EP2303880A2 - Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number
EP2303880A2
EP2303880A2 EP09784263A EP09784263A EP2303880A2 EP 2303880 A2 EP2303880 A2 EP 2303880A2 EP 09784263 A EP09784263 A EP 09784263A EP 09784263 A EP09784263 A EP 09784263A EP 2303880 A2 EP2303880 A2 EP 2303880A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
group
methyl
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09784263A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrick Casara
Thierry Le Diguarher
Didier Durand
Olivier Geneste
John Hickman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Les Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier SAS filed Critical Les Laboratoires Servier SAS
Publication of EP2303880A2 publication Critical patent/EP2303880A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel tricyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are new and have very interesting pharmacological characteristics in the field of apoptosis and oncology.
  • Apoptosis or programmed cell death, is a crucial physiological process for embryonic development and maintenance of tissue homeostasis.
  • Apoptotic cell death involves morphological changes, such as core condensation, DNA fragmentation, as well as biochemical phenomena, such as activation of caspases that will degrade key structural components of the cell to induce disassembly and death.
  • the regulation of the apoptosis process is complex and involves the activation or repression of several intracellular signaling pathways (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
  • apoptosis Deregulation of apoptosis is implicated in certain pathologies. Increased apoptosis is linked to neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease and ischemia. Conversely, deficiencies in the execution of apoptosis play an important role in the development of cancers and their chemoresistance, autoimmune diseases, inflammatory diseases and viral infections. Thus, escape to apoptosis is part of the phenotypic signatures of cancer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, have pro-apoptotic properties making it possible to use them in pathologies involving a lack of apoptosis, such as, for example, in the treatment of cancer.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I)
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 independently of one another represent a CH group or a nitrogen atom, knowing that at least one of these three groups is a nitrogen atom,
  • R 2 represents an aryl or heteroaryl group
  • X represents a linear or branched alkylene chain containing from 1 to 6 carbon atoms, one or two of the carbon atoms of which may be replaced by an oxygen atom, a cycloalkylene group, an arylene group, a heteroarylene group or an SO 2 group,
  • R represents a group of formula (II): in which :
  • R 4 represents a hydrogen atom and in this case R 5 represents a hydrogen atom or a group -NR 6 R ' 6 or -CH 2 -NR 6 R 5 O in which R 6 and R' 6 , which are identical, or different, each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted with one or more aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroaryloxy, arylthio, heteroarylthio, heterocycloalkyl, or -NR 9 R groups '9 wherein: * R 9 and R' 9, which are identical or different, are selected from hydrogen, alkyl (C 1 -
  • R 3 represents a halogen atom or an NO 2 , R 7 , SO 2 -R 8 , linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl or linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy group, where R 7 can take all the values of R 6 as defined above, - R ⁇ represents an amino group or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms,
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group, with “heteroaryl” is meant any mono or bicyclic group, having at least one aromatic part, and containing 5 to 10 members and possibly containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen such as furan, thiophene, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoline, isoquinoline, chroman, indole, benzothiophene, benzofuran, 1,3-benzodioxole and 2,3-dihydro-
  • heterocycloalkyl any nonaromatic monocyclic or bicyclic group containing 4 to 10 members and which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, - "cycloalkyl” means any nonaromatic mono grouping or bi-cyclic containing 4 to 10 members,
  • the aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl and cycloalkyl groups thus defined being capable of being substituted with 1 to 3 groups chosen from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with a linear or hydroxy (C 1 -C 6 ) -submoxy or hydroxy group; or branched, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, amino, linear or branched (C 1 -C 6 ) polyhaloalkyl, alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
  • arylene is meant an aryl, heteroaryl and cycloalkyl group respectively as defined above, inserted in place of a carbon atom of the alkylene chain,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the preferred group R 3 is NO 2 .
  • the preferred XR 2 groups are ([l, r-biphenyl] -2-yl) methyl groups optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • R 4 preferably represents a hydrogen atom.
  • the preferred R 6 group is 1- (N, N-dimethylamino) -4- (phenylsulfanyl) butan-3-yl.
  • R 6 preferably represents a hydrogen atom.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) which are: • N - ( ⁇ 2 - [(4 1- chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1, February 5 3,4,10,10a-hexahydropyrido
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (III) used is the starting material:
  • Cy, Y, R 3 , R 6 and R ' 6 are as defined above, which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
  • An advantageous variant relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (HI ') is used as starting material:
  • R 3 , R 4 and R 5 are as defined in formula (I), to yield the compound of formula (I) which can be purified by a conventional separation technique, which is transformed, if it is It desires, in its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, from which the isomers are optionally separated by a conventional separation technique.
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they have pro-apoptotic properties.
  • the ability to reactivate the apoptotic process in cancer cells represents a major therapeutic interest in the treatment of cancers.
  • the compounds according to the invention will be useful in the treatment of chemo or radio-resistant cancers, as well as in hematological malignancies and small cell lung cancer.
  • treatments for the cancers contemplated mention may be made of, but not limited to, cancers of the bladder, brain, breast, uterus, chronic lymphoid leukemias, cancers of the colon, esophagus, liver , lymphoblastic leukemias, follicular lymphomas, melanomas, hematological malignancies, myelomas, ovarian cancers, non-small cell lung cancers, prostate cancers and small cell lung cancers.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • the present invention also relates to the combination of a compound of formula (I) with an anticancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, or kinase inhibitors. as well as the use of this type of association for the manufacture of drugs useful in the treatment of cancer.
  • an anticancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, or kinase inhibitors.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with radiotherapy in the treatment of cancer.
  • Step E S-Methoxy-S l j-dihydro-Lji-pyrroloPjS-cJpyridine-l-carboxylate
  • Stage F 8-Methoxy-2,3,10,10a-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-t] pyrazine-1,4-dione
  • reaction medium After returning to ambient temperature, the reaction medium is stirred for 12 hours. The reaction mixture is hydrolyzed at 0 ° C, dropwise, and then extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After filtration on silica, the solid obtained is dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran and 350 mL of methanol. The ammonium formate (4.8 g) is then added portionwise, and the reaction medium is refluxed for 10 hours. After filtration and rinsing with hot tetrahydrofuran and hot dimethylformamide,. the filtrate is concentrated and taken up in cold methanol to yield the title product in the form of a white solid.
