EP2598130A1 - Composition pharmaceutique pour la prevention de l'hypotension arterielle peroperatoire chez l' etre humain - Google Patents

Composition pharmaceutique pour la prevention de l'hypotension arterielle peroperatoire chez l' etre humain

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EP2598130A1
EP2598130A1 EP11752302.7A EP11752302A EP2598130A1 EP 2598130 A1 EP2598130 A1 EP 2598130A1 EP 11752302 A EP11752302 A EP 11752302A EP 2598130 A1 EP2598130 A1 EP 2598130A1
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EP
European Patent Office
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pharmaceutical composition
norepinephrine
anesthesia
administration
intraoperative
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11752302.7A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Michel Julia
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Laboratoire Aguettant SAS
Original Assignee
Laboratoire Aguettant SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Aguettant SAS filed Critical Laboratoire Aguettant SAS
Publication of EP2598130A1 publication Critical patent/EP2598130A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • Intraoperative and postoperative changes in blood pressure are considered to be dangerous in elderly patients or considered "at risk”.
  • the maintenance of arterial pressure during anesthesia is a therapeutic priority. Any decrease in systolic pressure of 50%, even brief, or 33% for more than 10 minutes, significantly increases the rate of cardiac death during the perioperative period (Goldman L & Caldera, Risks of anaesthesia and elective operation in the hypertensive patients, Anesthesiology, 1979, 50 (4): 285-292).
  • Ephedrine systematically prepared and available in the anesthetic range, is usually the first vasopressor used to treat low blood pressure.
  • Ephedrine injected as an intravenous bolus of 3 to 6 mg has a rapid effectiveness. However, its action can not be sustainable. Indeed, ephedrine allowing the release of norepinephrine from the peripheral sympathetic endings, tachyphylaxis can settle quickly once the nerve endings depleted in norepinephrine.
  • Volume expansion also referred to as vascular filling, is part of the therapeutic arsenal used daily by anesthetists.
  • Clinical practice recommends the infusion of 50 to 200 ml of a colloid or 200 to 500 ml of crystalloid in 10 to 15 minutes in order to compensate for vasculitis induced by anesthesia. But the hemodynamic effect is neither immediate nor rapidly reversible: inflation The resultant hydrosodée is responsible for hypertensive growth during the anesthetic recovery phase and delays in the resumption of transit in the abdominal surgery suites.
  • Norepinephrine or norepinephrine, is an organic neuromediator compound that acts as an adrenergic hormone and neurotransmitter. It's a catecholamine like dopamine or adrenaline. It is mainly released by the nerve fibers of the nervous system (sympathetic) and acts as a neurotransmitter in the effector organs. She plays a role in attention, emotions, sleep, dreams and learning. It is also the metabolic precursor of adrenaline.
  • Norepinephrine is marketed by various pharmaceutical companies in the form of a concentrate for solution for infusion containing 2 mg / ml noradrenaline tartrate or 1 mg / ml norepinephrine base.
  • norepinephrine In intravenous infusion, norepinephrine is used in intensive care in the emergency treatment of cardiovascular collapse and for the restoration and maintenance of blood pressure.
  • norepinephrine In gastric local irrigation, norepinephrine is useful in the treatment of gastrointestinal bleeding, in addition to the usual treatments. According to the Summary of Product Characteristics (SPC), it is recommended to initially administer doses of norepinephrine to the patient. Dosages up to 3 to 5 Recommended for the treatment of septic shock or haemorrhagic shock. In addition, it is also recommended that norepinephrine should not be combined with halogenated anesthetic gas or severe ventricular arrhythmias may occur.
  • SPC Summary of Product Characteristics
  • norepinephrine to prevent intraoperative arterial hypotension has never been described.
  • norepinephrine-based pharmaceutical composition makes it possible to prevent intraoperative arterial hypotension with almost immediate action, lasting, controllable and rapidly reversible.
  • an anesthetic product such as intravenous propofol
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention of intraoperative arterial hypotension in humans comprising norepinephrine for intravenous administration.
  • composition according to the invention allows the maintenance of the intraoperative blood pressure in the treated patient to a level equivalent to that measured before anesthesia.
  • composition according to the invention is almost immediate, durable without tachyphylaxis, reversible rapidly upon cessation of injection, and controllable in case of overdose by injection of nicardipine calcium inhibitor such as the LOXEN® bolus at a dose of 1 mg.
  • composition according to the invention can be administered for any type of anesthesia, whether an anesthetic product administered intravenously such as propofol and / or a halogenated anesthetic gas such as sevoflurane, and whatever is used.
  • an anesthetic product administered intravenously such as propofol and / or a halogenated anesthetic gas such as sevoflurane, and whatever is used.
  • a halogenated anesthetic gas such as sevoflurane
  • composition according to the invention thus makes it possible to complete, reinforce and improve the "therapeutic arsenal" usually used and recommended for the prevention of intraoperative hypotension, namely the use of ephedrine and volume expansion.
  • peroperative arterial hypotension means any decrease in systolic blood pressure or mean arterial pressure that may occur during anesthesia phase, in particular general anesthesia, including in a resuscitation phase, locoregional anesthesia or an epidural, in comparison with the patient's blood pressure prior to anesthesia;
  • active drug means any compound whose biotransformation in the body results in the active ingredient
  • noradrenaline or norepinephrine
  • noradrenaline means 4 - [(Li) -2-amino-1-hydroxyethyl] benzene-1,2-diol, of chemical structure:
  • ephedrine means (1RS, 2SR) -2- (methylamino) -1-phenylpropan-1-ol, of chemical structure:
  • Atropine means 8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl 3-hydroxy-2-phenylpropanoate of chemical structure:
  • continuous administration is intended to mean the administration of a pharmaceutical composition according to a therapeutic administration scheme determined in an unlimited manner and not sequenced or spaced apart over time, that is to say without interruption of treatment;
  • bolus administration is understood to mean the intravenous administration, possibly repeatedly, of a single dose of a pharmaceutical composition.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition as defined above for the prevention of intraoperative arterial hypotension in humans.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition as defined above comprising from 0.1 ⁇ g / ml to 100 ⁇ g / ml noradrenaline, preferably from 0.5 ⁇ g / ml to 50 ⁇ g / ml noradrenaline, preferably still 1 ⁇ g / ml to 10 ⁇ g / ml noradrenaline.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated in any dosage form necessary for its intravenous administration such as, for example, a concentrate for solution for infusion or a solution for infusion ready for use.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention may therefore comprise, in addition to the principal action, any adjuvant of a pharmaceutically acceptable formulation known to those skilled in the art and which is necessary for the preparation of the pharmaceutical composition in the desired form.
