EP2066637A1 - Novel substituted bipyridine derivatives and their use as adenosine receptor ligands - Google Patents

Novel substituted bipyridine derivatives and their use as adenosine receptor ligands

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EP2066637A1
EP2066637A1 EP07801993A EP07801993A EP2066637A1 EP 2066637 A1 EP2066637 A1 EP 2066637A1 EP 07801993 A EP07801993 A EP 07801993A EP 07801993 A EP07801993 A EP 07801993A EP 2066637 A1 EP2066637 A1 EP 2066637A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
substituted
formula
hydroxy
alkyl
alkylamino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07801993A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Peter Nell
Walter Hübsch
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Joerg Keldenich
Andreas Knorr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present application relates to novel substituted 2,4'- and 3,4'-bipyridine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of Diseases, preferably for the treatment and / or prevention of hypertension and other cardiovascular diseases.
  • Adenosine a purine nucleoside
  • Adenosine is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli.
  • Adenosine is produced intracellularly by the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
  • adenosine Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. However, the extracellular concentration of adenosine in the affected organs increases dramatically under both ischemic and hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow in the coronary arteries. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.
  • adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.
  • adenosine receptor-selective ligands are substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).
  • adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP.
  • an activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase in the intracellular cAMP, while the binding of adenosine to the Al or A3 receptors causes a decrease in the intracellular cAMP content via adenylate cyclase inhibition.
  • adenosine receptors In the cardiovascular system, the main effects of activation of adenosine receptors are bradycardia, negative inotropy and protection of the heart from ischemia (preconditioning) via Al receptors, dilation of the vessels via A2a and A2b receptors, as well as inhibition of fibroblasts and smooth muscle cell proliferation via A2b receptors.
  • A2b receptors by adenosine or specific A2b agonists leads to a blood pressure reduction via the dilation of vessels. Lowering blood pressure is accompanied by a reflex increase in heart rate. Heart rate increase can be reduced by activation of Al receptors by specific Al agonists.
  • the above-mentioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines expressing the respective receptor subtypes after stable transfection with the corresponding cDNA (see in this regard the document ME Olah, H. Ren, J. Ostrowski, KA Jacobson, GL Stiles , "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine al adenosine receptor.” Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis ", J. Biol. Chem. 267 (1992), pp. 10764-10770, the disclosure of which is hereby incorporated by reference Scope is incorporated by reference).
  • adenosine receptor-specific valid ligands are mainly derivatives based on the natural adenosine [S.-A. Poulsen and R.J. Quinn, "Adenosine Receptors: New Opportunities for Future Drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641].
  • these known from the prior art adenosine ligands usually have the disadvantage that they do not really act receptor specific, are less effective than the natural adenosine or after oral administration are only very weakly effective. Therefore, they are mainly used only for experimental purposes.
  • WO 01/25210 and WO 02/070485 describe substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-amino-pyridines as adenosine receptor ligands for the treatment of diseases.
  • 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines are disclosed as selective ligands of the adenosine A1 receptor
  • phenylaminothiazole derivatives are described as dual adenosine A1 / A2b agonists claimed for the treatment of hypertension and other cardiovascular diseases.
  • these compounds have, in some cases only very limited solubility in water and other physiological media, which, for example, complicates their formability or even a parenteral application.
  • WO 01/62233 discloses various pyridine and pyrimidine derivatives and their use as adenosine receptor modulators. Substituted 3,5-dicyanopyridines as calcium-dependent potassium channel openers for the treatment of urological diseases are claimed in EP 1 302 463-A1.
  • WO 2004/054505 claims the use of aminocyanopyridine derivatives as MK 2 inhibitors for the treatment of TNF-mediated diseases.
  • the use of 4-aryl- or 4-heteroaryl-substituted aminocyanopyridines as androgen receptor modulators is described in US 2005/0182105.
  • WO 02/50071 discloses amino thiazole derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer as well as immunological and allergic diseases.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which are selective agonists of the adenosine A1 receptor, as selective agonists of the adenosine A2b receptor or as selective dual agonists of the adenosine A1 and A2b receptor, as such for the treatment and / or prevention in particular of hypertension and other cardiovascular diseases, the metabolic syndrome, diabetes and dyslipidemias and organ protection in transplants and surgical procedures are suitable and beyond have improved solubility in water and physiological media.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • one of the two ring members X and Y is N and the other is CR 6 , wherein
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Z is NR 7 or O, in which
  • R 7 is hydrogen or (CrC 4) alkyl which may be substituted with hydroxy or (C r C 4) alkoxy,
  • R 1 and R 2 are identical or different and are each independently of the other hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, with hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • Amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino, di- (C r C 4 ) alkylamino, carboxyl, (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl and / or a 4- to 7-membered heterocycle may be substituted , stand,
  • heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and in turn once or twice, identically or differently, with (Ci-C 4 ) - alkyl, hydroxy, oxo and / or (Ci -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle containing one further ring heteroatom from the series N, O or S and one or two times, same or different , may be substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl, oxo and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 3 is hydrogen or (Ci-Ce) -alkyl, which is mono- or disubstituted by identical or different (C 3 -C 6) cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C r C4) alkoxy, carboxyl, amino , mono- (C, -C 4) - alkylamino and / or di- (C iC 4) alkylamino may be substituted, or (C 4 -Ce) -CyCIo- alkyl,
  • the mentioned cycloalkyl radicals in turn up to two times by identical or different, may be substituted with (C r C 4) alkyl, hydroxy, oxo and / or (C r C 4) alkoxy, and these cycloalkyl groups one ring -CH 2 group can be exchanged for an O atom,
  • R 4 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy can be up to trisubstituted by fluorine,
  • R 5 is (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
  • (U) may be substituted with pyrrolidines, piperidino, morpholino, piperazino, N '- (Ci-C 4 ) alkylpiperazino or a group of the formula -LR 8 , wherein
  • L is a bond, NH or O means
  • R 8 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, identically or differently, with halogen, nitro, cyano, (Ci -C) -Allyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (Ci-C 6) alkylamino, di- (Ci-C 6) alkylamino, (C r C6) -alkoxycarbonyl and / or carboxyl can be substituted,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and those of the formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propi
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammoni
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C 1 -Q) -AlkVl and (C 1 -C 1 VAIkVl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched one is preferred Alkyl radical having from 1 to 4, more preferably from 1 to 3, carbon atoms, by way of example and by preference: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 Ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C7-Cfi) -alkenyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (QC alkoxycarbonyl and (C j -QVAlkoxycarbonyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having from 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • a linear or branched alkoxy carbonyl group is preferred with From 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group, by way of example and by preference: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Mono-CC j -QValkylamino and mono-fCVCO-alkylamino stand for the purposes of the invention for an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • Mono (C 2 -CW) -alkenylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkenyl substituent which has 2 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkenylamino radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • allylamino 1-methylprop-2-en-1-ylamino, 2-methylprop-2-en-1-ylamino, but-2-en-1-ylamino and 3-but-1-enyl ylamino.
  • DHCpCaValkylamino and di-fCVCO-alkylamino in the context of the invention represent an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms in each case.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N, N-diisopropylamino, Nn Butyl-N-methylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • (Cfi-Cjn) -aryl represents in the context of the invention an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and ⁇ aphthyl.
  • a 4- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Preferred is a 5- or 6-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series ⁇ and / or O.
  • 5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and contains S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • aromatic heterocycle heteromatic
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Most preferably, the substitution with one or two identical or different substituents.
  • one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
  • Z is NR 7 or O, in which
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 1 is hydrogen or (C r C 4) alkyl substituted with hydroxy, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (C r C 4) alkylamino, di- (Ci-C 4) alkylamino , Carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or a 5- or 6-membered heterocycle may be substituted, wherein said heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N and / or O and in turn may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N and O and one or two times, identical or different, with Methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy may be substituted,
  • R 3 is (Ci-C 4) -alkyl which is mono- or disubstituted by identical or different (C 3 -C 5) cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C r C 3) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 3) alkylamino and / or di- (C r C 3) - alkylamino may be substituted, or represents cyclopentyl or cyclohexyl,
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
  • (U) may be substituted with morpholino, N '- (Ci-C 4 ) alkylpiperazino or a group of the formula -LR 8 , wherein
  • L is a bond or NH
  • R 8 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, identically or differently, with fluorine, chlorine, cyano, (C r C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and / or carboxyl may be substituted,
  • one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
  • Z is NH or O
  • R 1 is hydrogen or (Ci-C 4) alkyl substituted with hydroxy, (C 1 -Q) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) -alkylamino or di- (C r C 4) alkylamino may be substituted,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino ring, each one or two times, identically or differently, with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy may be substituted,
  • R 3 is (Q-GO-alkyl which may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, oxo, hydroxy, methoxy, ethoxy and / or amino,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
  • (//) may be substituted with a group of the formula -LR 8 wherein L is a bond or NH
  • R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl and / or methoxy,
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which is hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (Q-C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N'-methylpiperazino ring,
  • R 3 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl or 2,3-dihydroxypropyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl, each of which
  • (/) may be substituted with methyl, ethyl or amino
  • R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or methoxy,
  • one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
  • Z is NH or O
  • R 1 and R 2 are each hydrogen
  • R 3 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl or acetyl,
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is oxazolyl, thiazolyl or pyridyl, each of which may be substituted with methyl, ethyl, amino or a group of the formula -LR 8 wherein
  • L is a bond or NH
  • R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or methoxy,
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (D)
  • Q is a suitable leaving group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate or triflate,
  • Suitable solvents for the process according to the invention are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1- methyl tert-butyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DM
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium hydroxide.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium hydroxide.
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • the base may in this case be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably from 1 to 5 mol, in particular from 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (IT).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +140 0 C, forthcoming Trains t in the range from -20 0 C to +60 0 C, especially at 0 0 C to +40 0 C.
  • the reaction can in normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the alkali metal sulfide used is preferably sodium sulfide in an amount of from 1 to 10 mol, preferably from 1 to 5 mol, in particular from 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (V).
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include preferably dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, pyridine and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +140 0 C, forthcoming Trains t in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +60 0 C to +100 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (V) can be prepared analogously to processes described in the literature [cf. eg Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b. 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. LeU. 8, 899-902 (2006)].
  • Compounds of the formula (II) in which at least one of the two radicals R 1 and R 2 is not hydrogen may be prepared by first compounding compounds of the formula (V) with copper (II) chloride and isoamyl nitrite in a suitable solvent of the formula (VI)
  • R 1A has the abovementioned meaning of R 1 ,
  • R> 2A has the abovementioned meaning of R
  • the process step (V) - »(VI) is generally carried out with a molar ratio of 2 to 12 moles of copper ( ⁇ ) chloride and 2 to 12 moles of isoamyl nitrite based on 1 mol of the compound of formula (V).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as Dimethylformamide, acetonitrile or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents.
  • acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran
  • esters such as ethyl acetate or butyl acetate
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene,
  • Preferred solvents are acetonitrile and dimethylformamide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +100 0 C, in particular at +20 0 C to +60 0 C.
  • the reaction can be carried out under normal , increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (VI) + (VII) -> (VOT) is generally carried out with a molar ratio of 1 to 8 mol of the compound of formula (VIT) based on 1 mol of the compound of formula (VI).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine or dimethyl sulfoxide. Water is also suitable as a
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +20 0 C to +100 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (VHT) - »(H) is generally carried out with a molar ratio of 1 to 8 MoI sodium sulfide based on 1 mol of the compound of formula (VIET).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidin
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +40 0 C to +100 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (VII) are either commercially available, known to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods.
  • reaction parameters previously described for the sequence (V) - »(VI) -> (VIE), such as solvents, reaction temperatures and molar ratios find application in an analogous manner.
  • the compounds of formula (HI) are likewise commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known from the literature.
