CN102149714A - 新三环衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

新三环衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102149714A
CN102149714A CN2009801356769A CN200980135676A CN102149714A CN 102149714 A CN102149714 A CN 102149714A CN 2009801356769 A CN2009801356769 A CN 2009801356769A CN 200980135676 A CN200980135676 A CN 200980135676A CN 102149714 A CN102149714 A CN 102149714A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
methyl
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801356769A
Other languages
English (en)
Inventor
P·卡萨拉
T·勒迪瓜尔赫
D·杜兰德
O·热内斯特
J·希克曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN102149714A publication Critical patent/CN102149714A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

式(I)化合物：
Figure DDA0000050045040000011
其中A是含有5、6或7个环成员的(杂)芳族或非(杂)芳族环，Z1、Z2和Z3各自相互独立地是CH基团或氮原子，这三个基团中的至少一个是氮原子，X是如说明书中所定义的亚烷基链，R2是芳基或杂芳基，基团R1是如说明书中所定义的式(II)基团。

Description

新三环衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的三环化合物、它们的制备方法及含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是新的，在细胞凋亡和癌学领域具有非常有价值的药理学性质。
细胞凋亡，或称为细胞程序性死亡，是对胚胎发育和维持组织内环境稳定重要的生理过程。
凋亡型细胞死亡涉及形态学改变，例如细胞核凝缩、DNA断裂和诸如胱天蛋白酶激活的生物化学现象，其导致细胞关键结构部件的损害，从而诱导其分解和死亡。对细胞凋亡过程的调节是复杂的，包括对数条细胞内信号途径的激活或抑制(Cory S.等人，Nature Review Cancer，2002，2，647-656)。
某些病理中涉及细胞凋亡的紊乱。细胞凋亡增加与神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血相关。相反，细胞凋亡的执行不足在癌症及其化学抗性的发展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起重要作用。因此，细胞凋亡缺乏是癌症的表型特征之一(Hanahan D.等人，Cell 2000，100，57-70)。
本发明的化合物除了是新的之外，还具有促凋亡(pro-apoptotic)性质，使得可将它们用于涉及细胞凋亡缺乏的病症，例如用于治疗癌症。
本发明更尤其涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
◆A表示5、6或7元芳族或非芳族环，其可以含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子，后者可能被直链或支链(C1-C6)烷基取代，应当理解，如此所定义的环A不能含有2个硫原子或2个氧原子并且环成员之一可以是C＝O基团，
◆Z1、Z2和Z3各自相互独立地表示CH基团或氮原子，应理解这三个基团中的至少一个是氮原子，
◆R2表示芳基或杂芳基，
◆X表示含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基链，其中1个或2个碳原子可以被氧原子、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基或SO2基团替换，
◆R1表示式(II)基团：
Figure BDA0000050045030000022
其中：
-Y表示C＝O或CH2基团，
-R4表示氢原子，在该情况下R5表示氢原子或基团-NR6R′6或-CH2-NR6R′6，其中R6和R′6各自可以相同或不同，相互独立地表示氢原子或被一个或多个如下基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基：芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、杂环烷基或-NR9R′9基团，其中：
*R9和R′9可以相同或不同，选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳基和杂芳基，
*或R9和R′9形成饱和或不饱和的环状或双环基团，任选被选自氧、氮和硫的杂原子取代，应理解，一个或多个环成员可以表示C＝O基团或可以如下文给出的杂环定义中所述被取代，
或R4和R5与载有它们的两个碳原子一起形成5或6个环成员的芳族或非芳族环，包括在SO2基团对位的氮原子，除氮原子以外，还可包含另外的氮原子和/或SO2基团，所定义的环被上文定义的R6基团取代，
-R3表示卤素原子或NO2、R7、SO2-R8、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中R7可具有上文定义的R6的任意含义，
-R8表示氨基或任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
应理解：
-“芳基”意指苯基、萘基或联苯基，
-“杂芳基”意指具有至少一个芳族部分并含有5至10个环成员的任意单环或双环基团，其可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，例如基团呋喃、噻吩、吡咯、咪唑啉、吡啶、喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、1，3-苯并间二氧杂环戊烯和2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯，
-“杂环烷基”意指含有4至10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”意指含有4至10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，