  • any adjuvant of a pharmaceutically acceptable formulation known to those skilled in the art and which is necessary for the preparation of the pharmaceutical composition in the desired form.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to any patient under anesthesia or preparing to undergo anesthesia.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is administered to patients in whom the intraoperative hypotension will be the most pronounced and the most deleterious such as elderly, hypertensive or coronary patients.
  • the pharmaceutical composition according to the invention thus makes it possible to prevent intraoperative arterial hypotension in humans.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to the patient according to different delivery schedules. However, it has been found that a regimen of administration of the composition according to the present invention is particularly effective in preventing intraoperative arterial hypotension in humans.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered at any time during anesthesia.
  • the composition according to the invention is administered to the patient a few minutes before anesthetic induction or at the same time. as it is and is readjusted as the procedure progresses to the moment of waking when the patient's tension rises parallel to the anesthetic waking, allowing the norepinephrine to be weaned while maintaining an optimal level of tension.
  • the composition according to the invention is administered to the patient from 1 to 5 minutes before the anesthetic induction, more preferably 2 to 4 minutes before the anesthetic induction.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as defined above for the preparation of a medicament for preventing intraoperative arterial hypotension in humans.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as defined above for the preparation of a medicament for preventing intraoperative arterial hypotension in humans, said medicament being administered continuously intravenously so that from 0.005 ⁇ g / kg / min to 0.5 ⁇ g / kg / min, preferably from 0.01 ⁇ g / kg / min to 0.1 ⁇ g / kg / min, more preferably 0.02 ⁇ g / min. kg / min at 0.08 ⁇ g / kg / min of norepinephrine are administered to said human being.
  • the subject of the present invention is also a method for the preventive treatment of intraoperative arterial hypotension in humans by the continuous administration of a pharmaceutical composition as defined above to said human being, said composition being administered so that of 0.005 ⁇ g / kg / min at 0.5 ⁇ g / kg / min, preferably from 0.01 ⁇ / 13 ⁇ 4 / ⁇ to 0, 1 ⁇ / 1 ⁇ / ⁇ , more preferably from 0.02 ⁇ / 1 ⁇ / ⁇ to 0.08 ⁇ / 1 ⁇ / ⁇ of norepinephrine are administered to said human being .
  • composition according to the present invention can be administered alone, joint, separate or sequential administration with ephedrine may also be considered.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical product containing:
  • a pharmaceutical composition comprising from 0.001 to 0.01 mg / ml, preferably from 0.002 to 0.005 mg / ml of atropine, and / or a pharmaceutical composition comprising from 1 to 10 mg / ml, preferably from 1 to 5 mg ml of ephedrine;
  • the pharmaceutical product according to the present invention contains a pharmaceutical composition as defined above and a pharmaceutical composition comprising from 0.001 to 0.01 mg / ml, preferably from 0.002 to 0.005 mg / ml of atropine.
  • Example 1 Use of noradrenaline in the context of general and / or locoregional anesthesia in non-cardiac surgery of the adult
  • Hemodynamic monitoring is performed non-invasively with blood pressure taken automatically every 2 minutes during anesthetic induction, then every 5 minutes during periods of hemodynamic stability.
  • Norepinephrine is used according to the following protocol.
  • the recommended dosages are from 0.02 to 0.08 ⁇ g / kg / min of norepinephrine.
  • the appropriate dosage is that which allows to obtain a blood pressure close to 20% of the preoperative blood pressure of the patient, and a systolic blood pressure> 100 mmHg.
  • administration of norepinephrine as a continuous infusion with the titrated solution at 10 ⁇ g / ml should be started 3 to 4 minutes before anesthetic induction to prevent arterial hypotension induced by anesthesia.
  • the inefficacy of norepinephrine at these dosages must make look for another etiology to hypotension: a delay in compensation for intraoperative hydroelectrolytic losses, vena cava compression, septic shock, anaphylactic shock.
  • Norepinephrine withdrawal is during the anesthetic recovery phase by progressively decreasing noradrenaline administration dosages based on the return to preoperative blood pressure.
  • ASA American Society of Anesthesiologists classification: 38.4% of patients are ASA I (ie, "normal patient"), 42.2% are ASA II (ie, Patient with moderate systemic abnormality "), 16.0% are classified ASA III (ie” patient with severe systemic abnormality "), and 3.4% are classified as ASA IV.
  • Age all ages from 15 to 102 years; the average age is 56 years old. 25.0%) are over 70 years of age, 8.5% of whom are over 80 years of age.
  • Intraoperative analgesia is managed by continuous injection of remifentanil and / or repeated injection of sufentanil.
  • venous doppler of the lower limbs is performed in patients at risk on D4 (26.0% of patients): five cases of superficial venous thrombosis were noted.
  • noradrenaline dosages used in the very old patient to maintain blood pressure close to baseline arterial blood pressure are higher than those used in younger patients.
  • norepinephrine infusion makes it possible to maintain an infusion pressure while waiting for a volume expansion adapted to blood loss.
  • Laparotomy surgery the combination of general anesthesia and epidural anesthesia increases the risk of peroperative arterial hypotension.
  • the injection of norepinephrine at these doses allowed to control the blood pressure for a prolonged period (up to 400 min) without tachyphylaxis and without excess vascular filling: many studies agree to advocate the reduction of perioperative volume appears to decrease the time to resumption of transit, shorten the duration of hospitalization and reduce cardiac and infectious complications.
  • the possibility of preventing intraoperative hypotension improves the level of anesthesia without risk of arterial hypotension, thus avoiding underdosage in anesthesia responsible for intraoperative arterial hypertension. 4-3. Adverse effects
  • Hypertension Hypertensive access should not occur at the recommended dosages. It is more related to insufficient level of anesthesia and analgesia. In the face of hypertensive access, the measures taken were respectively:
  • NICARDIPINE the calcium channel blocker type
  • Bradycardia the use of a vasoconstrictor causes activation of the baroreflex system resulting in bradycardia. This bradycardia is accentuated in patients treated with betablockers and in patients analgesic with a morphine of the type REMIFENTANIL (ULTIVA®).
  • Atropine is in practice used (in 90% of the cases in our study) in a preventive way as soon as the pulse of the patient starts to slow down, at the end of anesthetic induction.
  • Renal function This is a theoretical risk of norepinephrine at usual doses used in intensive care.
