EP2268653A2 - Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceuticals comprising said compounds, and the use thereof - Google Patents

Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceuticals comprising said compounds, and the use thereof

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Publication number
EP2268653A2
EP2268653A2 EP09711333A EP09711333A EP2268653A2 EP 2268653 A2 EP2268653 A2 EP 2268653A2 EP 09711333 A EP09711333 A EP 09711333A EP 09711333 A EP09711333 A EP 09711333A EP 2268653 A2 EP2268653 A2 EP 2268653A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
combination
alkyl
administered
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09711333A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Wendelin Frick
Heiner Glombik
Stefan Theis
Ralf Elvert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Priority to EP09711333A priority Critical patent/EP2268653A2/en
Publication of EP2268653A2 publication Critical patent/EP2268653A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • Novel aromatic fluoroglycoside derivatives Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
  • the invention relates to substituted aromatic fluoroglycoside derivatives, their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • Glucopyranosyloxy-pyrazoles from Kissei, Bristol-Myers Squibb and Ajinomoto (WO 02068440, WO 02068439, WO 0236602, WO 01016147, WO 02053573, WO 03020737, WO 03090783, WO 04014932, WO 04019958 and WO 04018491) - Bristol O-glycoside benzamides -Myers Squibb (WO 0174835 and WO
  • aromatic fluoroglycoside derivatives selectively increase the effect on SGLT 2. These compounds are therefore particularly suitable for the prevention and treatment of diabetes type 1 and type 2.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • R1 and R2 are F or R1 H and R2 F;
  • R3 hydrogen, F, Cl, Br, CF 3, OCF 3, CN, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, CH 2 -cyclopropyl;
  • R4, R5, R6, R7 independently of one another are hydrogen, F, Cl 1 Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , COOH, COO (C 1 -C 6) -alkyl, CO (C 1 -C 4 ) -alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -
  • C 6 ) alkyl CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2, (C r C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O - (C r C6) alkyl, HO- (C r C6) -alkylene, (Ci-C 6) -alkylene-O- (Ci-C 6) - alkyl, where in the alkyl, alkenyl, alkynyl or O-alkyl radicals, several, or all hydrogen (s) may be replaced by fluorine; SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -Ce) alkyl, SO 2 N [(C r C 6 ) alkyl] 2 , S (C 1 -Ce) alkyl,
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • Ra is -COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R1 and R2 are F.
  • R3 is hydrogen, F 1 is Cl, Br, CF 3 , OCF 3 , methyl, methoxy, cyclopropyl, CH 2 -cyclopropyl; means.
  • R 3 is F 1 Cl 1 Br 1 CF 3 , OCF 3 , methyl, methoxy;
  • R 4 an R 4, R 5, R 6 or R 7 F 1 Cl 1 CF 3 , OH 1 COOH 1 (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -
  • R 4, R 5, R 6 or R 7 is F, Cl, CF 3 , OH, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, O- (C 1 -)
  • R4 is Cl, CF 3, OCF 3, ethyl, methoxy, ethoxy;
  • R5, R6, R7 are hydrogen.
  • Another preferred embodiment are compounds of the formula I in which Cyc1 means.
  • alkyl radicals in the substituents R3, R4, R5, R6 and R7 can be both straight-chain and branched.
  • Halogen is understood as meaning F, Cl, Br, I, preferably F and Cl.
  • the invention relates to compounds of formula I 1 in the form of their tautomers, racemates, racemic mixtures and pure enantiomers and to their
  • Diastereomers and mixtures thereof encompasses all these isomeric and optionally tautomeric forms of the compounds of the formula I. These isomeric forms, although not expressly (in part) described expressis verbis, can be obtained by known methods.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium _ Salts, Alkalimetallsa ze we atr environmentally un a iumsa ze un ra & ei c V w ⁇ e magnesium and calcium salts) and salts of trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I 1, for example, an ester capable of (directly or indirectly), when administered to a mammal, such as a human Formula I or to form an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • This invention further relates to the use of compounds of formula I and their pharmaceutical compositions for inhibiting SGLT 2 (sodium dependent glucose transporter 2).
  • SGLT2 is responsible for the reconstitution of D-glucose from the glomerular filtrate of the kidney (Wright, Wright et al., Am J. Physiol 2001, 263: F459-F465.).
  • inhibitors of SGLT2 are useful for the treatment, control and prophylaxis of metabolic diseases, particularly diabetes mellitus.
  • the compounds of the invention are also characterized by a particularly high selectivity for SGLT2 over the SGLT1 receptor. This selectivity is increased again in the di-fluorine compounds.
  • Compounds according to the invention which are esterified on the glucose unit act as prodrugs. They show in in vitro test procedures bad IC50 values for SGLT2. Nevertheless, they are selective SGLT2 inhibitors, as evidenced by the glucose excretion data of the in vivo tests.
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on the glucose metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 1 and type 2 diabetes.
  • the compounds can therefore be used alone or in combination with other blood sugar-lowering agents (antidiabetics).
  • the compounds of the formula I are also suitable for the prevention and treatment of diabetic late damage, such as nephropathy, retinopathy, neuropathy and syndrome X, obesity, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, such as AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis, Alzheimer's disease, schizophrenia and infectious diseases, preferred are the treatment of type 1 and type 2 diabetes as well as for the prevention and treatment of diabetic late damage, syndrome X and obesity.
  • diabetic late damage such as nephropathy, retinopathy, neuropathy and syndrome X, obesity, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, such as AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis, Alzheimer's disease, schizophrenia and infectious diseases
  • diabetic late damage such as nephropathy, reti
  • the amount of a compound of Formula I required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, e.g. the chosen specific compound, the intended
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 3-10 mg / kg / day.
  • Orally administrable dosage unit formulations such as tablets or capsules, may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, more typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may likewise be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, peroral (eg sublingual) and administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the nature and severity of the condition to be treated and on the nature of the particular compound of formula I used is. Also coated formulations and sugar-coated
  • Retard formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical preparations for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets,
  • Lozenges or tablets each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, and / or one or more surface active / dispersing agents in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by reacting a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, such as cocoa butter, mixes and brings the resulting mixture in the form.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with one or more other pharmacologically active substances which, for example, have beneficial effects on metabolic disorders or diseases frequently associated therewith. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. If the administration of the active ingredients by separate administration of the active ingredients, so this can be done simultaneously or sequentially.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 or Levemir® (insulin detemir), Humalog (R) (insulin lispro), Humulin (R), VIAject TM, SuliXen (R) or those as described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221, 633), inhalable insulins such.
  • Lantus ® see www.lantus.com
  • HMR 1964 Levemir® (insulin detemir), Humalog (R) (insulin lispro), Humulin (R), VIAject TM, SuliXen (R) or those as described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221, 633), inhalable insulins such.
  • Levemir® insulin detemir
  • Humalog (R) insulin lispro
  • Humulin R
  • IN-105 Nobex
  • Oral-lyn TM Geneex Biotechnology
  • Technosphere (R) insulin MannKind
  • Cobalamin TM oral insulin or insulins as described in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711 or insulins
  • GLP-1 derivatives and GLP-1 agonists such as exenatides or special preparations thereof, as described, for example, in WO2008061355, liraglutide, Taspoglutide (R-1583), albiglutide, lixisenatide or those described in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811 WO2006037810 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 of Zealand or in WO 00/34331 of Beaufour-Ipsen, Pramlintide acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, B
  • Antidiabetic agents also include agonists of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor as described e.g. in WO2006121860 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • Antidiabetics also include the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) as well as analogous compounds as described e.g. in WO2008021560 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • Antidiabetics also include analogs and derivatives of fibroblast growth factor 21 (FGF-21, fibroblast growth factor 21).
  • FGF-21 fibroblast growth factor 21
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise
  • GAT glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase
  • Potassium channel opener e.g. Pinacidil, cromakalim, diazoxide or those like them
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • Insulin sensitizers inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or
  • Modulators of sodium-dependent glucose transporters 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11 ⁇ -HSD1),
  • PTP-1 B protein tyrosine phosphatase 1 B
  • Nicotinic receptor agonists
  • Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase ACC1 and / or ACC2
  • Inhibitors of G - eta Inhibitors of G - eta.
  • lipid metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents.
  • HMGCoA reductase inhibitors HMGCoA reductase inhibitors, farnesoid X receptor (FXR) modulators,
  • SST5 receptor Antagonists of the somatostatin 5 receptor
  • the compound of the formula I is administered in combination with insulin.
  • the compound of formula I is administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a tablet containing both glimepride which is rapidly released and contains metformin which is released over a prolonged period of time (e.g., as described in US2007264331, WO2008050987, WO2008062273).
  • the compound of formula I is used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compound of formula I is administered in combination with a meglitinide such as repaglinide, nateglinide or mitiglinide.
  • a meglitinide such as repaglinide, nateglinide or mitiglinide.
  • the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with a glitazone, eg, pioglitazone hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with an alpha-glucosidase inhibitor.
  • the compound of the formula I is administered in combination with antidiabetic compounds, as described in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650.
  • the compound of the formula I is administered in combination with antihypoglycemic compounds, as described in WO2007137008, WO2008020607.
  • the compound of formula I is used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compound of formula I is used in combination with a PPAR gamma agonist, such as rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazone), DRL-17564, DRF-2593 (Balaglitazone), INT-131, T-2384 or those as described in WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769 , WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008
  • the compound of formula I is administered in combination with Tandemact TM, a solid combination of pioglitazone with glimepride.
  • the compound of the formula I in combination with a solid combination of pioglitazone hydrochloride with an angiotensin II agonist, e.g. TAK-536 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR alpha agonist or mixed PPAR alpha / PPAR delta agonists, such as e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939 or those as described in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982.
  • the compound of formula I is used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR delta agonist such as GW-501516 or as described in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO200
  • the compound of formula I is used in combination with a pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), e.g. GFT-505 or those as described in WO2008035359 administered.
  • a pan-SPPARM selective PPAR modulator alpha, gamma, delta
  • the compound of formula I is administered in combination with metaglidases or with MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonist / antagonist.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
  • the compound of formula I is used in combination with a glycogen phosphorylase inhibitor, e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
  • a glycogen phosphorylase inhibitor e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
  • the compound of the formula I is used in combination with glucagon receptor antagonists, such as eg A-770077 or NNC-25-2504 or as in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284,
  • glucagon receptor antagonists such as eg A-770077 or NNC-25-2504 or as in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284,
  • the compound of formula I is used in combination with an antisense compound, e.g. ISIS-325568, which inhibits the production of the glucagon receptor.
  • an antisense compound e.g. ISIS-325568
  • the compound of the formula I in combination with activators of glucokinase such as. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, or those as described e.g. B.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of gluconeogenesis as z.
  • an inhibitor of gluconeogenesis as described in FR-225654, WO2008053446.
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of fructose-1, 6-bisphosphatase (FBPase) such as MB-07729, CS-917 (MB-06322) or MB-07803 or those as described in WO2006023), WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628.
  • FBPase 6-bisphosphatase
  • the compound of the formula I in combination with modulators of the glucose transporter-4 (GLUT4), such as. KST-48 (D.O. Lee et al .: Arzneim.-Research, Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase (GFAT), as described e.g. As described in WO2004101528 administered.
  • GFAT glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), such as. Vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), sitagliptin phosphate, saxagliptin ((BMS-477118), GSK-IV
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the compound of formula I is administered in combination with Janumet TM, a solid combination of sitagliptin phosphate with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with Eucreas (R) , a solid combination of vildagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of alogliptin benzoate with pioglitazone.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a combination of a DPP-IV inhibitor with omega-3 or omega-3 fatty acid esters, e.g. in WO2007128801, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I in combination with an insulin secretion enhancing substance such as. KCP-265 (WO2003097064) or those as described in WO2007026761, WO2008045484, US2008194617.
  • the compound of the formula I in combination with agonists of the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR) such. B. APD-668 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), e.g. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozin or dapagliflozin, or as described e.g. B.
  • modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 SGLT1, SGLT2
  • SGLT1 sodium-dependent glucose transporter 1 or 2
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11 ß-HSD1), such.
  • 11 ß-HSD1 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
  • WO2004041264 WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926,
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B), as described, for.
  • PTP-1B protein tyrosine phosphatase-1B
  • WO200119830-31 WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612-615, WO20 ⁇ / U ⁇ 1 fi ⁇ , WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581.
  • PTP-1B protein tyrosine phosphatase-1B
  • GPR109A HM74A receptor agonists; NAR agonists (nicotinic acid receptor agonists)
  • Nicotinic acid or "extended release niacin” in association with MK-0524A (laropiprant) or MK-0524 or such compounds as described in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265 , WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO20080994
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of niacin with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in association with MK-0524A (laropiprant).
  • the compound of the formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in conjunction with MK-0524A (laropiprant) and with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with nicotinic acid or another nicotinic acid receptor agonist and a prostaglandin DP receptor antagonist, such as those described in WO2008039882.
  • a prostaglandin DP receptor antagonist such as those described in WO2008039882.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR40, as described, e.g. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR119 (G protein-coupled glucose-dependent insulinotropic receptor), such as e.g. PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 or such.
  • GPR119 G protein-coupled glucose-dependent insulinotropic receptor
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the GPR120, e.g. in EP1688138, WO2008066131,
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of hormone-sensitive lipase (HSL) and / or phospholipases, such.
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • WO2007042178 WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of endothelial lipase, such as.
  • the compound of formula I is used in combination with a phospholipase A2 inhibitor, e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
  • a phospholipase A2 inhibitor e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with myricitrin, a lipase inhibitor (WO2007119827).
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta), such as. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949 , WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP193919
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), e.g. such as described in WO2004074288 administered.
  • PPCK phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • the compound of formula I is administered in combination with an inhibitor of phosphoinositide kinase-3 (PI3K), such as those described in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839.
  • PI3K phosphoinositide kinase-3
  • the compound of the formula I is used in combination with a serum / glucocorticoid regulated kinase (SGK) inhibitor, such as, e.g. As described in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854.
  • SGK serum / glucocorticoid regulated kinase
  • the compound of formula I in combination with a modulator of the glucocorticoid receptor, such.
  • a modulator of the glucocorticoid receptor such as WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745.
  • the compound of formula I in combination with a modulator of the mineralocorticoid receptor (MR), such as.
  • MR mineralocorticoid receptor
  • drospirenones or those as described in WO2008104306, WO2008119918 administered.
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase C beta (PKC beta), such as. Ruboxistaurin, or those as described in WO2008096260, WO2008125945 administered.
  • PLC beta protein kinase C beta
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase D such as. B. Doxazosin (WO2008088006) administered.
  • the compound of the formula I in combination with an activator of AMP-activated protein kinase (AMPK), as described, for.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of ceramide kinase, as z.
  • an inhibitor of ceramide kinase as described in WO2007112914, WO2007149865.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an inhibitor of the MAPK-interacting kinase 1 or 2 (MNK1 or 2), as described, for example, in WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741.
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of "I-kappaB kinase" (IKK inhibitors), as described, for example, in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 described, administered.
  • IKK inhibitors inhibitors of "I-kappaB kinase”
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of NF-kappaB (NFKB) activation as described, for. As salsalates administered.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of ASK-1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), as z. As described in WO2008016131 administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
  • the compound of formula I in combination with a Famesoid X receptor (FXR) modulator e.g. WAY-362450 or those as in WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573,
  • FXR Famesoid X receptor
  • the compound of the formula I is used in combination with a ligand of the liver X receptor (LXR), as described, for example, in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677.
  • LXR liver X receptor
  • the compound of formula I is used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, or those as described in WO2008093655.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, or those as described in WO2008093655.
  • the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
  • fibrates e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
  • the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
  • fibrates e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with bezafibrate and diflunisal.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of fenofibrate or a salt thereof with simvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin, cerivastatin, pravastatin, pitavastatin or atorvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with Synordia (R), a fixed combination of fenofibrate with metformin.
  • the compound of formula I is used in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • WO2005044256 or WO2005062824 Merck & Co.
  • WO2005061451 and WO2005061452 stra eneco un enom xo er ⁇ U, WI UU (Lipi ⁇ eon Biotechnology AG) or as in WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465
  • the compound of formula I is administered in combination with an NPC1L1 antagonist, e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
  • an NPC1L1 antagonist e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with Vytorin TM, a fixed combination of ezetimibe with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with atorvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with fenofibrate.
  • the further active ingredient is a diphenylazetidinone derivative, e.g. in US 6,992,067 or US 7,205,290.
  • the further active ingredient is a
  • Diphenylazetidinonderivat as described for example in US 6,992,067 or US 7,205,290 combined with a statin such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin.
  • a statin such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin.
  • the compound of hormel I is administered in combination with a solid combination of Lapaquistat, a squalene synthase inhibitor, with atorvastatin.
  • a CETP inhibitor e.g. Torcetrapib, JTT-705 or anacetrapib (Dalcetrapib) or those described in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304 , WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604.
  • a CETP inhibitor e.g. Torcetrapib, JTT-705 or anacetrapi
  • the compound of formula I is used in combination with bile acid resorption inhibitors (inhibitors of the intestinal bile acid transporter (IBAT)) (see, for example, US 6,245,744, US 6,221,897 or WO00 / 61568), e.g. HMR 1741 or those described in DE 10 2005 033099.1 and DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655- 56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631.
  • IBAT intestinal bile acid transporter
  • the compound of formula I is used in combination with agonists of GPBAR1 (G protein-coupled bile acid receptoM; TGR5) as described e.g. in US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976.
  • GPBAR1 G protein-coupled bile acid receptoM; TGR5
  • the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of the TRPM5 channel (TRP cation channel M ⁇ ), as described, for example, in WO2008097504.
  • the compound of formula I is administered in combination with a polymeric bile acid adsorber such as cholestyramine, colesevelam hydrochloride.
  • the compound of the formula I is administered in combination with colesevelam hydrochloride and metformin or a sulfonylurea or insulin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a phytosterol-containing chewing gum (Reductol TM).
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733 or those as described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423.
  • MTP inhibitor microsomal triglyceride transfer protein
  • the compound of formula I is used in combination with a combination of a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, and an inhibitor of the triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), such as. Implitapide as described in WO2008030382 or WO2008079398 described.
  • a cholesterol absorption inhibitor e.g. Ezetimibe
  • MTP inhibitor an inhibitor of the triglyceride transfer protein
  • the compound of formula I is administered in combination with an antihypertriglyceridemic agent, e.g. such as those described in WO2008032980 administered.
  • an antihypertriglyceridemic agent e.g. such as those described in WO2008032980 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an antagonist of the somatostatin 5 receptor (SST5 receptor), such as those described in WO2006094682.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example, Avasimibe, SMP-797 or KY-382 or those as described in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of hepatic-cardiin palmitoyltransferase-1 (L-CPT1), as described e.g. in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692.
  • L-CPT1 hepatic-cardiin palmitoyltransferase-1
  • the compound of formula I is used in combination with a modulator of serine palmitoyltransferase (SPT), as described e.g. in WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300.
  • SPT serine palmitoyltransferase
  • the compound of formula I is used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424.
  • the compound of formula I is administered in combination with ISIS-301012 (mipomersen), an antisense oligonucleotide capable of regulating the apolipoprotein B gene.
  • Combination with a stimulator of the ApoA-1 gene, as described e.g. in WO2008092231 is administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an LDL receptor inducer (see US Pat. No. 6,342,512), for example HMR1171, HMR1586 or those as described in WO2005097738, WO2008020607. , _, _ ,. ", _.
  • an LDL receptor inducer see US Pat. No. 6,342,512
  • the compound of the hormel I in combination with an HDL-cholesterol increasing agent such as e.g. those as described in WO2008040651, WO2008099278 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an ABCA1 expression enhancer, e.g. in WO2006072393, WO2008062830, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a lipoprotein-lipase modulator, e.g. Ibrolipim (NO-1886).
  • a lipoprotein-lipase modulator e.g. Ibrolipim (NO-1886).
  • the compound of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as e.g. Gemcabene (CI-1027).
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • the compound of the formula I is administered in combination with an adenosine A1 receptor agonist (adenosine A1 R), as described, for example, in US Pat. in EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050.
  • an adenosine A1 receptor agonist as described, for example, in US Pat. in EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050.
  • the compound of formula I is used in combination with adenosine A2B receptor agonist (adenosine A2B R), e.g. ATL-801 administered.
  • adenosine A2B receptor agonist e.g. ATL-801 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a modulator of the adenosine A2A and / or adenosine A3 receptors, as described, for example, in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661.
  • adenosine A2B receptor antagonist adenosine A2B R
  • the compound of the formula I is used in combination with
  • Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase such as those as described in W0199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601 -603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate acyltransferase 3 (GPAT3, described in WO2007100789) or with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate Acyltransferase 4 (GPAT4, described in WO2007100833) administered.
  • modulators of the microsomal acyl-CoA glycerol-3-phosphate acyltransferase 3
  • modulators of the microsomal acyl-CoA glycerol-3-phosphate Acyltransferase 4
  • the compound of the formula I is administered in combination with modulators of xanthine oxidoreductase (XOR).
  • the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH), as described, for example, in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022.
  • the compound of the formula I is used in combination with CART modulators (see “cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient-energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al .: Hormone and Metabolism Research (2001 ), 33 (9), 554-558);
  • NPY antagonists e.g. Naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A) or Velneperite;
  • NPY-5 receptor antagonists such as L-152804 or the compound "NPY-5-BY” from Banyu or as described, for example, in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891;
  • NPY-4 receptor antagonists as they are e.g. As described in WO2007038942;
  • NPY-2 receptor antagonists such as. As described in WO2007038943;
  • Peptide YY 3-36 PYY3-36 or analogous compounds such.
  • CJC-1682 PYY3-36 conjugated to human serum albumin via Cys34
  • CJC-1643 derivative of PYY3-36 conjugated to serum albumin in vivo
  • CB1R Cannabinoid Receptor 1 antagonists such as Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE-1625, Taranabant (MK-0364) or salts thereof, Otenabant (CP-945,598), Rosonabant, V-24343 or such compounds as in z.
  • WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585 are described;
  • Cannabinoid Receptor 1 / Cannabinoid Receptor 2 (CB1 / CB2) modulating compounds e.g. delta-9-tetrahydrocannabivarin or those as described e.g. in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 are described;
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • Inhibitors of fatty acid synthase e.g. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 are described;
  • LCE Long chain fatty acid elongase
  • Vanilloid-1 receptor modulators (modulators of TRPV1), e.g. in WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, are described in WO2008110863;
  • Modulators, antagonists or inverse agonists of opioid receptors such as e.g. GSK-982 or such as e.g. WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335;
  • MC4 receptor agonists (melanocortin-4 receptor agonists, MC4R agonists such as 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo) 2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -amide; (WO 01/91752)) or LB53280, LB53279, LB53278 or THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493 or those as described in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS200
  • Orexin receptor 1 antagonists (OX1 R antagonists), Orexin receptor 2 antagonists (OX2R antagonists), or mixed OX1 R / OX2R antagonists (eg, 1 - (2-methyl-benzoxazol-6-yl) -3- [1, 5] naphthyridin-4-ylurea hydrochloride (SB-334867-A) or those which are described, for example, in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518 , WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251, US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO2008087611, WO20080813
  • Histamine H1 / histamine H3 modulators such as. B. Betahistine or its dihydrochloride;
  • Histamine H4 modulators as described e.g. in WO2007117399 are described;
  • CRF antagonists eg [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9 H -1,3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585) or those CRF1 antagonists as described in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070);
  • CRF BP antagonists e.g., urocortin
  • Urocortin agonists Modulators of the beta-3 adrenoceptor such as 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2 ) 3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethylamino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451) or Solabegron (GW-427353) or N-5984 (KRP-204) or those as described in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103;
  • Modulators of the beta-3 adrenoceptor such as 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2 ) 3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethylamino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451) or Sol
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • MCH (melanin-concentrating hormone) receptor antagonists such as NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071, AMG-076 ), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 or such compounds as described in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245,
  • CCK-A (CCK-1) agonists / modulators such as ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl-indol-1-yl ⁇ -acetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525) or SR-146131 (WO 0244150) or SSR-125180) or those as described in WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 are described; Serotonin reuptake inhibitors (eg dexfenfluramines) or those as described in WO2007148341, WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761;
  • modulators such as ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -5- (2
  • mixed serotonin / dopamine reuptake inhibitors e.g., bupropion
  • mixed reuptake inhibitors such as e.g. DOV 21,947;
  • mixed sertonine and noradrenergic compounds e.g., WO 00/71549
  • 5-HT receptor agonists e.g. 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111);
  • mixed dopamine / norepinephrine / acetylcholine reuptake inhibitors e.g., tesofensins
  • those as described e.g. in WO2006085118 e.g., WO2006085118;
  • Norepinephrine reuptake inhibitors as described e.g. in US2008076724;
  • 5-HT2A receptor antagonists as described e.g. in WO2007138343 are described;
  • 5-HT2C receptor agonists such as Lorcaserin hydrochloride (APD-356) or BVT-933 or those as described in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709, WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445); 5-HT6 receptor modulators such as E-6837, BVT-74316 or PRX-07034 or those as described, for example, in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO
  • estrogen receptor gamma e.g. in WO2007131005, WO2008052709;
  • estrogen receptor alpha (ERR ⁇ / ERR1 agonists), as described e.g. in WO2008109727 are described;
  • Muscarinic 3 receptor (M3R) antagonists as described e.g. in WO2007110782, WO2008041184 are described;
  • Bombesin receptor agonists (BRS-3 agonists), as described e.g. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 are described;
  • Growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • human growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonists such as A-778193 or those as described in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286; Growth Hormone Secretagogue Receptor Modulators (ghrelin modulators) such as JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 or those as described in WO2006012577 (eg YIL-781 or YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 ;
  • TRH agonists see, e.g., EP 0462 884
  • Leptin agonists see, eg, Lee, Daniel W, Leinung, Matthew C, Rozhavskaya Arena, Marina, Grasso, Patricia, Leptin agonists as a Potential Approach to the Treatment of Obesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881);
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • Lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569, WO2008107184
  • Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferases such.
  • Inhibitors of stearoyl-CoA delta- ⁇ desaturase as described e.g. in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824 , WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008
  • hypoglycemic / hypertriglyceridemic indoline compounds as described in WO2008039087;
  • Activators of adiponectin secretion e.g. in WO2006082978, WO2008105533;
  • Promoters of adiponectin production e.g. in WO2007125946, WO2008038712 described; modified adiponectins such as e.g. described in WO2008121009;
  • Oleoyl-estrone or agonists or partial agonists of the thyroid hormone receptor agonists (eg, thyroid hormone receptor agonists).
  • TR-beta thyroid hormone receptor beta
  • the compound of the formula I is administered in combination with a combination of Ezetimibe Eprotiromes.
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of Site-1 protease (S1 P), e.g. PF-429242 administered.
  • S1 P Site-1 protease
  • the compound of formula I is used in combination with a modulator of the "Trace Amine Associated Receptor-1" (TAAR1), as described e.g. in US2008146523, WO2008092785.
  • TAAR1 Race Amine Associated Receptor-1
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of growth factor receptor Bound protein-2 (GRB2), e.g. in WO2008067270, administered.
  • GRB2 growth factor receptor Bound protein-2
  • the compound of the formula I is administered in combination with an RNAi (siRNA) therapeutic which is directed against PCSK9 (proprotein convertase subtilisin / kexin type 9).
  • RNAi siRNA
  • PCSK9 proprotein convertase subtilisin / kexin type 9
  • the compound of formula I is administered in combination with Omacor® or Lovaza TM (omega-3 fatty acid esters, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).
  • the compound of the formula I is administered in combination with lycopene.
  • the compound of formula I is used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • an antioxidant e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • the compound of the formula I in combination with a vitamin, such as. As vitamin B6 or vitamin B12 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin (PrandiMet (TM)), insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • a sulfonylurea and metformin e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin (PrandiMet (TM)), insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • TM repaglinide and metformin
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of carbonic anhydrase type 2, such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
  • an inhibitor of carbonic anhydrase type 2 such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with topiramate or a derivative thereof as described in WO2008027557.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of topiramate with phentermine (Qnexa TM).
  • the compound of the formula I is administered in combination with an antisense compound, eg ISIS-377131, which inhibits the production of the glucocorticoid receptor.
  • the compound of formula I is administered in combination with an aldosterone synthase inhibitor and an antagonist of the glucocorticoid receptor, a cortisol synthesis inhibitor and / or an antagonist of the corticotropin releasing factor, such as corticotropin releasing factor, e.g. described in EP1886695, WO2008119744.
  • the compound of formula I in combination with an agonist of the RUP3 receptor, such.
  • an agonist of the RUP3 receptor such as described in WO2007035355, WO2008005576.
  • the compound of the formula I in combination with an activator of the gene coding for the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) protein kinase such as. As chloroquine administered.
  • ATM Ataxia Telangiectasia Mutated
  • the compound of the formula I in combination with a tau protein kinase 1 inhibitor (TPK1 inhibitor), such as. As described in WO2007119463 administered.
  • TPK1 inhibitor tau protein kinase 1 inhibitor
  • the compound of the formula I is administered in combination with a "c-Jun N-terminal kinase” inhibitor (JNK inhibitor), as described, for example, in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626.
  • JNK inhibitor c-Jun N-terminal kinase inhibitor
  • the compound of formula I in combination with an endothelin A receptor antagonist, such as. B. avosentan (SPP-301).
  • an endothelin A receptor antagonist such as. B. avosentan (SPP-301).
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the glucocorticoid receptor (GR), such as KB-3305 or such compounds as e.g. As described in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661.
  • the other active ingredient is varenicline tartrate, a partial agonist of the alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor.
  • the other active ingredient is trodusquemine.
  • the further active ingredient is a modulator of the enzyme SIRT1 and / or SIRT3 (an NAD + -dependent protein deacetylase); this active substance may be, for example, resveratrol in suitable formulations, or such compounds as are mentioned in WO2007019416 (eg SRT-1720), WO2008073451.