对于所定义的芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基而言，可能被1至3个选自下述的基团取代：任选被羟基或氨基取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、烷氧羰基和卤素原子，
-“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚环烷基”分别意指代替亚烷基链的碳原子插入的如上定义的芳基、杂芳基和环烷基。
在可药用酸中，可以非限制性地提及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以非限制性提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
Y有利地表示C＝O基团。
优选的R3基团为NO2。
优选的X-R2基团是任选被一个或多个卤素原子取代的([1，1′-联苯基]-2-基)甲基。
R4优选表示氢原子。
优选R6基团为1-(N，N-二甲氨基)-4-(苯基硫烷基)-丁烷-3-基。
R′6有利地表示氢原子。
本发明更尤其涉及式(I)化合物，所述化合物为：
N-({2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并-[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，7，8，9，9a，10-六氢吡啶并-[2′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({7-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并-[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a][1，5]萘啶-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，7]萘啶-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。
本发明的优选化合物的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的组成部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III)化合物作为原料：
Figure BDA0000050045030000051
其中Y如对式(I)所定义，且Cy表示式(IV)的稠合三环系统：
Figure BDA0000050045030000052
其中A、X、Z1、Z2、Z3和R2如对式(I)所定义，-Y-Cl基团连接在所定义的三环系统的a位，
使式(III)化合物在碱性介质中、在有或无偶联剂存在下与式(V)化合物缩合：
Figure BDA0000050045030000053
其中R3如对式(I)所定义，
得到式(VI)化合物：
Figure BDA0000050045030000054
其中Cy、Y和R3如上文所定义，
使式(VI)化合物与式HNR6R′6化合物缩合，其中R6和R′6如对式(I)所定义，
获得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一种具体情况：
Figure BDA0000050045030000061
其中Cy、Y、R3、R6和R′6如上文所定义，
式(I/a)化合物可按照常规分离技术纯化，如果需要，可以将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，和任选将其按照常规分离技术分离为其异构体。
式(III)和(V)化合物商购可得，或可通过本领域技术人员使用文献中所述的常规化学反应获得。
一种有利的变体涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III′)化合物为原料：
Figure BDA0000050045030000062
其中Y如对式(I)所定义，且Cy表示式(IV)的稠合三环系统：
Figure BDA0000050045030000063
其中A、X、Z1、Z2、Z3和R2如对式(I)所定义，-Y-OH基团连接在所定义的三环系统的a位，
使式(III′)化合物在碱性介质中、在偶联剂存在下与式(VII)化合物缩合：
Figure BDA0000050045030000064
其中R3、R4和R5如对式(I)所定义，
获得式(I)化合物，其可以按照常规分离技术纯化，如果需要，可以将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，和任选将其按照常规分离技术分离为其异构体。
式(III′)和(VII)化合物商购可得，或者可通过本领域技术人员使用文献中所述的常规化学反应获得。
本发明化合物的药理学研究已经表明它们具有促凋亡性质。使癌细胞中的细胞凋亡过程再活化的能力在癌症治疗中具有主要的治疗利益。
更具体而言，根据本发明的化合物将可用于治疗化学抗性或放射抗性的癌症，以及恶性血液病和小细胞肺癌。
在所关注的癌症治疗中，可以非限制性地提及膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
本发明还涉及包含单独或与一种或多种可药用赋形剂组合的至少一种式(I)化合物的药物组合物。
在根据本发明的药物组合物中，可以更具体地提及适于口服、胃肠外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或呼吸系统施用的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊、药包(paquets)、胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂和可饮用或可注射的安瓿。
有用的剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗适应症的性质或任意伴随的治疗而变化，其范围为每24小时0.01mg至1g，单次或多次施用。
而且，本发明还涉及式(I)化合物与抗癌剂的组合以及该类型的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗癌剂选自遗传毒性剂(genotoxic agent)、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂。
本发明的化合物还可以与放射疗法组合用于治疗癌症。
下列制备例和实施例解释说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备例1：2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸三(三氟乙酸盐)
步骤A：2-甲氧基-4-甲基-5-硝基吡啶