  • amides, thioamides or thiourea derivatives with a 1,3-dihaloacetone, 2-substituted oxazole and thiazole derivatives of the formula (III-A), (DI-B) or (DI-C) obtained (see Scheme 6):
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • Oxazole derivatives of the formula (II) substituted in the 5-position can be obtained, for example, by reduction and subsequent halogenation of corresponding oxazole-4-carboxylic acid esters, which in turn are accessible by acylation of ⁇ -isocyanatoacetates (see Scheme 9): Scheme 9
  • [DBU 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; see. e.g. M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575].
  • Cat. Catalyst; see. eg, Finch, N., et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1405-1410; ibid. 1978, 21, 1269-1274].
  • NMM N-methylmorpholine
  • ⁇ MMO N-methylmorpholine-N-oxide
  • Pr n-propyl
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • the substances according to the invention have an improved solubility in water and other physiological media compared with the compounds of the prior art, which is advantageous, for example, for formability and / or parenteral administration.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as potent, selective ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors. They act as selective Al, selective A2b or as selective dual Al / A2b agonists.
  • adenosine receptor ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors those adenosine receptor ligands are referred to, in which on the one hand a significant effect on Al and / or A2b adenosine receptor subtypes and on the other hand no or a clear weaker effect (factor 10 or higher) on A2a and A3 adenosine receptor subtypes, with respect to the test methods for the selectivity of activity, reference is made to those described in section BI. described tests.
  • the compounds of the formula (J) are suitable, alone or in combination with one or more other active substances, for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, for example, in particular in hypertension and other diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases) and for cardioprotection.
  • diseases of the cardiovascular system or of cardiovascular diseases, in addition to hypertension are to be understood as meaning, in particular, the following diseases: peripheral and cardiac vascular diseases, coronary heart disease, coronary restenosis, e.g. Restenosis after balloon dilatation of peripheral blood vessels, acute coronary syndrome, stable and unstable angina pectoris, heart failure, tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation and peripheral circulatory disorders.
  • peripheral and cardiac vascular diseases e.g. Restenosis after balloon dilatation of peripheral blood vessels, acute coronary syndrome, stable and unstable angina pectoris, heart failure, tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation and peripheral circulatory disorders.
  • the compounds according to the invention are also particularly suitable for the reduction of the myocardium affected by an infarct and for the prophylaxis of secondary infarcts.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke and transient ischemic attacks as well as for the protection of organs during transplantations and surgical interventions, for example at the heart.
  • the compounds according to the invention are, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of diseases of the genitourinary area, such as irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, such as asthma and inflammatory dermatoses, neuroinflammatory diseases of the central nervous system, such as, for example, conditions after cerebral infarction, Alzheimer's disease, neurodegenerative diseases, as well as pain, cancer and nausea and vomiting associated with cancer treatment.
  • diseases of the genitourinary area such as irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction
  • inflammatory diseases such as asthma and inflammatory dermatoses
  • neuroinflammatory diseases of the central nervous system such as, for example, conditions after cerebral infarction, Alzheimer's disease, neurodegenerative diseases, as well as pain, cancer and nausea and vomiting associated with cancer treatment.
  • a further area of indication are, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of respiratory diseases such as, for example, asthma, chronic bronchitis, emphysema of the lungs, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
  • respiratory diseases such as, for example, asthma, chronic bronchitis, emphysema of the lungs, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
  • the compounds of the invention for example, in particular for the prophylaxis and / or treatment of diabetes, especially diabetes mellitus, diabetic sequelae such. Nephropathy and neuropathy, the metabolic syndrome and dyslipidaemias.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients which may be mentioned by way of example and preferably include lipid metabolism-changing active ingredients, antidiabetics, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin Agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-phlogists (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists) and analgesics such as aspirin.
  • the present invention particularly relates to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one active substance which alters the lipid metabolism. substance, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the lipid metabolism-changing active substances by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression,
  • Squalene synthesis inhibitors include ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ -, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors,
  • Lp (a) antagonists cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bomberin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / free radical scavengers;
  • Antidiabetic agents mentioned in Red List 2004 / H, Chapter 12 and by way of example and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives,
  • Glucosidase inhibitors oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP1 receptor agonists, glutagon antagonists, insulin sensitizers, CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861;
  • hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aue antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimulators, enhancers of the cGMP levels, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors, and / or
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-Co A reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors,
  • Cholesterol absorption inhibitors MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or
  • Thyroid mimetics niacin receptor agonists, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ agonists, PPAR- ⁇ - Agonists, PPAR- ⁇ agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the Niac ⁇ i receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Agravecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR- ⁇ agonist such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent, such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT BAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger, such as, for example, Ubiaft and preferably probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / free-radical scavenger such as, for example, Ubiaft and preferably probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycans are preferably sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR- ⁇ agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably migolith or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR- ⁇ agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor B-relaxers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AH antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • angiotensin AH antagonist such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quineth- azon, acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trich
  • the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine, or with nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine
  • nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IHa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPUb / IHa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments eg powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal are suitable.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 5O 0 C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • the aqueous phase is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time. After combining the organic phases, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ 2: 1).
  • the title compound is prepared analogously to PK Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003): 1.5 g (5.3 mmol) of the compound from Example 13A and 263 mg (5.26 mmol) of hydrazine hydrate are dissolved in 40 ml of ethanol and heated to reflux for 2 h. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 ⁇ 2: 1).
  • reaction mixture is stirred for 8 h while slowly warming to RT.
  • the reaction solution is then cooled again to 0 0 C, carefully mixed with 0.4 ml of water and 0.8 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred after heating to RT for 8 h at this temperature.
  • the mixture is filtered and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The remaining crude product is used without further purification in the subsequent reaction.
  • the phases are separated and the organic phase is washed twice with 30 ml of water each time.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. removed.
  • the residue is purified by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane / ethyl acetate 50: 1 ⁇ 2: 1). The product thus obtained is used without further purification in the subsequent stage.
  • Example 32A The title compound is prepared analogously to Example 32A starting from S - (-) - 2,3-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol.
  • the product fraction obtained is washed with sat. Sodium bicarbonate solution (5 ml) and extracted with ethyl acetate (three times 5 ml each). The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
  • Example 42 The title compound is prepared analogously to Example 42 starting from 81 mg (0.14 mmol) of the compound from Example 33A.
  • the purification of the crude product is likewise carried out as described in Example 42.
  • Cells of the permanent line CHO are stably transfected with the cDNA for the adenosine receptor subtypes Al, A2a and A2b.
  • the adenosine Al receptors are coupled to adenylate cyclase s proteins of the Gj on proteins, while the adenosine A2a and A2b receptors via G. Accordingly, cAMP production in the cell is inhibited or stimulated. Via a cAMP-dependent promoter, the expression of the luciferase is then modulated.
  • the luciferase test is optimized with the aim of high sensitivity and reproducibility, low variance and suitability for implementation on a robotic system by varying several test parameters, such as cell density, growing phase and test incubation, forskolin concentration and medium composition.
  • test parameters such as cell density, growing phase and test incubation, forskolin concentration and medium composition.
  • the stock cultures are grown in DMEM / F12 medium with 10% FCS (fetal calf serum) at 37 ° C under 5% CO 2 and split 1:10 each after 2-3 days.
  • Test cultures are seeded at 2,000 cells per well in 384-well plates and grown at 37 ° C for approximately 48 hours. Then the medium is replaced by a physiological saline solution (130 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 20 mM HEPES, 1 mM magnesium chloride hexahydrate, 5 mM sodium hydrogen carbonate, pH 7.4).
  • DMSO substances to be tested are in a dilution series of 5 x 10 '11 M to 3 x 10 "6 M (final concentration) to the test cultures pipetted (maximum DMSO final concentration in test mixture: 0.5%). 10 minutes later, forskolin to All cultures are then incubated for four hours at 37 ° C. Thereafter, 35 ⁇ l of a solution consisting of 50% lysis reagent (30 mM disodium hydrogenphosphate, 10% glycerol, 3% triton XIOO) are added to the test cultures.
  • 50% lysis reagent (30 mM disodium hydrogenphosphate, 10% glycerol, 3% triton XIOO) are added to the test cultures.
  • luciferase substrate solution 25 mM TrisHCl, 2 mM dithiothreitol (DTT), pH 7.8) and 50% luciferase substrate solution (2.5 mM ATP, 0.5 mM luciferin, 0.1 mM coenzyme A, 10 mM tricine, 1.35 mM magnesium sulfate, 15 mM DTT, pH 7.8), shaken for about 1 minute and the luciferase activity measured with a camera system.
  • the EC 50 values ie the concentrations at which the Al cell inhibits 50% of the luciferase response or in the case of the A2b and A2a cells 50% of the maximum stimulability mi t of the corresponding substance are reached.
  • the reference compound used in these experiments is the adenosine-analogous compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which binds with high affinity to all adenosine receptor subtypes and a has an agonistic activity [Klotz, KN, Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, KuIl, B., Fredholm, BB, Lohse, MJ, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells ", Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 357. 1-9 (1998)].
  • NECA adenosine-analogous compound
  • Table 1 lists the EC 50 values of representative embodiments for the receptor stimulation on adenosine A1, A2a and A2b receptor subtypes:
  • the caudal artery is prepared and clamped in a conventional apparatus for measuring isolated vessels.
  • the vessels are perfused in a heat bath and contracted with phenylephrine.
  • the degree of contraction is determined by a contraction knife.
  • test substances are given and measured the decrease in the contraction of the vessels.
  • a decrease in contraction corresponds to a dilatation of the vessels.
  • the EC 50 value of a test substance with regard to its relaxing properties is the concentration at which the contraction of the vessels is reduced by 50%.
  • Guards Claw monkeys carrying an internal transmitter which can permanently measure both blood pressure and heart rate (telemetric detection of hemodynamic parameters), test substances are administered orally in various concentrations. Subsequently, blood pressure and heart rate and their changes are recorded over 6-24 hours.
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1.04873.1000) and 83.35 g of 1N NaOH (eg Fa. Bernd
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g of sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg from Merck, Item No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml of water, add 2.4 g of glacial acetic acid, make up to 100 ml with water, check the pH and adjust to pH 4.6 if necessary;
  • Dimethylsulfoxide e.g., Baker Co., Art No. 71572500
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the test substance is weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094) to a concentration of 600 ⁇ g / ml mixed with DMSO (eg 0.5 mg of substance + 833 ⁇ l of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
  • Calibration solution 1 (20 ⁇ g / ml): Mix 34.4 ⁇ l of the stock solution with 1000 ⁇ l of DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art Concentration of 5 g / l with PBS buffer pH 7.4 added (eg, 5 mg of substance + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with acetate buffer pH 4.6 added (eg 5 mg of substance + 500 ul acetate buffer pH 4.6).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in water Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, article No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with water (eg 5 mg substance + 500 ul water).
  • the sample solutions thus prepared are shaken for 24 hours at 1400 rpm in a temperature shaker (for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with shift block Ref. 5362.000.019) at 20 0 C. Of these solutions are each 180 ul and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm).
  • 100 ⁇ l of the supernatant are taken from each sample solution and diluted 1: 5, 1: 100 and 1: 1000 with the respectively used solvent (water, PBS buffer 7.4 or acetate buffer pH 4.6). Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 Cl 8, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / l; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the erf ⁇ ndungswashen connection.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

The present application relates to novel substituted 2,4'- and 3,4'-bipyridine derivatives according to general formula (I), in which one of the two ring members X and Y represents N and the other ring member represents C-R<SUP>6</SUP>. The invention also relates to processes for their preparation, to their use for the treatment and/or prophylaxis of illnesses, and to their use for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of illnesses, preferably for the treatment and/or prevention of hypertension and other cardiovascular diseases.

Description

NEUE SUBSTITUIERTE BIPYRIDIN-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ADENOSIN REZEPTOR LIGANDEN NEW SUBSTITUTED BIPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ADENOSINE RECEPTOR LIGANDS
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 2,4'- und 3,4'-Bipyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prävention von Hypertonie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen.The present application relates to novel substituted 2,4'- and 3,4'-bipyridine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of Diseases, preferably for the treatment and / or prevention of hypertension and other cardiovascular diseases.
Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischen- produkt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.Adenosine, a purine nucleoside, is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli. Adenosine is produced intracellularly by the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter through binding to specific receptors.
Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosin im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispiels- weise bekannt, dass Adenosin die Thrombozyten-Aggregation hemmt und die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert. Weiterhin wirkt es auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotransmittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung. In Adipozyten ist Adenosin in der Lage, die Lipolyse zu hemmen und somit die Konzentration an freien Fettsäuren und Triglyzeriden im Blut zu senken.Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. However, the extracellular concentration of adenosine in the affected organs increases dramatically under both ischemic and hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow in the coronary arteries. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.
Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.These effects of adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen Al, A2a, A2b und A3. Als "Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungsgemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosin- rezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin- Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin- Antagonisten) können.The effect of adenosine is mediated via specific receptors. So far, the subtypes Al, A2a, A2b and A3 are known. According to the invention, "adenosine receptor-selective ligands" are substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).
Die Wirkungen dieser Adenosin-Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der Bindung von Adenosin an die A2a- oder A2b-Rezeptoren kommt es über eine Aktivierung der membranständigen Adenylatzyklase zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP, während die Bindung des Adenosin an die Al- oder A3-Rezeptoren über eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehalts bewirkt.The effects of these adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP. In the case of binding of adenosine to the A2a or A2b receptors, an activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase in the intracellular cAMP, while the binding of adenosine to the Al or A3 receptors causes a decrease in the intracellular cAMP content via adenylate cyclase inhibition.
Im Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptwirkungen der Aktivierung von Adenosin-Rezeptoren: Bradykardie, negative Inotropie und Protektion des Herzens vor Ischämie ("preconditioning") über Al -Rezeptoren, Dilation der Gefäße über A2a- und A2b-Rezeptoren sowie Inhibition der Fibroblasten und Glattmuskelzellproliferation über A2b-Rezeptoren.In the cardiovascular system, the main effects of activation of adenosine receptors are bradycardia, negative inotropy and protection of the heart from ischemia (preconditioning) via Al receptors, dilation of the vessels via A2a and A2b receptors, as well as inhibition of fibroblasts and smooth muscle cell proliferation via A2b receptors.
Im Falle von Al-Agonisten (Kopplung bevorzugt über Gj-Proteine) wird dabei eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehaltes beobachtet (bevorzugt nach direkter Vorstimulation der Adenylatzyklase durch Forskolin). Entsprechend fuhren A2a- und A2b-Agonisten (Kopplung bevorzugt über Gs-Proteine) zu einer Zunahme und A2a- und A2b- Antagonisten zu einer Abnahme im cAMP-Gehalt der Zellen. Im Falle der A2-Rezeptoren ist eine direkte Vorstimulation der Adenylatzyklase durch Forskolin nicht hilfreich.In the case of Al agonists (coupling preferably via Gj proteins), a decrease in the intracellular cAMP content is observed (preferably after direct pre-stimulation of the adenylate cyclase by forskolin). Accordingly, A2a and A2b agonists (coupling preferably via Gs proteins) to an increase and A2a and A2b antagonists to a decrease in cAMP concentration in the cells. In the case of A2 receptors, direct pre-stimulation of adenylate cyclase by forskolin is not helpful.
Die Aktivierung von A2b-Rezeptoren durch Adenosin oder spezifische A2b-Agonisten führt über die Erweiterung von Gefäßen zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung ist von einem reflektorischen Herzfrequenzanstieg begleitet. Der Herzfrequenzanstieg kann durch die Aktivierung von Al -Rezeptoren durch spezifische Al-Agonisten reduziert werden.The activation of A2b receptors by adenosine or specific A2b agonists leads to a blood pressure reduction via the dilation of vessels. Lowering blood pressure is accompanied by a reflex increase in heart rate. Heart rate increase can be reduced by activation of Al receptors by specific Al agonists.
Die kombinierte Wirkung von selektiven Al/A2b-Agonisten auf das Gefäßsystem und die Herzfrequenz resultiert somit in einer systemischen Blutdrucksenkung ohne relevanten Herzfrequenzanstieg. Mit einem solchen pharmakologischen Profil könnten duale Al/A2b-Agonisten zur Behandlung z.B. der Hypertonie beim Menschen eingesetzt werden.The combined effect of selective Al / A2b agonists on the vascular system and heart rate thus results in a systemic lowering of blood pressure with no relevant increase in heart rate. With such a pharmacological profile, dual Al / A2b agonists for the treatment of e.g. of hypertension in humans.
In Adipozyten bewirkt die Aktivierung von Al- und A2b-Rezeptoren eine Inhibition der Lipolyse. Die kombinierte Wirkung von Al/A2b-Agonisten auf den Lipidstoffwechsel fuhrt somit zu einer Senkung von freien Fettsäuren und Triglyzeriden. Eine Senkung der Lipide wiederum führt bei Patienten mit Metabolischem Syndrom und bei Diabetikern zur Verringerung der Insulinresistenz und zur Verbesserung der Symptomatik.In adipocytes, activation of Al and A2b receptors causes inhibition of lipolysis. The combined effect of Al / A2b agonists on lipid metabolism thus leads to a decrease in free fatty acids and triglycerides. Lowering lipids, in turn, reduces insulin resistance and improves symptoms in patients with metabolic syndrome and diabetics.
Die zuvor genannte Rezeptor-Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (siehe hierzu die Druckschrift M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992), Seiten 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist). Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe hierzu die Druckschrift K. N. Klotz, J. Hess- ling, J. Hegler, C. Owman, B. KuIl, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), Seiten 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).The above-mentioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines expressing the respective receptor subtypes after stable transfection with the corresponding cDNA (see in this regard the document ME Olah, H. Ren, J. Ostrowski, KA Jacobson, GL Stiles , "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine al adenosine receptor." Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis ", J. Biol. Chem. 267 (1992), pp. 10764-10770, the disclosure of which is hereby incorporated by reference Scope is incorporated by reference). The effect of the substances on such cell lines can be detected by biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP (see in this regard the document KN Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. KuIl, BB Fredholm, MJ Lohse, " Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells ", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), pp. 1-9, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety).
Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als "Adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins [S.-A. Poulsen und R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), Seiten 619-641]. Diese aus dem Stand der Technik bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nicht wirklich rezeptorspezifisch wirken, schwächer wirksam sind als das natürliche Adenosin oder nach oraler Applikation nur sehr schwach wirksam sind. Deshalb werden sie überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet.The known from the prior art, as "adenosine receptor-specific" valid ligands are mainly derivatives based on the natural adenosine [S.-A. Poulsen and R.J. Quinn, "Adenosine Receptors: New Opportunities for Future Drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641]. However, these known from the prior art adenosine ligands usually have the disadvantage that they do not really act receptor specific, are less effective than the natural adenosine or after oral administration are only very weakly effective. Therefore, they are mainly used only for experimental purposes.
In WO 01/25210 und WO 02/070485 werden substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-amino- pyridine als Adenosinrezeptor-Liganden für die Behandlung von Erkrankungen beschrieben. In WO 03/053441 werden spezifisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine als selektive Liganden des Adenosin Al -Rezeptors offenbart, und in WO 2006/027142 werden substituierte Phenylaminothiazol-Derivate als duale Adenosin Al/A2b-Agonisten für die Behandlung der Hypertonie und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen beansprucht. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen eine zum Teil nur sehr begrenzte Löslichkeit in Wasser und anderen physiologischen Medien aufweisen, was beispielsweise ihre Formulierbarkeit oder auch eine parenterale Anwendung erschwert.WO 01/25210 and WO 02/070485 describe substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-amino-pyridines as adenosine receptor ligands for the treatment of diseases. In WO 03/053441, specifically substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines are disclosed as selective ligands of the adenosine A1 receptor, and in WO 2006/027142 substituted phenylaminothiazole derivatives are described as dual adenosine A1 / A2b agonists claimed for the treatment of hypertension and other cardiovascular diseases. However, it has been found that these compounds have, in some cases only very limited solubility in water and other physiological media, which, for example, complicates their formability or even a parenteral application.
In WO 01/62233 werden verschiedene Pyridin- und Pyrimidin-Derivate sowie ihre Verwendung als Adenosinrezeptor-Modulatoren offenbart. Substituierte 3,5-Dicyanopyridine als Calcium- abhängige Kaliumkanalöffner zur Behandlung urologischer Erkrankungen werden in EP 1 302 463-A1 beansprucht. In WO 2004/054505 wird die Verwendung von Aminocyanopyridin- Derivaten als MK 2-Inhibitoren zur Behandlung TNFα-mediierter Erkrankungen beansprucht. Die Verwendung von 4-Aryl- oder 4-Heteroaryl-substituierten Aminocyanopyridinen als Androgen- rezeptor-Modulatoren wird in US 2005/0182105 beschrieben. In WO 02/50071 werden Amino- thiazol-Derivate als Tyrosin-Kinase-Inhibitoren für die Behandlung von Krebs sowie immunologischer und allergischer Erkrankungen offenbart.WO 01/62233 discloses various pyridine and pyrimidine derivatives and their use as adenosine receptor modulators. Substituted 3,5-dicyanopyridines as calcium-dependent potassium channel openers for the treatment of urological diseases are claimed in EP 1 302 463-A1. WO 2004/054505 claims the use of aminocyanopyridine derivatives as MK 2 inhibitors for the treatment of TNF-mediated diseases. The use of 4-aryl- or 4-heteroaryl-substituted aminocyanopyridines as androgen receptor modulators is described in US 2005/0182105. WO 02/50071 discloses amino thiazole derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer as well as immunological and allergic diseases.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als selektive Agonisten des Adenosin Al -Rezeptors, als selektive Agonisten des Adenosin A2b-Rezeptors oder als selektive duale Agonisten des Adenosin Al- und A2b-Rezeptors wirken, als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von Hypertonie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen, des Metabolischen Syndroms, Diabetes und Dyslipidämien sowie zur Organprotektion bei Transplantationen und operativen Eingriffen geeignet sind und darüber hinaus eine verbesserte Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien aufweisen.The object of the present invention is to provide novel compounds which are selective agonists of the adenosine A1 receptor, as selective agonists of the adenosine A2b receptor or as selective dual agonists of the adenosine A1 and A2b receptor, as such for the treatment and / or prevention in particular of hypertension and other cardiovascular diseases, the metabolic syndrome, diabetes and dyslipidemias and organ protection in transplants and surgical procedures are suitable and beyond have improved solubility in water and physiological media.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)The present invention relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für C-R6 steht, worinone of the two ring members X and Y is N and the other is CR 6 , wherein
R6 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
Z für N-R7 oder O steht, worinZ is NR 7 or O, in which
R7 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet,R 7 is hydrogen or (CrC 4) alkyl which may be substituted with hydroxy or (C r C 4) alkoxy,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-Cβ)- Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy,R 1 and R 2 are identical or different and are each independently of the other hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, with hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycar- bonyl und/oder einem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, stehen,Amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino, di- (C r C 4 ) alkylamino, carboxyl, (Ci-C 4 ) alkoxycarbonyl and / or a 4- to 7-membered heterocycle may be substituted , stand,
wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/ oder S enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)- Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,wherein said heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and in turn once or twice, identically or differently, with (Ci-C 4 ) - alkyl, hydroxy, oxo and / or (Ci -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-Gt)-Alkoxy substituiert sein kann,or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle containing one further ring heteroatom from the series N, O or S and one or two times, same or different , may be substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxyl, oxo and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R3 für Wasserstoff oder (Ci-Ce)-AIlCyI, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Carboxyl, Amino, Mono-(C,-C4)- alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein kann, oder für (C4-Ce)-CyCIo- alkyl steht,R 3 is hydrogen or (Ci-Ce) -alkyl, which is mono- or disubstituted by identical or different (C 3 -C 6) cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C r C4) alkoxy, carboxyl, amino , mono- (C, -C 4) - alkylamino and / or di- (C iC 4) alkylamino may be substituted, or (C 4 -Ce) -CyCIo- alkyl,
wobei die genannten Cycloalkyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (CrC4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein können und in diesen Cycloalkyl-Resten eine Ring-CH2-Gruppe gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann,the mentioned cycloalkyl radicals in turn up to two times by identical or different, may be substituted with (C r C 4) alkyl, hydroxy, oxo and / or (C r C 4) alkoxy, and these cycloalkyl groups one ring -CH 2 group can be exchanged for an O atom,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,R 4 is hydrogen, halogen, (C r C4) alkyl or (C r C 4) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy can be up to trisubstituted by fluorine,
undand
R5 für (C6-Cio)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsR 5 is (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)- Alkyl, Phenyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Mono- (C2-C6)-alkenylamino und/oder Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein können(0 mono- or disubstituted by identical or different halogen, nitro, cyano, (C r C6) - alkyl, phenyl, hydroxy, (C r C 6) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 6) alkylamino, mono (C 2 -C 6) alkenylamino and / or di- (Ci-C 6) alkylamino may be substituted
und/oderand or
(U) mit Pyrrolidine, Piperidino, Morpholino, Piperazino, N'-(Ci-C4)-Alkylpiperazino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin(U) may be substituted with pyrrolidines, piperidino, morpholino, piperazino, N '- (Ci-C 4 ) alkylpiperazino or a group of the formula -LR 8 , wherein
L eine Bindung, NH oder O bedeutetL is a bond, NH or O means
undand
R8 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-Co)-AIlCyI, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono- (Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci-C6)-alkylamino, (CrC6)-Alkoxycarbonyl und/oder Carboxyl substituiert sein können,R 8 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, identically or differently, with halogen, nitro, cyano, (Ci -C) -Allyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (Ci-C 6) alkylamino, di- (Ci-C 6) alkylamino, (C r C6) -alkoxycarbonyl and / or carboxyl can be substituted,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and those of the formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
(C1-Q)-AIkVl. (C1-Q)-AIkVl und (C1-C1VAIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.(C 1 -Q) -AlkVl. (C 1 -Q) -AlkVl and (C 1 -C 1 VAIkVl in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. A straight-chain or branched one is preferred Alkyl radical having from 1 to 4, more preferably from 1 to 3, carbon atoms, by way of example and by preference: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 Ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
(C7-Cfi)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl- rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, AHyI, Isopropenyl, 2-Methylprop-2-en-l-yl, n-But-2-en-l-yl und n-But-3-en-l-yl.(C7-Cfi) -alkenyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond. By way of example and by way of preference: vinyl, AHyI, isopropenyl, 2-methylprop-2-en-1-yl, n-but-2-en-1-yl and n-but-3-en-1-yl.