  • Step H 2-Benzyl-8-methoxy-1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine
  • the filtrate is concentrated and taken up in an ethyl acetate mixture and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the product is then extracted with ethyl acetate. After concentration of the organic phases, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to yield the title product in the form of a brown oil.
  • a solution of the compound of Stage H (2.6 g) in a 33% solution of hydrobromic acid in acetic acid is refluxed for 3 hours.
  • an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate is added, dropwise, at 0 ° C. to a pH of 8.
  • the product is extracted with dichloromethane and the organic phases are then combined, dried over sodium sulfate magnesium, filtered and concentrated.
  • To a solution of the residue thus obtained in 70 ml of pyridine is added, dropwise, at 0 ° C in 50 minutes triflic anhydride (13 ml).
  • the reaction medium is raised to room temperature in 16 hours and then concentrated.
  • the residue is taken up in a mixture of ethyl acetate and water.
  • the product is extracted with ethyl acetate and the organic phases are washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate) to yield the title product in the form of a green oil.
  • the product is extracted with ethyl acetate and the organic phases are washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. After lyophilization in dioxane, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol) to yield the title product.
  • Stage M 2 - [(4'-chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10a-hexahydro-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylic acid, tris (trifluoroacetate)
  • the reaction medium of the preceding stage is stirred at ambient temperature for 2 hours and 15 minutes and then poured gently onto 30 ml of a 5N hydrochloric acid solution at a temperature not exceeding 10 ° C.
  • the solution obtained is refluxed. during 2 hours. After returning to ambient temperature, it is neutralized to pH 3 with a 5N sodium hydroxide solution.
  • the product is extracted with ether and the organic phases are washed with a saturated solution of potassium carbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is taken up in methanol to yield the title product in the form of a beige solid.
  • Stage E 5,5a, 7,8-Tetrahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-6,9-dione
  • Step H 7-Benzyl-3-bromo-5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine
  • Step 1 Methyl 7-Benzyl-5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] pyrazine-3-carboxylate
  • the compound of the preceding stage is applied to the procedure described in Stage J of Preparation 1.
  • the title product is finally in the form of a brown oil.
  • Stage L 7 - [(4'-chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -5,5a, 6,7,8,9-hexahydropyrido [3 ', 2': 4, 5] pyrrolo [1,2- ⁇ ] pyrazine-3-carboxylic acid trifluoroactetate
  • Steps F to M of Preparation 1 are repeated, replacing in Step F the compound of Step E with 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro [1,5] naphthyridine-2-carboxylate. methyl.
  • Steps F to M of Preparation 1 are repeated, replacing in Step F the compound of Step E with 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro [1,8] naphthyridine-2-carboxylate. methyl.
  • Example 1 iV - ( ⁇ 2 - [(4'-chloro [l, l-biphenyl] -2-yl) methyl!] -L, 2,3,4,10,10a- hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [1,2-t] pyrazin-8-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (1 R) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl ⁇ amino) -3 - nitrobenzenesulfonamide, trihydrochloride
  • Step A N - ( ⁇ 2 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10-hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [l, 2- ⁇ ] pyrazm-8-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (LII) -3-
  • reaction mixture is stirred at room temperature for 6 days and then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the product is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel (dichloromethane / ammoniacal methanol) to yield the title product in the form of a pale yellow solid.
  • Step B N - ( ⁇ 2 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -1,2,3,4,10,10-hexahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] pyrrolo [l, 2-fl] pyrazin-8-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (lif) -3-
  • Step A The compound of Step A is dissolved in 4 mL of dichloromethane, and then a solution of IN hydrochloric ether (805 ⁇ L) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated to yield the title product as a yellow solid after lyophilization. Elemental microanalysis:
  • Example 2 T - ( ⁇ 8 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) metl pyrido [2 ', 3': 4,5] pyrrolo [1,2- ⁇ ] pyrazin-2-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (1R) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl ⁇ amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, bischlorhydrate
  • Example 3 7V - ( ⁇ 7 - [(4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) met] hexahydropyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [1,2-a] ] pyrazin-3-yl ⁇ carbonyl) -4- ( ⁇ (1H) -3- (dimethylamino) -1 - [(phenylsulfanyl) methyl] propyl ⁇ amino) -3-nitrobenzenesulfonamide, trihydrochloride
  • Example 84 (4'-Chloro [1,1'-biphenyl] -2-yl) methyl] -6,6a, 7,8,940-hexahydro-5-pyrazino [1,2-a] [1] 8] naphthyridin-3-yl ⁇ carbonyl) -4 - ( ⁇ (li?) - 3-
  • This cell line is cultured in an incubator at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 .
  • the H 146 cells are cultured in complete RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 units / ml penicillin, 50 ⁇ g / ml streptomycin and 10 mM Hepes buffer, pH ⁇ 7.4.
  • the cells are distributed in 6-well plates and exposed to the test compounds for 6 hours. They are then collected and lysed and the caspase activity is measured in the cell lysates.
  • This enzymatic measurement is carried out by assaying the appearance of a fluorigenic cleavage product (Pharmacia).
  • the compounds of the invention are potent inducers of apoptosis, evaluated by measuring the caspase 3 activity, in the tumor line tested.
  • the compounds of Examples 1 to 3 respectively show an activity at 10 ⁇ M of 15395, 9948 and 17776 RFU (Relative Fluorescence Units).
  • the cells are distributed in microplates and exposed to the test compounds for 48 hours. Cell viability is then quantified by a colorimetric assay, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
  • the ability of the compounds of the invention to activate caspase 3 is evaluated in a model of xenograft of H146 small cell lung carcinoma cells. 5.10 6 H1 cells are grafted subcutaneously into immunocompromised mice (NOD strain). SCID). 25 to 30 days after the grafting, the compounds to be tested are injected intraperitoneally into a tween80 / water mixture. Sixteen hours after the treatment, the tumor masses are recovered, lysed and the caspase 3 activity is measured in the tumor lysates.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle : A représente un cycle (hétéro)aromatique ou non contenant 5, 6 ou 7 chaînons; Z1, Z2 et Z3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement CH ou un atome d'azote, sachant qu'au moins un de ces trois groupes est un atome d'azote; X représente une chaîne alkylène telle que définie dans la description; R2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle; le groupements R1 représente un groupement de formule (II) tel que défini dans la description. Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES TRICYCLIQUES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de la cancérologie.