  • the further active ingredient is DM-71 (N-acetyl-L-cysteine with bethanechol).
  • the compound of formula I is used in combination with anti-hypercholesterolemic compounds, such as those described e.g. in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796.
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of the SREBP (sterol regulatory element-binding protein), as described, for example, in US Pat. in WO2008097835.
  • SREBP sterol regulatory element-binding protein
  • the compound of formula I is used in combination with a cyclic peptide agonist of the VPAC2 receptor, as described e.g. in WO2007101146, WO2007133828.
  • the compound of formula I is administered in combination with an agonist of the endothelin receptor, as described e.g. in WO2007112069 are administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with AKP-020 (bis (ethylmaltolato) oxovanadium-IV).
  • the compound of the formula I is administered in ovoination with tissue-selective androgen receptor modulators (SARM), as described, for example, in WO2007099200, WO2007137874.
  • SARM tissue-selective androgen receptor modulators
  • the compound of formula I is used in combination with an AGE (advanced glycation endproduct) inhibitor, e.g. in JP2008024673.
  • an AGE advanced glycation endproduct
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is metreleptin (recombinant methionyl-leptin) combined with pramlintide.
  • the further active ingredient is the tetrapeptide ISF-402.
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine or such derivatives as described in WO2008034142.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the further active ingredient is geniposidic acid (geniposidic acid, WO2007100104) or derivatives thereof (JP2008106008).
  • the further active ingredient is a nasally administered calcium channel blocker such as diltiazem or those described in US 7,138,107.
  • the further active ingredient is an inhibitor of sodium-calcium ion exchange such as e.g. those as described in WO2008028958, WO2008085711.
  • the further active ingredient is a blocker of calcium channels, e.g. of the CaV3.2 or CaV2.2 as described in WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461.
  • the further active ingredient is a modulator of a calcium channel, e.g. those as described in WO2008073934, WO2008073936.
  • the further active ingredient is a blocker of the "T-type calcium channel" as described, for example, in WO2008033431, WO2008110008.
  • the further active ingredient is an inhibitor of KCNQ potassium channel-2 or -3, e.g. those as described in US2008027049, US2008027090.
  • the further active ingredient is an inhibitor of the potassium Kv1.3 ion channel, e.g. those as described in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065.
  • the further active ingredient is a modulator of the MCP-1 receptor (monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)) such as those described in WO2008014360, WO2008014381.
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1
  • SSTR5 somatostatin receptor 5
  • the further active ingredient is a modulator of
  • Somatostatin receptor 2 (SSTR2), e.g. those as described in WO2008051272.
  • the further active ingredient is an erythropoietin-mimetic peptide which acts as an erythropoietin (EPO) receptor agonist.
  • EPO erythropoietin
  • the further active ingredient is an anorectic / hypoglycemic compound, e.g. those as described in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686.
  • the further active ingredient is an inducer of lipoic acid synthetase, e.g. those as described in WO2008036966, WO2008036967.
  • the further active ingredient is a stimulator of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), such as e.g. those as described in WO2008058641, WO2008074413.
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • the further active ingredient is a modulator of carbohydrate and / or lipid metabolism, e.g. those as described in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026.
  • the further active ingredient is an angiotensin II receptor antagonist such as, for example, those described in WO2008062905, WO2008067378, WO2008062905.
  • the further active ingredient is an agonist of the sphingosine-1-phosphate receptor (S1P), such as those described in WO2008064315, WO2008074820.
  • S1P sphingosine-1-phosphate receptor
  • the further active ingredient is an agent which retards gastric emptying such as e.g. 4-hydroxyisoleucine (WO2008044770).
  • the further active ingredient is a muscle relaxant substance as described e.g. in WO2008090200 is described.
  • the further active ingredient is an inhibitor of monoamine oxidase B (MAO-B), e.g. those as described in WO2008092091.
  • MAO-B monoamine oxidase B
  • the further active ingredient is an inhibitor of the binding of cholesterol and / or triglycerides to the SCP-2 protein (sterol carrier protein-2), e.g. those as described in US2008194658.
  • the other active ingredient is lisofylline, which prevents autoimmune damage to insulin-producing cells.
  • the compound of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • the combination with Caromax can be carried out in one preparation, or by separate administration of compounds of formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • Red List 2007, chapter 39 all coronary and gastrointestinal agents mentioned in the Red List 2007, chapters 55 and 60; all migraine, neuropathy and Parkinson's drugs listed in the Red List
  • the cDNA for human SGLT2 was prepared by standard molecular biological methods as described in Sambrook et al. (Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition), into the pcDNA4 / TO vector (Invitrogen). Subsequent sequencing of the insert revealed complete identity with bases 21 to 2039 of Wells et al. and stored in the GenBank sequence database base sequence for human SGLT2 (GenBank Accesion number: M95549). Bases 21 through 2039 correspond to the complete coding region of human SGLT2.
  • the expression vector for human SGLT2 was introduced into CHO-TREx cells (Invitrogen) by FuGeneo lipofection (Roche). For the selection of
  • Single cell clones were supplemented to cell culture medium (Nutrient Mixture F-12 (urine), (Invitrogen) supplemented with 10% fetal calf serum (FBS Gold, PAA), 10 ⁇ g / ml blasticidin S (CN Biosciences), 100 units / ml penicillin, 100 units / ml Streptomycin) 600 ⁇ g / ml Zeocin (Invitrogen).
  • F-12 fetal calf serum
  • FBS Gold fetal calf serum
  • FBS Gold fetal calf serum
  • CHO-TRex-hSGLT2 The one cell clone with the highest uptake activity for methyl- ⁇ -D-glucopyranoside, hereinafter referred to as CHO-TRex-hSGLT2, was selected for the further experiments and further cultured in the presence of 600 ⁇ g / ml zeocin.
  • CHO-TRex-hSGLT2 cells were seeded in cell culture medium at a concentration of 50,000 cells per well in Cytostar-T Scintillating 96-WeII plates (Amersham Biosciences) and cultured for 24 h.
  • the expression of the recombinant human SGLT2 was induced by addition of 1 ⁇ g / ml tetracycline for a further 24 h.
  • the cells were washed with PBS and then starved for one hour in starvation medium (PBS supplemented with 10% fetal calf serum) at 37 ° C.
  • Transport Assay Buffers 14 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5
  • the test substances were diluted starting from a 10 mM stock solution in dimethyl sulphoxide correspondingly in transport assay buffer (40 ⁇ l / well).
  • the assay was then started by adding 10 ⁇ l / well of a mixture of radioactively labeled methyl ⁇ -D- [U- 14 C] glucopyranoside (Amersham) and unlabelled methyl ⁇ -D-glucopyranoside (Acros).
  • the final concentration of methyl ⁇ -D-glucopyranoside in the assay was 50 ⁇ M.
  • the reaction was stopped by adding 50 ⁇ l / well of 10 mM methyl ⁇ -D-glucopyranoside in transport assay buffer (4 ° C) and the radioactivity absorbed into the cells in a MicroBeta Scintillation Microplate Reader (Wallac) determined.
  • the half-maximal inhibitory effect of the test substances (IC50 value) was determined as follows:
  • Buffer 14 oMM choline chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPESH®, pH 7.5).
  • Test substance can be determined, which reduces the uptake of methyl ⁇ -D-glucopyranoside by 50% (IC50 value).
  • the expression vector for human SGLT1 was introduced into CHO-TRex cells (Invitrogen) by FuGene® lipofection (Roche).
  • the cell culture medium Nutrient Mixture F-12 (urine), (Invitrogen) supplemented with 10% fetal calf serum (BD Biosciences), 10 ⁇ g / ml blasticidin S (CN Biosciences), 100 units / ml penicillin, 100 units / ml streptomycin) 600 ⁇ g / ml Zeocin (Invitrogen).
  • the functionality of the individual cell clones resulting from the selection was tested by their uptake activity for radiolabeled methyl- ⁇ -D-glucopyranoside.
  • CHO-TRex-hSGLT1 The cell clone with the highest uptake activity for methyl- ⁇ -D-glucopyranoside, hereinafter referred to as CHO-TRex-hSGLT1, was selected for further experiments and further cultured in the presence of 600 ⁇ g / ml zeocin.
  • CHO-TRex-hSGLT1 cells were seeded in cell culture medium at a concentration of 50,000 cells per well in Cytostar-T scintillating 96-well plates (Amersham Biosciences) and cultured for 24 h.
  • the expression of recombinant human SGLT1 was monitored by addition of 1 ⁇ g / ml tetracycline for a further 24 h induced.
  • the cells were washed with PBS and then starved for one hour in starvation medium (PBS supplemented with 10% fetal calf serum) at 37 ° C.
  • transport assay buffer 14 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5
  • the cells were incubated for 15 min at room temperature either in the absence or presence of test substances of different concentration.
  • the test substances were diluted starting from a 10 mM stock solution in dimethyl sulphoxide correspondingly in transport assay buffer (40 ⁇ l / l_och).
  • the assay was then started by adding 10 ⁇ l of a mixture of radiolabeled methyl ⁇ -D- [U- 14 C] glucopyranoside (Amersham) and unlabeled methyl ⁇ -D-glucopyranoside (Acros). The final concentration of methyl ⁇ -D-glucopyranoside in the assay was 50 ⁇ M. After an incubation period of 30 min at room temperature, the reaction was stopped by adding 50 ⁇ l / well of 10 mM methyl ⁇ -D-glucopyranoside in transport assay buffer (4 ° C.) and the cells were taken up in the cells
  • test compounds for administration Each compound was dissolved in water containing 5% Solutol and 0.5% Tylose. From this solution, 5 ml / kg were orally administered to rats and 20 ml / kg to mice.
  • the compounds were orally administered in doses of 3, 10 and 30 mg / kg.
  • Urine volume (U VO ⁇ ) and urine glucose concentration were measured to be the
  • the ID 50 (mg / kg) values were calculated from the corresponding regression line based on 50% inhibition of maximal renal glucose filtration (RGF, renal glucose filtration) of the untreated healthy animals.
  • Creatinine in serum and urine was analyzed with Crea plus
  • the invention further relates to processes for the preparation of
  • Reaction solution is then added to a mixture of 100 ml of water and 150 ml
  • peracyl compound 8 520 mg (0.96 mmol) of peracyl compound 8 are taken up in 3 ml of methylene chloride and 20 ml of methanol, and 1.5 ml of 1 M NaOMe / MeOH are added. After a
  • Residue is purified by chromatography on silica gel (methylene chloride
  • Example 2 Starting from 2.25 g (5.5 mmol) of C-glycoside 9 (BMS Patent US 2003/0114390 A1), 320 mg of the difluoro-C-glycoside 15 (Example 2) are obtained via the same reaction sequence as shown for the preparation of Example 1 colorless solid.
  • reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. This gives 11.2 g of crude product which is dissolved in 150 ml of acetonitrile and 20 ml of triethylsilane and then cooled under argon to -40 0 C.
  • 10 ml boron trifluoride etherate is stirred for 30 minutes at -40 0 C and then the reaction solution is added to a mixture of 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate.
  • reaction solution is then poured onto a mixture of 20 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution and 20 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated.
  • the alcohol 53 is oxidized analogously to the literature procedure (Helvetica Chimica Acta-Vol. 89 (2006) page 648, compound 17) to lactone 53 (96% yield).
  • bromide 48 3.3 g (11.2 mmol) of bromide 48 is dissolved in 60 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and cooled to -78 ° C with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After addition of 5 ml of a 2.6 molar n-butyllithium solution in toluene
  • the C-glycosides 64 and 65 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • Example 8 and 9 starting from 4-bromoanisole and 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde, prepared over 9 stages in similar yields.
  • the C-glycosides 66 and 67 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromoanisole and 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde, over 10 stages with similar yields.
  • MS for compound 66 C 24 H 28 F 2 O 8 (482.48), MS (ESI +) 500.20 (M + NH 4 +).
  • MS for Compound 67 C 2 H 24 F 2 O 6 (410.42), MS (ESI + ) 428.22 (M + NH 4 + ).
  • the C-glycosides 68 and 69 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-ethoxy-benzyl) -benzene and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 68 C 24 H 28 CIFO 7 (482.94), MS (ESI +) 482.16 (M - H 2 O + NH 4 +).
  • MS for compound 69 C 21 H 24 CIFO 5 (410.87), MS (ESI +) 428.42 (M + NH 4 +).
  • the C-glycosides 73 and 74 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-methoxy-benzyl) -benzene and lactone 53, with similar yields.
  • MS for Compound 73 C 23 H 25 CIF 2 O 7 (486.90), MS (ESI + ) 469.15 (M - H 2 O + H + ).
  • MS for Compound 74 C 20 H 21 CIF 2 O 5 (414.18), MS (ESI + ) 432.18 (M + NH 4 + ).
  • the bromide 76 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 47, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and p-trifluoromethoxy-benzaldehyde, in similar yields.
  • the benzyl alcohol 76 does not directly deoxygenate. Therefore, he is successfully deoxygenated with a newly developed method of activation by trichloroacetimidate.
  • the C-glycosides 79 and 80 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-trifluoro-methoxy-benzyl) -benzene 78 and lactone 53, with similar yields , MS for Compound 79: C 23 H 23 CIF 4 O 7 (522.88), MS (ESI + ) 540.42 (M + NH 4 + ). MS for Compound 80: C 20 H 19 CIF 4 O 5 (450.82), MS (ESI + ) 468.06 (M + NH 4 + ).
  • the C-glycosides 81 and 82 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-trifluoro-methoxy-benzyl) -benzene 78 and lactone 53, with similar yields , MS for Compound 81: C 23 H 22 CIF 5 O 7 (540.87), MS (ESI + ) 523.07 (M -H 2 O + H + ). MS for Compound 82: C 20 Hi 8 CIF 5 O 5 (468.81), MS (ESI + ) 486.05 (M + NH 4 + ).
  • the C-glycosides 84 and 85 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from bromide 83 and lactone 53, with similar yields.
  • the C-glycoside 86 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 1, starting from 2- (4-benzyloxy-benzyl) -4-bromo-1-chloro-benzene, with similar yields.
  • the bromide 91 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 78, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and 5-methoxy-pyridine-2-carbaldehyde, with similar yields.
  • the C-glycosides 94 and 95 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • iodide 96 6.0 g (16.4 mmol) of iodide 96 are dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and cooled to -78 ° C. with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After addition of 8.8 ml of a 2.6 molar n-butyllithium solution in toluene (22.9 mmol), the reaction solution is stirred for 20 minutes at -78 C C. To the reaction solution is then added dropwise a solution of 3.2 g (22.9 mmol) of anisaldehyde in 20 ml of THF and stirred at -78 ° C for one hour.
  • THF dry tetrahydrofuran
  • reaction solution to stir for 30 minutes at -40 0C.
  • the reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of saturated sodium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is through
  • the C-glycosides 99 and 100 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 101 and 102 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 98 and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 101 C 24 H 25 F 5 O 8 (536.45), MS (ESI +) 537.07 (M + H +).
  • MS for compound 102 C 21 H 21 F 5 O 6 (464.39), MS (ESI +) 482.07 (M + NH 4 +).
  • the bromide 103 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 78, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and p-chlorobenzaldehyde, with similar yields.
  • Example 43 and 44 (compound 104 and 105)
  • the C-glycosides 104 and 105 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from bromide 103 and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 104 C 22 H 23 Cl 2 FO 6 (473.33), MS (ESI +) 495.12 (M + NH 4 +).
  • MS for Compound 105 C 19 H 1 QiCl 2 FO 4 (401.27), MS (ESO 446.07 (M + HCOO).
  • the C-glycosides 106 and 107 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 103 and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 106 C 22 H 22 Cl 2 F 2 O 6 (491.32), MS (ESI +) 513.10 (M + Na +).
  • MS for compound 107 C 19 H 18 Cl 2 F 2 O 4 (419.26), MS (ESI +) 437.22 (M + NH 4 +).
  • the C-glycosides 111 and 112 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 113 and 114 are analogous to the protocol for the synthesis of
  • the C-glycosides 117 and 118 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 119 and 120 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 116 and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 119 C 25 H 27 F 5 O 6 (518.48), MS (ESI + ) 536.16 (M + NH 4 + ).
  • MS for compound 120 C 21 H 2I F 5 O 5 (446.42), MS (ESI +) 464.08 (M + NH 4 +).
  • the C-glycosides 121 and 122 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • Lactone 53 prepared with similar yields.
  • the C-glycosides 123 and 124 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 126 and 127 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 128 and 129 are analogous to the protocol for the synthesis of

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Abstract

The invention relates to novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceuticals containing said compounds, and the use thereof. The invention relates to aromatic fluoroglycoside derivatives of the formula (I), the groups having the meanings stated, and to the physiologically compatible salts thereof, and to a method for the production thereof. The compounds are suitable, for example, as antidiabetics.

Description

Beschreibung description
Neue aromatische Fluorglykosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren VerwendungNovel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
Die Erfindung betrifft substituierte aromatische Fluorglykosidderivate, deren physiologisch verträgliche Salze sowie physiologisch funktionelle Derivate.The invention relates to substituted aromatic fluoroglycoside derivatives, their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
In der Literatur sind bereits mehrere Substanzklassen mit SGLT-Wirkung bekannt. All diesen Strukturen diente als Leitbild der Naturstoff Phlorizin. Von diesem wurden folgende Klassen abgeleitet, die in den nachfolgenden Schutzrechten beschrieben sind:Several classes of SGLT-acting substances are already known in the literature. All of these structures served as a model of the natural product phlorizin. The following classes were derived from this, which are described in the following protective rights:
- Propiophenonglykoside von Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 und EP 850948)- Propiophenone glycosides from Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 and EP 850948)
- 2-(Glucopyranoslyoxy)-benzylbenzole von Kissei (WO 0244192, WO 0228872, WO 03011880 und WO 0168660)- Kissei 2- (glucopyranoslyoxy) -benzylbenzenes (WO 0244192, WO 0228872, WO 03011880 and WO 0168660)
- Glucopyranosyloxy-pyrazole von Kissei, Bristol-Myers Squibb und Ajinomoto (WO 02068440, WO 02068439, WO 0236602, WO 01016147, WO 02053573, WO 03020737, WO 03090783, WO 04014932, WO 04019958 und WO 04018491) - O-Glykosidbenzamide von Bristol-Myers Squibb (WO 0174835 und WOGlucopyranosyloxy-pyrazoles from Kissei, Bristol-Myers Squibb and Ajinomoto (WO 02068440, WO 02068439, WO 0236602, WO 01016147, WO 02053573, WO 03020737, WO 03090783, WO 04014932, WO 04019958 and WO 04018491) - Bristol O-glycoside benzamides -Myers Squibb (WO 0174835 and WO
0174834)0174834)
- Glucopyranosyloxy-thiophene von Aventis (WO 04007517)Glucopyranosyloxy-thiophenes from Aventis (WO 04007517)
- C-Arylglykoside von Bristol-Myers Squibb (WO 03099836, WO 0127128 und US 2002137903) - Substituierte C-Arylglykoside von Boehringer Ingelheim (US2006/0074031)C-aryl glycosides from Bristol-Myers Squibb (WO 03099836, WO 0127128 and US 2002137903) - Substituted C-aryl glycosides from Boehringer Ingelheim (US2006 / 0074031)
- 4-Fluor-desoxy-glucopyranoside und C-Arylglykoside von Sanofi-Aventis (WO2004/052902, WO2004/052903 und WO2005/121161)- 4-fluoro-deoxy-glucopyranosides and C-aryl glycosides from Sanofi-Aventis (WO2004 / 052902, WO2004 / 052903 and WO2005 / 121161)
- Substituierte C-Arylglykoside von Mitsubishi Tanabe (WO2008/013321).Substituted C-aryl glycosides from Mitsubishi Tanabe (WO2008 / 013321).
BESTATIGUNGSKOPIE Alle bekannten Strukturen enthalten als sehr wichtiges Strukturelement die Glucose.BESTATIGUNGSKOPIE All known structures contain glucose as a very important structural element.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen eine Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2 möglich ist. Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass aromatische Fluorglykosidderivate die Wirkung selektiv auf SGLT 2 steigern. Diese Verbindungen eignen sich daher besonders zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2.It is an object of the present invention to provide novel compounds with which a prevention and treatment of diabetes type 1 and type 2 is possible. We have now surprisingly found that aromatic fluoroglycoside derivatives selectively increase the effect on SGLT 2. These compounds are therefore particularly suitable for the prevention and treatment of diabetes type 1 and type 2.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,The invention therefore relates to compounds of the formula I,
worin bedeutenin which mean
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander H, Ra, Rb, Rc independently of one another H,
R1 und R2 F oder R1 H und R2 F;R1 and R2 are F or R1 H and R2 F;
R3 Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, CH2-cyclopropyl; R3 hydrogen, F, Cl, Br, CF 3, OCF 3, CN, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, CH 2 -cyclopropyl;
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl1 Br, J, OH, CF3, NO2, COOH, COO(C1-Ce)-AIkYl, CO(Ci-C4)-Alkyl, CONH2, CONH(C1-R4, R5, R6, R7 independently of one another are hydrogen, F, Cl 1 Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , COOH, COO (C 1 -C 6) -alkyl, CO (C 1 -C 4 ) -alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -
C6)-Alkyl, CON[(C1-C6)-Alkyl]2, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, HO-(CrC6)-Alkylen, (Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)- Alkyl, wobei in den Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl bzw. O-Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(C1-Ce)-AIkYl, SO2N[(CrC6)-Alkyl]2 , S-(C1-Ce)-AIkYl,C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2, (C r C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O - (C r C6) alkyl, HO- (C r C6) -alkylene, (Ci-C 6) -alkylene-O- (Ci-C 6) - alkyl, where in the alkyl, alkenyl, alkynyl or O-alkyl radicals, several, or all hydrogen (s) may be replaced by fluorine; SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -Ce) alkyl, SO 2 N [(C r C 6 ) alkyl] 2 , S (C 1 -Ce) alkyl,
SCF3, SO-(C1-Ce)-AIkYl, SO2-(CrC6)-Alkyl, NH2;SCF 3 , SO- (C 1 -Ce) alkyl, SO 2 - (C r C 6 ) alkyl, NH 2 ;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei die Verbindung mit R1=H, R2=F, R3=Methyl und Cyc1-R4=4-OCH3-phenyl ausgenommen ist.as well as their pharmaceutically acceptable salts; wherein the compound with R1 = H, R2 = F, R3 = methyl and Cyc1-R4 = 4-OCH 3 -phenyl is excluded.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I, wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.Hereinafter, all references to "compound (s) according to formula I" refer to compound (s) of formula I as described above as well as their salts, solvates and physiologically functional derivatives as described herein.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.If radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
Bevorzugt weisen die Symbole in der Formel I unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen auf:The symbols in the formula I independently of one another have the following meanings:
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ra1 Rb1 Rc Wasserstoff bedeuten.Preference is given to compounds of the formula I in which Ra 1 Rb 1 Rc is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I, worinPreference is also given to compounds of the formula I in which
Ra -COO-(Ci-C6)-alkyl; undRa is -COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl; and
Rb1 Rc Wasserstoff; bedeuten.Rb 1 Rc hydrogen; mean.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worinPreferred are compounds of formula I wherein 1
R1 und R2 F bedeuten.R1 and R2 are F.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worinPreferred are compounds of formula I wherein 1
R3 Wasserstoff, F1 Cl, Br, CF3, OCF3, Methyl, Methoxy, Cyclopropyl, CH2- cyclopropyl; bedeutet.R3 is hydrogen, F 1 is Cl, Br, CF 3 , OCF 3 , methyl, methoxy, cyclopropyl, CH 2 -cyclopropyl; means.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worinParticular preference is given to compounds of the formula I 1 in which
R3 F1 Cl1 Br1 CF3, OCF3, Methyl, Methoxy;R 3 is F 1 Cl 1 Br 1 CF 3 , OCF 3 , methyl, methoxy;
bedeutet.means.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worinParticular preference is given to compounds of the formula I 1 in which
ein R4, R5, R6 oder R7 F1 Cl1 CF3, OH1 COOH1 (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-an R 4, R 5, R 6 or R 7 F 1 Cl 1 CF 3 , OH 1 COOH 1 (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -
Alkenyl, 0-(C1-Ce)-AlKyI1 HO-(C1-C6)-Alkylene oder (C1-C6)-Alkylene-O-(C1- U6)-Aiκyι De eu e , wo ei in en y - un - y res en ein, me rere, o er alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; die übrigen Wasserstoff bedeuten.Alkenyl, O- (C 1 -Ce) -AlKyI 1 HO- (C 1 -C 6 ) -alkylenes or (C 1 -C 6 ) -alkylenes-O- (C 1 - U 6 ) -Aiκyι De eu e, where ei in en y - un - y res en einre re en, me reere, all hydrogen (s) may be replaced by fluorine; the remaining hydrogen mean.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worinParticular preference is given to compounds of the formula I in which
ein R4, R5, R6 oder R7 F, Cl, CF3, OH, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 0-(C1-a R 4, R 5, R 6 or R 7 is F, Cl, CF 3 , OH, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, O- (C 1 -)
C6)-Alkyl, HO-(CrC6)-Alkylene oder (Ci-C6)-Alkylene-O-(Ci-C6)-Alkyl bedeutet, die übrigen Wasserstoff bedeuten.C 6 ) alkyl, HO- (C r C 6 ) -alkylenes or (Ci-C 6 ) -Alkylene-O- (Ci-C 6 ) -alkyl, the remaining mean hydrogen.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worinVery particular preference is given to compounds of the formula I in which
R4 is Cl, CF3, OCF3, Ethyl, Methoxy, Ethoxy;R4 is Cl, CF 3, OCF 3, ethyl, methoxy, ethoxy;
R5, R6, R7 Wasserstoff bedeuten.R5, R6, R7 are hydrogen.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worinA preferred embodiment are compounds of formula I wherein
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worinAnother preferred embodiment are compounds of the formula I in which
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin Cyc1 bedeutet.Another preferred embodiment are compounds of the formula I in which Cyc1 means.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worinAnother preferred embodiment are compounds of the formula I in which
Cyd oder bedeutet.Cyd or means.
Die Alkylreste in den Substituenten R3, R4, R5, R6 und R7 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein. Unter Halogen werden F, Cl, Br, I, bevorzugt F und Cl verstanden.The alkyl radicals in the substituents R3, R4, R5, R6 and R7 can be both straight-chain and branched. Halogen is understood as meaning F, Cl, Br, I, preferably F and Cl.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I1 in Form ihrer Tautomere, Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihreThe invention relates to compounds of formula I 1 in the form of their tautomers, racemates, racemic mixtures and pure enantiomers and to their
Diastereomere und Mischungen davon. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese isomeren und ggf. tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Diese isomeren Formen können, wenn auch (zum Teil) nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannten Methoden erhalten werden.Diastereomers and mixtures thereof. The present invention encompasses all these isomeric and optionally tautomeric forms of the compounds of the formula I. These isomeric forms, although not expressly (in part) described expressis verbis, can be obtained by known methods.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammonium- _ salze, Alkalimetallsa ze we atr um- un a iumsa ze un r a &ei c Vwιe Magnesium- und Calciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2- hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric acid. , Gluconic, glycolic, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric acids. Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium _ Salts, Alkalimetallsa ze we atr environmentally un a iumsa ze un ra & ei c V wιe magnesium and calcium salts) and salts of trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion, such as trifluoroacetate, are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I1 z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.As used herein, the term "physiologically functional derivative" refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I 1, for example, an ester capable of (directly or indirectly), when administered to a mammal, such as a human Formula I or to form an active metabolite thereof.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.The physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.The compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I1 wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.Hereinafter, all references to "compound (s) according to formula I" refer to compound (s) of formula I 1 as described above, as well as their salts, solvates and physiologically functional derivatives as described herein.
Verwendung Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung des SGLT 2 (sodium dependent glucose transporter 2). SGLT2 ist verantwortlich für die Rückresoprtion von D-Glucose aus dem glomerulären Filtrat der Niere (E. M. Wright et al., Am. J. Physiol. 2001 , 263: F459- F465.).use This invention further relates to the use of compounds of formula I and their pharmaceutical compositions for inhibiting SGLT 2 (sodium dependent glucose transporter 2). SGLT2 is responsible for the reconstitution of D-glucose from the glomerular filtrate of the kidney (Wright, Wright et al., Am J. Physiol 2001, 263: F459-F465.).
Eine Inhibierung der tubulären Rückresorption von Glucose trägt zur Senkung der Blutglucose-Konzentration bei. Somit sind Inhibitoren von SGLT2 zur Behandlung, Kontrolle und Prophylaxe von metabolischen Erkrankungen, inbesondere von Diabetes mellitus, geeignet.Inhibition of the tubular reabsorption of glucose contributes to lowering the blood glucose concentration. Thus, inhibitors of SGLT2 are useful for the treatment, control and prophylaxis of metabolic diseases, particularly diabetes mellitus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich außerdem durch eine besonders hohe Selektivität für SGLT2 gegenüber dem SGLT1 Rezeptor aus. Diese Selektivität ist bei den Di-Fluorverbindungen nochmals gesteigert. Erfindungsgemäße Verbindungen, die am Glucosebaustein verestert sind, wirken als Prodrugs. Sie zeigen in invitro Testverfahren schlechte IC50-Werte für SGLT2. Sie sind trotzdem selektive SGLT2-Inhibitoren, wie die Glucoseausscheidungsdaten der invivo-Tests belegen.The compounds of the invention are also characterized by a particularly high selectivity for SGLT2 over the SGLT1 receptor. This selectivity is increased again in the di-fluorine compounds. Compounds according to the invention which are esterified on the glucose unit act as prodrugs. They show in in vitro test procedures bad IC50 values for SGLT2. Nevertheless, they are selective SGLT2 inhibitors, as evidenced by the glucose excretion data of the in vivo tests.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker-senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden.The compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on the glucose metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 1 and type 2 diabetes. The compounds can therefore be used alone or in combination with other blood sugar-lowering agents (antidiabetics).
Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, wie z.B. Nephropatie, Retinopathie, Neuropathie sowie Syndrom X, Obesitas, Herzinfarkt, Myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Entzündungen, Immunkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z.B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs, Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten, bevorzugt ist die Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, Syndrom X und Obesitas. GalenikThe compounds of the formula I are also suitable for the prevention and treatment of diabetic late damage, such as nephropathy, retinopathy, neuropathy and syndrome X, obesity, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, such as AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis, Alzheimer's disease, schizophrenia and infectious diseases, preferred are the treatment of type 1 and type 2 diabetes as well as for the prevention and treatment of diabetic late damage, syndrome X and obesity. Galenik
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigtenThe amount of a compound of Formula I required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, e.g. the chosen specific compound, the intended
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3- 10 mg/kg/Tag. Oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.Use, the mode of administration and the clinical condition of the patient. In general, the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 3-10 mg / kg / day. Orally administrable dosage unit formulations, such as tablets or capsules, may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, more typically from 10 to 600 mg. For the therapy of the abovementioned conditions, the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition. The carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient. The carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient. Other pharmaceutically active substances may likewise be present, including further compounds of the formula I. The pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, perorale (z.B. sublinguale) und Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragiertePharmaceutical compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, peroral (eg sublingual) and administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the nature and severity of the condition to be treated and on the nature of the particular compound of formula I used is. Also coated formulations and sugar-coated
Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.Retard formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,Suitable pharmaceutical preparations for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.Lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. As already mentioned, these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients). In general, the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary. For example, a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients. Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, and / or one or more surface active / dispersing agents in a suitable machine. Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.Pharmaceutical compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by reacting a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, such as cocoa butter, mixes and brings the resulting mixture in the form.
Kombinationen mit anderen Medikamenten Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit häufig assoziierte Erkrankungen haben. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Erfolgt die Gabe der Wirkstoffe durch getrennte Verabreichung der Wirkstoffe, so kann diese gleichzeitig oder nacheinander erfolgen.Combinations with other drugs The compounds of the invention may be administered alone or in combination with one or more other pharmacologically active substances which, for example, have beneficial effects on metabolic disorders or diseases frequently associated therewith. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement. The administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. If the administration of the active ingredients by separate administration of the active ingredients, so this can be done simultaneously or sequentially.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 12 genannt sind; alle Abmagerungsmittel/Appetitzügler, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 1 genannt sind; alle Diuretika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 36 genannt sind; alleOther active substances for the combined preparations are: All antidiabetics mentioned in the Red List 2007, Chapter 12; all weight loss / appetite suppressants listed in the Red List 2007, Chapter 1; all diuretics mentioned in the Red List 2007, chapter 36; all
Lipidsenker, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 58 genannt sind. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006, offenbart.Lipid-lowering drugs mentioned in the Red List 2007, chapter 58. Most of the drugs listed below are disclosed in the USP Dictionary of US and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville, 2006.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder Levemir® (insulin detemir), Humalog(R) (Insulin Lispro), Humulin(R), VIAject™, SuliXen(R) oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ® , Nasulin™, oder orale Insuline, wie z. B. IN-105 (Nobex) oder Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology) oder Technosphere(R) Insulin (MannKind) oder Cobalamin™ orales Insulin oder Insuline, wie sie in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881 , WO2008049711 beschrieben sind oder Insuline, die transdermal verabreicht werden können; GLP-1 -Derivate und GLP-1 Agonisten wie z.B. Exenatide oder spezielle Zubereitungen davon, wie sie z.B. in WO2008061355 beschrieben sind, Liraglutide, Taspoglutide (R-1583), Albiglutide, Lixisenatide oder diejenigen die in WO 98/08871 , WO2005027978, WO2006037811 , WO2006037810 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-51077 (R- 1583, ITM-077), PC-DAC:Exendin-4 (ein Exendin-4 Analogon, welches kovalent an rekombinantes menschliches Albumin gebunden ist), CVX-73, CVX-98 und CVx-96 (GLP-1 Analoga, welche kovalent an einen monoklonalen Antikörper gebunden sind, der spezifische Bindungsstellen für das GLP-1 Peptid aufweist), CNTO-736 (ein GLP-1 Analogon, welches an eine Domäne gebunden ist, welche den Fc-Teil eines Antikörpers beinhaltet), PGC-GLP-1 (GLP-1 gebunden an einen Nanocarrier), Agonisten wie sie z.B. bei D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 104 (2007) 943 beschrieben sind, solche wie sie in WO2006124529, WO2007124461 , WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO2008112939, WO2008112941 , WO2008113601 , WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238 beschrieben sind, Peptide wie z.B. Obinepitide (TM-30338), Amylinrezeptor Agonisten, wie sie z.B. in WO2007104789 beschrieben sind, Analoga des humanen GLP-1 , wie sie in WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726 beschrieben sind, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 or Levemir® (insulin detemir), Humalog (R) (insulin lispro), Humulin (R), VIAject ™, SuliXen (R) or those as described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221, 633), inhalable insulins such. B. Exubera ®, Nasulin ™, or oral insulins such. For example, IN-105 (Nobex) or Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology) or Technosphere (R) insulin (MannKind) or Cobalamin ™ oral insulin or insulins as described in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711 or insulins, the can be administered transdermally; GLP-1 derivatives and GLP-1 agonists such as exenatides or special preparations thereof, as described, for example, in WO2008061355, liraglutide, Taspoglutide (R-1583), albiglutide, lixisenatide or those described in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811 WO2006037810 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 of Zealand or in WO 00/34331 of Beaufour-Ipsen, Pramlintide acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-51077 (R-1583, ITM-077), PC-DAC: exendin-4 (an exendin-4 analogue covalently linked to recombinant human albumin), CVX-73, CVX-98 and CVx-96 (GLP-1 analogues covalently linked to a monoclonal antibodies having specific binding sites for the GLP-1 peptide), CNTO-736 (a GLP-1 analog bound to a domain containing the Fc portion of an antibody), PGC-GLP-1 ( GLP-1 bound to a nanocarrier), agonists as described, for example, in D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA 104 (2007) 943, such as those described in WO2006124529, WO2007124461, WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO2008112939, WO2008112941, WO2008113601, WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238, peptides such as Obinepitide (TM-30338), amylin receptor Agonists, as described, for example, in WO2007104789, analogs of human GLP-1, as described in WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726, and orally active hypoglycemic agents.
Antidiabetika umfassen auch Agonisten des Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) Rezeptors wie sie z.B. in WO2006121860 beschrieben sind.Antidiabetic agents also include agonists of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor as described e.g. in WO2006121860 are described.
Antidiabetika umfassen auch das Glukose-abhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) wie auch analoge Verbindungen wie sie z.B. in WO2008021560 beschrieben sind.Antidiabetics also include the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) as well as analogous compounds as described e.g. in WO2008021560 are described.
Antidiabetika umfassen auch Analoga und Derivate des Fibroblastenwachstumsfaktors 21 (FGF-21 , fibroblast growth factor 21). Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweiseAntidiabetics also include analogs and derivatives of fibroblast growth factor 21 (FGF-21, fibroblast growth factor 21). The orally active hypoglycemic agents preferably comprise
Sulfonylharnstoffe,sulfonylureas,
Biguanidine,biguanides,
Meglitinide, Oxadiazolidindione,Meglitinides, oxadiazolidinediones,
Thiazolidindione,thiazolidinediones,
PPAR- und RXR-Modulatoren,PPAR and RXR modulators,
Glukosidase-Inhibitoren,Glucosidase inhibitors,
Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase, Glukagonrezeptor-Antagonisten,Inhibitors of glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists,
Glukokinaseaktivatoren,glucokinase
Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase,Inhibitors of fructose-1, 6-bisphosphatase,
Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),Glucose Transporter 4 Modulators (GLUT4),
Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), GLP-1-Agonisten,Inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase (GFAT), GLP-1 agonists,
Kaliumkanalöffner, wie z.B. Pinacidil, Cromakalim, Diazoxid oder solche wie sie beiPotassium channel opener, e.g. Pinacidil, cromakalim, diazoxide or those like them
R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, bei J. B. Hansen et al, CurrentCarr., Et al., Diabetes 52, 2003, 25132515, in J. B. Hansen et al, Current
Medicinal Chemistry 11 , 2004, 1595-1615, bei T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem.Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615, in T.M. Tagmose et al., J. Med. Chem.
47, 2004, 3202-3211 oder bei M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627- 1653 beschrieben sind, oder diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von47, 2004, 3202-3211 or in M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653, or those described in WO 97/26265 and WO 99/03861 of
Novo Nordisk A/S offenbart wurden,Novo Nordisk A / S have been disclosed
Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken,Agents that act on the ATP-dependent potassium channel of beta cells,
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),Inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV),
Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oderInsulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or
Glykogenolyse beteiligt sind,Involved in glycogenolysis,
Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und derModulators of glucose uptake, glucose transport and the
Glukoserückresorption,glucose reabsorption,
Modulatoren der natrium-abhängigen Glukosetransporter 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), Hemmstoffe der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (11 ß-HSD1),Modulators of sodium-dependent glucose transporters 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11β-HSD1),
Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B (PTP-1 B),Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 B (PTP-1 B),
Nikotinsäurerezeptoragonisten,Nicotinic receptor agonists,
Inhibitoren der hormon-sensitiven bzw. endothelialen Lipasen,Inhibitors of hormone-sensitive or endothelial lipases,
Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC1 und/oder ACC2) oder Inhibitoren der G - eta.Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase (ACC1 and / or ACC2) or Inhibitors of G - eta.
Weiterhin sind umfasst den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,Also included are lipid metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents.
HMGCoA-Reduktase-lnhibitoren, Farnesoid X Rezeptor (FXR) Modulatoren,HMGCoA reductase inhibitors, farnesoid X receptor (FXR) modulators,
Fibrate,fibrates,
Cholesterinresreptionsinhibitoren,Cholesterinresreptionsinhibitoren,
CETP-Inhibitoren,CETP inhibitors,
Gallensäureresorptionsinhibitoren, MTP-I nhibitoren,Bile acid absorption inhibitors, MTP-1 inhibitors,
Agonisten des Estrogenrezeptors gamma (ERRγ Agonisten),Agonists of the estrogen receptor gamma (ERRγ agonists),
Sigma-1 Rezeptorantagonisten,Sigma-1 receptor antagonists,
Antagonisten des Somatostatin 5 Rezeptors (SST5 Rezeptor);Antagonists of the somatostatin 5 receptor (SST5 receptor);
Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern und Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen.Compounds that reduce food intake and compounds that increase thermogenesis.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with insulin.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, z.B. Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliclazide oder Glimepirid, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Tablette verabreicht, die sowohl Glimeprid enthält, welches schnell freigesetzt wird wie auch Metformin enthält, welches über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird (wie z.B. in US2007264331 , WO2008050987, WO2008062273 beschrieben).In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with a tablet containing both glimepride which is rapidly released and contains metformin which is released over a prolonged period of time (e.g., as described in US2007264331, WO2008050987, WO2008062273).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
Bei wieder einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide, Nateglinid oder Mitiglinide verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem Glitazon, z.B. Pioglitazon Hydrochlorid, verabreicht.In yet another embodiment, the compound of formula I is administered in combination with a meglitinide such as repaglinide, nateglinide or mitiglinide. In another embodiment, the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with a glitazone, eg, pioglitazone hydrochloride.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem alpha-Glukosidaseinhibitor verabreicht.In another embodiment, the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with an alpha-glucosidase inhibitor.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit antidiabetischen Verbindungen, wie sie in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with antidiabetic compounds, as described in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit antihypoglykämischen Verbindungen, wie sie in WO2007137008, WO2008020607 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with antihypoglycemic compounds, as described in WO2007137008, WO2008020607.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinyl- methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501 , Gl 262570, R-483, CS-011 (Rivoglitazon), DRL-17564, DRF-2593 (Balaglitazon), INT-131, T-2384 oder solchen, wie sie in WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008126731 , WO2008126732 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Competact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a PPAR gamma agonist, such as rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazone), DRL-17564, DRF-2593 (Balaglitazone), INT-131, T-2384 or those as described in WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769 , WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008126731, WO2008126732. In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with Competact ™, a solid combination of pioglitazone hydrochloride with metformin hydrochloride.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Tandemact™, einer festen Kombination von Pioglitazon mit Glimeprid, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with Tandemact ™, a solid combination of pioglitazone with glimepride.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit einem Angiotensin Il Agonisten, wie z.B. TAK-536, verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of the formula I in combination with a solid combination of pioglitazone hydrochloride with an angiotensin II agonist, e.g. TAK-536 administered.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten bzw. gemischten PPAR alpha/PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-111 , LY-674, KRP-101 , DRF- 10945, LY-518674, CP-900691 , BMS-687453, BMS-711939 oder solchen wie sie in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771 , WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR alpha agonist or mixed PPAR alpha / PPAR delta agonists, such as e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939 or those as described in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g.
Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat), MBX-213, KY-201 oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041 , WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331 , WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735 oder in J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 oder wie sie in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172- WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281 , WO2008016175,Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (Lobeglitazone Sulfate), MBX-213, KY-201 or as in WO 00/64888, WO 00/64876 , WO03 / 020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041, WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331, WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735 or JPBerger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28 (5), 244-251, 2005 , In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR delta agonist such as GW-501516 or as described in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175,
WO2008066356, WO2008071311 , WO2008084962, US2008176861 beschrieben sind, verabreicht.WO2008066356, WO2008071311, WO2008084962, US2008176861.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), wie z.B. GFT-505 oder solchen wie sie in WO2008035359 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), e.g. GFT-505 or those as described in WO2008035359 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/Antagonisten verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with metaglidases or with MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonist / antagonist.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose oder solchen, wie sie z.B. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201 , WO2008065796, WO2008082017 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with an α-glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 , WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760 beschrieben, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with a glycogen phosphorylase inhibitor, e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284,In one embodiment, the compound of the formula I is used in combination with glucagon receptor antagonists, such as eg A-770077 or NNC-25-2504 or as in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284,
WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244 beschrieben, verabreicht.WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244 described, administered.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Antisense-Verbindung, z.B. ISIS-325568, verabreicht, welche die Produktion des Glukagonrezeptors inhibiert.In another embodiment, the compound of formula I is used in combination with an antisense compound, e.g. ISIS-325568, which inhibits the production of the glucagon receptor.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801 , WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61 , WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381 , WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701 , WO2008044777, WO2008047821 , US2008096877, WO2008050117, WO2008050101 , WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I in combination with activators of glucokinase, such as. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, or those as described e.g. B. in WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61, WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345 , WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381, WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701, WO2008044777, WO2008047821, US2008096877, WO2008050117, WO2008050101, WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787 , WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie sie z. B. in FR-225654, WO2008053446 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I in combination with an inhibitor of gluconeogenesis, as z. As described in FR-225654, WO2008053446.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase (FBPase) wie z.B. MB-07729, CS-917 (MB-06322) oder MB-07803 oder solchen wie sie in WO2006023öi ö, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with inhibitors of fructose-1, 6-bisphosphatase (FBPase) such as MB-07729, CS-917 (MB-06322) or MB-07803 or those as described in WO2006023), WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D. -O. Lee et al.: Arzneim. -Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I in combination with modulators of the glucose transporter-4 (GLUT4), such as. KST-48 (D.O. Lee et al .: Arzneim.-Research, Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase (GFAT), as described e.g. As described in WO2004101528 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK-0431), Sitagliptin Phosphat, Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-In one embodiment, the compound of formula I in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), such as. Vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), sitagliptin phosphate, saxagliptin ((BMS-477118), GSK-
823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200 (Melogliptin), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 oder ein anderes Salz davon, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, Alogliptin Benzoat, Linagliptin, Melogliptin oder solchen Verbindungen wie sie in WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691 , WO2006015701 , WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941 , JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261 , US2006890898, US2006803357, US2006303661 , WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231 , WO2007097931 , WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821 , WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851 , WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841, WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506 beschrieben sind, verabreicht.823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200 (melogliptin), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 or another salt thereof, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, alogliptin benzoate, linagliptin, melogliptin or such compounds as described in WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901, WO2005012312, WO2005 / 012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691, WO2006015701, WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261, US2006890898, US2006803357, US2006303661, WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231, WO2007097931, WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821, WO2007116092, US2007 259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851, WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841, WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Janumet™, einer festen Kombination von Sitagliptin Phosphat mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with Janumet ™, a solid combination of sitagliptin phosphate with metformin hydrochloride.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Eucreas(R), einer festen Kombination von Vildagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with Eucreas (R) , a solid combination of vildagliptin with metformin hydrochloride.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Alogliptin Benzoat mit Pioglitazone verabreicht.In another embodiment, the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of alogliptin benzoate with pioglitazone.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von eines Salzes von Sitagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombination eines DPP-IV-Inhibitors mit omega-3-Fettsäuren oder omega-3- Fettsäureestern, wie z.B. in WO2007128801 beschrieben, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with a combination of a DPP-IV inhibitor with omega-3 or omega-3 fatty acid esters, e.g. in WO2007128801, administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von eines Salzes von Sitagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer die Insulinsekretion verstärkende Substanz, wie z. B. KCP-265 (WO2003097064), oder solchen wie sie in WO2007026761 , WO2008045484, US2008194617 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des glucose-abhängigen insulinotropischen Rezeptors (GDIR) wie z. B. APD-668 verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I in combination with an insulin secretion enhancing substance, such as. KCP-265 (WO2003097064) or those as described in WO2007026761, WO2008045484, US2008194617. In one embodiment, the compound of the formula I in combination with agonists of the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR) such. B. APD-668 administered.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, Sergliflozin oder Dapagliflozin oder wie sie z. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161 , WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321 , WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011 , JP2008031161 , WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), e.g. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozin or dapagliflozin, or as described e.g. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT / EP2005 / 005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668 , US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321, WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011, JP2008031161, WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200 WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596 or AL Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15 (11), 1531-1540.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (11 ß-HSD1), wie z. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92 ((-)-Ketoconazol) oder solche, wie sie z. B. in WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, 9 001042In one embodiment, the compound of the formula I in combination with inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11 ß-HSD1), such. For example, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92 ((-) - ketoconazole) or such. In WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, 9 001042
WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331 , WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481 , WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521 , WO2007007688, US2007066584, WO2007029021 , WO2007047625, WO2007051811 , WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661 , WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921 , US2007207985, US2007208001 , WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901 , US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834. WO2007145835, WO2007146761 , WO2008000950, WO2008000951 , WO2008003611 , WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907. WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008127924 beschrieben sind, verabreicht.WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521, WO2007007688, US2007066584, WO2007029021, WO2007047625, WO2007051811, WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661, WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921, US2007207985, US2007208001, WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO20071 27765, WO2007127901, US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834. WO2007145835, WO2007146761, WO2008000950, WO2008000951, WO2008003611, WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907. WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008127924.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-1B), wie sie z. B. in WO200119830-31 , WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911 , WO2007028145, WO2007067612-615, WO20Ö/UÖ1 fiΛ, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931 , WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B), as described, for. In WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612-615, WO20Ö / UÖ1 fiΛ, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I inIn one embodiment of the invention, the compound of the formula I is described in
Kombination mit einem Agonisten des GPR109A (HM74A Rezeptor Agonisten; NAR- Agonisten (Nikotinsäurerezeptoragonisten)), wie z.B. Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) oder MK-0524 oder solchen Verbindungen, wie sie in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261 , WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591 beschrieben sind, verabreicht.Combination with an agonist of GPR109A (HM74A receptor agonists; NAR agonists (nicotinic acid receptor agonists)), e.g. Nicotinic acid or "extended release niacin" in association with MK-0524A (laropiprant) or MK-0524 or such compounds as described in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265 , WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Niacin mit Simvastatin verabreicht.In another embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of niacin with simvastatin.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) verabreicht.In another embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in association with MK-0524A (laropiprant).
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) und mit Simvastatin verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in conjunction with MK-0524A (laropiprant) and with simvastatin.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder einem anderen Nicotinsäurerezeptoragonisten und einem Prostaglandin DP Rezeptorantagonisten, wie z.B. solchen wie sie in WO2008039882 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer anderen us ü rungs orm er r n ung w r e er nαung αer rormel I in Kombination mit einem Agonisten des GPR116, wie sie z.B. in WO2006067531 , WO2006067532 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with nicotinic acid or another nicotinic acid receptor agonist and a prostaglandin DP receptor antagonist, such as those described in WO2008039882. In another embodiment, it would be necessary to administer αer Rormel I in combination with an agonist of GPR116, as described, for example, in WO2006067531, WO2006067532.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40, wie sie z.B. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621 , US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931 , WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR40, as described, e.g. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119 (G-Protein-gekoppelter Glukose-abhängiger insulinotroper Rezeptor), wie z.B. PSN-119-1 , PSN-821 , PSN-119-2, MBX-2982 oder solchen wie sie z. B. in WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491 , WO2007003960-62 und WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR119 (G protein-coupled glucose-dependent insulinotropic receptor), such as e.g. PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 or such. B. in WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491, WO2007003960-62 and WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR120, wie sie z.B. in EP1688138, WO2008066131 ,In a further embodiment, the compound of formula I is used in combination with modulators of the GPR120, e.g. in EP1688138, WO2008066131,
WO2008066131 , WO2008103500, WO2008103501 beschrieben sind, verabreicht.WO2008066131, WO2008103500, WO2008103501.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL) und/oder Phospholipasen, wie z. B. in WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321 ,In one embodiment, the compound of the formula I in combination with inhibitors of hormone-sensitive lipase (HSL) and / or phospholipases, such. In WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321,
WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der endothelialen Lipase, wie z. B. in WO2006111321 , WO2006131233, WO2006131232, WO2006131231 , WO2007042178, WO2007045392, WO2007045393, WO2007110216, WO2007110215, WO2008122357, WO2008122352 beschrieben, verabreicht.WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357. In one embodiment, the compound of the formula I in combination with inhibitors of endothelial lipase, such as. As described in WO2006111321, WO2006131233, WO2006131232, WO2006131231, WO2007042178, WO2007045392, WO2007045393, WO2007110216, WO2007110215, WO2008122357, WO2008122352.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Phospholipase A2 Inhibitor wie z.B. Darapladib oder A-002 oder solchen, wie sie in WO2008048866, WO20080488867 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with a phospholipase A2 inhibitor, e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Myricitrin, einem Lipase-Inhibitor (WO2007119827), verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with myricitrin, a lipase inhibitor (WO2007119827).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191 , EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO2008112651 , WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064 beschrieben.In one embodiment, the compound of the formula I in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta), such as. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949 , WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191, EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO2008112651, WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in WO2004074288 beschrieben, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), e.g. such as described in WO2004074288 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoinositidkinase-3 (PI3K), wie z.B. solchen, wie in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Serum/Glucocorticoid regulierten Kinase (SGK), wie z. B. in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854 beschrieben, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with an inhibitor of phosphoinositide kinase-3 (PI3K), such as those described in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839. In one embodiment, the compound of the formula I is used in combination with a serum / glucocorticoid regulated kinase (SGK) inhibitor, such as, e.g. As described in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des Glucocorticoidrezeptors, wie z. B. in WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745 beschrieben, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I in combination with a modulator of the glucocorticoid receptor, such. In WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des Mineralocorticoidrezeptors (MR), wie z. B. Drospirenone, oder solchen wie sie in WO2008104306, WO2008119918 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I in combination with a modulator of the mineralocorticoid receptor (MR), such as. As drospirenones, or those as described in WO2008104306, WO2008119918 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, oder solchen wie sie in WO2008096260, WO2008125945 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase C beta (PKC beta), such as. Ruboxistaurin, or those as described in WO2008096260, WO2008125945 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase D, wie z. B. Doxazosin (WO2008088006), verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase D, such as. B. Doxazosin (WO2008088006) administered.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), wie sie z. B. in WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008083124 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment, the compound of the formula I in combination with an activator of AMP-activated protein kinase (AMPK), as described, for. As described in WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008083124.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Ceramidkinase, wie sie z. B. in WO2007112914, WO2007149865 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der MAPK-interagierenden Kinase 1 oder 2 (MNK1 oder 2), wie sie z.B. in WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I in combination with an inhibitor of ceramide kinase, as z. As described in WO2007112914, WO2007149865. In a further embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with an inhibitor of the MAPK-interacting kinase 1 or 2 (MNK1 or 2), as described, for example, in WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der „l-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of "I-kappaB kinase" (IKK inhibitors), as described, for example, in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 described, administered.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der NF-kappaB (NFKB) Aktivierung, wie sie z. B. Salsalate verabreicht.In another embodiment, the compound of formula I in combination with inhibitors of NF-kappaB (NFKB) activation, as described, for. As salsalates administered.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der ASK- 1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), wie sie z. B. in WO2008016131 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment, the compound of the formula I in combination with inhibitors of ASK-1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), as z. As described in WO2008016131 administered.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin, L- 659699, BMS-644950 oder solchen, wie sie in US2007249583, WO2008083551 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compounds of formula I are used in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Famesoid X Rezeptor (FXR) Modulatoren, wie z.B. WAY- 362450 oder solchen wie in WO2003099821 , WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573,In another embodiment of the invention, the compound of formula I in combination with a Famesoid X receptor (FXR) modulator, e.g. WAY-362450 or those as in WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573,
WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222 beschrieben, verabreicht.WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222 described administered.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Liganden des Leber X Rezeptors (liver X receptor; LXR), wie z.B. in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677 beschrieben, verabreicht.In another embodiment of the invention, the compound of the formula I is used in combination with a ligand of the liver X receptor (LXR), as described, for example, in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, oder solchen wie sie in WO2008093655 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, or those as described in WO2008093655.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Fibraten, wie z.B. dem Cholinsalz von Fenofibrat (SLV-348), verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Fibraten, wie z.B. dem Cholinsalz von Fenofibrat und einem HMGCoA Reduktase Inhibitor, wie z.B. Rosuvastatin, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Bezafibrat und Diflunisal verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with bezafibrate and diflunisal.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Fenofibrat oder einem Salz davon mit Simvastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Pravastatin, Pitavastatin oder Atorvastatin verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of fenofibrate or a salt thereof with simvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin, cerivastatin, pravastatin, pitavastatin or atorvastatin.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Synordia (R), einer festen Kombination von Fenofibrat mit Metformin, verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with Synordia (R), a fixed combination of fenofibrate with metformin.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder WO2005044256 oder WO2005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und WO2005061452 stra eneca un enom x o er ÖU,WI UU (Lipiαeon Biotechnology AG) oder wie in WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861 , WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871 , US2007232688, WO2007126358, WO2008033431 , WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300 beschrieben, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) or WO2005044256 or WO2005062824 (Merck & Co.) or WO2005061451 and WO2005061452 stra eneco un enom xo er ÖU, WI UU (Lipiαeon Biotechnology AG) or as in WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem NPC1L1 -Antagonisten, wie z.B. solchen, wie sie in WO2008033464, WO2008033465 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with an NPC1L1 antagonist, e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Vytorin™, einer festen Kombination von Ezetimibe mit Simvastatin, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with Vytorin ™, a fixed combination of ezetimibe with simvastatin.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with atorvastatin.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Fenofibrat verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with fenofibrate.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff ein Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben.In one embodiment of the invention, the further active ingredient is a diphenylazetidinone derivative, e.g. in US 6,992,067 or US 7,205,290.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff einIn a further embodiment of the invention, the further active ingredient is a
Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben, kombiniert mit einem Statin, wie z.B. Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Atorvastatin, Pitavastatin oder Rosuvastatin. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der hormel I in Kombination mit einer festen Kombination von Lapaquistat, einem Squalensynthase- Inhibitor, mit Atorvastatin verabreicht.Diphenylazetidinonderivat, as described for example in US 6,992,067 or US 7,205,290 combined with a statin such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin. In one embodiment of the invention, the compound of hormel I is administered in combination with a solid combination of Lapaquistat, a squalene synthase inhibitor, with atorvastatin.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I inIn one embodiment of the invention, the compound of the formula I is described in
Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib, Anacetrapib oder JTT- 705 (Dalcetrapib) oder solchen wie sie in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621 , US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961 , WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604 beschrieben sind, verabreicht.Combination with a CETP inhibitor, e.g. Torcetrapib, JTT-705 or anacetrapib (Dalcetrapib) or those described in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304 , WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitoren (Inhibitoren des intestinalen Gallensäuretransporters (IBAT)) (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221 ,897 oder WO00/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655- 56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631 beschrieben, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with bile acid resorption inhibitors (inhibitors of the intestinal bile acid transporter (IBAT)) (see, for example, US 6,245,744, US 6,221,897 or WO00 / 61568), e.g. HMR 1741 or those described in DE 10 2005 033099.1 and DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655- 56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des GPBAR1 (G-protein-coupled-bile-acid-receptoM; TGR5), wie sie z.B. in US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with agonists of GPBAR1 (G protein-coupled bile acid receptoM; TGR5) as described e.g. in US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren des TRPM5 Kanals (TRP-Cation-Channel-Mδ), wie sie z.B. in WO2008097504 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam Hydrochlorid, verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of the TRPM5 channel (TRP cation channel Mδ), as described, for example, in WO2008097504. In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with a polymeric bile acid adsorber such as cholestyramine, colesevelam hydrochloride.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Colesevelam Hydrochlorid und Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder Insulin verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with colesevelam hydrochloride and metformin or a sulfonylurea or insulin.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Phytosterole enthaltenden Kaugummi (Reductol™) verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with a phytosterol-containing chewing gum (Reductol ™).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor des mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Proteins (MTP-Inhibitor), wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx- 4090, AEGR-733 oder solchen wie in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423 beschrieben, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733 or those as described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombinbation eines Cholesterolabsorptionsinhibitors, wie z.B. Ezetimibe, und einem Inhibitor des Triglycerid-Transfer-Proteins (MTP-Inhibitor), wie z.B. Implitapide, wie in WO2008030382 oder in WO2008079398 beschrieben, verabreicht.In another embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a combination of a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, and an inhibitor of the triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), such as. Implitapide as described in WO2008030382 or WO2008079398 described.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem antihypertriglyceridämischen Wirkstoff, wie z.B. solchen wie sie in WO2008032980 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with an antihypertriglyceridemic agent, e.g. such as those described in WO2008032980 administered.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antagonisten des Somatostatin 5 Rezeptors (SST5 Rezeptor), wie z.B. solchen wie sie in WO2006094682 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, SMP-797 oder KY-382 oder solchen, wie sie in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189 beschrieben sind, verabreicht.In another embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an antagonist of the somatostatin 5 receptor (SST5 receptor), such as those described in WO2006094682. In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example, Avasimibe, SMP-797 or KY-382 or those as described in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Leber-Camitin Palmitoyltransferase-1 (L- CPT1), wie sie z.B. in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081 , US2008103182, WO2008074692 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of the formula I in combination with an inhibitor of hepatic-cardiin palmitoyltransferase-1 (L-CPT1), as described e.g. in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator der Serin-Palmitoyltransferase (SPT), wie sie z.B. in WO2008031032, WO2008046071 , WO2008083280, WO2008084300 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a modulator of serine palmitoyltransferase (SPT), as described e.g. in WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, TAK- 475 (Lapaquistat Acetat) oder wie in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424 beschrieben, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit ISIS-301012 (Mipomersen), einem Antisense-Oligonukleotid, welches in der Lage ist, das Apolipoprotein B Gen zu regulieren, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with ISIS-301012 (mipomersen), an antisense oligonucleotide capable of regulating the apolipoprotein B gene.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I inIn one embodiment of the invention, the compound of the formula I is described in
Kombination mit einem Stimulator des ApoA-1 Gens, wie er z.B. in WO2008092231 beschrieben ist, verabreicht.Combination with a stimulator of the ApoA-1 gene, as described e.g. in WO2008092231 is administered.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, oder solchen wie in WO2005097738, WO2008020607 beschrieben, verabreicht. . _, _,. „ ,_.In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an LDL receptor inducer (see US Pat. No. 6,342,512), for example HMR1171, HMR1586 or those as described in WO2005097738, WO2008020607. , _, _ ,. ", _.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der hormel I in Kombination mit einem HDL-Cholesterol-erhöhenden Agens, wie z.B. solchen wie sie in WO2008040651 , WO2008099278 beschrieben sind, verabreicht.In another embodiment of the invention, the compound of the hormel I in combination with an HDL-cholesterol increasing agent, such as e.g. those as described in WO2008040651, WO2008099278 administered.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ABCA1 Expressionsverstäker, wie sie z.B. in WO2006072393, WO2008062830 beschrieben, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with an ABCA1 expression enhancer, e.g. in WO2006072393, WO2008062830, administered.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a lipoprotein-lipase modulator, e.g. Ibrolipim (NO-1886).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI-1027) verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as e.g. Gemcabene (CI-1027).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A1 Rezeptor Agonisten (Adenosin A1 R), wie sie z.B. in EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an adenosine A1 receptor agonist (adenosine A1 R), as described, for example, in US Pat. in EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A2B Rezeptor Agonisten (Adenosin A2B R) wie z.B. ATL-801 verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with adenosine A2B receptor agonist (adenosine A2B R), e.g. ATL-801 administered.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator der Adenosin A2A und/oder Adenosin A3 Rezeptoren, wie z.B. in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921 , WO2007121923, WO2008070661 beschrieben, verabreicht. Bei einer weiteren us ü rungs orm er r in ung wir ie er indung αer horme in Kombination mit einem Agonisten der Adenosin A1/A2B Rezeptoren, wie z.B. in WO2008064788, WO2008064789 beschrieben, verabreicht.In another embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a modulator of the adenosine A2A and / or adenosine A3 receptors, as described, for example, in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661. In another embodiment, we prefer to administer the hormone in combination with an agonist of the adenosine A1 / A2B receptors, as described, for example, in WO2008064788, WO2008064789.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I inIn one embodiment of the invention, the compound of the formula I is described in
Kombination mit einem Adenosin A2B Rezeptor Antagonisten (Adenosin A2B R), wie sie in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461 beschrieben sind, verabreicht.Combination with an adenosine A2B receptor antagonist (adenosine A2B R) as described in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mitIn one embodiment, the compound of the formula I is used in combination with
Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC1 und/oder ACC2) wie z. B. solchen wie in W0199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811 , WO2007013691 , WO2007095601 -603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761 , WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461 , WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592 beschrieben, verabreicht.Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase (ACC1 and / or ACC2) such. Example, those as described in W0199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601 -603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der mikrosomalen Acyl-CoA:Glycerol-3-Phosphat-Acyltransferase 3 (GPAT3, beschrieben in WO2007100789) oder mit Modulatoren der mikrosomalen Acyl-CoA:Glycerol-3-Phosphat-Acyltransferase 4 (GPAT4, beschrieben in WO2007100833) verabreicht.In another embodiment, the compound of the formula I is used in combination with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate acyltransferase 3 (GPAT3, described in WO2007100789) or with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate Acyltransferase 4 (GPAT4, described in WO2007100833) administered.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der Xanthin-Oxidoreductase (XOR) verabreicht.In a further embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with modulators of xanthine oxidoreductase (XOR).