(Cj-CgVCycloalkyl. (Q-CJ-Cycloalkyl und (C^-CQ-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6, 4 bis 6 bzw. 3 bis 5 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Prop- oxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. (Q-C^-Alkoxycarbonyl und (Cj-QVAlkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.(C j -CgVCycloalkyl. (Q-CJ-cycloalkyl and (C ^ -CQ-cycloalkyl within the scope of the invention for a monocyclic saturated carbocyclic ring having from 3 to 6, 4 to 6 or 3 to 5 ring carbon atoms. Exemplary and Preferred are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. in the context of the invention are a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. (QC alkoxycarbonyl and (C j -QVAlkoxycarbonyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having from 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group. A linear or branched alkoxy carbonyl group is preferred with From 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group, by way of example and by preference: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
Mono-fCpCfiValkylamino. Mono-CCj-QValkylamino und Mono-fCVCO-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl- substituenten, der 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.Mono fCpCfiValkylamino. Mono-CC j -QValkylamino and mono-fCVCO-alkylamino stand for the purposes of the invention for an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
Mono-(C2-CW)-alkenylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkenylsubstituenten, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkenylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allylamino, l-Methylprop-2-en-l-ylamino, 2-Methylprop-2-en-l-ylamino, But-2-en-l-ylamino und But-3-en-l-ylamino.Mono (C 2 -CW) -alkenylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkenyl substituent which has 2 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkenylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and by way of preference: allylamino, 1-methylprop-2-en-1-ylamino, 2-methylprop-2-en-1-ylamino, but-2-en-1-ylamino and 3-but-1-enyl ylamino.
Di-fCrCfiValkylamino. DHCpCaValkylamino und Di-fCVCO-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4, besonders bevorzugt mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino, N-tert.-Butyl-N- methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.Di-fCrCfiValkylamino. DHCpCaValkylamino and di-fCVCO-alkylamino in the context of the invention represent an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms in each case. Examples which may be mentioned by way of example and with preference: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N, N-diisopropylamino, Nn Butyl-N-methylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
(Cfi-Cjn)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Νaphthyl.(Cfi-Cjn) -aryl represents in the context of the invention an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and Νaphthyl.
Ein 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Hetero- cyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring- Heteroatomen aus der Reihe Ν und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Mor- pholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.A 4- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series Ν, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked. Preferred is a 5- or 6-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series Ν and / or O. Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, Mor- pholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-l, 4-diazepinyl. Preference is given to pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ring- atomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thia- zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxa- zolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyri- dinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and contains S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl. Preference is given to monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl radicals having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S such as furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl , Oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Most preferably, the substitution with one or two identical or different substituents.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherPreferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
Z für N-R7 oder O steht, worinZ is NR 7 or O, in which
R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,R 7 is hydrogen or methyl,
R1 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Cr C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, steht, wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/ oder O enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,R 1 is hydrogen or (C r C 4) alkyl substituted with hydroxy, (C r C4) alkoxy, amino, mono- (C r C 4) alkylamino, di- (Ci-C 4) alkylamino , Carboxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl or a 5- or 6-membered heterocycle may be substituted, wherein said heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N and / or O and in turn may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy,
R2 für Wasserstoff oder Methyl stehtR 2 is hydrogen or methyl
oderor
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N and O and one or two times, identical or different, with Methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy may be substituted,
R3 für (Ci-C4)-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C5)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (CrC3)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C3)-alkylamino und/oder Di-(CrC3)- alkylamino substituiert sein kann, oder für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,R 3 is (Ci-C 4) -alkyl which is mono- or disubstituted by identical or different (C 3 -C 5) cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C r C 3) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 3) alkylamino and / or di- (C r C 3) - alkylamino may be substituted, or represents cyclopentyl or cyclohexyl,
wobei die genannten (C3-C5)-Cycloalkyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein können und in Cyclopentyl und Cyclohexyl eine Ring-QH^-Gruppe gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann,wherein the said (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals in turn may be substituted up to twice, identically or differently, by hydroxy and / or methoxy and in cyclopentyl and cyclohexyl a ring-QH ^ group can be exchanged for an O-atom,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine,
undand
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsR 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(i) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können(i) one or two times, identically or differently, with fluorine, chlorine, cyano, Amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino and / or di- (Ci-C 4 ) -alkylamino may be substituted
und/oderand or
(U) mit Morpholino, N'-(Ci-C4)-Alkylpiperazino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin(U) may be substituted with morpholino, N '- (Ci-C 4 ) alkylpiperazino or a group of the formula -LR 8 , wherein
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
und R8 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1- C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und/oder Carboxyl substituiert sein können,and R 8 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, identically or differently, with fluorine, chlorine, cyano, (C r C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and / or carboxyl may be substituted,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherParticularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
Z für NH oder O steht,Z is NH or O,
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (C1-Q)-AIkOXy, Amino, Mono-(Cr C4)-alkylamino oder Di-(CrC4)-alkylamino substituiert sein kann, steht,R 1 is hydrogen or (Ci-C 4) alkyl substituted with hydroxy, (C 1 -Q) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) -alkylamino or di- (C r C 4) alkylamino may be substituted,
R2 für Wasserstoff oder Methyl stehtR 2 is hydrogen or methyl
oderor
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-Ring bilden, der jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino ring, each one or two times, identically or differently, with methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy may be substituted,
R3 für (Q-GO-Alkyl steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Oxo, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und/oder Amino substituiert sein kann,R 3 is (Q-GO-alkyl which may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, oxo, hydroxy, methoxy, ethoxy and / or amino,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
undand
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsR 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl und/oder Amino substituiert sein können(0 may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, with fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl and / or amino
und/oderand or
(//) mit einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin L eine Bindung oder NH bedeutet(//) may be substituted with a group of the formula -LR 8 wherein L is a bond or NH
undand
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und/oder Meth- oxy substituiert sein können,R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl and / or methoxy,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcherVery particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
X für N steht,X stands for N,
Y für CH steht,Y stands for CH,
Z für O steht,Z stands for O,
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Q- C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, steht,R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which is hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (Q-C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
R2 für Wasserstoff oder Methyl stehtR 2 is hydrogen or methyl
oderor
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'-Methylpiperazino-Ring bilden,R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N'-methylpiperazino ring,
R3 für 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-methylethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methyl- propyl, 3-Hydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxypropyl steht,R 3 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl or 2,3-dihydroxypropyl,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
undand
R5 für Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, welche jeweilsR 5 is pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl, each of which
(/) mit Methyl, Ethyl oder Amino substituiert sein können(/) may be substituted with methyl, ethyl or amino
undand
(//) mit einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sind, worin L eine Bindung oder NH bedeutet(//) are substituted with a group of the formula -LR 8 wherein L is a bond or NH
undand
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein können,R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or methoxy,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherVery particularly preferred within the scope of the present invention are also compounds of the formula (I) in which
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
Z für NH oder O steht,Z is NH or O,
R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen,R 1 and R 2 are each hydrogen,
R3 für 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-methylethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methyl- propyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Acetyl steht,R 3 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl or acetyl,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
undand
R5 für Oxazolyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, welche jeweils mit Methyl, Ethyl, Amino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worinR 5 is oxazolyl, thiazolyl or pyridyl, each of which may be substituted with methyl, ethyl, amino or a group of the formula -LR 8 wherein
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
undand
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein können,R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or methoxy,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Von besonderer Bedeutung hierbei sind Verbindungen der Formel (I), in welcherOf particular importance here are compounds of the formula (I) in which
X für N undX for N and
Y für CH steht,Y stands for CH,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs- gemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (D)Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (D)
in welcher R , R , R , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, R, R, X, Y and Z each have the meanings given above,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IE)in an inert solvent in the presence of a base with a compound of the formula (IE)
Q R m,Q R m,
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat undin which R 5 has the meaning given above and
Q für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,Q is a suitable leaving group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or mesylate, tosylate or triflate,
umsetztimplements
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (/) Lösungsmitteln und/oder (iϊ) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.and optionally converting the resulting compounds of the formula (I) with the corresponding (/) solvents and / or (iϊ) bases or acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft erläutert werden: Schema 1The method described above can be exemplified by the following reaction scheme: Scheme 1
Als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Ketone wie Aceton und Methyl- ethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether,1 Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimeth- oxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Di- methylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Acetonitril oder Pyridin. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt als Lösungsmittel ist Dimethylformamid.Suitable solvents for the process according to the invention are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1- methyl tert-butyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) , N-methylpyrrolidinone (NMP), acetonitrile or pyridine. Water is also suitable as a solvent. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preferred as a solvent is dimethylformamide.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbo- nate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Düsopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate.Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium hydroxide. tert.-butylate, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to alkali metal carbonates and bicarbonates.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IT), eingesetzt werden.The base may in this case be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably from 1 to 5 mol, in particular from 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (IT).