L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus physiologique crucial pour le développement embryonnaire et le maintien de l'homéostasie tissulaire. La mort cellulaire de type apoptotique fait intervenir des changements morphologiques, tels que la condensation du noyau, la fragmentation de l'ADN, ainsi que des phénomènes biochimiques, tels que l'activation des caspases qui vont dégrader des composants structuraux clés de la cellule pour induire son désassemblage et sa mort. La régulation du processus d'apoptose est complexe et implique l'activation ou la répression de plusieurs voies de signalisation intracellulaire (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647- 656).
Des dérégulations de l'apoptose sont impliquées dans certaines pathologies. Une apoptose accrue est liée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'ischémie. Inversement, des déficiences dans l'exécution de l'apoptose jouent un rôle important dans le développement des cancers et leur chimiorésistance, des maladies auto-immunes, des maladies inflammatoires et des infections virales. Ainsi, l'échappement à l'apoptose fait partie des signatures phénotypiques du cancer (Hanahan D. et al, CeIl 2000, 100, 57-70).
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, présentent des propriétés pro- apoptotiques permettant de les utiliser dans les pathologies impliquant un défaut d'apoptose, comme par exemple dans- le traitement du cancer. La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I)
dans laquelle :
4 A représente un cycle aromatique ou non contenant 5, 6 ou 7 chaînons, et pouvant contenir 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ce dernier pouvant être substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que le cycle A ainsi défini ne peut contenir 2 atomes de soufre ni 2 atomes d'oxygène et que l'un des chaînons peut représenter un groupement C=O,
4 Z1, Z2 et Z3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement CH ou un atome d'azote, sachant qu'au moins un de ces trois groupes est un atome d'azote,
4 R2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
4 X représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, dont un ou deux des atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un atome d'oxygène, un groupement cycloalkylène, un groupement arylène, un groupement hétéroarylène ou un groupement SO2,
Φ Ri représente un groupement de formule (II) : dans laquelle :
- Y représente un groupement C=O ou CH2,
- R4 représente un atome d'hydrogène et dans ce cas R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -NR6R'6 ou -CH2-NR6R5 O dans lesquels R6 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, arylthio, hétéroarylthio, hétérocycloalkyle, ou -NR9R' 9 dans lequel : * R9 et R' 9, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, alkyle (C1-
C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle,
* ou bien R9 et R'9 forment un groupement cyclique ou bicyclique, saturé ou non, éventuellement substitué par un hétéroatome choisi parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que un ou plusieurs des chaînons peut (peuvent) représenter un groupement C=O ou peut (peuvent) être substitué(s) comme le prévoit la définition de l'hétérocycle ci-dessous, ou R4 et R5 forment avec les deux atomes de carbone qui les portent, un cycle aromatique ou non contenant 5 ou 6 chaînons dont un atome d'azote en para du groupement SO2, et pouvant contenir en plus de l'atome d'azote un autre atome d'azote et/ou un groupement SO2, le cycle ainsi défini étant substitué par un groupement R6 tel que défini précédemment,
- R3 représente un atome d'halogène ou un groupement NO2, R7, SO2-R8, alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, où R7 peut prendre toutes les valeurs de R6 tel que défini précédemment, - Rδ représente un groupement amino ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
étant entendu que :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique, possédant au moins une partie aromatique, et contenant 5 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote comme les groupements furane, thiophène, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoléine, isoquinoléine, chromane, indole, benzothiophène, benzofurane, 1,3-benzodioxole et 2,3-dihydro-
1 ,4-benzodioxine,
- par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi- cyclique contenant 4 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote, - par "cycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi-cyclique contenant 4 à 10 chaînons,
les groupements aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle et cycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, amino, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
- par "arylène", "hétéroarylène"et "cycloalkylène", on entend un groupement aryle, hétéroaryle et cycloalkyle respectivement tels que définis précédemment, insérés à la place d'un atome de carbone de la chaîne alkylène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifiuoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.. Y représente avantageusement un groupement C=O.
Le groupement R3 préféré est NO2.
Les groupements X-R2 préférés sont les groupements ([l,r-biphényl]-2-yi)méthyl éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène.
R4 représente de façon préférentielle un atome d'hydrogène.
Le groupement R6 préféré est le groupement l-(iV,N-diméthylamino)-4-(phénylsulfanyl)- butan-3-yle.
R'6 représente avantageusement un atome d'hydrogène.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : • le iV-({2-[(4l-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,253,4,10,10a-hexahydropyrido
. [4t 53':4,5]pyrrolo[l52-α]pyrazin-8-yl}carbonyl)-4-({(liî)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide,
• le ^({S-^'-chlorotlJ'-biphényη^-yOméthyη-βJ^^^aJO-hexahydropyrido P'^'^^lpyrrolotl^-αlpyi-azin^-y^carbonyO^-CICl^-S-Cdiméthylamino)-!- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide,
• le iV-({7-[(4'-cliloro[l5r-biphényl]-2-yl)méthyl]-555a,6,7,8,9-hexahydropyrido [3',2':455]pyrrolo[l;,2-α]pyrazin-3-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide5
• le iV-({3-[(4t-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3J4,4a,556-hexahydro-lH- pyrazino[l,2-α][l,5]naphthyridin-8-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l-
[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide,
• le N-({8-[(4'-chloro[l5r-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-5H-- pyrazino[l,2-fl][l,7]naρhthyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(li2)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide, • le iV-({8-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,75859,10-hexahydro-5H- pyrazino[l,2-α][l,8]naρhthyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(liî)-3-(diméthylaniino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]proρyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) :
dans laquelle A, X, Z1, Z2, Z3 et R2 sont tels que définis dans la formule (I)5 le groupement -Y-Cl étant rattaché en position a du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (III) sur lequel on condense en milieu basique en présence ou non d'un agent de couplage, le composé de formule (V) :
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (VI)
dans laquelle Cy5 Y et R3 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR6R5 O dans laquelle R6 et R'6 sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Cy, Y, R3, R6 et R'6 sont tels que définis précédemment, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formules (III) et (V) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (HI') :
-Y. (HT)
Cy- ^OH
dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (FV) :
dans laquelle A, X, Z1, Z2, Z3 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), le groupement -Y-OH étant rattaché en position a du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (IH') sur lequel on condense en milieu basique en présence d'un agent de couplage, le composé de formule (VII) :
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (IIP) et (VII) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils possédaient des propriétés pro-apoptotiques. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans les cellules cancéreuses représente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement des cancers.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio ou radiorésistants, ainsi que dans les hémopathies malignes et le cancer du poumon à petites cellules. Parmi les traitements des cancers envisagés on peut citer, sans s'y limiter, les cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, les leucémies lymphoïdes chroniques, les cancers du colon, de l'œsophage, du foie, les leucémies lymphoblastiques, les lymphomes folliculaires, les mélanomes, les hémopathies malignes, les myélomes, les cancers de l'ovaire, les cancers du poumon non à petites cellules, les cancers de la prostate et les cancers du poumon à petites cellules.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Par ailleurs, la présente invention concerne également l'association d'un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, ou les inhibiteurs de kinase, ainsi que l'utilisation de ce type d'association pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement du cancer. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec une radiothérapie dans le traitement du cancer.
