EP2242741A1 - Cycloalkoxy-substituted 4-phenyl-3,5-dicyanopyridines and use thereof - Google Patents

Cycloalkoxy-substituted 4-phenyl-3,5-dicyanopyridines and use thereof

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Publication number
EP2242741A1
EP2242741A1 EP09711052A EP09711052A EP2242741A1 EP 2242741 A1 EP2242741 A1 EP 2242741A1 EP 09711052 A EP09711052 A EP 09711052A EP 09711052 A EP09711052 A EP 09711052A EP 2242741 A1 EP2242741 A1 EP 2242741A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
compound
alkyl
mmol
hydrogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09711052A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Walter Hübsch
Peter Nell
Frank SÜSSMEIER
Alexandros Vakalopoulos
Daniel Meibom
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Katja Zimmermann
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present application relates to novel, cycloalkoxy-substituted 4-phenyl-3,5-dicyanopyridine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of Diseases, preferably for the treatment and / or prevention of cardiovascular and metabolic diseases.
  • Adenosine a purine nucleoside
  • Adenosine is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli.
  • Adenosine is produced intracellularly by the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
  • adenosine Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. However, the extracellular concentration of adenosine in the affected organs increases dramatically under both ischemic and hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow to the coronary arteries. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.
  • adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.
  • adenosine receptor-selective ligands are substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).
  • adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP.
  • an activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase in the intracellular cAMP, while the binding of adenosine to the Al or A3 receptors causes a decrease in the intracellular cAMP content via adenylate cyclase inhibition.
  • adenosine receptors In the cardiovascular system, the main effects of the activation of adenosine receptors are: bradycardia, negative inotropy and protection of the heart from ischemia (preconditioning) via Al receptors, dilation of the vessels via A2a and A2b receptors as well as inhibition of fibroblasts and smooth muscle cell proliferation via A2b receptors.
  • AI receptors by specific Al agonists leads to a frequency-dependent lowering of the heart rate in humans, without having any influence on the blood pressure.
  • Selective al agonists could thus be suitable, inter alia, for the treatment of angina pectoris and atrial fibrillation.
  • A2b receptors by adenosine or specific A2b agonists leads to a blood pressure reduction via the dilation of vessels. Lowering blood pressure is accompanied by a reflex increase in heart rate. Heart rate increase can be reduced by the activation of AI receptors by specific Al agonists.
  • the aforementioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines which, after stable transfection with the corresponding cDNA, express the respective receptor subtypes [see the document ME Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, GL Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine al adenosine receptor.” Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis, J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety].
  • Adenosine receptor-specific ligands known from the literature are predominantly derivatives based on natural adenosine [S. -A. Poulsen and R.J. Quinn, "Adenosine Receptors: New Opportunities for Future Drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641].
  • Adenosine ligands of this type of structure generally have the disadvantage that they do not really act receptor specific, are less effective than the natural adenosine or after oral administration are only very weakly effective. Therefore, they are mainly used only for experimental purposes.
  • WO 02/070484, WO 02/070485 and WO 02/079195 are variously substituted 2-thio or 2-oxy-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine as adenosine receptor ligands disclosed for the treatment of diseases.
  • WO 01/62233 discloses various pyridine and pyrimidine derivatives and their use as adenosine receptor modulators.
  • Substituted 3,5-dicyanopyridines as calcium-dependent potassium channel openers for the treatment of urological diseases are claimed in EP 1 302 463-A1.
  • the use of 2-amino-4-aryl-5-cyanopyridines as androgen receptor modulators is described in US 2005/0182105-A1.
  • WO 98/06697 Compounds having a 4-phenoxypiperidine partial structure disclosed as muscarinic antagonists for the treatment of cognitive disorders.
  • the object of the present invention was to provide novel compounds which act as selective agonists of the adenosine A1 and / or A2b receptor as such for the treatment and / or prevention, in particular of cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris, myocardial infarction, heart failure and atrial fibrillation, Metabolic syndrome, diabetes and dyslipidaemias and organ protection in transplants and surgical procedures are suitable and also have an improved profile of properties over the known from the prior art compounds.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris, myocardial infarction, heart failure and atrial fibrillation, Metabolic syndrome, diabetes and dyslipidaemias and organ protection in transplants and surgical procedures are suitable and also have an improved profile of properties over the known from the prior art compounds.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 7 is hydrogen, (Ci-C 4) -alkyl, (C r C4) -acyl or (Ci-C 4) alkylsulfonyl,
  • Z stands for O or S
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino
  • R 3 is hydrogen, halogen, cyano, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy,
  • alkyl and alkoxy groups may be substituted up to three times by fluorine,
  • R 4 is a group of the formula -OR 8 or -NR 9 R 10 wherein
  • R 8 is (Ci-Ce) -alkyl which is mono- or disubstituted, identically or differently, by hydroxy, (Q-C 4 ) -alkoxy, carboxyl and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or up to three times by fluorine may be substituted, or (C 4 -Ce) -CyClOaIlCyI means
  • R 9 and R 10 are the same or different and are independently hydrogen or
  • (Ci-C 6) -alkyl which is mono- to trisubstituted by fluorine or or disubstituted by identical or different hydroxyl, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino, di-
  • (C 1 -C 4 ) -alkylamino, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl and / or a 4 to 7-membered heterocycle may be substituted, mean
  • heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and in turn one or two times, identically or differently, with (Ci-C 4 ) alkyl, hydroxy, oxo and / or (Ci -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle containing one further ring heteroatom from the series N, O or S and one or two times, same or different , by fluorine, (Ci C 4) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) alkylamino, di- (Ci-C 4) alkylamino, Azetidino, pyrrolidino, piperidino and / or morpholino may be substituted,
  • R 5 is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or by up to three times by fluorine
  • L is a bond, NH or O means
  • R 1 ' is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, same or different, with a radical selected from the group halogen , nitro, cyano, (C, -C 6) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C 6) alkoxy, Difluormeth- oxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (Ci-C 6) alkylamino, di- ( C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl and carboxyl may be substituted,
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and those of the formula (I), hereinafter referred to as exemplary embodiments compounds and their salts, solvates and solvates the salts, as far as the compounds of the formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (Q-Q) -alkyl and (Q-Q) -alkyl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, -B-butyl, is ⁇ -butyl, sec-butyl, terf. Butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl and / j-hexyl.
  • (C_-Q) -cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 4 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned are: cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C 1 -Q) -alkoxy and (C 1 -Q) -alkoxy are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (Q-Q) -alkoxycarbonyl and (Q-Q) -alkoxycarbonyl represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group. Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, w-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • (QQ) -Acyl and (QQ) acyl [(C] -C 6 ) alkanoyl and (C 1 -C 4 ) alkanoyl] in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position.
  • (C 2 -C 4 -alkylamino is an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is bonded via the carbonyl group to the nitrogen atom , Propionylamino, / j-butyrylamino, / so-butyrylamino and pivaloylamino.
  • (C r Cft) alkylsulfonyl and (C j -CaVAlkylsulfonyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkylsulphonyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkylsulfonyl group is preferably from 1 to 4 Examples which may be mentioned by preference include: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • (C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino represents an amino group having a straight-chain or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is bonded via the sulfonyl group to the nitrogen atom.
  • Di- (CVCV) -alkylamino and di-CCVCVl-alkylamino are in the context of the invention an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched dialkylamino radical having in each case 1 to 4 carbon atoms.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N, N-diisopropylamino, Nn-butyl N-methylamino, N-tert.-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and NH-hexyl-N-methylamino.
  • Examples which may be mentioned by preference include: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N - ⁇ i-propylaminocarbonyl, Nn-butyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Mono- or di- ((V -W) -alkylaminosulfonyl are in the context of the invention an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has one straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each having 1 Examples which may be mentioned are: methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, 2-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl N-methylaminosulfonyl, N-methyl-N-7-propylaminosulfonyl, N-butyl-N-methylaminosulfonyl and N-tert-buty
  • (Cfi-CHi * ) -Aryl is in the context of the invention for an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and ⁇ aphthyl.
  • a 4- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked. Preference is given to a 4- to 6-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series ⁇ and / or O.
  • 5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • aromatic heterocycle heteromatic
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, ⁇ aphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Most preferably, the substitution with one or two identical or different substituents.
  • A is CH 2 , CH 2 CH 2 , O or NH
  • Z stands for O or S
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen, hydroxy or amino
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 4 is a group of the formula -NR 9 R 10 wherein
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen or (Q-GO-alkyl which is monosubstituted or disubstituted by identical or different hydroxyl, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) -alkylamino and / or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N or O and one or two times, identically or differently, with (Ci-C 4 ) - Alkyl, hydroxy, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino and / or di- (Ci-C 4) alkylamino may be substituted,
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
  • L is a bond or NH
  • R 11 is phenyl or pyridyl, which may be mono- or disubstituted by identical or different radicals selected from the series comprising fluorine, chlorine, cyano, (C r C4) alkyl, Trifiuormethyl, (C r C4) alkoxy , Trifluoromethoxy, (C r C 4 ) alkoxycarbonyl and carboxyl may be substituted,
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is CH 2 or O
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen or hydroxy
  • R 3 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is a group of the formula -NR 9 R 10 wherein
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be monosubstituted or disubstituted by hydroxy
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached, form an azetidino, pyrrolidino or piperidino ring, each of which may be substituted with hydroxy,
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is phenyl, pyridyl, oxazolyl or thiazolyl, each of which
  • L is a bond or NH
  • R 11 is phenyl which may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and carboxyl,
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention, in which R 4 is NH 2 , characterized in that
  • X is a suitable leaving group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate or triflate,
  • R 1, R 2, R 3, R 5, R 6 and Z are each as defined above, if appropriate by methods known to those skilled in their enantiomers and / or diastereomers and / or optionally converted with the corresponding (J) solvents and / or (Ji) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Suitable solvents for the reaction (H) + are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (NMP), acetonitrile or pyridine.
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • the usual inorganic or organic bases are suitable. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium, sodium or potassium or potassium tert.-butylate, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3
  • the base may in this case be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (II).
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • inert solvents for the reaction (IV-A) + (V) are in particular acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Hexane and cyclohexane, or dipolar solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and pyridine. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preference is given to using 1,2-dimethoxyethane.
  • acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane
  • hydrocarbons such as benzene, to
  • Suitable bases for this reaction are, in particular, alkali metal alkoxides, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, amides, such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium suitable.
  • alkali metal alkoxides such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide
  • organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium suitable.
  • potassium tert-butoxide is used.
  • the base is in this case generally used in an amount of 1 to 1.25 mol, preferably in equimolar amount, based on 1 mol of the compound of formula (V).
  • the reaction (IV-A) + (V) is generally carried out in a temperature range of -20 0 C to +120 0 C, preferably at +20 0 C to +100 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, elevated or ER- low pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • R 4 represents the group -NR 9 R 10 , in which at least one of the two radicals R 9 and R 10 does not denote hydrogen
  • R 9 and R 10 can be prepared starting from the compounds of the formula (IA) be that these first in a suitable solvent with isoamyl nitrite in the presence of copper ( ⁇ ) chloride or with sodium nitrite in the presence of hydrochloric acid in compounds of formula (VI)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and Z are each as defined above,
  • R 9A has the abovementioned meaning of R 9 ,
  • R 10A has the abovementioned meaning of R 10 ,
  • At least one of the two radicals R 9 ⁇ and R I0A is not hydrogen
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 9A , R 10A and Z are each as defined above,
  • reaction (I-A) -> (VI) is generally carried out in a molar ratio of 2 to 10 moles of isoamyl nitrite and 2 to 10 moles of copper (II) chloride based on 1 mole of the compound of formula (I-A); Alternatively, the reaction can also be carried out with 2 to 10 molar equivalents of sodium nitrite in hydrochloric acid.
  • Suitable solvents for the isoamyl nitrite / copper (II) chloride variant are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, Acetonitrile or pyridine.
  • acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran
  • esters such as ethyl acetate or butyl acetate
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hex
  • solvents are acetonitrile and dimethylformamide.
  • excess hydrochloric acid is preferably used as the solvent, optionally in combination with one of the abovementioned organic solvents.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +150 0 C, preferably in the range from -20 0 C to +100 0 C, especially at +0 0 C to +80 0 C.
  • the reaction can in normal , increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction (VT) + (VIT) - »(I-B) is generally carried out in a molar ratio of 1 to 8 moles of the compound of formula (VIT) relative to 1 mole of the compound of formula (VI).
  • Suitable solvents for process step (VI) + (VIT) - »(I-B) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as Ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine or di
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +150 0 C, especially at + 2O 0 C to +100 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 9A and R 10A each have the meanings given above,
  • sodium sulfide is preferably used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 8 mol, more preferably 1 to 5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (IV-A).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or dipolar solvents such as acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrroli
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +40 0 C to +100 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • alkali hydroxide excess sodium or potassium hydroxide is preferably used.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol and mixtures thereof with water are particularly suitable as solvents.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +120 0 C, preferably at +50 0 C to +100 0 C.
  • the compounds of the formula (IV-A) in turn can be prepared starting from compounds of the formula (VI) in analogy to processes described in the literature [cf. e.g. Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Natu ⁇ rsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)].
  • Such compounds of the formula (IC) wherein Z is S can also be prepared analogously to the previously described reaction sequences starting from compounds of the formula (VJH) by reaction with malononitrile and a corresponding alkoxide, subsequent N / S transformation and alkylation with a compound of the formula (DI) (see Scheme 7, see, for example, US 2005/0182105-A1):
  • the compounds of the formula (IC) can also be obtained by alkylation of compounds of the formula (X) (see Scheme 8):
  • the compounds of the formula (X), for their part, are obtainable by methods known from the literature from compounds of the formula (VT) or (I-A) [cf. e.g. G. Lavecchia et al., Tetrahedron Lett. 45, 6633-6636 (2004)].
  • the compounds of the formula (VIH) can be prepared analogously to processes described in the literature, for example via (A) the ring opening of epoxides or (B) a phenol ether formation under sunsobu conditions, in each case starting from 4-hydroxybenzaldehydes of the formula (XI) - are presented [see Scheme 9; see. eg R. Seemayer et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 110, 171 (1991); SR Adams et al., J. Am. Chem. Soc. JJO, 3212 (1988); S. Matsunaga et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 2252 (2000); DL Hughes, Org. Prep. Proceed. Int. 28, 127 (1996)]:
  • the compounds of the formula (IQ) are commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known from the literature.
  • amides, thioureas or thiourea derivatives with a 1,3-dihaloacetone-substituted oxazole and thiazole derivatives of the formula (EI-A), (DI-B) or (IH-C) be obtained [see Scheme 11; see. eg I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962); Simiti, E. Chindris, Arch. Pharm. (Weinheim) 304, 425-429 (1971)]:
  • 2,5-Disubstituted oxazole derivatives of the formula (III) can be prepared in analogy to processes known from the literature, for example as described by way of example in the following Reaction Scheme 12:
  • Oxazole derivatives of the formula (II) which are substituted in the 5-position can be obtained, for example, by reduction and subsequent halogenation of corresponding oxazole-4-carboxylic acid esters, which in turn are obtainable by acylation of ⁇ -isocyanatoacetates (see Scheme 13):
  • 2-Aryloxazole derivatives according to formula (IH) are also obtainable via a palladium-catalyzed coupling of arylboronic acids with 2-Iodoxazole-4-carboxylic acid esters, as shown by way of example in Scheme 14:
  • the compounds of the formula (V) are likewise commercially available or known from the literature, or they can be prepared analogously to processes described in the literature, for example similar to the compounds of the formula (HT).
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual radicals and substituents, in particular those listed under R 2 , R 4 , R 6 and R 7 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above method.
  • transformations are carried out by customary methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution, oxidation, reduction, hydrogenation, halogenation, alkylation, acylation, sulfonylation, amination, hydroxylation, formation of carboxylic acid amides and esters, ester reaction. Cleavage and etherification.
  • the amino-protecting group used is preferably tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) or tolylsulfonyl (tosyl).
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • Z benzyloxycarbonyl
  • tolylsulfonyl tosyl
  • carboxyl groups the corresponding methyl, ethyl or tert-butyl esters are particularly suitable.
  • the protective group used is preferably benzyl or a silyl group, such as trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or dimethylphenylsilyl.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
  • the compounds according to the invention have an improved property profile, such as, in particular, increased solubility in physiological media and / or aqueous-organic solvent systems which are relevant for the formulation.
  • the pharmacological activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as potent, selective ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors. They act as selective al agonists, as selective A2b agonists or as selective dual Al / A2b agonists.
  • adenosine receptor ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors those adenosine receptor ligands are referred to, in which on the one hand a significant effect on Al and / or A2b adenosine receptor subtypes and on the other hand no or a clear weaker effect (factor 10 or higher) on A2a and A3 adenosine receptor subtypes, with respect to the test methods for the selectivity of activity, reference is made to those described in section BI. described tests.
  • the compounds of the invention may function as full or as partial adenosine receptor agonists, depending on their particular structure.
  • Partial adenosine receptor agonists are defined as receptor ligands that elicit a functional response to adenosine receptors that is lower than full agonists. As a result, partial agonists are less effective in receptor activation than full agonists.
  • the compounds of the formula (I) are suitable alone or in combination with one or more other active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, for example, in particular hypertension and other diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the Heart as well as metabolic diseases.
  • various diseases for example, in particular hypertension and other diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the Heart as well as metabolic diseases.
  • peripheral and cardiac vascular diseases peripheral and cardiac vascular diseases, coronary heart disease, coronary restenosis such as restenosis after balloon dilatation of peripheral blood vessels, acute Coronary syndrome, stable and unstable angina pectoris, heart failure, tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation and peripheral circulatory disorders.
  • the compounds according to the invention are also particularly suitable for the reduction of the myocardium affected by an infarct and for the prophylaxis of secondary infarcts.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke and transient ischemic attacks as well as for the protection of organs during transplantations and surgical interventions, for example at the heart.
  • Urogenital area such as Irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases such. Asthma and inflammatory dermatoses, of neuroinflammatory diseases of the
  • Central nervous system such as conditions after cerebral infarction, Alzheimer's disease, and also of neurodegenerative diseases and pain, cancer and
  • Another indication is, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of respiratory diseases such as asthma, chronic bronchitis, emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
  • respiratory diseases such as asthma, chronic bronchitis, emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
  • the compounds according to the invention are also especially suitable for the prophylaxis and / or treatment of metabolic diseases, such as, for example, diabetes, in particular diabetes mellitus, diabetic secondary diseases, such as, for example, diabetes mellitus.
  • metabolic diseases such as, for example, diabetes, in particular diabetes mellitus, diabetic secondary diseases, such as, for example, diabetes mellitus.
  • diabetes mellitus in particular diabetes mellitus
  • diabetic secondary diseases such as, for example, diabetes mellitus.
  • Nephropathy and neuropathy the metabolic syndrome and dyslipidaemias.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the inventive compounds.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients which may be mentioned are fatty acid-changing active substances, antidiabetics, hypotensives, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin Agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-phlogists (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists) and analgesics such as aspirin.
  • the present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one lipid metabolism-altering active ingredient, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • Fat metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric Bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ , PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR Modulators, LXR
  • Modulators thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bomberin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / free radical scavengers;
  • Hypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimulators, enhancers of the cGMP levels, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors, and / or
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ agonists, PPAR- ⁇ agonists, PPAR- ⁇ agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / free-radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • HMG-CoA reductase inhibitors preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Anatin or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR- ⁇ agonist such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT roAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger, such as, for example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / free-radical scavenger such as, for example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR- ⁇ agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably migolith or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR- ⁇ agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aue antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, Embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor-B looper, by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine, or with nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine
  • nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example, hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention
  • capsules for example, hard or soft gelatin capsules
  • dragees dragees, granules, pellets, powders, Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B -> 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 10OA Mercury 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS M-40 DCI (NH 3 ); Device type HPLC: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70% strength) / liter water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 1.5 min 10% A ⁇ 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type HPLC Abimed / Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelenght Monitor; Column: Gromsil Cl 8, 10 nm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 99% trifluoroacetic acid, eluent B: 1 liter acetonitrile; Gradient: 0.0 min 2% B ⁇ 10 min 2% B ⁇ 50 min 90% B; Flow: 20 ml / min; Volume: 628 ml A and 372 ml B.
  • Device type HPLC Agilent 1100 with DAD detection; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 0.05% H 3 PO 4 , eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 5% B ⁇ 2.5 min 95% B ⁇ 3.0 min 95% B; Flow: 5 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device Type HPLC Agilent 1100 Series
  • UV DAD Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • Example IA The title compound was prepared analogously to the procedure for Example IA from 4-hydroxybenzaldehyde and cyclohexene oxide.
  • Triphenylphosphine in 50 ml of THF was added dropwise at about 10 ° C. to 6.3 ml (30 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate.
  • 1 g (6 mmol) of 4-nitrobenzoic acid and, after the addition had been added a further 4 g (24 mmol) of 4-nitrobenzoic acid were added and the mixture was stirred at RT overnight.
  • 6.4 g (24 mmol) of triphenylphosphine and 5.2 ml (24.7 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate were again added and the mixture was stirred at RT for a further night.
  • the title compound was obtained analogously to the procedure for Example 19A from the compound from Example 13A. Purification was carried out by dissolving the residue obtained after treatment with 2N hydrochloric acid in dilute sodium hydroxide solution, extracting with ethyl acetate, acidifying the aqueous phase with dilute hydrochloric acid and extracting once more with ethyl acetate. The second ethyl acetate phase was concentrated and the residue was dried under high vacuum. This crude product was used without further purification in the next stage.
  • Example 17A To the reaction solution obtained in Example 17A was added 0.92 g (9.15 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 0.92 ml (8.32 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 18 h. The resulting precipitate was filtered off, washed with a little ethanol and dried.
  • Example 18A To the reaction solution obtained in Example 18A, 0.68 g (6.78 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 0.69 ml (6.17 mmol) of 4-methylmorpholine were added and heated under reflux for 18 hours. The solvent was then distilled off in vacuo and the residue was processed further without further purification.
  • the title compound was prepared analogously to the procedure of Example 30 from the starting compounds 22A and 35A.
  • the title compound was prepared analogously to the procedure of Example 30 from the starting compounds 22A and 38A.
  • Example 23A The reaction solution obtained in Example 23A was admixed with 1 ml of DMF, 43 mg (0.25 mmol) of 3-chloromethylpyridine hydrochloride and 70 mg (0.5 mmol) of potassium carbonate and stirred at 50 ° C. overnight. Then, 0.2 ml of 5 N acetic acid was added and the solution was purified directly by preparative HPLC. The product-containing fractions were purified by repeated preparative HPLC. The resulting solid (21.6 mg) was dissolved in hot ethanol, treated with water and partially concentrated. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under high vacuum.
  • Cells of the permanent line CHO are stably transfected with the cDNA for the adenosine receptor subtypes Al, A2a and A2b.
  • the adenosine Al receptors are coupled to G proteins, while the adenosine A2a and A2b receptors via G s proteins to adenylate cyclase. Accordingly, cAMP production in the cell is inhibited or stimulated. Via a cAMP-dependent promoter, the expression of the luciferase is then modulated.
  • the luciferase test is optimized with the aim of high sensitivity and reproducibility, low variance and suitability for implementation on a robotic system by varying several test parameters, such as cell density, growing phase and test incubation, forskolin concentration and medium composition.
  • test parameters such as cell density, growing phase and test incubation, forskolin concentration and medium composition.
  • the stock cultures are grown in DMEM / F12 medium with 10% FCS (fetal calf serum) at 37 ° C under 5% CO 2 and split 1:10 each after 2-3 days.
  • Test cultures are seeded at 2,000 cells per well in 384-well plates and grown at 37 ° C for approximately 48 hours. Then the medium is replaced by a physiological saline solution (130 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 20 mM HEPES, 1 mM magnesium chloride hexahydrate, 5 mM sodium hydrogen carbonate, pH 7.4).
  • DMSO substances to be tested are in a dilution series of 5 x 10 * 11 M to 3 x 10 -6 M (final concentration) to the test cultures pipetted (maximum DMSO final concentration in test mixture: 0.5%). Ten minutes later, forskolin is added to the Al cells, and then all cultures are incubated for four hours at 37 ° C.
  • the reference compound used in these experiments is the adenosine-analogous compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which binds with high affinity to all adenosine receptor subtypes and a has an agonistic activity [Klotz, KN, Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, KuIl, B., Fredholm, BB, Lohse, MJ, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells ", Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 357. 1-9 (1998)].
  • NECA adenosine-analogous compound
  • Table 1 shows the EC 5 o values of representative embodiments for the receptor stimulation on adenosine A1, A2a and A2b receptor subtypes:
  • the caudal artery is prepared and clamped in a conventional apparatus for measuring isolated vessels.
  • the vessels are perfused in a heat bath and contracted with phenylephrine.
  • the degree of contraction is determined by a contraction knife.
  • test substances are given and measured the decrease in the contraction of the vessels.
  • a decrease in contraction corresponds to a dilatation of the vessels.
  • the EC 50 value of a test substance with regard to its relaxing properties is the concentration at which the contraction of the vessels is reduced by 50%.
  • Guards SH spontaneous hypertensive rats carrying an internal transmitter capable of measuring both blood pressure and heart rate permanently (telemetric detection of hemodynamic parameters) are given test substances in different dosages orally. Subsequently, blood pressure and heart rate and their changes are recorded over 24 hours.
  • Guards Claw monkeys carrying an internal transmitter which can permanently measure both blood pressure and heart rate (telemetric detection of hemodynamic parameters), test substances are administered orally in various concentrations. Subsequently, blood pressure and heart rate and their changes are recorded over 6-24 hours.
  • the substance to be examined is administered to animals (eg mouse, rat, dog) intravenously as a solution, the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparinized and then plasma is recovered therefrom by centrifugation. The substance is in the Plasma quantified analytically by LC / MS-MS. From the plasma concentration-time curves determined in this way, the pharmacokinetic parameters such as AUC (area under the concentration-time curve), C n13x (maximum plasma concentration), T m (half-life) and CL (clearance) are calculated by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • PBS buffer pH 6.5: 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1,04873,1000) and 83.35 g of 1N sodium hydroxide solution (eg from Bernd Kraft GmbH, Item No. 01030.4000) are weighed into a 1 liter volumetric flask, made up to 1 liter with distilled water and stirred for 1 hour. After that, with 1 N
  • Hydrochloric acid for example from Merck, Item No. 1.09057.1000
  • the pH is adjusted to 6.5.
  • PEG / water solution 70:30 v / v: 70 ml of polyethylene glycol 400 (for example from Merck, Item No. 8.17003.1000) and 30 ml of distilled water are homogenized in a 100 ml volumetric flask.
  • PEG / PBS buffer pH 6.5 (20:80 v / v): 20 ml of polyethylene glycol 400 (eg from Merck, Item No. 8.17003.1000) and 80 ml of PBS buffer pH 6.5 are dissolved in a 100 ml. Homogenized volumetric flask.
  • Dimethylsulfoxide e.g., Baker Co., Art No. 71572500
  • At least 4 mg of the test substance are accurately weighed into a wide-mouth 10 mm Screw V-Vial (Glastechnik Gräfenroda GmbH, Item No. 8004-WM-H / V15 ⁇ ) with a matching screw cap and septum in a pipetting robot with DMSO until added to a concentration of 50 mg / ml and shaken for 10 minutes.
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): On a microtiter plate, 10 ⁇ l of the original solution are transferred using a pipetting robot and made up to a concentration of 600 ⁇ g / ml with DMSO. The sample is shaken until completely dissolved.
  • Calibration solution 1 (20 ⁇ g / ml): Mix 34.4 ⁇ l of the stock solution with 1000 ⁇ l of DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 5 g / liter in PBS buffer pH 6.5 Transfer 10 ⁇ l of the original solution into a microtiter plate and add 1000 ⁇ l of PBS buffer pH 6.5.
