport masse m sur charge z (m/z) ;  • analysis and detection of ions at the outlet of the ion trap as a function of their mass-to-charge ratio z (m / z);
caractérisé en ce que l'étape de sélection et activation des ions consiste en une étape de photoactivation des ions piégés par un faisceau lumineux provenant d'une lampe à décharge luminescente (4), ledit faisceau lumineux étant un rayonnement électromagnétique dans le domaine de longueurs d'onde de l'ultraviolet du vide à des énergies de photons comprises entre 8 eV et 41 eV de manière à fragmenter au moins une partie des ions piégés dans le piège à ions (2). characterized in that the step of selecting and activating the ions comprises a step of photoactivating the ions trapped by a light beam from a glow discharge lamp (4), said light beam being an electromagnetic radiation in the range of lengths of the vacuum ultraviolet at photon energies between 8 eV and 41 eV so as to fragment at least a portion of the ions trapped in the ion trap (2).
12. Procédé de spectrométrie de masse tandem selon la revendication 1 1 dans lequel la longueur d'onde du faisceau lumineux émis par la lampe à décharge luminescente (4) est ajustée de manière à obtenir différents produits de fragmentation des ions. The tandem mass spectrometry method according to claim 11, wherein the wavelength of the light beam emitted by the glow discharge lamp (4) is adjusted to obtain different ion fragmentation products.
13. Procédé de spectrométrie de masse tandem selon la revendication 1 1 ou 12 dans lequel l'activation des ions est appliquée pendant une durée prédéterminée. The tandem mass spectrometry method of claim 11 or 12 wherein the ion activation is applied for a predetermined duration.
14. Procédé de spectrométrie de masse tandem selon l'une des revendications 1 1 à 13 comprenant en outre une ou plusieurs étapes de sélection et d'activation avant l'analyse et la détection des ions. 14. A method of tandem mass spectrometry according to one of claims 1 1 to 13 further comprising one or more steps of selection and activation before the analysis and detection of ions.
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