EP2470530A1 - Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung - Google Patents

Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung

Info

Publication number
EP2470530A1
EP2470530A1 EP10745249A EP10745249A EP2470530A1 EP 2470530 A1 EP2470530 A1 EP 2470530A1 EP 10745249 A EP10745249 A EP 10745249A EP 10745249 A EP10745249 A EP 10745249A EP 2470530 A1 EP2470530 A1 EP 2470530A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oxo
compound
dihydro
formula
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10745249A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chantal FÜRSTNER
Jörg Keldenich
Armin Kern
Martina Delbeck
Peter Kolkhof
Axel Kretschmer
Elisabeth Pook
Carsten Schmeck
Hubert TRÜBEL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP2470530A1 publication Critical patent/EP2470530A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present application relates to novel, heterocyclic-substituted 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolones, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the production of Medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • the fluid content of the human body is subject to various physiological control mechanisms that aim at its constant maintenance (volume homeostasis). Both the volume filling of the blood vessel system and the osmolarity of the blood plasma are continuously registered by corresponding sensors (baroreceptors and osmoreceptors). The information that these sensors provide to the appropriate centers of the brain regulate the drinking behavior and control the fluid excretion via the kidneys by means of humoral and nervous signals. Of central importance here is the peptide hormone vasopressin [Schrier R.W., Abraham, W. T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)].
  • Vasopressin is produced in specialized endocrine neurons in the supraoptic nucleus and paraventricular nerve in the wall of the third ventricle (hypothalamus), and from there along their nerve processes to the posterior pituitary (neurohypophysis). There, the hormone is released into the bloodstream, depending on the stimulus. A volume loss, e.g. as a result of acute bleeding, profuse sweating, long thirst, or diarrhea, it stimulates the increased secretion of the hormone. Conversely, the secretion of vasopressin is increased by an increase in the intravasal volume, e.g. due to increased hydration, inhibited.
  • Vasopressin exerts its action mainly through binding to three receptors classified as VIa, VIb and V2 receptors belonging to the family of G protein-coupled receptors.
  • VLa receptors are predominantly localized on the cells of the vascular smooth muscle. Its activation causes vasoconstriction, which increases peripheral resistance and blood pressure. In addition, Vla receptors are also detectable in the liver.
  • Vlb receptors also called V3 receptors
  • Vlb receptors are detectable in the central nervous system. Together with corticotropin-releasing hormone (CRH), vasopressin regulates the basal and stress-induced secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) via the Vlb receptor.
  • CSH corticotropin-releasing hormone
  • V2 receptors are found in the distal tubule epithelium and the epithelium of the canals of the kidney. Their activation makes these epithelia permeable to water. This phenomenon is due to the incorporation of aquaporins (special water channels) into the luminal membrane of epithelial cells. - -
  • vasopressin for the reabsorption of water from urine in the kidney is clear from the clinical picture of diabetes insipidus, which is due to a deficiency of the hormone - e.g. as a result of pituitary damage - caused. Patients suffering from this condition will excrete up to 20 liters of urine per 24 hours unless they are substituted for the hormone. This volume corresponds to about 10% of the primary urine. Because of its great importance for the reabsorption of water from the urine, vasopressin is also synonymously called antidiuretic hormone (ADH). Consequently, a pharmacological inhibition of the vasopressin / ADH action at the V2 receptor leads to an increased urine excretion.
  • ADH antidiuretic hormone
  • V2 receptor antagonists cause increased water excretion, without significantly increasing the excretion of electrolytes.
  • V2-antagonist drugs can restore volume homeostasis without interfering with electrolyte homeostasis. Therefore, V2-antagonistically effective drugs are particularly suitable for the treatment of all morbid conditions, which are accompanied by a Kochfrachtung the organism with water, without in parallel, the electrolytes are adequately increased.
  • hyponatremia sodium concentration ⁇ 135 mmol / L
  • hyponatremia sodium concentration ⁇ 135 mmol / L
  • a decrease in the plasma sodium concentration below 115 mmol / L may cause comatose conditions and death.
  • hypovolemic, euvolemic and hypervolemic hyponatremia Clinically significant are the forms of hypervolemia with edema.
  • Typical examples are the syndrome of inadequate ADH / vasopressin secretion (SIAD) (eg after craniocerebral trauma or as paraneoplasia in carcinomas) and hypervolemic hyponatraemia in liver cirrhosis, various kidney diseases and heart failure [De Luca L. et al ., At the. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)].
  • SID ADH / vasopressin secretion
  • hypervolemic hyponatraemia in liver cirrhosis various kidney diseases and heart failure
  • patients with heart failure despite their relative hyponatraemia and hypervolemia, often have elevated levels of vasopressin, which is considered to be the result of generally impaired neurohumoral regulation in heart failure [Francis GS et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].
  • vasopressin which is considered to be the result of generally impaired neurohumoral regulation in heart failure
  • the impaired neurohumoral regulation manifests itself essentially in an increase in sympathetic tone and inadequate activation of the renin-angiotensin-aldosterone system. While the inhibition of these components by beta-adrenergic blockers on the one hand and ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers on the other hand is now an integral part of the pharmacological treatment of heart failure, the inadequate increase in vasopressin secretion in advanced heart failure is not yet sufficiently treatable. - -
  • vasoconstriction In addition to the retention of water mediated by V2 receptors and the associated unfavorable hemodynamic consequences in terms of an afterload increase, vasoconstriction also has a negative influence on the emptying of the left ventricle, the pressure in the pulmonary vessels and the cardiac output. In addition, on the basis of animal experimental data the vasopressin is also considered to have a direct hypertrophy-promoting effect on the heart muscle. In contrast to the renal effect of volume expansion, which is mediated by activation of V2 receptors, the direct effect on the heart muscle is triggered by activation of VIa receptors.
  • vasopressin substances that inhibit the action of the vasopressin at the V2 and / or the Vl a receptor, suitable for the treatment of heart failure.
  • compounds with combined activity at both vasopressin receptors should produce desirable renal and hemodynamic effects, providing a particularly ideal profile for the treatment of patients with heart failure.
  • the provision of such combined vasopressin antagonists also appears expedient insofar as a volume withdrawal mediated solely by V2 receptor blockade can result in the excitation of osmoreceptors and, as a consequence, a further compensatory increase in vasopressin secretion.
  • vasopressin e.g. Vasoconstriction and myocardial hypertrophy
  • WO 99/54315 substituted triazolones with neuroprotective activity are disclosed, and in WO 2006/1 17657 triazolone derivatives are described as anti-inflammatory agents.
  • EP 503 548-A1 and EP 587 134-A2 claim cyclic urea derivatives and their use for the treatment of thromboses.
  • Substituted triazolothiones as ion channel modulators are disclosed in WO 2005/097112.
  • WO 2007/134862 describes substituted imidazol-2-ones and 1, 2, 4-triazolones as vasopressin receptor antagonists for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which act as potent, selective dual V 1 a / V 2 receptor antagonists and as such are suitable for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases ,
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) - -
  • L is a bond or -C (R 6 V 33 ) - *, where
  • R is hydrogen, (C r C4) alkyl or trifluoromethyl
  • R 6B is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 1 is (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl and (C 2 -C 6 ) -alkynyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, Cyano, oxo, hydroxy,
  • Trifluoromethyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and phenyl may be substituted, wherein (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group halogen , (C 1 -C 4 ) -alkyl, oxo, hydroxy, and amino may be substituted, and wherein (C 1 -C 6 ) -alkoxy having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino, hydroxyl, Hydroxycarbonyl and (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl can be substituted and wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, (Ci -C 4) -alkoxy, tri
  • R 2 is phenyl, thienyl or furyl, wherein phenyl, thienyl and furyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C 4 ) alkoxy and trifluoromethoxy may be substituted,
  • R 3 is 5- or 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where 5- or 6-membered heterocyclyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, trifluoromethyl, (Ci-C 4 ) - Alkyl, hydroxy, oxo, trifluoromethoxy, Amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 1 -C 4 ) -alkylthio and thiooxo, and wherein 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, trifluoromethoxy, Amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino, di- (Ci-C 4) alkylamino, and (C
  • R 4 is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) -Alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy may be substituted,
  • R 5 is hydrogen, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl, and their salts, solvates and solvates of the salts. - -
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in solid or liquid state, are characterized by coordination with solvents. complex molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • Alkynyl in the context of the invention is a linear or branched alkynyl radical having 2 to 6 carbon atoms and a triple bond.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl and tert. -Butylaminocarbonyl.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, Nn-butyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert-butyl -N-methylaminocarbonyl.
  • Heterocyclyl is in the context of the invention for a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 or 6 ring atoms containing one to three ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen - atom is linked.
  • Examples include: pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, dihydropyrazolyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, dihydrotriazolyl, tetrahydrofuranyl, oxazolidinyl, dihydroxazolyl, dihydrooxadiazolyl, dihydrothiazolidyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring -Coryl atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked.
  • heterocycle aromatic heterocycle
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, Benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, ⁇ aphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • Triazolyl Triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • a thiooxo group in the context of the invention represents a sulfur atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R is hydrogen or methyl
  • R 6B is hydrogen or methyl
  • R 1 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 2 -C 6 ) -alkenyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, cyano, oxo, hydroxy, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Trifluoromethoxy and phenyl may be substituted, wherein (C 3 -C 6 ) cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl, ethyl, oxo, hydroxy, methoxy, ethoxy and
  • Amino may be substituted, and - - in which phenyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and aminocarbonyl, and where (C 3 - C 6 ) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, amino and oxo may be substituted,
  • R 2 is phenyl or thienyl, where phenyl and thienyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy,
  • R 3 is 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl, 2-oxo-imidazolidin-4-yl, 2-oxo-2,3-dihydro 1-H-imidazol-4-yl, 4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl, 4,5-dihydro-1H-imidazol-4-yl, 4,5-dihydro-1H-imidazole-1 yl, 2-oxo-2,3-dihydro-l, 3-oxazol-4-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-l, 3-oxazol-5-yl, 4,5-dihydro-l, 3-oxazol-2-yl, 4,5-dihydro-l, 3-oxazol-4-yl, 4,5-dihydro-l, 3-oxazol-5-yl, 4,5-dihydro-l
  • R 4 is phenyl, where phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another may be substituted from the group of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • L is a bond or -C (R 6 V 33 ) - *, where * is the point of attachment to R,
  • R 6A is hydrogen
  • R m is hydrogen
  • R 1 is (C 2 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl or cyclopropyl, where (C 2 -C 4 ) -alkyl and (C 2 -C 4 ) Alkenyl having 1 or 2 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, oxo and trifluoromethyl,
  • R 2 is phenyl, - - wherein phenyl is substituted by a substituent selected from the group fluorine and chlorine,
  • R is a group of the formula
  • R 9 is hydrogen, trifluoromethyl, methyl or amino
  • R 10 is trifluoromethyl, methyl or amino
  • R 11 is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 12 is hydroxy or methoxy
  • R 4 is a group of the formula
  • ## is the point of attachment to -C (R 5 ) (LR 3 ) N-, R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and methoxy, - -
  • R 8 represents hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl and methoxy, where at least one of the radicals R 7 and R 8 is different from hydrogen,
  • R 5 is hydrogen or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is (C 2 -C 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, where (C 2 -C 4 ) - Alkyl and (C 2 -C 4 ) alkenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo and trifluoromethyl substituted.
  • L is -C (R 6 V 33 ) - *, - - in which
  • R 6A is hydrogen
  • R m is hydrogen
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention characterized in that
  • X 1 represents a leaving group such as, for example, halogen, mesylate or tosylate, or [C] a compound of the formula (VI)
  • T 1 is hydrogen or (C r C 4) alkyl, - - in an inert solvent optionally with activation of the carboxylic acid function with hydrazine to give a compound of formula (VII)
  • R y is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • T 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (I-Cl) or (I-C2)
  • R UA trifluoromethyl or (C r C 4) -alkyl
  • R UB is hydrogen, trifluoromethyl or (C r C 4) -alkyl
  • T 4 is chlorine, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethylcarbonyloxy or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyloxy
  • T 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (I- El) or (I-E2) - -
  • L, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each as defined above, cyclized, and the resulting compounds of the formula (I), (I-Cl), (I-C2), (ID), (I-El), (I-E2), (IF) and (IG) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process steps (II) + (III) ⁇ (I), (VI) ⁇ (VII) and (VI) + (IX) ⁇ (I-D) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, NN ' - - -
  • DMPU Dimethylpropyleneurea
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Suitable condensing agents for amide formation in process steps (II) + (III) -> (I), (VI) -> (VII) and (VI) + (IX) ⁇ (ID) are, for example, carbodiimides such as N, N ' Diethyl, NN-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'- Carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy 1-ethoxycarbonyl
  • Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine or NN-diisopropylethylamine Preferably, EDC is used in combination with ⁇ OBt or TBTU in conjunction with N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IV) + (V) -> (I) are, for example, halocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene , Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP) or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N -Diisopropylethylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium
  • the base is used here in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1 to 2.5 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IV).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, preferably at +20 0 C to +80 0 C.
  • the reaction can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar ). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VII) -> (I-Cl) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or else Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, methanol is used.
  • Suitable bases for process step (VII) -> (I-Cl) are the customary inorganic bases. These include alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate and alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate.
  • the process step (VII) -> (I-Cl) is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to + 80 0 C, preferably at +20 0 C to +60 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (XI) -> (IG) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol.
  • - - dimethyl ethers such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N- Methylpyrrolidone (NMP) or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • DMSO or DMF is used.
  • Inert solvents for process step (X) -> (XI) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using methanol, ethanol, toluene or water.
  • Suitable bases for the process steps (X) -> (XI) or (XI) -> (IG) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or Potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropyl thy l amine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-
  • the process step (XI) -> (I-G) is particularly preferably carried out in DMF in the presence of potassium tert-butoxide.
  • the process step (X) -> (XI) is generally carried out in a temperature range from +30 0 C to + 100 0 C, preferably at +50 0 C to +80 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (XI) -> (IG) is generally carried out in a temperature range from -10 0 C to + 50 0 C, preferably at 0 0 C to + 30 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. - -
  • Suitable inert solvents for process step (XI) + (XII-I) -> (I-El) in the reaction of carboxylic anhydrides are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene , Hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU ) or N-methylpyrrolidone ( ⁇
  • reaction of carboxylic anhydrides in process step (XI) + (XII-I) - »(I-El) is carried out in the presence of a suitable base such as, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylsilinamine, Pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ), l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo [2.2.2 ] octane (DABCO ®).
  • a suitable base such as, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylsilinamine, Pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DB ⁇ ), l, 8-
  • the process step (XI) + (XII-I) -> (I-El) with carboxylic acid anhydrides is generally carried out in a temperature range from +20 0 C to +120 0 C, preferably at +50 0 C to +80 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process steps (VII) + (VIII) ⁇ (I-C2) and (XI) + (XII-2) ⁇ (I-E2) can be carried out with and without solvent.
  • Ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glykoldimethy ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene are suitable as inert solvents , or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N'-dimethylprop
  • Lewis acids boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate ( CA ⁇ ), tin (II) chloride, lithium perchlorate, zinc (II) chloride, indium (III) chloride or indium (III) bromide.
  • Boron trifluoride diethyl ether complex is preferably used.
  • the Lewis acid can be used in an amount of 0.2 to 2.0 mol, preferably 0.7 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound of formula (II). - 5 -
  • the process steps (VII) + (VIII) ⁇ (I-C2) and (XI) + (XII-2) ⁇ (I-E2) are generally in a temperature range from +20 0 C to +120 0 C, preferably at +50 0 C to +80 0 C performed.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for the reaction (XI) -> (IG) are for example ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N , N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidone (NMP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene or DMF are used.
  • sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide is suitable as the azide reagent in process step (X) -> (I-F).
  • the latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst.
  • Compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable for this purpose.
  • trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
  • the reaction (X) -> (IF) is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to +110 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • normal pressure eg from 0.5 to 5 bar. Generally, one works at normal pressure.
  • the preparation of the compounds according to the invention can be illustrated by the following synthesis scheme:
  • the compounds of formula (II) can be obtained by base-induced alkylation of 5-aryl-2,4-dihydro-3H-1, 2,4-triazol-3-ones to the N-substituted compounds and subsequent ester hydrolysis (see Scheme 4):
  • N 2 -substituted compounds can also be prepared from N- (alkoxycarbonyl) arylthioamides known from the literature [see, for example, M. Arnswald, WP Neumann, J. Org. Chem. 5 lb. (25), 7022-
  • the compounds of the formula (IV) can be prepared starting from carboxylic acid hydrazides by reaction with isocyanates or nitrophenyl carbamates and subsequent base-induced cyclization of the intermediate hydrazinecarboxamides (Scheme 6): - -
  • the compounds of formula (X) can also be prepared by reacting a carboxylic acid of formula (VI-I) to the corresponding amide and subsequent dehydration (see Scheme 9).
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 1 and R 3 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above process.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenation, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, especially formation of carboxylic acid amides , as well as introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and / or treatment of various diseases and disease-related conditions in humans and animals. - -
  • the compounds of the invention are potent, selective dual V 1 a / V 2 receptor antagonists that inhibit vasopressin activity in vitro and in vivo.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases.