  • the urea and creatinine measurements at day 0 and day 1 showed in all cases a decrease in their value postoperatively at Jl.
  • norepinephrine on blood pressure is immediate, short but without tachyphylaxis, durable in continuous injection, reversible quickly.
  • Vascular filling must know how to remain moderate in order to avoid any harmful overload. The absence of morbidity following the use of norepinephrine in this study makes it a good alternative to vascular filling.
  • Venous thromboembolic diseases only 0.32% of distal peripheral venous thrombosis complications versus 5 to 40%, depending on the type of surgery performed. The absence of thromboembolic complications is notable. Venous Doppler is routinely performed on D4 in at-risk patients. On the other hand, the reduction of thromboembolic risk is obtained without increasing the risk of bleeding. 4-7.
  • the noradrenalme composition according to the invention thus makes it possible to complete, reinforce and improve the "therapeutic arsenal" usually used and recommended for the prevention of intraoperative arterial hypotension such as the use of ephedrine and volume expansion.
  • Example 2 Practical use of the norepinephrine composition according to the present invention

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Abstract

Composition pharmaceutique pour la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain comprenant de la noradrénaline pour une administration par voie intraveineuse.

Description

COMPOSOTION PHARMACEUTIQUE POUR LA PREVENTION DE L'HPOTENSION ARTERIELLE PEROPERATOIRE CHEZ L'ETRE HUMAIN
La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique comprenant de la noradrénaline pour la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire, ainsi que des schémas d'administration particuliers de cette composition.
Les variations peropératoires et postopératoires de la pression artérielle sont considérées comme dangereuses chez les patients âgés ou considérés comme étant « à risques ». Ainsi, chez des patients âgés, hypertendus sous traitement ou encore porteurs d'un rétrécissement aortique ou insuffisants rénaux hémodialysés, le maintien de la pression artérielle durant l'anesthésie est une priorité thérapeutique. Toute diminution de la pression systolique de 50% même brève, ou de 33% pendant plus de 10 minutes, augmente sensiblement le taux de mortalité d'origine cardiaque pendant la période péri opératoire (Goldman L & Caldera D, Risks of gênerai anaesthesia and élective opération in the hypertensive patients, Anesthesiology, 1979, 50(4):285-292).
Une enquête française a quant à elle montré que parmi les causes de décès périopératoires imputables à une anesthésie générale (5,4 pour 100000 anesthésies en France), 39% étaient la conséquence de la gestion inadéquate d'hypotensions artérielles peropératoire (Lienhart A, Auroy Y, Péquignot F et al., Survey of anesthesia-related mortality in France, Anesthesiology 2006 ; 105 : 1087-97).
Plus récemment, une étude portant sur 17.067 patients de chirurgie non cardiaque a montré que le risque de mortalité à un an était statistiquement lié à une hypotension artérielle peropératoire, proportionnel à la durée de l'hypotension artérielle (Saager L. et al, Vasopressors May Reduce Mortality Associated with a "Triple Low " of Low Blood Pressure, BIS, and MAC, AS A, October 18,2009).
Enfin, une autre étude a montré l'existence d'une tendance à une augmentation de la mortalité à 1 an avec une pression artérielle systolique (PAS) inférieur à 80 mmHg, une pression artérielle moyenne (PAM) inférieur à 60 mmHg ou une réduction de la PAS et de la pression artérielle diastolique (PAD) supérieurs à 40-45%) de leurs valeurs basales (Bijker JB, van Klei WA, Vergouwe Y et al., Intraoperative hypotension and 1-year mortality after noncardiac surgery, Anesthesiology 2009 ; 111 : 1217-26 ). En plus d'augmenter le risque de mortalité suite à l'opération, l'occurrence d'une hypotension artérielle peropératoire est également à l'origine de l'apparition d'effets secondaires postopératoires. En particulier, elle accroît significativement les risques d'insuffisance rénale postopératoire chez le patient (Kheterpal S, Tremper KK, Englesbe MJ, O'Reilly M, Shanks AM, Fetterman DM, et al., Predictors of postoperative acute renal failure after noncardiac surgery in patients with previously normal renal function, Anesthesiology, 2007 Dec; 107(6):892-902). L'occurrence d'hypotension artérielle peropératoire est également à l'origine de complications postopératoires, y compris en chirurgie non cardiaque, tels que le syndrome inflammatoire de réponse systémique (SIRS) ou un risque augmenté d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral en période post opératoire.
Chez les patients, la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire permettant de maintenir une pression artérielle proche de la pression artérielle initiale, c'est-à-dire avant l ' anesthésie, est donc essentielle à la diminution du risque vital et à l'amélioration des suites opératoires.
Plusieurs méthodes sont utilisées à l'heure actuelle pour tenter de traiter l'hypotension artérielle au cours des anesthésies. L'utilisation de l'éphédrine et l'expansion volémique sont ainsi communément utilisées pour le traitement peropératoire de l'hypotension artérielle.
L'éphédrine, systématiquement préparée et disponible dans le plateau des produits anesthésiques, est généralement le premier vasopresseur utilisé face à une hypotension artérielle. L'éphédrine injectée sous forme de bolus intraveineux de 3 à 6 mg a une efficacité rapide. Cependant, son action ne peut s'inscrire dans la durée. En effet, l'éphédrine permettant la libération de noradrénaline à partir des terminaisons sympathiques périphériques, une tachyphylaxie peut s'installer rapidement une fois les terminaisons nerveuses déplétées en noradrénaline.
L'expansion volémique, également désignée par remplissage vasculaire fait partie de l'arsenal thérapeutique utilisé quotidiennement par les anesthésistes. La pratique clinique recommande la perfusion en 10 à 15 minutes de 50 à 200 ml d'un colloïde ou de 200 à 500 ml de cristalloïde afin de compenser la vasoplégie induite par l'anesthésie. Mais l'effet hémodynamique n'est ni immédiat, ni rapidement réversible : l'inflation hydrosodée qui en résulte est responsable de poussée hypertensive en phase de réveil anesthésique et de retards à la reprise du transit dans les suites de chirurgie abdominale.
A la date de la présente invention, il n'existe pas de traitement satisfaisant permettant de prévenir les phénomènes d'hypotension artérielle peropératoire, permettant ainsi le maintien de la tension artérielle du patient au niveau à laquelle elle se trouvait avant l'anesthésie ou à un niveau très proche (moins de 40% de baisse) de celui-ci.