Les Préparations et Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Préparation 1 : Acide 2-[(4'-chIoro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a- hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8-carboxylique, tris(trifluoroacétate)
Stade A : 2-Méthoxy-4-méthyl-5-nitropyridine
A 45 mL d'une solution de méthanolate de sodium dans le méthanol (30 % en masse) dans 30 mL de méthanol est ajoutée par portions en 45 minutes la 2-chloro-4-méthyl-5- nitropyridine (25 g). Le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité pendant 4 heures puis 1 heure à reflux avant d'être versé sur 1 L d'eau glacé. Le milieu hétérogène est agité pendant une nuit, puis filtré pour conduire après séchage au produit du titre sous la forme d'un solide marron.
Stade B : 3-(2-Méthoxy-5-nitro-4-pyridyI)-2-oxopropanoate d'éthyle
A 3O mL d'éthanol sont ajoutés le fert-butylate de potassium (15.14 g), le diéthyléther (30O mL) et le diéthyloxalate (18.43 mL). Après un temps de contact de 15 minutes est ajouté le composé du Stade A (22.69 g), puis le milieu réactionnel ainsi obtenu est agité pendant 4 heures à reflux et une nuit à température ambiante. Le précipité rouge obtenu est filtré et rincé au diéthyléther, puis dilué dans 500 mL d'eau. De l'acide acétique glacial est ajouté jusqu'à obtenir un pH de 4, puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis filtré pour coduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige. Stade C : 5-Méthoxy-lJET-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution hétérogène du composé du Stade B (27.84 g) dans 350 mL d'éthanol est ajouté le palladium sur charbon (5.9 g, 20 % en masse). Le mélange réactionnel est hydrogéné pendant 24 heures, puis filtré et concentré. Le résidu obtenu est repris dans un mélange éther / eau, puis le produit est extrait à Péther. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide brun.
Stade D : l-Acétyl-S-méthoxy-ljS-dihydro-lZT-pyrroloPjS-clpyridine-l-carboxylate d'éthyle
A une solution de 10g du composé du Stade C dans 60 mL de dichlorométhane sont additionnés la triéthylamine (7.57 mL), la 4-diméthylaminopyridine (550 mg), et goutte à goutte l'anhydride acétique (5.48 mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis dilué dans l'eau. Le produit est extrait au dichlorométhane, puis les phases organiques sont lavées à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
A une solution du ainsi résidu obtenu dans 200 mL d'éthanol est ajouté le chlorure de palladium (II) (798 mg,). Puis, le milieu réactionnel est hydrogéné pendant 24 heures. Après filtration et concentration, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (heptane /acétate d'éthyle) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Stade E : S-Méthoxy-ljS-dihydro-lJï-pyrroloPjS-cJpyridine-l-carboxylate d'éthyle
Une solution de Pazaindoline protégée du stade précédent (17.9 g) dans 75 mL d'éthanol chlorhydrique IN est mise à reflux pendant 8 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée et le résidu est directement utilisé dans l'étape suivante.
Stade F : 8-Méthoxy-2,3,10,10a-tétrahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-fl]pyrazine- 1,4-dione
A une solution d'acide benzyloxycarbonylaminoacétique (17 g) dans 300 mL de tétrahydrofurane est ajouté par portions à 0°C du PCl5 (15g). Le mélange réactionnel est agité à cette même température pendant 2 heures, puis y est additionné goutte à goutte une solution du composé du Stade E dans 100 mL de tétrahydrofurane et 50 mL de pyridine.
Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est hydrolyse à 0°C, goutte à goutte, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Après filtration sur silice, le solide obtenu est mis en solution dans 100 mL de tétrahydrofurane et 350 mL de méthanol. Le formiate d'ammonium (4.8 g) est ensuite additionné par portions, et le milieu réactionnel est mis à reflux pendant 10 heures. Après filtration et rinçage au tétrahydrofurane chaud et au diméthylformamide chaud, . le filtrat est concentré et repris dans le méthanol froid pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Stade G : 2-Benzyl-8-méthoxy-2,3,10,10a-tétrahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α] pyrazine-l,4-dione
A une solution hétérogène d'hydrure de sodium (1.82 g) dans 50 mL de diméthylformamide est additionnée goutte à goutte à 0°C une solution du composé du stade F (7.09 g) dans 45O mL de diméthylformamide pendant une durée de 2 heures. Après un retour à température ambiante pendant 4 heures, le bromure de benzyle (4.54 mL) est ajouté en 25 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 17 heures, puis est concentré. Le résidu obtenu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau, et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de lithium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Après purification par chromatographie flash sur gel de silice (heptane /acétate d'éthyle), le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé.
Stade H : 2-Benzyl-8-méthoxy-l,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α] pyrazine
A une solution du composé su Stade G (7.72 g) dans 225 mL de tétrahydrofurane et 225 mL de toluène est additionnée goutte à goutte à 0°C en 50 minutes une solution molaire d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane (75 mL). Le milieu réactionnel est mis à reflux pendant 6 heures. Après retour à température ambiante, il est hydrolyse goutte à goutte à 0°C par un ajout respectif de 10 mL d'eau, 10 mL d'une solution aqueuse de soude à 15 % et 3O mL d'eau. Après retour à température ambiante, le mélange est agité vigoureusement pendant 6 heures, puis filtré. Le filtrat est concentré et repris dans un mélange acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration des phases organiques, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane /méthanol) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile brune.