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der löslichen Epoxidhydrolase (sEH), wie sie z.B. in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558);In another embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH), as described, for example, in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022. In a further embodiment, the compound of the formula I is used in combination with CART modulators (see "cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient-energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al .: Hormone and Metabolism Research (2001 ), 33 (9), 554-558);
NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2- ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A) oder Velneperit;NPY antagonists, e.g. Naphthalene-1-sulfonic acid {4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl} -amide hydrochloride (CGP 71683A) or Velneperite;
NPY-5 Rezeptorantagonisten wie L-152804 oder die Verbindung „NPY-5-BY" der Firma Banyu oder wie sie z. B. in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891 beschrieben sind;NPY-5 receptor antagonists such as L-152804 or the compound "NPY-5-BY" from Banyu or as described, for example, in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891;
NPY-4-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038942 beschrieben sind;NPY-4 receptor antagonists as they are e.g. As described in WO2007038942;
NPY-2-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038943 beschrieben sind;NPY-2 receptor antagonists such as. As described in WO2007038943;
Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC-1643 (Derivat des PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947 beschrieben sind;Peptide YY 3-36 (PYY3-36) or analogous compounds such. CJC-1682 (PYY3-36 conjugated to human serum albumin via Cys34) or CJC-1643 (derivative of PYY3-36 conjugated to serum albumin in vivo) or those described in WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947 ;
Derivaten des Peptids Obestatin wie sie WO2006096847 beschrieben sind;Derivatives of the peptide obestatin as described WO2006096847;
CB1 R (Cannabinoid Rezeptor 1) Antagonisten wie z.B. Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE-1625, Taranabant (MK-0364) oder Salze davon, Otenabant (CP-945,598), Rosonabant, V-24343 oder solche Verbindungen wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461 , WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721, WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681 , WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001 , WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571 , WO2007136607,CB1R (Cannabinoid Receptor 1) antagonists such as Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE-1625, Taranabant (MK-0364) or salts thereof, Otenabant (CP-945,598), Rosonabant, V-24343 or such compounds as in z. EP 0656354, WO 00/15609, WO2001 / 64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663 , WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721, WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681, WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007 096764, US2007254863, WO2007119001, WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571, WO2007136607,
WO2007136571 , US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061 , WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381 , US2008021031 , WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021 , WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111 , WO2008048648, EP1921072-A1 , WO2008053341 , WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754,WO2007136571, US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061, WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381, US2008021031, WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021, WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111, WO2008048648, EP1921072- A1, WO2008053341, WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754,
WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585 beschrieben sind;WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585 are described;
Cannabinoid Rezeptor 1 / Cannabinoid Rezeptor 2 (CB1/CB2) modulierende Verbindungen wie z.B. delta-9-Tetrahydrocannabivarin oder solchen wie sie z.B. in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 beschrieben sind;Cannabinoid Receptor 1 / Cannabinoid Receptor 2 (CB1 / CB2) modulating compounds, e.g. delta-9-tetrahydrocannabivarin or those as described e.g. in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 are described;
Modulatoren der FAAH (fatty acid amide hydrolase) wie sie z.B. in WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532 beschrieben sind;Modulators of FAAH (fatty acid amide hydrolase) as described e.g. in WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532 are described;
Inhibitoren der Fettsäuresynthase (fatty acid synthase; FAS), wie sie z.B. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 beschrieben sind;Inhibitors of fatty acid synthase (FAS), e.g. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 are described;
Inhibitoren der LCE (long chain fatty acid elongase), wie sie z.B. in WO2008120653 beschrieben sind;Long chain fatty acid elongase (LCE) inhibitors, e.g. in WO2008120653 are described;
Vanilloid-1 -Rezeptor Modulatoren (Modulatoren des TRPV1), wie sie z.B. in WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061 , WO2008007211 , WO2008010061 , WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863 beschrieben sind;Vanilloid-1 receptor modulators (modulators of TRPV1), e.g. in WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, are described in WO2008110863;
Modulatoren, Antagonisten oder inverse Agonisten der Opioidrezeptoren, wie z.B. GSK-982 oder solche wie sie z.B. in WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851 , WO2008032156, WO2008059335 beschrieben sind;Modulators, antagonists or inverse agonists of opioid receptors, such as e.g. GSK-982 or such as e.g. WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335;
Modulatoren des „orphan Opioid (ORL-1) receptor" wie sie z.B. in US2008249122, WO2008089201 beschrieben sind; Agonisten des Prostaglandinrezeptors, wie z.B. Bimatoprost oder solchen Verbindungen wie sie in WO2007111806 beschrieben sind;Modulators of the "orphan opioid (ORL-1) receptor" as described, for example, in US2008249122, WO2008089201; Agonists of the prostaglandin receptor such as bimatoprost or such compounds as described in WO2007111806;
MC4-Rezeptor Agonisten (Melanocortin-4 Rezeptor Agonisten, MC4R Agonisten wie z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3- oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo- ethyl]-amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 , MK-0493 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061 , WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186- WO2008087190, WO2008090357 beschrieben sind;MC4 receptor agonists (melanocortin-4 receptor agonists, MC4R agonists such as 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo) 2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -amide; (WO 01/91752)) or LB53280, LB53279, LB53278 or THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493 or those as described in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061, WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039 418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186, WO2008087190, WO2008090357;
Orexin-Rezeptor 1 Antagonisten (OX1 R Antagonisten), Orexin-Rezeptor 2 Antagonisten (OX2R Antagonisten) oder gemischte OX1 R/OX2R Antagonisten (z.B. 1 -(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB- 334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591 , WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551 , WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251 , US2008132490, WO2008065626, WO2008078291 , WO2008087611 , WO2008081399, WO2008108991 , WO2008107335, US2008249125 beschrieben sind); Histamin H3 Rezeptor ntagonisten nverse gon sten z. . - ycιonexyι- ι-^,^- dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 -on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893, US2005171181 (z.B. PF-00389027), WO2006107661 , WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641 , WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561 , US2007270440, WO2007135111 , WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431 , WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371 , EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008109333, WO2008109336 beschrieben sind);Orexin receptor 1 antagonists (OX1 R antagonists), Orexin receptor 2 antagonists (OX2R antagonists), or mixed OX1 R / OX2R antagonists (eg, 1 - (2-methyl-benzoxazol-6-yl) -3- [1, 5] naphthyridin-4-ylurea hydrochloride (SB-334867-A) or those which are described, for example, in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518 , WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251, US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO2008087611, WO2008081399, WO2008108991, WO2008107335, US2008249125 are described); Histamine H3 receptor antagonists nverse gonsten z. , - ycιoneoxyι- ^, ^ - dimethyl-1, 4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -propane-1-oxalic acid salt (WO 00/63208) or such as in WO200064884, WO2005082893, US2005171181 (for example, PF-00389027), WO2006107661, WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641, WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423 WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561, US2007270440, WO2007135111, WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431, WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371, EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008109333, WO2008109336 are described);
Histamin H1 / Histamin H3 Modulatoren, wie z. B. Betahistin bzw. seinem Dihydrochlorid;Histamine H1 / histamine H3 modulators, such as. B. Betahistine or its dihydrochloride;
Modulatoren des Histamin H3 Transporters oder der Histamin H3 / Serotonin Transporter wie sie z.B. in WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818, WO2008002820 beschrieben sind;Modulators of the histamine H3 transporter or the histamine H3 / serotonin transporters as described e.g. in WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818, WO2008002820 are described;
Histamin H4 Modulatoren wie sie z.B. in WO2007117399 beschrieben sind;Histamine H4 modulators as described e.g. in WO2007117399 are described;
CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren- 4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585) oder solche CRF1-Antagonisten, wie sie in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541 , WO2008036579, WO2008083070 beschrieben sind);CRF antagonists (eg [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9 H -1,3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585) or those CRF1 antagonists as described in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070);
CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin);CRF BP antagonists (e.g., urocortin);
Urocortin-Agonisten; Modulatoren des beta-3 Adrenoceptors wie z.B. 1-(4-Chloro-3- methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2)3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]- ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451) oder Solabegron (GW-427353) oder N-5984 (KRP-204) oder solche, wie sie in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103 beschrieben sind;Urocortin agonists; Modulators of the beta-3 adrenoceptor such as 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2 ) 3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethylamino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451) or Solabegron (GW-427353) or N-5984 (KRP-204) or those as described in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103;
MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten;MSH (melanocyte-stimulating hormone) agonists;
MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071 , AMG-076), GW- 856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 oder solche Verbindungen, wie sie in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181 , WO2003033476, WO2002006245,MCH (melanin-concentrating hormone) receptor antagonists (such as NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071, AMG-076 ), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 or such compounds as described in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245,
WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669,WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669,
US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001160, WO2008016811 , WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021, WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409 beschrieben sind);US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001160, WO2008016811, WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021, WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409 described are);
CCK-A (CCK-1) Agonisten/Modulatoren (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy- phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}- essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180) oder solchen, wie sie in WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 beschrieben sind; Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine) oder solchen wie sie in WO2007148341 , WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761 beschrieben sind;CCK-A (CCK-1) agonists / modulators (such as {2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl-indol-1-yl} -acetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525) or SR-146131 (WO 0244150) or SSR-125180) or those as described in WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 are described; Serotonin reuptake inhibitors (eg dexfenfluramines) or those as described in WO2007148341, WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761;
gemischte Serotonin-/Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Bupropion) oder solche wie sie in WO2008063673 beschrieben sind oder feste Kombinationen von Bupropion mit Naltrexon oder Bupropion mit Zonisamid;mixed serotonin / dopamine reuptake inhibitors (e.g., bupropion) or those as described in WO2008063673 or fixed combinations of bupropion with naltrexone or bupropion with zonisamide;
gemischte Wiederaufnahmeinhibitoren wie z.B. DOV-21947;mixed reuptake inhibitors such as e.g. DOV 21,947;
gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549);mixed sertonine and noradrenergic compounds (e.g., WO 00/71549);
5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111);5-HT receptor agonists e.g. 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111);
gemischte Dopamin/Norepinephrin/Acetylcholin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Tesofensine) oder solchen wie sie z.B. in WO2006085118 beschrieben sind;mixed dopamine / norepinephrine / acetylcholine reuptake inhibitors (e.g., tesofensins) or those as described e.g. in WO2006085118;
Dopaminantagonisten wie sie z.B. in WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847, WO2008079848 beschrieben sind;Dopamine antagonists as described e.g. in WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847, WO2008079848 are described;
Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitoren wie sie z.B. in US2008076724 beschrieben sind;Norepinephrine reuptake inhibitors as described e.g. in US2008076724;
5-HT2A Rezeptor Antagonisten wie sie z.B. in WO2007138343 beschrieben sind;5-HT2A receptor antagonists as described e.g. in WO2007138343 are described;
5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. Lorcaserin Hydrochlorid (APD-356) oder BVT- 933 oder solche, wie sie in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961 , WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841 , WO2007140213, WO2008007661 , WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445 beschrieben sind); 5-HT6 Rezeptor Modulatoren, wie z.B. E-6837, BVT-74316 oder PRX-07034 oder solche wie sie z.B. in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491 , WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831 , WO2008116833 beschrieben sind;5-HT2C receptor agonists (such as Lorcaserin hydrochloride (APD-356) or BVT-933 or those as described in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709, WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445); 5-HT6 receptor modulators such as E-6837, BVT-74316 or PRX-07034 or those as described, for example, in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491, WO2008084492 WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831, WO2008116833 are described;
Agonisten des Estrogenrezeptors gamma (ERRγ Agonisten), wie sie z.B. in WO2007131005, WO2008052709 beschrieben sind;Agonists of the estrogen receptor gamma (ERRγ agonists), e.g. in WO2007131005, WO2008052709;
Agonisten des Estrogen rezeptors alpha (ERRα / ERR1 Agonisten), wie sie z.B. in WO2008109727 beschrieben sind;Agonists of estrogen receptor alpha (ERRα / ERR1 agonists), as described e.g. in WO2008109727 are described;
Sigma-1 Rezeptorantagonisten, wie sie z.B. in WO2007098953, WO2007098961 , WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933 beschrieben sind;Sigma-1 receptor antagonists, as described e.g. in WO2007098953, WO2007098961, WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933 are described;
Muscarin 3 Rezeptor (M3R) Antagonisten, wie sie z.B. in WO2007110782, WO2008041184 beschrieben sind;Muscarinic 3 receptor (M3R) antagonists as described e.g. in WO2007110782, WO2008041184 are described;
Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten), wie sie z.B. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 beschrieben sind;Bombesin receptor agonists (BRS-3 agonists), as described e.g. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 are described;
Galanin-Rezeptor Antagonisten;Galanin receptor antagonists;
Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604);Growth hormone (e.g., human growth hormone or AOD-9604);
Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyO-S^-dihydro-I H-isochinolin^-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695));Growth hormone releasing compounds (6-Benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl-O-S-dihydro-1H-isoquinoline) -carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695));
Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z. B. A-778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286 beschrieben sind; Growth Hormone Secretagogue Receptor Modulatoren (Ghrelin-Modulatoren) wie z.B. JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 oder solchen, wie sie in WO2006012577 (z.B. YIL-781 oder YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 beschrieben sind;Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonists (ghrelin antagonists) such as A-778193 or those as described in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286; Growth Hormone Secretagogue Receptor Modulators (ghrelin modulators) such as JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 or those as described in WO2006012577 (eg YIL-781 or YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 ;
TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0462 884);TRH agonists (see, e.g., EP 0462 884);
entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren;decoupling protein 2- or 3-modulators;
chemische Entkoppler (z.B. WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026);chemical decouplers (e.g., WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026);
Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);Leptin agonists (see, eg, Lee, Daniel W, Leinung, Matthew C, Rozhavskaya Arena, Marina, Grasso, Patricia, Leptin agonists as a Potential Approach to the Treatment of Obesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881);
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin);DA agonists (bromocriptine, doprexin);
Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569, WO2008107184);Lipase / amylase inhibitors (e.g., WO 00/40569, WO2008107184);
Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. BAY-74-4113 oder wie z. B. in US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO20061 13919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311 , WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571 , WO2008011130, WO2008011131 , WO2008039007, WO2008048991 , WO2008067257, WO2008099221 beschrieben;Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferases (DGATs) such. B. BAY-74-4113 or such. B. US2004 / 0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO20061 13919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311, WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571, WO2008011130, WO2008011131, WO2008039007, WO2008048991, WO2008067257, WO2008099221;
Inhibitoren der Monoacylglycerolacyltransferase (2-Acylglycerol-O-Acyltransferase; MGAT) wie sie z.B. in WO2008038768 beschrieben sind; Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in WO2004005277, WO2008006113 beschrieben;Inhibitors of monoacylglycerol acyltransferase (2-acylglycerol-O-acyltransferase; MGAT) as described, for example, in WO2008038768; Inhibitors of fatty acid synthase (FAS) such as C75 or those as described in WO2004005277, WO2008006113;
Inhibitoren der Stearoyl-CoA deltaθ Desaturase (SCD1) wie sie z.B. in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161 , WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349 beschrieben sind;Inhibitors of stearoyl-CoA delta-δ desaturase (SCD1) as described e.g. in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824 , WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349;
Inhibitoren der Fatty-Acid-Desaturase-1 (deltaδ Desaturase) wie sie z.B. in WO2008089310 beschrieben sind;Inhibitors of fatty acid desaturase-1 (deltaδ desaturase) as described e.g. in WO2008089310 are described;
hypoglykämische/hypertriglyceridämische Indolinverbindungen wie sie in WO2008039087 beschrieben sind;hypoglycemic / hypertriglyceridemic indoline compounds as described in WO2008039087;
Inhibitoren des „Adipocyte fatty acid-binding protein aP2" wie z.B. BMS-309403;Inhibitors of adipocyte fatty acid-binding protein aP2, such as BMS-309403;
Aktivatoren der Adiponectinsekretion, wie z.B. in WO2006082978, WO2008105533 beschrieben;Activators of adiponectin secretion, e.g. in WO2006082978, WO2008105533;
Promotoren der Adiponectinproduktion, wie z.B. in WO2007125946, WO2008038712 beschrieben; modifizierte Adiponectine wie z.B. in WO2008121009 beschrieben;Promoters of adiponectin production, e.g. in WO2007125946, WO2008038712 described; modified adiponectins such as e.g. described in WO2008121009;
Oxyntomodulin oder Analoga davon;Oxyntomodulin or analogs thereof;
Oleoyl-Estron; oder Agonisten oder partiellen Agonisten es Sch l drüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 (Eprotirome), QRX-431 (Sobetirome) oder DITPA oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 , WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213 beschrieben;Oleoyl-estrone; or agonists or partial agonists of the thyroid hormone receptor agonists (eg, thyroid hormone receptor agonists). B: KB-2115 (Eprotirome), QRX-431 (Sobetirome) or DITPA or those as described in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213;
oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors beta (TR-beta) wie z. B. MB- 07811 oder MB-07344, oder solchen wie in WO2008062469 beschrieben, verabreicht.or agonists of the thyroid hormone receptor beta (TR-beta) such. MB-07811 or MB-07344, or those as described in WO2008062469.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombination von Eprotirome mit Ezetimibe verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with a combination of Ezetimibe Eprotiromes.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Site-1 Protease (S1 P), wie z.B. PF-429242, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of Site-1 protease (S1 P), e.g. PF-429242 administered.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des "Trace-Amine-Associated-Receptor-1" (TAAR1), wie sie z.B. in US2008146523, WO2008092785 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with a modulator of the "Trace Amine Associated Receptor-1" (TAAR1), as described e.g. in US2008146523, WO2008092785.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor des Growth-Factor-Receptor-Bound-Protein-2 (GRB2), wie z.B. in WO2008067270 beschrieben, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of growth factor receptor Bound protein-2 (GRB2), e.g. in WO2008067270, administered.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem RNAi (siRNA) Therapeutikum, welches gegen PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9) gerichtet ist, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® oder Lovaza™ (Omega-3-Fettsäureester; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.In a further embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with an RNAi (siRNA) therapeutic which is directed against PCSK9 (proprotein convertase subtilisin / kexin type 9). In one embodiment, the compound of formula I is administered in combination with Omacor® or Lovaza ™ (omega-3 fatty acid esters, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Lycopin verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with lycopene.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, AGI-1067 (Succinobucol), Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12 verabreicht.In one embodiment of the invention, the compound of the formula I in combination with a vitamin, such as. As vitamin B6 or vitamin B12 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinide und Metformin (PrandiMet (TM)), Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin (PrandiMet (TM)), insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Carboanhydrase Typ 2 (Carbonic anhydrase type 2), wie z.B. solchen, wie in WO2007065948 beschrieben, verabreicht.In another embodiment, the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of carbonic anhydrase type 2, such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Topiramat oder einem Derivat davon, wie es in WO2008027557 beschrieben ist, verabreicht.In another embodiment, the compound of formula I is administered in combination with topiramate or a derivative thereof as described in WO2008027557.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Topiramat mit Phentermin (Qnexa™) verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Antisense-Verbindung, z.B. ISIS-377131 , verabreicht, welche die Produktion des Glukokortikoidrezeptors inhibiert.In another embodiment, the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of topiramate with phentermine (Qnexa ™). In a further embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with an antisense compound, eg ISIS-377131, which inhibits the production of the glucocorticoid receptor.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aldosteronsynthaseinhibitor und einem Antagonisten des Glucocorticoidrezeptors, einem Cortisolsyntheseinhibitor und/oder einem Antagonisten des Corticotropin-freisetzenden Faktors (corticotropin releasing factor), wie z.B. in EP1886695, WO2008119744 beschrieben, verabreicht.In another embodiment, the compound of formula I is administered in combination with an aldosterone synthase inhibitor and an antagonist of the glucocorticoid receptor, a cortisol synthesis inhibitor and / or an antagonist of the corticotropin releasing factor, such as corticotropin releasing factor, e.g. described in EP1886695, WO2008119744.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des RUP3 Rezeptors, wie z. B. in WO2007035355, WO2008005576 beschrieben, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I in combination with an agonist of the RUP3 receptor, such. As described in WO2007035355, WO2008005576.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator des Gens, welches für die Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Proteinkinase kodiert, wie z. B. Chloroquin, verabreicht.In another embodiment, the compound of the formula I in combination with an activator of the gene coding for the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) protein kinase, such as. As chloroquine administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Tau-Protein-Kinase-1 -Inhibitor (TPK1 Inhibitor), wie z. B. in WO2007119463 beschrieben, verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I in combination with a tau protein kinase 1 inhibitor (TPK1 inhibitor), such as. As described in WO2007119463 administered.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem „c-Jun N-terminal kinase" Inhibitor (JNK-Inhibitor), wie z. B. in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626 beschrieben, verabreicht.In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with a "c-Jun N-terminal kinase" inhibitor (JNK inhibitor), as described, for example, in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I in combination with an endothelin A receptor antagonist, such as. B. avosentan (SPP-301).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukokortikoidrezeptors (GR), wie z.B. KB-3305 oder solchen Verbindungen wie sie z. B. in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Varenicline Tartrate, ein partieller Agonist des alpha 4-beta 2 nikotinischen Acetylcholinrezeptors.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with modulators of the glucocorticoid receptor (GR), such as KB-3305 or such compounds as e.g. As described in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661. In one embodiment, the other active ingredient is varenicline tartrate, a partial agonist of the alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Trodusquemine.In one embodiment, the other active ingredient is trodusquemine.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Enzyms SIRT1 und/oder SIRT3 (einer NAD+-abhängigen Proteindeacetylase); dieser Wirkstoff kann z.B. Resveratrol in geeigneten Formulierungen sein, oder solche Verbindungen wie sie in WO2007019416 (z.B. SRT-1720), WO2008073451 genannt sind.In one embodiment, the further active ingredient is a modulator of the enzyme SIRT1 and / or SIRT3 (an NAD + -dependent protein deacetylase); this active substance may be, for example, resveratrol in suitable formulations, or such compounds as are mentioned in WO2007019416 (eg SRT-1720), WO2008073451.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff DM-71 (N-Acetyl-L- Cystein mit Bethanechol).In one embodiment of the invention, the further active ingredient is DM-71 (N-acetyl-L-cysteine with bethanechol).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit anti- hypercholesterolemisch wirkenden Verbindungen, wie sie z.B. in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796 beschrieben sind, verabreicht.In one embodiment, the compound of formula I is used in combination with anti-hypercholesterolemic compounds, such as those described e.g. in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren des SREBP (sterol regulatory element-binding protein), wie sie z.B. in WO2008097835 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment, the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of the SREBP (sterol regulatory element-binding protein), as described, for example, in US Pat. in WO2008097835.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem cyclischen Peptidagonisten des VPAC2 Rezeptors, wie sie z.B. in WO2007101146, WO2007133828 beschrieben sind, verabreicht.In another embodiment, the compound of formula I is used in combination with a cyclic peptide agonist of the VPAC2 receptor, as described e.g. in WO2007101146, WO2007133828.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des Endothelinrezeptors, wie sie z.B. in WO2007112069 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment, the compound of formula I is administered in combination with an agonist of the endothelin receptor, as described e.g. in WO2007112069 are administered.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit AKP-020 (Bis(ethylmaltolato)oxovanadium-IV) verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel ι in f^omoination mit gewebe-selektiven Androgenrezeptor Modulatoren („tissue-selective androgen receptor modulators"; SARM), wie sie z.B. in WO2007099200, WO2007137874 beschrieben sind, verabreicht.In a further embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with AKP-020 (bis (ethylmaltolato) oxovanadium-IV). In another embodiment, the compound of the formula I is administered in ovoination with tissue-selective androgen receptor modulators (SARM), as described, for example, in WO2007099200, WO2007137874.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem AGE (advanced glycation endproduct) Inhibitor, wie sie z.B. in JP2008024673 beschrieben sind, verabreicht.In another embodiment, the compound of formula I is used in combination with an AGE (advanced glycation endproduct) inhibitor, e.g. in JP2008024673.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.In one embodiment of the invention, the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Metreleptin (rekombinantes Methionyl-Leptin) kombiniert mit Pramlintide.In another embodiment of the invention, the further active ingredient is metreleptin (recombinant methionyl-leptin) combined with pramlintide.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff das Tetrapeptid ISF-402.In a further embodiment of the invention, the further active ingredient is the tetrapeptide ISF-402.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.In one embodiment, the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.In one embodiment, the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin oder solche Derivate wie sie in WO2008034142 beschrieben sind.In yet another embodiment, the other active ingredient is sibutramine or such derivatives as described in WO2008034142.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.In one embodiment, the other active ingredient is mazindol or phentermine.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Geniposidinsäure (geniposidic acid; WO2007100104) oder Derivate davon (JP2008106008). Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein nasal verabreichter Calciumkanalblocker wie z.B. Diltiazem oder solche, wie sie in US 7,138,107 beschrieben sind.In another embodiment, the further active ingredient is geniposidic acid (geniposidic acid, WO2007100104) or derivatives thereof (JP2008106008). In one embodiment, the further active ingredient is a nasally administered calcium channel blocker such as diltiazem or those described in US 7,138,107.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des Natrium- Calcium-Ionen-Austausches wie z.B. solche, wie sie in WO2008028958, WO2008085711 beschrieben sind.In one embodiment, the further active ingredient is an inhibitor of sodium-calcium ion exchange such as e.g. those as described in WO2008028958, WO2008085711.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Blocker von Calciumkanälen wie z.B. des CaV3.2 oder CaV2.2 wie sie in WO2008033431 , WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461 beschrieben sind.In a further embodiment, the further active ingredient is a blocker of calcium channels, e.g. of the CaV3.2 or CaV2.2 as described in WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator eines Calciumkanals wie z.B. solche, wie sie in WO2008073934, WO2008073936 beschrieben sind.In one embodiment, the further active ingredient is a modulator of a calcium channel, e.g. those as described in WO2008073934, WO2008073936.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Blocker des „T-type calcium Channel" wie sie z.B. in WO2008033431 , WO2008110008 beschrieben sind.In one embodiment, the further active ingredient is a blocker of the "T-type calcium channel" as described, for example, in WO2008033431, WO2008110008.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des KCNQ- Kaliumkanal-2 bzw. -3 wie z.B. solche, wie sie in US2008027049, US2008027090 beschrieben sind.In one embodiment, the further active ingredient is an inhibitor of KCNQ potassium channel-2 or -3, e.g. those as described in US2008027049, US2008027090.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des Kalium Kv1.3 lonenkanals wie z.B. solchen, wie sie in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065 beschrieben sind.In one embodiment, the further active ingredient is an inhibitor of the potassium Kv1.3 ion channel, e.g. those as described in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des MCP- 1 Rezeptors (monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)) wie z.B. solche, wie sie in WO2008014360, WO2008014381 beschrieben sind. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Somatostatinrezeptors 5 (SSTR5) wie z.B. solche, wie sie in WO2008019967, US2008064697, US2008249101 , WO2008000692 beschrieben sind.In another embodiment, the further active ingredient is a modulator of the MCP-1 receptor (monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)) such as those described in WO2008014360, WO2008014381. In one embodiment, the further active ingredient is a modulator of somatostatin receptor 5 (SSTR5) such as those described in WO2008019967, US2008064697, US2008249101, WO2008000692.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator desIn one embodiment, the further active ingredient is a modulator of
Somatostatinrezeptors 2 (SSTR2) wie z.B. solche, wie sie in WO2008051272 beschrieben sind.Somatostatin receptor 2 (SSTR2), e.g. those as described in WO2008051272.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Erythropoietin-mimetisches Peptid, welches als Erythropoietin (EPO) Rezeptoragonist agiert. Solche Moleküle sind z.B. in WO2008042800 beschrieben.In one embodiment, the further active ingredient is an erythropoietin-mimetic peptide which acts as an erythropoietin (EPO) receptor agonist. Such molecules are e.g. in WO2008042800.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Anorektikum/eine hypoglykämische Verbindung wie z.B. solche, wie sie in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686 beschrieben sind.In a further embodiment, the further active ingredient is an anorectic / hypoglycemic compound, e.g. those as described in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Induktor der Liponsäuresynthetase wie z.B. solche, wie sie in WO2008036966, WO2008036967 beschrieben sind.In one embodiment, the further active ingredient is an inducer of lipoic acid synthetase, e.g. those as described in WO2008036966, WO2008036967.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Stimulator der endothelialen Nitric-Oxid-Synthase (eNOS) wie z.B. solche, wie sie in WO2008058641 , WO2008074413 beschrieben sind.In one embodiment, the further active ingredient is a stimulator of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), such as e.g. those as described in WO2008058641, WO2008074413.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Kohlenhydrat- und/oder Lipidstoffwechsels wie z.B. solche, wie sie in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026 beschrieben sind.In one embodiment, the further active ingredient is a modulator of carbohydrate and / or lipid metabolism, e.g. those as described in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Angiotensin Il Rezeptorantagonist wie z.B. solche, wie sie in WO2008062905, WO2008067378, WO2008062905 beschrieben sind. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Agonist des Sphingosin-1- Phosphatrezeptors (S1P) wie z.B. solche, wie sie in WO2008064315, WO2008074820. WO2008074821 beschrieben sind.In a further embodiment, the further active ingredient is an angiotensin II receptor antagonist such as, for example, those described in WO2008062905, WO2008067378, WO2008062905. In one embodiment, the further active ingredient is an agonist of the sphingosine-1-phosphate receptor (S1P), such as those described in WO2008064315, WO2008074820. WO2008074821 are described.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Mittel, welches die Magenentleerung retardiert wie z.B. 4-Hydroxyisoleucin (WO2008044770).In one embodiment, the further active ingredient is an agent which retards gastric emptying such as e.g. 4-hydroxyisoleucine (WO2008044770).