Il existe donc un besoin avéré pour un tel traitement. Cependant, la mise au point d'un tel traitement s'est avérée très difficile, celui-ci devant :
- agir immédiatement sur la tension du patient afin d'agir dès le début de l'anesthésie,
- permettre l'obtention d'un effet durable pour se prolonger durant toute l'anesthésie,
- être parfaitement maîtrisable en cas de surdosage afin d'éviter toute hypertension importante qui pourrait provoquer des lésions irréversibles,
- et enfin, avoir un effet rapidement réversible dès son arrêt.
La noradrénaline, ou norépinéphrine, est un composé organique neuromédiateur qui joue le rôle d'hormone adrénergique et de neurotransmetteur. C'est une catécholamine comme la dopamine ou l'adrénaline. Elle est principalement libérée par les fibres nerveuses du système nerveux orthosympathique (ou sympathique) et agit comme neurotransmetteur au niveau des organes effecteurs. Elle joue un rôle dans l'attention, les émotions, le sommeil, le rêve et l'apprentissage. Elle est également le précurseur métabolique de l'adrénaline. La noradrénaline est commercialisée par différents laboratoires pharmaceutiques sous la forme d'une solution à diluer pour perfusion contenant 2 mg/ml de tartrate de noradrénaline soit 1 mg/ml de noradrénaline base.
En perfusion intraveineuse, la noradrénaline est utilisée en réanimation dans le traitement d'urgence du collapsus cardio-vasculaire et pour la restauration et maintien de la pression artérielle.
En irrigation locale gastrique, la noradrénaline est utile dans le traitement des hémorragies digestives, en complément des traitements habituels. Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP), il est recommandé d'administrer initialement des doses de de noradrénaline au patient. Des posologies atteignant 3 à 5 nt recommandées dans le traitement du choc septique ou du choc hémorragique. De plus, il est également recommandé de ne pas associer la noradrénaline avec un gaz anesthésique halogéné sous peine de troubles du rythme ventriculaire graves.
L'utilisation de la noradrénaline pour prévenir l'hypotension artérielle peropératoire n'a jamais été décrite.
Dans Intravenous levosimendan-norepinephrine combination during off-pump coronary artery bypass grafting in a hemodialysis patient with severe myocardial dysfonction, Journal of Cardiothoracic Surgery, 2010, 5 :9, G.Papadopoulos et coll. rapportent l'administration combinée de levosimendan, un agent inotrope positif connu pour provoquer de l'hypotension artérielle, et de la noradrénaline à un unique malade souffrant d'insuffisance cardiaque. D ans le cas rapporté , l'administration de noradrénaline a été décidée par le médecin après la phase d'induction anesthésique et après que le médecin ait constaté à l'échographie trans-œsophagienne (TEE) une détérioration de la contractilité du myocarde avec dilatation des ventricules, laquelle nécessitait un traitement par levosimendan, connu pour avoir comme effet secondaire des hypotensions. Ainsi, dans le cas de ce malade, la noradrénaline été administrée uniquement pour palier aux effets hypotenseurs du levosimendan, en aucun cas dans le cadre de la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire. De plus, la Société Française d'Anesthésie Réanimation (SFAR) déconseille l'utilisation de la noradrénaline dans le cadre de l'anesthésie, estimant que l'adrénaline est l'agent vasoactif de premier choix dans les états de choc sévères survenant lors d'une anesthésie générale, la noradrénaline entraînant une vasoconstriction intense intéressant l'ensemble du système artériel et veineux, cet effet étant dose-dépendant. Ainsi, une dose excessive de noradrénaline entraine une élévation des résistances vasculaires et parallèlement une altération de la fonction ventriculaire avec diminution du débit cardiaque (SFAR, Huet O. & Duranteau J. « Place des agents vasoactifs en chirurgie non cardiaque », Conférence d'actualisation, 1999, p.161-173). II a pourtant été découvert, de façon totalement inattendue, que la composition pharmaceutique à base de noradrénaline selon la présente permettait de prévenir l'hypotension artérielle peropératoire avec une action quasi-immédiate, durable, maîtrisable et rapidement réversible.
Il a également été découvert que l'administration de cette composition pharmaceutique en prévention de l'hypotension artérielle peropératoire, pouvait se faire de façon concomitante
à l'administration d'un produit anesthésique tel que le propofol par voie intraveineuse,
mais également à l'administration d'un gaz anesthésique halogéné tel que le sevoflurane sans risque de trouble du rythme cardiaque,
et ce quel que soit le dérivé morphinique utilisé (sufentanil, remifentanil...).
Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain comprenant de la noradrénaline pour une administration par voie intraveineuse.
La composition selon l 'invention permet le maintien de la tension artérielle peropératoire chez le patient traité à un niveau équivalent à celui mesuré avant l'anesthésie.
L ' effet de la composition selon l'invention est quasi-immédiat, durable sans tachyphylaxie, réversible rapidement dès l'arrêt de l'injection, et maîtrisable en cas de surdosage par l'injection d'inhibiteur calcique de type nicardipine tel que le LOXEN® en bolus à la dose de 1 mg.
La composition selon l'invention peut-être administrée pour tout type d'anesthésie, que l'on utilise un produit anesthésique administrée par voie intraveineuse tel que le le propofol et/ou un gaz anesthésique halogéné tel que le sevoflurane, et quel que soit le dérivé morphinique utilisé (sufentanil, remifentanil...).
La composition selon l'invention permet ainsi de compléter, renforcer et améliorer Γ« arsenal thérapeutique » habituellement utilisé et conseillé pour la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire que sont l'utilisation de l'éphédrine et l'expansion volémique.
