EP2265254A2 - Suspension formula for carbon adsorbents - Google Patents

Suspension formula for carbon adsorbents

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Publication number
EP2265254A2
EP2265254A2 EP09720023A EP09720023A EP2265254A2 EP 2265254 A2 EP2265254 A2 EP 2265254A2 EP 09720023 A EP09720023 A EP 09720023A EP 09720023 A EP09720023 A EP 09720023A EP 2265254 A2 EP2265254 A2 EP 2265254A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formulations
water
suspension formulation
carbon
adsorbents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09720023A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Olaf Behrend
Iris Heep
Nikolaus Kowollik
Dirk Mertin
Petra Ohage-Spitzlei
Bernard Schmidt
Wolfgang Wiehl
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health GmbH filed Critical Bayer Animal Health GmbH
Publication of EP2265254A2 publication Critical patent/EP2265254A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
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    • A61K33/44—Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
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Definitions

  • the invention relates to a hydrous suspension formulation comprising a coarse-grained carbon adsorbent which is suitable for binding and removal of harmful substances from the gastrointestinal tract, and to a water-soluble or water-dispersible structuring agent and a humectant.
  • these activated carbons are used as dry granules.
  • this dry application form is only conditionally suitable because it does not mix homogeneously with dry foods.
  • the application to dry food is an essential prerequisite for the commercial success of such a product in animals.
  • a liquid or pasty formulation containing the adsorbent can be combined with any type of feed.
  • the most important requirements for such a formulation are that the adsorption properties are not unduly reduced and the palatability of the food or feedstuff is not restricted by the composition and consistency nor by the dose volume, even in the case of accidental overdosage or top dressing.
  • Formulation based on a water-soluble carrier which mixes with oral administration without problems with the aqueous media of the gastrointestinal tract and the adsorbent is rapidly distributed freely for the adsorption of toxins dissolved in the aqueous medium. good compatibility even with permanent administration
  • the invention relates to:
  • a hydrous suspension formulation comprising a coarse-grained carbon adsorbent, a humectant, and a water-soluble or water-dispersible structuring agent.
  • coarse-grained carbon adsorbents are meant here those having a diameter of at least 0.1 mm, preferably 0.1 to 1 mm, particularly preferably 0.1 to 0.8 mm, in particular 0.1 to 0.6 mm.
  • these adsorbents have a spherical shape, an ideal spherical shape is not necessarily feasible in practice, therefore, “spherical” particles should also be understood as meaning approximately spherical particles.
  • the carbon adsorbents used according to the invention preferably have a specific surface, determined by the BET method, of 700 m 2 / g or more, more preferably 800 m 2 / g or more.
  • the carbon adsorbents may have functional groups.
  • they may have acidic groups which are preferably present in a total amount of 0.30 to 1.20 meq / g, in particular 0.30 to 1.00 meq / g.
  • the adsorbents may have basic groups, which are preferably present in a total amount of 0.20 to 0.70 meq / g, in particular 0.30 to 0.60 meq / g.
  • the adsorbents may have phenolic hydroxyl groups, which are preferably present in a total amount of 0.20 to 0.70 meq / g.
  • the adsorbents may also have carboxyl groups.
  • the adsorbents contain functional groups, they preferably have acidic and basic functional groups, preferably 0.30 to 1.20 meq / g, in particular 0.30 to 1.00 meq / g of acidic groups and 0.20 to 0 , 70 meq / g, especially 0.30 to 0.60 meq / g of basic groups.
  • these have a total amount of 0.30 to 1.20 meq / g, in particular 0.30 to 1.00 meq / g of acidic groups and a total of 0.20 to 0.70 meq / g, especially 0.30 to 0.60 meq / g of basic groups, with 0.20 to 0.70 meq / g of phenolic hydroxyl groups and 0.15 meq / g or less of carboxyl groups.
  • the ratio (a: b) of the total amount of acidic groups (a) to the total amount of basic groups (b) is 0.40 to 2.5.
  • the value of [(b + c) -d] for the total amount of basic groups (b), the amount of phenolic hydroxyl groups (c) and the amount of carboxyl groups (d) is preferably 0.60 or more (amounts in meq / g).
  • the carbon adsorbents preferably have a pore volume of the pores with a diameter of 20 to 15 000 nm of 0.04 mL / g to 0.1 mL / g, preferably 0.05 mL / g to 0.1 mL / g.
  • the formulations according to the invention usually contain 10 to 80% m / V, preferably 20 to 60% m / V, particularly preferably 30 to 50% m / V carbon adsorbent.
  • % m / V mass of the respective ingredient in grams per 100 mL of the final formulation.
  • the formulations usually contain 1 to 95% m / V, preferably 5 to 60% m / V, more preferably 10 to 40% m / V water.
  • the humectant is usually liquid to viscous and water soluble.
  • Humectants are preferably used di- or trihydric alcohols having 2 to 10, preferably 3 to 6 carbon atoms, for example, glycerol, ethylene glycol, Diethylene glycol or propylene glycol. Preference is given to propylene glycol and in particular glycerol.
  • the humectant is usually contained in the formulations in an amount of 10 to 95% m / V, preferably 50 to 80% m / V.