向45mL甲醇钠的甲醇溶液(30％重量)和30mL甲醇中历经45分钟分批加入2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(25g)。将由此得到的反应混合物搅拌4小时，然后回流搅拌1小时，之后倒入1L冰冷的水。将非均相混合物搅拌过夜，然后过滤，干燥后获得标题产物，为栗褐色固体形式。
步骤B：3-(2-甲氧基-5-硝基-4-吡啶基)-2-氧代丙酸乙酯
向30mL乙醇中加入叔丁醇钾(15.14g)、乙醚(300mL)和草酸二乙酯(18.43mL)。接触15分钟后，加入步骤A的化合物(22.69g)，然后将由此得到的反应混合物回流搅拌4小时，在环境温度搅拌过夜。滤掉所得红色沉淀物，用乙醚漂洗，然后用500mL水稀释。加入冰醋酸直至pH为4；然后将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后过滤，得到米色固体形式的标题产物。
步骤C：5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
向步骤B化合物(27.84g)在350mL乙醇中的非均相溶液加入披钯碳(5.9g，20％重量)。将反应混合物氢化24小时，然后过滤，浓缩。将所得残渣溶于乙醚/水的混合物中；然后使用乙醚萃取产物。用饱和碳酸钾水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题产物，为褐色固体形式。
步骤D：1-乙酰基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
向10g步骤C化合物在60mL二氯甲烷中的溶液加入三乙胺(7.57mL)、4-二甲氨基吡啶(550mg)，逐滴加入乙酸酐(5.48mL)。将反应混合物在环境温度搅拌24小时，然后用水稀释。用二氯甲烷萃取产物；然后用水、并使用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。然后将它们经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。
向由此获得的残渣在200mL乙醇中的溶液加入氯化钯(II)(798mg)。然后将反应混合物氢化24小时。过滤和浓缩后，通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化残渣，得到标题产物，为灰白色固体形式。
步骤E：5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
将上述步骤中经保护的氮杂二氢吲哚(17.9g)在75mL 1N乙醇HCl中的溶液在回流下放置8小时。回到环境温度后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物；然后使用乙酸乙酯萃取产物。浓缩有机相，残渣直接用于下一步骤。
步骤F：8-甲氧基-2，3，10，10a-四氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮
在0℃向苯甲氧基羰基氨基乙酸(17g)在300mL四氢呋喃中的溶液分批加入PCl5(15g)。将反应混合物在相同温度搅拌2小时；然后向其逐滴加入步骤E化合物在100mL四氢呋喃和50mL吡啶中的溶液。回到环境温度后，将反应混合物搅拌12小时。在0℃将反应混合物逐滴水解，然后使用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。经二氧化硅过滤，将所得固体溶解于100mL四氢呋喃和350mL甲醇。然后分批加入甲酸铵(4.8g)，将反应混合物在回流下放置10小时。过滤并用温四氢呋喃和温二甲基甲酰胺洗涤后，浓缩滤液，将之溶于冷甲醇中，得到标题产物，为白色固体形式。
步骤G：2-苄基-8-甲氧基-2，3，10，10a-四氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮
在0℃、历经2小时向氢化钠(1.82g)在50mL二甲基甲酰胺中的非均相溶液逐滴加入步骤F化合物(7.09g)在450mL二甲基甲酰胺中的溶液。经4小时回到环境温度后，历经25分钟加入苄基溴(4.54mL)。将反应混合物搅拌17小时，然后浓缩。将所得残渣溶于乙酸乙酯和水的混合物中，使用乙酸乙酯萃取产物。用饱和氯化锂水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化后，得到标题产物，为灰白色固体形式。
步骤H：2-苄基-8-甲氧基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪
在0℃、历经50分钟向步骤G化合物(7.72g)在225mL四氢呋喃和225mL甲苯中的溶液逐滴加入1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液(75mL)。将反应混合物在回流下放置6小时。回到环境温度后，在0℃通过分别加入10mL水、10mL 15％氢氧化钠水溶液和30mL水将其逐滴水解。回到环境温度后，将混合物剧烈搅拌6小时，然后过滤。浓缩滤液，将其溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。然后使用乙酸乙酯萃取产物。浓缩有机相后，通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残渣，得到标题产物，为褐色油形式。
步骤I：三氟甲磺酸2-苄基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-基酯
将步骤H化合物(2.6g)在33％氢溴酸的乙酸溶液中的溶液回流加热3小时。回到环境温度后，在0℃逐滴加入碳酸氢钠水溶液，直至pH为8。使用二氯甲烷萃取产物，然后合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。在0℃、历经50分钟向由此得到的残渣在70mL吡啶中的溶液逐滴加入三氟甲磺酸酐(13mL)。历经16小时将反应混合物升至环境温度，然后浓缩。将残渣溶于乙酸乙酯和水的混合物中。使用乙酸乙酯萃取产物；然后用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化残渣，得到标题产物，为绿色油形式。
步骤J：2-苄基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯
向上述步骤的三氟甲磺酸酯化合物(2.3g)在58mL二甲基亚砜/甲醇(3/2)混合物中的溶液加入三乙胺(1.8mL)、1，1′-双(二-苯基膦基)二茂铁(643mg)和二醋酸钯(II)(130.2mg)。向反应混合物鼓入氩气达15分钟，然后鼓入一氧化碳。然后在一氧化碳下对烧瓶施加压力。将反应混合物加热至65℃，然后搅拌18小时。浓缩后，将残渣溶于乙酸乙酯/水混合物中。用乙酸乙酯萃取产物；然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。在二噁烷中冷冻干燥后，通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化残渣，得到标题产物。