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (Gl 31 IA), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

The invention relates to novel cycloalkoxy-substituted 4-phenyl-3,5-dicyanopyridine derivatives [of formula (l)],methods for production and use thereof for the treatment and/or prevention of diseases and use thereof for the production of medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, preferably for the treatment and/or prevention of cardiovascular and metabolic diseases.

Description

Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicvanopyridine und ihre Verwendune Cycloalkoxy-substituted 4-phenyl-3,5-dicvanopyridines and their uses
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridin- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/ oder Prävention von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären und Stoffwechsel-Erkrankungen.The present application relates to novel, cycloalkoxy-substituted 4-phenyl-3,5-dicyanopyridine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of Diseases, preferably for the treatment and / or prevention of cardiovascular and metabolic diseases.
Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischen- produkt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.Adenosine, a purine nucleoside, is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli. Adenosine is produced intracellularly by the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosin im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispiels- weise bekannt, dass Adenosin die Thrombozyten- Aggregation hemmt und die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert. Weiterhin wirkt es auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotransmittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung. In Adipozyten ist Adenosin in der Lage, die Lipolyse zu hemmen und somit die Konzentration an freien Fettsäuren und Triglyzeriden im Blut zu senken.Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. However, the extracellular concentration of adenosine in the affected organs increases dramatically under both ischemic and hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow to the coronary arteries. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.
Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.These effects of adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen Al, A2a, A2b und A3. Als "Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosin- rezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin- Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten) können.The effect of adenosine is mediated via specific receptors. So far, the subtypes Al, A2a, A2b and A3 are known. According to the invention, "adenosine receptor-selective ligands" are substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).
Die Wirkungen dieser Adenosin-Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der Bindung von Adenosin an die A2a- oder A2b-Rezeptoren kommt es über eine Aktivierung der membranständigen Adenylatzyklase zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP, während die Bindung des Adenosin an die Al- oder A3-Rezeptoren über eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehalts bewirkt.The effects of these adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP. In the case of binding of adenosine to the A2a or A2b receptors, an activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase in the intracellular cAMP, while the binding of adenosine to the Al or A3 receptors causes a decrease in the intracellular cAMP content via adenylate cyclase inhibition.
Im Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptwirkungen der Aktivierung von Adenosin-Rezeptoren: Bradykardie, negative Inotropie und Protektion des Herzens vor Ischämie ("preconditioning") über Al -Rezeptoren, Dilation der Gefäße über A2a- und A2b-Rezeptoren sowie Inhibition der Fibroblasten und Glattmuskelzellproliferation über A2b-Rezeptoren.In the cardiovascular system, the main effects of the activation of adenosine receptors are: bradycardia, negative inotropy and protection of the heart from ischemia (preconditioning) via Al receptors, dilation of the vessels via A2a and A2b receptors as well as inhibition of fibroblasts and smooth muscle cell proliferation via A2b receptors.
Im Falle von Al-Agonisten (Kopplung bevorzugt über Gj-Proteine) wird dabei eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehaltes beobachtet (bevorzugt nach direkter Vorstimulation der Adenylatzyklase durch Forskolin). Entsprechend fuhren A2a- und A2b-Agonisten (Kopplung bevorzugt über Gs-Proteine) zu einer Zunahme und A2a- und A2b-Antagonisten zu einer Abnahme im cAMP-Gehalt der Zellen. Im Falle der A2-Rezeptoren ist eine direkte Vorstimulation der Adenylatzyklase durch Forskolin nicht hilfreich.In the case of Al agonists (coupling preferably via Gj proteins), a decrease in the intracellular cAMP content is observed (preferably after direct pre-stimulation of the adenylate cyclase by forskolin). Accordingly, A2a and A2b agonists (coupling preferably via Gs proteins) to an increase and A2a and A2b antagonists to a decrease in cAMP concentration in the cells. In the case of A2 receptors, direct pre-stimulation of adenylate cyclase by forskolin is not helpful.
Die Aktivierung von AI-Rezeptoren durch spezifische Al-Agonisten führt beim Menschen zu einer frequenzabhängigen Senkung der Herzfrequenz, ohne einen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Selektive Al-Agonisten könnten somit unter anderem für die Behandlung von Angina pectoris und Vorhofflimmern geeignet sein.The activation of AI receptors by specific Al agonists leads to a frequency-dependent lowering of the heart rate in humans, without having any influence on the blood pressure. Selective al agonists could thus be suitable, inter alia, for the treatment of angina pectoris and atrial fibrillation.
Die Aktivierung von A2b-Rezeptoren durch Adenosin oder spezifische A2b-Agonisten führt über die Erweiterung von Gefäßen zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung ist von einem reflektorischen Herzfrequenzanstieg begleitet. Der Herzfrequenzanstieg kann durch die Aktivie- rung von AI-Rezeptoren durch spezifische Al-Agonisten reduziert werden.The activation of A2b receptors by adenosine or specific A2b agonists leads to a blood pressure reduction via the dilation of vessels. Lowering blood pressure is accompanied by a reflex increase in heart rate. Heart rate increase can be reduced by the activation of AI receptors by specific Al agonists.
Die kombinierte Wirkung von selektiven Al/A2b-Agonisten auf das Gefäßsystem und die Herzfrequenz resultiert somit in einer systemischen Blutdrucksenkung ohne relevanten Herzfrequenzanstieg. Mit einem solchen pharmakologischen Profil könnten duale Al/A2b-Agonisten zur Behandlung z.B. der Hypertonie beim Menschen eingesetzt werden.The combined effect of selective Al / A2b agonists on the vascular system and heart rate thus results in a systemic lowering of blood pressure with no relevant increase in heart rate. With such a pharmacological profile, dual Al / A2b agonists for the treatment of e.g. of hypertension in humans.
In Adipozyten bewirkt die Aktivierung von Al- und A2b-Rezeptoren eine Inhibition der Lipolyse. Die selektive bzw. kombinierte Wirkung von Al- und Al/A2b-Agonisten auf den Lipidstoff- wechsel führt somit zu einer Senkung von freien Fettsäuren und Triglyzeriden. Eine Senkung der Lipide wiederum führt bei Patienten mit Metabolischem Syndrom und bei Diabetikern zur Verringerung der Insulinresistenz und zur Verbesserung der Symptomatik.In adipocytes, activation of Al and A2b receptors causes inhibition of lipolysis. The selective or combined action of Al and Al / A2b agonists on lipid metabolism thus leads to a reduction of free fatty acids and triglycerides. Lowering lipids, in turn, reduces insulin resistance and improves symptoms in patients with metabolic syndrome and diabetics.
Die zuvor genannte Rezeptor-Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren [siehe hierzu die Druckschrift M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992), Seiten 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist].The aforementioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines which, after stable transfection with the corresponding cDNA, express the respective receptor subtypes [see the document ME Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, GL Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine al adenosine receptor." Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis, J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety].
Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP [siehe hierzu die Druckschrift K. N. Klotz, J. Hess- ling, J. Hegler, C. Owman, B. KuIl, B. B. Fredhohn, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), Seiten 1-9, deren Offenbarung hier- mit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist].The effect of the substances on such cell lines can be detected by biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP [see the document KN Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. KuIl, BB Fredhohn, MJ Lohse, " Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells ", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety].
Bei den aus der Literatur bekannten, als "Adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins [S. -A. Poulsen und R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), Seiten 619-641]. Adenosin-Liganden dieses Strukturtyps haben jedoch in der Regel den Nachteil, dass sie nicht wirklich rezeptorspezifisch wirken, schwächer wirksam sind als das natürliche Adenosin oder nach oraler Applikation nur sehr schwach wirksam sind. Deshalb werden sie überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet.The "adenosine receptor-specific" ligands known from the literature are predominantly derivatives based on natural adenosine [S. -A. Poulsen and R.J. Quinn, "Adenosine Receptors: New Opportunities for Future Drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641]. Adenosine ligands of this type of structure, however, generally have the disadvantage that they do not really act receptor specific, are less effective than the natural adenosine or after oral administration are only very weakly effective. Therefore, they are mainly used only for experimental purposes.
In WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485 und WO 02/079195 werden verschiedenartig substituierte 2-Thio- bzw. 2-Oxy-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine als Adenosinrezeptor- Liganden für die Behandlung von Erkrankungen offenbart. In WO 03/053441 werden spezifisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine als selektive Liganden des Adenosin- Al -Rezeptors beschrieben, und in WO 2006/027142 werden substituierte Phenylaminothiazol- Derivate als duale Adenosin-Al/A2b-Agonisten für die Behandlung der Hypertonie und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen beansprucht. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen zum Teil bezüglich ihrer physikochemischen Eigenschaften, wie beispielsweise ihrer Löslichkeit und/oder Formulierbarkeit, oder hinsichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung und/oder ihrer Metabolisierung, Nachteile aufweisen.In WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485 and WO 02/079195 are variously substituted 2-thio or 2-oxy-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine as adenosine receptor ligands disclosed for the treatment of diseases. In WO 03/053441, specifically substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines are described as selective ligands of the adenosine A1 receptor, and in WO 2006/027142 substituted phenylaminothiazole derivatives are described as dual adenosine -Al / A2b agonists claimed for the treatment of hypertension and other cardiovascular diseases. However, it has been found that these compounds have disadvantages, in part, in their physicochemical properties, such as their solubility and / or formulatability, or in their in vivo properties, such as their pharmacokinetic behavior, dose-response relationship and / or their metabolism ,
Weiterhin werden in WO 01/62233 verschiedene Pyridin- und Pyrimidin-Derivate sowie deren Verwendung als Adenosinrezeptor-Modulatoren offenbart. Substituierte 3,5-Dicyanopyridine als Calcium-abhängige Kaliumkanalöffher zur Behandlung urologischer Erkrankungen werden in EP 1 302 463-A1 beansprucht. Die Verwendung von 2-Amino-4-aryl-5-cyanopyridinen als Androgen- rezeptor-Modulatoren wird in US 2005/0182105-Al beschrieben. Ferner werden in WO 98/06697 Verbindungen mit einer 4-Phenoxypiperidin-Partialstruktur als Muskarin-Antagonisten zur Behandlung kognitiver Erkrankungen offenbart.Furthermore, WO 01/62233 discloses various pyridine and pyrimidine derivatives and their use as adenosine receptor modulators. Substituted 3,5-dicyanopyridines as calcium-dependent potassium channel openers for the treatment of urological diseases are claimed in EP 1 302 463-A1. The use of 2-amino-4-aryl-5-cyanopyridines as androgen receptor modulators is described in US 2005/0182105-A1. Further, in WO 98/06697 Compounds having a 4-phenoxypiperidine partial structure disclosed as muscarinic antagonists for the treatment of cognitive disorders.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als selektive Agonisten des Adenosin Al- und/oder A2b-Rezeptors wirken, als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen wie Hypertonie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern, des Metabolischen Syndroms, von Diabetes und Dyslipidämien sowie zur Organprotektion bei Transplantationen und operativen Eingriffen geeignet sind und darüber hinaus ein verbessertes Eigenschaftsprofil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.The object of the present invention was to provide novel compounds which act as selective agonists of the adenosine A1 and / or A2b receptor as such for the treatment and / or prevention, in particular of cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris, myocardial infarction, heart failure and atrial fibrillation, Metabolic syndrome, diabetes and dyslipidaemias and organ protection in transplants and surgical procedures are suitable and also have an improved profile of properties over the known from the prior art compounds.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)The present invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
A für CH2, CH2CH2, O, N-R7, S, S(=O) oder S(O)2 steht, worinA is CH 2 , CH 2 CH 2 , O, NR 7 , S, S (= O) or S (O) 2 , wherein
R7 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (CrC4)-Acyl oder (Ci-C4)-Alkylsulfonyl bedeutet,R 7 is hydrogen, (Ci-C 4) -alkyl, (C r C4) -acyl or (Ci-C 4) alkylsulfonyl,
wobei die genannten Alkyl-, Acyl- und Alkylsulfonyl-Gruppen ihrerseits mitwherein said alkyl, acyl and alkylsulfonyl groups in turn with
Hydroxy, Amino oder Carboxyl substituiert sein können,Hydroxy, amino or carboxyl may be substituted,
Z für O oder S steht,Z stands for O or S,
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino stehtR 2 is hydrogen, hydroxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino
oder R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl-Gruppe bilden,or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, cyano, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy,
wobei die genannten Alkyl- und Alkoxy-Gruppen bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,wherein said alkyl and alkoxy groups may be substituted up to three times by fluorine,
R4 für eine Gruppe der Formel -OR8 oder -NR9R10 steht, worinR 4 is a group of the formula -OR 8 or -NR 9 R 10 wherein
R8 (Ci-Ce)-AIlCyI, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Q- C4)-Alkoxy, Carboxyl und/oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C4-Ce)-CyClOaIlCyI bedeutet,R 8 is (Ci-Ce) -alkyl which is mono- or disubstituted, identically or differently, by hydroxy, (Q-C 4 ) -alkoxy, carboxyl and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or up to three times by fluorine may be substituted, or (C 4 -Ce) -CyClOaIlCyI means
undand
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oderR 9 and R 10 are the same or different and are independently hydrogen or
(Ci-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C 6) -alkyl which is mono- to trisubstituted by fluorine or or disubstituted by identical or different hydroxyl, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino, di-
(Ci-C4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und/oder einem 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, bedeuten,(C 1 -C 4 ) -alkylamino, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl and / or a 4 to 7-membered heterocycle may be substituted, mean
wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,wherein said heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and in turn one or two times, identically or differently, with (Ci-C 4 ) alkyl, hydroxy, oxo and / or (Ci -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
oderor
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, (Ci- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino und/oder Morpholino substituiert sein kann,R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle containing one further ring heteroatom from the series N, O or S and one or two times, same or different , by fluorine, (Ci C 4) alkyl, hydroxy, oxo, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) alkylamino, di- (Ci-C 4) alkylamino, Azetidino, pyrrolidino, piperidino and / or morpholino may be substituted,
R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl stehtR 5 is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl
und R6 für (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, stehtand R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or by up to three times by fluorine
oderor
für (C6-Cio)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsis (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C i-C6)-alkylamino, (Cp C6)-Alkylsulfonylamino, Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- (Ci-C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C6)-alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Mono-(0, once or twice, identically or differently, with a radical selected from the group halogen, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (Cp C 6 ) -alkylsulfonylamino, carboxyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, mono-
(Ci-C6)-alkylaminosulfonyl und Di-(C 1-C6)-alkylaminosulfonyl (Ci-C6) alkylaminosulfonyl and di- (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl
und/oderand or
(U) mit Pyrrolidino, Piperidino, Moφholino, Piperazino, N'-(Ci-C4)-Alkylpiperazino, Tetrazolyl oder einer Gruppe der Formel -L-R11, worin(U) with pyrrolidino, piperidino, Moφholino, piperazino, N '- (Ci-C 4 ) alkylpiperazino, tetrazolyl or a group of the formula -LR 11 , wherein
L eine Bindung, NH oder O bedeutetL is a bond, NH or O means
undand
R1 ' Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (C,-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Difluormeth- oxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C i-C6)-alkyl- amino, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl und Carboxyl substituiert sein können,R 1 'is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, same or different, with a radical selected from the group halogen , nitro, cyano, (C, -C 6) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C 6) alkoxy, Difluormeth- oxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (Ci-C 6) alkylamino, di- ( C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl and carboxyl may be substituted,
substituiert sein können,can be substituted
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and those of the formula (I), hereinafter referred to as exemplary embodiments compounds and their salts, solvates and solvates the salts, as far as the compounds of the formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention. In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
(Q-Q)-Alkyl und (Q-Q)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, π-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, isσ-Butyl, sec. -Butyl, terf. -Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl und /j-Hexyl.(Q-Q) -alkyl and (Q-Q) -alkyl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methyl, ethyl, π-propyl, isopropyl, -B-butyl, isσ-butyl, sec-butyl, terf. Butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl and / j-hexyl.
(C_-Q)-Cvcloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 4 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- butyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.(C_-Q) -cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 4 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned are: cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
(C1-Q)-AIkOXV und (C1-Q)-AIkOXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy, Isopropoxy, /i-Butoxy, tert.-Butoxy, w-Pentoxy und «-Hexoxy.In the context of the invention, (C 1 -Q) -alkoxy and (C 1 -Q) -alkoxy are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and by way of preference: methoxy, ethoxy, -propoxy, isopropoxy, / i-butoxy, tert-butoxy, w-pentoxy and -hexoxy.
(Q-Q)-Alkoxycarbonyl und (Q-Q)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, w-But- oxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.In the context of the invention, (Q-Q) -alkoxycarbonyl and (Q-Q) -alkoxycarbonyl represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group. Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, w-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
(Q-Q)-Acyl und (Q-Q)-Acyl [(C]-C6)-Alkanoyl und (Ci-C4)-Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs- weise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, «-Butyryl, wo-Butyryl, «-Pentanoyl, Pivaloyl und «-Hexanoyl. (CVCfiVAcylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradket- tigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Foπnylamino, Acetylamino, Propionylamino, /j-Butyrylamino, /so-Butyrylamino und Pivaloyl- amino.(QQ) -Acyl and (QQ) acyl [(C] -C 6 ) alkanoyl and (C 1 -C 4 ) alkanoyl] in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position. Preference is given to an acyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, -butyryl, -butyryl, -pentanoyl, pivaloyl and -hexanoyl. In the context of the invention, (C 2 -C 4 -alkylamino is an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is bonded via the carbonyl group to the nitrogen atom , Propionylamino, / j-butyrylamino, / so-butyrylamino and pivaloylamino.
(CrCft)-Alkylsulfonyl und (Cj-CaVAlkylsulfonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Iso- propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.(C r Cft) alkylsulfonyl and (C j -CaVAlkylsulfonyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkylsulphonyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. A linear or branched alkylsulfonyl group is preferably from 1 to 4 Examples which may be mentioned by preference include: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
(Cx-C^-Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, /j-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfo- nylamino, π-Butylsulfonylamino und tert.-Butylsulfonylamino. stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, /j-Propylamino, Isopropylamino, «-Butylamino, teλt.-Butylamino, n-Pentyl- amino und n-Hexylamino.In the context of the invention, (C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino represents an amino group having a straight-chain or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is bonded via the sulfonyl group to the nitrogen atom. Methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, / j-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, π-butylsulfonylamino and tert-butylsulfonylamino. in the context of the invention are an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, -propylamino, isopropylamino, -butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
Di-(CVCV)-alkylamino und Di-CCVCVl-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Dialkylamino-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-H-propylamino, NN-Diisopropylamino, N-n- Butyl-N-methylamino, N-ter/.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-H-Hexyl-N- methylamino. stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Mono- bzw. Dialkylaminocarbonyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, «-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.- Butylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Methyl-N-λi-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N- tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.Di- (CVCV) -alkylamino and di-CCVCVl-alkylamino are in the context of the invention an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched dialkylamino radical having in each case 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example and with preference: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N, N-diisopropylamino, Nn-butyl N-methylamino, N-tert.-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and NH-hexyl-N-methylamino. in the context of the invention are an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a mono- or dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. Examples which may be mentioned by preference include: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N -λi-propylaminocarbonyl, Nn-butyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
Mono- bzw. Di-((_V(_W)-alkylaminosulfonyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino- sulfonyl, Ethylaminosulfonyl, «-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, n-Butylaminosul- fonyl, ter/.-Butylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl- N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-7i-propylaminosulfonyl, N-«-Butyl-N-methylaminosulfonyl undN-terf.-Butyl-N-methylaminosulfonyl.Mono- or di- ((V -W) -alkylaminosulfonyl are in the context of the invention an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has one straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each having 1 Examples which may be mentioned are: methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, 2-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl N-methylaminosulfonyl, N-methyl-N-7-propylaminosulfonyl, N-butyl-N-methylaminosulfonyl and N-tert-butyl-N-methylaminosulfonyl.
(Cfi-CHi*)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Νaphthyl.(Cfi-CHi * ) -Aryl is in the context of the invention for an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and Νaphthyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Hetero- cyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoff- atom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 4- bis 6-gliedriger Heterocvclus mit ein oder zwei Ring- Heteroatomen aus der Reihe Ν und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Mor- pholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Mor- pholinyl.A 4- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series Ν, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked. Preference is given to a 4- to 6-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series Ν and / or O. Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-1,4-diazepinyl. Preference is given to azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thia- zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxa- zolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Νaphthyri- dinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series Ν, O and / or S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, Νaphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl. Preferred are mono- cyclic 5- or 6-membered heteroaryl radicals having up to two ring heteroatoms from the series N, O and / or S such as furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl , Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Most preferably, the substitution with one or two identical or different substituents.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherPreferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A für CH2, CH2CH2, O oder NH steht,A is CH 2 , CH 2 CH 2 , O or NH,
Z für O oder S steht,Z stands for O or S,
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy oder Amino steht,R 2 is hydrogen, hydroxy or amino,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R4 für eine Gruppe der Formel -NR9R10 steht, worinR 4 is a group of the formula -NR 9 R 10 wherein
R9 Wasserstoff bedeutet,R 9 is hydrogen,
R10 Wasserstoff oder (Q-GO-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino und/oder Di-(Cr C4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeutetR 10 is hydrogen or (Q-GO-alkyl which is monosubstituted or disubstituted by identical or different hydroxyl, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) -alkylamino and / or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted
oderor
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)- Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di- (Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N or O and one or two times, identically or differently, with (Ci-C 4 ) - Alkyl, hydroxy, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino and / or di- (Ci-C 4) alkylamino may be substituted,
R5 für Wasserstoff oder Methyl stehtR 5 is hydrogen or methyl
undand
R6 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsR 6 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(/') ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifiuormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl(/ ' ) one or two times, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and mono- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl
und/oderand or
(U) mit einer Gruppe der Formel -L-R1 ', worin(U) having a group of the formula -LR 1 ', in which
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
undand
R11 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifiuormethyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CrC4)- Alkoxycarbonyl und Carboxyl substituiert sein können,R 11 is phenyl or pyridyl, which may be mono- or disubstituted by identical or different radicals selected from the series comprising fluorine, chlorine, cyano, (C r C4) alkyl, Trifiuormethyl, (C r C4) alkoxy , Trifluoromethoxy, (C r C 4 ) alkoxycarbonyl and carboxyl may be substituted,
substituiert sein können,can be substituted
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherParticularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
A für CH2 oder O steht,A is CH 2 or O,
Z für S steht,Z stands for S,
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
R2 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 2 is hydrogen or hydroxy, R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für eine Gruppe der Formel -NR9R10 steht, worinR 4 is a group of the formula -NR 9 R 10 wherein
R9 Wasserstoff bedeutet,R 9 is hydrogen,
R10 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das ein- oder zweifach mit Hydroxy substituiert sein kann, bedeutetR 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be monosubstituted or disubstituted by hydroxy
oderor
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, der jeweils mit Hydroxy substituiert sein kann,R 9 and R 10, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an azetidino, pyrrolidino or piperidino ring, each of which may be substituted with hydroxy,
R5 für Wasserstoff stehtR 5 is hydrogen
undand
R6 für Phenyl, Pyridyl, Oxazolyl oder Thiazolyl steht, welche jeweilsR 6 is phenyl, pyridyl, oxazolyl or thiazolyl, each of which
(z) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Amino, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Methylaminocarbonyl(z) one or two times, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, amino, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl and methylaminocarbonyl
und/oderand or
(U) mit einer Gruppe der Formel -L-R1 ' , worin(U) having a group of the formula -LR 1 ', in which
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
undand
R11 Phenyl bedeutet, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Carboxyl substituiert sein kann,R 11 is phenyl which may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and carboxyl,
substituiert sein können,can be substituted
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugs- bereiche.Particularly preferred are combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für NH2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass manAnother object of the present invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention, in which R 4 is NH 2 , characterized in that
[A] eine Verbindung der Formel (H)[A] a compound of the formula (H)
in welcher A, R , R , R und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R, R, R and Z each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (ID)in an inert solvent in the presence of a base with a compound of the formula (ID)
in welcher R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben undin which R 5 and R 6 have the meanings given above, and
X für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,X is a suitable leaving group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate or triflate,
umsetztimplements
oder alternativ im Fall, dass Z für O steht, [B] eine Verbindung der Formel (IV-A)or alternatively, in case Z is O, [B] a compound of the formula (IV-A)
in welcher A, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R, R and R each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)in an inert solvent in the presence of a base with a compound of formula (V)
in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R and R have the meanings given above,
umsetztimplements
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A)and the resulting compounds of the formula (I-A)
in welcher A, R1, R2, R3, R5, R6 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereo- mere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (J) Lösungsmitteln und/oder (Ji) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.in which A, R 1, R 2, R 3, R 5, R 6 and Z are each as defined above, if appropriate by methods known to those skilled in their enantiomers and / or diastereomers and / or optionally converted with the corresponding (J) solvents and / or (Ji) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft erläutert werden:The method described above can be exemplified by the following reaction scheme:
Schema 1Scheme 1
Als Lösungsmittel für die Reaktion (H) + (JE) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Ketone wie Aceton und Methylethyl- keton, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxy- ethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Di- methylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon verwendet. AIs Basen für diese Umsetzung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogen- carbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natrium- amid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat.Suitable solvents for the reaction (H) + (JE) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (NMP), acetonitrile or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preference is given to using dimethylformamide or N-methylpyrrolidinone. As bases for this reaction, the usual inorganic or organic bases are suitable. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium, sodium or potassium or potassium tert.-butylate, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to alkali metal carbonates and bicarbonates, such as potassium carbonate and sodium bicarbonate.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere von 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden.The base may in this case be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (II).
Die Reaktion (II) + (HI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +1500C, bevorzugt im Bereich von -200C bis +1200C, insbesondere bei 00C bis +800C (für Z = S) bzw. +200C bis +1000C (für Z = O). Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (II) + (HI) is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +150 0 C, preferably in the range of -20 0 C to +120 0 C, in particular at 0 0 C to +80 0 C. (for Z = S) or +20 0 C to +100 0 C (for Z = O). The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Als inerte Lösungsmittel für die Reaktion (IV-A) + (V) eignen sich insbesondere acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, oder dipolare Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird 1 ,2-Dimethoxyethan verwendet.As inert solvents for the reaction (IV-A) + (V) are in particular acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Hexane and cyclohexane, or dipolar solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (ΝMP) and pyridine. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preference is given to using 1,2-dimethoxyethane.
Als Basen für diese Umsetzung sind insbesondere Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium geeignet. Bevorzugt wird Kalium-tert.-butylat verwendet.Suitable bases for this reaction are, in particular, alkali metal alkoxides, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, amides, such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or Lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium suitable. Preferably, potassium tert-butoxide is used.
Die Base wird hierbei in der Regel in einer Menge von 1 bis 1.25 Mol, bevorzugt in äquimolarer Menge, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V), eingesetzt.The base is in this case generally used in an amount of 1 to 1.25 mol, preferably in equimolar amount, based on 1 mol of the compound of formula (V).