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff eine Muskel-relaxierende Substanz wie sie z.B. in WO2008090200 beschrieben ist.In one embodiment, the further active ingredient is a muscle relaxant substance as described e.g. in WO2008090200 is described.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor der Monoaminoxidase B (MAO-B) wie z.B. solche, wie sie in WO2008092091 beschrieben sind.In another embodiment, the further active ingredient is an inhibitor of monoamine oxidase B (MAO-B), e.g. those as described in WO2008092091.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor der Bindung von Cholesterol und/oder Triglyceriden an das SCP-2 Protein (sterol carrier protein- 2) wie z.B. solche, wie sie in US2008194658 beschrieben sind.In another embodiment, the further active ingredient is an inhibitor of the binding of cholesterol and / or triglycerides to the SCP-2 protein (sterol carrier protein-2), e.g. those as described in US2008194658.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Lisofylline, welcher Autoimmunschäden an insulinproduzierenden Zellen verhindert.In another embodiment, the other active ingredient is lisofylline, which prevents autoimmune damage to insulin-producing cells.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.In one embodiment, the compound of formula I in combination with bulking agents, preferably insoluble bulking agents (see for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6.) Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) administered. The combination with Caromax can be carried out in one preparation, or by separate administration of compounds of formula I and Caromax ® . Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird. It is understood that any suitable combination of the compounds of the present invention with one or more of the foregoing compounds and optionally one or more other pharmacologically active substances is considered to fall within the scope of the present invention.
CH2-CH,CH 2 -CH,
JTT-501 JTT-501
LY-518674 KRP-101LY-518674 KRP-101
LY-510929 GW-501516LY-510929 GW-501516
NO-1886NO-1886
FR-225654 FR-225654
KB-2115 KCP-265KB-2115 KCP-265
PSN-632408 SYR-322 PSN-632408 SYR-322
DP-893 Varenicline Tartrat DP-893 varenicline tartrate
Trodusquemine trodusquemine
Solabegron Solabegron
Lorcaseπn HydrochloπdLorcaseπn Hydrochloride
«β, — His—N Iu — GIy T hr — Phe — T hr « Β , - His-N Iu-Gly T hr-Phe-T hr
Leu — T yr — Se r — S er — VaI — Asp — Se rLeu - T yr - Se r - S er - VaI - Asp - Se r
0Iu — Oly — GIn — AIa — AIa . ys — Olu Trp — AIa -IJe -Phe 0Iu - Oly - GIn - AIa - AIa. ys - Olu Trp - AIa -IJe -Phe
BIM-51077 TAK-536BIM-51077 TAK-536
E-6837 TesofensineE-6837 tesofensine
BVT-74316 ABT-341BVT-74316 ABT-341
MK-0364 ABT-279 MK-0364 ABT-279
Sergliflozin SLV-319 Sergliflozin SLV-319
AVE 1625 (proposed INN: drinabant) TAK-475 (Lapaquistat Acetat) AVE 1625 (proposed INN: drinabant) TAK-475 (Lapaquistat acetate)
AS-1552133 MB-07344 AS-1552133 MB-07344
CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat) MB-07811 CKD-501 (Lobeglitazone Sulfate) MB-07811
JMV-2810 JMV-2951 JMV-2810 JMV-2951
BMS-309403 PSN-119-1 BMS-309403 PSN-119-1
S-40755 LY-2463665 S-40755 LY-2463665
Dapagliflozin, BMS-512148 BI-1356 Dapagliflozin, BMS-512148 BI-1356
PF-429242 SLV-348 PF-429242 SLV-348
Balaglitazon "NPY-5-BY" Balaglitazone "NPY-5-BY"
BMS-711939 BMS-687453 BMS-711939 BMS-687453
ST-3473 DOV-21947 ST-3473 DOV-21947
DM-71 AEGR-733 DM-71 AEGR-733
PF-00389027 KB-3305 PF-00389027 KB-3305
ISF-402 SRT-1720ISF-402 SRT-1720
darapladib A-002 darapladib A-002
DITPA DGAT-1 Inhibitor aus 137103DITPA DGAT-1 inhibitor from 137103
AMG-071 sobetirome salsalate INT-131 dalcetrapib AMG-071 sobetirome salsalates INT-131 dalcetrapib
MB-07229 MB-07803 MB-07229 MB-07803
Succinobucol WAY-362450 Succinobucol WAY-362450
T-2384 BMS-644950 alogliptin benzoate Nicotinsäure / Laropiprant linagliptin melogliptin velneperit GSK-982 PSN-119-2 drospirenoneT-2384 BMS-644950 alogliptin benzoate nicotinic acid / laropiprant linagliptin melogliptin velneperit GSK-982 PSN-119-2 drospirenone
lisofylline Lisofylline
Weiterhin sind folgende Wirkstoffe für Kombinationspräparate geeignet:Furthermore, the following active ingredients are suitable for combination preparations:
Alle Antiepileptika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 15 genannt sind; alle Antihypertonika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 17 genannt sind; alle Hypotonika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 19 genannt sind; alle Antikoagulantia, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 20 genannt sind; alle Arteriosklerosemittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 25 genannt sind; alle Betarezeptoren-, Calciumkanalblocker und Hemmstoffe des Renin-Angiotensin- Systems, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 27 genannt sind; alle Diuretika und Durchblutungsfördernde Mittel, die in der Roten Liste 2007, KapitelAll anti-epileptic drugs mentioned in the Red List 2007, chapter 15; all antihypertensive agents mentioned in the Red List 2007, chapter 17; all hypotensive agents mentioned in the Red List 2007, chapter 19; all anticoagulants mentioned in the Red List 2007, Chapter 20; all atherosclerosis agents listed in the Red List 2007, chapter 25; all beta-receptor, calcium channel blockers and inhibitors of the renin-angiotensin system mentioned in the Red List 2007, Chapter 27; all diuretics and circulation-promoting agents listed in the Red List 2007, chapter
36 und 37 genannt sind; alle Entwöhnungsmittel/Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, die in der36 and 37 are mentioned; all weaning aids / means of treatment for addictions found in the
Roten Liste 2007, Kapitel 39 genannt sind; alle Koronarmittel und Magen-Darm-Mittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 55 und 60 genannt sind; alle Migränemittel, Neuropathiepräparate und Parkinsonmittel, die in der Roten ListeRed List 2007, chapter 39; all coronary and gastrointestinal agents mentioned in the Red List 2007, chapters 55 and 60; all migraine, neuropathy and Parkinson's drugs listed in the Red List
2007, Kapitel 61 , 66 und 70 genannt sind.2007, chapters 61, 66 and 70.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:The effectiveness of the compounds was tested as follows:
Hemmung der Transportaktivität des humanen natrium-abhängigen Glukosetransporters 2 (SGLT2, SLC5A2) in vitro 1. Klonierung eines Expressionsvektors für humanes SGLT2Inhibition of the transport activity of the human sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2, SLC5A2) in vitro 1. Cloning of an expression vector for human SGLT2
Die cDNA für humanes SGLT2 wurde über molekularbiologische Standardmethoden wie in Sambrook et al. (Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition) beschrieben, in den pcDNA4/TO Vektor (Invitrogen) eingebracht. Die anschließende Sequenzierung des Inserts ergab vollständige Identität mit den Basen 21 bis 2039 der von Wells et al. beschriebenen und in der GenBank Sequenzdatenbank hinterlegten Basensequenz für humanes SGLT2 (GenBank Accesion Nummer: M95549). Die Basen 21 bis 2039 entsprechen der kompletten kodierenden Region des humanen SGLT2.The cDNA for human SGLT2 was prepared by standard molecular biological methods as described in Sambrook et al. (Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition), into the pcDNA4 / TO vector (Invitrogen). Subsequent sequencing of the insert revealed complete identity with bases 21 to 2039 of Wells et al. and stored in the GenBank sequence database base sequence for human SGLT2 (GenBank Accesion number: M95549). Bases 21 through 2039 correspond to the complete coding region of human SGLT2.
2. Herstellung einer rekombinanten Zelllinie mit induzierbarer Expression von humanem SGLT22. Preparation of a recombinant cell line with inducible expression of human SGLT2
Der Expressionsvektor für humanes SGLT2 wurde mittels FuGeneö-Lipofektion (Roche) in CHO-TREx Zellen (Invitrogen) eingeführt. Zur Selektion vonThe expression vector for human SGLT2 was introduced into CHO-TREx cells (Invitrogen) by FuGeneo lipofection (Roche). For the selection of
Einzelzellklonen wurde dem Zellkulturmedium (Nutrient Mixture F-12 (Harn), (Invitrogen) supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum (FBS Gold, PAA), 10μg/ml Blasticidin S (CN Biosciences), 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 Einheiten/ml Streptomycin) 600μg/ml Zeocin (Invitrogen) zugesetzt. Die Funktionalität der aus der Selektion resultierenden Einzelzellklone wurde über deren Aufnahmeaktivität für radioaktiv markiertes Methyl-α-D-Glukopyranosid getestet. Derjenige Zeilklon mit der höchsten Aufnahmeaktivität für Methyl-α-D-Glukopyranosid, nachfolgend CHO- TRex-hSGLT2 bezeichnet, wurde für die weiteren Experimente ausgewählt und weiterhin in Anwesenheit von 600μg/ml Zeocin kultiviert.Single cell clones were supplemented to cell culture medium (Nutrient Mixture F-12 (urine), (Invitrogen) supplemented with 10% fetal calf serum (FBS Gold, PAA), 10 μg / ml blasticidin S (CN Biosciences), 100 units / ml penicillin, 100 units / ml Streptomycin) 600 μg / ml Zeocin (Invitrogen). The functionality of the individual cell clones resulting from the selection was tested by their uptake activity for radiolabeled methyl-α-D-glucopyranoside. The one cell clone with the highest uptake activity for methyl-α-D-glucopyranoside, hereinafter referred to as CHO-TRex-hSGLT2, was selected for the further experiments and further cultured in the presence of 600 μg / ml zeocin.
3. Messung der hemmenden Wirkung von Testsubstanzen auf die Aufnahme von Methyl-α-D-Glukopyranosid (α-MDG)3. Measurement of the inhibitory effect of test substances on the uptake of methyl α-D-glucopyranoside (α-MDG)
CHO-TRex-hSGLT2 Zellen wurden in einer Konzentration von 50000 Zellen pro Well in Cytostar-T Scintillating 96-WeII Platten (Amersham Biosciences) in Zellkulturmedium ausgesät und für 24 h kultiviert. Die Expression des rekombinanten humanen SGLT2 wurde durch Zugabe von 1 μg/ml Tetrazyklin für weitere 24 h induziert. Für α-MDG-Aufnahmeexperimente wurden die Zellen mit PBS gewaschen und anschließend für eine Stunde in Hungermedium (PBS supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum) bei 37°C gehungert. Nach einem weiteren Waschschritt mit Transport Assay Puffer (14OmM Natriumchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5) wurden die Zellen für 15 min bei Raumtemperatur entweder in Abwesenheit oder Anwesenheit von Testsubstanzen unterschiedlicher Konzentration inkubiert. Die Testsubstanzen wurden ausgehend von einer 1OmM Stammlösung in Dimethylsulfoxid entsprechend in Transport Assay Puffer verdünnt (40μl/Well). Das Assay wurde anschließend durch Zugabe von 10μl/Well einer Mischung aus radioaktiv markiertem Methyl-α-D- [U-14C]Glukopyranosid (Amersham) und unmarkiertem Methyl-α-D-Glukopyranosid (Acros) gestartet. Die Endkonzentration von Methyl-α-D-Glukopyranosid im Assay lag bei 50μM. Nach einer Inkubationszeit von 120 min bei 37°C wurde die Reaktion durch Zugabe von 50μl/Well 1OmM Methyl-α-D-Glukopyranosid in Transport Assay Puffer (4°C) gestoppt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität in einem MicroBeta Scintillation Microplate Reader (Wallac) bestimmt. Die halbmaximale Hemmwirkung der Testsubstanzen (IC50 Wert) wurde folgendermaßen bestimmt:CHO-TRex-hSGLT2 cells were seeded in cell culture medium at a concentration of 50,000 cells per well in Cytostar-T Scintillating 96-WeII plates (Amersham Biosciences) and cultured for 24 h. The expression of the recombinant human SGLT2 was induced by addition of 1 μg / ml tetracycline for a further 24 h. For α-MDG uptake experiments, the cells were washed with PBS and then starved for one hour in starvation medium (PBS supplemented with 10% fetal calf serum) at 37 ° C. After another wash with Transport Assay Buffers (14 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5) were incubated for 15 min at room temperature either in the absence or presence of test substances of different concentrations. The test substances were diluted starting from a 10 mM stock solution in dimethyl sulphoxide correspondingly in transport assay buffer (40 μl / well). The assay was then started by adding 10 μl / well of a mixture of radioactively labeled methyl α-D- [U- 14 C] glucopyranoside (Amersham) and unlabelled methyl α-D-glucopyranoside (Acros). The final concentration of methyl α-D-glucopyranoside in the assay was 50 μM. After an incubation period of 120 min at 37 ° C, the reaction was stopped by adding 50 μl / well of 10 mM methyl α-D-glucopyranoside in transport assay buffer (4 ° C) and the radioactivity absorbed into the cells in a MicroBeta Scintillation Microplate Reader (Wallac) determined. The half-maximal inhibitory effect of the test substances (IC50 value) was determined as follows:
1. Feststellung des Wertes für 0% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-haltigem Transport Assay Puffer.1. Determination of the value for 0% inhibition. This is the measurement in the absence of substance, measured in sodium-containing transport assay buffer.
2. Feststellung des Wertes für 100% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-freiem Transport Assay2. Determination of the value for 100% inhibition. This is the measurement in the absence of substance measured in sodium-free transport assay
Puffer (14OmM Cholinchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPESHϊis, pH7,5).Buffer (14 oMM choline chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPESH®, pH 7.5).
3. Errechnung der prozentualen Hemmwerte derjenigen Messungen, die in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen von Testsubstanz durchgeführt wurden. Daraus konnte dann diejenige Konzentration der3. Calculation of the percent inhibition values of those measurements which were carried out in the presence of different concentrations of test substance. This could then be the concentration of
Testsubstanz ermittelt werden, welche die Aufnahme des Methyl-α-D- Glukopyranosids um 50% reduziert (IC50 Wert).Test substance can be determined, which reduces the uptake of methyl α-D-glucopyranoside by 50% (IC50 value).
Literatur: Wells et al. (1992) Am. J. Physiol. Vol. 263: F459-F465 Hemmung der Transportaktivität des humanen natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 (SGLT1 , SLC5A1) in vitro:Literature: Wells et al. (1992) Am. J. Physiol. Vol. 263: F459-F465 Inhibition of the Transport Activity of the Human Sodium-Dependent Glucose Transporter 1 (SGLT1, SLC5A1) in Vitro:
1. Klonierung eines Expressionsvektors für humanes SGLT1 Die cDNA für humanes SGLT1 wurde über molekularbiologische Standardmethoden wie in Sambrook et al. beschrieben (Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition), in den pcDNA4/TO Vektor (Invitrogen) eingebracht. Die anschließende Sequenzierung des Inserts ergab vollständige Identität mit den Basen 11 bis 2005 der von Hediger et al. beschriebenen (Hediger et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1989, 86, 5748-5752.) und in der GenBank Sequenzdatenbank hinterlegten Basensequenz für humanes SGLT1 (GenBank Accesion Nummer: M24847). Die Basen 11 bis 2005 entsprechen der kompletten kodierenden Region des humanen SGLT1.1. Cloning of an Expression Vector for Human SGLT1 The cDNA for human SGLT1 was isolated by standard molecular biological methods as described in Sambrook et al. (Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition), into the pcDNA4 / TO vector (Invitrogen). Subsequent sequencing of the insert revealed complete identity with bases 11 through 2005 by Hediger et al. 1989, 86, 5748-5752.) and in the GenBank sequence database deposited base sequence for human SGLT1 (GenBank Accession number: M24847) (Hediger et al., Proc. Natl. Acad. Bases 11 through 2005 correspond to the complete coding region of human SGLT1.
2. Herstellung einer rekombinanten Zelllinie mit induzierbarer Expression von humanem SGLT12. Preparation of a recombinant cell line with inducible expression of human SGLT1
Der Expressionsvektor für humanes SGLT1 wurde mittels FuGeneθ-Lipofektion (Roche) in CHO-TRex Zellen (Invitrogen) eingeführt. Zur Selektion von Einzelzellklonen wurde dem Zellkulturmedium (Nutrient Mixture F-12 (Harn), (Invitrogen) supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum (BD Biosciences), 10μg/ml Blasticidin S (CN Biosciences), 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 Einheiten/ml Streptomycin) 600μg/ml Zeocin (Invitrogen) zugesetzt. Die Funktionalität der aus der Selektion resultierenden Einzelzellklone wurde über deren Aufnahmeaktivität für radioaktiv markiertes Methyl- α -D-Glukopyranosid getestet. Derjenige Zellklon mit der höchsten Aufnahmeaktivität für Methyl- α -D-Glukopyranosid, nachfolgend CHO- TRex-hSGLT1 bezeichnet, wurde für die weiteren Experimente ausgewählt und weiterhin in Anwesenheit von 600μg/ml Zeocin kultiviert.The expression vector for human SGLT1 was introduced into CHO-TRex cells (Invitrogen) by FuGene® lipofection (Roche). For selection of single cell clones, the cell culture medium (Nutrient Mixture F-12 (urine), (Invitrogen) supplemented with 10% fetal calf serum (BD Biosciences), 10 μg / ml blasticidin S (CN Biosciences), 100 units / ml penicillin, 100 units / ml streptomycin) 600 μg / ml Zeocin (Invitrogen). The functionality of the individual cell clones resulting from the selection was tested by their uptake activity for radiolabeled methyl-α-D-glucopyranoside. The cell clone with the highest uptake activity for methyl-α-D-glucopyranoside, hereinafter referred to as CHO-TRex-hSGLT1, was selected for further experiments and further cultured in the presence of 600 μg / ml zeocin.
3. Messung der hemmenden Wirkung von Testsubstanzen auf die Aufnahme von Methyl- α -D-Glukopyranosid (α -MDG)3. Measurement of the inhibitory effect of test substances on the uptake of methyl-α-D-glucopyranoside (α-MDG)
CHO-TRex-hSGLT1 Zellen wurden in einer Konzentration von 50000 Zellen pro Loch in Cytostar-T Scintillating 96-Loch Platten (Amersham Biosciences) in Zellkulturmedium ausgesät und für 24 h kultiviert. Die Expression des rekombinanten humanen SGLT1 wurde durch Zugabe von 1 μg/ml Tetrazyklin für weitere 24 h induziert. Für α-MDG-Aufnahmeexperimente wurden die Zellen mit PBS gewaschen und anschließend für eine Stunde in Hungermedium (PBS supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum) bei 37°C gehungert. Nach einem weiteren Waschschritt mit Transport Assay Puffer (14OmM Natriumchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5) wurden die Zellen für 15 min bei Raumtemperatur entweder in Abwesenheit oder Anwesenheit von Testsubstanzen unterschiedlicher Konzentration inkubiert. Die Testsubstanzen wurden ausgehend von einer 1OmM Stammlösung in Dimethylsulfoxid entsprechend in Transport Assay Puffer verdünnt (40μl/l_och). Das Assay wurde anschließend durch Zugabe von 10μl einer Mischung aus radioaktiv markiertem Methyl- α -D-[U- 14C]Glukopyranosid (Amersham) und unmarkiertem Methyl- α -D-Glukopyranosid (Acros) gestartet. Die Endkonzentration von Methyl- α -D-Glukopyranosid im Assay lag bei 50μM. Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 50μl/Loch 1OmM Methyl- α -D-Glukopyranosid in Transport Assay Puffer (4°C) gestoppt und die in die Zellen aufgenommeneCHO-TRex-hSGLT1 cells were seeded in cell culture medium at a concentration of 50,000 cells per well in Cytostar-T scintillating 96-well plates (Amersham Biosciences) and cultured for 24 h. The expression of recombinant human SGLT1 was monitored by addition of 1 μg / ml tetracycline for a further 24 h induced. For α-MDG uptake experiments, the cells were washed with PBS and then starved for one hour in starvation medium (PBS supplemented with 10% fetal calf serum) at 37 ° C. After a further wash with transport assay buffer (14 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5), the cells were incubated for 15 min at room temperature either in the absence or presence of test substances of different concentration. The test substances were diluted starting from a 10 mM stock solution in dimethyl sulphoxide correspondingly in transport assay buffer (40 μl / l_och). The assay was then started by adding 10 μl of a mixture of radiolabeled methyl α -D- [U- 14 C] glucopyranoside (Amersham) and unlabeled methyl α-D-glucopyranoside (Acros). The final concentration of methyl α-D-glucopyranoside in the assay was 50 μM. After an incubation period of 30 min at room temperature, the reaction was stopped by adding 50 μl / well of 10 mM methyl α-D-glucopyranoside in transport assay buffer (4 ° C.) and the cells were taken up in the cells
Radioaktivität in einem MicroBeta Scintillation Microplate Reader (Wallac) bestimmt. Die halbmaximale Hemmwirkung der Testsubstanzen (IC50 Wert) wurde folgendermaßen bestimmt:Radioactivity in a MicroBeta Scintillation Microplate Reader (Wallac). The half-maximal inhibitory effect of the test substances (IC50 value) was determined as follows:
4. Feststellung des Wertes für 0% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-haltigem Transport Assay4. Determination of the value for 0% inhibition. This is the measurement in the absence of substance measured in sodium-containing transport assay
Puffer.Buffer.
5. Feststellung des Wertes für 100% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-freiem Transport Assay Puffer (14OmM Cholinchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5).5. Determination of the value for 100% inhibition. This is the measurement in the absence of substance, measured in sodium-free transport assay buffer (14 oMM choline chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5).
6. Errechnung der prozentualen Hemmwerte derjenigen Messungen, die in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen von Testsubstanz durchgeführt wurden. Daraus konnte dann diejenige Konzentration der Testsubstanz ermittelt werden, welche die Aufnahme des Methyl- α -D- Glukopyranosids um 50% reduziert (IC50 Wert).6. Calculation of the percent inhibition values of those measurements which were carried out in the presence of different concentrations of test substance. It was then possible to determine the concentration of the test substance which reduces the uptake of the methyl-α-D-glucopyranoside by 50% (IC50 value).
In vivo Pharmakologie: Bestimmung der Uringlucoseausscheidung und Diabetesbezogene Parameter in Ratten und Mäusen TiereIn vivo pharmacology: Determination of urine glucose excretion and diabetes-related parameters in rats and mice animals
Alle durchgeführten Tierexperimente stehen im Einklang mit dem DeutschenAll animal experiments carried out are consistent with the German
Tierschutzgesetz, ebenso mit der internationalen Tiergesundheits-Gesetzen und Regulierungen.Animal Welfare Act, as well with the international animal health laws and regulations.
Weibliche Wistar Ratten (11 Wochen alt, 160 to 180g schwer) und weibliche CD1 Mäuse (8 Wochen alt, 22 to 25g schwer) wurden vom kommerziellen Züchter, Charles River, Sulzfeld, Germany bezogen. Um sich vom Transport zu Erholen wurden den Tieren 1 Woche nach Ihrer Ankunft Zeit gegeben. 2 Ratten und 8 Mäuse wurden pro Käfig (makrolon type 4) gehalten unter kontrollierten Bedingungen bei 23°C und 12:00h:12:00h Tag/Nacht-Rhythmus (Tag an, um 06:00 Uhr) mit ad libitum Zugang zu Futter (Ssniff Standard lab chow) und Wasser. Für die Urinsammlung wurden die Tiere für 24h in Stoffwechselkäfige überführt, mit Futter und Wasser ad libitum. Die Urinsammlung wurde gestartet ab der Medikamentenapplikation (t = 0h) bis 6 Stunden (für frühe Effekte) und von 6 bis 24 Stunden (für späte Effekte).Female Wistar rats (11 weeks old, 160 to 180g in weight) and female CD1 mice (8 weeks old, 22 to 25g in weight) were purchased from the commercial breeder, Charles River, Sulzfeld, Germany. In order to recover from the transport, the animals were given 1 week after your arrival time. 2 rats and 8 mice were maintained per cage (makrolon type 4) under controlled conditions at 23 ° C and 12: 00h: 12: 00h day / night rhythm (day on, at 6:00 pm) with ad libitum access to food (Ssniff standard lab chow) and water. For the urine collection, the animals were transferred into metabolic cages for 24 hours, with food and water ad libitum. The urine collection was started from the drug application (t = 0h) to 6 hours (for early effects) and from 6 to 24 hours (for late effects).