步骤K：1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯二盐酸盐
向上述步骤的化合物(1.49g)在35mL 1N甲醇HCl溶液中的溶液加入披氢氧化钯(II)碳(300mg，20％重量)。将反应混合物氢化16小时，然后过滤，浓缩，得到标题产物，为褐色固体形式。
步骤L：2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯
向步骤K化合物(1.016g)在15mL二甲基甲酰胺中的溶液加入三乙胺(1.84mL)、4′-氯-2-氯甲基联苯(787mg)和碘化钠(50mg)。将反应混合物在50℃搅拌3小时，浓缩，然后溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。使用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化锂溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化残渣，得到标题产物，为灰白色固体形式。
步骤M：2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸三(三氟乙酸盐)
向上述步骤的酯化合物(1.085g)在二噁烷/水(4/1)中的悬液加入氢氧化锂(525mg)。将反应混合物在环境温度搅拌24小时，然后浓缩，溶于水和1N盐酸水溶液(1/1)的20mL混合物中。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后浓缩。将残渣经Oasis柱(水/乙腈/三氟乙酸)纯化，在乙腈和水的混合物中冷冻干燥，得到标题产物。
制备例2：8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，7，8，9，9a，10-六氢吡啶并[2′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸三氟乙酸盐
操作如制备例1的步骤A至M，用6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶替代步骤A中的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶。
制备例3：7-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸三氟乙酸盐
步骤A：3-甲基-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯
历经2小时向二甲酸二叔丁酯(161.5g)在400mL己烷中的溶液加入3-甲基-2-氨基吡啶(50g)在50mL乙酸乙酯中的溶液。将反应混合物回流加热1小时，然后用550mL己烷稀释，在环境温度搅拌2小时。滤出沉淀物，得到标题产物，为白色固体形式。
步骤B：3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}-2-氧代丙酸乙酯
在低于5℃的温度，向上述步骤的化合物(10g)在200mL四氢呋喃中的溶液加入正丁基锂。然后在0℃将反应混合物搅拌1小时15分钟，之后在低于-3℃的温度经套管转移至草酸二乙酯(14mL)在50mL四氢呋喃中的溶液。
步骤C：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将上述步骤的反应混合物在环境温度搅拌2小时15分钟，然后在不超过10℃的温度慢慢地倒入30mL 5N盐酸溶液中。将所得溶液在回流下放置2小时。回到环境温度后，使用5N氢氧化钠溶液将其中和，直至pH为3。使用乙醚萃取产物；然后用饱和碳酸钾溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残渣溶于甲醇中，得到标题产物，为米色固体形式。
步骤D：1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将制备例1步骤D所述的操作应用于上述步骤中所得的氮杂吲哚。标题产物最终为淡绿色固体形式。
步骤E：5，5a，7，8-四氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，9-二酮
将制备例1步骤E所述的操作应用于上述步骤中所得的氮杂二氢吲哚。标题产物最终为白色固体形式。
步骤F：7-苄基-5，5a，7，8-四氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6，9-二酮
将制备例1步骤F所述的操作应用于上述步骤的化合物。标题产物最终为淡黄色固体形式。
步骤G：7-苄基-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪
将制备例1步骤G所述的操作应用于上述步骤的化合物。标题产物最终为褐色油形式。
步骤H：7-苄基-3-溴-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪
在0℃、历经45分钟向步骤G化合物在50mL二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入N-溴琥珀酰亚胺(785mg)在30mL二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在相同温度搅拌2.5小时，然后将其水解。然后使用乙酸乙酯萃取产物。用饱和氯化锂溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化残渣，得到标题产物，为褐色油形式。
步骤I：7-苄基-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸甲酯
将制备例1步骤J所述的操作应用于上述步骤的化合物。标题产物最终为褐色油形式。
步骤J：5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸甲酯二盐酸盐
将制备例1步骤K所述的操作应用于上述步骤的化合物。标题产物最终为褐色固体形式。
步骤K：7-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸甲酯
将制备例1步骤L所述的操作应用于上述步骤的化合物。标题产物最终为白色固体形式。
步骤L：7-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸三氟乙酸盐
将制备例1步骤M所述的操作应用于上述步骤的化合物。标题产物最终为白色固体形式。