Die Reaktion (FV-A) + (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei +200C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder er- niedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (IV-A) + (V) is generally carried out in a temperature range of -20 0 C to +120 0 C, preferably at +20 0 C to +100 0 C. The reaction may be at atmospheric, elevated or ER- low pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für die Gruppe -NR9R10 steht, worin mindestens einer der beiden Reste R9 und R10 nicht Wasserstoff bedeutet, können ausgehend von den Verbindungen der Formel (I-A) dadurch hergestellt werden, dass man diese zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel mit Isoamylnitrit in Gegenwart von Kupfer(π)chlorid oder mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure in Verbindungen der Formel (VI)The compounds of the formula (I) according to the invention in which R 4 represents the group -NR 9 R 10 , in which at least one of the two radicals R 9 and R 10 does not denote hydrogen, can be prepared starting from the compounds of the formula (IA) be that these first in a suitable solvent with isoamyl nitrite in the presence of copper (π) chloride or with sodium nitrite in the presence of hydrochloric acid in compounds of formula (VI)
in welcher A, R1, R2, R3, R5, R6 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and Z are each as defined above,
überfuhrt und letztere dann mit einer Verbindung der Formel (VH)überfuhrt and the latter then with a compound of formula (VH)
HH
R9A/N^R10A (vπ)) R 9A / N 1 R 1 0 A (vπ))
in welcherin which
R9A die oben angegebene Bedeutung von R9 hat,R 9A has the abovementioned meaning of R 9 ,
R10A die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,R 10A has the abovementioned meaning of R 10 ,
jedoch mindestens einer der beiden Reste R9Λ und RI0A nicht für Wasserstoff steht,However, at least one of the two radicals R 9Λ and R I0A is not hydrogen,
zu Verbindungen der Formel (I-B) to compounds of the formula (IB)
in welcher A, R1, R2, R3, R5, R6, R9A, R10A und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 9A , R 10A and Z are each as defined above,
umsetztimplements
und die Verbindungen der Formel (I-B) gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (/) Lösungsmitteln und/oder (iι) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.and the compounds of the formula (IB) are optionally separated by methods known to those skilled in their enantiomers and / or diastereomers and / or optionally with the corresponding (/) solvents and / or (iι) bases or acids in their solvates, salts and / or Solvates of the salts transferred.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden: The process described above can be illustrated by the following reaction scheme:
Schema 2Scheme 2
Die Umsetzung (I- A) — > (VI) erfolgt im Allgemeinen in einem Molverhältnis von 2 bis 10 Mol Isoamylnitrit und 2 bis 10 Mol Kupfer(II)chlorid bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I- A); alternativ kann die Umsetzung auch mit 2 bis 10 Mol-Äquivalenten Natriumnitrit in Salzsäure durchgeführt werden.The reaction (I-A) -> (VI) is generally carried out in a molar ratio of 2 to 10 moles of isoamyl nitrite and 2 to 10 moles of copper (II) chloride based on 1 mole of the compound of formula (I-A); Alternatively, the reaction can also be carried out with 2 to 10 molar equivalents of sodium nitrite in hydrochloric acid.
Als Lösungsmittel für die Isoamylnitrit/Kupfer(II)chlorid- Variante eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie Essigsäureethylester oder Essig- säurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril und Dimethylformamid. Bei Verwendung von Natriumnitrit wird bevorzugt überschüssige Salzsäure als Lösungsmittel eingesetzt, gegebenenfalls in Kombination mit einem der oben genannten organischen Lösungsmittel.Suitable solvents for the isoamyl nitrite / copper (II) chloride variant are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, Acetonitrile or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preferred solvents are acetonitrile and dimethylformamide. When using sodium nitrite, excess hydrochloric acid is preferably used as the solvent, optionally in combination with one of the abovementioned organic solvents.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +1500C, bevorzugt im Bereich von -200C bis +1000C, insbesondere bei +00C bis +800C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +150 0 C, preferably in the range from -20 0 C to +100 0 C, especially at +0 0 C to +80 0 C. The reaction can in normal , increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Die Umsetzung (VT) + (VIT) -» (I-B) erfolgt im Allgemeinen in einem Molverhältnis von 1 bis 8 Mol der Verbindung der Formel (VIT) bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VI).The reaction (VT) + (VIT) - »(I-B) is generally carried out in a molar ratio of 1 to 8 moles of the compound of formula (VIT) relative to 1 mole of the compound of formula (VI).
Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VIT) — » (I-B) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetra- hydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Di- chlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylform- amid, Acetonitril, Pyridin oder Dimethylsulfoxid. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.Suitable solvents for process step (VI) + (VIT) - »(I-B) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as Ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine or dimethyl sulfoxide. Water is also suitable as a solvent. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preferred solvents are tetrahydrofuran and dimethylformamide.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1800C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1500C, insbesondere bei +2O0C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +150 0 C, especially at + 2O 0 C to +100 0 C. The reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Auf analoge Weise können auch Verbindungen der Formel (IV-A) in die entsprechenden substituierten Verbindungen der Formel (IV-B) In an analogous manner, compounds of the formula (IV-A) can also be converted into the corresponding substituted compounds of the formula (IV-B)
in welcher A, R1, R2, R3, R9A und R10A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 9A and R 10A each have the meanings given above,
überfuhrt werden.be convicted.
Die Verbindungen der Formel (II), worin Z für S steht, können in Analogie zu literaturbekannten Methoden dadurch hergestellt werden, dass man Aldehyde der Formel (VHI)The compounds of the formula (II) in which Z is S can be prepared in analogy to methods known from the literature by reacting aldehydes of the formula (VHI)
in welcher A, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R, R and R have the meanings given above,
in Gegenwart einer Base entweder mit zwei Äquivalenten 2-Cyanothioacetamid oder zunächst mit Malodinitril und dann mit 2-Cyanothioacetamid umsetzt [siehe Schema 3; vgl. z.B. Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014-1017 (1997), 34 (4), 557-563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry ofHeterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607- 615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)]. Schema 3in the presence of a base, either with two equivalents of 2-cyanothioacetamide or first with malononitrile and then with 2-cyanothioacetamide [see Scheme 3; see. eg Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014-1017 (1997), 34 (4), 557-563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)]. Scheme 3
NMM,NMM,
NC' 'CN EtOH, 0-800CNC '' CN EtOH, 0-80 0 C.
Alternativ können Verbindungen der Formel (H), worin Z für S steht, auch ausgehend von Verbindungen der Formel (IV-A) durch Reaktion mit einem Alkalisulfid erhalten werden. Diese Herstel- lungsmethode wird durch das folgende Formelschema erläutert:Alternatively, compounds of formula (H) wherein Z is S can also be obtained starting from compounds of formula (IV-A) by reaction with an alkali metal sulfide. This production method is explained by the following formula scheme:
Schema 4Scheme 4
AIs Alkalisulfid wird vorzugsweise Natriumsulfid in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 8 Mol, insbesondere von 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV-A), eingesetzt. As the alkali metal sulfide, sodium sulfide is preferably used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 8 mol, more preferably 1 to 5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (IV-A).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Di- chlorethan und Chlorbenzol, oder dipolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, Dimethylform- amid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid.Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or dipolar solvents such as acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone. Water is also suitable as a solvent. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preferred solvent is dimethylformamide.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1800C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +400C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +40 0 C to +100 0 C. The reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Auf analoge Weise sind ausgehend von Verbindungen der Formel (IV-B) die entsprechenden N- substituierten Verbindungen der Formel (IX)In an analogous manner, starting from compounds of the formula (IV-B), the corresponding N-substituted compounds of the formula (IX)
in welcher A, R . 1 , D R2 , n R3 , D R?A „ un_d. T R5 IOA j ■eweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R. 1, D R2, n R3, DR? A "un_d. TR 5 IOA j ■ in each case have the meanings given above,
erhältlich. Verbindungen der Formel (II), worin Z für O steht, und N-substituierte Derivate hiervon können ausgehend von Verbindungen der Formel (IV-A) bzw. (IV-B) durch Erhitzen mit einem Alkalihydroxid erhalten werden. Diese Herstellungsmethode wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:available. Compounds of formula (II) wherein Z is O, and N-substituted derivatives thereof can be obtained from compounds of formula (IV-A) and (IV-B), respectively, by heating with an alkali metal hydroxide. This method of preparation is illustrated by the following reaction scheme:
Schema 5Scheme 5
Als Alkalihydroxid wird vorzugsweise überschüssiges Natrium- oder Kaliumhydroxid eingesetzt. Als Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanol und tert.-Butanol sowie deren Mischungen mit Wasser geeignet. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1200C, bevorzugt bei +500C bis +1000C.As the alkali hydroxide, excess sodium or potassium hydroxide is preferably used. Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol and mixtures thereof with water are particularly suitable as solvents. The reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +120 0 C, preferably at +50 0 C to +100 0 C.
Die Verbindungen der Formel (IV-A) ihrerseits können ausgehend von Verbindungen der Formel (Vπi) in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Natuφrsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)].The compounds of the formula (IV-A) in turn can be prepared starting from compounds of the formula (VI) in analogy to processes described in the literature [cf. e.g. Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Natuφrsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für die Gruppe -OR8 steht, sind beispielsweise ausgehend von Verbindungen der Formel (VI) in Analogie zur Umsetzung (VI) + (VIT) → (I-B) erhältlich [siehe Schema 6; vgl. z.B. D. Mabire et al., J. Med. Chem. 48, 2134- 2153 (2005)]: Schema 6The compounds of the formula (I) according to the invention in which R 4 is the group -OR 8 are obtainable, for example, starting from compounds of the formula (VI) in analogy to the reaction (VI) + (VIT) → (IB) [see scheme 6; see. for example, D. Mabire et al., J. Med. Chem. 48, 2134-2153 (2005)]: Scheme 6
Solche Verbindungen der Formel (I-C), worin Z für S steht, können auch in Analogie zu den zuvor beschriebenen Reaktionssequenzen ausgehend von Verbindungen der Formel (VJH) durch Um- Setzung mit Malodinitril und einem entsprechenden Alkoholat, nachfolgende N/S-Transformation und Alkylierung mit einer Verbindung der Formel (DI) hergestellt werden (siehe Schema 7; vgl. Z.B. US 2005/0182105-A1): Such compounds of the formula (IC) wherein Z is S can also be prepared analogously to the previously described reaction sequences starting from compounds of the formula (VJH) by reaction with malononitrile and a corresponding alkoxide, subsequent N / S transformation and alkylation with a compound of the formula (DI) (see Scheme 7, see, for example, US 2005/0182105-A1):
Schema 7Scheme 7
[M+ = Na+ oder K+].[M + = Na + or K + ].
In einem weiteren Alternatiwerfahren können die Verbindungen der Formel (I-C) auch durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (X) erhalten werden (siehe Schema 8): Schema 8In a further alternative, the compounds of the formula (IC) can also be obtained by alkylation of compounds of the formula (X) (see Scheme 8): Scheme 8
[Y = Abgangsgruppe]. [Y = leaving group].
Die Verbindungen der Formel (X) ihrerseits sind nach literaturbekannten Methoden aus Verbin- düngen der Formel (VT) oder (I-A) zugänglich [vgl. z.B. G. Lavecchia et al., Tetrahedron Lett. 45, 6633-6636 (2004)].The compounds of the formula (X), for their part, are obtainable by methods known from the literature from compounds of the formula (VT) or (I-A) [cf. e.g. G. Lavecchia et al., Tetrahedron Lett. 45, 6633-6636 (2004)].
Die Verbindungen der Formel (VIH) können in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren beispielsweise über (A) die Ringöffnung von Epoxiden oder (B) eine Phenolether-Bildung unter Mit- sunobu-Bedingungen, jeweils ausgehend von 4-Hydroxybenzaldehyden der Formel (XI), herge- stellt werden [siehe Schema 9; vgl. z.B. R. Seemayer et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 110, 171 (1991); S. R. Adams et al., J. Am. Chem. Soc. JJO, 3212 (1988); S. Matsunaga et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 2252 (2000); D. L. Hughes, Org. Prep. Proceed. Int. 28, 127 (1996)]: The compounds of the formula (VIH) can be prepared analogously to processes described in the literature, for example via (A) the ring opening of epoxides or (B) a phenol ether formation under sunsobu conditions, in each case starting from 4-hydroxybenzaldehydes of the formula (XI) - are presented [see Scheme 9; see. eg R. Seemayer et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 110, 171 (1991); SR Adams et al., J. Am. Chem. Soc. JJO, 3212 (1988); S. Matsunaga et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 2252 (2000); DL Hughes, Org. Prep. Proceed. Int. 28, 127 (1996)]:
Schema 9Scheme 9
So erhaltene Verbindungen der Formel (VIII-A) mit einem frα/w-ständigen ß-Hydroxysubstituen- ten in der Phenolether-Kopfgruppe lassen sich nach literaturbekannten Methoden in die entspre- chenden c/s-konfigurierten Verbindungen (VHI-C) überführen [siehe Schema 10; vgl. z.B. M. Takahashi et al., Tetrahedron Asymmetry 6, 1617 (1995)]: Compounds of the formula (VIII-A) obtained in this way with a frα / W-standing β-hydroxy substituent in the phenol ether head group can be converted into the corresponding c / s-configured compounds (VHI-C) by methods known from the literature [ see Scheme 10; see. eg Takahashi et al., Tetrahedron Asymmetry 6, 1617 (1995)]:
Schema 10Scheme 10
Die Verbindungen der Formel (IQ) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar. So können beispielsweise durch Reaktion von Amiden, Thio- amiden bzw. Thioharnstoff-Derivaten mit einem 1,3-Dihalogenaceton substituierte Oxazol- und Thiazol-Derivate der Formel (EI-A), (DI-B) bzw. (IH-C) erhalten werden [siehe Schema 11; vgl. z.B. I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962); I. Simiti, E. Chindris, Arch. Pharm. (Weinheim) 304, 425-429 (1971)]: The compounds of the formula (IQ) are commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known from the literature. Thus, for example, by reaction of amides, thioureas or thiourea derivatives with a 1,3-dihaloacetone-substituted oxazole and thiazole derivatives of the formula (EI-A), (DI-B) or (IH-C) be obtained [see Scheme 11; see. eg I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962); Simiti, E. Chindris, Arch. Pharm. (Weinheim) 304, 425-429 (1971)]:
Schema 11Scheme 11
(m-A) (MA)
(πi-B)(Πi-B)
(iii-c)(Iii-c)
Im Falle der Verbindungen (IH-C) können diese entweder analog zur Literatur hergestellt und isoliert werden, oder sie können in situ erzeugt und direkt weiter mit einer Verbindung der Formel (H) umgesetzt werden. Bevorzugt ist die in s/ta-Erzeugung unter Verwendung von 1,3-Dichloraceton in Dimethylformamid oder Ethanol als Lösungsmittel.In the case of the compounds (IH-C), these can either be prepared and isolated analogously to the literature, or they can be generated in situ and reacted further directly with a compound of the formula (H). Preferred is s / ta generation using 1,3-dichloroacetone in dimethylformamide or ethanol as solvent.
2,5-Disubstituierte Oxazol-Derivate gemäß Formel (IH) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise wie im folgenden Reaktionsschema 12 exemplarisch beschrieben hergestellt werden:2,5-Disubstituted oxazole derivatives of the formula (III) can be prepared in analogy to processes known from the literature, for example as described by way of example in the following Reaction Scheme 12:
Schema 12Scheme 12
[vgl. z.B. Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057]. In 5-Position substituierte Oxazol-Derivate gemäß Formel (UI) können beispielsweise durch Reduktion und nachfolgende Halogenierung entsprechender Oxazol-4-carbonsäureester erhalten werden, welche ihrerseits durch Acylierung von α-Isocyanatoacetaten zugänglich sind (siehe Schema 13):[see. eg Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057]. Oxazole derivatives of the formula (II) which are substituted in the 5-position can be obtained, for example, by reduction and subsequent halogenation of corresponding oxazole-4-carboxylic acid esters, which in turn are obtainable by acylation of α-isocyanatoacetates (see Scheme 13):
Schema 13Scheme 13
COOCH,COOCH,
(RCO)2O LiAIH4 (RCO) 2 O LiAlH 4
CN' VCOOCH,CN ' V COOCH,
DBU O. sMDBU O. sM
N^N ^
[vgl. z.B. M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575].[see. e.g. M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575].
2-Aryloxazol-Derivate gemäß Formel (IH) sind auch über eine Palladium-katalysierte Kupplung von Arylboronsäuren mit 2-Iodoxazol-4-carbonsäureestern erhältlich, wie in Schema 14 beispiel- haft dargestellt ist:2-Aryloxazole derivatives according to formula (IH) are also obtainable via a palladium-catalyzed coupling of arylboronic acids with 2-Iodoxazole-4-carboxylic acid esters, as shown by way of example in Scheme 14:
Schema 14Scheme 14
Pd-Katalysator Pd catalyst
LiAIH LiAlH
SOCI [vgl. z.B. E.A. Krasnokutskaya et al., Synthesis 2007, 1, 81-84; J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469].SOCI [see. eg EA Krasnokutskaya et al., Synthesis 2007, 1, 81-84; J. Hassan et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469].
Die Verbindungen der Formel (V) sind gleichfalls kommerziell erhältlich oder literaturbekannt oder sie können in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren, beispielsweise ähnlich wie die Verbindungen der Formel (HT), hergestellt werden.The compounds of the formula (V) are likewise commercially available or known from the literature, or they can be prepared analogously to processes described in the literature, for example similar to the compounds of the formula (HT).
Die Verbindungen der Formeln (VT-) und (XI) schließlich sind entweder kommerziell erhältlich, als solche in der Literatur beschrieben oder nach üblichen Methoden herstellbar.Finally, the compounds of the formulas (VT-) and (XI) are either commercially available, as such described in the literature or can be prepared by customary methods.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter R2, R4, R6 und R7 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektro- phile Substitution, Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Halogenierung, Alkylierung, Acylierung, Sulfonylierung, Aminierung, Hydroxylierung, Bildung von Carbonsäureamiden und -estern, Ester- Spaltung und Veretherung.Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual radicals and substituents, in particular those listed under R 2 , R 4 , R 6 and R 7 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above method. These transformations are carried out by customary methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution, oxidation, reduction, hydrogenation, halogenation, alkylation, acylation, sulfonylation, amination, hydroxylation, formation of carboxylic acid amides and esters, ester reaction. Cleavage and etherification.
Bei den zuvor beschriebenen Herstellverfahren können gegebenenfalls in einzelnen Resten und Substituenten vorhandene funktionelle Gruppen - wie insbesondere Amino-, Hydroxy- und Carb- oxylgruppen -, falls zweckmäßig oder erforderlich, auch in temporär geschützter Form vorliegen. Die Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen erfolgt hierbei nach üblichen, dem Fach- mann bekannten Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, Berlin, 1984]. Bei Vorhandensein mehrerer Schutzgruppen kann die Entfernung gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in separaten Reaktionsschritten vorgenommen werden.In the case of the preparation processes described above, functional groups present in individual radicals and substituents, such as, in particular, amino, hydroxyl and carboxyl groups, may also be present in temporarily protected form, if appropriate or necessary. The introduction and removal of such protective groups is carried out by conventional methods known to those skilled in the art [see, e.g. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]. If multiple protecting groups are present, removal may optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
Als Amino-Schutzgruppe wird bevorzugt tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder /»-Tolylsulfonyl (Tosyl) verwendet. Zum Schutz von Carboxylgruppen eignen sich insbesondere die entsprechenden Methyl-, Ethyl- oder tert.-Butylester. Für eine Hydroxy-Funktion wird als Schutzgruppe vorzugsweise Benzyl oder eine Silylgruppe wie Trimethylsilyl, ter/.-Butyldimethyl- silyl oder Dimethylphenylsilyl eingesetzt. Bei Vorliegen einer 1,2- oder 1,3-Diol-Gruppierung wird bevorzugt ein von symmetrischen Ketonen wie Aceton oder Cyclohexanon abgeleitetes Ketal (1,3-Dioxolan bzw. 1,3-Dioxan) als gemeinsame Schutzgruppe verwendet. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher in besonderem Maße zur Prophylaxe und/ oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, geeignet.The amino-protecting group used is preferably tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) or tolylsulfonyl (tosyl). For the protection of carboxyl groups, the corresponding methyl, ethyl or tert-butyl esters are particularly suitable. For a hydroxy function, the protective group used is preferably benzyl or a silyl group, such as trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or dimethylphenylsilyl. In the presence of a 1,2- or 1,3-diol grouping, preference is given to using a ketal (1,3-dioxolane or 1,3-dioxane) derived from symmetrical ketones, such as acetone or cyclohexanone, as a common protective group. Surprisingly, the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
Gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Substanzen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Eigenschaftsprofil auf, wie insbesondere eine erhöhte Löslichkeit in physiologischen Medien und/oder wässrig-organischen, für die Formulierung relevanten Lösungsmittelsystemen.Compared with the substances known from the prior art, the compounds according to the invention have an improved property profile, such as, in particular, increased solubility in physiological media and / or aqueous-organic solvent systems which are relevant for the formulation.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich über ihre Wirkung als potente, selektive Liganden an Adenosin Al- und/oder A2b-Rezeptoren erklären. Sie agieren hierbei als selektive Al-Agonisten, als selektive A2b-Agonisten oder als selektive duale Al/A2b-Agonisten.The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as potent, selective ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors. They act as selective al agonists, as selective A2b agonists or as selective dual Al / A2b agonists.
Als "selektive Liganden an Adenosin Al- und/oder A2b-Rezeptoren" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin-Rezeptorliganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung an Al- und/oder A2b-Adenosinrezeptor-Subtypen und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung (Faktor 10 oder höher) an A2a- und A3-Adenosinrezeptor- Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk-Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt B-I. beschriebenen Tests.As "selective ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors" in the context of the present invention, those adenosine receptor ligands are referred to, in which on the one hand a significant effect on Al and / or A2b adenosine receptor subtypes and on the other hand no or a clear weaker effect (factor 10 or higher) on A2a and A3 adenosine receptor subtypes, with respect to the test methods for the selectivity of activity, reference is made to those described in section BI. described tests.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer jeweiligen Struktur als volle oder als partielle Adenosinrezeptor-Agonisten fungieren. Partielle Adenosinrezeptor- Agonisten sind hierbei definiert als Rezeptorliganden, die eine funktionelle Antwort an Adenosin- rezeptoren auslösen, welche geringer ist als bei vollen Agonisten. Partielle Agonisten weisen infolgedessen eine geringere Wirksamkeit bezüglich der Rezeptoraktivierung auf als volle Agonisten.The compounds of the invention may function as full or as partial adenosine receptor agonists, depending on their particular structure. Partial adenosine receptor agonists are defined as receptor ligands that elicit a functional response to adenosine receptors that is lower than full agonists. As a result, partial agonists are less effective in receptor activation than full agonists.
Die Verbindungen der Formel (I) sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise insbesondere von Hypertonie und anderen Erkrankungen des Herzkreislauf- Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel-Erkrankungen.The compounds of the formula (I) are suitable alone or in combination with one or more other active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, for example, in particular hypertension and other diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the Heart as well as metabolic diseases.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen neben der Hypertonie beispielsweise insbesondere die folgendenFor the purposes of the present invention, among diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases in addition to hypertension, for example, in particular the following
Erkrankungen zu verstehen: periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, koronare Herzerkrankung, koronare Restenose wie z.B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen, akutes Koronarsyndrom, stabile und instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Tachykardien, Arrhythmien, Vorhof- und Kammerflimmem sowie periphere Durchblutungsstörungen.Understand disorders: peripheral and cardiac vascular diseases, coronary heart disease, coronary restenosis such as restenosis after balloon dilatation of peripheral blood vessels, acute Coronary syndrome, stable and unstable angina pectoris, heart failure, tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation and peripheral circulatory disorders.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs sowie zur Prophylaxe von Sekundärinfarkten.Furthermore, the compounds according to the invention are also particularly suitable for the reduction of the myocardium affected by an infarct and for the prophylaxis of secondary infarcts.
Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag und transitorischen ischämischen Attacken sowie zur Protektion von Organen bei Transplantationen und operativen Eingriffen, beispielsweise am Herzen, geeignet.Furthermore, the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke and transient ischemic attacks as well as for the protection of organs during transplantations and surgical interventions, for example at the heart.
Weitere Indikationsgebiete, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kön- nen, sind beispielsweise insbesondere die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen desFurther indications for which the compounds according to the invention can be used are, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of diseases of the
Urogenitalbereiches, wie z.B. Reizblase, erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Asthma und entzündliche Dermatosen, von neuroinflammatorischen Erkrankungen desUrogenital area, such as Irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases such. Asthma and inflammatory dermatoses, of neuroinflammatory diseases of the
Zentralnervensystems, wie beispielsweise Zustände nach Hirninfarkt, der Alzheimer-Erkrankung, weiterhin auch von neurodegenerativen Erkrankungen sowie von Schmerzzuständen, Krebs undCentral nervous system, such as conditions after cerebral infarction, Alzheimer's disease, and also of neurodegenerative diseases and pain, cancer and
Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Krebstherapien.Nausea and vomiting associated with cancer therapies.
Ein weiteres Indikationsgebiet sind beispielsweise insbesondere die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma, chronische Bronchitis, Lungenemphysem, Bronchiektasien, zystische Fibrose (Mukoviszidose) und pulmonale Hypertonie.Another indication is, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of respiratory diseases such as asthma, chronic bronchitis, emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
Schließlich kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechsel-Erkrankungen in Betracht, wie beispielsweise Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, diabetische Folgeerkrankungen wie z.B. Nephropathie und Neuropathie, das Metabolische Syndrom sowie Dyslipidämien.Finally, the compounds according to the invention are also especially suitable for the prophylaxis and / or treatment of metabolic diseases, such as, for example, diabetes, in particular diabetes mellitus, diabetic secondary diseases, such as, for example, diabetes mellitus. Nephropathy and neuropathy, the metabolic syndrome and dyslipidaemias.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the erfϊndungsgemäßen compounds for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfϊndungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is the use of the erfϊndungsgemäßen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the inventive compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoff- Wechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel, Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38- Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Anti- phlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten) sowie Analgetika wie beispielsweise Aspirin.Examples of suitable combination active ingredients which may be mentioned are fatty acid-changing active substances, antidiabetics, hypotensives, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin Agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-phlogists (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists) and analgesics such as aspirin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.The present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one lipid metabolism-altering active ingredient, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehrerenThe compounds of the invention may preferably be with one or more
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric Bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR-α, PPAR-γ and / or PPAR-δ agonists, RXR modulators, FXR Modulators, LXR
Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bom- besin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikal- fänger;Modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bomberin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / free radical scavengers;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/π, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, GIu- kagon- Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanal- öffher, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;• Antidiabetic agents mentioned in the Red List 2004 / π, Chapter 12, and by way of example and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP 1 receptor agonists, GIu - kagon antagonists, insulin sensitizers, CCK 1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers such as those which are disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Phosphodiesterase-Inhibitoren, sGC-Stimulatoren, Verstärker der cGMP-Spiegel, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antago- nisten, ECE-Inhibitoren sowie der Vasopeptidase-Inhibitoren, und/oderHypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimulators, enhancers of the cGMP levels, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors, and / or
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der AntikoagulantienAntithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants
kombiniert werden.be combined.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ- Agonisten, PPAR-δ-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshem- mer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.Among the lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR-α agonists, PPAR-γ agonists, PPAR-δ agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / free-radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R- 103757 oder JTT- 130, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Acifran or Radecol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-γ agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-δ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-δ agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= roAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor such as, by way of example and preferably, ASBT (= roAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR- 147778, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger, such as, for example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-γ-Agonisten.Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents. Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof. The orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-γ agonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Insulin verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, by way of example and preferably metformin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repagli- nid oder Nateglinid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Mig- litol oder Acarbose, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably migolith or acarbose.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazoli- dindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-γ agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker und Diuretika verstanden.The blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfiihmngsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan oder Telmisartan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aue antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, Embusartan, olmesartan or telmisartan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor-B looper, by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, mit Kaliumkanal-Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, oder mit Stickoxid freisetzenden Stoffen wie Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine, or with nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implan- tat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration are according to the prior art functioning, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example, hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszuberei- tungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions , Ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral and intravenous administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. For example, in some cases it may be sufficient to make do with less than the minimum amount mentioned above, while in other cases this upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. BeispieleA. Examples
Verwendete Abkürzungen und Akronyme:Abbreviations and acronyms used:
Bsp. BeispielExample. Example
CI chemische Ionisation (bei MS) d Tag(e)CI chemical ionization (in MS) d day (s)
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-enDBU l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
DC DünnschichtchromatographieTLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)DCI direct chemical ionization (in MS)
DEAD DiethylazodicarboxylatDEAD Diethyl azodicarboxylate
DIAD DiisopropylazodicarboxylatDIAD diisopropyl azodicarboxylate
DME 1 ,2-DimethoxyethanDME 1, 2-dimethoxyethane
DMF N,N-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee EnantiomerenüberschussDMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (at yield) ee enantiomeric excess
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)EE ethyl acetate (ethyl acetate)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) ent enantiomerenrein, EnantiomerEI electron impact ionization (in MS) ent enantiomerically pure, enantiomer
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (in MS)
Et EthylEt ethyl
EtOH EthanolEtOH ethanol
Fp. SchmelzpunktMp melting point
GC Gaschromatographie ges. gesättigt h Stunde(n)GC gas chromatography sat. saturated h hour (s)
HOAc EssigsäureHOAc acetic acid
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
KO'Bu Kalium-tert. -butylat krist. kristallin, kristallisiertKO'Bu potassium tert. butylate krist. crystalline, crystallized
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
LDA LithiumdiisopropylamidLDA lithium diisopropylamide
Lit. Literatur(stelle)Literature (position)
Lsg. Lösung min Minute(n) MS MassenspektrometrieSolution Solution min minute (s) MS mass spectrometry
NMM N-MethylmoφholinNMM N-Methylmoholhol
NMR KernresonanzspektrometrieNMR nuclear magnetic resonance spectrometry
PBS Phosphat-gepufferte Kochsalz-LösungPBS phosphate buffered saline solution
PEG PolyethylenglykolPEG polyethylene glycol
Ph Phenyl quant. quantitativ (bei Ausbeute) rac racemisch, RacematPh phenyl quant. quantitative (in the case of yield) rac racemic, racemate
RP-HPLC reverse phase HPLCRP-HPLC reverse phase HPLC
RT RaumtemperaturRT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (on HPLC)
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt wässr. wässrigTHF tetrahydrofuran diluted dilute aq. aqueous
HPLC-. LC-MS- und GC-MS-Methoden:HPLC. LC-MS and GC-MS methods:
Methode 1 (HPLC):Method 1 (HPLC):
Instrument: Hewlett Packard Series 1050; Säule: Symmetry TM Cl 8 3.9 x 150 mm; Fluss: 1.5 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: → 0.6 min 10% B → 3.8 min 100% B -> 5.0 min 100% B — > 5.5 min 10% B; Stopzeit: 6.0 min; Injektionsvolumen: 10 μl; Diodenarray- detektor-Signal: 214 und 254 nm.Instrument: Hewlett Packard Series 1050; Column: Symmetry ™ Cl 8 3.9 x 150 mm; Flow: 1.5 ml / min; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile; Gradient: → 0.6 min 10% B → 3.8 min 100% B -> 5.0 min 100% B -> 5.5 min 10% B; Stop time: 6.0 min; Injection volume: 10 μl; Diode array detector signal: 214 and 254 nm.