Enfin, la composition selon l'invention permet, par voie de conséquences, de limiter l' apparition d'effets secondaires postopératoires associés à l'occurrence d'une hypotension artérielle peropératoire tel(s) que l'insuffisance rénale, le syndrome inflammatoire de réponse systémique (SIRS) ou le risque augmenté d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral en période post opératoire. Dans le cadre de la présente invention :
- on entend par « hypotension artérielle peropératoire » tout phénomène de baisse de la pression artérielle systolique ou de la pression artérielle moyenne pouvant intervenir durant une phase d'anesthésie, en particulier une anesthésie générale, y compris dans une phase de réanimation, une anesthésie locorégionale ou une péridurale, en comparaison de la tension artérielle du patient avant l'anesthésie;
- on entend par « prévention de l'hypotension artérielle peropératoire » le maintien de la pression artérielle systolique ou moyenne du patient :
à une valeur proche dans une limite de 40% de sa pression artérielle systolique ou moyenne préopératoire, et/ou
à une pression artérielle systolique supérieure ou égale à 80 mmHg ou à une pression artérielle moyenne supérieure ou égale à 60 mmHg (Samain E, Pili-Floury S, Barrucand B., Contrôle de la pression artérielle de la fréquence cardiaque en anesthésie 2009 ; 5 leme congrès national d'anesthésie et de réanimation. Les essentiels, Edition Elsevier Masson, pages 6 et 7) ;
- on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout sel d'addition dudit principe actif avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique ou aqueux tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré, et qui soit acceptable d'un point de vue pharmaceutique ;
- on entend par « dérivé pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout « prodrogue » o u « métabolite » dudit princip e acti f, ainsi que l eur s e l pharmaceutiquement acceptable ;
- on entend p ar « pro drogue » d 'un principe actif tout composé dont la biotransformation dans l'organisme aboutit audit principe actif ;
- on entend par « métabolite » d'un principe actif tout produit intermédiaire résultant de la transformation dudit principe actif dans l'organisme lors d'un processus métabolique ; la noradrénaline (ou norépinéphrine) désigne le 4-[(li?)-2-amino-l- hydroxyethyl]benzene-l,2-diol, de structure chimique :
ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels le tartrate de noradrénaline, le bitartrate de noradrénaline et le chlorhydrate de noradrénaline ; - l'éphédrine désigne le (lRS,2SR)-2-(méthylamino)-l-phénylpropan-l-ol, de structure chimique :
ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels le chlorhydrate d'éphédrine ;
l'atropine désigne le 3-hydroxy-2-phénylpropanoate de 8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yle de structure chimique :
ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels l'atropine sulfate;
- on entend par « administration continue » l'administration d'une composition pharmaceutique selon un schéma d'administration thérapeutique déterminé de façon illimitée et non séquencée ou espacée dans le temps, c'est-à-dire sans interruption de traitement ;
- on entend par « administration en bolus » l'administration par voie intraveineuse, éventuellement de façon répétée, d'une dose unique d'une composition pharmaceutique.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la prévention l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment comprenant de 0,1 μg/ml à 100 μg/ml de noradrénaline, de préférence de 0,5 μg/ml à 50 μg/ml de noradrénaline, de préférence encore de 1 μg/ml à 10 μg/ml de noradrénaline.
La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être formulée sous toute forme galénique nécessaire à son administration par voie intraveineuse telle que par exemple une solution à diluer pour perfusion ou une solution pour perfusion prête à l'emploi. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront donc comprendre , en p lus du princip e acti f, tout adj uvant de formulation pharmaceutiquement acceptable, connu de l'homme du métier et qui est nécessaire à la préparation de la composition pharmaceutique sous la forme souhaitée. A titre d'exemple, on peut notamment citer le métabisulfïte de sodium, l'acide chlorhydrique, l'hydroxyde de sodium ou des gaz inertants tels que l'azote ou l'argon).
La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée à tout patient sous anesthésie ou s'apprêtant à subir une anesthésie. De préférence, la composition pharmaceutique selon la présente invention est administrée aux patients chez qui l'hypotension artérielle peropératoire sera la plus prononcée et la plus délétère tels que les patients âgés, hypertendus ou coronariens. La composition pharmaceutique selon l' invention permet donc de prévenir l ' hypotension artérielle peropératoire chez l ' être humain. La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée au patient selon différents schémas d'administration. Cependant, il a été découvert un schéma d'administration de la composition selon la présente invention particulièrement efficace pour prévenir l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration continue à l'être humain de 0,005 μg/kg/min à 0,5 μg/kg/min de nor adrénaline. Ce schéma d'administration permet une administration efficace, précise et progressive de la noradrénaline, permettant de prévenir l'hypotension artérielle sans risque d'induction d'une hypertension artérielle délétère.
Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour une administration continue à l'être humain de 0,01 μg/kg/min à 0, 1 μg/kg/min, de préférence encore de 0,02 μg/kg/min à 0,08 μg/kg/min de noradrénaline.
La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée à tout moment de l'anesthésie. Préférentiellement, la composition selon l'invention est administrée au patient quelques minutes avant l'induction anesthésique ou au même moment que celle-ci et on réajuste au fur et à mesure de l'intervention jusqu'au moment du réveil où la tension du patient s'élève parallèlement au réveil anesthésique, permettant le sevrage de la noradrénaline en maintenant un niveau de tension optimal. De façon toute à fait préférée, la composition selon l'invention est administrée au patient de 1 à 5 minutes avant l'induction anesthésique, de préférence encore de 2 à 4 minutes avant l'induction anesthésique.
La composition selon la présente invention peut être administrée au patient par tout moyen efficace connu de l'homme du métier. On pourra notamment utiliser une perfusion isolée afin d'éviter l'administration accidentelle d'un bolus. Pour ce faire, on pourra utiliser une voie proximale d'un cathéter veineux central à plusieurs voies, ou une veine périphérique différente séparée de la voie veineuse périphérique utilisée pour l'anesthésie, ou encore sur un robinet à trois voies situé directement sur le cathéter veineux périphérique à l'extrémité de la tubulure de perfusion.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain, ledit médicament étant administré de façon continue par voie intraveineuse de sorte que de 0,005 μg/kg/min à 0,5 μg/kg/min, de préférence de 0,01 μg/kg/min à 0,1 μg/kg/min, de préférence encore de 0,02 μg/kg/min à 0,08 μg/kg/min de noradrénaline sont administrés audit être humain.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement préventif de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain par l'administration d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment audit être humain.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement préventif de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain par l'administration continue d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment audit être humain, ladite composition étant administrée de sorte que de 0,005 μg/kg/min à 0,5 μg/kg/min, de préférence de 0,01 μ§/1¾/ηιίη à 0, 1 μ /1ί /ηιίη, de préférence encore de 0,02 μ /1ί /ηιίη à 0,08 μ /1ί /ηιίη de noradrénaline sont administrés audit être humain.
Enfin, bien que la composition selon la présente invention puisse être administrée seule, une administration conjointe, séparée ou séquencée avec de l'éphédrine peut également être envisagée. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant :
- une composition pharmaceutique telle que définie précédemment ; et
- une composition pharmaceutique comprenant de 0,001 à 0,01 mg/ml, de préférence de 0,002 à 0,005 mg/ml d' atropine, et/ou une composition pharmaceutique comprenant de 1 à 10 mg/ml, de préférence de 1 à 5 mg/ml d'éphédrine;
comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps,
pour la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain.