Stade I ; 2-Benzyl-l,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazin-8- yl trifluoromethanesulfonate
Une solution du composé du Stade H (2.6 g) dans une solution à 33 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique est portée à reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium est additionnée, goutte à goutte, à O0C jusqu'à un pH de 8. Le produit est extrait au dichlorométhane puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. A une solution du résidu ainsi obtenu dans 70 mL de pyridine est additionné, goutte à goutte, à 0°C en 50 minutes l'anhydride triflique (13 mL). Le mileu réactionnel est remonté à température ambiante en 16 heures puis concentré. Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (heptane /acétate d'éthyle) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile verte.
Stade J : 2-Benzyl-l,2,3,4.10,10a-hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8- carboxylate de méthyle
A une solution du composé triflate du stade précédent (2.3 g) dans 58 mL d'un mélange diméthylsufoxyde / méthanol (3/2) sont additionnés la triéthylamine (1.8 mL), le 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène (643 mg) et le diacétate de palladium (II) (130.2 mg). Un bullage d'argon pendant 15 min, puis de monoxyde de carbone, est appliqué au mélange réactionnel. Le ballon est ensuite mis sous pression de monoxyde de carbone. Le mélange réactionnel est porté à 65°C, puis agité pendant 18 heures. Après concentration, le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle / eau. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Après lyophilisation dans le dioxane, le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol) pour conduire au produit du titre.
Stade K ; l,2,3,4,10,10a-Hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8- carboxylate de méthyle, bischlorhydrate
A une solution du composé du stade précédent (1.49 g) dans 35 mL d'une solution de méthanol chlorhydrique IN est ajouté l'hydroxyde de palladium (II) sur charbon (300 mg, 20 % en masse). Le mélange réactionnel est hydrogéné pendant 16 heures puis filtré et concentré pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide brun.
Stade L: 2-[(4'-ChIoro [1,1 '-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a-hexahydropyrido [4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8-carboxylate de méthyle
A une solution du composé du Stade K (1.016 g) dans 15 mL de diméthylformamide sont additionnés la triéthylamine (1.84 mL), le 4'-chloro-2-chlorométhylbiphényle (787 mg) et l'iodure de sodium (50 mg). Le mélange réactionnel est agité à 50°C pendant 3 heures, concentré, puis repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en chlorure de lithium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (heptane / acétate d'éthyle) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Stade M: Acide 2-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a-hexahydro- pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-8-carboxylique, tris(trifluoroacétate)
A une suspension du composé ester du stade précédent (1.085 g) dans un mélange dioxane / eau (4/1) est additionnée la lithine (525 mg). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis concentré et repris dans 20 mL d'un mélange d'eau et d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN (1/1). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis concentré. Le résidu est purifié sur une cartouche Oasis (eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique) et lyophilisé dans un mélange d'acétonitrile et d'eau pour conduire au produit du titre.
Préparation 2 : Acide 8-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,7,8,9,9a,10-hexahydro py rido [2 ' ,3 ' : 4,5] pyrrolo [1 ,2-a] py razine-2-carboxylique, trifluoroactétate
On procède comme dans les stades A à M de la Préparation 1 en remplaçant au Stade A la 2-chloro-4-méthyl-5-nitropyridine par la 6-chloro-2-méthyl-3-nitropyridine.
Préparation 3 : Acide 7-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-5,5a,6,7,8,9-hexahydro pyrido [3 ' ,2 ' : 4,5] pyrrolo [1 ,2-α] py razine-3-carboxylique, trifluoroactétate Stade A : 3-Méthyl-2-pyridylcarbamate de tert-bxήyle
A une solution de di-ferf-butyldicarbonate (161.5 g) dans 400 mL d'hexane est ajoutée en 2 heures une solution de 3-méthyl-2-aminopyridine (50 g) dans 50 mL d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 1 heure, puis dilué dans 550 mL d'hexane et agité à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité est filtré pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Stade B : 3-{2-[(fe^-Butoxycarbonyl)amino]-3-pyridyl}-2-oxopropanoate d'éthyle
A une solution du composé du stade précédent (10 g) dans 200 mL de tétrahydrofurane est ajouté à une température inférieure à 5°C le «-butyllithium. Le mélange réactionnel est ensuite agité 1 heure et 15 minutes à 0°C avant d'être canule à une température inférieure à — 3°C sur une solution de l'oxalate de diéthyle (14 mL) dans 50 mL de tétrahydrofurane.
Stade C : l#-Pyrrolo[2,3-ô]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Le milieu réactionnel du stade précédent est agité à température ambiante pendant 2 heures et 15 minutes puis versé doucement sur 30 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 5N à une température n'excédant pas 100C. La solution obtenue est mise à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, elle est neutralisée jusqu'à pH 3 par une solution de soude 5N. Le produit est extrait à l'éther puis les phases organiques sont lavées avec une solution saturée en carbonate de potassium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est repris dans le méthanol pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige.
Stade D : l-Acétyl-2,3-dihydro-liî-pyrrolo[2,3-ô]pyridme-2-carboxylate d'éthyle
La procédure décrite au Stade D de la Préparation 1 est appliquée à Pazaindole obtenu au stade précédent. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide vert clair. Stade E : 5,5a,7,8-Tétrahydropyrido[3',2':4,5]pyrroIo[l,2-α]pyrazine-6,9-dione
La procédure décrite au Stade E de la Préparation 1 est appliquée à l'azaindoline obtenue au stade précédent. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide blanc.
Stade F : 7-Benzyl-5,5a,7,8-tétrahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-6,9- dione
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au stade F de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide jaune pâle.
Stade G : 7-Benzyl-5,5a,6,7,8,9-hexahy dropy rido [3 ' ,2 ' : 4,5] py rrolo [1 ,2-α] py razine
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au stade G de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'une huile brune.