  • the formulations according to the invention also contain a water-soluble or water-dispersible structuring agent, which generally forms a yield-limit gel structure in the suspension formulations. It was found that the addition of a structuring agent improves the stability, in particular the long-term stability of the formulations, which is not easy with the relatively coarse-grained adsorbent.
  • suitable structuring agents may be mentioned in particular: cellulose derivatives, such as. Methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polymeric carbohydrates, such as. Xanthan gum, alginate, gum arabic, pectins; Polypeptides, such as. As gelatin, casein, and polyvinylpyrrolidone (PVP), ethyl acrylate and methyl methacrylate copolymers or polyacrylic acid and mixtures of such components.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the structuring agent is usually present in amounts of 0.2 to 15% m / V, preferably 0.5 to 10% m / V, particularly preferably 1 to 5% m / V. If a mixture of structuring agents is used, the above information refers to the total amount.
  • the formulation of the invention may contain other conventional pharmaceutical ingredients, such as.
  • food dyes and / or pigments such as titanium dioxide or iron oxide.
  • pigments are usually contained in amounts of 0.1 to 10% m / V, preferably 0.2 to 8% m / V.
  • the formulation may also contain conventional preservatives, such as. B. sorbic acid optionally in combination with ascorbic acid. Standard concentrations are used which are familiar to the expert, such as. From 0.01 to 1% m / V.
  • the formulations do not contain any preservatives, and are particularly preferred if they contain more than 30% m / V, preferably more than 40% m / V, in particular more than 50% m / V of humectant.
  • the formulations of the invention are liquid, preferably viscous, to a pasty consistency.
  • the formulations according to the invention preferably have viscosities of from 1 to 100 Pas, particularly preferably from 1 to 30 Pas, very particularly preferably from 5 to 20 Pas (measured at a shear rate of 25 s -1 .)
  • the formulations according to the invention are preferably characterized by pseudoplastic flow behavior Preferably, they also show thixotropy.
  • the formulations according to the invention preferably have yield points of from 10 to 500 Pa, in particular from 30 to 200 Pa.
  • formulations according to the invention can be prepared, for example, by adding the
  • Structurant and optionally pigments and other auxiliaries mixed in a mixture of humectant and water, dissolves or dispersed and then incorporated the carbonaceous adsorbent in the formulation base and distributed homogeneously.
  • the formulations according to the invention are generally suitable for use in humans and animals. Preferably, they are used in livestock and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals, especially in mammals.
  • the livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, as well as birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and ostriches.
  • mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, as well as birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and ostriches.
  • preferred farm animals are beef, sheep, pork and chicken.
  • Laboratory and experimental animals include dogs, cats, rabbits and rodents such as mice, rats, guinea pigs and golden hamsters.
  • the hobby animals include dogs, cats, horses, rabbits, rodents such as golden hamsters, guinea pigs, mice, reptiles, amphibians and birds for home and zoo keeping.
  • the formulations of the invention are used in pets, and most preferably in dogs and especially cats.
  • the application can be both prophylactic and therapeutic.
  • the formulations of the invention are usually and preferably administered orally. Furthermore, a rectal administration is possible.
  • the formulations according to the invention are administered orally with the feed; they can be applied to both wet and dry food, mixed in or even on top.
  • Examples include: hepatotoxic encephalitis, chronic aflatoxin intoxication, acute intoxication.
  • the formulations of the invention are usually dosed so that 0.05 to 4.0, preferably 0.1 to 0.4 grams of carbon adsorbent per kilogram of body weight and day are administered.
  • these are typically dosing volumes of 0.5 to 10 mL.
  • these are typically dosing volumes of 0.5 to 10 mL.
  • the invention also relates to aqueous formulations of the preferred and particularly preferred spherical carbon adsorbents mentioned above and in EP-A-1249241.
  • the formulations of the invention have a good palatability, for example, the palatability of dry cat food in the dose range 5 - 2O g AST-120 / kg feed is not adversely affected.
  • AST-120 is used in the prior art only as a dry granule. Suspension formulations or pastes, in particular with a high proportion of adsorbent, have not been described so far.
  • the following table contains the measured values for the adsorption capacity of AST-120 in various paste formulations in comparison with pure, dry granules:
  • the adsorption values of the target toxins are generally only about 2-3% and not more than 5% below the dry granule data for all the formulations investigated.

Abstract

The invention relates to a hydrous suspension formula comprising a large-grained carbon adsorbent suitable for binding and removing toxic substances from the gastrointestinal tract, and a water-soluble or water-dispersible structural former and a humectant agent.

Description

Suspensionsformulierung für Kohlenstoff- Adsorbentien Suspension formulation for carbon adsorbents
Die Erfindung betrifft eine wasserhaltige Suspensionsformulierung enthaltend ein grobkörniges Kohlenstoff-Adsorbens, das sich zur Bindung und Entfernung schädlicher Substanzen aus dem Gastrointestinaltrakt eignet, sowie einen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Strukturbildner und ein Feuchthaltemittel.The invention relates to a hydrous suspension formulation comprising a coarse-grained carbon adsorbent which is suitable for binding and removal of harmful substances from the gastrointestinal tract, and to a water-soluble or water-dispersible structuring agent and a humectant.