Ratten wurden einzeln in den Stoffwechselkäfigen gehalten, Mäuse zu zwei Tieren. Für jede Dosierung und Kontrollgruppe wurden 4 bis 8 Tiere verwendet.Rats were kept individually in the metabolic cages, mice to two animals. For each dosage and control group, 4 to 8 animals were used.
Herrichtung der Testverbindungen zur Verabreichung Jede Verbindung wurde in Wasser gelöst, enthaltend 5% Solutol and 0.5% Tylose. Aus dieser Lösung wurden 5ml/kg oral verabreicht für Ratten und 20ml/kg für Mäuse.Preparation of test compounds for administration Each compound was dissolved in water containing 5% Solutol and 0.5% Tylose. From this solution, 5 ml / kg were orally administered to rats and 20 ml / kg to mice.
Bestimmung der DosisabhängigkeitDetermination of dose dependence
Die Verbindungen wurden oral verabreicht in den Dosen 3, 10 and 30 mg/kg. Urinvolumen (UVOι) and Uringlucosekonzentration wurden gemessen, um dieThe compounds were orally administered in doses of 3, 10 and 30 mg / kg. Urine volume (U VO ι) and urine glucose concentration were measured to be the
Uringlucoseausscheidung (UGE, urinary glucose excretion) zu bestimmen, welche sich nach der Formel: UGE = Urinary glucose concentration x UVOι x (180 / 1000) errechnet. Die Dosis-Response Kurven für die UGE, ausgedrückt als g glucose/kg/24h, wurden durch Regressionsanalyse berechnet. Die ID5O (mg/kg) Werte wurden errechnet aus den korrespondierenden Regressionsgeraden, basierend auf 50% Inhibition der maximalen Nierenglucosefiltration (RGF, renal glucose filtration) der unbehandelten gesunden Tiere. Die RGF wurde nach der Formel RGF = GFR x Blutglucosekonzentration, wobei GFR (glomerular filtration rate) = Uvol X Ccrea urine ' C-Crea serum ISt. Analytische Methoden und ChemikalienUrine glucose excretion (UGE), which is calculated according to the formula: UGE = urinary glucose concentration x U VO ι x (180/1000). The dose-response curves for the UGE, expressed as g glucose / kg / 24h, were calculated by regression analysis. The ID 50 (mg / kg) values were calculated from the corresponding regression line based on 50% inhibition of maximal renal glucose filtration (RGF, renal glucose filtration) of the untreated healthy animals. The RGF was calculated according to the formula RGF = GFR x blood glucose concentration, where GFR (glomerular filtration rate) = Uvol X Creamer 'C-Crea serum ISt. Analytical methods and chemicals
Blut und Glucose aus dem Urin wurden enzymatisch mit einem kommerziell erhältlichen Test bestimmt: mit einem Hitachi 912 f (Gluco-quant®Glucose/HK kit,Blood and glucose from the urine were determined enzymatically with a commercially available test: with a Hitachi 912 f (Gluco-quant ® glucose / HK kit,
Roche, Germany). Creatinine in Serum und Urin wurde analysiert mit Crea plus,Roche, Germany). Creatinine in serum and urine was analyzed with Crea plus,
Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany. Urinelectrolyte (Na+, K+, PO4 2", Cl",Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany. Urinary electrolytes (Na + , K + , PO 4 2 " , Cl " ,
Ca2+) wurden flammenphotometrisch bestimmt mit einem Photometer EFOX 5053Ca 2+ ) were determined by flame photometry using a photometer EFOX 5053
(Eppendorf). (Eppendorf).
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Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränkenThe following examples serve to illustrate the invention, but without limiting it
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung derThe invention further relates to processes for the preparation of
Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel können auch nach an sich bekannten chemischen Verfahren, wie vorstehend im Stande der Technik beschrieben hergestellt werden.Compounds of the general formula I. The compounds of the general formula can also be prepared by chemical processes known per se, as described above in the art.
Nachfolgend wird die Herstellung der Beispiele detailliert beschrieben.The preparation of the examples will be described in detail below.
Experimenteller Teil:Experimental part:
Beispiel 1 (Verbindung 7) Example 1 (compound 7)
7 (Rohprodukt) 7 (crude product)
Ac2O / Pyπdin Ac 2 O / Pyπdin
7 (Beispiel 1)7 (Example 1)
Synthese von Verbindung 2Synthesis of Compound 2
3.2 g (8.1 mmol) C-Glycosid 1 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) werden in 80 ml Dimethylformanid und 30 ml Dimethoxybenzaldehyd gelöst. Nach Zugabe von 1.5 g TsOH wird die Reaktionslösung 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 2/1) getrennt. an er ä t . g us eu e er n ung a s ar oser es s o . 28 29 5 (480.99), MS(ESI+) 481.30 (M + H+).3.2 g (8.1 mmol) of C-glycoside 1 (BMS patent US 2003/0114390 A1) are dissolved in 80 ml of dimethylformanide and 30 ml of dimethoxybenzaldehyde. After adding 1.5 g of TsOH, the reaction solution is allowed to stand at room temperature for 20 hours. The reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/2 to 2/1). on er. It's like this, it's like this. 28 29 5 (480.99), MS (ESI + ) 481.30 (M + H + ).
Synthese von Verbindung 3Synthesis of compound 3
3 3
3.2 g (8.1 mmol) Benzylidenderivat 2 werden in 50 ml Dimethylformanid und 4 ml Benzylbromid gelöst. Nach Zugabe von 3 g Natriumhydrid (55 %) in Paraffinöl wird die Reaktionslösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Reagenzien werden vorsichtig mit Methanol zersetzt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/1) getrennt. Man erhält 2.5 g (59% Ausbeute) Verbindung 3 als farblose Kistalle aus Ethylacetat/n-Heptan. C42H4iCIO5 (661.25), MS(ESI+) 661.44 (M + H+).3.2 g (8.1 mmol) of benzylidene derivative 2 are dissolved in 50 ml of dimethylformanide and 4 ml of benzyl bromide. After adding 3 g of sodium hydride (55%) in paraffin oil, the reaction solution is stirred for 2 hours at room temperature. Excess reagents are carefully decomposed with methanol. The reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/6 to 1/1). 2.5 g (59% yield) of compound 3 are obtained as colorless crystals of ethyl acetate / n-heptane. C 42 H 4 iCIO 5 (661.25), MS (ESI + ) 661.44 (M + H + ).
Synthese von Verbindung 4Synthesis of Compound 4
44
2.9 g (4.4 mmol) Verbindung 3 werden in 45 ml Methylenchlorid und 14 ml Triethylsilan gelöst. Nach Zugabe von 7 ml Bortrifluoridetherat wird die2.9 g (4.4 mmol) of compound 3 are dissolved in 45 ml of methylene chloride and 14 ml of triethylsilane. After addition of 7 ml Bortrifluoridetherat is the
Reaktionslösung 1 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. DieReaction solution allowed to stand for 1 hour at room temperature. The
Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 mlReaction solution is then added to a mixture of 100 ml of water and 150 ml
Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Poured ethyl acetate. The organic phase is redissolved with aqueous NaCl.
Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/1) getrennt. Man erhält 1.75 g (60 Ausbeute) Verbindung 4 als ar oser eststo . C42H43CIO5 (663.26), MS(ESI+) 680.48 (M + NH4 +).Washed solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/4 to 1/1). This gives 1.75 g (60% yield) of compound 4 as an arsosterone. C 42 H 43 CIO 5 (663.26), MS (ESI + ) 680.48 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 5Synthesis of Compound 5
5 5
1.75 g (4.4 mmol) Verbindung 4 werden in 25 ml 15 % iger Desmartin/ Methylenchloridlösung (Aldrich) gelöst. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 50 ml gesättiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit Thiosulfatlösung und einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/1) getrennt. Man erhält 1.56 g (90% Ausbeute) Verbindung 5 als farbloser Feststoff. C42H4ICIO5 (661.25), MS(ESI+) 678.27 (M + NH4 +).1.75 g (4.4 mmol) of compound 4 are dissolved in 25 ml of 15% desmartine / methylene chloride solution (Aldrich). After 3 hours at room temperature, the reaction solution is poured onto a mixture of 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with thiosulfate solution and once with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/4 to 1/1). This gives 1.56 g (90% yield) of compound 5 as a colorless solid. C 42 H 4I CIO 5 (661.25), MS (ESI + ) 678.27 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 6Synthesis of Compound 6
1.56 g (2.4 mmol) Verbindung 5 werden in 20 ml Methylenchlorid und 2 ml BAST gelöst. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 50 ml gesättiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/1) getrennt. Man erhält 1.49 g (93% Ausbeute) Verbindung 6 als farbloser Feststoff. C42H41CIF2O4 (683.24), MS(ESI+) 700.45 (M + NH4 +). Synthese von Verbindung 81.56 g (2.4 mmol) of compound 5 are dissolved in 20 ml of methylene chloride and 2 ml of BAST. After 20 hours at room temperature, the reaction solution is poured onto a mixture of 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/4 to 1/1). This gives 1.49 g (93% yield) of compound 6 as a colorless solid. C 42 H 41 CIF 2 O 4 (683.24), MS (ESI + ) 700.45 (M + NH 4 + ). Synthesis of Compound 8
1.49 g (2.2 mmol) Verbindung 6 werden in 20 ml Thioethanol und 10 ml Bortrifluoridetherat gelöst. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung vorsichtig auf eine Mischung von 50 ml gesättiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml 10 % iger Thiosulfatlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase eingeengt. Zum peracylieren wird das erhaltene Rohprodukt mit 20 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 60 0C gehalten. Dann wird 2 mal mit 100 ml Toluol eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 1/2) getrennt. Man erhält 570 mg (49% Ausbeute über 2 Stufen) Verbindung 8 als farblose Kristalle aus n-Heptan mit wenig Ethylacetat. C27H29CIF2O7 (538.98), MS(ESI+) 556.30 (M + NH4 +).1.49 g (2.2 mmol) of compound 6 are dissolved in 20 ml of thioethanol and 10 ml of boron trifluoride etherate. After 5 hours at room temperature, the reaction solution is carefully poured onto a mixture of 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 50 ml of 10% thiosulfate solution and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is extracted once more with 50 ml of ethyl acetate and concentrated the combined organic phase. For peracylation, the resulting crude product is mixed with 20 ml of pyridine and 20 ml of acetic anhydride and kept at 60 0 C for 1 hour. Then it is concentrated 2 times with 100 ml of toluene. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/2 to 1/2). This gives 570 mg (49% yield over 2 stages) of compound 8 as colorless crystals of n-heptane with a little ethyl acetate. C 27 H 29 CIF 2 O 7 (538.98), MS (ESI + ) 556.30 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 7 (Beispiel 1)Synthesis of Compound 7 (Example 1)
7 (Beispiel 1)7 (Example 1)
520 mg (0.96 mmol) Peracylverbindung 8 werden in 3 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol aufgenommen und mit 1.5 ml 1 M NaOMe/MeOH versetzt. Nach einer520 mg (0.96 mmol) of peracyl compound 8 are taken up in 3 ml of methylene chloride and 20 ml of methanol, and 1.5 ml of 1 M NaOMe / MeOH are added. After a
Stunde wird mit 3 ml 0.5 M methanolischer HCl neutralisiert, eingeengt und derHour is neutralized with 3 ml 0.5 M methanolic HCl, concentrated and the
Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (MethylenchloridResidue is purified by chromatography on silica gel (methylene chloride
/Methanol/conz.Amoniak, 30/5/1) getrennt. Man erhält 390 mg (98 % Ausbeute) C-/ Methanol / concentrate, 30/5/1). This gives 390 mg (98% yield) of C
Glycosid 7 (Beispiel 1) als farbloser Feststoff. C2IH23CIF2O4 (412.86), MS(ESI+) 430.24 (M + NH4 +). Beispiel 2 (Verbindung 15)Glycoside 7 (Example 1) as a colorless solid. C 2I H 23 CIF 2 O 4 (412.86), MS (ESI +) 430.24 (M + NH 4 +). Example 2 (compound 15)
10 (61 % Ausbeute)10 (61% yield)
11 (71 % Ausbeute) 12 (80 % Ausbeute)11 (71% yield) 12 (80% yield)
13 (Rohprodukt) 14 (69 % Ausbeute über 2 Stufen) 15 (Rohprodukt)13 (crude product) 14 (69% yield over 2 stages) 15 (crude product)
Ac2O / Pyπdin Ac 2 O / Pyπdin
16 (Rohprodukt) 15 (Beispiel 2), 61 % Ausbeute über 3. Stufen16 (crude product) 15 (Example 2), 61% yield over 3rd stage
Ausgehend von 2.25 g (5.5 mmol) C-Glycosid 9 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) erhält man, über die gleiche Reaktionssequenz wie zur Darstellung von Beispiel 1 gezeigt, 320 mg des Difluor-C-Glycosid 15 (Beispiel 2) als farbloser Feststoff. C2IH23CIF2O5 (428.86), MS(ESI+) 446.22 (M + NH4 +).Starting from 2.25 g (5.5 mmol) of C-glycoside 9 (BMS Patent US 2003/0114390 A1), 320 mg of the difluoro-C-glycoside 15 (Example 2) are obtained via the same reaction sequence as shown for the preparation of Example 1 colorless solid. C 2 H 23 CIF 2 O 5 (428.86), MS (ESI + ) 446.22 (M + NH 4 + ).
Beispiel 3 (Verbindung 28) Example 3 (compound 28)
EtSH / BF3 x OEt2 Ac2O / PyridinEtSH / BF 3 × OEt 2 Ac 2 O / pyridine
NaOMe / MeOH NaOMe / MeOH
29, Rohprodukt 29 (Beispiel 3)29, crude product 29 (Example 3)
Synthese von Verbindung 17Synthesis of Compound 17
1717
20 g (111 mmol) Galaktose werden in 160 ml Methylenchlorid und 90 ml Pyridin suspendiert. Zu dieser Suspension werden zuerst 1 g DMAP zugegeben und dann innerhalb von 20 Minuten 90 ml Pivaloylchlorid. Die Reaktionslösung erwärmt sich dabei auf ungefähr 35 0C und für kurze Zeit erhält man eine fast klare Lösung, bevor dann erneut eine Suspension (Pyridiniumchloridniederschlag) entsteht. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird zweimal mit 2 N wässriger Salzsäure und einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Ethylacetat gelöst und dann mit n-Heptan verdünnt, bis die Löslichkeitsgrenze erreicht ist. Man erhält 20.3 g (35.4 % Ausbeute) Kristallfraktion 1 und aus der Mutterlauge nach aufkonzentrieren weitere 2.4 g (4.1 % Ausbeute) Kristallfraktion 2. Ausserdem erhält man 54 g Mutterlauge. Aus dieser kann durch Umsetzung mit 500 ml Methylenchlorid als Lösungsmittel und 100 ml Triethylamin, 50 ml Pivaloylchlorid und 5 g DMAP nach 20 Stunden bei Raumtemperatur weitere 4.6 g (8.0 % Ausbeute) kristalline Verbindung 17 erhalten werden (insgesamt 47.5 % Ausbeute. DC: Ethylacetat/n.Heptan 1/3, Rf = 0.4 für 17, Rf = 0.3 für 18 und Rf = 0.5 für 19. C26H44Oi0 (516.64), MS(ESI+) für 17, 534.33 (M + NH4 +).20 g (111 mmol) of galactose are suspended in 160 ml of methylene chloride and 90 ml of pyridine. To this suspension are first added 1 g of DMAP and then within 20 minutes 90 ml of pivaloyl chloride. The reaction solution is heated to about 35 0 C and for a short time to obtain an almost clear solution, before then again a suspension (Pyridiniumchloridniederschlag) is formed. to Completion of the reaction is refluxed for a further 3 hours. The reaction solution is washed twice with 2 N aqueous hydrochloric acid and once with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is dissolved in a little ethyl acetate and then diluted with n-heptane until the solubility limit is reached. This gives 20.3 g (35.4% yield) of crystal fraction 1 and from the mother liquor to concentrate a further 2.4 g (4.1% yield) crystal fraction 2. In addition, we obtain 54 g of mother liquor. From this, by reaction with 500 ml of methylene chloride as solvent and 100 ml of triethylamine, 50 ml of pivaloyl chloride and 5 g of DMAP after 20 hours at room temperature, a further 4.6 g (8.0% yield) of crystalline compound 17 can be obtained (total 47.5% yield) TLC: ethyl acetate /n.Heptane 1/3, R f = 0.4 for 17, R f = 0.3 for 18 and R f = 0.5 for 19. C 26 H 44 Oi 0 (516.64), MS (ESI + ) for 17, 534.33 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 20Synthesis of Compound 20
50 g (96.8 mmol) Verbindung 17 werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Wasserbadkühlung tropft man 100 ml einer 50 % igen BAST/THF Lösung (Aldrich) zu und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 49 g Verbindung 20 als Rohprodukt. C26H43FO9 (518.63), MS(ESI+) 536.32 (M + NH4 +).50 g (96.8 mmol) of compound 17 are dissolved in 400 ml of methylene chloride. Under water bath cooling, 100 ml of a 50% BAST / THF solution (Aldrich) are added dropwise and left to stand for 2 hours at room temperature. The reaction solution is carefully poured onto ice water. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. This gives 49 g of compound 20 as a crude product. C 26 H 43 FO 9 (518.63), MS (ESI +) 536.32 (M + NH 4 +).
Synthese von Verbindung 21Synthesis of Compound 21
49 g Rohprodukt 20 wird in 250 ml Methylenchlorid und 250 ml 33 % iger HBr in Eisessig gelöst und 1 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann auf Eiswasser gegossen und die organische Phase wird noch zweimal mit wässπger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieseigei nitriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml gelöst und im Eisbad kristallisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig kaltem n-Heptan gewaschen. Man erhält 20 g kristalline Verbindung 21 und 34 g Mutterlauge (80 % Gehalt an 21). C2IH34BrFO7 (497.40), MS(ESI+) 514.18 (M + NH4 +).49 g of crude product 20 are dissolved in 250 ml of methylene chloride and 250 ml of 33% HBr in glacial acetic acid and allowed to stand for 1 hour at room temperature. The reaction solution is then poured into ice-water and the organic phase becomes washed twice with aqueous NaCl solution, nitrated over a small amount of silica sol and concentrated. The residue is dissolved in 100 ml and crystallized in an ice bath. The precipitate is filtered off with suction and washed with a little cold n-heptane. 20 g of crystalline compound 21 and 34 g of mother liquor are obtained (80% content of 21). C 2I H 34 BrFO 7 (497.40), MS (ESI +) 514.18 (M + NH 4 +).
Synthese von Verbindung 22Synthesis of Compound 22
16 g (32.2 mmol) Bromid 21 wird in 50 ml Methylenchlorid und 110 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 10 g 4-Methylthiophenol und 20 g Kaliumcarbonat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf Wasser gegossen und die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 25 g Rohprodukt 22.16 g (32.2 mmol) of bromide 21 are dissolved in 50 ml of methylene chloride and 110 ml of dimethylformamide and stirred for 2 hours at room temperature after addition of 10 g of 4-methylthiophenol and 20 g of potassium carbonate. The reaction solution is then poured into water and the organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. 25 g of crude product 22 are obtained.
Synthese von Verbindung 23Synthesis of compound 23
25 g Rohprodukt 22 werden in 50 ml Methanol aufgenommen und mit 15 ml 5.6 M NaOMe/MeOH (Fluka) versetzt. Nach 12 Stunden kochen am Rückfluß wird mit 2 M methanolischer HCl neutralisiert, eingeengt und der Rückstand mit Etylacetat suspendiert. Der Feststoff wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene25 g of crude product 22 are taken up in 50 ml of methanol and mixed with 15 ml of 5.6 M NaOMe / MeOH (Fluka). After 12 hours of refluxing is neutralized with 2 M methanolic HCl, concentrated and the residue is suspended with ethyl acetate. The solid is filtered off with suction and the filtrate is concentrated. The obtained
Rückstand (18 g) wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan =Residue (18 g) is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane =
1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 6.7 g (72 % Ausbeute über 2 Stufen) Verbindung 23 als farbloser Feststoff. Ci3H17FO4S (288.34), MS(ESI+) 306.26 (M + NH4 +).1/1 to 1/0) separately. This gives 6.7 g (72% yield over 2 stages) of compound 23 as a colorless solid. Ci 3 H 17 FO 4 S (288.34), MS (ESI + ) 306.26 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 24 Synthesis of Compound 24
6.1 g (21 mmol) Verbindung 23 werden in 60 ml Dimethylformamid und 12 ml Benzylbromid gelöst. Nach portionsweiser Zugabe von 5.2 g Natriumhydrid (55 %) in Paraffinöl wird die Reaktionslösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Reagenzien werden vorsichtig mit Methanol zersetzt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/2) getrennt. Man erhält 9 g (77 % Ausbeute) Verbindung 24 als farblose Kistalle aus Ethylacetat/n-Heptan. C34H35FO4S (558.72), MS(ESI+) 576.34 (M + NH4 +).6.1 g (21 mmol) of compound 23 are dissolved in 60 ml of dimethylformamide and 12 ml of benzyl bromide. After portionwise addition of 5.2 g of sodium hydride (55%) in paraffin oil, the reaction solution is stirred for 2 hours at room temperature. Excess reagents are carefully decomposed with methanol. The reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/6 to 1/2). This gives 9 g (77% yield) of compound 24 as colorless crystals of ethyl acetate / n-heptane. C 34 H 35 FO 4 S (558.72), MS (ESI + ) 576.34 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 25Synthesis of compound 25
9.0 g (16.1 mmol) Verbindung 24 werden in 150 ml technischen Aceton gelöst und mit 4.4 g N-Bromsuccinimid versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wird das Aceton am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 2/1) getrennt. Man erhält 6.0 g (82 % Ausbeute) Verbindung 25 als farbloser Feststoff und 1.2 g rückgewonnenes Edukt 24. C27H29FO5 (452.53), MS(ESI+) 470.37 (M + NH4 +).9.0 g (16.1 mmol) of compound 24 are dissolved in 150 ml of technical grade acetone and admixed with 4.4 g of N-bromosuccinimide. The reaction solution is stirred for 2 hours at room temperature and then the acetone is distilled off on a rotary evaporator. The residue is extracted with a mixture of 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/4 to 2/1). This gives 6.0 g (82% yield) of compound 25 as a colorless solid and 1.2 g of recovered educt 24. C 27 H 29 FO 5 (452.53), MS (ESI + ) 470.37 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 26 Synthesis of Compound 26
6.0 g (13.3 mmol) Verbindung 25 werden in 60 ml Dimethylsulfoxid und 40 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird danach mit einer Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt (zweimal mit Toluol abrauchen). Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/2) getrennt. Man erhält 5.3 g (89 % Ausbeute) Verbindung 26 als farbloses Öl das im Tielkühlschrank (-25 "C) kristallisiert. C27H27FO5 (450.51), MS(ESI+) 451.28 (M + H+).6.0 g (13.3 mmol) of compound 25 are dissolved in 60 ml of dimethyl sulfoxide and 40 ml of acetic anhydride and allowed to stand at room temperature overnight. The reaction solution is then extracted with a mixture of 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated (twice with toluene). The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/4 to 1/2). This gives 5.3 g (89% yield) of compound 26 as a colorless oil which crystallizes in the Tiel refrigerator (-25 ° C.) C 27 H 27 FO 5 (450.51), MS (ESI + ) 451.28 (M + H + ).
Synthese von Verbindung 28Synthesis of Compound 28
6.0 g (20 mmol) Verbindung 27 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon auf - 78 0C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 8 ml einer 2.6 M n-BuLi/Toluollösung (Aldrich) zugtetropft. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 5.2 g (11.5 mmol) Lakton 26, gelöst in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran in die Reaktionslösung getropft und 30 Minuten bei -78 0C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml 10 % iger wässriger Ammoniumchlorid-Iösung und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 11.2 g Rohprodukt, das man in 150 ml Acetonitril und 20 ml Triethylsilan löst und dann unter Argon auf -40 0C abkühlt. Nach Zugabe von 10 ml Bortrifluoridetherat lässt man 30 Minuten bei -40 0C rühren und gibt dann die Reaktionslösung auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/3) getrennt. Man erhält 5 g (65 % Ausbeute) Verbindung 28 als farbloses Öl. C41 H40CIFO5 (665.25), MS(ESI+) 682.39 (M + NH4 +). 6.0 g (20 mmol) of compound 27 (BMS patent US 2003/0114390 A1) are dissolved in 100 ml of dry tetrahydrofuran under argon at - 78 0 C cooled. 8 ml of a 2.6 M n-BuLi / toluene solution (Aldrich) are added dropwise to this solution. After 10 minutes a solution of 5.2 g (11.5 mmol) of lactone 26, dissolved in 30 ml of dry tetrahydrofuran was dropped into the reaction solution and stirred for 30 minutes at -78 0 C. The reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. This gives 11.2 g of crude product which is dissolved in 150 ml of acetonitrile and 20 ml of triethylsilane and then cooled under argon to -40 0 C. After addition of 10 ml boron trifluoride etherate is stirred for 30 minutes at -40 0 C and then the reaction solution is added to a mixture of 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/6 to 1/3). 5 g (65% yield) of compound 28 are obtained as a colorless oil. C41 H 40 CIFO 5 (665.25), MS (ESI +) 682.39 (M + NH 4 +).
Synthese von Verbindung 29 (Beispiel 3)Synthesis of Compound 29 (Example 3)
2929
Aus 5.0 g (7.5 mmol) Perbenzylverbindung 28, werden über die gleiche Entschützungs- Reinigungssequenz wie für Beispiel 1 beschrieben, 1.47 g (50 % Ausbeute über 3 Stufen) Fluoriertes-C-Glycosid 29 (Beispiel 3) als farbloser Feststoff erhalten. C2IH24CIFO4 (394.87), MS(ESI+) 412.24 (M + NH4 +).From 5.0 g (7.5 mmol) of perbenzyl compound 28, over the same deprotection purification sequence as described for Example 1, 1.47 g (50% yield over 3 steps) of fluorinated C-glycoside 29 (Example 3) are obtained as a colorless solid. C 2 H 24 CIFO 4 (394.87), MS (ESI + ) 412.24 (M + NH 4 + ).
Beispiel 4 (Verbindung 33)Example 4 (compound 33)
32 33 (Beispie! 4)32 33 (Example 4)
Synthese von Verbindung 31 Synthesis of Compound 31
600 mg (2.2 mmol) Verbindung 30 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) werden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon auf - 78 0C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 1.2 ml einer 2.6 M n-BuLi/Toluollösung (Aldrich) zugtetropft. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 1.0 g (2.2 mmol) Lakton 26, gelöst in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran in die Reaktionslösung getropft und 30 Minuten bei -78 CC gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 20 ml 10 % iger wässriger Ammoniumchlorid-Iösung und 20 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/3) getrennt. Man erhält 1.2 g (85 % Ausbeute) Diastereomerengemisch 31 als farbloses Öl. C42H43FO5 (646.81), MS(ESI+) 664.14 (M + NH4 +).600 mg (2.2 mmol) of compound 30 (BMS patent US 2003/0114390 A1) are dissolved in 10 ml dry tetrahydrofuran under argon at - 78 0 C cooled. 1.2 ml of a 2.6 M n-BuLi / toluene solution (Aldrich) are added dropwise to this solution. After 10 minutes, a solution of 1.0 g (2.2 mmol) of lactone 26 dissolved in 5 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise to the reaction solution and stirred at -78 ° C. for 30 minutes. The reaction solution is then poured onto a mixture of 20 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution and 20 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/4 to 1/3). This gives 1.2 g (85% yield) of diastereomer mixture 31 as a colorless oil. C 4 2H 43 FO 5 (646.81), MS (ESI + ) 664.14 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 32Synthesis of Compound 32
1.2 g (1.85 mmol) Verbindung 31 werden in 15 ml Acetonitril und 1.5 ml Triethylsilan gelöst und dann unter Argon auf -40 0C abkühlt. Nach Zugabe von 1.5 ml Bortrifluoridetherat lässt man 30 Minuten bei -40 0C rühren und gibt dann die Reaktionslösung auf eine Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/3) getrennt. Man erhält 800 mg (68 % Ausbeute) Verbindung 32 als farbloses Öl. C42H43FO4 (630.81), MS(ESI+) 648.29 (M + NH4 +). Synthese von Verbindung 33 (Beispiel 4)1.2 g (1.85 mmol) of compound 31 are dissolved in 15 ml of acetonitrile and 1.5 ml of triethylsilane and then cooled under argon to -40 0 C. After addition of 1.5 ml of boron trifluoride etherate is allowed to stir for 30 minutes at -40 0 C and then the reaction solution is added to a mixture of 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/6 to 1/3). This gives 800 mg (68% yield) of compound 32 as a colorless oil. C 42 H 43 FO 4 (630.81), MS (ESI + ) 648.29 (M + NH 4 + ). Synthesis of Compound 33 (Example 4)
3333
800 mg (1.2 mmol) Verbindung 32 werden in 30 ml Methylenchlorid und 15 ml 0.5 M HCI/Methanol gelöst und dann unter einer Wasserstoffatmosphere (6 bar) mit 200 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle 2 Stunden hydriert. Die Reaktionslösung wird über wenig Kieselgel filtriert, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid /Methanol/conz.Amoniak, 30/5/1) getrennt. Man erhält 260 mg (57 % Ausbeute) C-Glycosid 33 (Beispiel 4) als farbloser Feststoff. C2IH25FO4 (360.43), MS(ESI+) 378.23 (M + NH4 +).800 mg (1.2 mmol) of compound 32 are dissolved in 30 ml of methylene chloride and 15 ml of 0.5 M HCl / methanol and then hydrogenated under a hydrogen atmosphere (6 bar) with 200 mg of 10% palladium on activated carbon for 2 hours. The reaction solution is filtered through a little silica gel, washed with methanol and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (methylene chloride / methanol / conc. Ammonia, 30/5/1). This gives 260 mg (57% yield) of C-glycoside 33 (Example 4) as a colorless solid. C 2 H 25 FO 4 (360.43), MS (ESI + ) 378.23 (M + NH 4 + ).