  • Exemplary and preferred target indications in this context are: acute and chronic heart failure, arterial hypertension, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, shock, arteriosclerosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiac vascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders, edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or congestive heart failure edema, and restenosis as described Thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), transluminal coronary angioplasties (PTCA), heart transplants and bypass operations.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, Pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • the compounds of the invention are suitable for use as a diuretic for the treatment of edema and in electrolyte disorders, especially in the hypervolemic and euvolämischen hyponatremia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of polycystic kidney disease (PCKD) and the syndrome of inadequate ADH secretion (SIADH).
  • PCKD polycystic kidney disease
  • SIADH syndrome of inadequate ADH secretion
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of cirrhosis of the liver, ascites, diabetes mellitus and diabetic sequelae such as neuropathy and nephropathy, acute and chronic renal failure and chronic renal insufficiency.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of central nervous disorders such as anxiety and depression, glaucoma and cancer, in particular lung tumors.
  • the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases asthmatic diseases, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), pain, prostatic hypertrophy, incontinence, cystitis, hyperactive bladder, diseases of the adrenal glands such as pheochromocytoma and adrenal apoplexy , Bowel disorders such as Crohn's disease and diarrhea, or menstrual disorders such as dysmenorrhea or endometriosis.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of acute and chronic heart failure, hypervolemic and euvolämischer hyponatremia, liver cirrhosis, ascites, edema and the syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH).
  • SIADH inappropriate ADH secretion
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients for this purpose are: organic nitrates and NO donors, such as, for example, sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO; - -
  • Diuretics especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics
  • Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine; Compounds which inhibit the degradation of cyclic guano sinmonophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil , Vardenafil and tadalafil, as well as PDE 3 inhibitors such as amrinone and milrinone;
  • PDE phosphodiesterases
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular cinaciguat, and the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular riociguat, and the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib;
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, - -
  • Neutral endopeptidase inhibitors endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and rho-kinase inhibitors; and or
  • fat metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors, by way of example and by way of preference
  • HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors include ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idrape.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idrape.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idrape.
  • Rinux PMD-3112, YM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, inhibitors of neutral endopeptidase, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, Beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, Rho-kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopeptidase inhibitor or neutral endopeptidase inhibitor (NEP).
  • NEP neutral endopeptidase inhibitor
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800. - -
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone, eplerenone, canrenone or potassium canrenoate.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone, eplerenone, canrenone or potassium canrenoate.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049 administered.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049 administered.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR-alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccines (CETi-I).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccines (CETi-I).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers ( For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 10OA Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Device type HPLC: Agilent 1100 series; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 3.0 min 10% A ⁇ 4.0 min 10% A ⁇ 4.01 min 100% A (flow 2.5 ml) ⁇ 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 1.5 min 10% A ⁇ 2.2 min 10% A Furnace: 50 ° C .; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 1.2 min 5% A ⁇ 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C .; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 5 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 1.2 min 5% A ⁇ 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C .; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm. - -
  • Method 8 (chiral preparative HPLC): Chiral stationary silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-D-leucine-dicyclopropylmethylamide); Column: 600 mm x 30 mm, flow: 50 ml / min. , Temperature: 24 0 C; UV detector 260 tiM. Eluent isohexane / ethyl acetate 50:50.
  • Method 9 Chiral stationary silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-D-leucine-dicyclopropylmethylamide); Column: 250 mm ⁇ 4.6 mm, eluent ethyl acetate 100%, flow: 2 ml / min., Temperature: 24 ° C.; UV detector 265 nM.
  • Method 10 (Preparative HPLC): Column: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 ⁇ m, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm. Eluent A: formic acid 0.1% in water, eluent B: acetonitrile; Flow: 50 ml / min. Program: 0-3 min: 10% B; 3-27 min: gradient to 95% B; 27-34 minutes: 95% B; 34.01-38 min: 10% B.
  • Method 11 (chiral preparative HPLC): Chiral stationary silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine - (+) - 3-pinanemethylamide); Column: 600 mm x 30 mm, flow: 80 ml / min, temperature: 24 0 C; UV detector 265 nM. Different eluents:
  • Method IIb Eluant: Gradient 0-15 min of iso-hexane I ethyl acetate 40: 60 to 100% ethyl acetate; 15-25 min: 100% ethyl acetate.
  • Method 12 Chiral analytical HPLC: Chiral stationary silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine - (+) - 3-pinanemethylamide); Column: 250 mm x 4.6 mm, temperature 24 ° C; UV detector 265 nM. Flow: 2 ml / min. Different eluents:
  • Method 12a eluent: 100% ethyl acetate.
  • Method 14 (Preparative HPLC): Column: Reprosil C18, 10 ⁇ m, SNr. 3500, 250 mm x 30 mm. Eluent A: formic acid 0.1% in water, eluent B: methanol; Flow: 50 ml / min. Program: 0-4.25 min: 40% B; 4.25-4.50 min: gradient to 60% B; 4.50-17 min: gradient to 100% B; 17-19.50 min: 100% B; 19.51-19.75 min: gradient to 40% B 19.75 - 20.5 min: 40% B. Method 15 (preparative HPLC): Column: Reprosil C18, 10 ⁇ m, SNr. 3500, 250 mm x 30 mm.
  • Eluent A formic acid 0.1% in water
  • eluent B acetonitrile
  • Flow 50 ml / min.
  • Example 3A 5- (4-Chlorophenyl) -4- (3,3,3-trifluoro-2-oxopropyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (or as hydrate: 5- (4-chlorophenyl) -4- (3,3,3-trifluoro-2,2-dihydroxypropyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-one)
  • Example 5A The racemic compound of Example 5A was separated as described in WO 2007/134862 by preparative HPLC on a chiral phase in its enantiomers Example 6A and Example 7A.
  • Example 6A 3.6 g of the racemic compound from Example 5A (dissolved in 27 ml of ethyl acetate and 27 ml of isohexane and separated in three portions through the column) were obtained in this manner from 1.6 g of the first eluting enantiomer 1 (Example 6A) and 1.6 g of the later eluting enantiomer 2 (Example 7A).
  • Example 8A ⁇ 3- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4 - [(2S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro-1H-l, 2,4-triazole -l-yl ⁇ -acetic acid
  • Example 14A 2- ⁇ 3- (4-Chlorophenyl) -5-oxo-4 - [(2S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro-1H-l, 2,4 -triazol-1-yl ⁇ - N - ⁇ (2R) -1-hydrazino-1-oxo-2- [3 - (trifluoromethyl) phenyl] propan-2-yl ⁇ acetamide
  • the first eluting diastereomer (diastereomer 1) is described under Example 15A.
  • the last eluting diastereomer (diastereomer 2) is described under Example 16A.
  • the absolute stereochemistry of the diastereomers was elucidated by X-ray crystallography.
  • Example 15A N - ⁇ (1S) -2-Amino-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -2- ⁇ 3- (4-chlorophenyl) -5-oxo-4 - [( 2S) - 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro-1H-l, 2,4-triazol-1-yl ⁇ acetamide (diastereomer 1)
  • Example 22A 1 - (1,3-oxazol-2-yl) -1- [3 - (trifluoromethyl) phenyl] methanamine hydrochloride (racemate)
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • Example 8 2- ⁇ 3- (4-Chlorophenyl) -5-oxo-4 - [(2S) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] -4,5-dihydro-1H-l, 2,4 -triazol-1-yl ⁇ -N - ⁇ (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) [3- (trifluoromethyl) phenyl] methyl ⁇ acetamide (diastereomer mixture)
  • Example 18 50 mg of the diastereomeric mixture obtained were separated by chromatography on a chiral phase (Method Ib) into the individual diastereomers: see Example 18 and Example 19.
  • Example 18 50 mg of the diastereomeric mixture obtained were separated by chromatography on a chiral phase (Method Ib) into the individual diastereomers: see Example 18 and Example 19.
  • Example 18 50 mg of the diastereomeric mixture obtained were separated by chromatography on a chiral phase (Method Ib) into the individual diastereomers: see Example 18 and Example 19.
  • Example 18 50 mg of the diastereomeric mixture obtained were separated by chromatography on a chiral phase (Method Ib) into the individual diastereomers: see Example 18 and Example 19.
  • Example 18 50 mg of the diastereomeric mixture obtained were separated by chromatography on a chiral phase (Method Ib) into the individual diastereomers: see Example 18 and Example 19.
  • test cell lines constitutively express a modified form of the calcium-sensitive photoprotein aequorin which, upon reconstitution with the co-factor, emits coelenterazine with increases in free calcium concentration in the light (Rizzuto R., Simpson AW, Brini M., Pozzan T, Nature 358 (1992) 325-327).
  • the cells are stably transfected with the Vl a or V2 receptors of the human or rat.
  • the Gs coupling V2 receptors the cells are linked to another gene coding for the promiscuous G ⁇ i 6 protein (Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proc. Na.
  • vasopressin receptor test cells respond to stimulation of the recombinantly expressed vasopressin receptors with intracellular release of calcium ions, which can be quantitated by the resulting aequorin luminescence with a suitable luminometer (Milligan G., Marshall F., Rees S.B. , Trends in Pharmaco, Sci 17 (1996) 235-237).
  • a suitable luminometer Milligan G., Marshall F., Rees S.B. , Trends in Pharmaco, Sci 17 (1996) 235-237.
  • Test Procedure The cells are plated in culture medium (DMEM, 10% FCS, 2 mM glutamine, 10 mM HEPES) in 384-well microtiter plates the day before the test and in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v carbon dioxide, 37 ° C). On the day of the test, the culture medium is replaced with a Tyrodel solution (140 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 2 mM calcium chloride, 20 mM glucose, 20 mM HEPES), which additionally contains the co-factor coelenterazine (50 ⁇ M), and the Microtiter plate then incubated for a further 3-4 hours.
  • DMEM 10% FCS, 2 mM glutamine, 10 mM HEPES
  • test substances are placed in various concentrations in the wells of the microtiter plate for 10 to 20 minutes before the agonist [Arg 8] -vasopressin is added and the resulting light signal is measured immediately in the luminometer.
  • IC50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • the cardiomyocyte type H9C2 cell line (American Type Culture Collection ATCC No. CRL-1446), isolated from rat heart tissue, endogenously expresses the high copy number vasopressin VlA receptor AVPRIA while AVPR2 expression is undetectable.
  • AVPR1A receptor-dependent regulation of gene expression by receptor antagonists the following procedure is followed: - -
  • H9C2 cells are seeded in 1.0 ml of Opti-MEM medium (Invitrogen Corp. Carlsbad CA, USA, cat. No. 11058-021) with 2% FCS and 1% penicillin / streptomycin solution (Invitrogen Cat. No. 10378-016)
  • Opti-MEM medium Invitrogen Corp. Carlsbad CA, USA, cat. No. 11058-021
  • FCS 2% FCS
  • penicillin / streptomycin solution Invitrogen Cat. No. 10378-016
  • V9879 or test substances (dissolved in vehicle water with 20% by volume ethanol) and vasopressin solution given.
  • the final vasopressin concentration is 0.05 ⁇ M.
  • the test substance solution is added in small volumes to the cell culture, so that a final concentration of 0.1% ethanol is not exceeded in the cell test.
  • the culture supernatant is aspirated off, the adherent cells are lysed in 250 ⁇ l of RLT buffer (Qiagen, Ratingen, cat. No. 79216), and the RNA is extracted from this lysate with the RNeasy kit (Qiagen, cat. No. 74104). This is followed by DNAse digestion (Invitrogen Cat. No.
  • RNA gene sequences NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base
  • Primer3Plus 6-FAM-TAMRA labeled probes
  • the RTPCR for determining the relative mRNA expression in the cells of the various test batches is carried out using the Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detector in the 96-well 11 or 384-well microtiter plate format according to the operating instructions of the device.
  • v / vo test for the detection of cardiovascular effects blood pressure measurement in anesthetized rats (vasopressin challenge model)
  • the arterial catheter is connected to a pressure transducer, which sends its signals to a - - Software equipped measuring computer feeds.
  • the test animal is given 3-4 consecutive bolus injections at intervals of 10-15 min with a defined amount of arginine vasopressin (30 ng / kg) in isotonic sodium chloride solution and, after the blood pressure has returned to baseline levels testing substance applied as a bolus with subsequent continuous infusion in a suitable solvent. Thereafter, at defined intervals (10-15 min) again the same amount of vasopressin administered as at the beginning.
  • the blood pressure values are used to determine the extent to which the test substance counteracts the hypertensive effect of the vasopressin. Control animals receive only solvent instead of the test substance.
  • the compounds according to the invention after intravenous administration, inhibit the increase in blood pressure caused by arginine vasopressin in comparison to the solvent controls.
  • Control groups and substance dose groups each consist of 4 to 8 animals.
  • the urine excreted by the animals is continuously collected in a container on the floor of the cage.
  • the urine volume per unit of time is determined separately for each animal, and the concentration of the sodium or potassium ions excreted in the urine is measured by standard flame photometric methods.
  • the animals are supplied by gavage a defined amount of water at the beginning of the experiment (typically 10 ml per kilogram of body weight). Before the start of the experiment and after the end of the experiment, the body weight of the individual animals is determined.
  • the compounds of the invention cause after oral administration in comparison with control animals an increased excretion of urine, which is based essentially on an increased Wasserauscheidung (Aquarese). - -
  • pentobarbital 50 ⁇ g / kg / min
  • Fentanyl 10 ⁇ g / kg / h
  • isoflurane 1-2% by volume
  • Biotronik pacemaker (Logos®) implanted in a subcutaneous skin pocket and placed in contact with the heart via a pacemaker electrode, which is advanced through the external jugular vein under fluoroscopy into the right ventricle. • At the same time the pacemaker implantation is done by retrograde
  • the primary signals may be amplified (Gould Amplifier, Gould Instrument Systems, Valley View, USA) or Edwards Vigilance Monitor (Edwards, Irvine, USA) and then fed to the Ponemah system (DataSciences Ine, Minneapolis, USA) for evaluation , The signals are recorded continuously over the entire test period, processed digitally by this software and averaged over 30 s. - -
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. - 7 -
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • iv Solution The compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, heterocyclisch-substituierte 1-Carboylmethyl-3-Aryl-1,2,4- triazol-5-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen. Die Verbindungen sind Vasopressin-Rezeptoren-Antagonisten.

Description

- -
Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-l,2,4-triazolone und deren Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl- 1,2,4- triazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.
Der Flüssigkeitsgehalt des menschlichen Körpers unterliegt verschiedenen physiologischen Kontrollmechanismen, die auf seine Konstanterhaltung abzielen (Volumenhomöostase). Dabei werden sowohl die Volumenfüllung des Blutgefäßsystems als auch die Osmolarität des Blutplasmas kontinuierlich von entsprechenden Sensoren (Barorezeptoren und Osmorezeptoren) registriert. Die Informationen, die diese Sensoren an die zuständigen Zentren des Hirns liefern, regulieren das Trinkverhalten und steuern vermittels humoraler und nervaler Signale die Flüssigkeitsausscheidung über die Nieren. Eine zentrale Bedeutung kommt hierbei dem Peptidhormon Vasopressin zu [Schrier R. W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)]. Vasopressin wird in spezialisierten, endokrinen Neuronen im Nucleus supraopticus und N. para- ventricularis in der Wand des dritten Ventrikels (Hypothalamus) produziert und von dort entlang ihrer Nervenfortsätze in den Hypophysenhinterlappen (Neurohypophyse) verbracht. Dort wird das Hormon je nach Stimulus in die Blutbahn abgegeben. Ein Volumenverlust, z.B. infolge akuter Blutung, starkem Schwitzen, langem Dursten oder Diarrhöe, ist ein Stimulus für die verstärkte Aus- schüttung des Hormons. Umgekehrt wird die Sekretion von Vasopressin durch eine Erhöhung des Intravasalvolumens, z.B. infolge gesteigerter Flüssigkeitszufuhr, gehemmt.