制备例4：3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a][1，5]萘啶-8-甲酸三氟乙酸盐
重复制备例1步骤F至M所述的操作，在步骤F中用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢[1，5]萘啶-2-甲酸甲酯替代步骤E的化合物。
制备例5：8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，7]萘啶-3-甲酸三氟乙酸盐
重复制备例1步骤F至M所述的操作，在步骤F中用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢[1，7]萘啶-2-甲酸甲酯替代步骤E的化合物。
制备例6：8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-3-甲酸三氟乙酸盐
重复制备例1步骤F至M所述的操作，在步骤F中用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯替代步骤E的化合物。
实施例1：N-({2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐
步骤A：N-({2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向制备例1化合物(346mg)在10mL二氯甲烷中的溶液加入二异丙基乙胺(300μL)、4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺(191mg)、N-乙基-N′-3-二甲氨基丙基碳二亚胺(121mg)和4-二甲氨基吡啶(77mg，0.63mmol，1.4eq.)。将反应混合物在环境温度搅拌6天，然后使用饱和氯化铵水溶液水解。使用乙酸乙酯萃取产物。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/含氨甲醇)纯化残渣，得到标题产物，为浅黄色固体形式。
步骤B：N-({2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐
将步骤A的化合物溶解于4mL二氯甲烷中，然后加入1N乙醚HCl溶液(805μL)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后浓缩，冷冻干燥后得到标题产物，为黄色固体形式。
元素微量分析：
Figure BDA0000050045030000141
实施例2：N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，7，8，9，9a，10-六氢吡啶并[2′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐
操作如实施例1步骤A和B，在步骤A中用制备例2的化合物替代制备例1的化合物。
元素微量分析：
Figure BDA0000050045030000151
实施例3：N-{[7-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐
操作如实施例1步骤A和B，在步骤A中用制备例3的化合物替代制备例1的化合物。
元素微量分析：
Figure BDA0000050045030000152
实施例4：N-({3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氧-1H-吡嗪并[1，2-a][1，5]萘啶-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐
操作如实施例1步骤A和B，在步骤A中用制备例4的化合物替代制备例1的化合物。
实施例5：N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，7]萘啶-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐
操作如实施例1步骤A和B，在步骤A中用制备例5的化合物替代制备例1的化合物。
实施例6：N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺二盐酸盐
操作如实施例1步骤A和B，在步骤A中用制备例6的化合物替代制备例1的化合物。
药理学研究
实施例A：体外胱天蛋白酶活性的诱导
本研究在下述人肿瘤细胞系中进行：
-1小细胞肺癌，H146
将此细胞系于37℃、在5％CO2存在下在培养箱中培养。更具体地说，将H146细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes缓冲液(pH＝7.4)的完全RPMI 1640培养基中培养。
将细胞分布在6孔板上，暴露于测试化合物达6小时。然后收集并溶解，测定细胞溶解物中的胱天蛋白酶活性。
这种酶测定通过测定荧光生成裂解产物的出现来进行(Pharmacia)。
结果显示，本发明的化合物是强效的细胞凋亡诱导剂，这通过在所测试的肿瘤系中测量胱天蛋白酶3活性进行评价。
例如，实施例1至3的化合物在10μM分别显示为15395、9948和17776RFU(相对荧光单位)的活性。
实施例B：体外细胞毒性
细胞毒性研究在实施例A中给出的肿瘤系上进行。
将细胞分布于微量培养板上，暴露于测试化合物达48小时。然后通过比色测定法-微量培养四唑鎓分析(Microculture TetrazoliumAssay)(Cancer Res.，1987，47，939-942)对细胞生存力定量。
结果以IC50(抑制50％细胞生存力的化合物浓度)表示，其显示本发明的化合物具有细胞毒性。
实施例C：体内胱天蛋白酶活性的诱导
在H146小细胞肺癌细胞的异种移植模型中评价本发明化合物激活胱天蛋白酶3的能力。
将5×106H146细胞皮下植入免疫抑制小鼠(NOD SCID品系)。移植后25至30天，经腹膜内途径注射在吐温80/水混合物中的测试化合物。处置后16小时时，回收肿瘤块并溶解，在肿瘤溶解物中测量胱天蛋白酶3活性。
所得结果显示，本发明化合物在体内能够诱导H146肿瘤细胞系凋亡。
实施例D：药物组合物：片剂
1000片剂，其含有5mg剂量的N-({2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺三盐酸盐(实施例1).....................................................................        5g
小麦淀粉...............................................................................     20g
玉米淀粉...............................................................................     20g