Der Einsatz von Kohlenstoff- Adsorbentien wie Aktivkohle als Bindemittel für unerwünschte oder toxische Substanzen im Gastrointestinaltrakt ist lange bekannt. In neuerer Zeit wurden poröse sphärische Kohlenstoff-Adsorbentien entwickelt, die sich insbesondere zur Bindung und Entfernung nephrotoxischer Verbindungen aus dem Gastrointestinaltrakt eignen. Solche sphärischen Kohlenstoff-Adsorbentien sind z. B. in EP-A-29 715, EP-A-1249241, EP 1500397, EP 1525886 und EP 1745992 beschrieben. Bereits vermarktet wird das kohlenstoffbasierte Adsorbens AST-120, auch als Kremezin bezeichnet (EP-A- 1249241).The use of carbon adsorbents such as activated carbon as a binder for undesirable or toxic substances in the gastrointestinal tract has long been known. More recently, porous spherical carbon adsorbents have been developed which are particularly useful for binding and removing nephrotoxic compounds from the gastrointestinal tract. Such spherical carbon adsorbents are z. In EP-A-29715, EP-A-1249241, EP155397, EP1525886 and EP1745992. Already marketed is the carbon-based adsorbent AST-120, also referred to as Kremezin (EP-A-1249241).
Nach derzeitigem Stand der Technik werden diese Aktivkohlen als trockene Granulate eingesetzt. Für die Anwendung bei Tieren, insbesondere Katzen, ist diese trockene Applikationsform jedoch nur bedingt geeignet, da sie sich nicht homogen mit Trockenfuttern mischt. Die Applikation auf Trockenfutter stellt jedoch eine wesentliche Voraussetzung für den kommerziellen Erfolg eines solchen Produkts beim Tier dar.According to the current state of the art, these activated carbons are used as dry granules. However, for use in animals, especially cats, this dry application form is only conditionally suitable because it does not mix homogeneously with dry foods. The application to dry food, however, is an essential prerequisite for the commercial success of such a product in animals.
Eine das Adsorbens enthaltende flüssige oder pastöse Formulierung lässt sich dagegen mit jeder Art von Futter kombinieren. Die wichtigsten Anforderungen an eine solche Formulierung sind, dass die Adsorptionseigenschaften nicht unzulässig vermindert werden und die Palatibilität der Nahrung bzw. der Futtermittel weder durch die Zusammensetzung und Konsistenz noch durch das Dosisvolumen eingeschränkt wird, auch nicht bei versehentlicher Überdosierung oder ,top- dressing'.In contrast, a liquid or pasty formulation containing the adsorbent can be combined with any type of feed. The most important requirements for such a formulation are that the adsorption properties are not unduly reduced and the palatability of the food or feedstuff is not restricted by the composition and consistency nor by the dose volume, even in the case of accidental overdosage or top dressing.
Es besteht daher Bedarf an einer Formulierung von schadstoffbindenden Kohlenstoff- Adsorbentien, die folgende Eigenschaften aufweist hohe Beladung mit Adsorbens möglich Adsorptionsvermögen bleibt auch während Lagerung erhalten - gute Palatabilität gute Dosier- und AnwendbarkeitThere is therefore a need for a formulation of pollutant-binding carbon adsorbents, which has the following properties: high loading with adsorbent possible adsorption capacity is retained even during storage - good palatability good dosing and applicability
Formulierung auf Basis eines wasserlöslichen Trägers, die sich bei oraler Gabe problemlos mit den wässrigen Medien des Gastro-Intestinaltraktes vermischt und das Adsorbens schnell frei verteilt für die Adsorption der im wässrigen Milieu gelösten Toxine vorliegt. gute Verträglichkeit auch bei dauerhafter GabeFormulation based on a water-soluble carrier, which mixes with oral administration without problems with the aqueous media of the gastrointestinal tract and the adsorbent is rapidly distributed freely for the adsorption of toxins dissolved in the aqueous medium. good compatibility even with permanent administration
Die Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Formulierungen gelöst.The object is achieved by the formulations according to the invention.
Die Erfindung betrifft:The invention relates to:
Eine wasserhaltige Suspensions-Formulierung enthaltend ein grobkörniges Kohlenstoff-Adsorbens, ein Feuchthaltemittel und einen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Strukturbildner.A hydrous suspension formulation comprising a coarse-grained carbon adsorbent, a humectant, and a water-soluble or water-dispersible structuring agent.
Unter „grobkörnigen" Kohlenstoff-Adsorbentien werden hier solche mit einem Durchmesser von mindestens 0,1 mm, bevorzugt 0,1 bis 1 mm, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,8 mm, insbesondere 0,1 bis 0,6 mm verstanden. Bevorzugt haben diese Adsorbentien eine sphärische Form. Eine ideale Kugelform ist in der Praxis nicht unbedingt realisierbar, unter „sphärischen" Teilchen sollen daher auch angenähert kugelförmige Teilchen verstanden werden.By "coarse-grained" carbon adsorbents are meant here those having a diameter of at least 0.1 mm, preferably 0.1 to 1 mm, particularly preferably 0.1 to 0.8 mm, in particular 0.1 to 0.6 mm. Preferably, these adsorbents have a spherical shape, an ideal spherical shape is not necessarily feasible in practice, therefore, "spherical" particles should also be understood as meaning approximately spherical particles.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Kohlenstoff-Adsorbentien haben vorzugsweise eine spezifische Oberfläche, bestimmt nach der BET-Methode, von 700 m2/g oder mehr, besonders bevorzugt 800 m2/g oder mehr.The carbon adsorbents used according to the invention preferably have a specific surface, determined by the BET method, of 700 m 2 / g or more, more preferably 800 m 2 / g or more.