Beispiel 5 (Verbindung 37)Example 5 (compound 37)
36 37 (Beispiel 5)36 37 (Example 5)
Ausgehend von dem Bromid 34 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) und Lakton 26 erhält man, über die gleiche Reaktionssequenz wie zur Darstellung von Beispiel 4 gezeigt, das Fluor-C-Glycosid 37 (Beispiel 5) als farbloser Feststoff. C2oH23FO5 (362.40), MS(ESI+) 380.52 (M + NH4 +).Starting from the bromide 34 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) and lactone 26, the fluoro-C-glycoside 37 (Example 5) is obtained as a colorless solid via the same reaction sequence as shown for the preparation of Example 4. C 2 oH 23 FO 5 (362.40), MS (ESI + ) 380.52 (M + NH 4 + ).
Beispiel 6 (Verbindung 42) Example 6 (compound 42)
EtSH / BF3 x OEt2 Ac2O / PyridinEtSH / BF 3 × OEt 2 Ac 2 O / pyridine
NaOMe / MeOH NaOMe / MeOH
42, Rohprodukt 42 (Beispiel 6)42, crude product 42 (Example 6)
Synthese von Verbindung 39Synthesis of Compound 39
3939
30 g (118 mmol) Verbindung 38 (BMS Patent WO 2004063209) und 13.4 ml (118 mmol) 2 Ethythiophen (Aldrich) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Argon auf - 5 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden portionsweise 15.7 g (118 mmol) Aluminiumtrichlorid zugegeben, so das die Reaktionstemperatur 5 °C nicht überschreitet. Es wird noch 1 Stunde bei 5 0C gerührt und dann wird die Reaktionslösung auf eine Mischung aus Eiswürfel und 200 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 0/1 bis 1/6) getrennt. Man erhält 10.7 g (27 % Ausbeute) Benzophenonderivat 39 als farbloses Öl. C13H10BrCIOS (329.65), MS(ESI+) 330.22 (M + H+).30 g (118 mmol) of compound 38 (BMS Patent WO 2004063209) and 13.4 ml (118 mmol) of 2 ethythiophene (Aldrich) are dissolved in 50 ml of methylene chloride and cooled to -5 ° C. under argon. 15.7 g (118 mmol) of aluminum trichloride are added in portions to this solution, so that the reaction temperature does not exceed 5 ° C. It is stirred for 1 hour at 5 0 C and then the reaction solution is poured onto a mixture of ice cube and 200 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 0/1 to 1/6). This gives 10.7 g (27% yield) Benzophenonderivat 39 as a colorless oil. C 13 H 10 BrClOS (329.65), MS (ESI + ) 330.22 (M + H + ).
Synthese von Verbindung 40 Synthesis of Compound 40
4040
10.7 g (32.5 mmol) Verbindung 39 werden in 20 ml Acetonitril, 10 ml Methylenchlorid und 12 ml Triethylsilan gelöst und dann unter Argon auf 10 0C abkühlt. Nach Zugabe von 6 ml Bortrifluoridetherat lässt man auf Raumtemperatur kommen und lässt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man die Reaktionslösung auf eine Mischung von 30 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n- Heptan = 0/1 bis 1/6) getrennt. Man erhält 5.3 g (52 % Ausbeute) Verbindung 40 als farbloses Öl. C13H12BrCIS (315.66), MS(ESI+) 316.21 (M + H+).10.7 g (32.5 mmol) of compound 39 are dissolved in 20 ml of acetonitrile, 10 ml of methylene chloride and 12 ml of triethylsilane and then cooled to 10 ° C. under argon. After adding 6 ml of boron trifluoride etherate, it is allowed to come to room temperature and then allowed to stand at room temperature overnight. Then, the reaction solution is added to a mixture of 30 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 0/1 to 1/6). 5.3 g (52% yield) of compound 40 are obtained as a colorless oil. C 13 H 12 BrCIS (315.66), MS (ESI + ) 316.21 (M + H + ).
Synthese von Verbindung 42 (Beispiel 6)Synthesis of Compound 42 (Example 6)
42 (Beispiel 6)42 (Example 6)
Ausgehend von 1.4 g (4.4 mmol) Bromid 40 und Lakton 26 erhält man, über die gleiche Reaktionssequenz wie zur Darstellung von Beispiel 4 gezeigt, 220 mg Fluor- C-thiophenglycosid 42 (Beispiel 6) als farbloser Feststoff. C19H22CIFO4S (400.90), MS(ESI+) 418.22 (M + NH4 +).Starting from 1.4 g (4.4 mmol) of bromide 40 and lactone 26, over the same reaction sequence as shown for the preparation of Example 4, 220 mg of fluoro-C-thiophene-glycoside 42 (Example 6) are obtained as a colorless solid. C 19 H 22 CIFO 4 S (400.90), MS (ESI + ) 418.22 (M + NH 4 + ).
Beispiel 7 (Verbindung 45) Example 7 (compound 45)
Synthese von Verbindung 45Synthesis of Compound 45
Ausgehend von dem Bromid 43 (Patent WO 2008013321) und Lakton 26 erhält man, über die gleiche Reaktionssequenz wie zur Darstellung von Beispiel 4 gezeigt, das Fluor-C-Glycosid 45 (Beispiel 7) als farbloser Feststoff. C2IH20CIFO4S (422.91), MS(ESI+) 440.16 (M + NH4 +).Starting from the bromide 43 (patent WO 2008013321) and lactone 26, the fluoro-C-glycoside 45 (Example 7) is obtained as a colorless solid via the same reaction sequence as shown for the preparation of Example 4. C 2 H 20 CIFO 4 S (422.91), MS (ESI + ) 440.16 (M + NH 4 + ).
Beispiel 8 (Verbindung 46)Example 8 (compound 46)
46 (Beispiel 8)46 (Example 8)
Synthese von Verbindung 47Synthesis of Compound 47
12.9 g (69.0 mmol) 4-Bromanisol werden in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -780C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 26.5 ml einer 2.6 molaren n- Butyllithium Lösung in Toluol (69 mmol) wird die Reaktionslösung 20 Minuten bei - 78°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wird dann eine Lösung von 10 g (49.3 mmol) 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd in 70 ml THF zugetropft und eine Stunde bei -78°C gerührt. e ösung w r au ml 10 ge mmon umc or sung un m Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 20 g Rohprodukt 47 als farbloses Öl.12.9 g (69.0 mmol) of 4-bromoanisole are in 130 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and cooled to -78 0 C with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After addition of 26.5 ml of a 2.6 molar n-butyllithium solution in toluene (69 mmol), the reaction solution is stirred at -78 ° C. for 20 minutes. To the reaction solution is then added dropwise a solution of 10 g (49.3 mmol) of 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde in 70 ml of THF and one hour at -78 ° C. touched. The solution was poured into 10 ml of a solution of methanol and ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. 20 g of crude product 47 are obtained as a colorless oil.
Synthese von Verbindung 48Synthesis of Compound 48
20 g Rohprodukt 47 werden in 200 ml Acetonitril, 200 ml Methylenchlorid und 30 ml Triethylsilan gelöst und auf -400C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 16 ml Bortrifluoridetherat last man die Reaktionslösung 20 Minuten bei -40°C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 200 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 200 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/4) getrennt. Man erhält 9.3 g (64% Ausbeute über 3 Stufen) Produkt 48 als farbloses Öl. 20 g of crude product 47 are dissolved in 200 ml of acetonitrile, 200 ml of methylene chloride and 30 ml of triethylsilane and cooled to -40 0 C with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After adding 16 ml of boron trifluoride etherate, the reaction solution is stirred at -40 ° C. for 20 minutes. The reaction solution is then poured onto a mixture of 200 ml of saturated sodium chloride solution and 200 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/6 to 1/4). This gives 9.3 g (64% yield over 3 stages) of product 48 as a colorless oil.
BAST BAST
Synthese von Verbindung 50Synthesis of Compound 50
100 g (420 mmol) Isopropyl-beta-D-galaktopyranosid 49 werden in 1 I Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von 100 ml Benzaldehyd- dimethylacetal und 1 g para-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach rund 2 Stunde ist das Edukt klar gelöst. Nach Zugabe von 5 ml Triethylamin wird die organische Phase über rund 150 ml Kieselgel filtriert, und mit 500 ml Ethylacetat nachgewaschen. Es werden ungefähr 700 ml Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Aus dieser Lösung kristallisiert innerhalb 1 Stunde das Produkt. Dieses wird abgesaugt und mit Ethylacetat/n-Heptan = 1/3 gewaschen. Nach weiterem Aufkonzentrieren der Mutterlauge erhält man eine zweite Kristallfraktion mit etwas geringerer Reinheit. Man erhält 112 g Kristallfraktion 1 und 20 g Kristallfraktion 2 (insgesamt 96% Ausbeute) Benzylidenderivat 50.100 g (420 mmol) of isopropyl-beta-D-galactopyranoside 49 are suspended in 1 l of methylene chloride and after addition of 100 ml benzaldehyde Dimethylacetal and 1 g of para-toluenesulfonic acid for 2 hours at room temperature. After about 2 hours, the starting material is clearly dissolved. After addition of 5 ml of triethylamine, the organic phase is filtered through about 150 ml of silica gel, and washed with 500 ml of ethyl acetate. Approximately 700 ml of solvent are concentrated on a rotary evaporator. The product crystallizes from this solution within 1 hour. This is filtered off with suction and washed with ethyl acetate / n-heptane = 1/3. After further concentration of the mother liquor to obtain a second crystal fraction with a slightly lower purity. 112 g of crystal fraction 1 and 20 g of crystal fraction 2 (total 96% yield) of benzylidene derivative 50 are obtained.
Synthese von Verbindung 51Synthesis of Compound 51
60 g (184 mmol) Galaktosederivat 50 werden in 1.2 I DMSO und 96 ml Benzylbromid gelöst. Zu der Mischung werden portionsweise insgesamt 72 g Kaliumhydroxydpulver zugegeben, wobei die Reaktionslösung zwischen 30 bis 40 0C gehalten wird. Bei einer Reaktionstemperatur unter 30 °C und über 40 0C erhält man schlechtere Ausbeuten. Nach Zugabe der komleten Menge an Base last man noch 1 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird auf 1 I Wasser und 1 I Ethylacetat/n-Heptan (1 :1) gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat/n-Heptan (1 :1) nachgewaschen und aufkonzentriert. Man erhält 94.3 g einer Kristallfraktion 51 die leicht verunreinigt ist.60 g (184 mmol) of galactose derivative 50 are dissolved in 1.2 l of DMSO and 96 ml of benzyl bromide. A total of 72 g of potassium hydroxide powder are added in portions to the mixture, the reaction solution being kept at between 30 and 40 ° C. At a reaction temperature below 30 ° C and above 40 0 C gives poorer yields. After adding the complete amount of base, the mixture is stirred for a further 1 hour at room temperature. The solution is poured onto 1 L of water and 1 L of ethyl acetate / n-heptane (1: 1). The organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through silica gel, washed with ethyl acetate / n-heptane (1: 1) and concentrated. This gives 94.3 g of a crystal fraction 51 which is slightly contaminated.
Synthese von Verbindung 52Synthesis of Compound 52
94.3 g Galaktosederivat 51 werden in 1.1 I Aceton und 100 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 31.5 g N-Bromsuccinimid (NBS) last man 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Circa 600 ml Aceton werden am Rotationsverdampfer abdestiliert. Die restliche Lösung wird auf 1 I Wasser und 1 I Etnylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat/n-Heptan (1 :1) nachgewaschen und aufkonzentriert, bis die Kristallisation beginnt. Man erhält 69.2 g kristallines Produkt 52 (84% Ausbeute über 2 Stufen).94.3 g of galactose derivative 51 are dissolved in 1.1 l of acetone and 100 ml of water. After adding 31.5 g of N-bromosuccinimide (NBS), stir at room temperature for 15 minutes. About 600 ml of acetone are on a rotary evaporator distilled off. The remaining solution is poured into 1 l of water and 1 l of ethyl acetate. The organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through silica gel, washed with ethyl acetate / n-heptane (1: 1) and concentrated until crystallization begins. This gives 69.2 g of crystalline product 52 (84% yield over 2 stages).
Synthese von Verbindung 53Synthesis of Compound 53
Der Alkohol 53 wird analog der Literaturvorschrift (Helvetica Chimica Acta- Vol. 89 (2006) Seite 648, Verbindung 17) zum Lakton 53 (96% Ausbeute) oxidiert.The alcohol 53 is oxidized analogously to the literature procedure (Helvetica Chimica Acta-Vol. 89 (2006) page 648, compound 17) to lactone 53 (96% yield).
Synthese von Verbindung 54Synthesis of compound 54
3.3 g (11.2 mmol) Bromid 48 wird in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -78°C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 5 ml einer 2.6 molaren n-Butyllithium Lösung in Toluol3.3 g (11.2 mmol) of bromide 48 is dissolved in 60 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and cooled to -78 ° C with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After addition of 5 ml of a 2.6 molar n-butyllithium solution in toluene
(13 mmol) wird die Reaktionslösung 20 Minuten bei -78°C gerührt. Zu der(13 mmol), the reaction solution is stirred for 20 minutes at -78 ° C. To the
Reaktionslösung wird dann eine Lösung von 5.0 g (11.2 mmol) Lakton 53 in 15 mlReaction solution is then a solution of 5.0 g (11.2 mmol) of lactone 53 in 15 ml
THF zugetropft und eine Stunde bei -78°C gerührt. Die Lösung wird auf 50 ml 10 % ige Ammoniumchloridlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 9 g Rohprodukt 54 als farbloses Öl.Added dropwise THF and stirred for one hour at -78 ° C. The solution is poured onto 50 ml of 10% ammonium chloride solution and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. 9 g of crude product 54 are obtained as a colorless oil.
Synthese von Verbindung 55 Synthesis of Compound 55
9 g Rohprodukt 54 werden in 60 ml Acetonitril, 60 ml Methylenchlorid und 10 ml Triethylsilan gelöst und auf -400C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 5 ml Bortrifluoridetherat last man die Reaktionslösung 20 Minuten bei -400C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/3 bis 2/1) getrennt. Man erhält 2.8 g (39% Ausbeute über 3 Stufen) Produkt 55 als farbloser Feststoff. C41 H39FO6 (646.76), MS(ESI+) 647.30 (M + H+).9 g of crude product 54 are dissolved in 60 ml of acetonitrile, 60 ml of methylene chloride and 10 ml of triethylsilane and cooled to -40 0 C with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After addition of 5 ml of boron trifluoride etherate to load the reaction solution for 20 minutes at -40 0 C to stir. The reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of saturated sodium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/3 to 2/1). This gives 2.8 g (39% yield over 3 stages) of product 55 as a colorless solid. C 41 H 39 FO 6 (646.76), MS (ESI + ) 647.30 (M + H + ).
Synthese von Verbindung 56Synthesis of Compound 56
56 2.8 g C-Glykosid 55 wird in 10 ml Methylenchlorid und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 300 mg para-Toluolsulfonsäure 1 Stunde am Rotationsverdampfer auf 50°C erwärmt (das Methylenchlorid destilliert dabei ab). Nach Zugabe von 1 ml Triethylamin wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 2.0 g (83% Ausbeute) Produkt 56 als farbloser Feststoff56 2.8 g of C-glycoside 55 are dissolved in 10 ml of methylene chloride and 30 ml of methanol and after addition of 300 mg of para-toluenesulfonic acid for 1 hour on a rotary evaporator to 50 ° C heated (the methylene chloride distilled off). After addition of 1 ml of triethylamine, the solvent is distilled off. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/1 to 1/0). 2.0 g (83% yield) of product 56 are obtained as a colorless solid
Synthese von Verbindung 57 Synthesis of Compound 57
2.03 g Diol 56 wird in 30 ml Collidin gelöst und nach Zugabe von 2 ml Ethylchloroformat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 50 ml 2N wässrige HCL-Lösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit 50 ml 2N wässriger HCL-Lösung und einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 1/1) getrennt. Man erhält 2.0 g (87% Ausbeute) Carbonat 57 als farbloser Feststoff. C37H39FO8 (630.72), MS(ESI+) 631.33 (M + H+).2.03 g of diol 56 is dissolved in 30 ml of collidine and stirred for 20 hours at room temperature after addition of 2 ml of ethyl chloroformate. The reaction solution is then poured onto a mixture of 50 ml of 2N aqueous HCL solution and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with 50 ml of 2N aqueous HCL solution and once with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/2 to 1/1). 2.0 g (87% yield) of carbonate 57 are obtained as a colorless solid. C 37 H 39 FO 8 (630.72), MS (ESI + ) 631.33 (M + H + ).
Synthese von Verbindung 58Synthesis of Compound 58
900 mg (1.4 mmol) Galaktosederivat 57 wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Wasserbadkühlung tropft man 2 ml einer 50 % igen BASTTTHF Lösung (Aldrich) zu und läßt 1 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger900 mg (1.4 mmol) of galactose derivative 57 are dissolved in 10 ml of methylene chloride. While cooling with water bath, 2 ml of a 50% BASTTTHF solution (Aldrich) are added dropwise and left to stand at room temperature for 1 hour. The reaction solution is carefully poured onto ice water. The organic phase is washed once more with aqueous
NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/3 bis 1/1) getrennt. Man erhält 680 mg (75% Ausbeute) Fluorglukosederivat 58 als farbloserNaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/3 to 1/1). This gives 680 mg (75% yield) of fluorine glucose derivative 58 as a colorless
Feststoff. C37H38FO7 (632.71), MS(ESI+) 650.32 (M + NH4 +).Solid. C 37 H 38 FO 7 (632.71), MS (ESI + ) 650.32 (M + NH 4 + ).
Beispiel 8 (Verbindung 46) Example 8 (compound 46)
600 mg Verbindung 58 wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 120 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) 2 Stunden bei 6 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionslösung wird dann über wenig Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 1/1) getrennt. Man erhält 244 mg (57% Ausbeute) Carbonat 46 (Beispiel 8) als farbloser Feststoff. C23H26FO7 (452.46), MS(ESI+) 453.13 (M + H+).600 mg of compound 58 is dissolved in 20 ml of methylene chloride and hydrogenated after addition of 120 mg of palladium on activated carbon (10% Pd) for 2 hours at 6 bar hydrogen pressure at room temperature. The reaction solution is then filtered through a little silica gel, washed with ethyl acetate and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/2 to 1/1). This gives 244 mg (57% yield) of carbonate 46 (Example 8) as a colorless solid. C 23 H 26 FO 7 (452.46), MS (ESI + ) 453.13 (M + H + ).
Beispiel 9 (Verbindung 59)Example 9 (compound 59)
122 mg (0.27 mmol) Verbindung 46 werden in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 1 ml 1 M NaOMe/MeOH versetzt. Nach einer Stunde wird mit 2 ml 0.5 M methanolischer HCl neutralisiert, eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 90 mg (88% Ausbeute) Produkt 59 (Beispiel 9) als farbloser Feststoff. C20H22F2O5 (380.39), MS(ESI+) 403.13 (M + Na+).122 mg (0.27 mmol) of compound 46 are taken up in 20 ml of methanol and admixed with 1 ml of 1 M NaOMe / MeOH. After one hour, it is neutralized with 2 ml of 0.5 M methanolic HCl, concentrated and the residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/1 to 1/0). This gives 90 mg (88% yield) of product 59 (Example 9) as a colorless solid. C 20 H 22 F 2 O 5 (380.39), MS (ESI + ) 403.13 (M + Na + ).
Beispiel 10 (Verbindung 60) Example 10 (compound 60)
Synthese von Verbindung 61Synthesis of Compound 61
1.0 g (1.6 mmol) Carbonat 57 wird in 18 ml 15 % iger Desmartin/ Methylenchloridlösung (Aldrich) gelöst. Nach 38 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 50 ml gesättiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit Thiosulfatlösung und einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 1.2 g Rohprodukt 61 als farbloses Öl.1.0 g (1.6 mmol) of carbonate 57 is dissolved in 18 ml of 15% desmartine / methylene chloride solution (Aldrich). After 38 hours at room temperature, the reaction solution is poured onto a mixture of 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with thiosulfate solution and once with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. 1.2 g of crude product 61 are obtained as a colorless oil.
Synthese von Verbindung 62Synthesis of Compound 62
1.2 g Keton 61 wird in 12 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Wasserbadkühlung tropft man 3.6 ml einer 50 % igen BAST/THF Lösung (Aldrich) zu und läßt 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/2) getrennt. Man erhält 740 mg us eute über 2 Stufen) Difluorg u ose eπvat 6Z als tarbloser Feststoff. C37H37F3O7 (650.70), MS(ESI+) 668.29 (M + NH4 +).1.2 g of ketone 61 is dissolved in 12 ml of methylene chloride. With water bath cooling, 3.6 ml of a 50% strength BAST / THF solution (Aldrich) are added dropwise and left to stand for 40 hours at room temperature. The reaction solution is carefully poured onto ice water. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/6 to 1/2). you receives 740 mg us eute over 2 stages) Difluorg u ose eπvat 6Z as tarbloser solid. C 37 H 37 F 3 O 7 (650.70), MS (ESI +) 668.29 (M + NH 4 +).
Synthese von Verbindung 60 (Beispiel 10)Synthesis of Compound 60 (Example 10)
740 mg (1.14 mmol) Verbindung 62 wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 150 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) 2 Stunden bei 6 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionslösung wird dann über wenig Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 1/1) getrennt. Man erhält 275 mg (51 % Ausbeute) Carbonat 60 (Beispiel 10) als farbloser Feststoff.740 mg (1.14 mmol) of compound 62 are dissolved in 20 ml of methylene chloride and hydrogenated after addition of 150 mg of palladium on activated carbon (10% Pd) for 2 hours at 6 bar hydrogen pressure at room temperature. The reaction solution is then filtered through a little silica gel, washed with ethyl acetate and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/2 to 1/1). This gives 275 mg (51% yield) of carbonate 60 (Example 10) as a colorless solid.
Beispiel 11 (Verbindung 63)Example 11 (compound 63)
240 mg (0.51 mmol) Verbindung 60 werden in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 2 ml 1 M NaOMe/MeOH versetzt. Nach einer Stunde wird mit 4 ml 0.5 M methanolischer HCl neutralisiert, eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 140 mg (67% Ausbeute) Produkt 63 (Beispiel 11) als farbloser Feststoff. C20H21F3O5 (398.38), MS(ESI+) 416.44 (M + NH4 +).240 mg (0.51 mmol) of compound 60 are taken up in 20 ml of methanol and treated with 2 ml of 1 M NaOMe / MeOH. After one hour, neutralized with 4 ml of 0.5 M methanolic HCl, concentrated and the residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/1 to 1/0). 140 mg (67% yield) of product 63 (Example 11) are obtained as a colorless solid. C20H21F 3 O 5 (398.38), MS (ESI +) 416.44 (M + NH 4 +).
Beispiel 12 und 13 (Verbindung 64 und 65)Example 12 and 13 (compound 64 and 65)
Die C-Glykoside 64 und 65 werden analog der Vorschrift für die Synthese von The C-glycosides 64 and 65 are analogous to the procedure for the synthesis of
Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Bromanisol und 5-Brom-2-methoxybenzaldehyd, über 9 Stufen mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.Example 8 and 9, starting from 4-bromoanisole and 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde, prepared over 9 stages in similar yields.
MS für Verbindung 64: C24H29FO8 (464.49), MS(ESI+) 482.14 ( M + NH4 +).MS for Compound 64: C 24 H 29 FO 8 (464.49), MS (ESI + ) 482.14 (M + NH 4 + ).
MS für Verbindung 65: C2IH25FO6 (392.43), MS(ESI+) 410.23 ( M + NH4 +).MS for compound 65: C 2I H 25 FO 6 (392.43), MS (ESI +) 410.23 (M + NH 4 +).
Beispiel 14 und 15 (Verbindung 66 und 67)Examples 14 and 15 (Compound 66 and 67)
Die C-Glykoside 66 und 67 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11, ausgehend von 4-Bromanisol und 5-Brom-2-methoxy- benzaldehyd, über 10 Stufen mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 66: C24H28F2O8 (482.48), MS(ESI+) 500.20 ( M + NH4 +). MS für Verbindung 67: C2i H24F2O6 (410.42), MS(ESI+) 428.22 ( M + NH4 +).The C-glycosides 66 and 67 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromoanisole and 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde, over 10 stages with similar yields. MS for compound 66: C 24 H 28 F 2 O 8 (482.48), MS (ESI +) 500.20 (M + NH 4 +). MS for Compound 67: C 2 H 24 F 2 O 6 (410.42), MS (ESI + ) 428.22 (M + NH 4 + ).
Beispiel 16 und 17 (Verbindung 68 und 69)Example 16 and 17 (compound 68 and 69)
Die C-Glykoside 68 und 69 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-ethoxy-benzyl)-benzol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.The C-glycosides 68 and 69 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-ethoxy-benzyl) -benzene and lactone 53, with similar yields.
MS für Verbindung 68: C24H28CIFO7 (482.94), MS(ESI+) 482.16 ( M - H2O + NH4 +). MS für Verbindung 69: C21H24CIFO5 (410.87), MS(ESI+) 428.42 ( M + NH4 +).MS for compound 68: C 24 H 28 CIFO 7 (482.94), MS (ESI +) 482.16 (M - H 2 O + NH 4 +). MS for compound 69: C 21 H 24 CIFO 5 (410.87), MS (ESI +) 428.42 (M + NH 4 +).
Beispiel 18 und 2 (Verbindung 70 und 15) Example 18 and 2 (compound 70 and 15)
Die C-Glykoside 68 und das bereits über einen anderen Syntheseweg beschriebene 15, werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-ethoxy-benzyl)-benzol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 70: C24H27CIF2O7 (SOO-QS), MS(ESI+) 483.13 ( M - H2O + H+).The C-glycosides 68 and the 15 already described by another synthetic route are analogous to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromo-1-chloro (4-ethoxy-benzyl) benzene and lactone 53 , prepared with similar yields. MS for compound 70: C 24 H 27 CIF 2 O 7 (SOO-QS), MS (ESI +) 483.13 (M - H 2 O + H +).
Beispiel 19 (Verbindung 71)Example 19 (compound 71)
220 mg (0.51 mmol) Verbindung 15 werden in 4 ml Methylenchlorid und 0.5 ml Triethyiamin gelöst und auf 00C abgekühlt. Nach langsamer Zugabe von 0.1 M Ethylchloroformat in Methylenchlorid last man 10 Minuten bei 00C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 20 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 10 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n- Heptan = 1/3 bis 2/1) getrennt. Man erhält 70 mg (27% Ausbeute) Carbonat 71 als farbloser Feststoff und neben Edukt 15 (20%) noch mehrer Nebenprodukte. C24H27CIF2O7 (500.93), MS(ESI+) 518.14 (M + NH4 +).220 mg (0:51 mmol) of compound 15 are dissolved in 4 ml of methylene chloride and 0.5 ml Triethyiamin and cooled down to 0 0 C. After slowly adding 0.1 M ethyl chloroformate in methylene chloride, stir at 0 ° C. for 10 minutes. The reaction solution is then poured onto a mixture of 20 ml of saturated sodium chloride solution and 10 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/3 to 2/1). This gives 70 mg (27% yield) of carbonate 71 as a colorless solid and, in addition to starting material 15 (20%), more by-products. C 24 H 27 CIF 2 O 7 (500.93), MS (ESI +) 518.14 (M + NH 4 +).
Beispiel 20 und 5 (Verbindung 72 und 37) Example 20 and 5 (compound 72 and 37)
Die C-Glykoside 72 und das bereits über einen anderen Syntheseweg beschriebene 37 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-methoxy-benzyl)-benzol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 72: C23H26CIFO7 (468.91), MS(ESI+) 486.31 ( M + NH4 +).The C-glycosides 72 and the already described by another synthetic route 37 are analogous to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-methoxy-benzyl) benzene and lactone 53, prepared with similar yields. MS for Compound 72: C 23 H 26 CIFO 7 (468.91), MS (ESI + ) 486.31 (M + NH 4 + ).
Beispiel 21 und 22 (Verbindung 73 und 74)Examples 21 and 22 (compound 73 and 74)
Die C-Glykoside 73 und 74 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-methoxy-benzyl)-benzol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.The C-glycosides 73 and 74 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-methoxy-benzyl) -benzene and lactone 53, with similar yields.
MS für Verbindung 73: C23H25CIF2O7 (486.90), MS(ESI+) 469.15 ( M - H2O + H+). MS für Verbindung 74: C20H21CIF2O5 (414.18), MS(ESI+) 432.18 ( M + NH4 +).MS for Compound 73: C 23 H 25 CIF 2 O 7 (486.90), MS (ESI + ) 469.15 (M - H 2 O + H + ). MS for Compound 74: C 20 H 21 CIF 2 O 5 (414.18), MS (ESI + ) 432.18 (M + NH 4 + ).
Beispiel 23 (Verbindung 75)Example 23 (compound 75)
Das 3-Carbonat 75 wird analog Verbindung 71 , ausgehend von Beispiel 22, hergestelt. C23H25CIF2O7 (486.90), MS(ESI+) 504.32 (M + NH4 +). Synthese von Verbindung 76The 3-carbonate 75 is prepared analogously to compound 71, starting from example 22. C 23 H 25 CIF 2 O 7 (486.90), MS (ESI + ) 504.32 (M + NH 4 + ). Synthesis of Compound 76
Das Bromid 76 wird, analog der Vorschrift für die Synthese von Bromid 47, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-2-iodbenzol und p-Trifluormethoxy-benzaldehyd, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.The bromide 76 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 47, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and p-trifluoromethoxy-benzaldehyde, in similar yields.