Préférentiellement, le produit pharmaceutique selon la présente invention contient une composition pharmaceutique telle que définie précédemment et une composition pharmaceutique comprenant de 0,001 à 0,01 mg/ml, de préférence de 0,002 à 0,005 mg/ml d'atropine.
De façon tout à fait préférée, le produit pharmaceutique selon la présente invention permet une administration continue de la composition pharmaceutique selon l'invention de 1 à 5 minutes (de préférence de 2 à 4 minutes) avant l'induction anesthésique jusqu'au moment du réveil, et l'administration séparée en bolus de la composition pharmaceutique comprenant l'atropine juste après l'induction anesthésique.
La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. Exemple 1 - Utilisation de la noradrénaline dans le cadre d'anesthésies générales et/ou loco-régionales en chirurgie non cardiaque de l'adulte
1. Étude L'étude a porté sur 1534 patients ayant bénéficié d'une optimisation hémodynamique peropératoire avec utilisation de noradrénaline (sous forme de tartrate de noradrénaline) pour le maintien de la pression artérielle sous anesthésie générale en chirurgie non cardiaque de l'adulte,
2. Protocole expérimental
2-1. Surveillance hémodynamique
La surveillance hémodynamique est pratiquée de manière non invasive avec des prises de pression artérielle en automatique toutes les 2 minutes lors de l'induction anesthésique, puis toutes les 5 minutes en période de stabilité hémodynamique.
2-2. Conduite thérapeutique
La noradrénaline est utilisée selon le protocole suivant.
Administration de la noradrénaline en perfusion continue avec la solution titrée à 10 μg/ml.
Cette solution est injectée :
· d'une part en perfusion continue, en pousse seringue automatique, dont la vitesse sera modulée en fonction du poids du patient, de son âge, de son « état tensionnel » initial (notion d'hypertension artérielle traitée ou non traitée), de la présence ou non d'une anesthésie péridurale associée à l'anesthésie générale. • d'autre part en perfusion isolée pour éviter de provoquer un bolus de NA lors de l'injection d'un autre médicament dans la tubulure de perfusion. Cette perfusion isolée est branchée soit sur un cathéter veineux supplémentaire indépendant de l'abord veineux utilisé pour l'anesthésie, soit sur un cathéter multi- lumière d'une voie veineuse centrale, soit sur un robinet à trois voies situé entre le cathéter veineux périphérique et l'extrémité de la tubulure de perfusion.
Les posologies préconisées sont de 0.02 à 0.08 μg/kg/min de noradrénaline.
La posologie adaptée est celle qui permet d'obtenir une pression artérielle proche dans une limite de 20% de la pression artérielle préopératoire du patient, et une pression artérielle systolique > 100 mmHg. Dans le cas des anesthésies générales, l'administration de la noradrénaline en perfusion continue avec la solution titrée à 10 μg/ml doit être débutée 3 à 4 minutes avant l'induction anesthésique pour prévenir l'hypotension artérielle induite par l'anesthésie. L'inefficacité de la noradrénaline à ces posologies doit faire rechercher une autre étiologie à l'hypotension : un retard de compensation des pertes hydro-électrolytiques peropératoires, une compression cave, un choc septique, un choc anaphylactique.
Le sevrage de la noradrénaline se fait en phase de réveil anesthésique en diminuant progressivement les posologies d'administration de la noradrénaline en fonction du retour à la tension artérielle préopératoire.
3. Paramètres de l'étude 3-1. Les patients
L'étude porte sur 1534 patients âgés de 15 à 102 ans (âge moyen 56 ans), de poids moyen 72 kg (extrêmes de 33 à 163 kg), d'une tension artérielle préopératoire moyenne de 138 mmHg (de 95 à 200 mmHg).
Classification ASA (American Society of Anesthesiologists) : 38,4% des patients sont classés ASA I (c'est-à-dire « patient normal »), 42,2% sont classés ASA II (c'est-à-dire « patient avec anomalie systémique modérée »), 16,0% sont classés ASA III (c'est-à- dire « patient avec anomalie systémique sévère »), et 3,4% sont classés ASA IV.
Age : tous les âges à partir de 15 ans jusqu'à 102 ans ; l'âge moyen est de 56 ans. 25,0%) ont plus de 70 ans, dont 8,5% ont plus de 80 ans.
Antécédents des patients :
- 30,1 % des patients sont tabagiques (de 15 à 50 paquets année)
- 32,9 % sont hypertendus traités
- 12,6 % sont coronariens traités
- 8,4 % sont diabétiques traités
- 0,98 % sont des insuffisants rénaux hémodialysés. 3-2. Les interventions chirurgicales
La nature des interventions est variée :
- 10,6 % sont des interventions de chirurgie orthopédique hémorragique ;
- 18,4 % sont des interventions de chirurgie orthopédique non hémorragiques ;
- 17,9 % sont des interventions de laparotomies en chirurgie digestive, uro logique ou rachidienne par voie antérieure ;
- 11 ,2 % sont des interventions de chirurgies ORL ;
- 5,9 % sont des interventions cœlioscopiques ;
- 12,2 % sont des interventions de chirurgie vasculaire ou thoracique ;
- 9,3 % sont des interventions de chirurgie plastique et stomatologie.
- 14,5 % sont des interventions diverses.
3-3. Les anesthésies
Le type d'anesthésie est varié :
- 73,8 % sont des anesthésies générales isolées ;
- 15,7 % sont des anesthésies générales associées à une anesthésie péridurale ;
- 9,1 % sont des anesthésies générales associées à une anesthésie locorégionale par bloc périphérique ;
- 1,4% sont des rachianesthésies isolées sans anesthésie générale.
La procédure d'induction de l'anesthésie générale est identique pour tous les patients : les patients reçoivent 0,2 μg/kg de sufentanil, après 3 minutes 1 ,5 à 3 mg/kg de propofol, puis 0,15 mg/kg de cisatracurium.
Les patients sont intubés 3 minutes après l'injection du curare et ventilés à 8ml/kg de poids théorique.
L'entretien de l'anesthésie est assuré par du sevoflurane. L'analgésie peropératoire est prise en charge par injection continue de remifentanil et/ou par injection itérative de sufentanil.