Stade H : 7-Benzyl-3-bromo-5,5a,6,7,8,9-hexahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2- α]py razine
A une solution du composé du Stade G dans 50 mL de diméthylformamide est additionnée à 0°C, goutte à goutte, une solution de N-bromosuccinimide (785 mg) dans 30 mL de diméthylformamide pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est agité à cette même température pendant 2.5 heures avant d'être hydrolyse. Le produit est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec un solution saturée en chlorure de lithium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (heptane /acétate d'éthyle) pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une huile brune.
Stade 1 : 7-Benzyl-5,5a,6,7,8,9-hexahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-3- carboxylate de méthyle On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au Stade J de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'une huile brune.
Stade J : 5,5a,6,7,8,9-Hexahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-3-carboxylate de méthyle, bischlorhydrate
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au Stade K de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide brun.
Stade K ; 7-[(4'-Chloro[l,lt-biphényl]-2-yl)méthyl]-5,5a,6,7,8,9-hexahydropyrido [3',2':4,5]pyrroIo[l,2-α]pyrazine-3-carboxylate de méthyle
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au Stade L de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide blanc.
Stade L : Acide 7-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-5,5a,6,7,8,9- hexahydropyrido[3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazine-3-carboxylique, trifluoroactétate
On applique au composé du stade précédent la procédure décrite au Stade M de la Préparation 1. Le produit du titre est finalement sous la forme d'un solide blanc.
Préparation 4 : Acide 3-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,354,4a,5,6-hexahydro- lJÏ-pyrazino[l,2-fl][l,5]naphthyridine-8-carboxylique, trifluoroacétate
On reprend les opérations décrites aux Stades F à M de la Préparation 1 en remplaçant au Stade F le composé du Stade E par le 6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro[l,5]naphthyridine-2- carboxylate de méthyle.
Préparation 5 : Acide 8-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9,10- hexahydro-5fl-pyrazino[l,2-α][l,7]naphthyridine-3-carboxylique, trifluoroacétate
On reprend les opérations décrites aux Stades F à M de la Préparation 1 en remplaçant au Stade F le composé du Stade E par le 6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro[l,7]naphthyridine-2- carboxylate de méthyle.
Préparation 6 : Acide 8-[(4'-chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9,10- hexahydro-5/f-pyrazino [1,2-α] [1,8] naphthyridine-3-carboxylique, trifluoroacétate
On reprend les opérations décrites aux Stades F à M de la Préparation 1 en remplaçant au Stade F le composé du Stade E par le 6-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydro[l,8]naphthyridine-2- carboxylate de méthyle.
Exemple 1 : iV-({2-[(4'-Chloro[l,l!-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a- hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-fl]pyrazin-8-yl}carbonyl)-4-({(lR)- 3-(diméthylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, trichlorhydrate
Stade A : iV-({2-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a- hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazm-8-yl}carbonyI)-4-({(liî)-3-
(diméthyIamino)-l-[(phényIsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide
A une solution du composé de la Préparation 1 (346 mg) dans 10 mL de dichlorométhane sont additionnés la diisopropyléthylamine (300 μL), le 4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide (191 mg), la N-éthyl- N'-3-dimémylaminopropylcarbodiimine (121 mg) et la 4-diméthylaminopyridine (77 mg, 0.63 mmol, 1.4 éq.). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 jours, puis hydrolyse par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol ammoniacale) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Stade B : N-({2-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3,4,10,10a- hexahydropyrido[4',3':4,5]pyrrolo[l,2-fl]pyrazin-8-yl}carbonyl)-4-({(lif)-3-
(diméthylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, trichlorhydrate
Le composé du Stade A est mis en solution dans 4 mL de dichlorométhane, puis une solution d'éther chlorhydrique IN (805 μL) est additionnée. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis concentré pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune après lyophilisation. Microanalyse élémentaire :
% C % H % N % S % cι
Calculé 50,66 5,56 9,85 6,44 12,80
Trouvé 50,43 5,38 10,02 6,37 12,93
Exemple 2 : j\T-({8-[(4'-Chloro[l ,l'-biphényl]~2-j 4)métl pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazin-2-yl}carbonyl)-4-({(lR)-3- (diméthylamino)-l - [(phénylsulf anyl)méthyl] propyl} amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bischlorhydrate
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 2.
Microanalvse élémentaire
% C % H %N % S % cι
Calculé 54,40 5,27 10,57 6,91 12,23
Trouvé 54, 73 5,21 10,45 6,45 12,49
Exemple 3 : 7V-({7-[(4'-Chloro[l ,r-biphényl]-2-yl)mét] hexahy dropyrido [3 ' ,2 ' : 4,5] py rrolo [1 ,2-a] pyrazin-3-yl}carbonyl)-4-({(liî)- 3-(diméthylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, trichlorhydrate
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 3.
Microanalvse élémentaire •
% C % H % N % S % cι
Calculé 53,50 5,21 10,40 6,80 13,91
Trouvé 53,82 5,24 10,20 6,74 14,13 Exemple 4 s iV-({3-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lff- pyrazino[l,2-α][l,5]naphthyridm-8-yl}carbonyl)-4-({(lR)-3- (diméthylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bischlorhydrate
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 4.
Exemple 5 : iV-({8-[(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9,10-hexahydro- 5iî-pyrazmo[l,2-α][l,7]naphthyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(li2)-3- (dimétb.ylamino)-l-[(phénylsulfanyl)méthyl]propyI}amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bischlorhydrate
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 5.
ExempJeχ: iVK{84(4'-Chloro[l,l'-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,940-hexahydro-5£r- pyrazino[l,2-α][l,8]naphthyridin-3-yI}carbonyl)-4-({(li?)-3-
(diméthylamino)-l - [(phénylsulf anyl)méthyl] propyl} amino)-3- nitrobenzènesulfonamide, bischlorhydrate
On procède comme dans les stades A et B de l'Exemple 1 en remplaçant au Stade A le composé de la Préparation 1 par le composé de la Préparation 6.
ETUPE PHARMACOLOGIOϋE
EXEMPLE A : Induction de l'activité caspase in vitro.
Cette étude a porté sur la lignée cellulaire tumorale humaine suivante :
1 carcinome du poumon à petites cellules, Hl 46 .
Cette lignée cellulaire est cultivée dans un incubateur à 37°C en présence de 5% de CO2.