乳糖........................................................................................30g
硬脂酸镁...............................................................................     2g
二氧化硅...............................................................................     1g
羟丙基纤维素                                                                                2g

Claims (17)

1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure FDA0000050045020000011
其中：
◆A表示5、6或7元芳族或非芳族环，其可以含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子，后者可能被直链或支链(C1-C6)烷基取代，应当理解，如此所定义的环A不能含有2个硫原子或2个氧原子并且环成员之一可以是C＝O基团，
◆Z1、Z2和Z3各自相互独立地表示CH基团或氮原子，应理解这三个基团中的至少一个是氮原子，
◆R2表示芳基或杂芳基，
◆X表示含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基链，其中1个或2个碳原子可以被氧原子、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基或SO2基团替换，
◆R1表示式(II)基团：
Figure FDA0000050045020000012
其中：
-Y表示C＝O或CH2，
-R4表示氢原子，在该情况下R5表示氢原子或基团-NR6R′6或
-CH2-NR6R′6，其中R6和R′6各自可以相同或不同，相互独立地表示氢原子或被一个或多个如下基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基：芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、杂环烷基或-NR9R′9，其中：
Figure FDA0000050045020000021
R9和R′9可以相同或不同，选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳基和杂芳基，
Figure FDA0000050045020000022
或R9和R′9形成饱和或不饱和的环状或双环基团，任选被选自氧、氮和硫的杂原子取代，应理解，一个或多个环成员可以表示C＝O基团或可以如下文给出的杂环基定义中所述被取代，
-或R4和R5与载有它们的两个碳原子一起形成含有5或6个环成员的芳族或非芳族环，包括在SO2基团对位的氮原子，除氮原子以外，还可包含另外的氮原子和/或SO2基团，所定义的环被上文定义的R6基团取代，
-R3表示卤素原子或NO2、R7、SO2-R8、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，其中R7可具有上文定义的R6的任意含义，
-R8表示氨基或任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
应理解：
-“芳基”意指苯基、萘基或联苯基，
-“杂芳基”意指具有至少一个芳族部分并含有5至10个环成员的任意单环或双环基团，其可含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，例如基团呋喃、噻吩、吡咯、咪唑啉、吡啶、喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、1，3-苯并间二氧杂环戊烯和2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯，
-“杂环烷基”意指含有4至10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”意指含有4至10个环成员的任意单环或双环非芳族基团，
对于所定义的芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基而言，可能被1至3个选自下述的基团取代：任选被羟基或氨基取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、烷氧羰基和卤素原子，
-“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚环烷基”分别意指代替亚烷基链的碳原子所插入的如上定义的芳基、杂芳基和环烷基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中Y表示C＝O基团。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3表示NO2基团。
4.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中X-R2表示任选被一个或多个卤素原子取代的([1，1′-联苯基]-2-基)甲基。
5.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R4表示氢原子。
6.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R6表示1-(N，N-二甲氨基)-4-(苯基硫烷基)-丁-3-基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R′6表示氢原子。
8.式(I)化合物以及其可药用酸或碱的加成盐，所述化合物为：
N-({2-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-1，2，3，4，10，10a-六氢吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，7，8，9，9a，10-六氢吡啶并[2′，3′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({7-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-5，5a，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，2′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a][1，5]萘啶-8-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，7]萘啶-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺、