3-4. L'administration de noradrénaline
L'administration en perfusion continue de noradrénaline en solution à 10 μg/ml de noradrénaline se fait 4 minutes avant l'induction anesthésique. Les posologies utilisées sont généralement comprises entre 0.02 et 0.08 μg/kg/min. Ainsi :
- 47,9 % des injections sont à une posologie comprise entre 0.04 et 0.06 μg/kg/min;
- 22,7 % des injections sont à une posologie inférieure à 0.04 μg/kg/min chez les patients obèses ; et
- 21,6 % des injections sont à une posologie comprise entre 0.06 et 0.08 μg/kg/min. Seules 7,8 % des injections sont à une posologie comprise entre 0.08 et 1 μg/kg/min chez les patients très âgés, ou insuffisants rénaux hémodialysés. La durée d'administration moyenne de la perfusion continue de noradrénaline est de 105 min (extrêmes de 15 à 420 min), de l'induction anesthésique au sevrage en salle de réveil.
Le sevrage de la perfusion continue de la solution de noradrénaline à 10 μg/ml se fait en phase de réveil anesthésique en diminuant progressivement les posologies d'administration de la noradrénaline en fonction du retour à la tension artérielle préopératoire.
Dans tous les cas, le sevrage s'est fait sans incident et rapidement dès la phase de réveil.
Dans 1 ,4% des cas ou le sevrage n' a pu se faire qu'après remplissage vasculaire, traduisant un retard de remplissage vasculaire. 3-5. Recherche des effets indésirables
Sur le plan clinique : une surveillance non invasive de la tension artérielle est pratiquée toutes les 2 minutes en période d'induction anesthésique, puis toutes les 5 minutes en période de stabilité hémodynamique.
La qualité de l'hémostase peropératoire a été notée systématiquement, Tant que la pression artérielle ne dépasse pas la pression artérielle initiale du patient, il n'est pas noté de saignement excessif en per opératoire.
Les éléments suivants sont systématiquement recherchés et notés dans les 24 premières heures postopératoires : agitation au réveil, nausées et ou vomissements postopératoires (NVPO). Sur le plan biologique : le dosage de la troponine a été réalisé à Jl chez 26,0 % des patients jugés à risques : 99,87% sont à zéro, 1 patient a un dosage de troponine à 0,04 et un patient à 0,05 ng/ml (seuil de signifîcativité est à 0,4 ng/ml). Ces patients ont été contrôlés à nouveau et leur taux s'est normalisé à J2.
Le dosage de l'urée et de la créatinine à J0 et Jl réalisé chez 26,0%> des patients jugés à plus haut risque. Il n'y a pas de modification de la fonction rénale sur les résultats obtenus.
Sur le plan radiologique : un doppler veineux des membres inférieurs est réalisé chez les patients à risques à J4 (26,0 % des patients) : cinq cas de thromboses veineuses superficielles ont été relevés.
4. Résultats expérimentaux 4-1. En fonction du patient
Chez les patients âgés le risque est vital : le maintien de la pression artérielle est une priorité thérapeutique. La noradrénaline en anesthésie a d'abord été utilisée chez ces patients dans un objectif de sécurité : une diminution de la pression artérielle systolique de 50%), même brève, ou de 33% pendant plus de 10 minutes augmente la mortalité d'origine cardiaque pendant la période périopératoire. Une étude portant sur 17.067 patients de chirurgie non cardiaque a montré que le risque de mortalité à un an était statistiquement lié à une hypotension artérielle peropératoire, proportionnel à la durée de l'hypotension artérielle (Saager L. et al, Vasopressors May Reduce Mortality Associated with a "Triple Low " ofLow Blood Pressure, BIS, and MAC, ASA, 2009, 50(4):285-292).
8,5%) des patients de l'étude ont plus de 80 ans, le pronostic vital a été préservé et les suites opératoires ont été simples sur le plan neurologique, cardiaque et respiratoire. D'après cette étude, les posologies de noradrénaline utilisées chez le patient très âgé pour le maintien d'une pression artérielle proche de la pression artérielle initiale sont supérieures aux posologies utilisées chez les patients moins âgés.
Chez les patients hypertendus traités : la notion de prévention et de correction de l'hypotension est encore plus importante. D'après cette étude, les posologies de noradrénaline utilisées pour le maintien d'une pression artérielle proche de la pression artérielle initiale sont supérieures aux posologies utilisées chez les patients non hypertendus.
Chez le patient porteur d'un rétrécissement aortique : cinq cas de patients âgée atteints d'un rétrécissement aortique serré et d'une fracture du col du fémur, l'utilisation de noradrénaline a permis de maîtriser la tension artérielle per opératoire au cours de l'anesthésie générale sans incident cardiaque.
Chez les patients insuffisants rénaux hémodialysés : ils cumulent les facteurs de risque cardiovasculaire et pour ces patients, le remplissage volémique est à éviter, l'injection de noradrénaline a permis de maîtriser la pression artérielle, mais avec des posologies d'administration plus élevées : 0.05 à 0.08 μg/kg/min.
Chez les patients j eunes sans antécédents : les modifications tensionnelles peropératoires sont considérées comme bien tolérées, pourtant de faibles doses de noradrénaline 0,02 μg/kg/h suffisent à optimiser la pression artérielle et à procurer une meilleure qualité de réveil : meilleure lucidité et quasi disparition des nausées et vomissements post opératoires. 4-2. En fonction de l'intervention
Interventions par cœlioscopie : l'injection de noradrénaline, débutée lors de l'induction anesthésique, a été diminuée puis interrompue au fur et à mesure que la pression artérielle augmentait lors de la mise en place de l'insufflation cœlioscopiques, sauf dans quelques cas (12,5%) où les doses de noradrénaline ont été diminuées mais maintenues à faible posologie (0.025 à 0.04 μg/kg/mn) pendant la cœlioscopie
Cas de chirurgie hémorragique : dans cette étude l'injection de noradrénaline à ces posologies et le maintien d'une pression artérielle proche de la pression artérielle initiale n'augmentent pas le saignement per opératoire dans la mesure où le niveau d'anesthésie et d'analgésie sont suffisamment élevés. Ainsi le fait même de pouvoir maintenir un niveau d'anesthésie et d'analgésie suffisamment élevé sans risque d'hypotension semble être une garantie de moindre saignement peropératoire.