Vasopressin entfaltet seine Wirkung hauptsächlich über Bindung an drei Rezeptoren, die als VIa-, VIb- und V2-Rezeptoren klassifiziert werden und zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Vla-Rezeptoren sind vorwiegend auf den Zellen der glatten Gefäßmuskulatur lokalisiert. Ihre Aktivierung ruft eine Vasokonstriktion hervor, wodurch der periphere Widerstand und Blutdruck ansteigen. Daneben sind Vla-Rezeptoren auch in der Leber nachweisbar. Vlb-Rezeptoren (auch V3 -Rezeptoren genannt) sind im zentralen Nervensystem nachweisbar. Zusammen mit dem Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) reguliert Vasopressin über den Vlb-Rezeptor die basale und stressinduzierte Sekretion des Adrenocorticotropen Hormons (ACTH). V2-Rezeptoren finden sich im distalen Tubulusepithel und dem Epithel der Sammelrohre der Niere. Ihre Aktivierung macht diese Epithelien für Wasser durchlässig. Diesem Phänomen liegt der Einbau von Aquaporinen (speziellen Wasserkanälen) in die luminale Membran der Epithelzellen zugrunde. - -
Welche Bedeutung Vasopressin für die Rückresorption von Wasser aus dem Harn in der Niere hat, wird durch das Krankheitsbild des Diabetes insipidus deutlich, das durch einen Mangel des Hormons - z.B. infolge einer Hypophysenschädigung - hervorgerufen wird. Patienten, die an diesem Krankheitsbild leiden, scheiden bis zu 20 Liter Harn pro 24 Stunden aus, sofern ihnen das Hormon nicht substituiert wird. Dieses Volumen entspricht in etwa 10% des Primärharns. Wegen seiner großen Bedeutung für die Rückresorption von Wasser aus dem Harn wird Vasopressin auch synonym als Antidiuretisches Hormon (ADH) bezeichnet. Folgerichtig führt eine pharmakologische Hemmung der Vasopressin/ADH- Wirkung am V2-Rezeptor zu einer vermehrten Urinausscheidung. Im Gegensatz zu der Wirkung anderer Diuretika (Thiazide und Schleifendiuretika) jedoch bewirken V2-Rezeptor- Antagonisten eine vermehrte Wasserausscheidung, ohne die Ausscheidung von Elektrolyten maßgeblich zu steigern. Das bedeutet, dass durch V2-antagonistische Pharmaka die Volumenhomöostase wiederhergestellt werden kann, ohne dabei in die Elektrolyt-Homöostase einzugreifen. Daher erscheinen V2-antagonistisch wirksame Pharmaka besonders geeignet für die Behandlung aller krankhaften Zustände, die mit einer Überfrachtung des Organismus mit Wasser einhergehen, ohne dass parallel die Elektro lyte adäquat erhöht sind. Eine bedeutende Elektro lyt-Abnormalität ist klinisch-chemisch als Hyponatriämie (Natriumkonzentration < 135 mmol/L) messbar; sie stellt die wichtigste Elektrolyt-Abnormalität bei Krankenhauspatienten dar mit einer Häufigkeit von ca. 5% bzw. 250.000 Fällen pro Jahr allein in den USA. B ei einem Absinken der Plasma- Natriumkonzentration unter 115 mmol/L drohen komatöse Zustände und Tod. Entsprechend der zugrunde liegenden Ursache unterscheidet man die hypovolämische, euvolämische und hypervolämische Hyponatriämie. Klinisch bedeutsam sind die Formen der Hypervolämie mit Ödembildung. Typische Beispiele hierfür sind das Syndrom der inadäquaten ADH/Vasopressin- Sekretion (SIAD) (z.B. nach Schädel-Hirn-Trauma oder als Paraneoplasie bei Carcinomen) und die hypervolämische Hyponatriämie bei Leberzirrhose, verschiedenen Nierenerkrankungen und Herz- insuffizienz [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. Gerade Patienten mit Herzinsuffizienz weisen trotz ihrer relativen Hyponatriämie und Hypervolämie häufig erhöhte Vaso- pressin-Spiegel auf, was als die Folge einer generell gestörten neurohumoralen Regulation bei der Herzinsuffizienz angesehen wird [Francis G. S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].
Die gestörte neurohumorale Regulation manifestiert sich im Wesentlichen in einer Erhöhung des Sympathicotonus und einer inadäquaten Aktivierung des Renin- Angiotensin- Aldosteron- Systems. Während die Hemmung dieser Komponenten durch Beta-Rezeptoren-Blocker einerseits und durch ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blocker andererseits heute fester Bestandteil der pharmakologischen Behandlung der Herzinsuffizienz ist, ist die inadäquate Steigerung der Vasopressin- Sekretion in der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz derzeit noch nicht ausreichend therapierbar. - -
Neben der durch V2-Rezeptoren vermittelten Retention von Wasser und den damit verbundenen ungünstigen hämodynamischen Folgen im Sinne einer Nachlasterhöhung werden auch durch Viavermittelte Vasokonstriktion die Entleerung des linken Ventrikels, der Druck in den Pulmonalgefäßen und die Herzleistung negativ beeinflusst. Darüber hinaus wird aufgrund tierexperimenteller Daten dem Vasopressin auch eine direkte Hypertrophie-fördernde Wirkung am Herzmuskel beigemessen. Im Unterschied zur renalen Wirkung der Volumenexpansion, die über Aktivierung von V2- Rezeptoren vermittelt ist, wird die direkte Wirkung am Herzmuskel durch Aktivierung von VIa- Rezeptoren ausgelöst.
Aus diesen Gründen erscheinen Substanzen, die die Wirkung des Vasopressins am V2- und/oder am Vl a-Rezeptor hemmen, zur Behandlung der Herzinsuffizienz geeignet. Vor allem Verbindungen mit kombinierter Aktivität an beiden Vasopressin-Rezeptoren (VIa und V2) sollten sowohl wünschenswerte renale als auch hämodynamische Effekte bewirken und somit ein besonders ideales Profil für die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz bieten. Die Bereitstellung derartig kombinierter Vasopressin- Antagonisten erscheint auch insofern sinnvoll, als ein allein über V2-Rezeptor-Blockade vermittelter Volumenentzug die Erregung von Osmorezeptoren und in der Folge eine weitere kompensatorische Steigerung der Vasopressin-Ausschüttung nach sich ziehen kann. Hierdurch könnten - bei Fehlen einer gleichzeitig den Vl a-Rezeptor blockierenden Komponente - die schädlichen Wirkungen des Vasopressins, wie z.B. Vasokonstriktion und Herzmuskelhypertrophie, noch verstärkt werden [Saghi P. et al, Europ. HeartJ. 26, 538-543 (2005)]. In WO 99/54315 werden substituierte Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung offenbart, und in WO 2006/1 17657 werden Triazolon-Derivate als anti-inflammatorische Agentien beschrieben. Ferner werden in EP 503 548-A1 und EP 587 134-A2 cyclische Harnstoff-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Thrombosen beansprucht. Substituierte Triazolthione als Ionenkanal-Modulatoren werden in WO 2005/0971 12 offenbart. WO 2007/134862 beschreibt substituierte Imidazol-2-one und 1 , 2, 4-Triazolone als Vasopressin Rezeptor Antagonisten zur Behandlung kardiovakulärer Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente, selektive duale V 1 a/V2-Rezeptor- Antagonisten wirken und als solche zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - -
in welcher
L für eine Bindung oder -C(R6V33)-* steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R 3 steht,
R für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R6B für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht, R1 für (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy,
Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Phenyl substituiert sein können, worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Oxo, Hydroxy, und Amino substituiert sein kann, und worin (Ci-C6)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann und worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxymethyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, und wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Amino und Oxo substituiert sein kann,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Furyl steht, wobei Phenyl, Thienyl und Furyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)- alkylamino, (Ci-C4)-Alkylthio und Thiooxo substituiert sein kann, und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Alkylthio substituiert sein kann,
R4 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R5 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (Ci-C4)-Alkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. - -
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfmdungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl. Cvcloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, AHyI, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. - -
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl und tert. -Butylaminocarbonyl.
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.- Butyl-N-methylaminocarbonyl.
Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der ein bis drei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoff- atom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Dihydropyrazolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Dihydrotriazolyl, Tetrahydrofuranyl, Oxazolidinyl, Dihydroxazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydrothiazolidyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugt ist ein gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit insgesamt 5 Ringatomen, der ein bis drei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Imidazolinyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrotriazolyl, Dihydrooxadiazolyl und Dihydrothiazolidyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Νaphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6- gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, - -
Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Bindung oder -C(R6V33)-* steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R 3 steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6B für Wasserstoff oder Methyl steht, R1 für (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, Hydroxy, Trifluormethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Phenyl substituiert sein können, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Oxo, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und
Amino substituiert sein kann, und - - worin Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Aminocarbonyl substituiert sein kann, und wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino und Oxo substituiert sein kann,
R2 für Phenyl oder Thienyl steht, wobei Phenyl und Thienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
R3 für 2-Oxo-l, 3-oxazolidin-5-yl, 2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-yl, 2-Oxo-imidazolidin-4-yl, 2-Oxo- 2,3-dihydro- 1 H-imidazol-4-yl, 4,5-Dihydro- lH-imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro- lH-imidazol-4- yl, 4,5-Dihydro- lH-imidazol-1-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-l,3-oxazol-4-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro- l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro- l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo- IH- 1,2,4- oxadiazol-3-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-l,3,4-oxadiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo- IH-1, 2,4- thiadiazol-3-yl , 2 , 3-Dihydro-2-oxo-l,3,4-thiadiazol-5-yl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl,
Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl steht, wobei 2-Oxo-l, 3-oxazolidin-5-yl, 2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-yl, 2-Oxo-imidazolidin-4-yl, 2- Oxo-2,3-dihydro-lΗ-imidazol-4-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-l,3-oxazol-4-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro- l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-y 1, 4 , 5-Dihydro-5-oxo- IH- 1,2,4- oxadiazol-3-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-l,3,4-oxadiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo- IH-1, 2,4- thiadiazol-3-yl, 2,3-Dihydro-2-oxo-l,3,4-thiadiazol-5-yl, mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können, und wobei 4,5-Dihydro- lH-imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro- lH-imidazol-4-yl, 4,5-Dihydro- IH- imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro-l,3- - - oxazol-5-yl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Methyl und Ethyl substituiert sein können, und wobei Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl,
Pyrazinyl und Triazinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydro xy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Methylethylamino und Diethylamino substituiert sein können, R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Bindung oder -C(R6V33)-* steht, wobei * für die Anknüpfstelle an R steht,
R6A für Wasserstoff steht,
Rm für Wasserstoff steht, R1 für (C2-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Cyclopropyl steht, wobei (C2-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo und Trifluormethyl substituiert sind,
R2 für Phenyl steht, - - wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor substituiert ist,
R für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an L steht,
R9 für Wasserstoff, Trifluormethyl, Methyl oder Amino steht, R10 für Trifluormethyl, Methyl oder Amino steht, R11 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R12 für Hydroxy oder Methoxy steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an -C(R5)(LR3)N- steht, R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Methoxy steht, - -
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Methoxy steht, wobei mindestens einer der Reste R7 und R8 von Wasserstoff verschieden ist,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R für p-Chlorphenyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 3,3,3-Trifluorprop-l-en-l-yl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 3,3,3-Trifluorpropyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für l,l,l-Trifluorpropan-2-ol-3-yl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für (C2-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, wobei (C2-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo und Trifluormethyl substituiert sind.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Cyclopropyl steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher L für eine Bindung steht Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L -C(R6V33)-* steht, - - wobei
* für die Anknüpfstelle an R steht,
R6A für Wasserstoff steht,
Rm für Wasserstoff steht. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher L, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt oder - 5 -
[B] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher L, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht, umsetzt oder [C] eine Verbindung der Formel (VI)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
T1 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht, - - in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit Hydrazin zu einer Verbindung der Formel (VII)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit Bromcyan bzw. einer Verbindung der Formel (VIII) in welcher
Ry für (Ci-C4)-Alkyl steht, und
T2 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (I-Cl) bzw. (I-C2)
- 7 -
in welcher L, R1, R2, R4, R5 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder [D] eine Verbindung der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit einer Verbindung der Formel (IX) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und das resultierende Zwischenprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I-D)
in welcher L, R1, R2, R4, R5 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder [E] eine Verbindung der Formel (X) - -
in welcher L, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydroxylamin- Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (XI)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XII-I) bzw. (XII-2)
(XII-I) (XII-2), in welcher
RUA für Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkyl steht,
RUB für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkyl steht,
T4 für Chlor, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethylcarbonyloxy oder (C1-C4)- Alkylcarbonyloxy steht, T5 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (I-El) bzw. (I-E2) - -
(I-El)
(I-E2), in welcher L, R1, R2, R4, R5, RUA und RUB jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[F] eine Verbindung der Formel (X)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Azid-Reagenz zu einer Verbindung der Formel (I-F) - -
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[G] eine Verbindung der Formel (XI) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat wie Di- oder Triphosgen, NN- Carbonyldiimidazol oder einem Chlorameisensäureester umsetzt und das entstehende Intermediat direkt weiter in einem inertem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-G)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I), (I-Cl), (I-C2), (I-D), (I-El), (I-E2), (I-F) und (I-G) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III)→ (I), (VI)→ (VII) und (VI) + (IX)→ (I- D) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor- methan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, NN-Dimethylformamid, NN'- - -
Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritten (II) + (III)— > (I), (VI)— > (VII) und (VI) + (IX)→ (I-D) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, NN- Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoiso- propyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl- 5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-di- hydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäure- diethyle s t e r , B i s-(2-oxo-3 -oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethyl- amino)phosphonium-hexafluorophosp h a t , B e n z otriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- hexafluorophosphat (PyBOP), O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2- Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-l- yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU) oder O-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l- yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Ηilfsstoffen wie 1 -Ηydroxybenzotriazol (ΗOBt) oder N-Ηydroxysuccinimid (ΗOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder NN-Diisopropylethylamin. Bevorzugt wird EDC in Kombination mit ΗOBt oder TBTU in Verbindung mit NN-Diisopropylethylamin verwendet.
Die Verfahrensschritte (II) + (III)→ (I), (VI)→ (VII) und (VI) + (IX)→ (I-D) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +600C, bevorzugt bei 00C bis +400C durchge- führt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V)—> (I) sind beispielsweise Ηalogenkohlen- wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril, Aceton oder Dimethylformamid verwendet. - -
AIs Basen für den Verfahrensschritt (IV) + (V)—> (I) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithium- diisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO"). Bevorzugt wird Kalium- oder Cäsium- carbonat verwendet.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei +200C bis +800C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII)— > (I-Cl) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungs- mittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Methanol verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VII)—> (I-Cl) eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat und Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat..
Der Verfahrensschritt (VII)— > (I-Cl) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +800C, bevorzugt bei +200C bis +600C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrens schritt (XI)— > (I-G) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- - - dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methyl- pyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel ein- zusetzen. Bevorzugt wird DMSO oder DMF verwendet.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X)— > (XI) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Methanol, Ethoanol, Toluol oder Wasser verwendet.
Als Basen für die Verfahrensschritte (X)—> (XI) bzw. (XI)—> (I-G) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropyle thy l amin , Pyri din , 1 , 5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Triethylamin oder Pyridin bzw. Kalium-tert.- butylat verwendet.
Der Verfahrensschritt (XI)— > (I-G) wird besonders bevorzugt in DMF in Gegenwart von Kalium- tert.-butylat durchgeführt.
Der Verfahrensschritt (X)— > (XI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +300C bis +1000C, bevorzugt bei +500C bis +800C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (XI)— > (I-G) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -100C bis +500C, bevorzugt bei 00C bis +300C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. - -
Der Verfahrensschritt (XI) + (XII-I)—> (I-El) wird bei der Umsetzung von Säuren nach den für den Verfahrensschritt (II) + (III)— > (I) genannten Kupplungsbedingungen durchgeführt.
Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XI) + (XII-I)—> (I-El) bei der Umsetzung von Carbonsäureanhydriden eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylformamid, N N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (ΝMP). Die Umsetzung von Carbonsäureanhydriden im Verfahrensschritt (XI) + (XII-I)— » (I-El) erfolgt in Gegenwart einer geeignten Base wie beispielsweise organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropyle thy l amin , Pyri din , 1 , 5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Triethylamin verwendet. Der Verfahrensschritt (XI) + (XII-I)—> (I-El) mit Carbonsäureanhydriden wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1200C, bevorzugt bei +500C bis +800C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verfahrensschritte (VII) + (VIII)→ (I-C2) und (XI) + (XII-2)→ (I-E2) kann mit und ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierbei Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethy lether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, NN-Dimethylformamid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N- Methylpyrrolidon (ΝMP).
Für die Verfahrensschritte (VII) + (VIII)→ (I-C2) und (XI) + (XII-2)→ (I-E2) eignen sich als Lewis-Säuren Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Cer(IV) ammoniumnitrat (CAΝ), Zinn(II)chlorid, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(III)chlorid oder Indium(III)bromid. Bevorzugt wird Bortrifluorid-Diethylether-Komplex verwendet. Bei dieser Umsetzung kann die Lewis-Säure in einer Menge von 0.2 bis 2.0 Mol, bevorzugt von 0.7 bis 1.2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden. - 5 -
Die Verfahrensschritte (VII) + (VIII)→ (I-C2) und (XI) + (XII-2)→ (I-E2) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1200C, bevorzugt bei +500C bis +800C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XI)—> (I-G) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Toluol oder DMF verwendet.
Als Azid-Reagenz im Verfahrensschritt (X)—> (I-F) ist insbesondere Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Trimethylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di-n-butylzinnoxid verwendet.
Die Reaktion (X)— > (I-F) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +600C bis +1100C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschema veranschaulicht werden:
- -
Schema 1
(IV) (V)
Schema 2
BrCN
- 7 -
Schema 3
Die Verbindungen der Formel (II) können durch baseninduzierte Alkylierung von 5-Aryl-2,4- dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onen zu den N -substituierten Verbindungen und nachfolgende Ester- Hydrolyse erhalten werden (siehe Schema 4):
- -
Schema 4
Hydrolyse
(D)
[Alk = Alkyl, HaI = Halogen].