Methode 2 (LC-MS):Method 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B — > 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 350C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 μl 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 μl 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B -> 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min → 7.0 min 2.0 ml / min → 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):Method 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 4 (LC-MSVMethod 4 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 208-400 nm.
Methode 5 (LC-MS):Method 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RP- 18e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith RP-18e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS):Method 6 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 7 (LC-MS):Method 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS):Method 8 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Fluss: 0.8 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Flow: 0.8 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 9 (LC-MSVMethod 9 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — ► 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - ► 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 10 (LC-MSVMethod 10 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 11 (LC-MS):Method 11 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 10OA Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 10OA Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 12 (LC-MS):Method 12 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 μl 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 μl 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min → 7.0 min 2.0 ml / min → 9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 13 (LC-MS):Method 13 (LC-MS):
Gerätetyp MS: M-40 DCI (NH3); Gerätetyp HPLC: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: M-40 DCI (NH 3 ); Device type HPLC: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70% strength) / liter water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 14 (LC-MS):Method 14 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 15 (präparative HPLC):Method 15 (preparative HPLC):
Gerätetyp HPLC: Abimed/Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelenght Monitor; Säule: Gromsil Cl 8, 10 nm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 99%-ige Trifluoressigsäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2% B → 10 min 2% B → 50 min 90% B; Fluss: 20 ml/min; Volumen: 628 ml A und 372 ml B.Device type HPLC: Abimed / Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelenght Monitor; Column: Gromsil Cl 8, 10 nm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 99% trifluoroacetic acid, eluent B: 1 liter acetonitrile; Gradient: 0.0 min 2% B → 10 min 2% B → 50 min 90% B; Flow: 20 ml / min; Volume: 628 ml A and 372 ml B.
Methode 16 (ΗPLC):Method 16 (ΗPLC):
Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 0.05% H3PO4, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 5% B → 2.5 min 95% B → 3.0 min 95% B; Fluss: 5 ml/min; Säulentemperatur: 400C; UV-Detektion: 210 nm.Device type HPLC: Agilent 1100 with DAD detection; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 0.05% H 3 PO 4 , eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 5% B → 2.5 min 95% B → 3.0 min 95% B; Flow: 5 ml / min; Column temperature: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 17 (präparative HPLC):Method 17 (preparative HPLC):
Säule: Grom-Sil C 18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min; Programm: 0-5 min 10% B, 5-38 min Gradient bis 95% B; UV- Detektion: 210 nm.Column: Grom-Sil C 18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Flow: 50 ml / min; Program: 0-5 min 10% B, 5-38 min gradient to 95% B; UV detection: 210 nm.
Methode 18 (präparative HPLC):Method 18 (preparative HPLC):
Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5.Column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Eluent gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5.
Methode 19 (HPLC):Method 19 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 20 (LC-MS):Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70%) / liter water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm. Method 20 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min); Fluss: 2 ml/min; Ofen: 55°C; UV- Detektion: 210 nm.Device Type MS: Waters ZQ; Device Type HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% A (flow 2.5 ml / min); Flow: 2 ml / min; Oven: 55 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 21 (GC-MS):Method 21 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten). Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min → 310 0 C (3 min hold).
Ausgangsverbindungen und Intermediate:Starting compounds and intermediates:
Beispiel IAExample IA
rac-irαπ5-4-[(2-Hydroxycyclopentyl)oxy]benzaldehydrac-irαπ5-4 - [(2-hydroxycyclopentyl) oxy] benzaldehyde
Zu einer Lösung von 36.85 g (301.7 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml DMF gab man 40 ml (38.84 g, 452.5 mmol) Cyclopentenoxid sowie 3.5 g (30.2 mmol) Kalium-tert.-butylat und rührte 4 h bei 1300C. Danach gab man weitere 10 ml (9.71 g, 113.1 mmol) Cyclopentenoxid hinzu und rührte nochmals 5 h bei 1300C. Im Vakuum wurde dann der Großteil des DMF abdestilliert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat nachextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das ölige Rohprodukt (66.4 g, 94% d. Th.; 88% Gehalt nach LC-MS) wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Für die Analytik wurde eine Probe über präparative HPLC gereinigt.To a solution of 36.85 g (301.7 mmol) of 4-hydroxybenzaldehyde in 100 ml of DMF was added 40 ml (38.84 g, 452.5 mmol) of cyclopentene oxide and 3.5 g (30.2 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred for 4 h at 130 0 C. . Thereafter, an additional 10 ml (9.71 g, 113.1 mmol) cyclopentene was added thereto and stirred for another 5 h at 130 0 C. in a vacuum, most of the DMF was then distilled off and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous phase was back-extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The oily crude product (66.4 g, 94% of theory, 88% content by LC-MS) was reacted further without purification. For the analysis, a sample was purified by preparative HPLC.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.81 min; MS (ESIpos): m / z = 207 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.87 (s, IH); 7.86 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 5.08 (d, IH); 4.62- 4.56 (m, IH); 4.11-4.04 (m, IH); 2.23-2.12 (m, IH); 1.93-1.83 (m, IH); 1.83-1.50 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.87 (s, IH); 7.86 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 5.08 (d, IH); 4.62- 4.56 (m, IH); 4.11-4.04 (m, IH); 2.23-2.12 (m, IH); 1.93-1.83 (m, IH); 1.83-1.50 (m, 4H).
Beispiel 2AExample 2A
rac-/ra/M-4-[2-Hydroxycyclohexyl]oxy}benzaldehyd rac- / ra / M 4- [2-hydroxycyclohexyl] oxy} benzaldehyde
Die Titel Verbindung wurde analog zur Vorschrift für Beispiel IA aus 4-Hydroxybenzaldehyd und Cyclohexenoxid hergestellt.The title compound was prepared analogously to the procedure for Example IA from 4-hydroxybenzaldehyde and cyclohexene oxide.
Ausbeute: 100% d. Th. (94% Gehalt nach LC-MS)Yield: 100% d. Th. (94% content according to LC-MS)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.8 min; MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.8 min; MS (ESIpos): m / z = 221 (M + H) +
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, IH); 7.82 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 4.98 (d, IH); 4.22 (br., IH); 3.55 (br., IH); 2.05-1.98 (m, IH); 1.91-1.83 (m, IH); 1.67-1.48 (m, 2H); 1.40-1.20 (m, 4H). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.95 (s, IH); 7.82 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 4.98 (d, IH); 4.22 (br., IH); 3.55 (br., IH); 2.05-1.98 (m, IH); 1.91-1.83 (m, IH); 1.67-1.48 (m, 2H); 1.40-1.20 (m, 4H).
Beispiel 3AExample 3A
rac-trans-4- { [4-Hydroxytetrahydrofuran-3 -yl]oxy } benzaldehydrac-trans-4- {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} benzaldehyde
6.00 g (49.1 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd wurden in 16 ml DMF vorgelegt, mit 6.34 g (73.7 mmol) 3,4-Epoxytetrahydrofuran sowie 551 mg (4.91 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt und 20 h unter Argon bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in 200 ml Wasser eingerührt und die entstandene Suspension mit 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlor- methan/Methanol (100: 1) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 4.10 g (40% d. Th.)6.00 g (49.1 mmol) of 4-hydroxybenzaldehyde were initially charged in 16 ml of DMF, admixed with 6.34 g (73.7 mmol) of 3,4-epoxytetrahydrofuran and 551 mg (4.91 mmol) of potassium tert-butoxide and at 120 ° under argon for 20 h C stirred. The reaction mixture was then stirred into 200 ml of water and the resulting suspension extracted with 300 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated aqueous brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained was chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol (100: 1) as the eluent. Yield: 4.10 g (40% of theory)
LC-MS (Methode 9): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+ LC-MS (Method 9): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m / z = 209 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.89 (s, IH); 7.89 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 5.57 (d, IH); 4.81 (d, IH); 4.24 (br. t, IH); 4.09 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.61 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.89 (s, IH); 7.89 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 5.57 (d, IH); 4.81 (d, IH); 4.24 (br t, IH); 4.09 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.61 (dd, IH).
Beispiel 4AExample 4A
rac-trans-A- { [4- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} tetrahydrofuran-3-yl]oxy }benzaldehydrac-trans-A- {[4- {[tert. Butyl (dimethyl) silyl] oxy} tetrahydrofuran-3-yl] oxy} benzaldehyde
4.10 g (19.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden in 80 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 3.26 g (21.7 mmol) tert.-Butyldimethylchlorsilan, 3.02 ml (21.7 mmol) Triethylamin sowie 96.2 mg (0.79 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin versetzt und 2 d bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Cyclohexan suspendiert. Vom Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (9:1) als Laufmittel chromatographiert.4.10 g (19.7 mmol) of the compound from Example 3A were initially charged in 80 ml of dichloromethane, admixed with 3.26 g (21.7 mmol) of tert-butyldimethylchlorosilane, 3.02 ml (21.7 mmol) of triethylamine and 96.2 mg (0.79 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine and stirred at RT for 2 d. The solvent was then distilled off in vacuo and the residue was suspended in 100 ml of cyclohexane. The precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate (9: 1) as the eluent.
Ausbeute: 2.31 g (36% d. Th.)Yield: 2.31 g (36% of theory)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 2.87 min; MS (ESIpos): m / z = 323 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (s, IH); 7.89 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 4.87 (d, IH); 4.41 (br. t, IH); 4.09 (dd, IH); 4.01 (dd, IH); 3.79 (d, IH); 3.54 (dd, IH); 0.88 (s, 9H); 0.09 (s, 3H); 0.07 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.89 (s, IH); 7.89 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 4.87 (d, IH); 4.41 (br t, IH); 4.09 (dd, IH); 4.01 (dd, IH); 3.79 (d, IH); 3.54 (dd, IH); 0.88 (s, 9H); 0.09 (s, 3H); 0.07 (s, 3H).
Beispiel 5AExample 5A
rαc-c/5-2-(4-Formylphenoxy)cyclopentyl-4-nitrobenzoat rαc-c / 5-2- (4-formylphenoxy) cyclopentyl-4-nitrobenzoate
Zu einer Lösung von 6.84 g (27.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA und 7.85 g (30 mmol)To a solution of 6.84 g (27.2 mmol) of the compound from Example IA and 7.85 g (30 mmol)
Triphenylphosphin in 50 ml THF tropfte man bei ca. 100C 6.3 ml (30 mmol) Azodicarbonsäure- diisopropylester hinzu. Nach der Hälfte der Zugabe gab man zunächst 1 g (6 mmol) 4-Nitrobenzoe- säure und nach Ende des Zutropfens weitere 4 g (24 mmol) 4-Nitrobenzoesäure hinzu und rührte über Nacht bei RT. Danach gab man erneut 6.4 g (24 mmol) Triphenylphosphin sowie 5.2 ml (24.7 mmol) Azodicarbonsäurediisopropylester hinzu und rührte eine weitere Nacht bei RT. Es wurde dann im Vakuum zu einem gelben Rückstand eingeengt. Man chromatographierte diesen zweimal über Kieselgel zunächst mit Toluol/Ethylacetat (10: 1) und dann mit Isohexan/Ethylacetat (4: 1) als Laufmittel und erhielt 1.33 g (14% d. Th.) der Titelverbindung als einen Feststoff.Triphenylphosphine in 50 ml of THF was added dropwise at about 10 ° C. to 6.3 ml (30 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate. After half of the addition, initially 1 g (6 mmol) of 4-nitrobenzoic acid and, after the addition had been added, a further 4 g (24 mmol) of 4-nitrobenzoic acid were added and the mixture was stirred at RT overnight. Thereafter, 6.4 g (24 mmol) of triphenylphosphine and 5.2 ml (24.7 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate were again added and the mixture was stirred at RT for a further night. It was then concentrated in vacuo to a yellow residue. It was chromatographed twice on silica gel first with toluene / ethyl acetate (10: 1) and then with isohexane / ethyl acetate (4: 1) as eluant to give 1.33 g (14% of theory) of the title compound as a solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+ LC-MS (Method 3): R, = 2.71 min; MS (ESIpos): m / z = 356 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8 (s, IH); 8.28 (d, 2H); 8.02 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 5.50 (m, IH); 5.11 (m, IH); 2.25-2.11 (m, 2H); 1.97-1.83 (m, 3H); 1.76-1.62 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.8 (s, IH); 8.28 (d, 2H); 8.02 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 5.50 (m, IH); 5.11 (m, IH); 2.25-2.11 (m, 2H); 1.97-1.83 (m, 3H); 1.76-1.62 (m, IH).
Beispiel 6AExample 6A
rac-cis-4- { [-2-Hydroxycyclopentyl]oxy} benzaldehydrac-cis-4- {[-2-hydroxycyclopentyl] oxy} benzaldehyde
Eine Lösung von 1.33 g (3.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 33 ml Methanol wurde mit 1.5 ml einer 30%-igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol versetzt und bei RT über Nacht stehen gelassen. Es wurde danach eingeengt, der Rückstand zwischen Ethylacetat und Was- ser verteilt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl (555 mg) eingeengt. Reinigung über präparative HPLC ergab 206 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 1.33 g (3.74 mmol) of the compound from Example 5A in 33 ml of methanol was admixed with 1.5 ml of a 30% solution of sodium methoxide in methanol and allowed to stand at RT overnight. It was then concentrated, the residue between ethyl acetate and water. distributed and extracted the aqueous phase twice more with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated to a dark oil (555 mg). Purification via preparative HPLC gave 206 mg (27% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.85 min; MS (ESIpos): m / z = 207 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 9.86 (s, IH); 7.84 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 4.71 (d, IH); 4.71- 4.62 (m, IH); 4.19-4.10 (m, IH); 2.08-1.94 (m, IH); 1.88-1.60 (m, 4H); 1.60-1.46 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 9.86 (s, IH); 7.84 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 4.71 (d, IH); 4.71-4.62 (m , IH); 4.19-4.10 (m, IH); 2.08-1.94 (m, IH); 1.88-1.60 (m, 4H); 1.60-1.46 (m, 4H).
Beispiel 7AExample 7A
rac-4-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzaldehydrac-4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) benzaldehyde
3.00 g (24.6 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 2.16 g (24.6 mmol) 3-Hydroxytetrahydrofuran und 9.67 g (36.8 mmol) Triphenylphosphin wurden in 100 ml THF gelöst und innerhalb von 15 min portionsweise mit 16.0 g (36.8 mmol) einer 40%-igen Lösung von Diethylazodicarboxylat in Toluol versetzt. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde mit Essigsäureethylester versetzt, mit 0.5 N Natronlauge und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (7:3) als Laufmittel chromatographiert.3.00 g (24.6 mmol) of 4-hydroxybenzaldehyde, 2.16 g (24.6 mmol) of 3-hydroxytetrahydrofuran and 9.67 g (36.8 mmol) of triphenylphosphine were dissolved in 100 ml of THF and treated in portions over 15 min with 16.0 g (36.8 mmol) of a 40% strength solution of diethyl azodicarboxylate in toluene. The solution was refluxed for 4 h. After cooling, ethyl acetate was added, washed with 0.5 N sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution, the organic phase dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate (7: 3) as the eluent.
Ausbeute: 1.80 g (38% d. Th.)Yield: 1.80 g (38% of theory)
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.81 min; MS (ESIpos): m/z = 193 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 2.81 min; MS (ESIpos): m / z = 193 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.87 (s, IH); 7.87 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 5.17 (t, IH); 3.92 (dd, IH); 3.88-3.74 (m, 3H); 2.29 (m, IH); 1.99 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 9.87 (s, IH); 7.87 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 5.17 (t, IH); 3.92 (dd, IH); 3.88-3.74 (m, 3H); 2.29 (m, IH); 1.99 (m, IH).
Beispiel 8AExample 8A
rac-3-Methoxy-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzaldehyd rac-3-methoxy-4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) benzaldehyde
Analog zur Vorschrift für Beispiel 7A erhielt man aus 10.0 g (65.7 mmol) Vanilin 5.57 g (38% d. Th.) der Titelverbindung.Analogously to the procedure for Example 7A, 10.0 g (65.7 mmol) of vaniline gave 5.57 g (38% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 223 (M+H)+.LC-MS (Method 3): R, = 1.53 min; MS (ESIpos): m / z = 223 (M + H) + .
Beispiel 9AExample 9A
rac-3 -Fluor-4-(tetrahydrofuran-3 -yloxy)benzaldehydrac-3-fluoro-4- (tetrahydrofuran-3-oxy) benzaldehyde
Analog zur Vorschrift für Beispiel 7A erhielt man aus 5.15 g (36.7 mmol) 3-Fluor-4-hydroxybenz- aldehyd 1.61 g (21% d. Th.) der Titelverbindung.Analogously to the procedure for Example 7A, 5.15 g (36.7 mmol) of 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde gave 1.61 g (21% of theory) of the title compound.
GC-MS (Methode 21 ): R, = 5.95 min; MS (CIpos): m/z = 211 (M+H)+.GC-MS (method 21): R, = 5.95 min; MS (CIpos): m / z = 211 (M + H) + .
Beispiel IQAExample IQA
rac-terΛ-Butyl-3-(4-formylphenoxy)pyrrolidin-l-carboxylat rac-terΛ-butyl-3- (4-formylphenoxy) pyrrolidine-l-carboxylate
2.00 g (16.4 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 3.07 g (16.4 mmol) tert.-Butyl 3-hydroxypyrrolidin-l- carboxylat und 6.44 g (24.6 mmol) Triphenylphosphin wurden in 67 ml THF gelöst und innerhalb von 15 min portionsweise mit 10.7 g (24.6 mmol) einer 40%-igen Lösung von Diethylazodi- carboxylat in Toluol versetzt. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (7:3) als Laufmittel chromatographiert.2.00 g (16.4 mmol) of 4-hydroxybenzaldehyde, 3.07 g (16.4 mmol) of tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-l-carboxylate and 6.44 g (24.6 mmol) of triphenylphosphine were dissolved in 67 ml of THF and added in portions over 15 min with 10.7 g (24.6 mmol) of a 40% solution of Diethylazodi- carboxylate in toluene. The solution was heated under reflux for 2 h, then concentrated and the residue was chromatographed on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate (7: 3) as the eluent.
Ausbeute: 1.89 g (38% d. Th.)Yield: 1.89 g (38% of theory)
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.44 min; MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R 1 = 2.44 min; MS (ESIpos): m / z = 292 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.88 (s, IH); 7.87 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.16 (br., IH); 3.60 (m, IH); 3.47-3.29 (m, 3H); 2.19 (m, IH); 2.08 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.88 (s, IH); 7.87 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.16 (br., IH); 3.60 (m, IH); 3.47-3.29 (m, 3H); 2.19 (m, IH); 2.08 (m, IH).
Beispiel IIAExample IIA
rac-/ra«5-4-({4-Hydroxy-l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrolidin-3-yl}oxy)benzaldehydrac- / ra "5-4 - ({4-Hydroxy-l - [(4-methylphenyl) sulfonyl] pyrrolidin-3-yl} oxy) benzaldehyde
1.00 g (8.19 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd wurden in 2.7 ml DMF vorgelegt, mit 2.74 g (11.5 mmol) 3-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan [D.M. Hodgson, TJ. Miles, J. Witherington, Tetrahedron 59 (49), 9729-9742 (2003)] sowie 91.9 mg (0.82 mmol) Kalium- tert.-butylat versetzt und 7 h unter Argon bei 1300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in 50 ml Wasser eingerührt und 1 h bei 5O0C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfϊl- triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung umgesetzt. 1.00 g (8.19 mmol) of 4-hydroxybenzaldehyde were initially charged in 2.7 ml of DMF, with 2.74 g (11.5 mmol) of 3 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane [DM Hodgson , TJ. Miles, J. Witherington, Tetrahedron 59 (49), 9729-9742 (2003)] and 91.9 mg (0.82 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred under argon at 130 0 C for 7 h. The reaction mixture was then stirred into 50 ml of water and stirred for 1 h at 5O 0 C. The resulting precipitate was filtered off, washed with water, dried and reacted without further purification.
Ausbeute: 3.01 g (87% Gehalt nach LC-MS, 88% d. Th.)Yield: 3.01 g (87% content by LC-MS, 88% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m / z = 323 [M + H] + .
Beispiel 12AExample 12A
rαc-^rα«5-4-(2-Hydroxycyclopentyl)oxybenzylidenmalononitrilrαc- ^ rα "5-4- (2-hydroxycyclopentyl) oxybenzylidenmalononitril
5.0 g (21.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA wurden in 45 ml Ethanol gelöst, mit 1.44 g (21.8 mmol) Malonodinitril und 48.0 μl (0.436 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wur- de nach Reiben mit einem Glasstab fest und wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.5.0 g (21.8 mmol) of the compound from Example IA were dissolved in 45 ml of ethanol, treated with 1.44 g (21.8 mmol) of malonodinitrile and 48.0 μl (0.436 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 3 h. The solvent was then distilled off in vacuo. The residue solidified after rubbing with a glass rod and was further processed without further purification.
Ausbeute: 6.35 g (81% Gehalt nach LC-MS, 93% d. Th.)Yield: 6.35 g (81% content by LC-MS, 93% of theory)
LC-MS (Methode 10): R, = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+ LC-MS (Method 10): R, = 2.37 min; MS (ESIpos): m / z = 255 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.41 (s, IH); 7.98 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 5.12 (d, IH); 4.63- 4.59 (m, IH); 4.08 (br., IH); 2.22-2.12 (m, IH); 1.93-1.82 (m, IH); 1.82-1.50 (m, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.41 (s, IH); 7.98 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 5.12 (d, IH); 4.63-4.59 (m , IH), 4.08 (br, IH), 2.22-2.12 (m, IH), 1.93-1.82 (m, IH), 1.82-1.50 (m, IH).
Beispiel 13AExample 13A
rαc-?rαn5-4-(2-Hydroxycyclohexyl)oxybenzylidenmalononitril rαc-? rαn5-4- (2-hydroxycyclohexyl) oxybenzylidenmalononitril
Die Titelverbindung wurde analog zur Vorschrift für Beispiel 12A aus der Verbindung aus Beispiel 2A hergestellt.The title compound was prepared analogously to the procedure for Example 12A from the compound from Example 2A.
Ausbeute: 92% d. Th. (Rohprodukt, 92% Gehalt nach LC-MS)Yield: 92% d. Th. (Crude product, 92% content according to LC-MS)
LC-MS (Methode 10): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+.LC-MS (Method 10): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m / z = 269 [M + H] + .
Beispiel 14AExample 14A
rac-trans-{4- { [4- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy } tetrahydrofuran-3-yl]oxy } benzyliden)malono- nitrilrac -trans- {4- {[4- {[tert. Butyl (dimethyl) silyl] oxy} tetrahydrofuran-3-yl] oxy} benzylidene) malononitrile
2.25 g (6.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 484 mg (7.33 mmol) Malonodinitril und 15.0 μl (0.14 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.2.25 g (6.98 mmol) of the compound from Example 4A were dissolved in 20 ml of ethanol, admixed with 484 mg (7.33 mmol) of malonodinitrile and 15.0 μl (0.14 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 3 hours. The solvent was distilled off in vacuo and the residue processed directly without further purification.
Ausbeute: 2.49 g (96% d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.41 (s, IH); 7.98 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 4.89 (d, IH); 4.41 (br. t, IH); 4.09 (dd, IH); 4.01 (dd, IH); 3.78 (d, IH); 3.53 (dd, IH); 0.88 (s, 9H); 0.08 (s, 3H); 0.07 (s, 3H).Yield: 2.49 g (96% of theory) 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.41 (s, IH); 7.98 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 4.89 (d, IH); 4.41 (br. T , IH), 4.09 (dd, IH), 4.01 (dd, IH), 3.78 (d, IH), 3.53 (dd, IH), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
Beispiel 15AExample 15A
rαc-frα«5-(4-{[4-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]oxy}benzyliden)malononitrilrαc-frα "5- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} benzylidene) malononitrile
4.00 g (19.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden in 60 ml Ethanol gelöst, mit 1.33 g (20.17 mmol) Malonodinitril und 42 μl (0.384 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde danach ohne Aufarbeitung direkt weiterverwendet.4.00 g (19.21 mmol) of the compound from Example 3A were dissolved in 60 ml of ethanol, admixed with 1.33 g (20.17 mmol) of malonodinitrile and 42 μl (0.384 mmol) of 4-methylmorpholine and refluxed for 3 hours. The reaction solution was then used directly without workup.
Beispiel 16AExample 16A
rac-cw-(4-{[-2-Hydroxycyclopentyl]oxy}benzyliden)malononitrilrac-cw- (4 - {[- 2-hydroxycyclopentyl] oxy} benzylidene) malononitrile
195 mg (0.364 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A wurden in 3 ml Ethanol gelöst, mit 12 mg195 mg (0.364 mmol) of the compound from Example 6A were dissolved in 3 ml of ethanol, with 12 mg
(0.18 mmol) Malonodinitril und 4 μl (0.036 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden je zweimal weitere 12 mg (0.18 mmol) Malonodinitril und(0.18 mmol) of malonodinitrile and 4 .mu.l (0.036 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 1 h. Subsequently, twice more 12 mg (0.18 mmol) malonodinitrile and
4 μl (0.036 mmol) 4-Methylmorpholin zugegeben und jeweils erneut 4 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt.4 ul (0.036 mmol) of 4-methylmorpholine added and each heated again for 4 h under reflux. It was then concentrated to dryness in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC.
Ausbeute: 55 mg (74% Gehalt nach LC-MS, 59% d. Th.)Yield: 55 mg (74% content by LC-MS, 59% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.16 min; MS (ESIpos): m / z = 255 [M + H] + .