Die Kohlenstoff-Adsorbentien können funktionelle Gruppen aufweisen.The carbon adsorbents may have functional groups.
So können sie zum einen saure Gruppen aufweisen, die vorzugsweise in einer Gesamtmenge von 0,30 bis 1,20 meq/g, insbesondere 0,30 bis 1,00 meq/g vorliegen.For example, they may have acidic groups which are preferably present in a total amount of 0.30 to 1.20 meq / g, in particular 0.30 to 1.00 meq / g.
Weiterhin können die Adsorbentien basische Gruppen aufweisen, die vorzugsweise in einer Gesamtmenge von 0,20 bis 0,70 meq/g, insbesondere 0,30 bis 0,60 meq/g vorliegen.Furthermore, the adsorbents may have basic groups, which are preferably present in a total amount of 0.20 to 0.70 meq / g, in particular 0.30 to 0.60 meq / g.
Weiterhin können die Adsorbentien phenolische Hydroxyl-Gruppen aufweisen, die vorzugsweise in einer Gesamtmenge von 0,20 bis 0,70 meq/g vorliegen.Furthermore, the adsorbents may have phenolic hydroxyl groups, which are preferably present in a total amount of 0.20 to 0.70 meq / g.
Die Adsorbentien können auch Carboxylgruppen aufweisen.The adsorbents may also have carboxyl groups.
Falls die Adsorbentien funktionelle Gruppen enthalten, weisen sie bevorzugt saure und basische funktionelle Gruppen auf, und zwar vorzugsweise 0,30 bis 1,20 meq/g, insbesondere 0,30 bis 1,00 meq/g saure Gruppen und 0,20 bis 0,70 meq/g, insbesondere 0,30 bis 0,60 meq/g basische Gruppen. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der Adsorbentien mit funktionellen Gruppen weisen diese eine Gesamtmenge von 0,30 bis 1,20 meq/g, insbesondere 0,30 bis 1,00 meq/g saure Gruppen und eine Gesamtmenge 0,20 bis 0,70 meq/g, insbesondere 0,30 bis 0,60 meq/g basische Gruppen auf, wobei 0,20 bis 0,70 meq/g phenolische Hydroxylgruppen und 0,15 meq/g oder weniger Carboxylgruppen vorliegen.If the adsorbents contain functional groups, they preferably have acidic and basic functional groups, preferably 0.30 to 1.20 meq / g, in particular 0.30 to 1.00 meq / g of acidic groups and 0.20 to 0 , 70 meq / g, especially 0.30 to 0.60 meq / g of basic groups. According to a particularly preferred embodiment of the adsorbents having functional groups, these have a total amount of 0.30 to 1.20 meq / g, in particular 0.30 to 1.00 meq / g of acidic groups and a total of 0.20 to 0.70 meq / g, especially 0.30 to 0.60 meq / g of basic groups, with 0.20 to 0.70 meq / g of phenolic hydroxyl groups and 0.15 meq / g or less of carboxyl groups.
Vorzugsweise beträgt das Verhältnis (a:b) der Gesamtmenge saurer Gruppen (a) zur Gesamtmenge basischer Gruppen (b) 0,40 zu 2,5. Der Wert [(b + c)-d] für die Gesamtmenge basischer Gruppen (b), die Menge phenolischer Hydroxylgruppen (c) sowie die Menge Carboxylgruppen (d) beträgt vorzugsweise 0,60 oder mehr (Mengenangaben in meq/g).Preferably, the ratio (a: b) of the total amount of acidic groups (a) to the total amount of basic groups (b) is 0.40 to 2.5. The value of [(b + c) -d] for the total amount of basic groups (b), the amount of phenolic hydroxyl groups (c) and the amount of carboxyl groups (d) is preferably 0.60 or more (amounts in meq / g).
Bevorzugt weisen die Kohlenstoff-Adsorbentien ein Porenvolumen der Poren mit einem Durchmesser von 20 bis 15 000 nm von 0,04 mL/g bis 0,1 mL/g, bevorzugt 0,05 mL/g bis 0,1 mL/g auf.The carbon adsorbents preferably have a pore volume of the pores with a diameter of 20 to 15 000 nm of 0.04 mL / g to 0.1 mL / g, preferably 0.05 mL / g to 0.1 mL / g.
Die Herstellung der Kohlenstoff-Adsorbentien ist im Stand der Technik beschrieben. Für die Herstellung der sphärischen Kohlenstoff-Adsorbentien sei zum Beispiel auf EP-A-29 715, EP-A- 1249241, EP 1500397, EP 1525886 und EP 1745992 verwiesen.The preparation of carbon adsorbents is described in the prior art. For the production of the spherical carbon adsorbents, reference may be made, for example, to EP-A-29 715, EP-A-1249241, EP 1500397, EP 1525886 and EP 1745992.