Synthese von Verbindung 77Synthesis of Compound 77
Der Benzylalkohol 76 last sich nicht direkt desoxygenieren. Deshalb wird er mit einer neu ausgearbeiteten Methode, über eine Aktivierung durch ein Trichloracetimidat, erfolgreich desoxygeniert. The benzyl alcohol 76 does not directly deoxygenate. Therefore, he is successfully deoxygenated with a newly developed method of activation by trichloroacetimidate.
3.0 g (7.9 mmol) Benzylalkohol 76 werden in 40 ml Methylenchlorid und 10 ml Trichloracetonitril gelöst und mit 700 mg Natriumhydrid (55 % ig in Paraffinöl) 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n- Heptan = 1/6 bis 1/4) getrennt. Man erhält 4.0 g (97% Ausbeute) Produkt 77 als farbloses Öl. C16H9BrCI4F3NO2 (525.97), MS(ESI+) 364.94 ( M - CI3CCONH2 + H+).3.0 g (7.9 mmol) of benzyl alcohol 76 are dissolved in 40 ml of methylene chloride and 10 ml of trichloroacetonitrile and stirred with 700 mg of sodium hydride (55% in paraffin oil) for 20 minutes at room temperature. Then it is filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/6 to 1/4). This gives 4.0 g (97% yield) of product 77 as a colorless oil. C 16 H 9 BrCl 4 F 3 NO 2 (525.97), MS (ESI + ) 364.94 (M - CI 3 CCONH 2 + H + ).
Synthese von Verbindung 78Synthesis of Compound 78
4.0 g (7.6 mmol) Verbindung 77 werden in 25 ml Acetonitril, 25 ml Methylenchlorid und 5 ml Triethylsilan gelöst und auf -40 0C gekühlt. Nach Zugabe von 2.5 ml Bortrifluoridetherat rührt man 30 Minuten bei -40 0C. Dann gibt man die Reaktionslösung auf eine Mischung von 30 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewesenen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 0/1 bis 1/6) getrennt. Man erhält 1.3 g (47 % Ausbeute) Verbindung 78 als farbloses Öl.4.0 g (7.6 mmol) of compound 77 are dissolved in 25 ml acetonitrile, 25 ml of methylene chloride and 5 ml of triethylsilane and cooled to -40 0 C. After addition of 2.5 ml of boron trifluoride etherate is stirred 30 minutes at -40 0 C. Then the reaction solution is a mixture of 30 ml of water and 50 ml ethyl acetate. The organic phase is again with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 0/1 to 1/6). This gives 1.3 g (47% yield) of compound 78 as a colorless oil.
Beispiel 24 und 25 (Verbindung 79 und 80)Examples 24 and 25 (compound 79 and 80)
Die C-Glykoside 79 und 80 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-trifluor-methoxy-benzyl)-benzol 78 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 79: C23H23CIF4O7 (522.88), MS(ESI+) 540.42 ( M + NH4 +). MS für Verbindung 80: C20H19CIF4O5 (450.82), MS(ESI+) 468.06 ( M + NH4 +).The C-glycosides 79 and 80 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-trifluoro-methoxy-benzyl) -benzene 78 and lactone 53, with similar yields , MS for Compound 79: C 23 H 23 CIF 4 O 7 (522.88), MS (ESI + ) 540.42 (M + NH 4 + ). MS for Compound 80: C 20 H 19 CIF 4 O 5 (450.82), MS (ESI + ) 468.06 (M + NH 4 + ).
Beispiel 26 und 27 (Verbindung 81 und 82)Example 26 and 27 (compound 81 and 82)
Die C-Glykoside 81 und 82 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-trifluor-methoxy-benzyl)- benzol 78 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 81: C23H22CIF5O7 (540.87), MS(ESI+) 523.07 ( M -H2O + H+). MS für Verbindung 82: C20Hi8CIF5O5 (468.81), MS(ESI+) 486.05 ( M + NH4 +).The C-glycosides 81 and 82 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-trifluoro-methoxy-benzyl) -benzene 78 and lactone 53, with similar yields , MS for Compound 81: C 23 H 22 CIF 5 O 7 (540.87), MS (ESI + ) 523.07 (M -H 2 O + H + ). MS for Compound 82: C 20 Hi 8 CIF 5 O 5 (468.81), MS (ESI + ) 486.05 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 83Synthesis of Compound 83
as rom w r , ana og er orsc r r e yn ese von romi , ausgehend von 4-Brom-1-chlor-2-iodbenzol und 6-Methoxy-pyridin-3-carbaldehyd, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C13H11BrCINO (312.60), MS(ESI+) 313.94 ( M + H+). as rom rom, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde, prepared in similar yields. C 13 H 11 BrCINO (312.60), MS (ESI +) 313.94 (M + H +).
Beispiel 28 und 29 (Verbindung 84 und 85)Examples 28 and 29 (compound 84 and 85)
Die C-Glykoside 84 und 85 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 83 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.The C-glycosides 84 and 85 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from bromide 83 and lactone 53, with similar yields.
MS für Verbindung 84: C22H25CIFNO7 (469.90), MS(ESI+) 470.02 ( M + H+). MS für Verbindung 85: C19H21CIFNO5 (397.83), MS(ESI+) 398.08 ( M + H+).MS for compound 84: C 22 H 25 CIFNO 7 (469.90), MS (ESI +) 470.02 (M + H +). MS for Compound 85: C 19 H 21 CIFNO 5 (397.83), MS (ESI + ) 398.08 (M + H + ).
Beispiel 30 (Verbindung 86)Example 30 (compound 86)
Das C-Glykoside 86 wird analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 1, ausgehend von 2-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-brom-1-chlor-benzol, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C19H19CIF2O5 (400.81), MS(ESI+) 383.10 ( M - H2O + H+).The C-glycoside 86 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 1, starting from 2- (4-benzyloxy-benzyl) -4-bromo-1-chloro-benzene, with similar yields. C 19 H 19 CIF 2 O 5 (400.81), MS (ESI + ) 383.10 (M - H 2 O + H + ).
Beispiel 31 (Verbindung 87) Example 31 (compound 87)
90 mg (0.22 mmol) Phenol 86 werden in 2 ml DMF und 1 ml 2-lodpropan gelöst Nach Zugabe von 300 mg Kaliumcarbonat last man 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 93 mg (98% Ausbeute) Produkt 87 als farbloser Feststoff. C22H25CIF2O5 (442.89), MS(ESI+) 460.21 (M + NH4 +).90 mg (0.22 mmol) of phenol 86 are dissolved in 2 ml of DMF and 1 ml of 2-iodopropane. After addition of 300 mg of potassium carbonate, the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution is then poured onto a mixture of 10 ml of water and 10 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/1 to 1/0). 93 mg (98% yield) of product 87 are obtained as a colorless solid. C 22 H 25 CIF 2 O 5 (442.89), MS (ESI +) 460.21 (M + NH 4 +).
Beispiel 32 (Verbindung 88)Example 32 (compound 88)
Analog wie Beispiel 31 erhält man Verbindung 88 ausgehend von lodomethyl- cyclopropan und Phenol 86. C23H25CIF2O5 (454.90), MS(ESI+) 472.36 (M + NH4 +).Analogously to Example 31, compound 88 is obtained starting from iodomethylcyclopropane and phenol 86. C 23 H 25 CIF 2 O 5 (454.90), MS (ESI + ) 472.36 (M + NH 4 + ).
Beispiel 33 (Verbindung 89)Example 33 (compound 89)
as - y os e w r ana og er orsc r e yn ese von e sp e , ausgehend von 2-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-brom-1-methyl-benzol, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C20H22F2O5 (380.39), MS(ESI+) 398.29 ( M + NH4 +). as-yoser ana org erscore ye ese of e sp e, starting from 2- (4-benzyloxy-benzyl) -4-bromo-1-methylbenzene, prepared in similar yields. C 20 H 22 F 2 O 5 (380.39), MS (ESI + ) 398.29 (M + NH 4 + ).
Beispiel 34 (Verbindung 90)Example 34 (compound 90)
Analog wie Beispiel 31 erhält man Verbindung 90 ausgehend von lodmethan und Phenol 89. C21H24F2O5 (398.29), MS(ESI+) 412.27 (M + NH4 +).Analogously to Example 31, compound 90 is obtained starting from iodomethane and phenol 89. C 21 H 24 F 2 O 5 (398.29), MS (ESI + ) 412.27 (M + NH 4 + ).
Synthese von Verbindung 91Synthesis of Compound 91
Das Bromid 91 wird, analog der Vorschrift für die Synthese von Bromid 78, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-2-iodbenzol und 5-Methoxy-pyridin-2-carbaldehyd, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C13H11BrCINO (312.60), MS(ESI+) 313.94 ( M + H+).The bromide 91 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 78, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and 5-methoxy-pyridine-2-carbaldehyde, with similar yields. C 13 H 11 BrCINO (312.60), MS (ESI +) 313.94 (M + H +).
Beispiel 35 und 36 (Verbindung 92 und 93)Examples 35 and 36 (Compound 92 and 93)
Die C-Glykoside 92 und 93 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 91 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 92: C22H25CIFNO7 (469.90), MS(ESI+) 470.02 ( M + H+). IUi veroiπuung . U19 21 5 . , » . o M + MThe C-glycosides 92 and 93 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from bromide 91 and lactone 53, with similar yields. MS for Compound 92: C 22 H 25 CIFNO 7 (469.90), MS (ESI + ) 470.02 (M + H + ). IUi release. U 19 2 1 5 . , ». o M + M
Beispiel 37 und 38 (Verbindung 94 und 95)Example 37 and 38 (compound 94 and 95)
Die C-Glykoside 94 und 95 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 94 and 95 are analogous to the procedure for the synthesis of
Beispiel 10 und 11, ausgehend von Bromid 91 und Lakton 53, mit ähnlichenExamples 10 and 11, starting from bromide 91 and lactone 53, with similar
Ausbeuten hergestellt.Yields produced.
MS für Verbindung 94: C22H25CIF2NO7 (487.89), MS(ESI+) 488.06 ( M + H+).MS for compound 94: C 22 H 25 CIF 2 NO 7 (487.89), MS (ESI +) 488.06 (M + H +).
MS für Verbindung 95: C19H2iCIF2NO5 (415.82), MS(ESI+) 416.06 ( M + H+).MS for Compound 95: C 19 H 2 iCIF 2 NO 5 (415.82), MS (ESI + ) 416.06 (M + H + ).
Synthese von Verbindung 96Synthesis of Compound 96
96 96
10.74 g (93.75 mmol) tert-Butylnitrit und 28.5 g (150 mmol) Kupferiodid werden in 270 ml Acetonitril suspendiert und auf 60 0C erwärmt. Zu dieser Suspension tropft man eine Lösung von 15 g (62.5 mmol) 5-Brom-2-trifluormethoxyanilin in 130 ml Acetonitil langsam zu und last noch eine Stunde bei 60 0C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 250 ml 2 N wässrige HCl und 250 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/18) getrennt. Man erhält 12.2 g (52% Ausbeute) Produkt 96 als farbloses Öl.10.74 g (93.75 mmol) of tert-butyl nitrite and 28.5 g (150 mmol) of copper iodide are suspended in 270 ml of acetonitrile and heated to 60 0 C. A solution of 15 g (62.5 mmol) of 5-bromo-2-trifluoromethoxyaniline in 130 ml of acetonitrile is slowly added drop-wise to this suspension, and stirring is continued at 60 ° C. for one hour. The reaction solution is then poured onto a mixture of 250 ml of 2N aqueous HCl and 250 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed twice more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is separated by chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/18). This gives 12.2 g (52% yield) of product 96 as a colorless oil.
Synthese von Verbindung 97 Synthesis of Compound 97
6.0 g (16.4 mmol) lodid 96 werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -78°C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 8.8 ml einer 2.6 molaren n-Butyllithium Lösung in Toluol (22.9 mmol) wird die Reaktionslösung 20 Minuten bei -78CC gerührt. Zu der Reaktionslösung wird dann eine Lösung von 3.2 g (22.9 mmol) Anisaldehyd in 20 ml THF zugetropft und eine Stunde bei -78°C gerührt. Die Lösung wird auf 100 ml 10 % ige Ammoniumchloridlösung und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 8 g Rohprodukt 97 als farbloses Öl.6.0 g (16.4 mmol) of iodide 96 are dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and cooled to -78 ° C. with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After addition of 8.8 ml of a 2.6 molar n-butyllithium solution in toluene (22.9 mmol), the reaction solution is stirred for 20 minutes at -78 C C. To the reaction solution is then added dropwise a solution of 3.2 g (22.9 mmol) of anisaldehyde in 20 ml of THF and stirred at -78 ° C for one hour. The solution is poured onto 100 ml of 10% ammonium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. 8 g of crude product 97 are obtained as a colorless oil.
Synthese von Verbindung 98Synthesis of Compound 98
9898
8 g Rohprodukt 97 werden in 100 ml Acetonitril, 100 ml Methylenchlorid und 15 ml Triethylsilan gelöst und auf -400C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer8 g of crude product 97 are dissolved in 100 ml of acetonitrile, 100 ml of methylene chloride and 15 ml of triethylsilane and to -40 0 C with an acetone / dry ice mixture under a
Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 8 ml Bortrifluoridetherat last man dieCooled argon atmosphere. After addition of 8 ml of boron trifluoride etherate you load the
Reaktionslösung 30 Minuten bei -400C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durchReaction solution to stir for 30 minutes at -40 0C. The reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of saturated sodium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is through
Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/4) getrennt. Man erhält 1.8 g (31% Ausbeute über 2 Stufen) Produkt 98 als farbloses Öl.Chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane = 1/6 to 1/4) separated. This gives 1.8 g (31% yield over 2 stages) of product 98 as a colorless oil.
Beispiel 39 und 40 (Verbindung 99 und 100) Examples 39 and 40 (Compound 99 and 100)
Die C-Glykoside 99 und 100 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 99 and 100 are analogous to the procedure for the synthesis of
Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 98 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.Examples 8 and 9, starting from bromide 98 and lactone 53, were prepared in similar yields.
MS für Verbindung 99: C24H26F4O8 (518.46), MS(ESI+) 541.18 ( M + Na+).MS for compound 99: C 24 H 26 F 4 O 8 (518.46), MS (ESI +) 541.18 (M + Na +).
MS für Verbindung 100: C2i H22F4O6 (446.40), MS(ESI+) 464.20 ( M + NH4 +).MS for Compound 100: C 2 H 22 F 4 O 6 (446.40), MS (ESI + ) 464.20 (M + NH 4 + ).
Beispiel 41 und 42 (Verbindung 101 und 102)Examples 41 and 42 (Compound 101 and 102)
Die C-Glykoside 101 und 102 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von Bromid 98 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. The C-glycosides 101 and 102 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 98 and lactone 53, with similar yields.
MS für Verbindung 101: C24H25F5O8 (536.45), MS(ESI+) 537.07 ( M + H+). MS für Verbindung 102: C21H21F5O6 (464.39), MS(ESI+) 482.07 ( M + NH4 +).MS for compound 101: C 24 H 25 F 5 O 8 (536.45), MS (ESI +) 537.07 (M + H +). MS for compound 102: C 21 H 21 F 5 O 6 (464.39), MS (ESI +) 482.07 (M + NH 4 +).
Synthese von Verbindung 103Synthesis of Compound 103
Das Bromid 103 wird, analog der Vorschrift für die Synthese von Bromid 78, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-2-iodbenzol und p-Chlorbenzaldehyd, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C13H9BrCI2 (316.03), MS(ESI+) 314.93 ( M + H+). Beispiel 43 und 44 (Verbindung 104 und 105)The bromide 103 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 78, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and p-chlorobenzaldehyde, with similar yields. C 13 H 9 BrCI 2 (316.03), MS (ESI +) 314.93 (M + H +). Example 43 and 44 (compound 104 and 105)
Die C-Glykoside 104 und 105 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 103 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.The C-glycosides 104 and 105 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from bromide 103 and lactone 53, with similar yields.
MS für Verbindung 104: C22H23CI2FO6 (473.33), MS(ESI+) 495.12 ( M + NH4 +). MS für Verbindung 105: C19H1QiCI2FO4 (401.27), MS(ESO 446.07 ( M + HCOO ).MS for compound 104: C 22 H 23 Cl 2 FO 6 (473.33), MS (ESI +) 495.12 (M + NH 4 +). MS for Compound 105: C 19 H 1 QiCl 2 FO 4 (401.27), MS (ESO 446.07 (M + HCOO).
Beispiel 45 und 46 (Verbindung 106 und 107)Examples 45 and 46 (Compound 106 and 107)
Die C-Glykoside 106 und 107 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von Bromid 103 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.The C-glycosides 106 and 107 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 103 and lactone 53, with similar yields.
MS für Verbindung 106: C22H22CI2F2O6 (491.32), MS(ESI+) 513.10 ( M + Na+). MS für Verbindung 107: C19H18CI2F2O4 (419.26), MS(ESI+) 437.22 ( M + NH4 +).MS for compound 106: C 22 H 22 Cl 2 F 2 O 6 (491.32), MS (ESI +) 513.10 (M + Na +). MS for compound 107: C 19 H 18 Cl 2 F 2 O 4 (419.26), MS (ESI +) 437.22 (M + NH 4 +).
Synthese von Verbindung 110Synthesis of Compound 110
Ausgehend von 5-Brom-2-trifluormethlyanilin und Anisaldehyd wird Verbindung 110 in ähnlichen Ausbeuten wie Verbindung 98, über die gleiche Reaktionssequenz hergestellt. Beispiel 47 und 48 (Verbindung 111 und 112) Starting from 5-bromo-2-trifluoromethlyaniline and anisaldehyde, Compound 110 is prepared in similar yields to Compound 98 via the same reaction sequence. Example 47 and 48 (compound 111 and 112)
Die C-Glykoside 111 und 112 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 111 and 112 are analogous to the procedure for the synthesis of
Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 110 und Lakton 53, mit ähnlichenExamples 8 and 9, starting from bromide 110 and lactone 53, with similar
Ausbeuten hergestellt.Yields produced.
MS für Verbindung 111 : C24H26F4O7 (502.46), MS(ESI+) 503.10 ( M + H+).MS for compound 111: C 24 H 26 F 4 O 7 (502.46), MS (ESI +) 503.10 (M + H +).
MS für Verbindung 112: C21H22F4O5 (430.40), MS(ESI+) 448.09 ( M + NH4 +).MS for compound 112: C 21 H 22 F 4 O 5 (430.40), MS (ESI +) 448.09 (M + NH 4 +).
Beispiel 49 und 50 (Verbindung 113 und 114)Example 49 and 50 (compound 113 and 114)
Die C-Glykoside 113 und 114 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 113 and 114 are analogous to the protocol for the synthesis of
Beispiel 10 und 11 , ausgehend von Bromid 110 und Lakton 53, mit ähnlichenExamples 10 and 11, starting from bromide 110 and lactone 53, with similar
Ausbeuten hergestellt.Yields produced.
MS für Verbindung 113: C24H25F5O7 (520.45), MS(ESI+) 521.12 ( M + H+).MS for compound 113: C 24 H 25 F 5 O 7 (520.45), MS (ESI +) 521.12 (M + H +).
MS für Verbindung 114: C2iH21F5O5 (448.39), MS(ESI+) 470.87 ( M + Na+).MS for Compound 114: C 2 iH 21 F 5 O 5 (448.39), MS (ESI + ) 470.87 (M + Na + ).
Synthese von Verbindung 116Synthesis of Compound 116
115 Ausgehend von o un 4- thylbenzaldehyd wird Verbindung 116 in ähnlichen Ausbeuten wie Verbindung 98, über die gleiche Reaktionssequenz hergestellt. 115 Starting from o and 4-ethylbenzaldehyde, compound 116 is prepared in similar yields to compound 98 via the same reaction sequence.
Beispiel 51 und 52 (Verbindung 117 und 118)Example 51 and 52 (compound 117 and 118)
Die C-Glykoside 117 und 118 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 117 and 118 are analogous to the procedure for the synthesis of
Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 116 und Lakton 53, mit ähnlichenExamples 8 and 9, starting from bromide 116 and lactone 53, with similar
Ausbeuten hergestellt.Yields produced.
MS für Verbindung 117: C25H28F4O6 (500.49), MS(ESI+) 501.28 ( M + H+).MS for Compound 117: C 25 H 28 F 4 O 6 (500.49), MS (ESI + ) 501.28 (M + H + ).
MS für Verbindung 118: C22H24F4O4 (428.43), MS(ESI+) 446.16 ( M + NH4 +).MS for compound 118: C 22 H 24 F 4 O 4 (428.43), MS (ESI +) 446.16 (M + NH 4 +).
Beispiel 53 und 54 (Verbindung 119 und 120)Example 53 and 54 (compound 119 and 120)
Die C-Glykoside 119 und 120 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von Bromid 116 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.The C-glycosides 119 and 120 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 116 and lactone 53, with similar yields.
MS für Verbindung 119: C25H27F5O6 (518.48), MS(ESI+) 536.16 ( M + NH4 +). MS für Verbindung 120: C21H2IF5O5 (446.42), MS(ESI+) 464.08 ( M + NH4 +).MS for compound 119: C 25 H 27 F 5 O 6 (518.48), MS (ESI + ) 536.16 (M + NH 4 + ). MS for compound 120: C 21 H 2I F 5 O 5 (446.42), MS (ESI +) 464.08 (M + NH 4 +).
Beispiel 55 und 56 (Verbindung 121 und 122) Example 55 and 56 (compound 121 and 122)
Die C-Glykoside 121 und 122 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 121 and 122 are analogous to the procedure for the synthesis of
Beispiel 8 und 9, ausgehend von 1-Brom-4-iod-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol undExamples 8 and 9, starting from 1-bromo-4-iodo-2- (4-methoxy-benzyl) benzene and
Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.Lactone 53, prepared with similar yields.
MS für Verbindung 121: C23H26BrFO7 (513.36), MS(ESI+) 514.96 ( M + H+).MS for Compound 121: C 23 H 26 BrFO 7 (513.36), MS (ESI + ) 514.96 (M + H + ).
MS für Verbindung 122: C20H22BrFO5 (441.30), MS(ESI+) 882.92 ( 2 x M + H+).MS for compound 122: C 20 H 22 BrFO 5 (441.30), MS (ESI + ) 882.92 (2 x M + H + ).
Beispiel 57 und 58 (Verbindung 123 und 124)Example 57 and 58 (compound 123 and 124)
Die C-Glykoside 123 und 124 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 123 and 124 are analogous to the procedure for the synthesis of
Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-2-(4-methoxy-benzyl)-toluol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.Examples 8 and 9, starting from 4-bromo-2- (4-methoxy-benzyl) -toluene and lactone 53, were prepared in similar yields.
MS für Verbindung 123: C24H29FO7 (448.49), MS(ESI+) 471.14 ( M + Na+).MS for compound 123: C 24 H 29 FO 7 (448.49), MS (ESI +) 471.14 (M + Na +).
MS für Verbindung 124: C21 H25FO5 (376.43), MS(ESI+) 399.24 ( M + Na+).MS for compound 124: C 21 H 25 FO 5 (376.43), MS (ESI +) 399.24 (M + Na +).
Beispiel 59 (Verbindung 125)Example 59 (compound 125)
125 as - y os e w r ana og er orsc r ür e ynt ese von e sp e , ausgehend von 4-Brom-2-(4-methoxy-benzyl)-toluol und Lakton 53, mit ähnlicher Ausbeute hergestellt. MS für Verbindung 125: C24H28F2O7 (466.48), MS(ESI+) 467.15 ( M + H+).125 as-y os ewr ana og er orsc for e ynt ese e e e, starting from 4-bromo-2- (4-methoxy-benzyl) -toluene and lactone 53, prepared in similar yield. MS for compound 125: C 24 H 28 F 2 O 7 (466.48), MS (ESI +) 467.15 (M + H +).
Beispiel 60 und 61 (Verbindung 126 und 127)Example 60 and 61 (compound 126 and 127)
Die C-Glykoside 126 und 127 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 126 and 127 are analogous to the procedure for the synthesis of
Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-2-(4-methyl-benzyl)-toluol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.Examples 8 and 9, starting from 4-bromo-2- (4-methyl-benzyl) -toluene and lactone 53, were prepared in similar yields.
MS für Verbindung 126: C25H31FO6 (446.52), MS(ESI+) 464.33 ( M + NH4 +).MS for compound 126: C 25 H 31 FO 6 (446.52), MS (ESI + ) 464.33 (M + NH 4 + ).
MS für Verbindung 127: C22H27FO4 (374.46), MS(ESI+) 392.30 ( M + NH4 +).MS for compound 127: C 22 H 27 FO 4 (374.46), MS (ESI +) 392.30 (M + NH 4 +).
Beispiel 62 und 63 (Verbindung 128 und 129)Example 62 and 63 (compound 128 and 129)
Die C-Glykoside 128 und 129 werden analog der Vorschrift für die Synthese vonThe C-glycosides 128 and 129 are analogous to the protocol for the synthesis of
Beispiel 10 und 11, ausgehend von 4-Brom-2-(4-methyl-benzyl)-toluol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.Examples 10 and 11, starting from 4-bromo-2- (4-methyl-benzyl) -toluene and lactone 53, were prepared in similar yields.
MS für Verbindung 128: C25H30F2O6 (464.51), MS(ESI+) 482.27 ( M + NH4 +).MS for Compound 128: C 25 H 30 F 2 O 6 (464.51), MS (ESI + ) 482.27 (M + NH 4 + ).
MS für Verbindung 129: C22H26F2O4 (392.45), MS(ESI+) 410.26 ( M + NH4 +).MS for compound 129: C 22 H 26 F 2 O 4 (392.45), MS (ESI +) 410.26 (M + NH 4 +).
Weitere Verbindungen, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden. espe espeOther compounds made by the methods described above. aspe aspe
Beispiel 67 Example 67

Claims

Sanofi-Aventis DE2008/018 Dr. FEPatentansprüche Sanofi-Aventis DE2008 / 018 FEPatentansprüche
1. Verbindung der Formel I1 1. Compound of the formula I 1
worin bedeutenin which mean
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander H, -COO-(Ci-C6)-alkyl;Ra, Rb, Rc independently of one another are H, -COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R1 und R2 F oder R1 H und R2 F;R1 and R2 are F or R1 H and R2 F;
R3 Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, CH2-cyclopropyl;R3 hydrogen, F, Cl, Br, CF 3, OCF 3, CN, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, CH 2 -cyclopropyl;
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl1 Br, I1 OH, CF3, R4, R5, R6, R7 independently of one another hydrogen, F, Cl 1 Br, I 1 OH, CF 3 ,
NO2, COOH, COO(Ci-C6)-Alkyl, CO(C1 -C4)-Alkyl, CONH2, CONH(C1- C6)-Alkyl, CONf(C1-Ce)-AIkYl]2, (C1-Ce)-AIkYl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, 0-(C1-Ce)-AIkYl1 HO-(Ci-C6)-Alkylen, (C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)- Alkyl, wobei in den Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl bzw. O-Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(CrC6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-Ce)-AIkYl, SCF3, SO-(C1-Ce)-AIkYl, SO2-(C1-Ce)-AIkYl, NH2;NO 2, COOH, COO (Ci-C 6) -alkyl, CO (C 1 -C 4) -alkyl, CONH 2, CONH (C 1 - C 6) alkyl, conf (C 1 -Ce) -alkyl] 2, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 1 HO- (C 1 -C 6 ) alkylene, (C 1 -C 6) -alkylene-O- (C 1 -C 6) - alkyl, wherein a in the alkyl, alkenyl, alkynyl and O-alkyl groups, more than one or all hydrogen (s) by Fluorine can be replaced; SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (CrC 6 ) -alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) -alkyl] 2 , S- (C 1 -Ce) -alkyl, SCF 3 , SO- (C 1- Ce) -alkyl, SO 2 - (C 1 -Ce) -alkyl, NH 2 ;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei die Verbindung mit R1=H, R2=F, R3=Methyl und Cyc1-R4=4-OCH3-phenyl ausgenommen ist.as well as their pharmaceutically acceptable salts; wherein the compound with R1 = H, R2 = F, R3 = methyl and Cyc1-R4 = 4-OCH 3 -phenyl is excluded.
2. Verbindung der Formel I1 gemäß Anspruch 1 , worin2. A compound of formula I 1 according to claim 1, wherein
Cyd oder bedeutet.Cyd or means.
3. Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1 , worin3. A compound of formula I, according to claim 1, wherein
Cyd bedeutet.Cyd means.
4. Verbindung der Formel I1 gemäß Anspruch 1 , 2 oder 3, worin4. A compound of formula I 1 according to claim 1, 2 or 3, wherein
R1 und R2 F bedeuten. R1 and R2 are F.
5. Verbindung der Formel I1 gemäß Anspruch 1 , 2, 3 oder 4, worin5. A compound of formula I 1 according to claim 1, 2, 3 or 4, wherein
Ra -COO-(Ci-C6)-alkyl; undRa is -COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl; and
Rb, Rc Wasserstoff; bedeuten.Rb, Rc is hydrogen; mean.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und ein oder mehrere Blutzucker senkende Wirkstoffe.6. A pharmaceutical composition containing one or more of the compounds according to claims 1 to 5 and one or more blood sugar lowering agents.
7. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes.7. Compounds according to claims 1 to 5 for the treatment of type 1 and type 2 diabetes.
8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Blutzuckersenkung.8. Compounds according to claims 1 to 5 for lowering blood sugar.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes.9. Compounds according to claims 1 to 5 in combination with at least one further blood sugar-lowering active substance for the treatment of type 1 and type 2 diabetes.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Blutzuckersenkung.10. Compounds according to claims 1 to 5 in combination with at least one further blood sugar lowering active ingredient for lowering blood sugar.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird. 11. A process for the preparation of a medicament comprising one or more of the compounds according to claims 1 to 5, characterized in that the active ingredient is mixed with a pharmaceutically suitable carrier and this mixture is brought into a suitable form for administration.
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