Die N2-substituierten Verbindungen können alternativ auch aus literaturbekannten N-(Alkoxy- carbonyl)arylthioamiden [siehe z.B. M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 5£ (25), 7022-
7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 4J_ (6), 962-965 (1976)] durch Reaktion mit
Hydrazino-Estern und nachfolgende Alkylierung an N-4 des Triazolons hergestellt werden (Schema
5):
Schema 5
x HCl
Die Verbindungen der Formel (IV) können ausgehend von Carbonsäurehydraziden durch Umsetzung mit Isocyanaten oder Nitrophenylcarbamaten und nachfolgende baseninduzierte Cyclisierung der intermediären Hydrazincarboxamide hergestellt werden (Schema 6): - -
Schema 6
O=C=N-R1
(IV)
Die Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können, wie in den nachfolgenden Syntheseschemata 7 und 8 beispielhaft gezeigt, hergestellt werden: Schema 7
Schema 8
Die Verbindungen der Formeln (VI) und (X) können in Analogie zu Verfahren [A] und zu WO 2007/134862 hergestellt werden - -
Die Verbindungen der Formel (X) können alternativ auch durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (VI-I) zum entsprechenden Amid sowie nachfolgender Dehydratisierung hergestellt werden (siehe Schema 9).
Schema 9
(VM )
(X)
[a): 35%iges NH3 (aq.), EDC, HOBt, DMF; b): (CF3CO)2O, Pyridin, THF].
Die Verbindungen der Formeln (V), (VIII), (IX), (XII-I) und (XII-2) sind vielfältig kommerziell verfügbar, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren (für (V) vgl. z.B. WO 2007/134862), oder wie im vorliegenden Experimentellen Teil beschrieben, hergestellt werden.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R1 und R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, insbesondere Bildung von Carbonsäureamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen bei Menschen und Tieren verwendet werden. - -
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um potente, selektive duale Vl a/V2- Rezeptor- Antagonisten, die die Vasopressin- Aktivität in vitro und in vivo inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für die Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet. In diesem Zusammenhang seien als Zielindikationen beispielhaft und vorzugsweise genannt: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spas- men der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz- bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass- Operationen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum für die Behandlung von Ödemen und bei Elektrolytstörungen, insbesondere bei der hypervolämischen und euvolämischen Hyponaträmie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH). Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Leberzirrhose, des Aszites, von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen, wie z.B. Neuropathie und Nephropathie, von akutem und chronischem Nierenversagen sowie von chronischer Niereninsuffizienz verwendet werden. - -
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung zentralnervöser Störungen wie Angstzuständen und Depressionen, von Glaukom sowie von Krebs, insbesondere von Lungentumoren.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behand- lung von entzündlichen Erkrankungen, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Schmerzzuständen, Prostatahypertrophien, Inkontinenz, Blasenentzündung, hyperaktiver Blase, Erkrankungen der Nebenniere wie zum Beispiel Phäochromozytom und Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn und Diarrhoe, oder von Menstruationsstörungen wie zum Beispiel Dysmenorrhöen oder von Endometriose eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO; - -
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin; • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guano sinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3 -Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Cinaciguat sowie die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine; • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, - -
Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha- Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten und Rho-Kinase-Inhibitoren; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs-weise
HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idrapa- - 5 - rinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN- 1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezep- toren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase- Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopeptidase-Inhibitor bzw. Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. - -
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon, Canrenon oder Kalium-Canrenoat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y- 27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60- 5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-I), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin oder Pitavastatin, verabreicht. - 7 -
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. - -
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Appli- kationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation. - -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. - -
A. Beispiele
Abkürzungen:
BOC tert. -Butoxycarbonyl
CI chemische Ionisation (bei MS)
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie ges. gesättigt
h Stunde(n)
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HV Hochvakuum
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LDA Lithiumdiisopropylamid
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazan
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
MTBE Methyl-tert. -butylether
NMR Kernresonanzspektrometrie
rac racemisch / Racemat
Rf Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
TMOF Trimethylorthoformiat
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) - -
LC/MS-, HPLC- und GC/MS-Methoden:
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 10OA Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A→ 0.1 min 90% A→ 3.0 min 5% A→ 4.0 min 5% A→ 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule : Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A→ 4.0 min 10% A→ 4.01 min 100% A (Flow 2.5 ml)→ 5.00 min 100% A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A→ 0.1 min 90% A→ 1.5 min 10% A→ 2.2 min 10% A Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A→ 1.2 min 5% A→ 2.0 min 5% A Ofen: 50 0C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 5: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A→ 1.2 min 5% A→ 2.0 min 5% A Ofen: 500C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Methode 6: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A→ 2.5 min 30% A→ 3.0 min 5% A→ 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. - -
Methode 7: (präparative HPLC): Säule Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Programm: 0-6 min: 5% B; 6-27 min: Gradient 5% bis 95% B; 27-43 min: 95% B; 43-45 min: 5% B.Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm. Methode 8: (chirale präparative HPLC): Chirale stationäre Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-Leucin-dicyclopropylmethylamid); Säule: 600 mm x 30 mm, Fluss: 50 ml/min. , Temperatur: 24 0 C ; UV-Detektor 260 tiM. Elutionsmittel Isohexan / Essigsäureethylester 50 : 50.
Methode 9: (analytische präparative HPLC): Chirale stationäre Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-Leucin-dicyclopropylmethylamid); Säule: 250 mm x 4,6 mm, Elutionsmittel Essigsäureethylester 100%, Fluss: 2 ml/min., Temperatur: 24 0C; UV-Detektor 265 nM.
Methode 10 (präparative HPLC): Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, SNr. 3331, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min. Programm: 0-3 min: 10% B; 3-27 min: Gradient bis 95% B; 27-34 min: 95% B; 34.01-38 min: 10% B.
Methode 11: (chirale präparative HPLC): Chirale stationäre Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-(+)-3-pinanmethylamid); Säule: 600 mm x 30 mm, Fluss: 80 ml/min., Temperatur: 24 0C; UV-Detektor 265 nM. Verschiedene Elutionsmittel:
Methode IIa: Elutionsmittel: 100% Essigsäureethylester
Methode IIb: Elutionsmittel: Gradient 0-15 min von iso-Hexan I Essigsäureethylester 40 : 60 bis 100% Essigsäureethylester; 15-25 min : 100% Essigsäureethylester.
Methode 11c: Elutionsmittel: iso-Hexan / Essigsäureethylester 10 : 90.
Methode 12: (chirale analytische HPLC): Chirale stationäre Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-Leucin-(+)-3-pinanmethylamid); Säule: 250 mm x 4.6 mm, Temperatur 24°C; UV-Detector 265 nM. Fluss: 2 ml/min. Verschiedene Elutionsmittel:
Methode 12a: Eluent: 100% Essigsäureethylester.
Methode 12b: Eluent : iso-Hexan I Essigsäureethylester 50 : 50.
Methode 13: (präparative HPLC): Säule Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B, 3 min bis 30 min: Gradient 10 % bis 95% B, 42 min 95% B, 42.01 min 10% B, 45 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm. - -
Methode 14 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μm, SNr. 3500, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Methanol; Fluss: 50 ml/min. Programm: 0-4.25 min: 40% B; 4.25-4.50 min: Gradient bis 60 % B; 4.50-17 min: Gradient bis 100% B; 17-19.50 min: 100% B; 19.51-19.75 min: Gradient bis 40% B 19.75 - 20.5 min: 40% B. Methode 15 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μm, SNr. 3500, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min. Programm: 0-6 min: 10% B; 6-27 min: Gradient bis 95% B; 27-43 min: 95% B; 43.01-44 min: 10% B.
- -
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel IA
Ethyl-N-( {2- [(4-chlorphenyl)carbonyl]hydrazinyl} carbonyl)glycinat
Eine Suspension von 12.95 g (75.9 mmol) 4-Chlorbenzhydrazid in 50 ml trockenem THF wurde bei 50 0C vorgelegt und tropfenweise mit einer Lösung von 10.0 g (77.5 mmol) Ethyl-2-isocyanatoacetat in 100 ml trockenem THF versetzt. Zunächst bildete sich eine Lösung, dann fiel ein Niederschlag aus. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung noch 2 h auf 500C weiter gerührt, dann über Nacht bei RT stehen lassen. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit wenig Diethylether gewaschen und am HV getrocknet. 21.43 g (89% d. Th) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC/MS [Methode I]: Rt = 1.13 min; m/z = 300 (M+H)+
1H NMR (DMSOd6, 400MHz): δ = 10.29 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.91 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.88 (br.s, IH), 4.09 (q, 2H), 3.77 (d, 2H), 1.19 (t, 3H)
Beispiel 2A [3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl]essigsäure
21.43 g (67.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA wurden mit 91 ml einer 3N Natronlauge versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Mischung durch langsame Zugabe ca. 20%-iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 600C in Vakuum getrocknet. Ausbeute: 17.55 g (90% d. Th., ca. 88%ige Reinheit). - 5 -
LC/MS [Methode I]: Rt = 0.94 min; m/z = 254 (M+H)
1H NMR (DMSOd6, 400MHz): δ = 13.25 (br.s, IH), 12.09 (s, IH), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 4.45 (s, 2H).
Beispiel 3A 5-(4-Chlorphenyl)-4-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (oder als Hydrat : 5-(4-Chlorphenyl)-4-(3,3,3-trifluor-2,2-dihydroxypropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3- on)
5g (16.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A wurden unter Argon in 200 ml Pyridin gelöst, dann mit 17.18 g (81.8 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Dabei stieg die Temperatur auf ca. 35°C. Nach 30 min wurde das Pyridin am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 1.5 L 0.5N Salzsäure verdünnt. Diese Mischung wurde auf 700C erwärmt dann warm filtriert. Der Feststoff wurde mit etwas Wasser gewaschen. Das gesamte Filtrat wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, dann einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. Ausbeute: 3.56 g (68% d. Th.) der Titelverbindung als Hydrat.
LC/MS [Methode I]: Rt = 1.51 min; m/z = 306 (M+H)+ und 324 (M+H)+(Keton bzw. Hydrat) 1H NMR (DMSOd6, 400MHz): δ = 12.44 (s, IH), 7.72 (d, 2H), 7.68 (br.s, 2H), 7.61 (d, 2H), 3.98 (s, 2H).
Beispiel 4A
5-(4-Chlorphenyl)-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on - -
3.56 g (11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden in 100 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit 3.75 g (99 mmol) Natriumborhydrid versetzt (Gasentwicklung). Nach 1.5 h wurden langsam 200 ml IM Salzsäure zugegeben. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde am HV getrocknet. 3.04 g (90% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC/MS [Methode 2]: Rt = 1.80 min; m/z = 308 (M+H)+.
1H NMR (DMSOd6, 400MHz): δ = 12.11 (s, IH), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.85 (d, IH), 4.34 - 4.23 (m, IH), 3.92 (dd, IH), 3.77 (dd, IH).
Beispiel 5A
Methyl-[3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yljacetat
3.04 g (9.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 1.07 g (9.9 mmol) Chloressigsäuremethylester, 2.73 g (19.8 mmol) Kaliumcarbonat und einer kleinen
Spatelspitze Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluss für 1 h erhitzt, auf RT abkühlen lassen und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer von den flüchtigen - 7 -
Komponenten befreit und der Rückstand am HV getrocknet. Ausbeute: 3.70 g (89% d. Th.) der Titelverbindung in ca. 90%iger Reinheit.
LC/MS [Methode 3]: Rt = 1.10 min; m/z = 380 (M+H)+.
1H NMR (DMSOd6, 400MHz): δ = 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.91 (d, IH), 4.72 (s, 2H), 4.16 - 4.35 (m, IH), 3.99 (dd, IH), 3.84 (dd, IH), 3.70 (s, 3H).
Die racemische Verbindung aus Beispiel 5A wurde wie in WO 2007/134862 beschrieben durch präparative HPLC an einer chiralen Phase in seinen Enantiomeren Beispiel 6A und Beispiel 7A getrennt.
Säule: Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-isoleucin-3- pentylamid, 430 mm x 40 mm; Eluent: Stufengradient wo-Hexan/Essigsäureethylester 1 : 1 — > Essigsäureethylester—> iso-Hexan/Essigsäureethylester 1 :1; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm.
Man erhielt auf diese Weise aus 3.6 g racemischer Verbindung aus Beispiel 5 A (in 27 ml Essigsäureethylester und 27 ml I iso-Hexan gelöst und in drei Portionen durch die Säule getrennt) 1.6 g des zuerst eluierenden Enantiomers 1 (Beispiel 6A) sowie 1.6 g des später eluierenden Enantiomers 2 (Beispiel 7A).
Beispiel 6A
{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl} -essigsäuremethylester) (Enαntiomer I)
Zuerst eluierendes Enantiomer aus der Racemat-Trennung von Beispiel 5A.
Rt = 3.21 min [Säule: Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L- isoleucin-3 -pentylamid, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: wo-Ηexan/Essigsäureethylester 1 :1; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm]. - -
Beispiel 7A
{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl} -essigsäuremethylester (Enantiomer II)
Zuletzt eluierendes Enantiomer aus der Racemat-Trennung von Beispiel 5A.
Rt = 4.48 min [Säule: Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: zso-Ηexan/Essigsäureethylester 1 :1; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm].
Beispiel 8A {3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl} -essigsaure
Der enantiomerenreine Ester aus Beispiel 6A (1.6g, 4.21 mmol) wurde in 77 ml Methanol gelöst und mit 17 ml einer IM Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure auf pH 1 - 2 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Cyclohexan nacheinander gewaschen und trocken gesaugt. Nach weiterer Trocknung am HV wurde die Titelverbindung (1.1 g, 71% d. Th.) erhalten. - -
[α]D 20 = +3.4° (Methanol, c = 0.37 g/100 ml)
LC/MS [Methode I]: Rt = 1.51 min; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.84 (dd, IH), 4.00 (dd, IH), 4.25 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, IH). Beispiel 9A
{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2R)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl} -essigsaure
Analog zu Beispiel 8A wurde aus Beispiel 7A die Titelverbindung erhalten. [α]D 20 = -4.6° (Methanol, c = 0.44 g/l 00 ml)
LC/MS [Methode I]: Rt = 1.53 min; m/z = 366 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.84 (dd, IH), 4.00 (dd, IH), 4.25 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, IH).
Beispiel IQA (2R)-2-[({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol- 1 -yl} acetyl)amino] -2- [3 -(trifluormethyl)phenyl]propansäure -5 -
3.77 g (10.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 1.47 g HOBt (10.31 mmol) in 60 ml DMF wurden mit 1.98 g (10.31 mmol) EDC versetzt und 20 min gerührt. Die resultierende Lösung wurde zu einer Suspension von 3.06 g (11.35 mmol) (2R )-2-Amino-2-[3- (trifluormethyl)phenyl]propansäure-Hydrochlorid (Firma Netchem, New Brunswick, NJ 08901, USA) und 2.16 ml (12.4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 60 ml DMF zugetropft. Die Mischung wurde nach erfolgter Zugabe noch 1 h bei RT gerührt, dann mit 500 ml 0.5 N Salzsäure versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 6.60 g (88% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.22 min; MS [ESpos]: m/z = 581 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.85 (s, 3H), 3.82 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.22 - 4.33 (m, IH), 4.59 (s, 2H), 6.92 (d, IH), 7.57 - 7.70 (m, 4H), 7.73 - 7.81 (m, 4H), 8.80 (s, IH), 13.11 (br. s., IH).
Beispiel IIA
(2R)-2-[({3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol- 1 -yl} acetyl)amino] -2- [3 -(trifluormethyl)phenyl]propanamid - 5 -
3.44 g (4.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA und 1.02 g HOBt (7.57 mmol) in 40 ml DMF wurden mit 1.45 g (7.57 mmol) EDC versetzt und 30 min gerührt. Die resultierende Lösung wurde zu einer Ammoniaklösung (35% in Wasser, 45 ml) zugetropft. Die Mischung wurde nach erfolgter Zugabe 20 min bei RT gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander zweimal mit IM Salzsäure, einmal mit Wasser, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand über präparativer HPLC gereinigt (Methode 7). Das Produkt wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.30 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.21 min; MS [ESpos]: m/z = 580 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.88 (s, 3H), 3.82 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.21 - 4.33 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 6.89 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.41 (s, IH), 7.57 (t, IH), 7.61 - 7.65 (m, 3H), 7.70 - 7.78 (m, 4H), 8.63 (s, IH).
Beispiel 12A
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- {( 1 R)- 1 -cyan- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl]ethyl} acetamid - 5 -
200 mg (0.345 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA wurden in 4 ml trockenem THF gelöst, mit 61 μl Pyridin ( (0.76 mmol), dann mit 102 μl Trifluoressigsäureanhydrid (0.72 mmol) versetzt und die resultierende Mischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Komponenten am Rotations Verdampfer entfernt und der Rückstand über präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 157 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.32 min; MS [ESpos]: m/z = 562 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.88 (s, 3H), 3.81 (dd, IH), 3.94 (dd, IH), 4.21 - 4.32 (m, IH), 4.63 (s, 2H), 6.91 (d, IH), 7.60 - 7.69 (m, 3H), 7.71 - 7.76 (m, 4H), 7.79 (d, IH), 9.58 (s, IH).