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +1400C, bevor- zugt im Bereich von -200C bis +600C, insbesondere bei 00C bis +400C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +140 0 C, forthcoming Trains t in the range from -20 0 C to +60 0 C, especially at 0 0 C to +40 0 C. The reaction can in normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Verbindungen der Formel (II), worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, können in Analogie zu literaturbekannten Methoden beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Aldehyde der Formel (IV)Compounds of the formula (II) in which R 1 and R 2 are hydrogen can be prepared analogously to methods known from the literature, for example by reacting aldehydes of the formula (IV)
in welcher R , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, X, Y and Z each have the meanings given above,
in Gegenwart einer Base mit zwei Äquivalenten Cyanothioacetamid umsetzt [siehe Schema 2; vgl. z.B. Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014-1017 (1997), 34 (4), 557-563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)].in the presence of a base with two equivalents of cyanothioacetamide [see Scheme 2; see. e.g. Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014-1017 (1997), 34 (4), 557-563 (1998); Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)].
Schema 2Scheme 2
[EtOH = Ethanol, NMM = N-Methylmorpholin] .[EtOH = ethanol, NMM = N-methylmorpholine].
Verbindungen der Formel (H), worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, können auch ausgehend von Verbindungen der Formel (V) Compounds of the formula (H) in which R 1 and R 2 are hydrogen may also be prepared from compounds of the formula (V)
in welcher R , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, X, Y and Z each have the meanings given above,
durch Reaktion mit einem Alkalisulfid hergestellt werden. Diese Herstellungsmethode kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:be prepared by reaction with an alkali metal sulfide. This production method can be exemplified by the following formula scheme:
Schema 3Scheme 3
Als Alkalisulfid wird vorzugsweise Natriumsulfid in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V), eingesetzt.The alkali metal sulfide used is preferably sodium sulfide in an amount of from 1 to 10 mol, preferably from 1 to 5 mol, in particular from 1 to 4 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (V).
Als Lösungsmittel geeignet sind alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören bevorzugt Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Pyridin und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include preferably dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, pyridine and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1400C, bevor- zugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +600C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Verbindungen der Formel (V) können in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b. 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. LeU. 8, 899-902 (2006)].The reaction is generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +140 0 C, forthcoming Trains t in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +60 0 C to +100 0 C. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. The compounds of the formula (V) can be prepared analogously to processes described in the literature [cf. eg Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b. 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. LeU. 8, 899-902 (2006)].
Verbindungen der Formel (II), worin mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 nicht für Wasserstoff steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (V) zunächst mit Kupfer(II)chlorid und Isoamylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel (VI)Compounds of the formula (II) in which at least one of the two radicals R 1 and R 2 is not hydrogen may be prepared by first compounding compounds of the formula (V) with copper (II) chloride and isoamyl nitrite in a suitable solvent of the formula (VI)
in welcher R ,3 , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,in which R, 3, R, X, Y and Z each have the meanings given above,
überfuhrt, anschließend mit einer Verbindung der Formel (VE)converted, then with a compound of formula (VE)
H R1A/N^R2A ^HR 1A / N ^ R2A ^
in welcherin which
R1A die oben angegebene Bedeutung von R1 hat,R 1A has the abovementioned meaning of R 1 ,
R >2A die oben angegebene Bedeutung von R hat,R> 2A has the abovementioned meaning of R,
jedoch mindestens einer der beiden Reste nicht für Wasserstoff steht,however, at least one of the two radicals does not stand for hydrogen,
zu Verbindungen der Formel (VIII) to compounds of the formula (VIII)
in welcher R , R , R , R , X, Y und Z jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, R, R, X, Y and Z each have the meanings given above,
umsetzt und diese dann mit einem Alkalisulfid in die Verbindungen der Formel (S) überführt.and then converted with an alkali metal sulfide in the compounds of formula (S).
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft erläutert werden: The method described above can be exemplified by the following reaction scheme:
Schema 4Scheme 4
1A/ ,2A1A /, 2A
RR
[Ph = Phenyl].[Ph = phenyl].
Der Verfahrensschritt (V) -» (VI) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 2 bis 12 Mol Kupfer(π)chlorid und 2 bis 12 Mol Isoamylnitrit bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V).The process step (V) - »(VI) is generally carried out with a molar ratio of 2 to 12 moles of copper (π) chloride and 2 to 12 moles of isoamyl nitrite based on 1 mol of the compound of formula (V).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Di- ethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlen- Wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril und Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +1800C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1000C, insbesondere bei +200C bis +600C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as Dimethylformamide, acetonitrile or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preferred solvents are acetonitrile and dimethylformamide. The reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +100 0 C, in particular at +20 0 C to +60 0 C. The reaction can be carried out under normal , increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Der Verfahrensschritt (VI) + (VII) -> (VOT) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 1 bis 8 Mol der Verbindung der Formel (VIT) bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VI).The process step (VI) + (VII) -> (VOT) is generally carried out with a molar ratio of 1 to 8 mol of the compound of formula (VIT) based on 1 mol of the compound of formula (VI).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert-Butanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethy lether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Di- chlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Pyri- din oder Dimethylsulfoxid. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid.Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine or dimethyl sulfoxide. Water is also suitable as a solvent. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preferred solvent is dimethylformamide.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +1800C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +200C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +20 0 C to +100 0 C. The reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Der Verfahrensschritt (VHT) -» (H) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 1 bis 8 MoI Natriumsulfid bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIET).The process step (VHT) - »(H) is generally carried out with a molar ratio of 1 to 8 MoI sodium sulfide based on 1 mol of the compound of formula (VIET).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Di- chlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Pyri- din, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1800C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +400C bis +1000C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidinone. Water is also suitable as a solvent. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preferred solvent is dimethylformamide. The reaction is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +180 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +40 0 C to +100 0 C. The reaction may be at atmospheric, increased or decreased pressure (eg in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind entweder kommerziell erhältlich, dem Fachmann bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.The compounds of the formula (VII) are either commercially available, known to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods.
Analog zur Reaktionssequenz (V) -» (VI) -> (VIII) können auch Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, in Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der beiden Reste R1 und R2 nicht für Wasserstoff steht, überführt werden. Dies wird im fol- genden Reaktionsschema veranschaulicht:Analogously to the reaction sequence (V) - »(VI) -> (VIII), it is also possible to use compounds of the formula (I) in which R 1 and R 2 are both hydrogen in compounds of the formula (I) in which at least one of the two radicals R 1 and R 2 is not hydrogen, are transferred. This is illustrated in the following reaction scheme:
Schema 5Scheme 5
Für diese Verfahrensvariante finden die zuvor für die Sequenz (V) -» (VI) -> (VIE) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Reaktionstemperaturen und Molverhältnisse in analoger Weise Anwendung. Die Verbindungen der Formel (HI) sind gleichfalls kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar. So können beispielsweise durch Reaktion von Amiden, Thioamiden bzw. Thioharnstoff-Derivaten mit einem 1,3-Dihalogenaceton 2-substituierte Oxazol- und Thiazol-Derivate der Formel (III-A), (DI-B) bzw. (DI-C) erhalten werden (siehe Schema 6):For this process variant, the reaction parameters previously described for the sequence (V) - »(VI) -> (VIE), such as solvents, reaction temperatures and molar ratios, find application in an analogous manner. The compounds of formula (HI) are likewise commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known from the literature. Thus, for example, by reaction of amides, thioamides or thiourea derivatives with a 1,3-dihaloacetone, 2-substituted oxazole and thiazole derivatives of the formula (III-A), (DI-B) or (DI-C) obtained (see Scheme 6):
Schema 6Scheme 6
(m-A)(M-A)
(m-B)(M-B)
(m-c)(M-c)
Im Falle der Verbindungen (DI-C) können diese entweder analog zur Literatur hergestellt und isoliert werden [vgl. z.B. I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962)], oder sie können in situ erzeugt und direkt weiter mit einer Verbindung der Formel (D) umgesetzt werden. Bevorzugt ist die in s/ta-Erzeugung unter Verwendung von 1,3-Dichloraceton in Dimethylformamid oder Ethanol als Lösungsmittel. Die Darstellung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1400C, bevorzugt im Bereich von +200C bis +1200C, insbesondere bei +600C bis +1000C.In the case of the compounds (DI-C), these can be prepared and isolated either analogously to the literature [cf. eg I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962)], or they can be generated in situ and directly further reacted with a compound of formula (D). Preferred is s / ta generation using 1,3-dichloroacetone in dimethylformamide or ethanol as solvent. The preparation is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +140 0 C, preferably in the range of +20 0 C to +120 0 C, in particular at +60 0 C to +100 0 C.
2,5-Disubstituierte Oxazol- und Thiazol-Derivate gemäß Formel (DI) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise wie in den folgenden Reaktionsschemata 7 und 8 beschrieben hergestellt werden: Schema 72,5-Disubstituted oxazole and thiazole derivatives of the formula (DI) can be prepared analogously to processes known from the literature, for example as described in the following Reaction Schemes 7 and 8: Scheme 7
[vgl. z.B. Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057].[see. e.g. Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057].
Schema 8Scheme 8
[NCS = N-Chlorsuccinimid; vgl. z.B. T. Yamane et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 69-73].[NCS = N-chlorosuccinimide; see. e.g. T. Yamane et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 69-73].
In 5-Position substituierte Oxazol-Derivate gemäß Formel (HJ) können beispielsweise durch Reduktion und nachfolgende Halogenierung entsprechender Oxazol-4-carbonsäureester erhalten werden, welche ihrerseits durch Acylierung von α-Isocyanatoacetaten zugänglich sind (siehe Schema 9): Schema 9Oxazole derivatives of the formula (II) substituted in the 5-position can be obtained, for example, by reduction and subsequent halogenation of corresponding oxazole-4-carboxylic acid esters, which in turn are accessible by acylation of α-isocyanatoacetates (see Scheme 9): Scheme 9
LJAiH4 LJAiH 4
CN COOCH, CN COOCH,
[DBU = l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; vgl. z.B. M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575].[DBU = 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; see. e.g. M. Suzuki et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 3571-3575].
Die Verbindungen der Formel (IV) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, wie beispielhaft in den nachfolgenden Reaktionsschemata 10-13 dargestellt ist:The compounds of the formula (IV) are known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature, as illustrated by way of example in the following Reaction Schemes 10-13:
Schema 10Scheme 10
[Ac = Acetyl, Ac2O = Acetanhydrid, mCPBA = /we/α-Chlorperbenzoesäure; vgl. z.B. P. C-M. Mao et al., Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1634-1637; W. Hass et al., Liebigs Ann. Chem. 1982, 1615- 1622; J.W. Ellingboe et al., ./. Med. Chem. 1994, 37, 542-550]. [Ac = acetyl, Ac 2 O = acetic anhydride, mCPBA = / we / α-chloroperbenzoic acid; see. eg P. CM. Mao et al., Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1634-1637; W. Hass et al., Liebigs Ann. Chem. 1982, 1615-1622; JW Ellingboe et al., ./. Med. Chem. 1994, 37, 542-550].
Schema 11Scheme 11
[Kat. = Katalysator; vgl. z.B. N. Finch et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1405-1410; ibid. 1978, 21, 1269-1274]. [Cat. = Catalyst; see. eg, Finch, N., et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1405-1410; ibid. 1978, 21, 1269-1274].
Schema 12Scheme 12
[KO Bu = Kalium-tert.-butylat].[KO Bu = potassium tert-butoxide].
Schema 13Scheme 13
[NMM = N-Methylmorpholin, ΝMMO = N-Methylmorpholin-N-oxid, Pr = n-Propyl].[NMM = N-methylmorpholine, ΝMMO = N-methylmorpholine-N-oxide, Pr = n-propyl].
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet. Darüber hinaus verfügen die erfindungsgemäßen Sub- stanzen gegenüber den Verbindungen aus dem Stand der Technik über eine verbesserte Löslichkeit in Wasser und anderen physiologischen Medien, was beispielsweise für die Formulierbarkeit und/ oder die parenterale Applikation von Vorteil ist. Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als potente, selektive Liganden an Adenosin Al- und/oder A2b-Rezeptoren erklären. Sie wirken hierbei als selektive Al-, selektive A2b- oder als selektive duale Al/A2b-Agonisten.Surprisingly, the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases. In addition, the substances according to the invention have an improved solubility in water and other physiological media compared with the compounds of the prior art, which is advantageous, for example, for formability and / or parenteral administration. The pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as potent, selective ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors. They act as selective Al, selective A2b or as selective dual Al / A2b agonists.