Besonders bevorzugt werden die in EP-A- 1249241 beschriebenen Adsorbentien eingesetzt, wobei die darin beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen auch für die vorliegende Erfindung bevorzugt werden.Particular preference is given to using the adsorbents described in EP-A-1249241, the preferred embodiments described therein also being preferred for the present invention.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten üblicherweise 10 bis 80 % m/V, bevorzugt 20 bis 60 % m/V, besonders bevorzugt 30 bis 50 % m/V Kohlenstoff-Adsorbens. Hier und im Folgenden bedeutet „% m/V": Masse des betreffenden Inhaltstoffes in Gramm pro 100 mL der fertigen Formulierung.The formulations according to the invention usually contain 10 to 80% m / V, preferably 20 to 60% m / V, particularly preferably 30 to 50% m / V carbon adsorbent. Here and below means "% m / V": mass of the respective ingredient in grams per 100 mL of the final formulation.
Die Formulierungen enthalten üblicherweise 1 bis 95 % m/V, bevorzugt 5 bis 60 % m/V besonders bevorzugt 10 bis 40 % m/V Wasser.The formulations usually contain 1 to 95% m / V, preferably 5 to 60% m / V, more preferably 10 to 40% m / V water.
Das Feuchthaltemittel ist üblicherweise flüssig bis dickflüssig und wasserlöslich. AlsThe humectant is usually liquid to viscous and water soluble. When
Feuchthaltemittel werden vorzugsweise zwei- oder dreiwertige Alkohole mit 2 bis 10, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt, beispielsweise Glycerin, Ethylenglykol, Diethylenglykol oder Propylenglykol. Bevorzugt sind Propylenglykol und insbesondere Glycerin. Das Feuchthaltemittel ist in den Formulierungen üblicherweise in einer Menge von 10 bis 95 % m/V, bevorzugt 50 bis 80 % m/V enthalten.Humectants are preferably used di- or trihydric alcohols having 2 to 10, preferably 3 to 6 carbon atoms, for example, glycerol, ethylene glycol, Diethylene glycol or propylene glycol. Preference is given to propylene glycol and in particular glycerol. The humectant is usually contained in the formulations in an amount of 10 to 95% m / V, preferably 50 to 80% m / V.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten weiterhin einen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Strukturbildner enthalten, der in der Regel eine Gelstruktur mit Fließgrenze in den Suspensionsformulierungen ausbildet. Es zeigte sich, dass der Zusatz eines Strukturbildners die Stabilität, insbesondere die Langzeitstabilität der Formulierungen verbessert, was bei dem relativ grobkörnigen Adsorbens nicht einfach ist. Als geeignete Strukturbildner seien insbesondere genannt: Cellulosederivate, wie z. B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natrium- Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, polymere Kohlehydrate, wie z. B. Xanthan, Alginat, Gummi Arabicum, Pektine; Polypeptide, wie z. B. Gelatine, Casein, sowie Polyvinylpyrrolidon (PVP), Ethylacrylat- und Methylmethacrylat-Copolymere oder Polyacrylsäure sowie Mischungen solcher Komponenten.The formulations according to the invention also contain a water-soluble or water-dispersible structuring agent, which generally forms a yield-limit gel structure in the suspension formulations. It was found that the addition of a structuring agent improves the stability, in particular the long-term stability of the formulations, which is not easy with the relatively coarse-grained adsorbent. As suitable structuring agents may be mentioned in particular: cellulose derivatives, such as. Methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polymeric carbohydrates, such as. Xanthan gum, alginate, gum arabic, pectins; Polypeptides, such as. As gelatin, casein, and polyvinylpyrrolidone (PVP), ethyl acrylate and methyl methacrylate copolymers or polyacrylic acid and mixtures of such components.
Bevorzugt eingesetzt wird eine Mischung von mikrokristalliner Cellulose und Natrium- Carboxymethylcellulose, wobei die Mischung der beiden Komponenten bevorzugt 5 bis 25 % (m/m), besonders bevorzugt 7 bis 20 % (m/m), insbesondere 10 bis 15 % (m/m) Natrium-Carboxy- methylcellulose enthält.Preference is given to using a mixture of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose, where the mixture of the two components is preferably 5 to 25% (m / m), particularly preferably 7 to 20% (m / m), in particular 10 to 15% (m / m). m) contains sodium carboxymethylcellulose.
Der Strukturbildner ist üblicherweise in Mengen von 0,2 bis 15 % m/V, bevorzugt 0,5 bis 10 % m/V, besonders bevorzugt 1 bis 5 % m/V enthalten. Sofern eine Mischung von Strukturbildnern eingesetzt wird, beziehen sich die vorstehenden Angaben auf die Gesamtmenge.The structuring agent is usually present in amounts of 0.2 to 15% m / V, preferably 0.5 to 10% m / V, particularly preferably 1 to 5% m / V. If a mixture of structuring agents is used, the above information refers to the total amount.