N-({8-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-2-基)甲基]-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-3-基}羰基)-4-({(1R)-3-(二甲氨基)-1-[(苯基硫烷基)甲基]丙基}氨基)-3-硝基苯磺酰胺。
9.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III)化合物作为原料：
Figure FDA0000050045020000041
其中Y如对式(I)所定义，且Cy表示式(IV)的稠合三环系统：
Figure FDA0000050045020000042
其中A、X、Z1、Z2、Z3和R2如对式(I)所定义，-Y-Cl基团连接在所定义的三环系统的a位，
使式(III)化合物在碱性介质中、在有或无偶联剂存在下与式(V)化合物缩合：
Figure FDA0000050045020000043
其中R3如对式(I)所定义，
得到式(VI)化合物：
Figure FDA0000050045020000044
其中Cy、Y和R3如上文所定义，
使式(VI)化合物与式HNR6R′6化合物缩合，其中R6和R′6如对式(I)所定义，获得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一种具体情况：
Figure FDA0000050045020000051
其中Cy、Y、R3、R6和R′6如上文所定义，
式(I/a)化合物可按照常规分离技术纯化，如果需要，可以将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，和任选将其按照常规分离技术分离为其异构体。
10.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III′)化合物为原料：
其中Y如对式(I)所定义，且Cy表示式(IV)的稠合三环系统：
Figure FDA0000050045020000053
其中A、X、Z1、Z2、Z3和R2如对式(I)所定义，-Y-OH基团连接在所定义的三环系统的a位，
使式(III′)化合物在碱性介质中、在偶联剂存在下与式(VII)化合物缩合：
Figure FDA0000050045020000054
其中R3、R4和R5如对式(I)所定义，
获得式(I)化合物，其可以按照常规分离技术纯化，如果需要，可以将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，和任选将其按照常规分离技术分离为其异构体。
11.药物组合物，包含根据权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐以及一种或多种可药用赋形剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其用于制备作为促凋亡剂的药物。
13.根据权利要求11的药物组合物，其用于制备用于治疗癌症的药物。
14.根据权利要求11的药物组合物，其用于制备用于治疗下述癌症的药物：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、食道癌、肝癌、成淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
15.根据权利要求1至8中任一项的式(I)化合物与抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自遗传毒性剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂。
16.根据权利要求15的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
17.根据权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于与放射疗法组合的治疗癌症的药物中的用途。
CN2009801356769A 2008-07-15 2009-07-10 新三环衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物 Pending CN102149714A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804014A FR2933983B1 (fr) 2008-07-15 2008-07-15 Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR08/04014 2008-07-15
PCT/FR2009/000855 WO2010007248A2 (fr) 2008-07-15 2009-07-10 Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102149714A true CN102149714A (zh) 2011-08-10

Family

ID=40404284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801356769A Pending CN102149714A (zh) 2008-07-15 2009-07-10 新三环衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20110112104A1 (zh)
EP (1) EP2303880A2 (zh)
JP (1) JP2011528028A (zh)
KR (1) KR20110030686A (zh)
CN (1) CN102149714A (zh)
AR (1) AR072745A1 (zh)
AU (1) AU2009272612A1 (zh)
BR (1) BRPI0916775A2 (zh)
CA (1) CA2730516A1 (zh)
EA (1) EA201100188A1 (zh)
FR (1) FR2933983B1 (zh)
MA (1) MA32560B1 (zh)
MX (1) MX2011000533A (zh)
WO (1) WO2010007248A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020094084A1 (zh) * 2018-11-07 2020-05-14 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的三并环衍生物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016007122A2 (pt) * 2013-10-04 2017-08-01 Piqur Therapeutics Ag inibidores de pi3k e mtor conformacionalmente restritos