Beispiel 17AExample 17A
rac-[4-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyliden]malononitrilrac- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) benzylidene] malononitrile
1.60 g (8.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 24 ml Ethanol gelöst, mit 0.58 mg (8.74 mmol) Malonodinitril und 92 μl (0.83 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde danach ohne Aufarbeitung direkt weiterverwendet.1.60 g (8.32 mmol) of the compound from Example 7A were dissolved in 24 ml of ethanol, treated with 0.58 mg (8.74 mmol) of malonodinitrile and 92 .mu.l (0.83 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 2 h. The reaction solution was then used directly without workup.
Beispiel 18AExample 18A
/ert.-Butyl-3-[4-(2,2-dicyanovinyl)phenoxy]pyrrolidin-l-carboxylat/ert.-Butyl-3-[4-(2,2-dicyanovinyl)phenoxy]pyrrolidin-l-carboxylat
1.80 g (6.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA wurden in 18 ml Ethanol gelöst, mit 0.43 g (6.49 mmol) Malonodinitril und 68 μl (0.62 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde danach ohne Aufarbeitung direkt weiterverwendet. 1.80 g (6.18 mmol) of the compound from Example 10A were dissolved in 18 ml of ethanol, mixed with 0.43 g (6.49 mmol) of malonodinitrile and 68 μl (0.62 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 1 h. The reaction solution was then used directly without workup.
Beispiel 19AExample 19A
rac-?rαn5-2-Arnino-4-(4-{[-2-hydroxycyclopentyl]oxy}phenyl)-6-mercaptopyridin-3,5-dicarbonitrilrac- rαn5-2-Arnino-4- (4 - {[- 2-hydroxycyclopentyl] oxy} phenyl)? -6-mercaptopyridine-3,5-dicarbonitrile
2.9 g (11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 0.65 g (5.5 mmol) 2-Cyanothioacetamid wurden in 32 ml Ethanol mit 2.5 ml (23 mmol) N-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden weitere 0.53 g (4.5 mmol) 2-Cyanothioacetamid zugesetzt und nochmals 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man gab dann 11.4 ml 2 Ν Salzsäure zu, rührte 1 h bei RT und engte im Vakuum zu einem braunen Öl (7 g) ein. 6.5 g dieses Rückstands wurden über Kieselgel mit Dichlormethan und Dichlormethan/Methanol (0.5% bis 10%) als Laufmittel chromatogra- phiert. Man erhielt 1.33 g (34% d. Th.) nach Einengen der produkthaltigen Fraktionen. Durch Ausrühren mit Dichlormethan/Methyl-ter/.-butylether wurden 580 mg (14% d. Th.) der reinen Titel- Verbindung als Feststoff erhalten.2.9 g (11 mmol) of the compound from Example 12A and 0.65 g (5.5 mmol) of 2-cyanothioacetamide were mixed in 32 ml of ethanol with 2.5 ml (23 mmol) of N-methylmorpholine and heated under reflux for 3 h. Subsequently, a further 0.53 g (4.5 mmol) of 2-cyanothioacetamide was added and heated under reflux for a further 1 h. 11.4 ml of 2N hydrochloric acid were then added, and the mixture was stirred at RT for 1 h and concentrated in vacuo to give a brown oil (7 g). 6.5 g of this residue were chromatographed on silica gel with dichloromethane and dichloromethane / methanol (0.5% to 10%) as the eluent. 1.33 g (34% of theory) were obtained after concentration of the product-containing fractions. By stirring with dichloromethane / methyl tert-butyl ether, 580 mg (14% of theory) of the pure title compound were obtained as a solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+ LC-MS (Method 2): R, = 1.60 min; MS (ESIpos): m / z = 353 [M + H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6): δ = 13.10-12.85 (br., IH); 8.20-7.60 (br., 2H); 7.46 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.05 (br., IH); 4.57-4.51 (m, IH); 4.12-4.06 (m, IH); 2.21-2.11 (m, IH); 1.93-1.82 (m, IH); 1.81-1.60 (m, 3H); 1.60-1.51 (m, IH). 1 H-NMR (500 MHz, DMSOd 6 ): δ = 13.10-12.85 (br., IH); 8.20-7.60 (br., 2H); 7.46 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.05 (br., IH); 4.57-4.51 (m, IH); 4.12-4.06 (m, IH); 2.21-2.11 (m, IH); 1.93-1.82 (m, IH); 1.81-1.60 (m, 3H); 1.60-1.51 (m, IH).
Beispiel 2OAExample 2OA
rac-fra/i5-2-Amino-4-(4-{[-2-hydroxycyclohexyl]oxy}phenyl)-6-mercaptopyridm-3,5-dicarbonitril rac-fra / i5-2-amino-4- (4 - {[- 2-hydroxycyclohexyl] oxy} phenyl) -6-mercaptopyridm-3,5-dicarbonitrile
Die Titelverbindung wurde analog zur Vorschrift für Beispiel 19A aus der Verbindung aus Beispiel 13 A erhalten. Die Reinigung erfolgte durch Lösen des nach Behandlung mit 2 N Salzsäure erhaltenen Rückstands in verdünnter Natronlauge, Extrahieren mit Essigsäureethylester, Ansäuern der wässrigen Phase mit verdünnter Salzsäure und abermaliges Extrahieren mit Essigsäureethylester. Die zweite Essigester-Phase wurde eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe eingesetzt.The title compound was obtained analogously to the procedure for Example 19A from the compound from Example 13A. Purification was carried out by dissolving the residue obtained after treatment with 2N hydrochloric acid in dilute sodium hydroxide solution, extracting with ethyl acetate, acidifying the aqueous phase with dilute hydrochloric acid and extracting once more with ethyl acetate. The second ethyl acetate phase was concentrated and the residue was dried under high vacuum. This crude product was used without further purification in the next stage.
Ausbeute: 69% d. Th. (79% Gehalt nach LC-MS)Yield: 69% d. Th. (79% content after LC-MS)
LC-MS (Methode 9): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+ LC-MS (Method 9): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m / z = 367 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.05-12.85 (br. s, IH); 8.20-7.60 (br. s, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 4.95 (br. d, IH); 4.15 (br. m, IH); 3.60-3.45 (br., IH); 2.05 (m, IH); 1.90 (m, IH); 1.63 (m, 2H); 1.44-1.20 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.05-12.85 (br.s, IH); 8.20-7.60 (brs s, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 4.95 (br d, IH); 4.15 (br, m, IH); 3.60-3.45 (br., IH); 2.05 (m, IH); 1.90 (m, IH); 1.63 (m, 2H); 1.44-1.20 (m, 4H).
Beispiel 21AExample 21A
A-αc-^απ5-2-Amino-4-(4-{[4-{[ϊer?.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}tetrahydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)-6- mercaptopyridin-3,5-dicarbonitril A-αc- ^ απ5-2-amino-4- (4 - {[4 - {[?er ?.-butyl (dimethyl) silyl] oxy} tetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) -6-mercaptopyridine-3 , 5-dicarbonitrile
Zu einer Lösung von 100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 3.0 ml Ethanol gab man 54.1 mg (0.54 mmol) 2-Cyanothioacetamid sowie 59.0 μl (0.54 mmol) 4-Methylmorpholin und erhitzte 18 h unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit 6 ml 1 N Salzsäure versetzt. Vom erhaltenen Niederschlag wurde abdekantiert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und über präparative HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5).To a solution of 100 mg (0.27 mmol) of the compound from Example 14A in 3.0 ml of ethanol was added 54.1 mg (0.54 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 59.0 .mu.l (0.54 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 18 h. The reaction mixture was then treated with 6 ml of 1 N hydrochloric acid. The resulting precipitate was decanted off and the residue was washed with water and purified by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 20 mg (85% Gehalt nach LC-MS, 13% d. Th.)Yield: 20 mg (85% content according to LC-MS, 13% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.9 (br. s, IH); 8.10-7.60 (br. s5 2H); 7.48 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 4.81 (d, IH); 4.41 (br. t, IH); 4.09 (dd, IH); 4.01 (dd, IH); 3.79 (d, IH); 3.55 (dd, IH); 0.88 (s, 9H); 0.09 (s, 3H); 0.07 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.9 (br.s, IH); 8.10-7.60 (br. S 5 2H); 7.48 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 4.81 (d, IH); 4.41 (br t, IH); 4.09 (dd, IH); 4.01 (dd, IH); 3.79 (d, IH); 3.55 (dd, IH); 0.88 (s, 9H); 0.09 (s, 3H); 0.07 (s, 3H).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.LC-MS (Method 2): R, = 2.52 min; MS (ESIpos): m / z = 469 [M + H] + .
Beispiel 22AExample 22A
rac-/ra«5-2-Amino-4-(4-{[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)-6-mercaptopyridin-3,5-di- carbonitrilrac- / ra '5-2-amino-4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) -6-mercaptopyridine-3,5-di-carbonitrile
4.92 g (19.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 60 ml Ethanol gelöst, mit 2.11 g (21.1 mmol) 2-Cyanothioacetamid sowie 2.32 ml (21.1 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet. 4.92 g (19.2 mmol) of the compound from Example 15A were dissolved in 60 ml of ethanol, admixed with 2.11 g (21.1 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 2.32 ml (21.1 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 18 h. The solvent was then distilled off in vacuo and the residue processed directly without further purification.
Ausbeute: 8.30 g (50% Gehalt nach LC-MS, 64% d. Th.)Yield: 8.30 g (50% content by LC-MS, 64% of theory)
LC-MS (Methode 9): R, = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.45 min; MS (ESIpos): m / z = 355 [M + H] + .
Beispiel 23AExample 23A
rαc-c/5-2-Arnino-4-(4-{[-2-hydroxycyclopentyl]oxy}phenyl)-6-mercaptopyridin-3,5-dicarbonitrilrαc-c / 5-2-Arnino-4- (4 - {[- 2-hydroxycyclopentyl] oxy} phenyl) -6-mercaptopyridine-3,5-dicarbonitrile
55 mg der Verbindung aus Beispiel 16A (74% Gehalt, 0.16 mmol) wurden mit 9 mg (0.09 mmol) 2-Cyanothioacetamid und 37 μl 4-Methylmorpholin (0.34 mmol) in 0.5 ml Ethanol 1.5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden weitere 4 mg (0.04 mmol) 2-Cyanothioacetamid sowie 20 μl 4-Methylmorpholin zugegeben und nochmals 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde danach ohne Aufarbeitung direkt weiterverwendet.55 mg of the compound from Example 16A (74% content, 0.16 mmol) were refluxed for 1.5 hours with 9 mg (0.09 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 37 μl of 4-methylmorpholine (0.34 mmol) in 0.5 ml of ethanol. Subsequently, a further 4 mg (0.04 mmol) 2-cyanothioacetamide and 20 ul 4-methylmorpholine were added and heated under reflux for a further 1.5 h. The reaction solution was then used directly without workup.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.71 min; MS (ESIpos): m / z = 353 [M + H] + .
Beispiel 24AExample 24A
rαc-2-Amino-6-mercapto-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril rαc-2-amino-6-mercapto-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile
Zur in Beispiel 17A erhaltenen Reaktionslösung gab man 0.92 g (9.15 mmol) 2-Cyanothioacetamid sowie 0.92 ml (8.32 mmol) 4-Methylmorpholin und erhitzte 18 h unter Rückfluss. Der entstandene Niederschlag wurde abfϊltriert, mit etwas Ethanol gewaschen und getrocknet.To the reaction solution obtained in Example 17A was added 0.92 g (9.15 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 0.92 ml (8.32 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 18 h. The resulting precipitate was filtered off, washed with a little ethanol and dried.
Ausbeute: 0.68 g (22% d. Th.)Yield: 0.68 g (22% of theory)
LC-MS (Methode 20): R, = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+ LC-MS (method 20): R, = 1.65 min; MS (ESIpos): m / z = 339 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.9 (br. s, IH); 8.15-7.60 (br. s, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 3.96-3.75 (m, 4H); 2.28 (m, IH); 2.00 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.9 (br.s, IH); 8.15-7.60 (brs s, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 3.96-3.75 (m, 4H); 2.28 (m, IH); 2.00 (m, IH).
Beispiel 25AExample 25A
rαc-2-Amino-4-[3-methoxy-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitrilrαc-2-amino-4- [3-methoxy-4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] -6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitrile
5.50 g (24.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 120 ml Ethanol gelöst, mit 4.96 g (49.5 mmol) 2-Cyanothioacetamid sowie 5.44 ml (49.5 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde vom entstandenen Niederschlag abfiltriert, das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester und 100 ml 1 N Salzsäure suspendiert und das Gemisch 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet.5.50 g (24.7 mmol) of the compound from Example 8A were dissolved in 120 ml of ethanol, admixed with 4.96 g (49.5 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 5.44 ml (49.5 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 3 h. After cooling, the resulting precipitate was filtered off, the filtrate was freed from the solvent in vacuo, the residue in 100 ml of ethyl acetate and Suspended 100 ml of 1 N hydrochloric acid and the mixture treated for 10 minutes with ultrasound. The solid was filtered off, washed with water and diethyl ether and dried.
Ausbeute: 1.71 g (19% d. Th.)Yield: 1.71 g (19% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.65 min; MS (ESIpos): m / z = 368 [M + H] + .
Beispiel 26AExample 26A
rac-2-Amino-4-[3-fluor-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitrilrac-2-amino-4- [3-fluoro-4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] -6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitrile
1.60 g (7.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A wurden in 37 ml Ethanol gelöst, mit 1.52 g (15.2 mmol) 2-Cyanothioacetamid sowie 1.67 ml (15.2 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.1.60 g (7.61 mmol) of the compound from Example 9A were dissolved in 37 ml of ethanol, admixed with 1.52 g (15.2 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 1.67 ml (15.2 mmol) of 4-methylmorpholine and heated under reflux for 3 h. After cooling, diethyl ether was added, the precipitate was filtered off, washed with diethyl ether and dried.
Ausbeute: 0.68 g (23% d. Th.)Yield: 0.68 g (23% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.79 min; MS (ESIpos): m / z = 356 [M + H] + .
Beispiel 27AExample 27A
fer/.-Butyl-3-[4-(2-amino-3,5-dicyano-6-mercaptopyridin-4-yl)phenoxy]pyrrolidin-l-carboxylat fer /.- butyl-3- [4- (2-amino-3,5-dicyano-6-mercaptopyridine-4-yl) phenoxy] pyrrolidine-l-carboxylate
Zur in Beispiel 18A erhaltenen Reaktionslösung gab man 0.68 g (6.78 mmol) 2-Cyanothioacetamid und 0.69 ml (6.17 mmol) 4-Methylmorpholin und erhitzte 18 h unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung direkt weiter- verarbeitet.To the reaction solution obtained in Example 18A, 0.68 g (6.78 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 0.69 ml (6.17 mmol) of 4-methylmorpholine were added and heated under reflux for 18 hours. The solvent was then distilled off in vacuo and the residue was processed further without further purification.
Ausbeute: 3.12 g (51% Gehalt nach LC-MS, 59% d. Th.)Yield: 3.12 g (51% content by LC-MS, 59% of theory)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R t = 2.34 min; MS (ESIpos): m / z = 438 [M + H] + .
Beispiel 28AExample 28A
rαc-frα«5-2-Amino-4-[4-({4-hydroxy-l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrolidin-3-yl}oxy)phenyl]-6- mercaptopyridin-3,5-dicarbonitril5α-amino-4- [4 - ({4-hydroxy-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] pyrrolidin-3-yl} oxy) phenyl] -6-mercaptopyridine-3,5- dicarbonitrile
3.00 g (8.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA wurden in 86 ml Ethanol gelöst, mit 1.66 g (16.6 mmol) 2-Cyanothioacetamid und 1.82 ml (16.6 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 3 h unter Rückfluss gerührt. Man rührte danach den Ansatz in 150 ml 1 N Salzsäure ein, ließ 1 h bei RT nachrühren, filtrierte den Niederschlag dann ab und nahm diesen in Essigsäureethylester auf. Die wässrige Mutterlauge wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (50:1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt drei produkthaltige Fraktionen, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wurden: 3.00 g (8.30 mmol) of the compound from Example 1 IA were dissolved in 86 ml of ethanol, treated with 1.66 g (16.6 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 1.82 ml (16.6 mmol) of 4-methylmorpholine and stirred under reflux for 3 h. The mixture was then stirred into 150 ml of 1 N hydrochloric acid, allowed to stir for 1 h at RT, then filtered from the precipitate and took this in ethyl acetate. The aqueous mother liquor was extracted with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol (50: 1) as the eluent. Three product-containing fractions were obtained, which were reacted without further purification:
Fraktion 1 : 2.00 g (24% Gehalt nach LC-MS, 11 % d. Th.); Fraktion 2: 0.27 g (29% Gehalt nach LC-MS, 1.8% d. Th.); Fraktion 3 : 1.12 g (71 % Gehalt nach LC-MS, 19% d. Th.).Fraction 1: 2.00 g (24% content by LC-MS, 11% of theory); Fraction 2: 0.27 g (29% content by LC-MS, 1.8% of theory); Fraction 3: 1.12 g (71% content by LC-MS, 19% of theory).
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.LC-MS (Method 5): R 1 = 2.78 min; MS (ESIpos): m / z = 508 [M + H] + .
Beispiel 29AExample 29A
terΛ-Butyl-3-{4-[2-amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyano- pyridin-4-yl]phenoxy}pyrrolidin-l-carboxylatTert-butyl-3- {4- [2-amino-6 - ({[2- (4-chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methyl} -thio) -3,5-dicyanopyridine 4-yl] phenoxy} pyrrolidine-l-carboxylate
500 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 156 mg (0.64 mmol) 4-(Chlormethyl)-500 mg (0.58 mmol) of the compound from Example 27A and 156 mg (0.64 mmol) of 4- (chloromethyl) -
2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol wurden in 5.8 ml DMF gelöst, mit 107 mg (1.28 mmol) Natrium- hydrogencarbonat versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präpara- tive HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufinittel-Gradient: Acetonitril/ Wasser 10:90 → 95:5).2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole were dissolved in 5.8 ml of DMF, treated with 107 mg (1.28 mmol) of sodium bicarbonate and stirred at 50 0 C for 1 h. The approach was then followed directly by prepara- purified by HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm, eluent gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 175 mg (47% d. Th.)Yield: 175 mg (47% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 2H), 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 5.10 (br., IH); 4.63 (s, 2H); 3.60 (m, IH); 3.48-3.31 (m, 3H); 2.18 (m, IH); 2.08 (m, IH); 1.40 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 8.35-7.95 (br.s, 2H), 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 5.10 (br., IH); 4.63 (s, 2H); 3.60 (m, IH); 3.48-3.31 (m, 3H); 2.18 (m, IH); 2.08 (m, IH); 1.40 (s, 9H).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.40 min; MS (ESIpos): m / z = 646 [M + H] + .
Beispiel 3OAExample 3OA
rac-/rα«^-2-Chlor-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[4-hydroxy- tetrahydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrilrac- / rα «^ - 2-chloro-6 - ({[2- (4-chlθφhenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- (4 - {[4-hydroxy- tetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
521 mg (0.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24 wurden in 10 ml 37%-iger Salzsäure gelöst. Zu dem Gemisch wurden bei 00C 192 mg (2.78 mmol) Natriumnitrit gegeben. Es wurde zunächst 1 h bei 00C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung der Reaktions- mischung erfolgte direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Reprosil C 18, 10 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 30 min 95% B -> 34 min 95% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min).521 mg (0.93 mmol) of the compound from Example 24 were dissolved in 10 ml of 37% hydrochloric acid. To the mixture 192 mg (2.78 mmol) of sodium nitrite at 0 0 C. It was first stirred for 1 h at 0 0 C and then at room temperature overnight. Purification of the reaction mixture was carried out directly by preparative HPLC (column: Reprosil C 18, 10 μm, eluent A: water, eluent B: acetonitrile; gradient: 0.0 min 10% B → 30 min 95% B → 34 min 95%. B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B, flow: 50 ml / min).
Ausbeute: 406 mg (75% d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.95 (d, 2H); 7.75 (s, IH); 7.64 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 4.79-4.75 (m, 3H); 4.25 (m, IH); 4.08 (dd, IH); 3.94 (dd, IH); 3.87-3.70 (m, 2H); 3.60 (dd, IH).Yield: 406 mg (75% of theory) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.95 (d, 2H); 7.75 (s, IH); 7.64 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 7.23 (d, 2H 4.79-4.75 (m, 3H), 4.25 (m, IH), 4.08 (dd, IH), 3.94 (dd, IH), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.60 (dd, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.01 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 3.01 min; MS (ESIpos): m / z = 581 [M + H] + .
Beispiel 31AExample 31A
rαc-3-[({6-Chlor-3,5-dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)methyl]- benzamidrαc-3 - [({6-chloro-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridin-2-yl} sulfanyl) methyl] benzamide
0.78 g (1.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 und 0.44 g (3.30 mmol) Kupfer(I)chlorid wur- den unter Argon in 40 ml Acetonitril vorgelegt, mit 0.44 ml (3.30 mmol) Isopentylnitrit versetzt und 4 h bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit 3.3 ml 1 N Salzsäure und 30 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5).0.78 g (1.65 mmol) of the compound from Example 43 and 0.44g (3.30 mmol) of copper (I) chloride wur- the initially charged in 40 ml of acetonitrile, with 0:44 ml (3.30 mmol) of isopentyl nitrite are added and 4 hours at 60 0 C. touched. After cooling, the mixture was mixed with 3.3 ml of 1 N hydrochloric acid and 30 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator. The crude product obtained was purified by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 0.19 g (22% d. Th.)Yield: 0.19 g (22% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.33 min; MS (ESIpos): m / z = 490 [M + H] + .
Die Verbindungen in nachfolgender Tabelle wurden nach den Verfahren in den jeweils zitierten Literaturstellen hergestellt: The compounds in the following table were prepared according to the procedures in the cited references:
Beispiel 36AExample 36A
4-(Chlormethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid-Hydrochlorid4- (chloromethyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide hydrochloride
x HCl x HCl
10 g (45.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A wurden in 160 ml Dichlormethan suspendiert und auf 00C abgekühlt. Nach Zugabe von 16.18 g (135.96 mmol) Thionylchlorid wurde das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.10 g (45.32 mmol) of the compound from Example 32A was suspended in 160 ml dichloromethane and cooled to 0 0 C. After adding 16.18 g (135.96 mmol) of thionyl chloride, the reaction mixture was warmed to RT and stirred at RT overnight. The batch was then evaporated and the residue dried under high vacuum.
Ausbeute: 10 g (quant.) LC-MS (Methode 14): R, = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+ Yield: 10 g (quant.) LC-MS (method 14): R, = 0.71 min; MS (ESIpos): m / z = 185 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85-8.78 (m, IH); 8.65 (d, IH); 8.10 (s, IH); 7.64 (d, IH); 4.90 (s, 2H); 2.83 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.85-8.78 (m, IH); 8.65 (d, IH); 8.10 (s, IH); 7.64 (d, IH); 4.90 (s, 2H); 2.83 (d, 3H).
Beispiel 37AExample 37A
2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dimethyl-l ,3-oxazol-3-oxid2- (4-chlorophenyl) -4,5-dimethyl-1,3-oxazole-3-oxide
1.00 g (9.89 mmol) Diacetylmonoxim und 1.53 g (10.88 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd wurden in 2 ml (34.94 mmol) Eisessig vorgelegt. Dann wurde 30 min lang Chlorwasserstoff-Gas unter Eisbad-Kühlung des Reaktionsgemisches eingeleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Diethylether versetzt. Es fiel ein Niederschlag aus, der abgesaugt und zweimal mit je 2 ml Diethylether gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde in ca. 5 ml Wasser re-suspendiert und die Suspension mit Ammoniak basisch gestellt. Es wurde dann viermal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.1.00 g (9.89 mmol) of diacetylmonoxime and 1.53 g (10.88 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde were initially charged in 2 ml (34.94 mmol) of glacial acetic acid. Hydrogen chloride gas was then introduced for 30 minutes while cooling the reaction mixture with ice bath. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 10 ml of diethyl ether. It precipitated out a precipitate, which was filtered off and washed twice with 2 ml of diethyl ether. The precipitate was resuspended in about 5 ml of water and the suspension basified with ammonia. It was then extracted four times with 10 ml of dichloromethane. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was used without further purification in the subsequent reaction.
Ausbeute: 1.85 g (84% d. Th.)Yield: 1.85 g (84% of theory)
LC-MS (Methode 5): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.LC-MS (method 5): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m / z = 224 [M + H] + .
Beispiel 38AExample 38A
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlθφhenyl)-5-methyl-l,3-oxazol4- (chloromethyl) -2- (4-chlθφhenyl) -5-methyl-l, 3-oxazol
1.00 g (4.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A wurden in 15 ml Chloroform vorgelegt und vorsichtig mit 1.5 ml (16.10 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde anschließend auf 00C abgekühlt und durch Zugabe von Ammoniak schwach basisch gestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in den Folge- stufen eingesetzt.1.00 g (4.47 mmol) of the compound from Example 37A were initially charged in 15 ml of chloroform and 1.5 ml (16.10 mmol) of phosphoryl chloride were added carefully. The reaction mixture was heated to reflux for 30 minutes with stirring. The mixture was then cooled to 0 ° C. and made slightly basic by addition of ammonia. The mixture was extracted three times with 20 ml portions of ethyl acetate. The combined organic phases were washed twice with 5 ml of water and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was used without further purification in the subsequent stages.
Ausbeute: 1.33 g (96% d. Th., 78% Reinheit)Yield: 1.33 g (96% of theory, 78% purity)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 4.77 (s, 2H); 2.44 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.95 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 4.77 (s, 2H); 2.44 (s, 3H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m / z = 242 [M + H] + .
Beispiel 39AExample 39A
rac-tran s-2-Amino-4-(4- { [4- { [ter£.-butyl(dimethyl)silyl]oxy } tetrahydrofuran-3-yl]oxy } phenyl)-6- ({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)pyridin-3,5-dicarbonitrilrac-tran β-2-amino-4- (4- {[4- {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -tetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) -6- ({[2- (4-chlθφhenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] methyl} thio) pyridine-3,5-dicarbonitrile
190 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A und 91.5 mg (0.38 mmol) 4-(Chlormethyl)- 2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol wurden in 3.4 ml DMF gelöst, mit 94.1 mg (0.68 mmol) Kalium- carbonat versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präparative HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5).190 mg (0.34 mmol) of the compound from Example 21A and 91.5 mg (0.38 mmol) of 4- (chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole were dissolved in 3.4 ml of DMF, with 94.1 mg (0.68 mmol ) Potassium carbonate and stirred at 50 0 C for 1 h. The mixture was then purified directly by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 196 mg (85% d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.30-7.90 (br. s, 2H); 7.96 (s, IH); 7.92 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 4.81 (d, IH); 4.64 (s, 2H); 4.41 (br. t, IH); 4.09 (dd, IH); 4.01 (dd, IH); 3.79 (d, IH); 3.54 (dd, IH); 0.88 (s, 9H); 0.08 (s, 3H); 0.06 (s, 3H).Yield: 196 mg (85% of theory) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.30-7.90 (br.s, 2H); 7.96 (s, IH); 7.92 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 4.81 (d, IH); 4.64 (s, 2H); 4.41 (br t, IH); 4.09 (dd, IH); 4.01 (dd, IH); 3.79 (d, IH); 3.54 (dd, IH); 0.88 (s, 9H); 0.08 (s, 3H); 0.06 (s, 3H).
HPLC (Methode 19): R, = 6.33 min; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.HPLC (Method 19): R, = 6.33 min; MS (ESIpos): m / z = 676 [M + H] + .