Plus précisément, les cellules H 146 sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 complet contenant 10% de sérum de veau fœtal, 2 mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM de tampon Hepes, pH ≈ 7,4. Les cellules sont réparties dans des plaques 6 puits et exposées aux composés à tester pendant 6 heures. Elles sont ensuite collectées et lysées et l'activité caspase est mesurée dans les lysats cellulaires.
Cette mesure enzymatique est réalisée en dosant l'apparition d'un produit de clivage fluorigénique (Pharmacia).
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont de puissants inducteurs d'apoptose, évaluée en mesurant l'activité caspase 3, dans la lignée tumorale testée. A titre d'exemple, les composés des Exemples 1 à 3 montrent respectivement une activité à lOμM de 15395, 9948 et 17776 RFU (Relative Fluorescence Units).
EXEMPLE B : Cytotoxicîté in vitro.
Les études de cytotoxicité ont été réalisées sur la lignée tumorale présentée dans l'Exemple A.
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés à tester pendant 48 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Les résultats sont exprimés en IC50 (concentration en composé qui inhibe à 50 % la viabilité cellulaire), et montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques. EXEMPLE C : Induction de l'activité caspase in vivo.
La capacité des composés de l'invention à activer la caspase 3 est évaluée dans un modèle de xénogreffe de cellules de carcinome pulmonaire à petites cellules H 146. 5.106 cellules Hl 46 sont greffées par voie sous-cutanée dans des souris immunodéprimées (souche NOD SCID). 25 à 30 jours après la greffe, les composés à tester sont injectés par voie intra-péritonéale dans un mélange tween80/eau. Seize heures après le traitement, les masses tumorales sont récupérées, lysées et l'activité caspase 3 est mesurée dans les lysats tumoraux.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont capables d'induire l'apoptose dans les cellules tumorales H146 in vivo.
EXEMPLE D : Composition pharmaceutique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-({2-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]- l^^^^O^Oa-hexahydropyridoμ'^'^^lpyrrolotl^-αlpyrazin-S-ylIcarbony^^-CfCl^-S- (diméthylamino)- 1 - [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl } amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide, trichlorhydrate (Exemple 1) 5 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
X- Composés de formule (I) :
dans laquelle :
^ A représente un cycle aromatique ou non contenant 5, 6 ou 7 chaînons, et pouvant contenir 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ce dernier pouvant être substitué par un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que le cycle A ainsi défini ne peut contenir 2 atomes de soufre ni 2 atomes d'oxygène et que l'un des chaînons peut représenter un groupement C=O,
*• Z1, Z2 et Z3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement CH ou un atome d'azote, sachant qu'au moins un de ces trois groupes est un atome d'azote,
4 R.2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle,
4 X représente une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, dont un ou deux des atomes de carbone peut(vent) être remplacé(s) par un atome d'oxygène, un groupement cycloalkylène, un groupement arylène, un groupement hétéroarylène ou un groupement SO2, * R1 représente un groupement de formule (II) :
dans laquelle :
- Y représente un groupement C=O ou CH2, - R4 représente un atome d'hydrogène et dans ce cas R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -NR6R5 O ou -CH2-NR6R5 O dans lesquels R6 et R'6, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment un atome d5hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements aryle, hétéroaryle, aryloxy, hétéroaryloxy, aiylthio, hétéroarylthio, hétérocycloalkyle, ou -NR9R' g dans lequel :
* R9 et R'9, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et hétéroaryle,
* ou bien R9 et R'9 forment un groupement cyclique ou bicyclique, saturé ou non, éventuellement substitué par un hétéroatome choisi parmi oxygène, azote ou soufre, étant entendu que un ou plusieurs des chaînons peut (peuvent) représenter un groupement C=O ou peut (peuvent) être substitué(s) comme le prévoit la définition de l'hétérocycle ci-dessous, ou R4 et R5 forment avec les deux atomes de carbone qui les portent, un cycle aromatique ou non contenant 5 ou 6 chaînons dont un atome d'azote en para du groupement SO2, et pouvant contenir en plus de l'atome d5 azote un autre atome d5 azote et/ou un groupement SO2, le cycle ainsi défini étant substitué par un groupement R6 tel que défini précédemment,
- R3 représente un atome d5halogène ou un groupement NO2, R7, SO2-R8, alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, où R7 peut prendre toutes les valeurs de R6 tel que défini précédemment,
- R8 représente un groupement amino ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d5halogène, étant entendu que :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement mono ou bi-cyclique, possédant au moins une partie aromatique, et contenant 5 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote comme les groupements furane, thiophène, pyrrole, imidazoline, pyridine, quinoléine, isoquinoléine, chromane, indole, benzothiophène, benzofurane, 1,3-benzodioxole et 2,3-dihydro-
1 ,4-benzodioxine, par "hétérocycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi- cyclique contenant 4 à 10 chaînons et pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote,
- par "cycloalkyle", on entend tout groupement non aromatique mono ou bi-cyclique contenant 4 à 10 chaînons,
les groupements aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle et cycloalkyle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou amino, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, amino, polyhalogénoalkyle (C1-C6) . linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
- par "arylène", "hétéroarylène"et "cycloalkylène", on entend un groupement aryle, hétéroaryle et cycloalkyle respectivement tels que définis précédemment, insérés à la place d'un atome de carbone de la chaîne alkylène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Y représente un groupement C=O, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un groupement NO2, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X-R2 représente un groupement ([lJ'-biphényl]-2-yl)méthyl éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6 représente le groupement l-(iV5N"-diméthylamino)-4-(phénylsulfanyl)-butan-3-yle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R'6 représente l'atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Composés de formule (I) qui sont :
• le N-({2-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-l,2,3.4510,10a-hexahydropyrido [4I,3':4,5]pyrrolo[l,2-α]pyrazin-8-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide,
• le N-({8-[(4'-chloro[l , 1 '-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,7,8,9,9a, 10-hexahydropyrido [2'53':455]pyrrolo[l52-β]pyrazin-2-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(dήnéthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide,
• le iV-({7-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-555a,6,7,859-hexaliydropyrido [3',2':4,5]pyrrolo[l,2-α]ρyrazin-3-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l-
[(phénylsulfanyl)méthyl]propyl} amino)-3 -nitrobenzènesulfonamide,
• le N-({3-[(4'-chloro[l,r-biphényl]-2-yl)méthyl]-2,3,454a,556-hexahydro-lH- pyrazino[l52-α][l,5]naphthyridin-8-yl}carbonyl)-4-({(lJK)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]proρyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonainide3
• le iV-({8-[(4'-chloro[l , 1 '-biphényl]-2-yl)méthyl]-6,6a,7,8,9, 10-hexahydro-5H-" pyrazino[l,2-α][l,7]naphthyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide3
• le JV-({8-[(4'-chloro[l,r-bipliényl]-2-yl)niéthyl]-6,6a,75859,10-liexaliydro-5H- pyrazino[l,2-α][l58]naplithyridin-3-yl}carbonyl)-4-({(li?)-3-(diméthylamino)-l- [(phénylsulfanyl)méthyl]propyl}amino)-3-nitrobenzènesulfonamide, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) : a
dans laquelle A, X5 Z1, Z2, Z3 et R2, sont tels que définis dans la formule (I)5 le groupement -Y-Cl étant rattaché en position a du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (III) sur lequel on condense en milieu basique en présence ou non d'un agent de couplage, le composé de formule (V) : dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (VI) :
dans laquelle Cy, Y et R3 sont tels que définis précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR6R'6 dans laquelle R6 et R'6 sont tels que définis dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Cy, Y, R3, R6 et R'6 sont tels que définis précédemment, qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
10- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (JlY) :
-Y.