Beispiel 13A
N-{(2R)-l-Amino-l-(hydroxyimino)-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan-2-yl}-2-{3-(4-chlorphenyl)- 5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}acetamid
1 10 mg (196 μmol) der Verbindung aus Beispiel 12A wurden mit 68 mg (0.98 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 136 μl Triethylamin (0.98 mmol) in 2.9 ml DMSO gelöst und die Mischung über Nacht bei 75°C verrührt. Nach Abkühlung auf RT wurde Wasser zugegeben und die Mischung dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden - 5 - mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotations Verdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wurde in wenig DMSO aufgenommen und das Produkt über präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 43 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS [Methode 3] : Rt = 1.19 min; MS [ESpos] : m/z = 595 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.79 (s, 3H), 3.82 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.21 - 4.32 (m, IH), 4.53 - 4.62 (m, 2H), 5.52 - 5.58 (m, 2H), 6.90 (d, IH), 7.51 - 7.69 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 8.57 (s, IH), 9.43 (s, IH).
Beispiel 14A 2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- {(2R)- 1 -hydrazino- 1 -oxo-2- [3 -(trifluormethyl)phenyl]propan-2-yl} acetamid
156 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA wurden in 2 ml Acetonitril gelöst, mit 72 mg (0.38 mmol) EDC und 54 mg (0.38 mmol) HOBt versetzt und 20 min bei RT gerührt. Die entstandene Lösung wird zu einer auf 00C vorgekühlten Lösung von 26 μl (0.54 mmol) Hydrazinhydrat und 6.8 μl (67 μmol) Cyclohexen in 2 ml Acetonitril zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wurde die Mischung noch 30 min gerührt, mit 2 ml IN Salzsäure versetzt und durch präparative HPLC (Methode 10) getrennt. Die geeignete Fraktion wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 100 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS [Methode 6] : Rt = 2.22 min; MS [ESneg] : m/z = 595 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.86 (s, 3H), 3.82 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.22 - 4.33 (m, IH), 4.60 (s, 2H), 6.90 (d, IH), 7.56 (t, IH), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 7.70 - 7.79 (m, 4H), 8.67 (s, IH), 9.21 (br. s., IH). - 5 -
Beispiele 15A und 16A:
Die Verbindung N-2-Amino-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-2- {3-(4-chlorphenyl)-5-oxo- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl-a c e t a m i d a l s Diastereomerengemisch wurde in Analogie zu WO 2007/134862 (Beispiel 509) hergestellt und durch Chromatographie an einer chiralen Festphase (Methode 11 a) in seinen Diastereomeren getrennt. Das zuerst eluierende Diastereomer (Diastereomer 1) wird unter Beispiel 15A beschrieben. Das zuletzt eluierende Diastereomer (Diastereomer 2) wird unter Beispiel 16A beschrieben. Die absolute Stereochemie der Diastereomere wurde per Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt.
Beispiel 15A N- {(1 S)-2-Amino-2-oxo-l -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -2- {3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)- 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}acetamid (Diastereomer 1)
Zuerst eluierendes Diastereomer aus der chromatographischen Trennung (Methode I Ia) von N-2- Amino-2-oxo- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl} -2- {3 -(4-chlorphenyl)-5-oxo-4- [(2S)-3 ,3 ,3 -trifluor- 2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl-acetamid.Die absolute Konfiguration wurde durch Röntgen- Struktur Analyse bestimmt.
Chirale analytische HPLC [Methode 12a]: Rt = 2.65 min.
LC-MS [Methode 5]: Rt = 1.03 min; MS [ESpos]: m/z = 566 (M+H)+
1H-NMR (500MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.82 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.20 - 4.34 (m, IH), 4.54 - 4.65 (m, 2H), 5.51 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.67 (d, IH), 7.71 - 7.77 (m, 3H), 7.81 (s, IH), 7.88 (br. s., IH), 8.99 (d, IH). Beispiel 16A
N- {( 1 R)-2-Amino-2-oxo- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl} -2- {3 -(4-chlorphenyl)-5-oxo-4- [(2S)- 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}acetamid (Diastereomer 2)
Zuletzt eluierendes Diastereomer aus der chromatographischen Trennung (Methode 1 Ia) von N-2- Amino-2-oxo- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl} -2- {3 -(4-chlorphenyl)-5-oxo-4- [(2S)-3 ,3 ,3 -trifluor- 2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro- IH-1 ,2,4-triazol- 1 -yl-acetamid.
Chirale analytische HPLC [Methode 12a]: Rt = 3.69 min.
LC-MS [Methode 5]: Rt = 1.03 min; MS [ESpos]: m/z = 566 (M+H)+ 1H-NMR (500MHz, DMSOd6): δ [ppm] 3.82 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.21 - 4.32 (m, IH), 4.53 - 4.67 (m, IH), 5.51 (d, IH), 6.89 (d, IH), 7.33 (br. s., IH), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, IH), 7.71 - 7.76 (m, 3H), 7.81 (s, IH), 7.88 (br s, IH), 8.99 (d, IH).
Beispiel 17A
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- {(S)-cyan-[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid
- 5 -
Zu einer Lösung von 400 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A (S,S-Diasteromer) in 8 ml wasserfreiem THF wurden bei RT 126 μl Pyridin (1.56 mmol), dann 210 μl Trifluoressig- säureanhydrid (1.48 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 400 mg der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.32 min; MS [ESpos]: m/z = 548 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): d [ppm]= 3.84 (dd, IH), 3.94 - 4.01 (m, IH), 4.23 - 4.37 (m, IH), 4.61 (q, 2H), 6.37 (d, IH), 6.93 (d, IH), 7.64 (d, 2H), 7.70 - 7.79 (m, 3H), 7.80 - 7.87 (m, 3H), 9.60 (d, IH). Beispiel 18A
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- {(R)-cyan- [3 -(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid
Aus 340 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in Analogie zu Beispiel 17A 268 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS [Methode I]: Rt = 2.16 min; MS [ESpos]: m/z = 548 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.84 (dd, IH), 3.98 (dd, IH), 4.22 - 4.35 (m, IH), 4.61 (s, 2H), 6.37 (d, IH), 6.93 (d, IH), 7.64 (d, 2H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.79 - 7.87 (m, 3H), 9.61 (d, IH). Beispiel 19A tert.-Butyl-{(phenylsulfonyl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carbamat
4.49 g (38.29 mmol) tert.-Butylcarbamat und 12.57 g (76.57 mmol) Natriumbenzolsulfmat wurden in 1 10 ml Methanol/Wasser 1 :2 vorgelegt und nacheinander mit 10 g (57.43 mmol) 3- (Trifluormethyl)-benzolcarbaldehyd und 2.87 ml (76.09 mmol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wurde bei RT 30 h gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde ab filtriert, mit Wasser und Diethylether nacheinander gewaschen und trocken gesaugt. Nach weiterer Trocknung am HV wurde die Titelverbindung 11.2 g (47 % d. Th.) erhalten.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 8.86 (d, IH), 8.14 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, IH), 7.71 - 7.77 (m, IH), 7.59 - 7.70 (m, 3H), 6.25 (d, IH), 1.18 (s, 9H). Beispiel 2OA
tert. -Butyl- ((E)- [3 -(trifluormethyl)phenyl]methyliden} carbamat
10.88 g (78.73 mmol) Kaliumcarbonat wurden im HV heiß getrocknet und nach Abkühlung mit 127 ml THF, sowie 5.45 g (13.12 mmol) der Sulfonylverbindung aus Beispiel 19A versetzt. Unter Argon wurde 16 h zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, über Celite filtriert und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und anschliessend am HV getrocknet. Der Rückstand entsprach der Titelverbindung: 3.63 g (100 % d. Th.).
MS [Methode 7]: m/z = 274 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 8.95 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.23 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.80 (t, IH), 1.52 (s, 9H). - 5 -
Beispiel 21A tert. -Butyl- { 1 ,3 -oxazol-2-yl[3 -(trifluormethyl)phenyl]methyl} carbamat (Racemat)
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 222 mg (3.22 mmol) Oxazol in 20 ml THF wurden langsam 2.20 ml einer n-Butyllithium-Lösung (1.6M in Hexan, 3.51 mmol) zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wurde die farblose Lösung noch 30 min bei -78°C verrührt, dann mit einer Lösung von 800 mg (2.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA in 10 ml THF tropfenweise versetzt. Die Mischung wurde noch 30 min auf -78°C gerührt, dann ohne Kühlbad auf RT erwärmt. Nach 30 min wurde erneut auf -200C gekühlt und die Reaktion durch Zugabe von 5 ml 10%-iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gestoppt. Es wurden 150 ml Wasser zugegeben und die Mischung zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 382 mg (35% d. Th.) der Titelverb indung als farbloses Öl.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.10 min; MS [ESneg]: m/z = 341 (M-H)"
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.39 (br. s., 9H), 5.84 (d, IH), 7.55 - 7.61 (m, IH), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.73 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.98 (d, IH), 8.32 (s, IH).
Beispiel 22A 1 -( 1 ,3 -Oxazol-2-yl)- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl]methanamin-Hydrochlorid (Racemat)
345 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A in 8 ml Dichlormethan wurden mit 8 ml einer 4N Chlorwasserstofflösung in Dioxan versetzt und 2h bei RT verrührt. Die flüchtigen Komponenten - 5 - wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 281 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 5]: Rt = 0.54 min; MS [ESpos]: m/z = 243 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 5.83 (br. s., IH), 7.71 (t, IH), 7.80 (d, IH), 7.87 (d, IH), 8.01 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.56 (s, IH), 9.07 (br. s., 3H).
Beispiel 23A tert. -Butyl- {2-hydrazino-2-oxo- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl} carbamat (Racemat)
Eine Lösung von 640 mg (DL)- [(tert. -Butoxycarbonyl)amino] [3 -(trifluormethyl)phenyl] essigsaure (2.0 mmol) in 4 ml Acetonitril wurde mit 500 mg (2.61 mmol) EDC und 352 mg (2.61 mmol) HOBt versetzt und 20 min bei RT gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde zu einer auf 00C vorgekühlten Lösung von Hydrazinhydrat (195 μl, 4.01 mmol) und Cyclohexen (40.6 mg, 0.49 mmol) in 2 ml Acetonitril zugetropft. Die gesamte Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt. Das Acetonitril wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Die verbleibende wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2M wässriger Natriumcarbonat-Lösung, gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 652 mg (98 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS [Methode 2]: Rt = 1.90 min; MS [ESpos]: m/z = 334 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.37 (s, 9H), 4.25 - 4.33 (m, 2H), 5.23 (d, IH), 7.53 - 7.67 (m, 3H), 7.71 (d, IH), 7.80 (s, IH), 9.41 - 9.47 (m, IH).
Beispiel 24A tert. -Butyl- {(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carbamat (Racemat) - -
Eine Lösung von 300 mg (0.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 95 mg (0.9 mmol) Bromcyan in 8 ml Methanol wurde über Nacht bei 600C verrührt. Nachdem eine LC-MS Kontrolle eine unvollständige Umsetzung zeigte, wurden noch 32 mg Bromcyan zugegeben und die Mischung weitere 4h auf 600C erhitzt. Nach Abkühlung wurden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO gelöst und über präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Die Titelverbindung wurde im Hochvakuum getrocknet: 107 mg (33 % d. Th.).
LC-MS [Methode 6]: Rt = 2.06 min; MS [ESpos]: m/z = 359 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.39 (s, 9H), 6.03 (d, IH), 7.06 (s, 2H), 7.59 - 7.65 (m, IH), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.83 (s, IH), 8.27 (d, IH).
Beispiel 25A 5-{Amino[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-l,3,4-oxadiazol-2-amin-Hydrochlorid (Racemat)
107 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden in 5 ml Dichlormethan und 5 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Lösung in Dioxan über Nacht bei RT verrührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotations Verdampfer entfernt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es entsprach der Titelverbindung (99 mg, 100% d. Th.).
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.95 min; MS [ESpos]: m/z = 259 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 6.07 (br. s., IH), 7.33 (br. s., 2H), 7.71 - 7.78 (m, IH), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.00 (s, IH), 9.44 (br. s., 3H). - -
Beispiel 26A tert.-Butyl-{(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carbamat (Racemat)
319 mg (DL)- [(tert.-Butoxycarbonyl)amino] [3 -(trifluormethyl)phenyl] essigsaure (1.0 mmol) in 2 ml DMF und 6 ml Dichlormethan wurden mit 162 mg (1.2 mmol) HOBt, 230 mg (1.2 mmol) EDC, 89 mg (1.2 mmol) N-Hydroxyacetamidin und 261 μl N,N-Diisopropylethylamin versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Das Dichlormethan wurde am Rotationsverdampfer entfernt und die restliche Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt. Diese organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel eingeengt. Der Rückstand wurde in 4 ml Pyridin 30 min auf Rückfluss erhitzt, dann auf RT abgekühlt. Das Pyridin wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand per präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 237 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode I]: Rt = 0.95 min; MS [ESneg]: m/z = 356 (M-H)" 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.40 (s, 9H), 2.26 - 2.35 (m, 3H), 6.29 (d, IH), 7.60 - 7.67 (m, IH), 7.76 (dd, 2H), 7.89 (s, IH), 8.43 (d, IH).
Beispiel 27A
1 -(3 -Methyl- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl]methanamin-Hydrochlorid (Racemat) - -
200 mg (0.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A wurden in 6 ml Dichlormethan und 6 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Lösung in Dioxan über Nacht bei RT verrührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es entsprach der Titelverbindung (165 mg, 100% d. Th.).
LC-MS [Methode I]: Rt = 0.95 min; MS [ESpos]: m/z = 258 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 2.42 (s, 3H), 6.37 (s, IH), 7.72 - 7.79 (m, IH), 7.88 (d, 2H), 8.06 (s, IH), 9.58 (br. s., 3H).
Beispiel 28A tert.-Butyl-{(6-methoxypyridin-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carbamat (Racemat)
Zu einer Lösung von 344 mg (1.83 mmol) 2-Brom-6-methoxypyridin in 15 ml THF bei -78°C wurden langsam 1.26 ml n-Butyllithium (Lösung 1.6M in Hexan, 2.01 mmol) zugegeben. Die orange-farbene Lösung wurde 30 min bei -78°C gerührt, dann mit einer Lösung von 500 mg (1.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA in 5 ml THF tropfenweise versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde die Mischung noch 30 min bei -78°C gerührt, dann langsam auf RT erwärmt. Nach 30 min wurde wieder auf -200C gekühlt, um die Reaktion durch Zugabe von 5 ml 10%-iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung zu stoppen. Die Mischung wurde mit 100 ml Wasser und 20 ml 2M - - wässriger Natriumcarbonat-Lösung verdünnt, dann zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, dann mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde über präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 268 mg (33 % d.Th.) der Titelverbindung (Reinheit 85% (LC-MS)).
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.52 min; MS [ESpos]: m/z = 383 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.40 (br. s., 9H), 3.81 (s, 3H), 5.88 (d, IH), 6.67 (d, IH), 7.06 (d, IH), 7.51 - 7.63 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 7.84 (s, IH), 7.98 (d, IH).
Beispiel 29A 1 -(6-Methoxypyridin-2-yl)- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl]methanamin-Hydrochlorid (Racemat)
268 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A wurden in 4.25 ml Dichlormethan un 4.25 ml einer 4N Chlorwasserstoff-Lösung in Dioxan Ih bei RT verrührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotations Verdampfer entfernt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es entsprach der Titelverbindung (237 mg, 85% rein laut LC-MS.)
LC-MS [Methode 2]: Rt = 1.50 min; MS [ESpos]: m/z = 266 (M+H-NH2)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.98 (s, 3H), 5.79 - 5.86 (m, IH), 6.83 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.66 - 7.72 (m, IH), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.89 (d, IH), 8.09 (s, IH), 8.99 (br. s., 3H).
Beispiel 3OA tert. -Butyl- { [3 -(trifluormethyl)phenyl]( 1 -trityl- 1 H-imidazol-4-yl)methyl} carbamat (Racemat)
Eine Lösung von 319 mg (0.73 mmol) 4-Iod-l-trityl-lH-imidazol in 7 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 122 μl einer 3M Ethylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether (0.37 mmol) versetzt. Nach 30 min wurden 100 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht rühren lassen, dann mit 1 ml 10%-iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und 20 ml Methanol versetzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde per präparativer HPLC (Methode 10) getrennt. Man erhielt die Titelverbindung (57 mg, 27 % d. Th.).
LC-MS [Methode 5]: Rt = 1.45 min; MS [ESpos]: m/z = 584 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 1.35 (br s, 9H), 5.74 (br d, IH), 6.84 (br s, IH), 7.04 - 7.10 (m, 6H), 7.29 (d, IH), 7.36 - 7.43 (m, 9H), 7.49 - 7.61 (m, 4H), 7.75 (d, IH).