Als "selektive Liganden an Adenosin Al- und/oder A2b-Rezeptoren" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin-Rezeptorliganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung an Al- und/oder A2b-Adenosinrezeptor-Subtypen und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung (Faktor 10 oder höher) an A2a- und A3-Adenosinrezeptor- Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk-Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt B-I. beschriebenen Tests.As "selective ligands on adenosine A1 and / or A2b receptors" in the context of the present invention, those adenosine receptor ligands are referred to, in which on the one hand a significant effect on Al and / or A2b adenosine receptor subtypes and on the other hand no or a clear weaker effect (factor 10 or higher) on A2a and A3 adenosine receptor subtypes, with respect to the test methods for the selectivity of activity, reference is made to those described in section BI. described tests.
Die Verbindungen der Formel (J) sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise insbesondere bei Hypertonie und anderen Erkrankungen des Herzkreislauf- Systems (kardiovaskulären Erkrankungen) sowie zur Kardioprotektion.The compounds of the formula (J) are suitable, alone or in combination with one or more other active substances, for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, for example, in particular in hypertension and other diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases) and for cardioprotection.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen neben der Hypertonie beispielsweise insbesondere die folgenden Erkrankungen zu verstehen: periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, koronare Herzerkrankung, koronare Restenose wie z.B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen, akutes Koronarsyndrom, stabile und instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Tachykardien, Arrhythmien, Vorhof- und Kammerflimmern sowie periphere Durchblutungsstörungen.For the purposes of the present invention, diseases of the cardiovascular system or of cardiovascular diseases, in addition to hypertension, are to be understood as meaning, in particular, the following diseases: peripheral and cardiac vascular diseases, coronary heart disease, coronary restenosis, e.g. Restenosis after balloon dilatation of peripheral blood vessels, acute coronary syndrome, stable and unstable angina pectoris, heart failure, tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation and peripheral circulatory disorders.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs sowie zur Prophylaxe von Sekundärinfarkten.Furthermore, the compounds according to the invention are also particularly suitable for the reduction of the myocardium affected by an infarct and for the prophylaxis of secondary infarcts.
Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag und transitorischen ischämischen Attacken sowie zur Protektion von Organen bei Trans- plantationen und operativen Eingriffen, beispielsweise am Herzen, geeignet.Furthermore, the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke and transient ischemic attacks as well as for the protection of organs during transplantations and surgical interventions, for example at the heart.
Weitere Indikationsgebiete, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind beispielsweise insbesondere die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalbereiches, wie z.B. Reizblase, erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Asthma und entzündliche Dermatosen, von neuroinflammatorischen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Zustände nach Hirninfarkt, der Alzheimer-Erkrankung, weiterhin auch von neurodegenerativen Erkrankungen sowie von Schmerzzuständen, Krebs und Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Krebstherapien.Further indications for which the compounds according to the invention can be used are, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of diseases of the genitourinary area, such as irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, such as asthma and inflammatory dermatoses, neuroinflammatory diseases of the central nervous system, such as, for example, conditions after cerebral infarction, Alzheimer's disease, neurodegenerative diseases, as well as pain, cancer and nausea and vomiting associated with cancer treatment.
Ein weiteres Indikationsgebiet sind beispielsweise insbesondere die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma, chronische Bronchitis, Lungen- emphysem, Bronchiektasien, zystische Fibrose (Mukoviszidose) und pulmonale Hypertonie.A further area of indication are, for example, in particular the prophylaxis and / or treatment of respiratory diseases such as, for example, asthma, chronic bronchitis, emphysema of the lungs, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension.
Schließlich kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise insbesondere auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Nephropathie und Neuropathie, des Metabolischen Syndroms sowie von Dyslipidämien in Betracht.Finally, the compounds of the invention, for example, in particular for the prophylaxis and / or treatment of diabetes, especially diabetes mellitus, diabetic sequelae such. Nephropathy and neuropathy, the metabolic syndrome and dyslipidaemias.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoff- Wechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel, Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38- Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Anti- phlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten) sowie Analgetika wie beispielsweise Aspirin.Suitable combination active ingredients which may be mentioned by way of example and preferably include lipid metabolism-changing active ingredients, antidiabetics, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin Agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-phlogists (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists) and analgesics such as aspirin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk- stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.The present invention particularly relates to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one active substance which alters the lipid metabolism. substance, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehrerenThe compounds of the invention may preferably be with one or more
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression,The lipid metabolism-changing active substances, by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression,
Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR- Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-C itrat-Lyase-Inhibitoren,Squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR-α-, PPAR-γ and / or PPAR-δ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors,
Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bom- besin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikal- fänger;Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bomberin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / free radical scavengers;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/H, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate,Antidiabetic agents mentioned in Red List 2004 / H, Chapter 12, and by way of example and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives,
Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten, GIu- kagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme sowie der Kaliumkanal- Öffner, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;Glucosidase inhibitors, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP1 receptor agonists, glutagon antagonists, insulin sensitizers, CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Phosphodiesterase-Inhibitoren, sGC-Stimulatoren, Verstärker der cGMP-Spiegel, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antago- nisten, ECE-Inhibitoren sowie der Vasopeptidase-Inhibitoren, und/oderThe hypotensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aue antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimulators, enhancers of the cGMP levels, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors, and / or
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der AntikoagulantienAntithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants
kombiniert werden.be combined.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-Co A-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren,Among the lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-Co A reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors,
Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oderCholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or
Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ- Agonisten, PPAR-δ-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshem- mer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.Thyroid mimetics, niacin receptor agonists, CETP inhibitors, PPAR-α agonists, PPAR-γ- Agonists, PPAR-δ agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfmdungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacήi-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the Niacήi receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Acifran or Radecol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant). In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-γ agonist, by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-δ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-δ agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent, such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= BAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor such as, by way of example and preferably, ASBT (= BAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfanger, wie beispie Uiaft und vorzugsweise Probucol, AGI- 1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger, such as, for example, Ubiaft and preferably probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykanischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-γ-Agonisten.Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents. Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof. The orally active hypoglycans are preferably sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-γ agonists.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, by way of example and preferably metformin.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repagli- nid oder Nateglinid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Mig- litol oder Acarbose, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably migolith or acarbose.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazoli- dindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-γ agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-B locker und Diuretika verstanden.The blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor B-relaxers and diuretics.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Angiotensin AH-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan oder Telmisartan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AH antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verab- reicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor B, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quineth- azon, acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, mit Kaliumkanal-Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, oder mit Stickoxid freisetzenden Stoffen wie Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine, or with nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IHa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IHa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszuberei- tungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For other routes of administration, inhalation medicaments (eg powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal are suitable. ornamental tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral and intravenous administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. For example, in some cases it may be sufficient to make do with less than the minimum amount mentioned above, while in other cases this upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. BeispieleThe percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. A. Examples
Verwendete Abkürzungen:Used abbreviations:
Bsp. BeispielExample. Example
DC DünnschichtchromatographieTLC thin layer chromatography
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)DCI direct chemical ionization (in MS)
DMF N,N-DimethylfbrmamidDMF N, N-dimethylbromamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)DMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (at yield)
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)EE ethyl acetate (ethyl acetate)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)EI electron impact ionization (in MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (in MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde(n)Mp melting point sat. saturated h hour (s)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
LDA LithiumdiisopropylamidLDA lithium diisopropylamide
Lit. Literatur(stelle)Literature (position)
Lsg. Lösung min Minute(n)Solution Solution min minute (s)
MS MassenspektrometrieMS mass spectrometry
NMR KernresonanzspektrometrieNMR nuclear magnetic resonance spectrometry
RP-HPLC reverse phase HPLCRP-HPLC reverse phase HPLC
RT RaumtemperaturRT room temperature
R. Retentionszeit (bei HPLC)R. Retention time (by HPLC)
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt wässr. wässrig HPLC- und LC-MS-Methoden:THF tetrahydrofuran diluted dilute aq. aqueous HPLC and LC-MS methods:
Methode 1 (HPLO:Method 1 (HPLO:
Instrument: Hewlett Packard Series 1050; Säule: Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm; Fluss: 1.5 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: → 0.6 min 10% B → 3.8 min 100% B -» 5.0 min 100% B -> 5.5 min 10% B; Stopzeit: 6.0 min; Injektionsvolumen: 10 μl; Diodenarray- detektor-Signal: 214 und 254 nm.Instrument: Hewlett Packard Series 1050; Column: Symmetry ™ C18 3.9 x 150 mm; Flow: 1.5 ml / min; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile; Gradient: → 0.6 min 10% B → 3.8 min 100% B - »5.0 min 100% B -> 5.5 min 10% B; Stop time: 6.0 min; Injection volume: 10 μl; Diode array detector signal: 214 and 254 nm.
Methode 2 OX-MS'):Method 2 OX-MS '):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
Methode 3 (LC-MS):Method 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
Methode 4 (LC-MSI:Method 4 (LC-MSI:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):Method 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 μl 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 μl 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min → 7.0 min 2.0 ml / min → 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 6 (HPLQ:Method 6 (HPLQ:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4/1 of water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 7 (HPLQ:Method 7 (HPLQ:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 3O0C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4/1 of water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 3O 0 C; UV detection: 210 nm.
Methode 8 (LC-MSI:Method 8 (LC-MSI:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 9 (LC-MS):Method 9 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Fluss: 0.8 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Flow: 0.8 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 10 (LC-MS):Method 10 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 11 (LC-MS):Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 208-400 nm. Method 11 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Aceto- nitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 12 (LC-MS):Method 12 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RPl 8e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith RPl 8e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 13 (LC-MSVMethod 13 (LC-MSV
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 14 (LC-MS):Method 14 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Amei- sensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 15 (LC-MS):Method 15 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -→ 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 16 (LC-MSVInstrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm. Method 16 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitri! + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass Quattro Micro MS with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile! + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (flow 2.5 ml / min) → 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:Starting compounds and intermediates:
Beispiel IAExample IA
6-(2-Hydroxyethoxy)nicotinaldehyd6- (2-hydroxyethoxy) nicotinaldehyde
Zu einer Lösung von 3.51 g (56.51 mmol) 1,2-Ethandiol in 80 ml trockenem DMF werden 3.49 g (31.08 mmol) Kalium-tert.-butylat gegeben und der Ansatz 15 min bei RT gerührt. Man gibt dann 4.0 g (28.26 mmol) 6-Chlornicotinaldehyd hinzu. Die Reaktionslösung wird für 20 h bei RT ge- rührt. Anschließend wird der Ansatz auf 200 ml eines l:l-Gemisches von Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Nach Trennen der Phasen wird die wäss- rige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert (zweimal je 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen (zweimal je 100 ml). Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das Roh- produkt an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) chromatographisch aufgereinigt.3.49 g (31.08 mmol) of potassium tert-butoxide are added to a solution of 3.51 g (56.51 mmol) of 1,2-ethanediol in 80 ml of dry DMF and the batch is stirred at RT for 15 min. 4.0 g (28.26 mmol) of 6-chloronicotinaldehyde are then added. The reaction solution is stirred for 20 h at RT. The mixture is then poured into 200 ml of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. After separating the phases, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (twice per 100 ml). The combined organic phases are washed with water (twice per 100 ml). The organic phase is dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent on a rotary evaporator, the crude product is purified by chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1).
Ausbeute: 2.83 g (46% d. Th., 77% Reinheit)Yield: 2.83 g (46% of theory, 77% purity)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 9.97 (s, IH), 8.76 (d, IH), 8.11 (d, IH), 6.99 (d, IH), 4.90 (t, IH), 4.40 (t, 2H), 3.73 (dt, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 9.97 (s, IH), 8.76 (d, IH), 8.11 (d, IH), 6.99 (d, IH), 4.90 (t, IH), 4.40 (t, 2H), 3.73 (dt, 2H).