TWI790271B (zh) * 2017-08-15 2023-01-21 美商阿吉歐斯製藥公司 用於治療血液病症之丙酮酸激酶活化劑

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688950A (en) * 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
BRPI0609956A2 (pt) * 2005-04-28 2010-05-18 Supergen Inc inibidores de proteìna quinase
FR2912145B1 (fr) * 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020094084A1 (zh) * 2018-11-07 2020-05-14 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的三并环衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US20110112104A1 (en) 2011-05-12
EP2303880A2 (fr) 2011-04-06
KR20110030686A (ko) 2011-03-23
AR072745A1 (es) 2010-09-15
CA2730516A1 (fr) 2010-01-21
BRPI0916775A2 (pt) 2018-02-14
FR2933983A1 (fr) 2010-01-22
FR2933983B1 (fr) 2010-08-27
EA201100188A1 (ru) 2011-08-30
MA32560B1 (fr) 2011-08-01
MX2011000533A (es) 2011-02-22
WO2010007248A2 (fr) 2010-01-21
JP2011528028A (ja) 2011-11-10
AU2009272612A1 (en) 2010-01-21
WO2010007248A3 (fr) 2010-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2669680C (en) Compounds for inhibiting mitotic progression
CN104341451B (zh) 新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物
CA2747420C (en) Azaazulene compounds
TWI527800B (zh) 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
CN102887895B (zh) 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂
BR112014026703B1 (pt) Inibidores de dna-pk e seus usos, composição farmacêutica e seus usos, e método de sensibilização de uma célula
JP2010531364A (ja) ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体
WO2016184437A1 (zh) 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
CN101270120A (zh) 新的三环化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN103957910A (zh) 增加先天免疫反应的化合物和方法
CN113683616A (zh) Kras g12c突变蛋白抑制剂
CN114478544B (zh) 4,6,7-三取代1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途
CN102149714A (zh) 新三环衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
CN117186092A (zh) 并环化合物、其制备方法及用途
Liu et al. Discovery of novel tacrine derivatives as potent antiproliferative agents with CDKs inhibitory property
CN105254628A (zh) 吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN111747927B (zh) 作为免疫调节剂的化合物及其应用
JP2009519336A (ja) ジベンゾナフチリジン誘導体およびそれらの使用方法
CN103906751A (zh) 作为晚期SV40因子（LSF）抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物
ES2553237T3 (es) Derivado de tetrahidroisoquinolina
CA2540021A1 (en) Hcv inhibitors and methods of using them
JP2024510520A (ja) ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤、ダブルリング雑環ｆｇｆｒ４阻害剤を含有する医薬組成物と製剤、及びその用途
CN106478700A (zh) 硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
AU2012203952B2 (en) Compounds for inhibiting mitotic progression
CN112851679A (zh) 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤作用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1160854

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110810

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1160854

Country of ref document: HK