Beispiel 31 A
1 -( 1 H-Imidazol-4-yl)- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl]methanamin-Dihydrochlorid (Racemat)
57 mg (98 μmol) der Verbindung aus Beispiel 30A wurden in 2 ml einer 4N Chlorwasserstoff- Lösung in Dioxan über Nacht bei RT verrührt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer dann im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit wenig Ether nachgewaschen, im Hochvakuum getrocknet und entsprach der Titelverbindung (29 mg, 95 % d. Th.) LC-MS [Methode 5]: Rt = 0.33 min; MS [ESneg]: m/z = 240 (M-H)" - 5 -
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 5.94 (br. s., IH), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 7.81 (d, IH), 7.91 (d, IH), 8.05 (s, IH), 8.79 (br. s., IH), 9.41 (br. s., 3H), ca. 14.1 ppm (sehr breit, 2H).
Beispiel 32A
N-{(2Z)-2-Arnino-2-(hydroxyimino)-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo- 4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}acetamid
(Diastereomer engemisch)
634 mg (9.1 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid wurden in 25 ml DMSO gelöst und unter Rühren mit 1.27 ml (9.1 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min. wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit 1.00 g (1.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf 75°C erhitzt, dann auf RT abkühlen lassen und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wurde dann dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.02 g (79% d. Th.) der Titelverbindung in ca. 82 %iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS [Methode 2]: Rt = 2.11 min; MS [ESpos]: m/z = 581 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.77 - 3.88 (dd, IH), 3.92 - 4.06 (br d, IH), 4.22 - 4.34 (m, IH), 4.56 - 4.60 (m, 2H), 5.57 (d, IH), 5.65 (br. s., 2H), 6.88 - 6.94 (m (2 d, je 1 d pro Diastereomer), IH), 7.54 - 7.70 (m, 5H), 7.70 - 7.77 (m, 3H), 8.89 (d, IH), 9.30 (br. s., IH).
Beispiel 33A
Methyl-3-[({3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol- 1 -yl} acetyl)amino] -3 -(2-fluorphenyl)propanoat (Diasteroemerengemisch) - -
50 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 1 ml DMF gelöst, mit 34 mg (0.18 mmol) EDC sowie 22 mg (0.16 mmol) HOBt versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend fügte man 35 mg (0.15 mmol) Methyl-3-amino-3-(2-fluorphenyl)- propanoat-Hydrochlorid sowie 20 μl (0.15 mmol) Triethylamin hinzu und ließ das Gemisch 16 h bei
Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung wurde mit 10 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC [Methode 13] gereinigt. Man erhielt so 47 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS [Methode 3] Rt = 1.22 min; MS [ESIpos]: m/z = 545 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.80 - 2.96 (m, 2H), 3.53 und 3.58 (2s, 3H), 3.93 - 4.12 (m, 2H), 4.44 - 4.82 (m, 3H), 5.05 (t, IH), 5.56 - 5.67 (m, IH), 6.98 - 7.24 (m, 3H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 7.47 - 7.64 (m, 3H), 7.70 (d, 2H). (Teilweise Auflösung des doppelten Signalsatzes des Diastereomeren-gemisches).
Beispiel 34A
Methyl-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4-[(lE)-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol- 1 -yl} acetat - 7 -
280 mg (0.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden bei RT zusammen mit 108.1 mg (0.89 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 5.3 ml Pyridin vorgelegt, portionsweise mit 0.31 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1.84 mmol) versetzt und 12 h gerührt. Das Pyridin wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Acetonitril und IN Salzsäure aufgenommen. Es wurde über die präparative HLPC (Methode 10) gereinigt. Erhalten wurden 230 mg (86 % d. Th.) der sauberen Titelverbindung.
LC/MS [Methode 4]: Rt = 1.14 min; m/z = 362 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 7.68 (s, 4H), 7.18 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
Beispiel 35A
{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(lE)-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl} essigsaure
260 mg (0.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 2.87 ml (2.87 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit IN Salzsäure angesäuert und mit DMSO verdünnt. Die gesamte Lösung - - wurde über die präparative HLPC (Methode 10) gereinigt. Erhalten wurden 215 mg (86 % d. Th.) der sauberen Titelverbindung.
LC/MS [Methode 4]: Rt = 1.03 min.; m/z = 348 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 13.31 (br. s, IH), 7.68 (s, 4H), 7.19 (dd, IH), 6.79 - 6.92 (m, IH), 4.64 (s, 2H).
Beispiel 36A
[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]essigsäure
1.2 g (3.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A wurden mit 150 mg Platin auf Kohle 100 ml Methanol bei Normaldruck über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde ab filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (Methode 15) gereinigt. Die geeignete Fraktion wurde am Rotationsverdampfer von den Lösemitteln befreit. Der Rückstand wurde am HV getrocknet: man erhielt 945 mg (78 % d. Th.) der sauberen Titelverbindung. LC/MS [Methode 4]: Rt = 0.88 min; m/z = 350 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 13.14 (br. s., 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 4 H), 4.56 (s, 2 H), 4.01 (t, 2 H), 2.54 - 2.68 (m, 2 H). - -
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{(lR)-l-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-[3- (trifluormethyl)phenyl] ethyl} acetamid
90 mg der Verbindung aus Beispiel 13A (61 μmol) wurden in 1 ml DMF vorgelegt und mit 5μl Pyridin (67 μmol) versetzt. Die Reaktionslösung wurde auf 00C abgekühlt und langsam mit 8 μl (8.3 mg, 61 μmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und 40 min nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 30 mg (40 μmol) rohes N-{(2R)-1- Amino-l-{[(isobutoxycarbonyl)oxy]imino}-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan-2-yl}-2-{3-(4- chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl} acetamid. Diese Zwischenstufe versetzte man mit 1 ml DMF und 17.4 mg (182 μmol) Natrium- tert.-butylat und rührte über Nacht bei RT nach. Zu der Reaktionsmischung gab man 1 ml IM Salzsäure. Die gesamte Lösung wurde per präparativer HPLC (Methode 10) getrennt. Man erhielt 24 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS [Methode 6]: Rt = 2.46 min; MS [ESpos]: m/z = 621 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.93 (s, 3H), 3.83 (dd, IH), 3.98 (dd, IH), 4.22 - 4.33 (m, IH), 4.57 - 4.68 (m, 2H), 6.91 (d, IH), 7.61 - 7.67 (m, 3H), 7.72 - 7.82 (m, 4H), 7.84 (br s, IH), 9.18 (s, IH), 12.62 (s, IH). - 7 -
Beispiel 2
N-{(lR)-l-(5-Amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-2-{3-(4-chlorphenyl)- 5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}acetamid
Man gab 100 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 17.8 mg (0.168 mmol) Bromcyan in 1.5 ml Methanol zusammen und rührte 4 h bei 600C nach. Danach fügte man noch 5.3 mg (0.050 mmol) Bromcyan hinzu und rührte weiter 1 h bei 600C. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Acetonitril, DMSO und 1 ml IM Salzsäure verdünnt und komplett über präparativer HPLC getrennt (Methode 10). Man erhielt 60 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS [Methode 3] : Rt = 1.19 min; MS [ESpos] : m/z = 620 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 2.01 (s, 3H), 3.82 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.21 - 4.33 (m, IH), 4.52 -4.63 (m, 2H), 6.91 (d, IH), 7.03 (s, 2H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 7.66 - 7.78 (m, 5H), 9.11 (s, IH).
Beispiel 3 2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- {( 1 R)- 1 -(3 -methyl- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl} acetamid
- 7 -
150 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA, 51 mg (0.36 mmol) HOBt, 69 mg (0.36 mmol) EDC, 27 mg N-Hydroxyacetamidin und 90 μl (0.51 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 3 ml DMF und 2.7 ml Dichlormethan über Nacht bei RT verrührt. Das Dichlormethan wurde dann am Rotationsverdampfer entfernt und die restliche Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 4 ml Pyridin aufgenommen und die Lösung 30 min auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in wenig DMSO / Acetonitril gelöst und per präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 96 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.35 min; MS [ESpos]: m/z = 619 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 2.06 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.82 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.20 - 4.33 (m, IH), 4.56 - 4.71 (m, 2H), 6.90 (d, IH), 7.61 - 7.68 (m, 3H), 7.71 - 7.77 (m, 3H), 7.80 (d, IH), 7.84 (s, IH), 9.38 (s, IH).
Beispiel 4
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- {( 1 R)- 1 -( 1 H-tetrazol-5-yl)- 1 - [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl} acetamid
47.0 mg (84 μmol) der Verbindung aus Beispiel 12A wurden mit 2.1 mg (8 μmol) Di-n- butylzinnoxid und 19.3 mg (167 μmol) Trimethylsilylazid in 1 ml Toluol bei Rückfluß über Nacht verrührt. Nach Abkühlung auf RT wurden 2 ml Methanol zugesetzt und die Mischung 1 h bei RT gerührt. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 30 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung. - 7 -
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.24 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 2.06 (s, 3H), 3.81 (dd, IH), 3.94 (dd, IH), 4.20 - 4.32 (m, IH), 4.57 - 4.69 (m, 2H), 6.89 (d, IH), 7.57 - 7.65 (m, 3H), 7.66 - 7.76 (m, 4H), 7.77 (s, IH), 9.33 (s, IH), ca. 16.3 (sehr breit, IH).
Beispiel 5
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- { [5-(trifluormethyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-3 -yl] [3 -(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid (Diastereomer engemisch)
300.0 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A wurden in 7 ml Dichlormethan bei RT vorgelegt und mit 86 μl (0.62 mmol) Triethylamin und 219 μl (1.55 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde per präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 275 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.46 min; MS [ESpos]: m/z = 659 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.83 (dd, IH), 3.97 (dd, IH), 4.21 - 4.34 (m, IH), 4.62 (q, IH), 4.57-4.66 (m [AB], IH), 6.60 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.60 - 7.70 (m, 3H), 7.71 - 7.83 (m, 4H), 7.92 (s, IH), 9.61 (d, IH). - 7 -
Beispiel 6
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- {(5-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid
(Diastereomer engemisch)
100.0 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A, 34 mg (0.24 mmol) HOBt, 46 mg (0.24 mmol) EDC, 11 μl (0.19 mmol) Essigsäure und 36 μl (0.21 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMF und 4 ml Dichlormethan gelöst und 3 h bei RT gerührt. Das Dichlormethan wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Das restliche Reaktionsgemisch wurde mit 2 ml Pyridin versetzt und 2 h auf Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Pyridin am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 5 ml DMSO verdünnt und durch präparative HPLC (Methode 1 0 ) g etrennt . D as s o erhaltene Pro dukt wurde weiter mitte l s präp arativer Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 100:5) nachgereinigt, dann erneut per präparativen HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 4 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 5]: Rt = 1.15 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 2.59 (s, 3H), 3.82 (dd, IH), 3.93 - 4.00 (m, IH), 4.21 - 4.33 (m, I H), 4.57 - 4.62 (m, 2H), 6.38 (d, I H), 6.89 - 6.92 (dd, interpretiert als I d pro Diastereomer, IH), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 7.70 - 7.77 (m, 4H), 7.84 (s, IH), 9.50 (d, IH). Beispiel 7
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- { 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid (Diastereomerengemisch) - 7 -
320 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A wurden zusammen mit 2 ml (12.0 mmol) Orthoameisensäuretriethylester und 0.5 ml (3.95 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex für 30 min zum Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in DMSO aufgenommen und per präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde zur weiteren Aufreinigung in 1 ml Dichlormethan gelöst und durch Kieselgel Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan / Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Durch eine weitere Reinigung per präparativer HPLC (Methode 10) wurden 6 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS [Methode 2]: Rt = 1.10 min; MS [ESpos]: m/z = 591 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.82 (dd, IH), 3.93 - 4.00 (m, IH), 4.22 - 4.33 (m, IH), 4.54 - 4.66 (m, 2H), 6.48 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 7.71 - 7.79 (m, 4H), 7.86 (s, IH), 9.53 (d, IH), 9.65 (s, IH).
Beispiel 8 2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Diastereomer engemisch)
Eine Lösung von 194 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 3.5 ml DMF wurde mit 30 μl (0.37 mmol) Pyridin versetzt, dann auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 43 μl Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Die Mischung wurde 40 min bei RT gerührt. Wasser wurde hinzugefügt und die Mischung dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 200 mg Zwischenprodukt erhalten. 50 mg (73 μmol) dieses Produkts wurden in 3 ml DMF gelöst und mit 21.2 mg (0.22 mmol) Natrium-tert.-butylat über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 ml IN Salzsäure versetzt und komplett oer präparativer HPLC (Methode 10) getrennt. Die geeignete Fraktion wurde am Rotationsverdampfer von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 26 mg (58 % d. Th) der sauberen Titelverbindung als Diastereomerenmischung (laut NMR zwei Diastereomere im Verhältnis 1:1).
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.25 min/ 1.26 min (Doppelpeak); MS [ESpos]: m/z = 607 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.84 (dd, IH), 3.94 - 4.01 („dt" interpretiert als je 1 dd pro Diastereomer, IH), 4.21 - 4.34 (m, IH), 4.59 (s, 2H), 4.60 (q, 2H), 6.22 („dd" je 1 d pro Diastereomer, IH), 6.91 („dd", je 1 d pro Diastereomer, IH), 7.60 - 7.68 (m, 3H), 7.71 - 7.78 (m, 4H), 7.85 (s, IH), 9.44 („t", interpretiert als je 1 d pro Diastereomer, IH), 12.75 (br. s., IH).
Beispiel 9
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- { 1 H-tetrazol-5-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid (Diastereomer engemisch)
50.0 mg (91 μmol) der Verbindung aus Beispiel 18A, 2.3 mg (9 μmol) Di-n-butylzinnoxid und 24μl (183 μmmol) Trimethylsilylazid wurden in 1 ml Toluol über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 2 ml Methanol zugegeben und die Mischung Ih gerührt. Die Lösemittel - 7 - wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand per präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 46 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung als 3:1 Diastereomerengemisch.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.20 min; MS [ESpos]: m/z = 591 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.83 (dd, IH), 3.93 - 4.00 (m, IH), 4.20 - 4.33 (m, IH), 4.55 - 4.67 (m, 2H), 6.61 (d, IH), 6.89 (d, 0.75H), 6.91 (d, 0.25H), 7.60 - 7.68 (m, 3H), 7.70 - 7.76 (m, 4H), 7.83 (s, IH), 9.53 - 9.58 (m, IH, interpretiert als 9.55, d, IH Nebendiasteromer und 9.56, d, lH Hauptdiastereomer), 16.11 - 16.65 (s, IH).
Beispiel 10
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- { 1 ,3-oxazol-2-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Diastereomerengemisch)
335 mg (0.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 281.0 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 246 mg (1.28 mmol) EDC, 173 mg (1.28 mmol) HOBt und 224 μl (1.28 mmol) N5N- Diisopropylethylamin wurden in 13 ml DMF 2 h bei RT verrührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung per präparativer HPLC (Methode 10) getrennt. Man erhielt 522 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.10 min; MS [ESpos]: m/z = 590 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.83 (dd, IH), 3.93 - 4.01 (m, IH), 4.22 - 4.34 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 6.20 (d, IH), 6.90 (dd, IH Ge Id pro Diastereomer)), 7.56 - 7.71 (m, 5H), 7.72 - 7.77 (m, 3H), 8.02 (s, IH), 8.40 (s, IH), 9.23 (d, IH).
Durch Chromatographie an einer chiralen Phase (Methode 1 Ic) wurden die beiden Diastereomere getrennt: siehe Beispiel 11 und Beispiel 12. Beispiel 11
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- { 1 ,3-oxazol-2-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Diastereomer 1)
Zuerst eluierendes Diastereomer aus der chromatographischen Diastereomerentrennung nach Methode 11c von 520 mg der Verbindung aus Beispiel 10. Das erhaltene Produkt wurde noch durch präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 215 mg der Titelverbindung.
Analytische chirale HPLC (Methode 12a): Rt = 1.46 min
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.10 min; MS [ESpos]: m/z = 590 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.825 (dd, IH), 3.97 (dd, IH), 4.22 - 4.31 (m, IH), 4.59 (s, 2H), 6.19 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.57 - 7.71 (m, 5H), 7.72 - 7.77 (m, 3H), 8.02 (s, IH), 8.40 (s, IH), 9.23 (d, IH).