En cas de pertes sanguines brutales, l'utilisation de perfusion de noradrénaline permet de conserver une pression de perfusion en attente de réaliser une expansion volémique adaptée aux pertes sanguines. Cas de chirurgie par laparotomie : l'association anesthésie générale et anesthésie péridurale majore le risque d'hypotension artérielle per opératoire. L'injection de noradrénaline à ces posologies a permis de maîtriser la pression artérielle de façon prolongée (jusqu'à 400 min) sans tachyphylaxie et sans excès de remplissage vasculaire : de nombreuses études s'accordent pour prôner la réduction des apports volémiques périopératoires ce qui semble diminuer le délai de reprise du transit, raccourcir la durée d'hospitalisation et diminuer les complications cardiaques et infectieuses. La possibilité de prévenir l'hypotension artérielle peropératoire permet d'améliorer le niveau d' anesthésie sans risque de créer une hypotension artérielle, permettant ainsi d'éviter les sous-dosages en anesthésie responsables des hypertensions artérielles peropératoires. 4-3. Les effets indésirables
Hypertension artérielle (HTA) : l'accès hypertensif ne doit pas survenir aux posologies recommandées. Il est plus lié à une insuffisance de niveau d'anesthésie et d'analgésie. Face à un accès hypertensif, les mesures prises ont été respectivement :
- renforcer Γ anesthésie et l'analgésie,
- diminuer la vitesse d'administration de la noradrénaline (durée d'action brève),
- et, si nécessaire en dernier recours, utiliser des médicaments vasodilatateurs de type inhibiteurs calciques : NICARDIPINE (LOXEN®) à la dose de 1 mg en bolus (26 cas). Bradycardie : l'utilisation d'un vasoconstricteur provoque une activation du système baroréflexe se traduisant par une bradycardie. Cette bradycardie est accentuée chez les patient traités par des bétabloquants et chez les patients analgésiés par un morphinique de type REMIFENTANIL (ULTIVA®).
L'atropine est en pratique utilisée (dans 90% des cas dans notre étude) de façon préventive dés que le pouls du patient commence à ralentir, en fin d'induction anesthésique.
La fonction rénale : c'est un risque théorique de la noradrénaline aux posologies habituellement utilisées en réanimation. Au contraire, dans le cadre de l'étude aux posologies proposées en anesthésie, chez tous les patients à risque rénal potentiel, les mesures de l'urée et de la créatinine à J0 et Jl ont montré dans tous les cas une diminution de leur valeur en postopératoire à Jl . Il a été noté une nette augmentation des débits urinaires peropératoires, ce qui traduit un bon fonctionnement de la fonction rénale. Aucun autre effet indésirable n'a été mis en évidence lors de l'étude. En particulier, l'absence de morbidité est un gage de sécurité. 4-6. Les avantages
Maintien de pression artérielle : le maintien de la pression artérielle est le but recherché dans cette étude de l'utilisation de la noradrénaline, c'est un gage de sécurité chez le patient âgé, hypertendu, coronarien.
L'effet de la noradrénaline sur la pression artérielle est immédiat, bref mais sans tachyphylaxie, durable en injection continue, réversible rapidement.
Alternative au remplissage vasculaire : le remplissage vasculaire doit savoir rester modéré afin d'éviter toute surcharge préjudiciable. L'absence de morbidité suite à l'utilisation de la noradrénaline dans le cadre de cette étude en fait une bonne alternative au remplissage vasculaire.
Nausée vomissements post opératoires (NVPO) : aucun des patients chez qui la pression artérielle a été maîtrisée avec l'injection de noradrénaline n'a été victime de vomissements. Les quelques nausées (1 ,2% contre 30%> traditionnellement) ont été maîtrisées par du ZOPHREN. Certains patients aux antécédents de NVPO (18%) ont eu le plaisir de constater qu'ils n'avaient pas eu cette fois de NVPO.
Lucidité au réveil anesthésique et absence d'agitation : ont été notés chez tous les patients, indépendamment de la durée d'intervention et de l'âge du patient.
Maladies Thromboemboliques Veineuses : seulement 0,32% de complications thromboses veineuse périphériques distales contre 5 à 40% traditionnellement selon le type de chirurgie pratiquée. L'absence de complications thromboemboliques est notable. Un doppler veineux étant fait de façon systématique à J4 chez les patients à risques. D'autre part, la diminution du risque thromboembolique est obtenue sans augmenter le risque hémorragique. 4-7. Conclusion
La composition de noradrénalme selon l'invention permet ainsi de compléter, renforcer et améliorer Γ « arsenal thérapeutique » habituellement utilisé et conseillé pour la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire que sont l'utilisation de l'éphédrine et l'expansion volémique.
Exemple 2 - Utilisation pratique de la composition de noradrénaline selon la présente invention
Le tableau suivant est un exemple pratique d'utilisation de la composition de noradrénaline (sous forme de tartrate de noradrénaline) selon la présente invention permettant de déterminer la vitesse d'administration de la seringue (en ml/h) contenant la solution de noradrénaline à 10 μ§/ι 1 en fonction de la quantité de noradrénaline administrée (en μg/kg) et du poids du patient (en kg).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique pour la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire chez l ' être humain comprenant de la noradrénaline pour une administration par voie intraveineuse.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 μ^ηύ à 100 μ^ηύ de noradrénaline.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5 μ^ηύ à 50 μ^ηύ de noradrénaline.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1 μ^ηύ à 10 μ^ηύ de noradrénaline.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour une administration continue à l'être humain de 0,005 μ§/1¾/ιηίη à 0,5 μ^^ηήη de noradrénaline.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, pour une administration continue à l'être humain de 0,01 de noradrénaline.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, pour une administration continue à l'être humain de 0,02 μ^^ηήη à 0,08 μ^^ηήη de noradrénaline.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition est administrée au patient de 1 à 5 minutes avant l'induction anesthésique jusqu'au moment du réveil.
9. Produit pharmaceutique contenant :
- une composition pharmaceutique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 7 ; et
une composition pharmaceutique comprenant de 0,001 à 0,01 mg/ml d'atropine et/ou une composition pharmaceutique comprenant de 1 à 1 0 mg/ml d'éphédrine; comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour la prévention de l'hypotension artérielle peropératoire chez l'être humain.
10. Produit pharmaceutique selon la revendication 9, contenant une composition pharmaceutique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 7 et une composition pharmaceutique comprenant de 0,001 à 0,01 mg/ml d'atropine.
11. Produit pharmaceutique selon la revendication 10, pour une administration continue de la composition telle que définie dans l'une des revendications 1 à 7 de 1 à 5 minutes avant l'induction anesthésique jusqu'au moment du réveil, et l'administration séparée en bolus de la composition pharmaceutique comprenant l'atropine juste après l'induction anesthésique.
EP11752302.7A 2010-07-28 2011-07-27 Composition pharmaceutique pour la prevention de l'hypotension arterielle peroperatoire chez l' etre humain Withdrawn EP2598130A1 (fr)

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