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+. Beispiel 2ALC-MS (Method 4): R 4 = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 168 [M + H] + . Example 2A
2'-Amino-6-(2-hydroxyethoxy)-6'-mercapto-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril2'-Amino-6- (2-hydroxyethoxy) -6'-mercapto-3,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
2.83 g (16.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA, 3.39 g (33.86 mmol) Cyanothioacetamid und 3.42 g (33.86 mmol) 4-Methylmorpholin werden in 65 ml Ethanol gelöst und der Ansatz für 3 h unter Rückfluss und anschließend für 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlor- methan/Ethanol 20:1 — > 5:1) chromatographisch gereinigt.2.83 g (16.93 mmol) of the compound from Example IA, 3.39 g (33.86 mmol) of cyanothioacetamide and 3.42 g (33.86 mmol) of 4-methylmorpholine are dissolved in 65 ml of ethanol and the mixture is refluxed for 3 h and then at RT for 20 h touched. The reaction solution is concentrated on a rotary evaporator and the residue is purified by chromatography on silica gel 60 (mobile phase: gradient dichloromethane / ethanol 20: 1 → 5: 1).
Ausbeute: 1.66 g (30% d. Th.)Yield: 1.66 g (30% of theory)
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 8.29 (d, IH), 7.88-7.81 (m, IH), 7.60-7.41 (br. s, 2H), 6.98 (d, IH), 4.89 (t, IH), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.29 (d, IH), 7.88-7.81 (m, IH), 7.60-7.41 (br.s, 2H), 6.98 (d, IH), 4.89 ( t, IH), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m / z = 314 [M + H] + .
Beispiel 3AExample 3A
6-[(2-Hydroxyethyl)amino]nicotinaldehyd6 - [(2-hydroxyethyl) amino] nicotinaldehyde
Zu 1.00 g (7.06 mmol) 6-Chlornicotinaldehyd werden 10.12 g (165.68 mmol) 2-Aminoethanol gegeben und das Reaktionsgemisch anschließend für 14 h bei 135°C gerührt. Man erhält eine gelbe Lösung, die mittels Destillation im Kugelrohrapparat (2.2 mbar, 1000C) fraktioniert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wird direkt weiter umgesetzt.10.12 g (165.68 mmol) of 2-aminoethanol are added to 1.00 g (7.06 mmol) of 6-chloronicotinaldehyde and the reaction mixture is then stirred at 135 ° C. for 14 h. This gives a yellow Solution which is fractionated by distillation in Kugelrohr apparatus (2.2 mbar, 100 0 C). The fraction containing the desired product is reacted further directly.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.51 min; MS (ESIpos): m / z = 167 [M + H] + .
Beispiel 4AExample 4A
2'-Amino-6-[(2-hydroxyethyl)amino]-6'-mercapto-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril2'-amino-6 - [(2-hydroxyethyl) amino] -6'-mercapto-3,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
3.0 g des Rohprodukts aus Beispiel 3A, 3.62 g (36.11 mmol) Cyanothioacetamid und 3.65 g (36.11 mmol) 4-Methylmorpholin werden in 50 ml Ethanol gelöst und der Ansatz für 3 h unter Rückfluss und anschließend für 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlormethan/Ethanol 100:1 — > 5:1) chromatographiert. Es werden mehrere das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen erhalten, die direkt weiter umgesetzt werden.3.0 g of the crude product from Example 3A, 3.62 g (36.11 mmol) of cyanothioacetamide and 3.65 g (36.11 mmol) of 4-methylmorpholine are dissolved in 50 ml of ethanol and the mixture is stirred at reflux for 3 h and then for 20 h at RT. The reaction solution is concentrated on a rotary evaporator and the residue is chromatographed on silica gel 60 (mobile phase: gradient dichloromethane / ethanol 100: 1 → 5: 1). Several fractions containing the desired product are obtained, which are further reacted directly.
LC-MS (Methode 9): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 2.28 min; MS (ESIpos): m / z = 313 [M + H] + .
Beispiel 5AExample 5A
(2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-yl)methanol(2-chloro-6-methyl-pyrimidin-4-yl) methanol
5.00 g (28.97 mmol) 2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-carbonsäure und 5.17 g (118.97 mmol) Thio- nylchlorid werden in 60 ml trockenem Toluol vorgelegt und 3 h bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Toluol versetzt und er- neut am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Methyl- tert.-buty lether gelöst und auf 5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 2.41 g (63.74 mmol) Natriumborhydrid in 40 ml Wasser zugegeben. Nach Erwärmen auf RT wird das Reaktionsgemisch 24 h bei 4°C gelagert. Die Mischung wird dann mit 40 ml Essigsäureethylester und 10 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.5.00g (28.97 mmol) of 2-chloro-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid and 17.5 g (118.97 mmol) thio nylchlorid are initially introduced into 60 ml of dry toluene and stirred for 3 h at 60 0 C. The reaction solution is concentrated on a rotary evaporator, the residue is combined with 20 ml of toluene and concentrated again on a rotary evaporator to dryness. The residue is dissolved in 40 ml of methyl tert-buty lether dissolved and cooled to 5 ° C. At this temperature, a solution of 2.41 g (63.74 mmol) of sodium borohydride in 40 ml of water is added. After warming to RT, the reaction mixture is stored at 4 ° C for 24 h. The mixture is then washed with 40 ml of ethyl acetate and 10 ml of sat. Sodium bicarbonate solution. The organic phase is washed twice with 10 ml of water. After drying the organic phase over magnesium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator.
Ausbeute: 3.10 g (67% d. Th.)Yield: 3.10 g (67% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 159 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 159 [M + H] + .
Beispiel 6AExample 6A
{2-[(4-Fluoφhenyl)amino]-6-methylpyrimidin-4-yl}methanol{2 - [(4-Fluoφhenyl) amino] -6-methyl-pyrimidin-4-yl} methanol
50 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 350 mg (3.15 mmol) 4-Fluoranilin werden für 2 h bei 1600C zusammen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 10 ml Diethyl- ether gegossen. Nach Abfiltrieren des Niederschlags, der verworfen wird, wird das Filtrat an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlormethan → Dichlormethan/Ethanol 50:1) chromatographisch gereinigt.50 mg (0:32 mmol) of the compound from Example 5A and 350 mg (3.15 mmol) 4-fluoroaniline are stirred together for 2 h at 160 0 C. The reaction mixture is then poured onto 10 ml of diethyl ether. After filtering off the precipitate which is discarded, the filtrate is purified by chromatography on silica gel 60 (mobile phase: gradient dichloromethane → dichloromethane / ethanol 50: 1).
Ausbeute: 37 mg (49% d. Th.)Yield: 37 mg (49% of theory)
LC-MS (Methode 3): R. = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R. = 1.55 min; MS (ESIpos): m / z = 234 [M + H] + .
Beispiel 7AExample 7A
4-(Chlormethyl)-N-(4-fluoφhenyl)-6-methylpyrimidin-2-amin4- (chloromethyl) -N- (4-fluoφhenyl) -6-methyl-pyrimidin-2-amine
225 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 A und 137 mg (1.16 mmol) Thionylchlorid werden bei 00C in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und nach Erwärmen auf RT für 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleibende Produkt direkt weiter umgesetzt. 225 mg (0.96 mmol) of the compound from Example 6A and 137 mg (1.16 mmol) of thionyl chloride are initially charged at 0 ° C. in 10 ml of dichloromethane and, after warming to RT, are stirred at this temperature for 24 h. The solvent is removed on a rotary evaporator and the remaining product directly reacted further.
Ausbeute: 242 mg (99% d. Th.)Yield: 242 mg (99% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.30 min; MS (ESIpos): m / z = 252 [M + H] + .
Beispiel 8AExample 8A
[6-(Pyridin-4-ylamino)pyridin-2-yl]methanol[6- (pyridin-4-ylamino) pyridin-2-yl] methanol
1.35 g (14.3 mmol) 4-Aminopyridin und 1.34 g (7.1 mmol) (6-Brompyridin-2-yl)-methanol werden für 4 h bei 1500C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aceto- nitril versetzt und 20 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wird bei O0C abgesaugt und mit 10 ml Acetonitril gewaschen.1.35g (14.3 mmol) of 4-aminopyridine and 1:34 g (7.1 mmol) (6-bromopyridin-2-yl) methanol are stirred for 4 h at 150 0 C. After cooling to RT, the reaction mixture is mixed with 50 ml of acetonitrile and stirred for 20 min. The resulting precipitate is filtered off with suction at 0 ° C. and washed with 10 ml of acetonitrile.
Ausbeute: 1.25 g (39% d. Th., 89% Reinheit)Yield: 1.25 g (39% of theory, 89% purity)
LC-MS (Methode 9): R, = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 202 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.76 min; MS (ESIpos): m / z = 202 [M + H] + .
Beispiel 9AExample 9A
6-(Chlormethyl)-N-pyridin-4-yl-pyridin-2-amin6- (chloromethyl) -N-pyridin-4-yl-pyridin-2-amine
50 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 53 mg (0.44 mmol) Thionylchlorid wer- den bei 00C in 1.5 ml Dichlormethan vorgelegt und nach Erwärmen auf RT 12 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleibende Produkt direkt weiter umgesetzt.50 mg (0:22 mmol) (0:44 mmol) of thionyl chloride advertising of the compound from Example 8A and 53 mg submitted to at 0 0 C in 1.5 ml dichloromethane and stirred by warming to RT for 12 h at this temperature. The solvent is removed on a rotary evaporator and the remaining product directly reacted further.
Ausbeute: 65 mg (99% d. Th., 74% Reinheit) LC-MS (Methode 9): R, = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+.Yield: 65 mg (99% of theory, 74% purity) LC-MS (Method 9): R, = 2.26 min; MS (ESIpos): m / z = 220 [M + H] + .
Beispiel IQAExample IQA
(6-Chlorpyridazin-3-yl)methanol(6-chloropyridazin-3-yl) methanol
4.3 g (21.4 mmol) 6-Chlorpyridazin-3 -carbonsäure werden in 60 ml trockenem Toluol gelöst und auf 600C erhitzt. Bei dieser Temperatur werden 3.8 g (32.2 mmol) Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wird mit 20 ml Toluol versetzt und erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Methyl- fert.-butylether gelöst und auf 5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 1.7 g (47.2 mmmol) Natriumborhydrid in 37 ml Wasser zugetropft. Es wird 20 h bei RT gerührt. Es werden dann 50 ml Essigsäureethylester zugegeben und die wässrige Phase dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden je zweimal mit jeweils 10 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlor- methan/Ethanol 100:1 -> 20:1) chromatographisch gereinigt.4.3 g (21.4 mmol) of 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid are dissolved in 60 ml of dry toluene and heated to 60 0 C. At this temperature 3.8 g (32.2 mmol) of thionyl chloride are added and the mixture is stirred for 3 h at this temperature. The mixture is then heated to reflux for 4 h. After cooling to RT, the solvent is removed on a rotary evaporator. It is mixed with 20 ml of toluene and evaporated again to dryness. The residue is dissolved in 40 ml of methyl tert-butyl ether and cooled to 5 ° C. At this temperature, a solution of 1.7 g (47.2 mmol) of sodium borohydride in 37 ml of water is added dropwise. It is stirred for 20 h at RT. There are then added 50 ml of ethyl acetate and the aqueous phase extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice each with 10 ml of sat. Sodium bicarbonate solution and water. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient dichloromethane / ethanol 100: 1 → 20: 1).
Ausbeute: 1.3 g (41% d. Th.)Yield: 1.3 g (41% of theory)
LC-MS (Methode 9): R1 = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 144 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R 1 = 1.86 min; MS (ESIpos): m / z = 144 [M + H] + .