Beispiel 12
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{l,3-oxazol-2-yl[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Diastereomer 2) - 7 -
Zuletzt eluierendes Diastereomer aus der chromatographischen Diastereomerentrennung nach Methode 11c von 520 mg der Verbindung aus Beispiel 10. Das erhaltene Produkt wurde noch durch präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 217 mg der Titelverbindung. Analytische chirale HPLC (Methode 12a): Rt = 1.82 min
LC-MS [Methode 5]: Rt = 1.12 min; MS [ESpos]: m/z = 590 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.825 (dd, IH), 3.96 (dd, IH), 4.22 - 4.33 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 6.20 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.56 - 7.71 (m, 5H), 7.72 - 7.77 (m, 3H), 8.02 (s, IH), 8.40 (s, IH), 9.23 (d, IH). Beispiel 13
N-{(5-Amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4- [(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}acetamid
(Diastereomer engemisch)
- 7 -
50.0 mg (0.137mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 27.7 mg (0.205 mmol) HOBt, 39.3 mg (0.205 mmol) EDC, 49.8 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 52 μl (0.301 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 1.3 ml DMF gelöst und 1 h bei RT gerührt. Es wurde mit 2.0 ml IM Salzsäure versetzt und per präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 72 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 3]: Rt = 1.17 min; MS [ESpos]: m/z = 606 (M+H)+ und 1.19 min; MS [ESpos]: m/z = 606 (M+H)+(zwei Diastereomere im Verhältnis 1 : 1)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.83 (dd, IH), 3.96 (br d, IH), 4.23 - 4.24 (m, IH), 4.51 - 4.65 (m, 2H), 6.35 (d, 0.5H), 6.36 (d, 0.5H), 6.93 (br s, IH), 7.18 (br s, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 7.71 - 7.78 (m, 4H), 7.83 (s, IH), 9.51 (d, IH).
Beispiel 14
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- {(3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid
(Diastereomer engemisch)
80.0 mg (0.219 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 44.3 mg (0.328 mmol) HOBt, 62.9 mg (0.328 mmol) EDC, 96.3 mg (0.328 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 76 μl (0.438 mmol) N,N-Diisopropyl-ethylamin wurden in 2.0 ml DMF gelöst und 1 h bei RT gerührt. Es wurde mit 1.0 ml IM Salzsäure versetzt und per präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 118 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode I]: Rt = 2.19 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)+
Durch präparativer Chromatographie an einer chiralen Phase (Methode 8) wurden die beiden Diastereomere getrennt: siehe Beispiel 15 und Beispiel 16. - -
Beispiel 15
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Diastereomer J)
Zuerst eluierendes Diastereomer aus der chromatographischen Diastereomerentrennung nach Methode 8 von 118 mg der Verbindung aus Beispiel 14. Das erhaltene Produkt wurde noch durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 42 mg der Titelverbindung.
Analytische chirale HPLC (Methode 9): Rt = 2.37 min LC-MS [Methode 2] : Rt = 2.45 min; MS [ESpos] : m/z = 605 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 2.34 (s, 3H), 3.83 (dd, IH), 3.97 (dd, IH), 4.22 - 4.33 (m, IH), 4.56 - 4.68 (m, 2H), 6.59 (d, IH), 6.92 (d, IH), 7.60 - 7.70 (m, 3H), 7.72 - 7.81 (m, 4H), 7.90 (s, IH), 9.63 (d, IH).
Beispiel 16 2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Diastereomer
2) - -
Zuletzt eluierende Diastereomer aus der chromatographische Diastereomerentrennung nach Methode 8 von 118 mg der Verbindung aus Beispiel 14. Das erhaltene Produkt wurde noch durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 42 mg der Titelverbindung. Analytische chirale HPLC (Methode 9): Rt = 3.25 min
LC-MS [Methode 2]: Rt = 2.44 min; MS [ESpos]: m/z = 605 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 2.33 (s, 3H), 3.83 (dd, IH), 3.97 (dd, IH), 4.21 - 4.33 (m, IH), 4.62 (s, 2H), 6.58 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.60 - 7.70 (m, 3H), 7.73 - 7.81 (m, 4H), 7.91 (s, IH), 9.63 (d, IH). Beispiel 17
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{(6-methoxypyridin-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid
(Diastereomer engemisch)
100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden zusammen mit 51.7 mg (0.38 mmol) HOBt, 73.4 mg (0.38 mmol) EDC, 113 mg der Verbindung aus Beispiel 29A (ca. 0.30 mmol) und - -
57 μl (0.33 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3.3 ml DMF Ih bei RT verrührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung per präparativer HPLC (Methode 10) getrennt. Man erhielt 155 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
LC-MS [Methode 5]: Rt = 1.26 min; MS [ESpos]: m/z = 630 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.79 - 3.87 (m, 4H), 3.93 - 4.01 (m, IH), 4.21 - 4.33 (m, IH), 4.58 - 4.70 (m, 2H), 6.17 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.54 - 7.65 (m, 4H), 7.67 - 7.77 (m, 4H), 7.84 (s, IH), 9.09 (d, IH).
50 mg des erhaltenen Diastereomerengemischs wurden durch Chromatographie an einer chiralen Phase (Methode 1 Ib) in die einzelnen Diastereomeren getrennt: siehe Beispiel 18 und Beispiel 19. Beispiel 18
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{(6-methoxypyridin-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Diastereomer 1)
Zuerst eluierendes Diastereomer aus der chromatographischen Diastereomerentrennung nach Methode 1 Ib von 50 mg der Verbindung aus Beispiel 17. Das erhaltene Produkt wurde noch durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 24 mg der Titelverbindung.
Analytische chirale HPLC (Methode 12b): Rt = 11.43 min
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.25 min; MS [ESpos]: m/z = 630 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.82 (s, 3H), 3.83 (dd, IH), 3.97 (dd, IH), 4.21 - 4.32 (m, IH), 4.58 - 4.70 (m, 2H), 6.17 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.56 (t, IH), 7.60 - 7.65 (m, 3H), 7.67 - 7.77 (m, 4H), 7.84 (s, IH), 9.09 (d, IH). - -
Beispiel 19
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{(6-methoxypyridin-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Diastereomer 2)
Zuletzt eluierendes Diastereomer aus der chromatographischen Diastereomerentrennung nach Methode I Ib von 50 mg der Verbindung aus Beispiel 17. Das erhaltene Produkt wurde noch durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg der Titelverbindung.
Analytische chirale HPLC (Methode 12b): Rt = 20.09 min
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.24 min; MS [ESpos]: m/z = 630 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.82 (s, 3H), 3.83 (dd, 4H), 3.97 (dd, IH), 4.21 - 4.33 (m, IH), 4.64 (s, 2H), 6.17 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.57 (t, IH), 7.60 - 7.65 (m, 3H), 7.67 - 7.77 (m, 4H), 7.84 (s, IH), 9.09 (d, IH).
Beispiel 20
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl}-N-{(6-hydroxypyridin-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid
(Diastereomer engemisch) - -
In einem Druckgefäß wurden 19 μl (0.15 mmol) Chlortrimethylsilan und 10.5 mg (0.14 mmol)
Natriumsulfid in 1 ml Dichlormethan 30 min bei RT verrührt. Anschließend wurden 50 mg (79 μmol) der Verbindung aus Beispiel 17 hinzugefügt, das Gefäß luftdicht verschlossen und über Nacht in einem Heizbad auf 600C erhitzt. Da keine Umsetzung stattfand, wurde das Dichlormethan am
Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit 2 ml einer 4N Chlorwasserstofflösung in Dioxan versetzt, das Gefäß erneut luftdicht geschlossen und die Mischung über Nacht auf 600C erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch präparativer HPLC (Methode 10) getrennt. Es wurden 4 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.03 min; MS [ESpos]: m/z = 616 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.83 (dd, IH), 3.97 (dd, IH), 4.21 - 4.34 (m, IH), 4.54 - 4.67 (m, 2H), 5.97 (br d, IH), 6.16 (br s, IH), 6.23 (br s, IH), 6.90 („dd"(je 1 d pro Diastereomer), IH), 7.42 (br. s., IH), 7.59 - 7.78 (m, 8H), 9.15 (d, IH), 11.73 (br. s., IH). Beispiel 21
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- { 1 H-imidazol-4-yl[3 -(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid (Diastereomerengemisch) - 5 -
31 mg (84 μmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden zusammen mit 16 mg (0.12 mmol) HOBt, 22.5 mg (0.12 mmol) EDC, 29 mg (92 μmol) der Verbindung aus Beispiel 31A und 32 μl (0.19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1 ml DMF Ih bei RT verrührt. Anschließend wurde die komplette Reaktionsmischung per präparativer HPLC (Methode 10) getrennt. Man erhielt 36 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch.
LC-MS [Methode 5]: Rt = 0.92 min; MS [ESpos]: m/z = 589 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.82 (dd, IH), 3.96 (br d, IH), 4.22 - 4.34 (m, IH), 4.57 (s, 2H), 6.10 (d, IH), 6.92 („dd", IH ^e 1 d pro Diastereomer)), 7.00 (br. s., IH), 7.51 - 7.76 (m, 9H), 9.03 (br. t, IH), 12.01 (br. s., IH).
Beispiel 22
2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- 1 -yl} -N- [ 1 -(2-fluorphenyl)-2-(3 -methyl- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl] acetamid
(Diastereomerengemisch)
50 mg (0.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A wurden in 2 ml Toluol gelöst, mit 13 mg (0.17 mmol) N-Hydroxyacetamidin sowie 24 mg (0.17 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 h unter - -
Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde mit 10 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1 :1 -> 1 :2) ereinigt. Man erhielt so 40 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS [Methode 4] Rt = 1.05 min; MS [ESIpos]: m/z = 569 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.28 und 2.34 (2s, 3H), 3.34 - 3.51 (m, 2H), 3.94 - 4.16 (m, 2H), 4.37 - 4.83 (m, 3H), 5.62 - 5.71 (m, IH), 5.72 und 5.84 (2d, IH), 6.98 - 7.16 (m, 3H), 7.18 - 7.34 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.67 - 7.75 (m, 2H). (Teilweise Auflösung des doppelten Signalsatzes des Diastereomerengemisches).
Beispiel 23
2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-{(6- methoxypyridin-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Racemat)
4 6 m g ( 1 5 7 μ mol) [3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl]essigsäure (Herstellung: siehe Beispiel 88A in WO 2007/134862) wurden zusammen mit 25 mg (0.19 mmol) HOBt, 36 mg (0.19 mmol) EDC, 55 mg (173 μmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 33 μl (0.19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1.8 ml DMF Ih bei RT verrührt. Anschließend wurde die komplette Reaktionsmischung über präparativer HPLC (Methode 14) getrennt. Die geeignete Fraktion wurde am Rotationsverdampfer von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand in Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 75 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.24 min; MS [ESpos]: m/z = 558 (M+H)+ - 7 -
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 0.57 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 3.17 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 4.52 - 4.62 (m [AB], 2H), 6.16 (d, IH), 6.71 (d, IH), 7.11 (d, IH), 7.53 - 7.64 (m, 4H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.77 - 7.84 (m, 3H), 9.04 (d, IH).
Beispiel 24 2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(lE)-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl} -N- {(6-methoxypyridin-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl} acetamid (Racemat)
54 mg (157 μmol) der Verbindung aus Beispiel 35A wurden zusammen mit 25 mg (0.19 mmol) HOBt, 36 mg (0.19 mmol) EDC, 55 mg (173 μmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 33 μl (0.19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1.8 ml DMF Ih bei RT verrührt. Anschließend wurde die komplette Reaktionsmischung über präparativer HPLC (Methode 14) getrennt. Die geeignete Fraktion wurde am Rotationsverdampfer von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand in Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 85 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.35 min; MS [ESpos]: m/z = 612 (M+H)+ 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 3.82 (s, 3H), 4.64 - 4.74 (m [AB], 2H), 6.19 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.85 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, IH), 7.10 (d, IH), 7.18 (dq, J = 14.2, 2.2 Hz, IH), 7.54 - 7.75 (m, 8H), 7.84 (br. s, IH), 9.13 (d, IH).
Beispiel 25
N-{(5-Amino-l,3,4-oxadiazol-2-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-2-{3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-4- [(lE)-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl]-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl} acetamid (Racemat)
45 mg (130 μmol) der Verbindung aus Beispiel 35A wurden zusammen mit 21 mg (0.16 mmol) HOBt, 30 mg (0.16 mmol) EDC, 47 mg (142 μmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 27 μl (0.16 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1.5 ml DMF Ih bei RT verrührt. Anschließend wurde die komplette Reaktionsmischung über präparativer HPLC (Methode 14) getrennt. Die geeignete Fraktion wurde am Rotationsverdampfer von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand in Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 63 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 4]: Rt = 1.11 min; MS [ESpos]: m/z = 588 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 4.55 - 4.70 (m [AB], 2H), 6.38 (d, IH), 6.87 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, IH), 7.12 (br. s, 2H), 7.18 (dq, J = 14.2, 2.2 Hz, IH), 7.60 - 7.70 (m, 5H), 7.73 (br t, 2H), 7.84 (br. s, IH), 9.50 (d, IH).
Beispiel 26
2-[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-{(3- methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}acetamid (Racemat)
- -
54 mg (155 μmol) der Verbindung aus Beispiel 36A wurden zusammen mit 25 mg (0.19 mmol) HOBt, 36 mg (0.19 mmol) EDC, 50 mg (170 μmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 32 μl (0.19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1.8 ml DMF über Nacht bei RT verrührt. Anschließend wurde die komplette Reaktionsmischung über präparativer HPLC (Methode 14) getrennt. Die geeignete Fraktion wurde am Rotationsverdampfer von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand in Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 71 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 2.50 min; MS [ESpos]: m/z = 589 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm]= 2.33 (s, 3H), 2.53 - 2.69 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.55 - 4.66 (m [AB], 2H), 6.58 (d., IH), 7.60 - 7.69 (m, 5H), 7.77 (br t, 2H), 7.90 (br. s, IH), 9.61 (d, IH).