Selbstverständlich kann die erfindungsgemäße Formulierung weitere übliche pharmazeutische Inhaltsstoffe enthalten, wie z. B. Lebensmittelfarbstoffe und/oder Pigmente wie Titandioxid oder Eisenoxid. Pigmente beispielsweise sind üblicherweise in Mengen von 0,1 bis 10 % m/V bevorzugt 0,2 bis 8 % m/V enthalten.Of course, the formulation of the invention may contain other conventional pharmaceutical ingredients, such as. As food dyes and / or pigments such as titanium dioxide or iron oxide. For example, pigments are usually contained in amounts of 0.1 to 10% m / V, preferably 0.2 to 8% m / V.
Die Formulierung kann auch übliche Konservierungsstoffe enthalten, wie z. B. Sorbinsäure gegebenenfalls in Kombination mit Ascorbinsäure. Eingesetzt werden übliche Konzentrationen die dem Fachmann geläufig sind, wie z. B. 0,01 bis 1 % m/V. Vorzugsweise enthalten die Formulierungen jedoch keine Konservierungsstoffe, und zwar besonders bevorzugt dann, wenn sie mehr als 30 % m/V, bevorzugt mehr als 40% m/V, insbesondere mehr als 50% m/V an Feuchthaltemittel enthalten.The formulation may also contain conventional preservatives, such as. B. sorbic acid optionally in combination with ascorbic acid. Standard concentrations are used which are familiar to the expert, such as. From 0.01 to 1% m / V. Preferably, however, the formulations do not contain any preservatives, and are particularly preferred if they contain more than 30% m / V, preferably more than 40% m / V, in particular more than 50% m / V of humectant.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind flüssig, vorzugsweise dickflüssig bis hin zu einer pastösen Konsistenz. Bevorzugt haben die erfindungsgemäßen Formulierungen Viskositäten von 1 bis 100 Pa s, besonders bevorzugt 1 bis 30 Pa s, ganz besonders bevorzugt 5 bis 20 Pa s (gemessen bei einer Scherrate von 25 s"1). Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeichnen sich vorzugsweise durch strukturviskoses Fließverhalten aus. Bevorzugt zeigen sie auch Thixotropie.. Die erfindungsgemäßen Formulierungen haben vorzugsweise Fließgrenzen von 10 bis 500 Pa, insbesondere 30 bis 200 Pa.The formulations of the invention are liquid, preferably viscous, to a pasty consistency. The formulations according to the invention preferably have viscosities of from 1 to 100 Pas, particularly preferably from 1 to 30 Pas, very particularly preferably from 5 to 20 Pas (measured at a shear rate of 25 s -1 .) The formulations according to the invention are preferably characterized by pseudoplastic flow behavior Preferably, they also show thixotropy. The formulations according to the invention preferably have yield points of from 10 to 500 Pa, in particular from 30 to 200 Pa.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen lassen sich zum Beispiel herstellen, indem man denThe formulations according to the invention can be prepared, for example, by adding the
Strukturbildner sowie gegebenenfalls Pigmente und weitere Hilfsstoffe in ein Gemisch aus Feuchthaltemittel und Wasser einmischt, löst bzw. dispergiert und anschließend das kohlenstoffhaltige Adsorbens in die Formulierungsgrundlage einarbeitet und homogen verteilt.Structurant and optionally pigments and other auxiliaries mixed in a mixture of humectant and water, dissolves or dispersed and then incorporated the carbonaceous adsorbent in the formulation base and distributed homogeneously.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt, und zwar insbesondere bei Säugetieren.The formulations according to the invention are generally suitable for use in humans and animals. Preferably, they are used in livestock and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals, especially in mammals.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, sowie Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Straußenvögel. Beispiele für bevorzugte Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein und Huhn.The livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, as well as birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and ostriches. Examples of preferred farm animals are beef, sheep, pork and chicken.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Hunde, Katzen, Kaninchen und Nagetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen und Goldhamster.Laboratory and experimental animals include dogs, cats, rabbits and rodents such as mice, rats, guinea pigs and golden hamsters.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen, Nagetiere wie Goldhamster, Meerschweinchen, Mäuse, des Weiteren Reptilien, Amphibien und Vögel zur Heim- und Zoohaltung.The hobby animals include dogs, cats, horses, rabbits, rodents such as golden hamsters, guinea pigs, mice, reptiles, amphibians and birds for home and zoo keeping.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Formulierungen bei Hobbytieren, und zwar ganz besonders bevorzugt bei Hunden und insbesondere Katzen eingesetzt. Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.Preferably, the formulations of the invention are used in pets, and most preferably in dogs and especially cats. The application can be both prophylactic and therapeutic.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen werden üblicherweise und bevorzugt oral verabreicht. Weiterhin möglich ist eine rektale Verabreichung.The formulations of the invention are usually and preferably administered orally. Furthermore, a rectal administration is possible.
Vorzugsweise werden die erfϊndungsgemäßen Formulierungen oral mit dem Futter verabreicht; sie können sowohl auf Nass- als auch auf Trockenfutter appliziert werden, und zwar untergemischt oder auch , on top ' .Preferably, the formulations according to the invention are administered orally with the feed; they can be applied to both wet and dry food, mixed in or even on top.