Beispiel 4OAExample 4OA
rac-£rart£-2-Amino-6-(benzylthio)-4-[4-( {4-hydroxy- 1 -[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyrrolidin-3-yl} - oxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitrilracemic-2-amino-6- (benzylthio) -4- [4- ({4-hydroxy-1 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] pyrrolidin-3-yl} oxy) phenyl] pyridine 3,5-dicarbonitrile
2.00 g (1.14 mmol) der Produktfraktion 1 aus Beispiel 28A wurden zusammen mit 0.21 g (1.26 mmol) Benzylbromid in 11.4 ml DMF gelöst, mit 0.35 g (2.51 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und2.00 g (1.14 mmol) of the product fraction 1 from Example 28A were dissolved together with 0.21 g (1.26 mmol) of benzyl bromide in 11.4 ml of DMF, admixed with 0.35 g (2.51 mmol) of potassium carbonate and
1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präparative HPLC gereinigtStirred for 1 h at room temperature. The mixture was then purified directly by preparative HPLC
(Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5).(Column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Man erhielt 270 mg der Zielverbindung (90% Reinheit nach LC-MS, 36% d. Th.), wovon 50 mg mittels erneuter präparativer HPLC nachgereinigt wurden. Man erhielt so 32 mg (4.5% d. Th.) der reinen Titelverbindung.270 mg of the target compound were obtained (90% purity according to LC-MS, 36% of theory), of which 50 mg were purified by renewed preparative HPLC. This gave 32 mg (4.5% of theory) of the pure title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 2H); 7.61 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.39-7.26 (m, 5H); 6.78 (d, 2H); 5.60 (d, IH); 4.63 (d, IH); 4.50 (s, 2H); 4.15 (br. t, IH); 3.59 (dd, IH); 3.40-3.30 (m, 2H); 3.18 (m, IH); 2.40 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35-7.95 (br.s, 2H); 7.61 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.39-7.26 (m, 5H); 6.78 (d, 2H); 5.60 (d, IH); 4.63 (d, IH); 4.50 (s, 2H); 4.15 (br t, IH); 3.59 (dd, IH); 3.40-3.30 (m, 2H); 3.18 (m, IH); 2.40 (s, 3H).
LC-MS (Methode 20): R, = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+. Beispiel 41ALC-MS (Method 20): R, = 2.55 min; MS (ESIpos): m / z = 598 [M + H] + . Example 41A
2-Amino-6-(phenylsulfanyl)-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril2-amino-6- (phenylsulfanyl) -4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile
7.0 g (36.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A, 4.81 g (72.8 mmol) Malonsäuredinitril sowie 4.0 g (36.4 mmol) Thiophenol wurden in 65 ml Ethanol vorgelegt, mit 0.1 ml Triethylamin versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.7.0 g (36.4 mmol) of the compound from Example 7A, 4.81 g (72.8 mmol) of malononitrile and 4.0 g (36.4 mmol) of thiophenol were initially charged in 65 ml of ethanol, admixed with 0.1 ml of triethylamine and stirred under reflux overnight. The resulting precipitate was filtered off, washed with a little cold ethanol and dried in vacuo.
Ausbeute: 6.28 g (41% d. Th.)Yield: 6.28 g (41% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.51 min; MS (ESIpos): m / z = 415 [M + H] + .
Beispiel 42A und Beispiel 43AExample 42A and Example 43A
e/tf-[4-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]methanole / tf [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] methanol
20 g (104.049 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in 350 ml THF gelöst und tropfenweise bei 00C mit 83 ml (83.239 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach einstündigem Rührem bei 00C wurden nacheinander 260 ml Essigsäureethylester, 10 ml Wasser, 10 ml 1 N Natronlauge und nochmals 21 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Durch präparative HPLC des Rückstands an chiraler Phase wurde die Titelverbindung in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 70:30 (v/v); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm]:20 g (104.049 mmol) of the compound from Example 7A were dissolved in 350 ml of THF and treated dropwise at 0 0 C with 83 ml (83.239 mmol) of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in THF. After stirring for one hour at 0 0 C, successively 260 ml of ethyl acetate, 10 ml of water, 10 ml of 1 N sodium hydroxide solution and again 21 ml of water were added. The rainfall was filtered off and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. Preparative HPLC of the residue on a chiral phase separated the title compound into the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 70:30 (v / v); Flow: 15 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 nm]:
Beispiel 42A (Enantiomer 1):Example 42A (Enantiomer 1):
Ausbeute: 9.9 g (ehem. Reinheit 65%, 32% d. Th., >99% ee)Yield: 9.9 g (former purity 65%, 32% of theory,> 99% ee)
R, = 7.60 min.R, = 7.60 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 70:30 (v/v);[Column: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 70:30 (v / v);
Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 nm]Flow: 1 ml / min; Temperature: 35 ° C; UV detection: 220 nm]
LC-MS (Methode 3): R, = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 177 [M-H2O+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.22 min; MS (ESIpos): m / z = 177 [MH 2 O + H] + .
Beispiel 43A (Enantiomer 2):Example 43A (Enantiomer 2):
Ausbeute: 8.8 g (ehem. Reinheit 65%, 28% d. Th., >98% ee)Yield: 8.8 g (former purity 65%, 28% of theory,> 98% ee)
Rt = 8.77 min.R t = 8.77 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 70:30 (v/v); Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 nm][Column: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isohexane / isopropanol 70:30 (v / v); Flow: 1 ml / min; Temperature: 35 ° C; UV detection: 220 nm]
LC-MS (Methode 3): R, = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 177 [M-H2O+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.22 min; MS (ESIpos): m / z = 177 [MH 2 O + H] + .
Beispiel 44AExample 44A
e«i-4-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzaldehyde "i-4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) benzaldehyde
9.9 g (Reinheit 65%, 33.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A (Enantiomer 1) wurden in 85 ml Methanol gelöst und mit 23.042 g (265.043 mmol) Mangandioxid versetzt. Es wurde über Nacht bei 400C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgel filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/THF zunächst 40:1, dann 20:1).9.9 g (purity 65%, 33.13 mmol) of the compound from Example 42A (enantiomer 1) were dissolved in 85 ml of methanol and admixed with 23,042 g (265,043 mmol) of manganese dioxide. It was stirred overnight at 40 ° C. Thereafter, the reaction mixture was filtered through silica gel, the filtrate concentrated and the residue chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / THF initially 40: 1, then 20: 1).
Ausbeute: 5.74 g (Reinheit 87%, 78% d. Th.)Yield: 5.74 g (purity 87%, 78% of theory)
LC-MS (Methode 14): R, = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+.LC-MS (Method 14): R, = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 193 [M + H] + .
Beispiel 45AExample 45A
e/j^-2-Amino-6-mercapto-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitrile / j ^ -2-amino-6-mercapto-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile
6.275 g (32.645 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A, 6.538 g (65.291 mmol) 2-Cyanothio- acetamid und 6.604 g (65.291 mmol) 4-Methylmorpholin wurden in 80 ml Ethanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss gerührt und dann auf 00C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig eiskaltem Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.6,275 g (32,645 mmol) of the compound from Example 44A, 6,538 g (65,291 mmol) of 2-cyanothioacetamide and 6,604 g (65,291 mmol) of 4-methylmorpholine were dissolved in 80 ml of ethanol. The reaction mixture was stirred at reflux for 4 h and then cooled to 0 ° C. The precipitated solid was filtered off, washed with a little ice-cold ethanol and dried under high vacuum.
Ausbeute: 2.72 g (25% d. Th.)Yield: 2.72 g (25% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+. LC-MS (Method 3): R, = 1.69 min; MS (ESIpos): m / z = 339 [M + H] + .
Ausführungsbeispiele:EXAMPLES
Beispiel 1example 1
rαc-frαπ5-2-Amino-4-(4-{[-2-hydroxycyclopentyl]oxy}phenyl)-6-[(pyridin-3-ylmethyl)thio]- pyridin-3 ,5-dicarbonitrilrαc-frαπ5-2-amino-4- (4 - {[- 2-hydroxycyclopentyl] oxy} phenyl) -6 - [(pyridin-3-ylmethyl) thio] -pyridine-3, 5-dicarbonitrile
Eine Lösung von 200 mg (0.568 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A in 2 ml DMF wurde zusammen mit 107 mg (0.624 mmol) 3-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid und 157 mg (1.135 mmol) Kaliumcarbonat über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 0.7 ml 5 N Essigsäure wurde die Reaktionsmischung direkt über präparative HPLC aufgereinigt.A solution of 200 mg (0.568 mmol) of the compound of Example 19A in 2 ml of DMF was stirred together with 107 mg (0.624 mmol) of 3-chloromethylpyridine hydrochloride and 157 mg (1.135 mmol) of potassium carbonate overnight at 50 ° C. After addition of 0.7 ml of 5 N acetic acid, the reaction mixture was purified directly by preparative HPLC.
Ausbeute: 174 mg (69% d. Th.)Yield: 174 mg (69% of theory)
LC-MS (Methode 9): R, = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+ LC-MS (Method 9): R, = 1.84 min; MS (ESIpos): m / z = 444 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.78 (d, IH); 8.48-8.41 (m, IH); 8.41-7.70 (br. s, 2H); 7.97- 7.90 (m, IH); 7.45 (d, 2H); 7.38-7.30 (m, IH); 7.08 (d, 2H); 5.03 (d, IH); 4.56-4.44 (m, 3H); 4.12- 4.04 (m, IH); 2.22-2.09 (m, IH); 1.93-1.82 (m, IH); 1.83-1.59 (m, 3H); 1.59-1.50 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.78 (d, IH); 8.48-8.41 (m, IH); 8.41-7.70 (brs s, 2H); 7.97-7.90 (m, IH); 7.45 (d, 2H); 7.38-7.30 (m, IH); 7.08 (d, 2H); 5.03 (d, IH); 4.56-4.44 (m, 3H); 4.12-4.44 (m, IH); 2.22-2.09 (m, IH); 1.93-1.82 (m, IH); 1.83-1.59 (m, 3H); 1.59-1.50 (m, IH).
Analog zur Vorschrift für Beispiel 1 wurden die Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle aus den angegebenen Edukten und den entsprechenden Alkylierungskomponenten hergestellt. Die Alkylierungskomponenten sind kommerziell erhältlich oder zuvor beschrieben worden, oder sie können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Analogously to the instructions for Example 1, the compounds in the table below were prepared from the stated educts and the corresponding alkylation components. The alkylating components are commercially available or previously described, or they can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
Beispiel 20 und Beispiel 21Example 20 and Example 21
e«f-fra«5-2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-(4-{[2-hydroxy- cyclohexyl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrile "f-fra" 5-2-amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- (4 - {[2-hydroxy - cyclohexyl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
Durch präparative HPLC an chiraler Phase wurde die Verbindung aus Beispiel 11 in die Enantio- mere getrennt [Gerätetyp: Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Methanol/Isopropanol (3: 1 :1); Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 250 nm]: Preparative HPLC on a chiral phase separated the compound from Example 11 into the enantiomers [device type: Agilent 1100 with DAD detection; Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: isohexane / methanol / isopropanol (3: 1: 1); Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 250 nm]:
Beispiel 20 (Enantiomer IYExample 20 (Enantiomer IY
R, = 5.305 min.R, = 5.305 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Methanol/Isopropanol[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / methanol / isopropanol
(4:1 :1); Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].(4: 1: 1); Flow: 1.5 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 21 (Enantiomer 2YExample 21 (Enantiomer 2Y
R, = 6.441 min.R, = 6,441 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Methanol/Isopropanol (4: 1 :1); Fluss: 1.5 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / methanol / isopropanol (4: 1: 1); Flow: 1.5 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 22 und Beispiel 23Example 22 and Example 23
e«f-frα«5-2-Amino-6-[(2-cyanobenzyl)sulfanyl]-4-(4-{[2-hydroxycyclohexyl]oxy}phenyl)pyridin- 3,5-dicarbonitrile "f-frα" 5-2-amino-6 - [(2-cyanobenzyl) sulfanyl] -4- (4 - {[2-hydroxycyclohexyl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
Durch präparative HPLC an chiraler Phase wurde die Verbindung aus Beispiel 12 in die Enantio- mere getrennt [Gerätetyp: Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol (65:35); Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV- Detektion: 220 nm]: Beispiel 22 (Enantiomer 1):Preparative HPLC on a chiral phase separated the compound from Example 12 into the enantiomers [device type: Agilent 1100 with DAD detection; Column: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: isohexane / ethanol (65:35); Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 220 nm]: Example 22 (Enantiomer 1):
R4 = 13.416 min.R 4 = 13,416 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol (3:2); Fluss:[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol (3: 2); River:
1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 23 (Enantiomer 2):Example 23 (Enantiomer 2):
R, = 15.233 min.R, = 15,233 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol (3:2); Fluss:[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol (3: 2); River:
1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 24Example 24
rac-frα«5-2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-(4-{[4-hydroxytetra- hydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrilrac-frα-5-2-amino-6 - ({[2- (4-chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methyl} thio) -4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran -3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
170 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A wurden in 2.5 ml THF gelöst und mit 0.5 ml einer 1 M Lösung von Tetra-H-butylammoriiumfluorid in THF versetzt. Das Reaktionsge- misch wurde 1 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde dann in 20 ml Wasser eingerührt und mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Kochsalz- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.170 mg (0.25 mmol) of the compound from Example 39A were dissolved in 2.5 ml of THF and admixed with 0.5 ml of a 1 M solution of tetra-H-butylammonium fluoride in THF. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction was then stirred into 20 ml of water and extracted with 20 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
Ausbeute: 131 mg (93% d. Th.) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.45-7.90 (br. s, IH); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, IH); 4.74 (d, IH); 4.64 (s, 2H); 4.24 (br. t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH).Yield: 131 mg (93% of theory) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.45-7.90 (br.s, IH); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, IH); 4.74 (d, IH); 4.64 (s, 2H); 4.24 (br t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH).
HPLC (Methode 19): R, = 4.90 min; MS (DCI/NH3): m/z = 562 [M+H]+.HPLC (Method 19): R, = 4.90 min; MS (DCI / NH 3): m / z = 562 [M + H] +.
Beispiel 25 und Beispiel 26Example 25 and Example 26
eΛ^rra«5-2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-(4-{[4-hydroxytetra- hydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril5-2-Amino-6 - ({[2- (4-chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methyl} thio) -4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran -3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
Durch präparative HPLC an chiraler Phase wurde die Verbindung aus Beispiel 24 in die Enantio- mere getrennt [Gerätetyp: Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol (7:3); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 24°C; UV- Detektion: 290 nm]:Preparative HPLC on a chiral phase separated the compound from Example 24 into the enantiomers [device type: Agilent 1100 with DAD detection; Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol (7: 3); Flow: 15 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 290 nm]:
Beispiel 25 (Enantiomer 1):Example 25 (Enantiomer 1):
Rt = 12.41 min. [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol (7:3); Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].R t = 12.41 min. [Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol (7: 3); Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 26 (Enantiomer 2):Example 26 (Enantiomer 2):
R, = 14.49 min.R, = 14.49 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol (7:3); Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm]. Beispiel 27[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / isopropanol (7: 3); Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm]. Example 27
rac-fra/J5-2-({[2-(4-Chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-6-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-4- (4- { [4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]oxy} phenyl)pyridin-3 ,5-dicarbonitrilrac-fra / J5-2 - ({[2- (4-Chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3, 5-dicarbonitrile
415 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3OA wurden in 10 ml THF gelöst, mit 156 mg (1.43 mmol) 3-Hydroxyazetidin-Hydrochlorid sowie 185 mg (1.43 mmol) N,N-Diisopropylethyl- amin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reinigung der Reaktionsmischung erfolgte direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Reprosil C 18, 10 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 30 min 95% B -> 34 min 95% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min).415 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 3OA were dissolved in 10 ml of THF, admixed with 156 mg (1.43 mmol) of 3-hydroxyazetidine hydrochloride and 185 mg (1.43 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and overnight at RT touched. The reaction mixture was purified directly by preparative HPLC (column: Reprosil C 18, 10 μm, eluent A: water, eluent B: acetonitrile; gradient: 0.0 min 10% B → 30 min 95% B → 34 min 95% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B, flow: 50 ml / min).
Ausbeute: 183 mg (41% d. Th.)Yield: 183 mg (41% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 618 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.67 min; MS (ESIpos): m / z = 618 [M + H] + .
Beispiel 28 und Beispiel 29Example 28 and Example 29
ent-trans-2-( {[2-(4-Chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl} sulfanyl)-6-(3-hydroxyazetidin-l -yl)-4- (4- { [4-hydroxytetrahydrofuran-3 -yl] oxy } phenyl)pyridin-3 ,5 -dicarbonitril ent-trans-2- ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -4- (4- { [4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
Durch präparative HPLC an chiraler Phase wurde die Verbindung aus Beispiel 27 in die Enantio- mere getrennt [Säule: Chiralpak IC, 250 mm x 20 mm; Eluent: Methyl-tert.-butylether/Acetonitril (7:3); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm]:Preparative HPLC on a chiral phase separated the compound from Example 27 into the enantiomers [column: Chiralpak IC, 250 mm × 20 mm; Eluent: methyl tert-butyl ether / acetonitrile (7: 3); Flow: 15 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 220 nm]:
Beispiel 28 (Enantiomer 1):Example 28 (Enantiomer 1):
R, = 6.01 min.R, = 6.01 min.
[Säule: Chiralpak IC, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Methyl-ter/.-butylether/Acetonitril (7:3); Fluss:[Column: Chiralpak IC, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: methyl tert-butyl ether / acetonitrile (7: 3); River:
1.0 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm].1.0 ml / min; Temperature: 25 ° C; UV detection: 220 nm].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H); 7.68 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.88 (d, IH); 5.54 (d, IH); 4.74 (d, IH); 4.71-4.54 (m, 5H); 4.24 (br. s, IH); 4.16 (br. d, 2H); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.79 (d, IH); 3.60 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.95 (d, 2H); 7.68 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.88 (d, IH); 5.54 (d, IH); 4.74 (d, IH); 4.71-4.54 (m, 5H); 4.24 (br s, IH); 4.16 (br d, 2H); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.79 (d, IH); 3.60 (dd, IH).
Beispiel 29 (Enantiomer 2):Example 29 (Enantiomer 2):
R, = 7.46 min.R, = 7.46 min.
[Säule: Chiralpak IC, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Methyl-ter^-butylether/Acetonitril (7:3); Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm].[Column: Chiralpak IC, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: methyl tert-butyl ether / acetonitrile (7: 3); Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 25 ° C; UV detection: 220 nm].
Beispiel 30Example 30
rαc-;rα«5-2-Amino-4-(4-{[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)-6-[(pyridin-3-ylmethyl)- thio]pyridin-3 ,5-dicarbonitril 5α-amino-4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) -6 - [(pyridin-3-ylmethyl) thio] pyridine-3, 5 dicarbonitrile
300 mg (0.42 mmol) des Rohprodukts aus Beispiel 22A und 76.4 mg (0.47 mmol) 3-Picolyl- chlorid-Hydrochlorid wurden in 4.2 ml DMF gelöst, mit 128 mg (0.93 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Der Ansatz wurde direkt über präparative HPLC (Methode 18) auf- gereinigt. Zur weiteren Reinigung wurde nochmals über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (50:1) als Laufmittel chromatographiert.300 mg (0:42 mmol) of the crude product from Example 22A and 76.4 mg (0:47 mmol) of 3-picolyl chloride hydrochloride were dissolved in 4.2 ml of DMF, 128 mg (0.93 mmol) of potassium carbonate and stirred for 1 h at 50 0 C. The batch was purified directly by preparative HPLC (Method 18). For further purification, it was chromatographed again over silica gel with dichloromethane / methanol (50: 1) as the eluent.
Ausbeute: 45 mg (23% d. Th.)Yield: 45 mg (23% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.78 (s, IH); 8.45 (d, IH); 8.40-7.90 (br. s, 2H); 7.95 (d, IH); 7.50 (d, 2H); 7.34 (dd, IH); 7.14 (dd, 2H); 5.54 (d, IH); 4.74 (d, IH); 4.49 (s, 2H); 4.23 (br. t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.92 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.78 (s, IH); 8.45 (d, IH); 8.40-7.90 (brs s, 2H); 7.95 (d, IH); 7.50 (d, 2H); 7.34 (dd, IH); 7.14 (dd, 2H); 5.54 (d, IH); 4.74 (d, IH); 4.49 (s, 2H); 4.23 (br t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.92 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+.LC-MS (Method 2): R t = 1.41 min; MS (ESIpos): m / z = 445 [M + H] + .
Beispiel 31Example 31
rαc-/rα«5-2-Amino-4-(4-{[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)-6-[(pyridin-2-ylmethyl)- thio]pyridin-3 ,5 -dicarbonitril rαc- / rα «5-2-amino-4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) -6 - [(pyridin-2-ylmethyl) thio] pyridine-3, 5 - dicarbonitrile
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Vorschrift von Beispiel 30 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 30 from the corresponding starting compounds.
Ausbeute: 53% d. Th.Yield: 53% d. Th.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.53 (d, IH); 8.40-7.90 (br. s, 2H); 7.76 (dt, IH); 7.65 (d, IH); 7.50 (dd, IH); 7.29 (t, IH); 7.15 (dd, 2H); 5.54 (d, IH); 4.75 (d, IH); 4.61 (s, 2H); 4.24 (br. t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.53 (d, IH); 8.40-7.90 (brs s, 2H); 7.76 (dt, IH); 7.65 (d, IH); 7.50 (dd, IH); 7.29 (t, IH); 7.15 (dd, 2H); 5.54 (d, IH); 4.75 (d, IH); 4.61 (s, 2H); 4.24 (br t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.86 min; MS (ESIpos): m / z = 445 [M + H] + .
Beispiel 32 und Beispiel 33Example 32 and Example 33
e«Nfrα«5-2-Amino-4-(4-{[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)-6-[(pyridin-2-ylmethyl)- thio]pyridin-3 ,5 -dicarbonitril e "Nfrα" 5-2-Amino-4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) -6 - [(pyridin-2-ylmethyl) thio] pyridine-3, 5-dicarbonitrile
Durch präparative HPLC an chiraler Phase wurde die Verbindung aus Beispiel 31 in die Enantio- mere getrennt [Gerätetyp: Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol (3:2); Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV- Detektion: 290 nm]:Preparative HPLC on a chiral phase separated the compound from Example 31 into the enantiomers [device type: Agilent 1100 with DAD detection; Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: isohexane / ethanol (3: 2); Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 290 nm]:
Beispiel 32 (Enantiomer 1):Example 32 (Enantiomer 1):
R, = 14.12 min.R, = 14.12 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol (3:2); Fluss:[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol (3: 2); River:
1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 33 (Enantiomer 2):Example 33 (Enantiomer 2):
R, = 21.40 min.R, = 21.40 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol (3:2); Fluss:[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol (3: 2); River:
1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 34Example 34
rαc-?rα«5-2-Amino-6-[({2-[(4-fluorphenyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}methyl)thio]-4-(4-{[4-hydroxy- tetrahydrofuran-3 -yl]oxy } phenyl)pyridin-3 ,5 -dicarbonitril ? Rαc- rα «5-2-Amino-6 - [({2 - [(4-fluorophenyl) amino] -l, 3-thiazol-4-yl} methyl) thio] -4- (4 - {[4 -hydroxy-tetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Vorschrift von Beispiel 30 aus den Ausgangsverbindungen 22A und 35A.The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 30 from the starting compounds 22A and 35A.
Ausbeute: 42% d. Th.Yield: 42% d. Th.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.2 (s, IH); 8.30-7.90 (br. s, 2H); 7.62 (dd, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.14 (m, 4H); 6.97 (s, IH); 5.54 (d, IH); 4.75 (d, IH); 4.45 (s, 2H); 4.24 (br. t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 10.2 (s, IH); 8.30-7.90 (brs s, 2H); 7.62 (dd, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.14 (m, 4H); 6.97 (s, IH); 5.54 (d, IH); 4.75 (d, IH); 4.45 (s, 2H); 4.24 (br t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m / z = 560 [M + H] + .
Beispiel 35 und Beispiel 36Example 35 and Example 36
e«i-iran5-2-Amino-6-[({2-[(4-fluoφhenyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}methyl)thio]-4-(4-{[4-hydroxy- tetrahydroruran-3-yl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril e "i-iran5-2-amino-6 - [({2 - [(4-fluoφhenyl) amino] -l, 3-thiazol-4-yl} methyl) thio] -4- (4 - {[4- hydroxytetrahydroruran-3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
Durch präparative HPLC an chiraler Phase wurde die Verbindung aus Beispiel 34 in die Enantio- mere getrennt [Gerätetyp: Agilent 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol (3:2); Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV- Detektion: 290 nm]:Preparative HPLC on a chiral phase separated the compound from Example 34 into the enantiomers [device type: Agilent 1100 with DAD detection; Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol (3: 2); Flow: 20 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 290 nm]:
Beispiel 35 (Enantiomer 1\.Example 35 (Enantiomer 1 \.
R, = 21.42 min.R, = 21.42 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol (3:2); Fluss:[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol (3: 2); River:
1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 36 {Enantiomer 2):Example 36 {Enantiomer 2):
R, = 28.31 min.R, = 28.31 min.
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol (3:2); Fluss:[Column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: isohexane / ethanol (3: 2); River:
1.0 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 290 nm].1.0 ml / min; Temperature: 30 ° C .; UV detection: 290 nm].
Beispiel 37Example 37
rac-fra«5-2-Amino-6-[(2-fluorethyl)thio]-4-(4-{[4-hydroxytetrahydroruran-3-yl]oxy}phenyl)- pyridin-3,5-dicarbonitril rac-fra «5-2-amino-6 - [(2-fluoroethyl) thio] -4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) -pyridine-3,5-dicarbonitrile
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Vorschrift von Beispiel 30 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 30 from the corresponding starting compounds.
Ausbeute: 10% d. Th.Yield: 10% d. Th.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.25-7.85 (br. s, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 5.54 (d, IH); 4.76 (d, IH); 4.72 (t, 2H); 4.60 (t, 2H); 4.25 (br. t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.64-3.53 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.25-7.85 (br. S, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 5.54 (d, IH); 4.76 (d, IH); 4.72 (t, 2H); 4.60 (t, 2H); 4.25 (br t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.64-3.53 (m, 3H).
LC-MS (Methode 4): R, = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 3.02 min; MS (ESIpos): m / z = 401 [M + H] + .
Beispiel 38Example 38
rαc-frα«5-2-Amino-6-[(2,2-difluorethyl)thio]-4-(4-{[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)- pyridin-3 ,5 -dicarbonitrilrαc-frα «5-2-amino-6 - [(2,2-difluoroethyl) thio] -4- (4 - {[4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) -pyridine-3,5-dicarbonitrile
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Vorschrift von Beispiel 30 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Ausbeute: 11% d. Th.The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 30 from the corresponding starting compounds. Yield: 11% d. Th.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.40-7.90 (br. s, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 6.32 (tt, IH); 5.55 (d, IH); 4.76 (d, IH); 4.25 (br. t, IH); 4.09 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.87-3.74 (m, 3H); 3.60 (dd, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.40-7.90 (br.s, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 6.32 (tt, IH); 5.55 (d, IH); 4.76 (d, IH); 4.25 (br.t, IH); 4.09 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.87-3.74 (m, 3H); 3.60 (dd, IH ).
LC-MS (Methode 4): R, = 3.13 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 3.13 min; MS (ESIpos): m / z = 419 [M + H] + .
Beispiel 39Example 39
rac-trans-2-£imino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl} thio)-4-(4- { [4-hydroxytetra- hydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitrilrac-trans-2-imino-6- ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-oxazol-4-yl] methyl} thio) -4- (4- {[4-hydroxytetrahydrofuran] 3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Vorschrift von Beispiel 30 aus den Ausgangsverbindungen 22A und 34A.The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 30 from the starting compounds 22A and 34A.
Ausbeute: 14% d. Th.Yield: 14% d. Th.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.36 (s, IH); 8.30-7.90 (br. s, IH); 7.97 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, IH); 4.74 (d, IH); 4.42 (s, 2H); 4.24 (br. t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH). 1 H NMR (500 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.36 (s, IH); 8.30-7.90 (br, s, IH); 7.97 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, IH); 4.74 (d, IH); 4.42 (s, 2H); 4.24 (br.t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH), 3.80 (d, IH), 3.60 (dd, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.21 min; MS (ESIpos): m / z = 546 [M + H] + .