- -
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Abkürzungen:
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
FCS Fötales Kälberserum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazinethansulfonsäure
SmGM Smooth Muscle Cell Growth Media
Tris-HCl 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol-Hydrochlorid
UtSMC Uterine Smooth Muscle Cells
B-I. Zellulärer in vitro-Test zur Bestimmung der Vasopressin-Rezeptor-Aktivität
Die Identifizierung von Agonisten und Antagonisten der VIa und V2 Vasopressin Rezeptoren aus Mensch und Ratte sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgte mit Hilfe von rekombinanten Zelllinien. Diese Zellen leiten sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinien exprimieren konstitutiv eine modifizierte Form des Calcium-sensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im Licht emittiert (Rizzuto R., Simpson A. W., Brini M., Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327). Zusätzlich sind die Zellen stabil transfiziert mit den Vl a oder V2 Rezeptoren des Menschen oder der Ratte. Im Falle der Gs-koppelnden V2-Rezeptoren sind die Zellen mit einem weiteren Gen, das für das promiskuitive Gαi6-Protein kodiert (Amatruda T.T., Steele D.A., Slepak V.Z., Simon M.I., Proc. Na. Acad. Sei. USA 88 (1991), 5587-5591), entweder unabhängig oder als Fusionsgen stabil transfiziert. Die resultierenden Vasopressin Rezeptor-Testzellen reagieren auf Stimulation der r ekombinant exprimierten Vasopressin-Rezeptoren mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszenz mit einem geeignetem Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G., Marshall F., Rees S., Trends in Pharmaco. Sei. 17 (1996) 235-237). - -
Testablauf: Die Zellen werden am Tag vor dem Test in Kulturmedium (DMEM, 10% FCS, 2 mM Glutamine, 10 mM HEPES) in 384-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v Kohlendioxid, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (140 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 2 mM Calciumchlorid, 20 mM Glucose, 20 mM HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (50 μM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Die Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen für 10 bis 20 Minuten in den Löchern der Mikrotiterplatte vorgelegt, ehe der Agonist [Arg 8] -Vasopressin hinzugegeben wird und das resultierende Lichtsignal sofort im Luminometer gemessen wird. Die Berechnung der IC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
In der folgenden Tabelle sind repräsentative IC5O- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen an der mit dem humanen VIa- bzw. V2-Rezeptor transfϊzierten Zelllinie aufgeführt:
Tabelle 1:
B-2. Zellulärer in vitro Test zum Nachweis der Wirkung von Vasopressin VIa Rezeptor Antagonisten auf die Regulation pro-fibrotischer Gene
Die als Kardiomyozyten-Typ beschriebene Zelllinie H9C2 (American Type Culture Collection ATCC-Nr. CRL-1446), die aus Herzgewebe der Ratte isoliert wurde, exprimiert endogen den Vasopressin VlA Rezeptor AVPRlA in hoher Kopienzahl, während die AVPR2 Expression nicht nachweisbar ist. Für Zeil-Tests zur Hemmung der AVPRlA Rezeptor abhängigen Regulation der Genexpression durch Rezeptor- Antagonisten wird wie folgt verfahren: - -
H9C2 Zellen werden in 1.0 ml Medium Opti-MEM (Invitrogen Corp. Carlsbad CA, USA, Kat. Nr. 11058-021) mit 2% FCS und 1% Penicillin/Streptomycin Lösung (Invitrogen Kat. Nr. 10378-016) mit einer Zelldichte von 100000 Zellen/Well in 12- We 11 Mikrotiterplatten für die Zellkultur ausgesät und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v Kohlendioxid, 37°C) gehalten. Nach 24 Stunden werden in je drei Wells (Triplikate) Vehikel-Lösung (Negativ-Kontrolle), Vasopressin- Lösung [Arg8]-Vasopressin Acetat (Sigma Kat. Nr. V9879) oder Testsubstanzen (gelöst in Vehikel Wasser mit 20 Vol% Ethanol) und Vasopressin-Lösung gegeben. In der Zellkultur ist die finale Vasopressin-Konzentration 0.05 μM. Die Testsubstanz Lösung wird in kleinen Volumina zur Zellkultur gegeben, so dass eine finale Konzentration von 0.1% Ethanol im Zelltest nicht überschritten wird. Nach einer Inkubationszeit von 6 Stunden wird der Kulturüberstand abgesaugt, die adhärenten Zellen werden in 250 μl RLT-Puffer (Qiagen, Ratingen, Kat. Nr. 79216) lysiert, und die RNA wird aus diesem Lysat mit dem RNeasy Kit (Qiagen, Kat. Nr. 74104) isoliert. Anschliessend erfolgt der DNAse-Verdau (Invitrogen Kat. Nr. 18068-015), die cDNA Synthese (Promaga ImProm-II Reverse Transcription System Kat. Nr. A3800) und die RTPCR mit dem pPCR MasterMix RT-QP2X-03-075 von Eurogentec, Seraing, Belgien. Alle Prozeduren erfolgen gemäß den Arbeitsprotokollen der Test-Reagenzien Hersteller. Die Primer-Sets für die RTPCR werden anhand der mRNA Gensequenzen (NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base) mit Hilfe des Programms Primer3Plus mit 6-FAM - TAMRA markierten Sonden ausgewählt. Die RTPCR zur Bestimmung der relativen mRNA Expression in den Zellen der verschiedenen Test-Ansätze erfolgt mit dem Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detector im 96-We 11 oder 384-Well Mikrotiterplatten-Format gemäß der Betriebsanleitung des Gerätes. Die relative Genexpression wird durch den delta-delta Ct- Wert dargestellt [Applied Biosystems, User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS December 11, 1997 (updated 10/2001)] mit dem Bezug auf die Expressionsstärke des Gens Ribosomales Protein L-32 (Genbank Acc. No. NM 013226) und den Schwellen-Ct-Wert Ct = 35. B-3. In v/vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten (Vasopressin„Challenge' Modell)
Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten (250-350 g Körpergewicht) werden in Ketamin/Xylazin/Pentobarbital-Injektionsnarkose Polyethylenschläuche (PE-50; Intramedic®), die mit Heparin-haltiger (500 I.E./ml) isotoner Natriumchlorid-Lösung vorgefüllt sind, in die Vena jugularis und die Vena femoralis eingeführt und anschließend eingebunden. Über einen venösen Zugang wird mit Hilfe einer Spritze Arginin- Vasopressin injiziert, über den zweiten venösen Zugang werden die Testsubstanzen appliziert. Zur Ermittlung des systolischen Blutdruckes wird ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) in die A. carotis eingebunden. Der arterielle Katheter wird an einen Druckwandler angeschlossen, der seine Signale in einen mit einer geeigneten Registrierungs- - - software ausgestatteten Messcomputer einspeist. In einem typischen Experiment werden dem Versuchstier 3-4 aufeinanderfolgende Bolusinjektionen im Abstand von 10-15 min mit einer definierten Menge Arginin-Vasopressin (30 ng/kg) in isotoner Natriumchlorid-Lösung verabreicht und, nachdem der Blutdruck wieder Ausgangswerte erreicht hat, die zu testende Substanz als Bolus mit anschließender Dauerinfusion in einem geeigneten Lösungsmittel appliziert. Hiernach wird in definierten Abständen (10-15 min) erneut die gleiche Menge Vasopressin wie zu Anfang verabreicht. Anhand der Blutdruckwerte wird ermittelt, inwieweit die Testsubstanz der blutdrucksteigernden Wirkung des Vasopressins entgegenwirkt. Kontrolltiere erhalten nur Lösungsmittel statt der Testsubstanz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken nach intravenöser Applikation im Vergleich zu den Lösungsmittelkontrollen eine Hemmung des durch Arginin-Vasopressin verursachten Blutdruckanstiegs.
B-4. In v/vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen Wistar Ratten (220-400 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Während des Versuches werden die Tiere für 4 bis 8 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Tecniplast Deutschland GmbH, D- 82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 1 bis 3 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 4 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium- Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Um eine ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt (typischerweise 10 ml pro Kilogramm Körpergewicht). Vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende wird das Körpergewicht der einzelnen Tiere bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken nach oraler Applikation im Vergleich mit Kontrolltieren eine gesteigerte Ausscheidung von Urin, die im wesentlichen auf einer gesteigerten Wasserauscheidung (Aquarese) beruht. - -
B-5. In v/vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Hämodynamische Untersuchungen an narkotisierten Hunden
Männliche oder weibliche Mischlingshunde (Mongrels, Marshall BioResources, USA) mit einem
Gewicht zwischen 20 und 30 kg werden mit Pentobarbital (30 mg/kg iv, Narcoren®, Merial, Deutschland) werden für die operativen Eingriffe und die hämodynamische und funktionellen
Untersuchungstermine jeweils annarkotisiert. Alcuroniumchlorid (Alloferin®, ICN Pharmaceuticals,
Deutschland, 3 mg/Tier iv) dient dabei zusätzlich als Muskelrelaxans. Die Hunde werden intubiert und mit einem Sauerstoff-Raumluft-Gemisch (40/60%) beatmet (etwa 5-6L/min). Die Beatmung erfolgt mit einem Beatmungsgerät der Firma Draeger (Sulla 808) und wird überwacht mit einem Kohlendioxid- Analysator (Engström).
Die Narkose wird aufrechterhalten durch eine ständige Infusion von Pentobarbital (50μg/kg/min); als Analgetikum dient Fentanyl (10 μg/kg/h). Eine Alternative zu Pentobarbital besteht in der Verwendung von Isofluran (1-2 Vol%).
Die Hunde werden in vorbereitenden Eingriffen mit einem Herzschrittmacher ausgestattet. • Zum Zeitpunkt 21 Tage vor der ersten Medikamenten-Testung =(Versuchsbeginn) wird eine
Herzschrittmacher der Fa. Biotronik (Logos®) in eine subcutane Hauttasche implantiert und über eine Schrittmacher-Elektrode, die durch die Vena jugularis externa unter Durchleuchtung bis in den rechten Ventrikel vorgeschoben wird, mit dem Herzen in Kontakt gebracht. • Zum gleichen Zeitpunkt der Schrittmacher-Implantation erfolgt durch retrogrades
Vorschieben eine 7F-Biopsie-Zange (Fa. Cordis) über eine Schleuse (Avanti+®; Fa. Cordis) in der Arteria femoralis und nach atraumatischer Passager der Aortenklappe eine definierte Läsion der Mitralklappe unter echokardiographischer und Durchleuchtungskontrolle. Im Anschluss werden alle Zugänge entfernt und der Hund wacht spontan aus der Narkose auf. • Nach 7 weiteren Tagen (=14 Tage vor der ersten Medikamenten-Testung) wird der o.g.
Schrittmacher aktiviert und das Herz mit einer Frequenz von 220 Schlägen pro Minute stimuliert.
Die eigentlichen Experimente zur Medikamenten-Testung erfolgen 14 und 28 Tagen nach Beginn der Schrittmacher- Stimulation nach folgender Instrumentierung: • Blasenkatheter zur Blasenentlastung bzw. zur Messung des Urinflusses - 5 -
• EKG- Ableitungen an den Extremitäten (zur EKG Messung)
• Einführen eines NaCl-gefüllten Fluidmedic-PE-300-Schlauches in die A. femoralis. Dieser ist verbunden mit einem Drucksensor (Braun Melsungen, Melsungen, Deutschland) zur Messung des systemischen Blutdrucks • Einführen eines Miliar Tip Katheters (Typ 350 PC, Miliar Instruments, Houston, USA) über den linken Vorhof oder über eine in der A. carotis eingebundene Schleuse zur Messung der Herz-Hämodynamik
• Einführen eines Swan-Ganz-Katheters (CCOmbo 7.5F, Edwards, Irvine, USA) über die V. jugularis in die A. pulmonalis zur Messung von Herzzeitvolumen, Sauerstoffsättigung, Pulmonalartiendrücken und zentralvenösem Druck.
• Platzieren einer Braunüle in den Venae cephalicae zur Infusion von Pentobarbital, der Flüssigkeitssubstitution und zur Blutentnahme (Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegeln oder sonstiger klinischer Blutwerte)
• Platzieren einer Braunüle in der Venae saphenae zur Infusion von Fentanyl und zur Substanzapplikation
• Infusion von Vasopressin (Fa. Sigma) in aufsteigender Dosierung bis zu einer Dosis von 4 mU/kg/min. Unter dieser Dosierung erfolgt dann die Testung pharmakologischer Substanzen.
Die Primärsignale werden eventuell verstärkt (Gould Verstärker, Gould Instrument Systems, Valley View, USA) bzw. Edwards-Vigilance- Monitor (Edwards, Irvine, USA) und anschließend zur Auswertung in das Ponemah-System (DataSciences Ine, Minneapolis, USA) eingespeist. Die Signale werden kontinuierlich über den gesamten Versuchszeitraum aufgezeichnet, von dieser Software digital weiterarbeitet und über 30 s gemittelt. - -
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. - 7 -
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

- -Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher L für eine Bindung oder -C(R^R613)-* steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R3 steht,
R6A für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, R6B für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht, R1 für (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Phenyl substituiert sein können, worin (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Oxo, Hydroxy, und Amino substituiert sein kann, und worin (Ci-C6)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxy,
Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann und - - worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)- Alkoxymethyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, und wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Amino und Oxo substituiert sein kann,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Furyl steht, wobei Phenyl, Thienyl und Furyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, R3 für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl oder 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)- alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Alkylthio und Thiooxo substituiert sein kann, und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Alkylthio substituiert sein kann,
R4 für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, - -
R5 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
L für eine Bindung oder -C(R6V33)-* steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R3 steht,
R6A für Wasserstoff oder Methyl steht, R6B für Wasserstoff oder Methyl steht, R1 für (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl und (C2-C6)-Alkenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, Hydroxy, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Phenyl substituiert sein können, worin (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Oxo,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Amino substituiert sein kann, und worin Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Hydroxycarbonyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Aminocarbonyl substituiert sein kann, und wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy,
Amino und Oxo substituiert sein kann,
R2 für Phenyl oder Thienyl steht, - - wobei Phenyl und Thienyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, für 2-Oxo-l, 3-oxazolidin-5-yl, 2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-yl, 2-Oxo-imidazolidin-4-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-yl, 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro- lH-imidazol-4-yl, 4,5-Dihydro-lH-imidazol-l-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-l,3-oxazol-4- yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro- l,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-lH-l,
2,4-triazol-
3-y 1 , 4 , 5-Dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-l,3,4- oxadiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-thiadiazol-3-yl, 2 , 3-Dihydro-2-oxo- l,3,4-thiadiazol-5-yl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl steht, wobei 2-Oxo-l, 3-oxazolidin-5-yl, 2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-yl, 2-Oxo-imidazolidin-4- yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-lΗ-imidazol-4-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-l,3-oxazol-4-yl, 2-
Oxo-2,3-dihydro-l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-y 1 , 4 , 5-
Dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 4,5-Dihydro-5-oxo-l,3,4-oxadiazol-2-yl,
4,5-Dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-thiadiazol-3-yl, 2,3-Dihydro-2-oxo-l,3,4-thiadiazol-5- yl, mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein können, und wobei 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro-lH-imidazol-4-yl, 4,5-Dihydro- lH-imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-4-yl, 4,5- Dihydro-l,3-oxazol-5-yl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Methyl und Ethyl substituiert sein können, und wobei Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl,
Ethyl, Ηydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, - -
Ethylamino, Dimethylamino, Methylethylamino und Diethylamino substituiert sein können,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
L für eine Bindung oder -C(R^R613)-* steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an R3 steht,
R6A für Wasserstoff steht, R6B für Wasserstoff steht,
R1 für (C2-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Cyclopropyl steht, wobei (C2-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo und Trifluormethyl substituiert sind, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor substituiert ist,
R3 für eine Gruppe der Formel - -
steht, wobei
für die Anknüpfstelle an L steht,
R für Wasserstoff, Trifluormethyl, Methyl oder Amino steht,
R für Trifluormethyl, Methyl oder Amino steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R für Hydroxy oder Methoxy steht,
R für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
## für die Anknüpfstelle an -C(R5)(LR3)N- steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Methoxy steht,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Methoxy steht, wobei mindestens einer der Reste R7 und R8 von Wasserstoff verschieden ist,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, - - sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher L, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt oder [B] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, - 5 - in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher L, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht, umsetzt oder
[C] eine Verbindung der Formel (VI)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, und
T1 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Aktivierung der Carbonsäure- Funktion mit Hydrazin zu einer Verbindung der Formel (VII) - -
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit Bromcyan bzw. einer Verbindung der Formel (VIII) in welcher
Ry für (Ci-C4)-Alkyl steht, und für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (I-Cl) bzw. (I-C2)
- 7 - in welcher L, R1, R2, R4, R5 und R9 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[D] eine Verbindung der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit einer Verbindung der Formel (IX) in welcher R10 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und das resultierende Zwischenprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I-D)
in welcher L, R1, R2, R4, R5 und R10 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[E] eine Verbindung der Formel (X)
- - in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydroxylamin-Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (XI)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XII-I) bzw. (XII-2) (XII-I) (XII-2), in welcher
RUA für Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkyl steht,
RUB für Wasserstoff, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkyl steht,
T4 für Chlor, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethylcarbonyloxy oder (Ci-C4)-Alkylcarbonyloxy steht,
T5 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (I-El) bzw. (I-E2) - -
(I-El)
(I-E2), in welcher L, R1, R2, R4, R5, RUA und RUB jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder [F] eine Verbindung der Formel (X)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Azid-
Reagenz zu einer Verbindung der Formel (I-F) - - in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[G] eine Verbindung der Formel (XI) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat wie Di- oder Triphosgen, NN-
Carbonyldiimidazol oder einem Chlorameisensäureester umsetzt und das entstehende
Intermediat direkt weiter in einem inertem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-G)
in welcher L, R1, R2, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I), (I-Cl), (I-C2), (I-D), (I-El), (I-E2),
(I-F) und (I-G) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter und chronischer - -
Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diuretika, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta- Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, organische Nitrate, NO- Donatoren und positiv-inotrop wirksame Substanzen.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter und chronischer Herzinsuffizienz, hypervolämischer und euvolämischer Hyponaträmie, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) bei Menschen und Tieren unter
Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
EP10745249A 2009-08-27 2010-08-24 Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung Withdrawn EP2470530A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009028929A DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2009-08-27 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
PCT/EP2010/062354 WO2011023703A1 (de) 2009-08-27 2010-08-24 Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2470530A1 true EP2470530A1 (de) 2012-07-04

Family

ID=43034294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP10745249A Withdrawn EP2470530A1 (de) 2009-08-27 2010-08-24 Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20120208852A1 (de)
EP (1) EP2470530A1 (de)
JP (1) JP2013503133A (de)
CN (1) CN102666531A (de)
CA (1) CA2772164A1 (de)
DE (1) DE102009028929A1 (de)
WO (1) WO2011023703A1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
EP2723718A1 (de) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8-antagonisten und ihre verwendung bei behandlungen
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
EP2822931B1 (de) 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolonverbindungen und verwendungen davon
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
SG11201504622PA (en) 2012-12-20 2015-07-30 Inception 2 Inc Triazolone compounds and uses thereof
CN105579440A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 因森普深2公司 三唑酮化合物及其应用
SI3215498T1 (sl) 2014-11-03 2018-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hidroksialkil-substituirani derivati feniltriazola in njihove uporabe
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US12569481B2 (en) 2020-06-12 2026-03-10 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK94393A3 (en) 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
DE19816882A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
US7326719B2 (en) * 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US20080139560A1 (en) 2004-03-08 2008-06-12 Scion Pharmaceuticals, Inc. Ion Channel Modulators
CA2563963A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
US7659300B2 (en) * 2004-09-08 2010-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
WO2006117657A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2011023703A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120208852A1 (en) 2012-08-16
JP2013503133A (ja) 2013-01-31
WO2011023703A1 (de) 2011-03-03
CA2772164A1 (en) 2011-03-03
CN102666531A (zh) 2012-09-12
DE102009028929A1 (de) 2011-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2470530A1 (de) Heterocyclische-substituierte 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolone und deren verwendung
EP2539326B1 (de) Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
EP2027096B1 (de) Substituierte arylimidaz0l0ne und -triaz0l0ne als inhibitoren der vasopressin-rezeptoren
EP2408754B1 (de) Triazol-derivate als vasopressin-rezeptor inhibitoren zur behandlung von herzinsufizienz
EP2373632B1 (de) Substituierte benzyl- und phenylsulfonyltriazolone und ihre verwendung
DE102010001064A1 (de) Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
AU2015342017A1 (en) Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
EP2619188B1 (de) Substituierte n-phenethyl-triazolonacetamide und ihre verwendung
EP2616448B1 (de) Substituierte phenylacet- und phenylpropanamide und ihre verwendung
HK1190399A (en) Substituted n-phenethyltriazoloneacetamides and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20120327

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20121106