Sie eignen sich grundsätzlich zur Entfernung von Schadstoffen aus dem Verdauungstrakt, indem diese an das Kohlenstoff-Adsorbens gebunden und ausgeschieden werden. So eignen sie sich generell für die Anwendung bei oralen Vergiftungszuständen wie z.B. Intoxikationen durch orale Aufnahme von Giftstoffen oder kontaminierten Futtermitteln. Insbesondere eignen sie sich zur Prophylaxe und Behandlung von Nierenerkrankungen wie z. B. Niereninsuffizienz, insbesondere chronische Niereninsuffizienz und Lebererkrankungen wie z. B. Leberinsuffizienz, insbesondere chronische Leberinsuffizienz.They are basically suitable for removing pollutants from the digestive tract by binding them to the carbon adsorbent and eliminating them. So they are generally suitable for use in oral poisoning conditions such. Intoxication by oral ingestion of toxins or contaminated feed. In particular, they are suitable for the prophylaxis and treatment of kidney diseases such. B. renal insufficiency, especially chronic renal failure and liver diseases such. B. hepatic insufficiency, especially chronic hepatic insufficiency.
Beispielhaft seien genannt: Hepatotoxische Enzephalitis, chronische Aflatoxinvergiftung, akute Vergiftungszustände.Examples include: hepatotoxic encephalitis, chronic aflatoxin intoxication, acute intoxication.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen werden in der Regel so dosiert, dass 0,05 bis 4,0, bevorzugt 0,1 bis 0,4 Gramm Kohlenstoff-Adsorbens pro Kilogramm Körpergewicht und Tag verabreicht werden.The formulations of the invention are usually dosed so that 0.05 to 4.0, preferably 0.1 to 0.4 grams of carbon adsorbent per kilogram of body weight and day are administered.
Bei der üblichen Beladung mit Adsorbens sind das typischerweise Dosierungsvolumina von 0,5 bis 10 mL. Beispielsweise lassen sich für die Anwendung bei Katzen Formulierungen herstellen, die ein für den Anwender günstiges geringes Dosisvolumen von ca. 1,25 bis 5 mL pro Tag und Katze zulassen.In the usual loading with adsorbent, these are typically dosing volumes of 0.5 to 10 mL. For example, it is possible to prepare formulations for use in cats which permit a low dose volume of about 1.25 to 5 ml per day and cat, which is favorable for the user.
Von diesen Angaben kann entsprechend den speziellen Gegebenheiten wie Erkrankung, Tierart etc. abgewichen werden. Insbesondere bei den oben genannten sphärischen Kohlenstoff-Adsorbentien mit funktionellen Gruppen, wie z., B. AST-120, ist nach heutigem Kenntnisstand ein Kontakt mit Wasser vor der Applikation strikt zu vermeiden, da das Adsorptionsvermögen der Substanz für bestimmte Markersubstanzen sonst abnimmt. Daher werden derzeit ausschließlich trockene Formulierungen von AST- 120 in Wasserdampf-geschützten Verpackungen vermarktet (Aluminiumsachets, ver- blisterte Kapseln). Unerwarteterweise zeigte sich, dass in den erfmdungsgemäßen Formulierungen trotz des enthaltenen Wassers die Adsorptionsfahigkeit für relevante Nierentoxine selbst während längerer Lagerung erhalten bleibt. So wurde festgestellt, dass beispielsweise das Adsorptionsvermögen des AST- 120 in einer erfindungsgemäßen Suspensionsformulierung in Bezug auf die relevanten Zieltoxine (Indol, Kresol, Phenol) im Wesentlichen unvermindert und vergleichbar ist mit dem des trockenen Granulats. Allgemein betrifft die Erfindung daher auch wasserhaltige Formulierungen der vorstehend und in EP-A- 1249241 genannten bevorzugten und besonders bevorzugten sphärischen Kohlenstoff-Adsorbentien.From this information can be deviated according to the special conditions such as illness, animal species, etc. In particular, in the case of the abovementioned spherical carbon adsorbents having functional groups, such as, for example, AST-120, contact with water before application is strictly to be avoided as currently known, since the adsorption capacity of the substance for certain marker substances otherwise decreases. Therefore, only dry formulations of AST-120 are currently marketed in steam-protected packaging (aluminum sachets, sealed capsules). Unexpectedly, it was found that in the formulations according to the invention, despite the water contained, the adsorption capacity for relevant kidney toxins is retained even during prolonged storage. For example, it has been found that, for example, the adsorption capacity of AST-120 in a suspension formulation according to the invention with respect to the relevant target toxins (indole, cresol, phenol) is substantially undiminished and comparable to that of the dry granules. In general, therefore, the invention also relates to aqueous formulations of the preferred and particularly preferred spherical carbon adsorbents mentioned above and in EP-A-1249241.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen eine gute Palatabilität auf, beispielsweise wird die Palatabilität von Trockenfuttern von Katzen im Dosisbereich 5 - 2O g AST- 120 / kg Futter nicht negativ beeinflusst. The formulations of the invention have a good palatability, for example, the palatability of dry cat food in the dose range 5 - 2O g AST-120 / kg feed is not adversely affected.