Cy' OH (HT)
dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (I) et Cy représente un système tricyclique fusionné de formule (IV) :
dans laquelle A, X, Z1, Z2, Z3 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), le groupement -Y-OH étant rattaché en position a du système tricyclique ainsi défini, composé de formule (IH') sur lequel on condense en milieu basique en présence d'un agent de couplage, le composé de formule (VII) :
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
11- Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication de médicaments entant qu'agents pro-apoptotiques.
13- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers.
14- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers de la vessie, du cerveau, du sein, de l'utérus, des leucémies lymphoïdes chroniques, des cancers du colon, de l'œsophage, du foie, des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes folliculaires, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, des cancers de l'ovaire, des cancers du poumon non à petites cellules, des cancers de la prostate et des cancers du poumon à petites cellules.
15- Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, ou les inhibiteurs de kinases.
16- Utilisation d'une association selon la revendication 15 pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement, des cancers.
17- Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des cancers en association avec une radiothérapie.
EP09784263A 2008-07-15 2009-07-10 Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Withdrawn EP2303880A2 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804014A FR2933983B1 (fr) 2008-07-15 2008-07-15 Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PCT/FR2009/000855 WO2010007248A2 (fr) 2008-07-15 2009-07-10 Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2303880A2 true EP2303880A2 (fr) 2011-04-06

Family

ID=40404284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09784263A Withdrawn EP2303880A2 (fr) 2008-07-15 2009-07-10 Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20110112104A1 (fr)
EP (1) EP2303880A2 (fr)
JP (1) JP2011528028A (fr)
KR (1) KR20110030686A (fr)
CN (1) CN102149714A (fr)
AR (1) AR072745A1 (fr)
AU (1) AU2009272612A1 (fr)
BR (1) BRPI0916775A2 (fr)
CA (1) CA2730516A1 (fr)
EA (1) EA201100188A1 (fr)
FR (1) FR2933983B1 (fr)
MA (1) MA32560B1 (fr)
MX (1) MX2011000533A (fr)
WO (1) WO2010007248A2 (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX364558B (es) * 2013-10-04 2019-04-29 Univ Basel INHIBIDORES DE PI3K Y mTOR CONFORMACIONALMENTE RESTRINGIDOS.
TWI796353B (zh) * 2017-08-15 2023-03-21 美商阿吉歐斯製藥公司 丙酮酸激酶調節劑及其用途
WO2020094084A1 (fr) * 2018-11-07 2020-05-14 南京明德新药研发有限公司 Dérivé tricyclique utilisé comme inhibiteur de ret

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688950A (en) * 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
CA2604284A1 (fr) * 2005-04-28 2006-11-02 Supergen, Inc. Inhibiteurs des proteines kinases
FR2912145B1 (fr) * 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010007248A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA32560B1 (fr) 2011-08-01
CA2730516A1 (fr) 2010-01-21
MX2011000533A (es) 2011-02-22
FR2933983B1 (fr) 2010-08-27
FR2933983A1 (fr) 2010-01-22
CN102149714A (zh) 2011-08-10
US20110112104A1 (en) 2011-05-12
JP2011528028A (ja) 2011-11-10
WO2010007248A2 (fr) 2010-01-21
BRPI0916775A2 (pt) 2018-02-14
WO2010007248A3 (fr) 2010-04-08
AU2009272612A1 (en) 2010-01-21
KR20110030686A (ko) 2011-03-23
AR072745A1 (es) 2010-09-15
EA201100188A1 (ru) 2011-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2807159B1 (fr) Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent pour le traitement du cancer
EP2829545B1 (fr) Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3024833B1 (fr) Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL311024A (en) Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and use thereof
EP4129996A1 (fr) Nouvel inhibiteur aminopyrimidine d'egfr
KR20020038730A (ko) 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론
EP1953161B1 (fr) Nouveaux dérivés tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUE029343T2 (en) Quinolylpyrrolo-pyrimidyl fused ring compounds and salts thereof
CN116528871A (zh) 一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
CA3231988A1 (fr) Compose macrocycle azaindazole et son utilisation
EP2303880A2 (fr) Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20040198981A1 (en) Tricyclic dihydroquinoline derivatives,method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
KR20220122978A (ko) 삼환식 화합물, 및 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도
JP2024510520A (ja) ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤、ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤を含有する医薬組成物と製剤、及びその用途
HK1160854A (en) Novel tricyclic derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
KR20170088851A (ko) 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 화합물
OA16963A (fr) Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NZ627178B (en) New phosphate prodrugs of indolizine and pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
OA16962A (fr) Nouveaux dérivés phosphates, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
OA17865A (fr) Nouveaux dérivés d'Indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2015121876A1 (fr) Nouveaux composés tricycliques et leur procédé de préparation

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20110107

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA RS

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20120718