Beispiel 40Example 40
rac-fra«5-2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]methyl}thio)-4-(4-{[4- hydroxytetrahydrofuran-3-yl]oxy}phenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril rac-fra "5-2-amino-6 - ({[2- (4-chloφhenyl) -5-methyl-l, 3-oxazol-4-yl] methyl} thio) -4- (4 - {[4 - hydroxytetrahydrofuran-3-yl] oxy} phenyl) pyridine-3,5-dicarbonitrile
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Vorschrift von Beispiel 30 aus den Ausgangsverbindungen 22A und 38 A.The title compound was prepared analogously to the procedure of Example 30 from the starting compounds 22A and 38A.
Ausbeute: 19% d. Th.Yield: 19% d. Th.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.22-7.95 (br. s, IH); 7.92 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, IH); 4.75 (d, IH); 4.51 (s, 2H); 4.24 (br. t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH); 3.60 (dd, IH); 2.47 (s, 3H). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.22-7.95 (br.s, IH); 7.92 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 5.54 (d, IH); 4.75 (d, IH); 4.51 (s, 2H); 4.24 (br.t, IH); 4.08 (dd, IH); 3.93 (dd, IH); 3.80 (d, IH), 3.60 (dd, IH), 2.47 (s, 3H).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.LC-MS (Method 6): R, = 2.33 min; MS (ESIpos): m / z = 560 [M + H] + .
Beispiel 41Example 41
rac-c/s-2-Amino-4-(4- { [2-hydroxycyclopentyl]oxy } phenyl)-6-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfanyl]- pyridin-3,5-dicarbonitril rac -c / s-2-amino-4- (4- {[2-hydroxycyclopentyl] oxy} phenyl) -6 - [(pyridin-3-ylmethyl) sulfanyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile
Die in Beispiel 23A erhaltene Reaktionslösung wurde mit 1 ml DMF, 43 mg (0.25 mmol) 3-Chlor- methylpyridin-Hydrochlorid sowie 70 mg (0.5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 500C gerührt. Es wurden dann 0.2 ml 5 N Essigsäure zugegeben, und die Lösung wurde direkt über präparative HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden durch nochmalige präparative HPLC nachgereinigt. Der erhaltene Feststoff (21.6 mg) wurde in heißem Ethanol gelöst, mit Wasser versetzt und partiell eingeengt. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.The reaction solution obtained in Example 23A was admixed with 1 ml of DMF, 43 mg (0.25 mmol) of 3-chloromethylpyridine hydrochloride and 70 mg (0.5 mmol) of potassium carbonate and stirred at 50 ° C. overnight. Then, 0.2 ml of 5 N acetic acid was added and the solution was purified directly by preparative HPLC. The product-containing fractions were purified by repeated preparative HPLC. The resulting solid (21.6 mg) was dissolved in hot ethanol, treated with water and partially concentrated. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under high vacuum.
Ausbeute: 6.8 mg (9% d. Th.)Yield: 6.8 mg (9% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+ LC-MS (Method 3): R, = 1.84 min; MS (ESIpos): m / z = 444 [M + H] +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.79 (s, IH); 8.49-8.40 (m, IH); 8.40-7.70 (br. s, 2H); 7.98- 7.92 (m, IH); 7.45 (d, 2H); 7.40-7.32 (m, IH); 7.10 (d, 2H); 4.75-4.60 (br., IH); 4.62-4.55 (m, IH); 4.50 (s, 2H); 4.18-4.08 (m, IH); 2.04-1.90 (m, IH); 1.87-1.60 (m, 4H); 1.60-1.44 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.79 (s, IH); 8.49-8.40 (m, IH); 8.40-7.70 (brs s, 2H); 7.98- 7.92 (m, IH); 7.45 (d, 2H); 7.40-7.32 (m, IH); 7.10 (d, 2H); 4.75-4.60 (br., IH); 4.62-4.55 (m, IH); 4.50 (s, 2H); 4.18-4.08 (m, IH); 2.04-1.90 (m, IH); 1.87-1.60 (m, 4H); 1.60-1.44 (m, IH).
Beispiel 42Example 42
rαc-2-Arnino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)- phenyl]pyridin-3 ,5 -dicarbonitril rαc-2-Arnino-6 - ({[2- (4-chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methyl} -thio) -4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) -phenyl] -pyridine -3,5-dicarbonitrile
100 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 79.4 mg (0.32 mmol) 4-(Chlormethyl)- 2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol wurden in 3.0 ml DMF gelöst, mit 54.6 mg (0.65 mmol) Natrium- hydrogencarbonat versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präpara- tive HPLC (Methode 18) aufgereinigt.100 mg (0.30 mmol) of the compound from Example 24A and 79.4 mg (0.32 mmol) of 4- (chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole were dissolved in 3.0 ml of DMF, with 54.6 mg (0.65 mmol ) Sodium bicarbonate and stirred at 50 0 C for 1 h. The mixture was then purified directly by preparative HPLC (Method 18).
Ausbeute: 113 mg (70% d. Th.)Yield: 113 mg (70% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.93 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.13 (br. t, IH); 4.65 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.18 (m, IH); 2.00 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35-7.95 (br.s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.93 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.13 (br, t, IH); 4.65 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.18 (m, IH); 2.00 (m, IH).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+.LC-MS (method 7): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m / z = 547 [M + H] + .
Analog zur Vorschrift von Beispiel 42 wurden die Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle ausgehend von Beispiel 24 A und den entsprechenden Alkylierungskomponenten hergestellt:Analogously to the procedure of example 42, the compounds in the following table were prepared starting from example 24A and the corresponding alkylating components:
Beispiel 49Example 49
rac-4-{4-[({6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-2-yl}thio)methyl]- 5-methyl- 1 ,3 -oxazol-2-yl } benzoesäure rac-4- {4 - [({6-Amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridin-2-yl} thio) methyl] -5-methyl-1 , 3-oxazol-2-yl} benzoic acid
0.13 g (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 wurden in 15 ml Dioxan suspendiert, mit 0.46 ml (0.46 mmol) 1 N Natronlauge versetzt und 2 Tage bei 500C gerührt. Anschließend wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit 30 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde abfϊltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.0.13 g (0.23 mmol) of the compound from Example 45 were suspended in 15 ml of dioxane, admixed with 0.46 ml (0.46 mmol) of 1 N sodium hydroxide solution and stirred at 50 ° C. for 2 days. It was then adjusted to pH 3 with 1 N hydrochloric acid and diluted with 30 ml of water. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 86 mg (68% d. Th.)Yield: 86 mg (68% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 13.21 (s, IH); 8.30-7.95 (br. m, 6H); 7.51 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.15 (br. t, IH); 4.55 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.28 (m, IH); 2.00 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 13.21 (s, IH); 8.30-7.95 (br, m, 6H); 7.51 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 5.15 (br t, IH); 4.55 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.28 (m, IH); 2.00 (m, IH).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.LC-MS (Method 7): R, = 1.88 min; MS (ESIpos): m / z = 554 [M + H] + .
Beispiel 50Example 50
rac-4-[( { 6- Amino-3 ,5 -dicyano-4- [4-(tetrahydrofuran-3 -yloxy)phenyl]pyridin-2-yl } sulfanyl)- methyl] -1,3 -thiazol-2-carboxamid rac-4 - [({6-Amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-ylxy) phenyl] pyridin-2-yl} sulfanyl) methyl] -1,3-thiazole-2 -carboxamide
0.20 g (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 wurden in 4 ml Methanol und 4 ml Acetonitril gelöst, mit 0.56 ml einer 7 M methanolischen Ammoniak-Lösung (3.94 mmol) versetzt und 18 h bei 500C gerührt. Anschließend wurden weitere 5.0 ml der Ammoniak-Lösung zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wurde dann am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5).0.20g (0:39 mmol) of the compound from Example 47 in 4 ml methanol and 4 ml of acetonitrile dissolved, added methanolic ammonia solution (3.94 mmol) with 0:56 ml of a 7 M and stirred for 18 h at 50 0 C. Then another 5.0 ml of the ammonia solution was added and stirred for 2 h at room temperature. The batch was then freed from the solvent on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 105 mg (56% d. Th.)Yield: 105 mg (56% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.35-7.95 (br. s, IH); 8.13 (br. s, IH); 8.11 (s, IH); 7.85 (br. s, IH); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.11 (br. t, IH); 4.60 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.27 (m, IH); 2.00 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.35-7.95 (br.s, IH); 8.13 (br s, IH); 8.11 (s, IH); 7.85 (brs s, IH); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.11 (br t, IH); 4.60 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.27 (m, IH); 2.00 (m, IH).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.LC-MS (Method 7): R t = 1.55 min; MS (ESIpos): m / z = 478 [M + H] + .
Beispiel 51Example 51
rac-4-[( { 6- Amino-3 ,5 -dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3 -yloxy)phenyl]pyridin-2-yl } sulfanyl)- methyl]-N-methyl-l,3-thiazol-2-carboxamid rac-4 - [({6-amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-ylxy) phenyl] pyridin-2-yl} sulfanyl) methyl] -N-methyl-1,3 -thiazol-2-carboxamide
0.20 g (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47 wurden in 10 ml Methanol und 5 ml Aceto- nitril gelöst, mit 0.25 ml einer 33%-igen ethanolischen Methylamin-Lösung (1.97 mmol) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Methanol gewaschen und getrocknet.0.20 g (0.39 mmol) of the compound from Example 47 were dissolved in 10 ml of methanol and 5 ml of acetonitrile, treated with 0.25 ml of a 33% ethanolic methylamine solution (1.97 mmol) and stirred at room temperature for 18 h. The resulting precipitate was filtered off, washed with a little methanol and dried.
Ausbeute: 36 mg (19% d. Th.)Yield: 36 mg (19% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.73 (q, IH); 8.35-7.95 (br. s, IH); 8.11 (s, IH); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.11 (br. t, IH); 4.60 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.78 (d, 3H); 2.28 (m, IH); 2.00 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.73 (q, IH); 8.35-7.95 (brs s, IH); 8.11 (s, IH); 7.48 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.11 (br t, IH); 4.60 (s, 2H); 3.95-3.75 (m, 4H); 2.78 (d, 3H); 2.28 (m, IH); 2.00 (m, IH).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.LC-MS (method 7): R, = 1.69 min; MS (ESIpos): m / z = 492 [M + H] + .
Beispiel 52Example 52
rac-3-[({3,5-Dicyano-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]- pyridin-2-yl} sulfanyl)methyl]benzamid rac-3 - [({3,5-dicyano-6 - [(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] -4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] -pyridin-2-yl} sulfanyl) methyl] benzamide
0.15 g (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A und 29.0 mg (0.33 mmol) (Λ)-3-Pyrrolidinol wurden in 3 ml THF 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präpa- rative HPLC (Methode 18) gereinigt.0.15 g (0.31 mmol) of the compound from Example 31A and 29.0 mg (0.33 mmol) of (Λ) -3-pyrrolidinol were stirred in 3 ml of THF for 1 h at room temperature. The mixture was then purified directly by preparative HPLC (Method 18).
Ausbeute: 18.0 mg ( 11 % d. Th.)Yield: 18.0 mg (11% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.09 min; MS (ESIpos): m / z = 541 [M + H] + .
Beispiel 53Example 53
rαc-3-{[(3,5-Dicyano-6-{[(21S)-2,3-dihydroxypropyl]amino}-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)- phenyl]pyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}benzamidrαc-3 - {[(3,5-dicyano-6 - {[(2 1 S) -2,3-dihydroxypropyl] amino} -4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) -phenyl] pyridine-2 -yl) sulfanyl] methyl} benzamide
0.09 g (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A und 18.3 mg (0.20 mmol) (5)-3-Amino- propan-l,2-diol wurden in 1.8 ml THF und 0.18 ml DMSO 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präparative HPLC (Methode 18) gereinigt. Ausbeute: 54 mg (54% d. Th.)0.09 g (0.18 mmol) of the compound from Example 31A and 18.3 mg (0.20 mmol) of (5) -3-amino-propane-l, 2-diol were stirred in 1.8 ml of THF and 0.18 ml of DMSO at room temperature for 1 h. The mixture was then purified directly by preparative HPLC (Method 18). Yield: 54 mg (54% of theory)
LC-MS (Methode 14): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.LC-MS (Method 14): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 545 [M + H] + .
Beispiel 54Example 54
rac-2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[3-methoxy-4-(tetra- hydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitrilrac-2-amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} sulfanyl) -4- [3-methoxy-4- (tetrahydrofuran-3-) yloxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile
100 mg (46% Reinheit, 0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 30.5 mg (0.12 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol wurden in 1.65 ml DMF gelöst, mit 21.0 mg (0.25 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präparative HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufmittel- Gradient: Acetonitril/ Wasser 10:90 → 95:5).100 mg (46% purity, 0.12 mmol) of the compound from Example 25A and 30.5 mg (0.12 mmol) of 4- (chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole were dissolved in 1.65 ml of DMF, with 21.0 mg (0.25 mmol) of sodium bicarbonate and stirred at 50 0 C for 1 h. The mixture was then purified directly by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 38 mg (53% d. Th.)Yield: 38 mg (53% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-7.95 (br. s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.91 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.20 (d, IH); 7.10 (m, 2H); 5.08 (br. m, IH); 4.64 (s, 2H); 3.93-3.73 (m, 4H); 3.77 (s, 3H); 2.24 (m, IH); 2.00 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.40-7.95 (br.s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.91 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.20 (d, IH); 7.10 (m, 2H); 5.08 (br, m, IH); 4.64 (s, 2H); 3.93-3.73 (m, 4H); 3.77 (s, 3H); 2.24 (m, IH); 2.00 (m, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.83 min; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.83 min; MS (ESIpos): m / z = 576 [M + H] + .
Analog zur Vorschrift von Beispiel 54 wurden die Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle hergestellt:Analogously to the procedure of Example 54, the compounds were prepared in the following table:
Beispiel 57Example 57
rαc-2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[3-fluor-4-(tetrahydro- furan-3 -yloxy)phenyl]pyridin-3 ,5 -dicarbonitrilrαc-2-amino-6 - ({[2- (4-chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methyl} -sulfanyl) -4- [3-fluoro-4- (tetrahydrofuran-3 - yloxy) phenyl] pyridine-3, 5-dicarbonitrile
100 mg (93% Reinheit, 0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 31.5 mg (0.13 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol wurden in 1.70 ml DMF gelöst, mit 21.7 mg (0.26 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präparative HPLC gereinigt (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm; Laufmittel- Gradient: Acetonitril/ Wasser 10:90 → 95:5). 100 mg (93% purity, 0.26 mmol) of the compound from Example 26A and 31.5 mg (0.13 mmol) of 4- (chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole were dissolved in 1.70 ml of DMF, with 21.7 mg (0.26 mmol) of sodium bicarbonate and stirred at 50 0 C for 1 h. The mixture was then purified directly by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5, 15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 50 mg (34% d. Th.)Yield: 50 mg (34% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-7.95 (br. s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.53 (d, IH); 7.33 (m, 2H); 5.19 (br. m, IH); 4.64 (s, 2H); 3.93 (dd, IH); 3.96 (m, 2H); 3.77 (m, IH); 2.29 (m, IH); 2.02 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.40-7.95 (br.s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.53 (d, IH); 7.33 (m, 2H); 5.19 (br, m, IH); 4.64 (s, 2H); 3.93 (dd, IH); 3.96 (m, 2H); 3.77 (m, IH); 2.29 (m, IH); 2.02 (m, IH).
LC-MS (Methode 14): R4 = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.LC-MS (Method 14): R 4 = 1.46 min; MS (ESIpos): m / z = 564 [M + H] + .
Analog zur Vorschrift von Beispiel 57 wurde die Verbindung in der nachfolgenden Tabelle hergestellt:Analogously to the procedure of Example 57, the compound was prepared in the following table:
Beispiel 59Example 59
rαc-2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)- phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril rαc-2-amino-6 - ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} thio) -4- [4- (pyrrolidin-3-yloxy) -phenyl] pyridine -3,5-dicarbonitrile
0.15 g (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A wurden in 4.8 ml Dioxan suspendiert, mit 1.5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach in 40 ml einer halbkonzentrierten wässrigen Lösung von Natrium- hydrogencarbonat eingerührt. Der Niederschlag wurde abfϊltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.0.15 g (0.23 mmol) of the compound from Example 29A were suspended in 4.8 ml of dioxane, admixed with 1.5 ml of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane and stirred for 6 hours at room temperature. The mixture was then stirred into 40 ml of a half-concentrated aqueous solution of sodium bicarbonate. The precipitate was filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 86 mg (65% d. Th.)Yield: 86 mg (65% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.35-7.95 (br. s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.92 (br. t, IH); 4.63 (s, 2H); 3.08 (dd, IH); 2.95-2.85 (m, 2H); 2.80- 2.74 (m, IH); 2.10-2.00 (m, IH); 1.81-1.73 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.35-7.95 (br.s, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 7.57 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.92 (br, t, IH); 4.63 (s, 2H); 3.08 (dd, IH); 2.95-2.85 (m, 2H); 2.80- 2.74 (m, IH); 2.10-2.00 (m, IH); 1.81-1.73 (m, IH).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.LC-MS (Method 7): R, = 1.49 min; MS (ESIpos): m / z = 545 [M + H] + .
Beispiel 60Example 60
rac-3-[({6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-2-yl}oxy)methyl]- benzoesäure rac-3 - [({6-Amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridin-2-yl} oxy) methyl] benzoic acid
487 mg (4.34 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 3.8 ml 1 ,2-Dimethoxyethan suspendiert, mit 512 mg (2.9 mmol) 3-(Hydroxymethyl)benzoesäure und anschließend mit 300 mg (0.724 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A versetzt und dann 12 h bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach mit 5 ml Wasser versetzt und unter Kühlung mit 1 N Salzsäure angesäuert. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (unter Zusatz von 0.1% TFA) gereinigt.487 mg (4.34 mmol) of potassium tert-butoxide were suspended in 3.8 ml of 1,2-dimethoxyethane, with 512 mg (2.9 mmol) of 3- (hydroxymethyl) benzoic acid and then with 300 mg (0.724 mmol) of the compound from Example 41A and then stirred at 60 0 C for 12 h. The reaction solution was then treated with 5 ml of water and acidified with 1N hydrochloric acid with cooling. It was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution. After evaporation, the residue was purified by preparative HPLC (with the addition of 0.1% TFA).
Ausbeute: 113 mg (34% d. Th.)Yield: 113 mg (34% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 13.08 (br. s, IH); 8.40-7.65 (m, 5H); 7.55 (t, IH); 7.49 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.52 (s, 2H); 5.13-5.10 (m, IH); 3.98-3.72 (m, 4H); 2.32-2.20 (m, IH); 2.06- 1.95 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 13.08 (br.s, IH); 8.40-7.65 (m, 5H); 7.55 (t, IH); 7.49 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 5.52 (s, 2H); 5.13-5.10 (m, IH); 3.98-3.72 (m, 4H); 2.32-2.20 (m, IH); 2.06- 1.95 (m, IH).
LC-MS (Methode 14): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.LC-MS (Method 14): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 457 [M + H] + .
Beispiel 61Example 61
rac-3-[({6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-2-yl}oxy)methyl]- benzamid rac-3 - [({6-Amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridin-2-yl} oxy) methyl] benzamide
120 mg (0.237 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60 wurden in 2 ml DMF gelöst, mit 68 mg (0.355 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 48 mg (0.355 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat versetzt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wur- den 63 mg (1.18 mmol) Ammoniumchlorid und 214 mg (0.36 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugesetzt und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit etwas Wasser versetzt und direkt über präparative HPLC (unter Zusatz von 0.1% TFA) aufgereinigt.120 mg (0.237 mmol) of the compound from Example 60 were dissolved in 2 ml of DMF, with 68 mg (0.355 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 48 mg (0.355 mmol) of 1-hydroxy-1H added benzotriazole hydrate and stirred for 10 min at RT. Subsequently, 63 mg (1.18 mmol) of ammonium chloride and 214 mg (0.36 mmol) of N, N-diisopropylethylamine were added and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was then mixed with a little water and purified directly by preparative HPLC (with the addition of 0.1% TFA).
Ausbeute: 100 mg (93% d. Th.)Yield: 100 mg (93% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40-7.72 (m, 5H); 7.68 (d, IH); 7.53-7.35 (m, 4H); 7.09 (d, 2H); 5.50 (s, 2H); 5.13-5.10 (m, IH); 3.98-3.72 (m, 4H); 2.34-2.22 (m, IH); 2.06-1.96 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.40-7.72 (m, 5H); 7.68 (d, IH); 7.53-7.35 (m, 4H); 7.09 (d, 2H); 5.50 (s, 2H); 5.13-5.10 (m, IH); 3.98-3.72 (m, 4H); 2.34-2.22 (m, IH); 2.06-1.96 (m, IH).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.LC-MS (method 7): R, = 1.54 min; MS (ESIpos): m / z = 456 [M + H] + .
Beispiel 62Example 62
3-[ 1 -( {6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]- benzoesäuremethylester Methyl 3- [1- ({6-amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridin-2-yl} sulfanyl) ethyl] benzoate
500 mg (1.478 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A wurden in 5 ml DMF gelöst, mit 395 mg (1.625 mmol) 3-(l-Bromethyl)benzoesäuremethylester (zur Herstellung siehe z.B. US 4,499,299) sowie 372 mg (4.433 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 3 Stunden bei RT gerührt. An- schließend wurde mit soviel Wasser versetzt, dass eine klare Lösung entstand. Das Reaktionsgemisch wurde dann direkt über präparative HPLC (unter Zusatz von 0.1% TFA) aufgereinigt.500 mg (1.478 mmol) of the compound from Example 45A were dissolved in 5 ml of DMF, mixed with 395 mg (1.625 mmol) of methyl 3- (1-bromoethyl) benzoate (for the preparation see, for example, US Pat. No. 4,499,299) and 372 mg (4,433 mmol) of sodium bicarbonate and stirred for 3 hours at RT. Subsequently, enough water was added to form a clear solution. The reaction mixture was then purified directly by preparative HPLC (with the addition of 0.1% TFA).
Ausbeute: 577 mg (78% d. Th.)Yield: 577 mg (78% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.30-7.95 (m, 3H); 7.90 (d, IH); 7.86 (d, IH); 7.51 (d, IH); 7.46 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.28 (q, IH); 5.11 (m, IH); 3.92 (dd, IH); 3.87 (s, 3H); 3.84-3.74 (m, 3H); 2.27 (m, IH); 1.99 (m, IH); 1.75 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.30-7.95 (m, 3H); 7.90 (d, IH); 7.86 (d, IH); 7.51 (d, IH); 7.46 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.28 (q, IH); 5.11 (m, IH); 3.92 (dd, IH); 3.87 (s, 3H); 3.84-3.74 (m, 3H); 2.27 (m, IH); 1.99 (m, IH); 1.75 (d, 3H).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+.LC-MS (Method 7): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m / z = 501 [M + H] + .
Beispiel 63 und Beispiel 64Example 63 and Example 64
ent-3-[ 1 -( {6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)- ethyl]benzoesäuremethylester de-3- [1 - ({6-Amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) -phenyl] -pyridin-2-yl} -sulfanyl) -ethyl] -benzoic acid methyl ester
Durch präparative HPLC an chiraler Phase wurde die Verbindung aus Beispiel 62 (530 mg) in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/ Isopropanol (1:1); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 400C; UV-Detektion: 220 nm]:Preparative HPLC on a chiral phase separated the compound from Example 62 (530 mg) into the enantiomers [column: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: isohexane / isopropanol (1: 1); Flow: 15 ml / min; Temperature: 40 ° C .; UV detection: 220 nm]:
Beispiel 63 (Enantiomer 1):Example 63 (Enantiomer 1):
Ausbeute: 258 mg (>99% ehem. Reinheit, >99% ee)Yield: 258 mg (> 99% formerly pure,> 99% ee)
Rt = 6.16 min.R t = 6.16 min.
[Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol (4:6);[Column: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isohexane / isopropanol (4: 6);
Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 400C; UV-Detektion: 215 nm].Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 40 ° C .; UV detection: 215 nm].
Beispiel 64 (Enantiomer 2):Example 64 (Enantiomer 2):
Ausbeute: 248 mg (>99% ehem. Reinheit, >99% ee)Yield: 248 mg (> 99% former purity,> 99% ee)
R1 = 8.62 min.R 1 = 8.62 min.
[Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol (4:6);[Column: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: isohexane / isopropanol (4: 6);
Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 400C; UV-Detektion: 215 nm].Flow: 1.0 ml / min; Temperature: 40 ° C .; UV detection: 215 nm].
Beispiel 65Example 65
ent-3-[ 1 -( {6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)- ethyl]benzoesäure de-3- [1 - ({6-Amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) -phenyl] -pyridin-2-yl} -sulfanyl) -ethyl] -benzoic acid
245 mg (0.489 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 wurden in 10 ml THF gelöst, mit 0.98 ml einer 1 N Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt und über Nacht bei 400C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure angesäuert und die Lösung direkt über präparative HPLC (unter Zusatz von 0.1% TFA) aufgereinigt.245 mg (0.489 mmol) of the compound from Example 64 was dissolved in 10 ml THF, mixed with 0.98 ml of a 1 N solution of lithium hydroxide in water and stirred overnight at 40 0 C. After cooling, the reaction mixture was acidified with 1 N hydrochloric acid and the solution was purified directly by preparative HPLC (with the addition of 0.1% TFA).
Ausbeute: 234 mg (98% d. Th.)Yield: 234 mg (98% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 13.08 (br. s, IH); 8.40-7.78 (m, 5H); 7.49-7.42 (m, 3H); 7.09 (d, 2H); 5.30 (q, IH); 5.12-5.09 (m, IH); 3.95-3.71 (m, 4H); 2.31-2.20 (m, IH); 2.05-1.95 (m, IH); 1.76 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 13.08 (br.s, IH); 8.40-7.78 (m, 5H); 7.49-7.42 (m, 3H); 7.09 (d, 2H); 5.30 (q, IH); 5.12-5.09 (m, IH); 3.95-3.71 (m, 4H); 2.31-2.20 (m, IH); 2.05-1.95 (m, IH); 1.76 (d, 3H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.34 min; MS (ESIpos): m / z = 487 [M + H] + .
Beispiel 66Example 66
e«f-3-[l-({6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)- ethyl]benzoesäureamid e "f-3- [1- ({6-Amino-3,5-dicyano-4- [4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) phenyl] pyridin-2-yl} sulfanyl) ethyl] benzoic acid amide
75 mg (0.154 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 wurden in 1.5 ml DMF gelöst, mit 44 mg (0.231 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 31 mg (0.231 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat versetzt und 10 Minuten bei RT gerührt. Anschließend wurden 41 mg (0.771 mmol) Ammoniumchlorid und 139 mg (1.079 mmol) N,N-Diisopropylethyl- amin zugegeben und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser versetzt und direkt über präparative HPLC (unter Zusatz von 0.1% TFA) aufgereinigt.75 mg (0.154 mmol) of the compound from Example 65 were dissolved in 1.5 ml of DMF, containing 44 mg (0.231 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 31 mg (0.231 mmol) of 1-hydroxy-1H added benzotriazole hydrate and stirred for 10 minutes at RT. Subsequently, 41 mg (0.771 mmol) of ammonium chloride and 139 mg (1.079 mmol) of N, N-diisopropylethylamine were added and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was then treated with water and purified directly by preparative HPLC (with the addition of 0.1% TFA).
Ausbeute: 47 mg (63% d. Th.)Yield: 47 mg (63% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.40-7.82 (m, 4H); 7.79 (d, IH); 7.75 (d, IH); 7.49-7.38 (m, 4H); 7.08 (d, 2H); 5.21 (q, IH); 5.12-5.09 (m, IH); 3.94-3.71 (m, 4H); 2.32-2.20 (m, IH); 2.04- 1.95 (m, IH); 1.75 (d, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.40-7.82 (m, 4H); 7.79 (d, IH); 7.75 (d, IH); 7.49-7.38 (m, 4H); 7.08 (d, 2H); 5.21 (q, IH); 5.12-5.09 (m, IH); 3.94-3.71 (m, 4H); 2.32-2.20 (m, IH); 2.04- 1.95 (m, IH); 1.75 (d, 3H).
LC-MS (Methode 20): R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+. LC-MS (Method 20): R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m / z = 486 [M + H] + .