BeispieleExamples
*z.B. Avicel CL 611, Massenverhältnis MCC /Na-CMC 9:1* E.g. Avicel CL 611, mass ratio MCC / Na-CMC 9: 1
A. AdsorptionsvermögenA. adsorption capacity
AST- 120 wird nach dem Stand der Technik nur als trockenes Granulat eingesetzt. Suspensionsformulierungen oder Pasten, insbesondere mit hohem Anteil an Adsorbens, sind bisher nicht beschrieben. Die nachfolgende Tabelle enthält exemplarisch die Messwerte für das Adsorptionsvermögen des AST- 120 in verschiedenen Pastenformulierungen im Vergleich zum reinen, trockenen Granulat:AST-120 is used in the prior art only as a dry granule. Suspension formulations or pastes, in particular with a high proportion of adsorbent, have not been described so far. The following table contains the measured values for the adsorption capacity of AST-120 in various paste formulations in comparison with pure, dry granules:
Man erkennt, dass für sämtliche untersuchten Formulierungen die Adsorptionswerte der Zieltoxine in der Regel nur um 2 - 3 % und nicht mehr als 5 % unter den Daten des trockenen Granulats liegen.It can be seen that the adsorption values of the target toxins are generally only about 2-3% and not more than 5% below the dry granule data for all the formulations investigated.
B. PαlαtibilitätB. Pαlαtibilität
Die Palatabilität von beispielhaften Flüssigformulierungen von AST- 120 in oder auf Trockenfutter für Katzen wurde im Dosisbereich von 500 bis 2000 mg pro Tages-Futterration geprüft. Die Tiere wurden nach Bedarf gemäß den Herstellerangaben (65-95 g pro Tier mit 2.7-4.5 kg Körpermasse) einmal täglich in Einzelkäfigen gefuttert und die Futteraufnahmezeit sowie eventuelle Futter- Restmengen nach maximal 2 Stunden bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:The palatability of exemplary liquid formulations of AST-120 in or on dry fodder for cats was tested in the dose range of 500 to 2000 mg per day feed ration. The animals were fed according to the manufacturer's instructions (65-95 g per animal with 2.7-4.5 kg body mass) once a day in individual cages and the food intake time and any remaining fodder after a maximum of 2 hours. The results are summarized in the following table:
Überraschenderweise wurden alle Testformulierungen mit dem Futter sehr gut aufgenommen. Die mittlere Futteraufnahmezeit wurde durch die Zugabe der Formulierungen nicht beeinflusst. Restmengen wurden nicht hinterlassen. Dies ist umso unerwarteter, als die Dosis von 2000 mg AST- 120 bei der getesteten Wirkstoffkonzentration in der Paste bereits dem hohen Dosisvolumen von 5 ml entspricht. Bei dieser Menge an Feuchtigkeit sind Änderungen in der Textur des Trockenfutters zu erwarten. Dies hatte jedoch keinen Einfluss auf die Akzeptanz des Futters. Surprisingly, all test formulations were well received with the feed. The mean feed intake time was not affected by the addition of the formulations. Remaining quantities were not left. This is all the more unexpected as the dose of 2000 mg AST-120 at the tested drug concentration in the paste already corresponds to the high dose volume of 5 ml. With this amount of moisture, changes in the texture of the dry food are expected. However, this had no influence on the acceptance of the feed.

Claims

Patentansprüche : Claims:
1. Wasserhaltige Suspensions-Formulierung enthaltend ein grobkörniges Kohlenstoff- Adsorbens, ein Feuchthaltemittel und einen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Strukturbildner.1. A water-containing suspension formulation comprising a coarse-grained carbon adsorbent, a humectant and a water-soluble or water-dispersible structuring agent.
2. Suspensionsformulierung enthaltend als Feuchthaltemittel einen zwei- oder dreiwertigen Alkohol mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen.2. Suspension formulation containing as humectant a di- or trihydric alcohol having 2 to 10 carbon atoms.
3. Suspensions-Formulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend 10 - 80 %m/V Kohlenstoff-Adsorbens.A suspension formulation according to any one of the preceding claims containing 10-80% m / V carbon adsorbent.
4. Suspensions-Formulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend 10 - 95 % m/V Feuchthaltemittel.A suspension formulation according to any one of the preceding claims containing 10-95% w / w humectant.
5. Suspensions-Formulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend 0,5 - 15 % m/V Strukturbildner.5. Suspension formulation according to one of the preceding claims, containing 0.5-15% m / V structuring agent.
6. Suspensions-Formulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend ein Kohlenstoff-Adsorbens in Form sphärischer Teilchen mit einem Durchmesser von 0,1 bis 1 mm.A suspension formulation according to any one of the preceding claims, comprising a carbon adsorbent in the form of spherical particles having a diameter of 0.1 to 1 mm.
7. Suspensions-Formulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung zur Entfernung von Schadstoffen aus dem Verdauungstrakt von Menschen oder Tieren.A suspension formulation according to any one of the preceding claims for use in the removal of pollutants from the digestive tract of humans or animals.
8. Verwendung der Suspensions-Formulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung von Mitteln zur Entfernung von Schadstoffen aus dem Verdauungstrakt von Menschen oder Tieren. 8. Use of the suspension formulation according to any one of the preceding claims for the preparation of agents for the removal of pollutants from the digestive tract of humans or animals.
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