B. Bewertung der pharmakologischen und physiologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological and Physiological Activity
Die pharmakologische und physiologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The pharmacological and physiological action of the compounds according to the invention can be shown in the following assays:
B-I. Indirekte Bestimmung des Adenosin-Agonismus über GenexpressionBI. Indirect determination of adenosine agonism via gene expression
Zellen der permanenten Linie CHO (Chinese Hamster Ovary) werden stabil mit der cDNA für die Adenosin-Rezeptor-Subtypen Al, A2a und A2b transfϊziert. Die Adenosin-Al -Rezeptoren sind über G,-Proteine und die Adenosin-A2a- und A2b-Rezeptoren über Gs-Proteine an die Adenylat- cyclase gekoppelt. Entsprechend wird die cAMP-Bildung in der Zelle inhibiert bzw. stimuliert. Über einen cAMP-abhängigen Promotor wird danach die Expression der Luziferase moduliert. Der Luziferase-Test wird mit dem Ziel hoher Sensitivität und Reproduzierbarkeit, geringer Varianz und guter Eignung für die Durchführung auf einem Robotersystem optimiert durch Variation mehrerer Testparameter, wie z.B. Zelldichte, Dauer der Anzuchtphase und der Testinkubation, Forskolin- Konzentration und Medium-Zusammensetzung. Zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zum Roboter-gestützten Substanz-Screening wird das folgende Testprotokoll verwen- det:Cells of the permanent line CHO (Chinese Hamster Ovary) are stably transfected with the cDNA for the adenosine receptor subtypes Al, A2a and A2b. The adenosine Al receptors are coupled to G proteins, while the adenosine A2a and A2b receptors via G s proteins to adenylate cyclase. Accordingly, cAMP production in the cell is inhibited or stimulated. Via a cAMP-dependent promoter, the expression of the luciferase is then modulated. The luciferase test is optimized with the aim of high sensitivity and reproducibility, low variance and suitability for implementation on a robotic system by varying several test parameters, such as cell density, growing phase and test incubation, forskolin concentration and medium composition. For the pharmacological characterization of the cells and for robot-assisted substance screening, the following test protocol is used:
Die Stammkulturen werden in DMEM/F12-Medium mit 10% FCS (fötales Kälberserum) bei 37°C unter 5% CO2 gezüchtet und jeweils nach 2-3 Tagen 1:10 gesplittet. Testkulturen werden mit 2000 Zellen pro Napf in 384-well-Platten ausgesät und ca. 48 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wird das Medium durch eine physiologische Kochsalzlösung (130 mM Natriumchlorid, 5 mM Kalium- chlorid, 2 mM Calciumchlorid, 20 mM HEPES, 1 mM Magnesiumchlorid-Hexahydrat, 5 mM Natriumhydrogencarbonat, pH 7.4) ersetzt. Die in DMSO gelösten zu testenden Substanzen werden in einer Verdünnungsreihe von 5 x 10*11 M bis 3 x 10~6 M (Endkonzentration) zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzentration im Testansatz: 0.5%). 10 Minuten später wird Forskolin zu den Al -Zellen zugegeben und anschließend werden alle Kulturen für vier Stunden bei 37°C inkubiert. Danach wird zu den Testkulturen 35 μl einer Lösung, bestehend zu 50% aus Lyse-Reagenz (30 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 10% Glycerin, 3% TritonXIOO, 25 mM TrisHCl, 2 mM Dithiotreitol (DTT), pH 7.8) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) zugegeben, ca. 1 Minute geschüttelt und die Luciferase- Aktivität mit einem Kamerasystem gemessen. Bestimmt werden die EC5o-Werte, d.h. die Konzentrationen, bei denen bei der Al -Zelle 50% der Luciferase-Antwort inhibiert bzw. bei den A2b- und A2a-Zellen 50% der maximalen Stimulierbarkeit mit der entsprechenden Substanz erreicht sind. Als Referenzverbindung dient in diesen Experimenten die Adenosin-analoge Verbindung NECA (5-N-Ethylcarbox- amido-adenosin), die mit hoher Affinität an alle Adenosin-Rezeptor-Subtypen bindet und eine agonistische Wirkung besitzt [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, KuIl, B., Fredholm, B.B., Lohse, M. J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characteri- zation of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357. 1-9 (1998)].The stock cultures are grown in DMEM / F12 medium with 10% FCS (fetal calf serum) at 37 ° C under 5% CO 2 and split 1:10 each after 2-3 days. Test cultures are seeded at 2,000 cells per well in 384-well plates and grown at 37 ° C for approximately 48 hours. Then the medium is replaced by a physiological saline solution (130 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 20 mM HEPES, 1 mM magnesium chloride hexahydrate, 5 mM sodium hydrogen carbonate, pH 7.4). The dissolved in DMSO substances to be tested are in a dilution series of 5 x 10 * 11 M to 3 x 10 -6 M (final concentration) to the test cultures pipetted (maximum DMSO final concentration in test mixture: 0.5%). Ten minutes later, forskolin is added to the Al cells, and then all cultures are incubated for four hours at 37 ° C. Thereafter, to the test cultures, 35 μl of a solution consisting of 50% lysis reagent (30 mM disodium hydrogen phosphate, 10% glycerol, 3% TritonXIOO, 25 mM TrisHCl, 2 mM dithiothreitol (DTT), pH 7.8) and 50% Luciferase substrate solution (2.5 mM ATP, 0.5 mM luciferin, 0.1 mM coenzyme A, 10 mM tricine, 1.35 mM magnesium sulfate, 15 mM DTT, pH 7.8), shaken for about 1 minute and measured the luciferase activity with a camera system , The EC 5 o values, ie the concentrations at which 50% of the luciferase response is inhibited in the Al cell or 50% of the maximum stimulability with the corresponding substance in the A2b and A2a cells, are determined. The reference compound used in these experiments is the adenosine-analogous compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which binds with high affinity to all adenosine receptor subtypes and a has an agonistic activity [Klotz, KN, Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, KuIl, B., Fredholm, BB, Lohse, MJ, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells ", Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 357. 1-9 (1998)].
In der folgenden Tabelle 1 sind die EC5o-Werte repräsentativer Ausführungsbeispiele für die Rezeptorstimulation an Adenosin Al-, A2a- und A2b-Rezeptor-Subtypen aufgeführt:Table 1 below shows the EC 5 o values of representative embodiments for the receptor stimulation on adenosine A1, A2a and A2b receptor subtypes:
Tabelle 1Table 1
B-2. Untersuchung an isolierten GefäßenB-2. Examination on isolated vessels
Aus narkotisierten Ratten wird die Arteria caudalis präpariert und in eine konventionelle Apparatur zur Messung isolierter Gefäße eingespannt. Die Gefäße werden in einem Wärmebad perfundiert und mit Phenylephrin kontrahiert. Das Maß der Kontraktion wird über einen Kontraktionsmesser ermittelt. Zu den vorkontrahierten Gefäßen werden Testsubstanzen gegeben und die Abnahme der Kontraktion der Gefäße gemessen. Eine Abnahme der Kontraktion entspricht einer Dilatation der Gefäße. Als EC50- Wert einer Testsubstanz bzgl. ihrer relaxierenden Eigenschaften wird die Konzentration angegeben, bei der die Kontraktion der Gefäße um 50% verringert ist.From anesthetized rats, the caudal artery is prepared and clamped in a conventional apparatus for measuring isolated vessels. The vessels are perfused in a heat bath and contracted with phenylephrine. The degree of contraction is determined by a contraction knife. To the precontracted vessels test substances are given and measured the decrease in the contraction of the vessels. A decrease in contraction corresponds to a dilatation of the vessels. The EC 50 value of a test substance with regard to its relaxing properties is the concentration at which the contraction of the vessels is reduced by 50%.
B-3. Blutdruck- und Herzfrequenz-Messungen an wachen RattenB-3. Blood pressure and heart rate measurements on awake rats
Wachen SH (spontaneously hypertensive)-Ratten, die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämodyna- mischen Parametern), werden Testsubstanzen in verschiedenen Dosierungen oral verabreicht. An- schließend werden über 24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen aufgezeichnet.Guards SH (spontaneously hypertensive) rats carrying an internal transmitter capable of measuring both blood pressure and heart rate permanently (telemetric detection of hemodynamic parameters) are given test substances in different dosages orally. Subsequently, blood pressure and heart rate and their changes are recorded over 24 hours.
B-4. Blutdruck- und Herzfrequenz-Messungen an wachen KrallenaffenB-4. Blood pressure and heart rate measurements on awake marmosets
Wachen Krallenaffen, die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämodynamischen Parametern), werden Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen oral verabreicht. Anschließend werden über 6-24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen aufgezeichnet.Guards Claw monkeys carrying an internal transmitter, which can permanently measure both blood pressure and heart rate (telemetric detection of hemodynamic parameters), test substances are administered orally in various concentrations. Subsequently, blood pressure and heart rate and their changes are recorded over 6-24 hours.
B-5. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler GabeB-fifth Determination of pharmacokinetic parameters after intravenous and oral administration
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparini- siert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration- Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve), Cn13x (maximale Plasmakonzentration), Tm (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.The substance to be examined is administered to animals (eg mouse, rat, dog) intravenously as a solution, the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparinized and then plasma is recovered therefrom by centrifugation. The substance is in the Plasma quantified analytically by LC / MS-MS. From the plasma concentration-time curves determined in this way, the pharmacokinetic parameters such as AUC (area under the concentration-time curve), C n13x (maximum plasma concentration), T m (half-life) and CL (clearance) are calculated by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
B-6. Bestimmung der LöslichkeitB-sixth Determination of solubility
Benötigte Reagenzien:Required reagents:
• PBS-Puffer pH 6.5: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N Natronlauge (z.B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) werden in einen 1 Liter-Messkolben eingewogen, mit destilliertem Wasser auf 1 Liter aufgefüllt und für 1 Stunde gerührt. Danach wird mit 1 NPBS buffer pH 6.5: 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1,04873,1000) and 83.35 g of 1N sodium hydroxide solution (eg from Bernd Kraft GmbH, Item No. 01030.4000) are weighed into a 1 liter volumetric flask, made up to 1 liter with distilled water and stirred for 1 hour. After that, with 1 N
Salzsäure (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.09057.1000) der pH- Wert auf 6.5 eingestellt.Hydrochloric acid (for example from Merck, Item No. 1.09057.1000), the pH is adjusted to 6.5.
• PEG/Wasser-Lösung (70:30 v/v): 70 ml Polyethylenglykol 400 (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 8.17003.1000) und 30 ml destilliertes Wasser werden in einem 100 ml-Messkolben homogenisiert.• PEG / water solution (70:30 v / v): 70 ml of polyethylene glycol 400 (for example from Merck, Item No. 8.17003.1000) and 30 ml of distilled water are homogenized in a 100 ml volumetric flask.
• PEG/PBS-Puffer pH 6.5 (20:80 v/v): 20 ml Polyethylenglykol 400 (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 8.17003.1000) und 80 ml PBS-Puffer pH 6.5 werden in einem 100 ml-Messkolben homogenisiert.PEG / PBS buffer pH 6.5 (20:80 v / v): 20 ml of polyethylene glycol 400 (eg from Merck, Item No. 8.17003.1000) and 80 ml of PBS buffer pH 6.5 are dissolved in a 100 ml. Homogenized volumetric flask.
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500)Dimethylsulfoxide (e.g., Baker Co., Art No. 71572500)
• destilliertes Wasser.• distilled water.
Herstellung der Ausgangslösung (TJrlösung):Preparation of the starting solution (solution):
Mindestens 4 mg der Testsubstanz werden in ein Weithals- 10 mm Screw V-Vial (Fa. Glastechnik Gräfenroda GmbH, Art.-Nr. 8004-WM-H/V15μ) mit passender Schraubkappe und Septum genau eingewogen, in einem Pipettierroboter mit DMSO bis zu einer Konzentration von 50 mg/ml versetzt und 10 Minuten geschüttelt.At least 4 mg of the test substance are accurately weighed into a wide-mouth 10 mm Screw V-Vial (Glastechnik Gräfenroda GmbH, Item No. 8004-WM-H / V15μ) with a matching screw cap and septum in a pipetting robot with DMSO until added to a concentration of 50 mg / ml and shaken for 10 minutes.
Herstellung der Kalibrierlösungen:Preparation of the calibration solutions:
Herstellung der Ausgangslösung fύr Kalibrierlösungen (Stammlösung): Li eine Mikrotiterplatte werden 10 μl der Urlösung mit Hilfe eines Pipettierroboters überführt und mit DMSO bis zu einer Konzentration von 600 μg/ml aufgefüllt. Die Probe wird bis zu ihrer vollständigen Lösung geschüttelt. Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): On a microtiter plate, 10 μl of the original solution are transferred using a pipetting robot and made up to a concentration of 600 μg / ml with DMSO. The sample is shaken until completely dissolved. Calibration solution 1 (20 μg / ml): Mix 34.4 μl of the stock solution with 1000 μl of DMSO and homogenize.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.Calibration solution 2 (2.5 μg / ml): 100 μl of the calibration solution 1 are mixed with 700 μl of DMSO and homogenized.
Herstellune der Probenlösungen:Production of the sample solutions:
Probenlösung für Löslichkeit bis 5 g/Liter in PBS-Puffer pH 6.5: In eine Mikrotiterplatte werden 10 μl Urlösung transferiert und mit 1000 μl PBS-Puffer pH 6.5 versetzt.Sample solution for solubility up to 5 g / liter in PBS buffer pH 6.5: Transfer 10 μl of the original solution into a microtiter plate and add 1000 μl of PBS buffer pH 6.5.
Probenlösung für Löslichkeit bis 5 g/Liter in PEG/Wasser (70:30): In eine Mikrotiterplatte werden 10 μl Urlösung transferiert und mit 1000 μl PEG/Wasser (70:30) versetzt.Sample solution for solubility up to 5 g / liter in PEG / water (70:30): Transfer 10 μl of the original solution into a microtiter plate and add 1000 μl of PEG / water (70:30).
Probenlösung für Löslichkeit bis 5 g/Liter in PEG/PBS-Puffer pH 6.5 (20:80): In eine Mikrotiterplatte werden 10 μl Urlösung transferiert und mit 1000 μl PEG/PBS-Puffer pH 6.5 (20:80) versetzt.Sample solution for solubility up to 5 g / liter in PEG / PBS buffer pH 6.5 (20:80): Transfer 10 μl primary solution into a microtiter plate and add 1000 μl PEG / PBS buffer pH 6.5 (20:80).
Durchführung:Execution:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperier- baren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art.-Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und mit DMSO zu 1:5 und 1 :100 verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.The sample solutions thus prepared for 24 hours at 1400 rpm in a thermostated shaker cash (eg Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with shift block No. 5362.000.019) shaken at 20 0 C. 180 μl of each of these solutions are taken off and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm). From each sample solution, 100 μl of the supernatant are taken and diluted to 1: 5 and 1: 100 with DMSO. Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis.
Analytik:analytics:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibra- tionskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/Liter ausgedrückt. Analysen- sequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1 :5; 4) Probenlösung 1:100.The samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is achieved by a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / liter. Analytical sequence: 1) Calibration solution 2.5 mg / ml; 2) Calibration solution 20 μg / ml; 3) Sample solution 1: 5; 4) Sample solution 1: 100.
HPLC-Methode für Säuren:HPLC method for acids:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (Gl 31 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (Gl 31 IA), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
HPLC-Methode fiir Basen:HPLC method for bases:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B. Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the inventive compound, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfϊndungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzung:Composition:
500 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
Herstellung:production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfϊndungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
i.v.-Lösung:iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindung der Formel (I)1. Compound of formula (I)
in welcherin which
A für CH2, CH2CH2, O, N-R7, S, S(=O) oder S(O)2 steht, worinA is CH 2 , CH 2 CH 2 , O, NR 7 , S, S (= O) or S (O) 2 , wherein
R7 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (CrC4)-Acyl oder (CrC4)-Alkylsulfonyl bedeutet,R 7 is hydrogen, (Ci-C 4) -alkyl, (C r C4) -acyl or (C r C 4) alkylsulfonyl,
wobei die genannten Alkyl-, Acyl- und Alkylsulfonyl-Gruppen ihrerseits mit Hydroxy, Amino oder Carboxyl substituiert sein können,wherein said alkyl, acyl and alkylsulfonyl groups in turn may be substituted with hydroxy, amino or carboxyl,
Z für O oder S steht,Z stands for O or S,
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C1-C4)- alkylamino stehtR 2 is hydrogen, hydroxy, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino or di- (C 1 -C 4) - alkylamino is
oderor
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- Gruppe bilden,R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, cyano, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy,
wobei die genannten Alkyl- und Alkoxy-Gruppen bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,wherein said alkyl and alkoxy groups may be substituted up to three times by fluorine,
R4 für eine Gruppe der Formel -OR8 oder -NR9R10 steht, worin R8 (Ci-C6)-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Carboxyl und/oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C4-C6)-Cyclo- alkyl bedeutet,R 4 is a group of the formula -OR 8 or -NR 9 R 10 wherein R 8 is (C 1 -C 6 ) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, carboxyl and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or up to three times with May be fluorine-substituted, or (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl,
undand
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-Ce)-AIkVl, das bis zu dreifach mit Fluor oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cr C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und/oder einem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, bedeuten,R 9 and R 10 are identical or different and independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl which is up to three times fluorine or mono- or di-oxide, identical or different, with hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, Amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl and / or a 4- to 7-membered heterocycle may be substituted, mean
wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)- Alkoxy substituiert sein kann,wherein said heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and in turn one or two times, identically or differently, with (Ci-C 4 ) alkyl, hydroxy, oxo and / or (Ci -C 4 ) - alkoxy may be substituted,
oderor
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkoxy,R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle containing one further ring heteroatom from the series N, O or S and one or two times, same or different , with fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci -C4)-alkylamino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino und/oder Morpholino substituiert sein kann,Amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, azetidino, pyrrolidino, piperidino and / or morpholino may be substituted,
R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl stehtR 5 is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl
undand
R6 für (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, stehtR 6 is (C r C 4) -alkyl which may be substituted with hydroxy, (C r C4) alkoxy or up to three times by fluorine,
oderor
für (C6-Ci0)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils (z) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Trifiuormethyl, Hydroxy, (C]-Ce)-AIkOXy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C i-C6)-alkylamino, (Ci-C6)-Acylamino, (Ci-C6)-Alkylsulfonylamino, Carboxyl, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(CrC6)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-Co)- alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C6)-alkylaminosulfonyl und Di-(C i -C6)-alkylaminosulfonylfor (C 6 -C 0) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl having up to three ring hetero atoms from the series N, O and / or S, each of which (z) one or two times, identically or differently, with a radical selected from the group halogen, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6) -alkoxy, amino, mono - (Ci-C 6 ) alkylamino, di- (C iC 6 ) alkylamino, (Ci-C 6 ) acylamino, (Ci-C 6 ) alkylsulfonylamino, carboxyl, (Ci-C 6 ) alkoxycarbonyl , aminocarbonyl, mono- (C r C6) alkylaminocarbonyl, di (Ci-Co) - alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, mono- (Ci-C6) alkylaminosulfonyl and di- (C i -C 6) alkylaminosulfonyl
und/oderand or
(zϊ) mit Pyrrolidine, Piperidino, Moφholino, Piperazino, N-(Cj -GO-Alkyl- piperazino, Tetrazolyl oder einer Gruppe der Formel -L-R11, worin(zϊ) (with pyrrolidines, piperidino, Moφholino, piperazino, N-Cj -GO-alkyl piperazino, tetrazolyl or a group of formula -LR 11, wherein
L eine Bindung, NH oder O bedeutetL is a bond, NH or O means
undand
R11 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, Trifiuormethyl, Hydroxy, (Ci-Ce)-AIkOXy, Difiuormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino, (Ci-C6)-Alkoxycar- bonyl und Carboxyl substituiert sein können,R 11 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case are mono- to trisubstituted, identical or different, with a radical selected from the group halogen, Nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl and carboxyl may be substituted,
substituiert sein können,can be substituted
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher2. A compound of formula (I) according to claim 1, in which
A für CH2, CH2CH2, O oder NH steht,A is CH 2 , CH 2 CH 2 , O or NH,
Z für O oder S steht,Z stands for O or S,
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy oder Amino steht,R 2 is hydrogen, hydroxy or amino,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R4 für eine Gruppe der Formel -NR9R10 steht, worinR 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, R 4 is a group of the formula -NR 9 R 10 wherein
R9 Wasserstoff bedeutet,R 9 is hydrogen,
R10 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeutetR 10 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, with hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or Di (C iC 4 ) alkylamino may be substituted means
oderor
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder ver- schieden, mit (CrC4)-Alkyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cr R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle containing one further ring heteroatom from the series N or O and one or two times, the same or different with (C r C 4) alkyl, hydroxy, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (C r
C4)-alkylamino und/oder Di-(C rC4)-alkylamino substituiert sein kann,C 4 ) -alkylamino and / or di- (C r C 4 ) -alkylamino may be substituted,
R5 für Wasserstoff oder Methyl stehtR 5 is hydrogen or methyl
undand
R6 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsR 6 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(ι) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)- Alkoxy, Amino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Mono-(C i -C4)-alkylaminocarbonylmono- (ι) or disubstituted by identical or different radicals selected from the series comprising fluorine, chlorine, cyano, (C r C4) alkyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4) - alkoxy, amino, carboxyl, ( Ci-C 4) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and mono- (C i -C 4) alkylaminocarbonyl
und/oderand or
(ii) mit einer Gruppe der Formel -L-R11, worin(ii) having a group of the formula -LR 11 , wherein
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
undand
R11 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor,R 11 is phenyl or pyridyl, which in each case denotes one or two times, identical or different, with a radical selected from the fluorine,
Chlor, Cyano, (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C,-C4)-Alkoxy, Trifluor- methoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Carboxyl substituiert sein können, substituiert sein können,Methoxy chlorine, cyano, (C, -C 4) -alkyl, trifluoromethyl, (C, -C 4) alkoxy, trifluoro (Ci-C4) alkoxycarbonyl and carboxyl may be substituted, can be substituted
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher3. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which
A für CH2 oder O steht,A is CH 2 or O,
Z für S steht,Z stands for S,
R1 für Wasserstoff steht,R 1 is hydrogen,
R2 für Wasserstoff oder Hydroxy steht,R 2 is hydrogen or hydroxy,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,R 3 is hydrogen or fluorine,
R4 für eine Gruppe der Formel -NR9R10 steht, worinR 4 is a group of the formula -NR 9 R 10 wherein
R9 Wasserstoff bedeutet,R 9 is hydrogen,
R10 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das ein- oder zweifach mit Hydroxy substituiert sein kann, bedeutetR 10 is hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, which may be mono- or disubstituted by hydroxy, means
oderor
R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, der jeweils mitR 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidino, pyrrolidino or piperidino ring, each with
Hydroxy substituiert sein kann,Hydroxy may be substituted,
R5 für Wasserstoff stehtR 5 is hydrogen
undand
R6 für Phenyl, Pyridyl, Oxazolyl oder Thiazolyl steht, welche jeweilsR 6 is phenyl, pyridyl, oxazolyl or thiazolyl, each of which
(/) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Amino, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Methylaminocarbo- nyl(/) once or twice, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, amino, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl and methylaminocarbonyl
und/oderand or
(/7) mit einer Gruppe der Formel -L-R11, worin L eine Bindung oder NH bedeutet(/ 7) with a group of the formula -LR 11 , wherein L is a bond or NH
undand
R11 Phenyl bedeutet, welches ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Tri- fluormethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Carboxyl substituiert sein kann,R 11 is phenyl which fluoromethyl mono- or disubstituted by identical or different radicals selected from the series comprising fluorine, chlorine, methyl, tri-, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and carboxyl may be substituted,
substituiert sein können,can be substituted
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, in welcher R4 für NH2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man4. A process for the preparation of compounds of formula (I) as defined in claims 1 to 3, in which R 4 is NH 2 , characterized in that
[A] eine Verbindung der Formel (II)[A] a compound of the formula (II)
in welcher A, R1, R2, R3 und Z jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R 1 , R 2 , R 3 and Z each have the meanings given in claims 1 to 3,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (m)in an inert solvent in the presence of a base with a compound of formula (m)
in welcher R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und X für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,in which R 5 and R 6 have the meanings given in claims 1 to 3 and X is a suitable leaving group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate or triflate,
umsetztimplements
oder alternativ im Fall, dass Z für O steht,or alternatively, in case Z is O,
[B] eine Verbindung der Formel (FV-A)[B] a compound of the formula (FV-A)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R 1 , R 2 and R 3 each have the meanings given in claims 1 to 3,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)in an inert solvent in the presence of a base with a compound of formula (V)
HO FT (V),HO FT (V),
in welcher R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which R 5 and R 6 have the meanings given in claims 1 to 3,
umsetztimplements
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A) and the resulting compounds of formula (IA)
in welcher A, R1, R2, R3, R5, R6 und Z jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and Z each have the meanings given in claims 1 to 3,
gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (ι) Lösungsmitteln und/oder (π) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.optionally separated into their enantiomers and / or diastereomers and / or optionally with the corresponding (ι) solvents and / or (π) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts überfuhrt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.A compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.A compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation, diabetes, metabolic syndrome and dyslipidemias.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation, diabetes, metabolic Syndrome and dyslipidemias.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, in combination with one or more inert non-toxic pharmaceutically acceptable excipients.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, blutdrucksenkenden Wirkstoffen und antithrombotisch wirkenden Mitteln. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of lipid metabolism-modifying agents, hypoglycemic agents, hypotensive agents and anti-thrombotic agents.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipid- ämien.10. Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation, diabetes, metabolic syndrome and dyslipidemia.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert. 11. A method for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation, diabetes, metabolic syndrome and dyslipidaemias in humans and animals using an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutical composition as defined in any one of claims 8 to 10.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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GB2524788A (en) * 2014-04-02 2015-10-07 Odfjell Partners Invest Ltd Downhole cleaning apparatus
TW201825458A (en) * 2016-09-20 2018-07-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 TRPV 4 antagonists
WO2018153897A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective partial adenosine a1 receptor agonists in combination with hcn channel blockers
WO2018153898A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective partial adenosine a1 receptor agonists in combination with mineralocorticoid receptor antagonists
WO2018153899A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective partial adenosine a1 receptor agonists in combination with soluble guanylyl cyclase (sgc) stimulators and/or activators
WO2018153895A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective partial adenosine a1 receptor agonists in combination with a neutral endopeptidase inhibitor and/or an angiotensin ii receptor antagonist
WO2018153900A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selective partial adenosine a1 receptor agonists in combination with sglt-2 inhibitors
WO2023158725A1 (en) * 2022-02-17 2023-08-24 Lucy Therapeutics, Inc. Adenosine ligands for the treatment of neurological disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4499299A (en) 1981-12-30 1985-02-12 Ici Americas Inc. Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
CN1158290C (en) 1996-01-17 2004-07-21 诺沃挪第克公司 Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
IL128524A0 (en) 1996-08-15 2000-01-31 Schering Corp Ether muscarinic antagonists
KR20010021936A (en) 1997-07-16 2001-03-15 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
DE19947154A1 (en) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and their use
KR100521735B1 (en) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Adenosine receptor modulators
AU2001269529A1 (en) 2000-07-18 2002-01-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine comprising dicyanopyridine derivative
DE10110438A1 (en) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituted 2-oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and their use
DE10110754A1 (en) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and their use
DE10115922A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclically substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and their use
DE10238113A1 (en) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag New 2-substituted methylthio-dicyanopyridine derivatives, useful for treating or preventing e.g. cardiovascular disease and inflammation, are adenosine A1 receptor agonists
US20050182105A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
DE102004042607A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituted phenylaminothiazoles and their use
WO2006099958A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2009100827A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE102008008838A1 (en) 2009-08-20
JP2011511814A (en) 2011-04-14
US20110021487A1 (en) 2011-01-27
WO2009100827A1 (en) 2009-08-20
CA2714656A1 (en) 2009-08-20

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