Beispiel IIAExample IIA
3 -Chlor-6-(chlormethy l)pyridazin3-chloro-6- (chloromethyl) pyridazine
200 mg (1.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 198 mg (1.66 mmol) Thionylchlorid werden bei 00C in 1.5 ml Dichlormethan vorgelegt und nach Erwärmen auf RT für 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleiben- de Produkt direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 225 mg (99% d. Th.).200 mg (1.38 mmol) of the compound from Example 10A and 198 mg (1.66 mmol) of thionyl chloride are initially charged at 0 ° C. in 1.5 ml of dichloromethane and, after warming to RT, are stirred at this temperature for 24 h. The solvent is removed on a rotary evaporator and the remaining product is reacted further directly. Yield: 225 mg (99% of theory).
Beispiel 12AExample 12A
l,l-Dimethoxy-4,4-bis(methylthio)but-3-en-2-onl, l-dimethoxy-4,4-bis (methylthio) but-3-en-2-one
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):The title compound is prepared analogously to P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):
Unter Argon werden 8.0 g (200 mmol) Natriumhydrid in 250 ml trockenem THF vorgelegt. Bei 00C wird eine Lösung von 7.6 g (100 mmol) Schwefelkohlenstoff in 100 ml THF zugetropft. Es wird 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend werden innerhalb von 30 min 11.8 g (100 mmol) Methylglyoxaldimethylacetal, gelöst in 100 ml THF, zugetropft. Es wird 7 h bei RT gerührt. Anschließend wird auf 00C abgekühlt und eine Lösung von 35.5 g (250 mmol) Iodmethan in 50 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zwei- mal mit je 25 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt.8.0 g (200 mmol) of sodium hydride in 250 ml of dry THF are placed under argon. At 0 ° C., a solution of 7.6 g (100 mmol) of carbon disulphide in 100 ml of THF is added dropwise. It is stirred for 30 min at this temperature. Subsequently, within 30 min 11.8 g (100 mmol) Methylglyoxaldimethylacetal, dissolved in 100 ml of THF, added dropwise. It is stirred for 7 h at RT. It is then cooled to 0 ° C. and a solution of 35.5 g (250 mmol) of iodomethane in 50 ml of THF is added dropwise. After warming to RT, the reaction mixture with 50 ml of sat. Ammonium chloride solution and 150 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are washed twice with 25 ml of sat. Sodium chloride solution washed. The solvent is removed on a rotary evaporator.
Ausbeute: 11.2 g (50% d. Th.)Yield: 11.2 g (50% of theory)
LC-MS (Methode 4): R4 = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+.LC-MS (Method 4): R 4 = 1.77 min; MS (ESIpos): m / z = 223 [M + H] + .
Beispiel 13AExample 13A
(3£)-4-[(4-Fluorpheny l)amino] -1,1 -dimethoxy-4-(methylthio)but-3 -en-2-on (3 lb) -4 - [(4-fluorophenyl) amino] -1,1-dimethoxy-4- (methylthio) but-3-ene-2-one
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):The title compound is prepared analogously to P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):
1.5 g (13.5 mmol) 4-Fluoranilin werden in 50 ml THF vorgelegt. Die Lösung wird auf -78°C ge- kühlt und vorsichtig mit 12.7 ml (20.2 mmol) einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1.6 M) versetzt. Es wird 30 min bei -78°C gerührt. Anschließend wird innerhalb von 20 min eine Lösung von 3.0 g (13.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 25 ml THF zugetropft. Man lässt auf RT erwärmen und erhitzt anschließend für 10 min zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT werden 30 ml Essigsäureethylester und 20 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Vereinigen der organischen Phasen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 → 2:1) chromatographisch gereinigt.1.5 g (13.5 mmol) of 4-fluoroaniline are initially charged in 50 ml of THF. The solution is cooled to -78 ° C and carefully added 12.7 ml (20.2 mmol) of a solution of n-butyllithium in hexane (1.6 M). It is stirred for 30 min at -78 ° C. Subsequently, a solution of 3.0 g (13.5 mmol) of the compound from Example 12A in 25 ml of THF is added dropwise within 20 min. The mixture is allowed to warm to RT and then heated for 10 min to reflux. After cooling to RT, 30 ml of ethyl acetate and 20 ml of sat. Sodium bicarbonate solution added. The aqueous phase is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time. After combining the organic phases, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 2: 1).
Ausbeute: 3.3 g (77% d. Th., 90% Reinheit)Yield: 3.3 g (77% of theory, 90% purity)
LC-MS (Methode 2): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.LC-MS (Method 2): R, = 2.17 min; MS (ESIpos): m / z = 286 [M + H] + .
Beispiel 14AExample 14A
3-(Dimethoxymethyl)-N-(4-fluorphenyl)-lH-pyrazol-5-amin3- (dimethoxymethyl) -N- (4-fluorophenyl) -lH-pyrazol-5-amine
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003): 1.5 g (5.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 263 mg (5.26 mmol) Hydrazinhydrat werden in 40 ml Ethanol gelöst und flir 2 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/ Essigsäureethylester 5:1 — » 2:1) chromatographisch gereinigt.The title compound is prepared analogously to PK Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003): 1.5 g (5.3 mmol) of the compound from Example 13A and 263 mg (5.26 mmol) of hydrazine hydrate are dissolved in 40 ml of ethanol and heated to reflux for 2 h. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 → 2: 1).
Ausbeute: 869 mg (64% d. Th.)Yield: 869 mg (64% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R, = 1.67 min; MS (ESIpos): m / z = 252 [M + H] + .
Beispiel 15AExample 15A
5-[(4-Fluorphenyl)amino]-lH-pyrazol-3-carbaldehyd5 - [(4-fluorophenyl) amino] -lH-pyrazol-3-carbaldehyde
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):The title compound is prepared analogously to P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):
869 mg (3.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 16.8 ml 2 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und anschließend mit je 10 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester versetzt. Das Gemisch wird mit 1 N Natronlauge auf pH 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleibende Produkt direkt weiter umgesetzt.869 mg (3.35 mmol) of the compound from Example 14A are dissolved in 10 ml of dichloromethane and admixed with 16.8 ml of 2N hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred for 1 h at RT and then with 10 ml of sat. Sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The mixture is adjusted to pH 8 with 1 N sodium hydroxide solution. The organic phase is separated and dried over sodium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the remaining product directly reacted further.
Ausbeute: 840 mgYield: 840 mg
LC-MS (Methode 2): R. = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 206 [M+H]+.LC-MS (Method 2): R. = 1.78 min; MS (ESIpos): m / z = 206 [M + H] + .
Beispiel 16AExample 16A
{5-[(4-Fluorphenyl)amino]-lH-pyrazol-3-yl}methanol{5 - [(4-fluorophenyl) amino] -lH-pyrazol-3-yl} methanol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt analog P.K. Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003): The title compound is prepared analogously to PK Mahata et al., Tetrahedron 59, 2631-2639 (2003):
688 mg (3.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 190 mg (5.03 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT ge- rührt. Nach Zugabe von 10 ml Essigsäureethylester und 5 ml ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 5 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Dichlormethan/Ethanol 20:1 — > 5:1) chromatographisch gereinigt.688 mg (3.36 mmol) of the compound from Example 15A are dissolved in 20 ml of methanol and admixed with 190 mg (5.03 mmol) of sodium borohydride. The reaction mixture is stirred at RT for 30 min. After addition of 10 ml of ethyl acetate and 5 ml of sat. Sodium bicarbonate solution, the phases are separated and the aqueous phase extracted three times with 5 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient dichloromethane / ethanol 20: 1 → 5: 1).
Ausbeute: 148 mg (21 % d. Th.)Yield: 148 mg (21% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 11.78 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 5.69 (s, IH), 5.24-5.13 (m, IH), 4.45-4.38 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 11.78 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.98 (t, 2H), 5.69 (s, IH) , 5.24-5.13 (m, IH), 4.45-4.38 (m, 2H).
LC-MS (Methode 2): R. = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+.LC-MS (Method 2): R. = 1.37 min; MS (ESIpos): m / z = 208 [M + H] + .
Beispiel 17AExample 17A
3-(Chlormethyl)-N-(4-fluorphenyl)- lH-pyrazol-5-amin3- (Chloromethyl) -N- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-5-amine
138 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 95 mg (0.80 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das verbleibende Produkt direkt weiter umgesetzt.138 mg (0.67 mmol) of the compound from Example 16A are dissolved in 10 ml of dichloromethane and admixed with 95 mg (0.80 mmol) of thionyl chloride. The reaction mixture is stirred for 24 h at RT. The solvent is removed on a rotary evaporator and the remaining product directly reacted further.
Ausbeute: 150 mg (93% d. Th., 93% Reinheit)Yield: 150 mg (93% of theory, 93% purity)
LC-MS (Methode 3): R. = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 226 [M+Η]+.LC-MS (Method 3): R. = 1.79 min; MS (ESIpos): m / z = 226 [M + Η] + .
Beispiel 18AExample 18A
N-[5-(Hydroxyrnethyl)pyridin-2-yl]-acetamid N- [5- (Hydroxyrnethyl) pyridin-2-yl] -acetamide
Eine Lösung von 219 mg (1.22 mmol) 6-(Acetylamino)nicotinsäure [herstellbar aus 6-Amino- nicotinsäure gemäß A. Zafar et al., Tetrahedron 56, 8419-8428 (2000)] in 25.4 ml trockenem THF wird auf -100C gekühlt, und unter Rühren werden 123 mg (1.22 mmol) 4-Methylmorpholin und 132 mg (1.22 mmol) Chlorameisensäureethylester zugetropft. Die Reaktionslösung wird 30 min bei -100C gerührt. Dann werden 2.44 ml (2.44 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 8 h gerührt und dabei langsam auf RT erwärmt. Die Reaktionslösung wird anschließend wieder auf 00C gekühlt, vorsichtig mit 0.4 ml Wasser und 0.8 ml 1 N Natronlauge versetzt und nach Erwärmen auf RT 8 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das verbleibende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.A solution of 219 mg (1.22 mmol) of 6- (acetylamino) nicotinic acid [preparable from 6-amino nicotinic acid according to A. Zafar et al., Tetrahedron 56, 8419-8428 (2000)] in 25.4 ml dry THF is adjusted to -10 0 C cooled, and 123 mg (1.22 mmol) of 4-methylmorpholine and 132 mg (1.22 mmol) of ethyl chloroformate are added dropwise with stirring. The reaction solution is stirred for 30 min at -10 0 C. Then 2.44 ml (2.44 mmol) of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in THF are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 8 h while slowly warming to RT. The reaction solution is then cooled again to 0 0 C, carefully mixed with 0.4 ml of water and 0.8 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred after heating to RT for 8 h at this temperature. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The remaining crude product is used without further purification in the subsequent reaction.
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R 4 = 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 167 [M + H] + .
Beispiel 19AExample 19A
N-(5-Formylpyridin-2-yl)-acetamidN- (5-formylpyridine-2-yl) -acetamide
Zu einer Lösung des Rohprodukts aus Beispiel 18A in 2 ml trockenem Dichlormethan werden 500 mg gepulvertes Molekularsieb (4 A) und 113 mg (0.96 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 11 mg (0.03 mmol) Tetrapropylammoniumperruthenat versetzt und anschließend 1 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird direkt über eine Kieselgel-Fritte (Lauf- mittel: Gradient Dichlormethan/Ethanol 100:1 -» 10:1) chromatographisch aufgereinigt. Alle das Produkt enthaltende Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch erneute Kieselgel-Chromatographie weiter gereinigt (Laufmittel: Gradient Dichlormethan/Ethanol 200:1 → 5:1).To a solution of the crude product of Example 18A in 2 ml of dry dichloromethane are added 500 mg of powdered molecular sieve (4 Å) and 113 mg (0.96 mmol) of N-methylmorpholine N-oxide. The reaction mixture is then treated with 11 mg (0.03 mmol) of tetrapropylammonium peruthenate and then stirred for 1 h at RT. The batch is purified by chromatography on a silica gel frit (mobile phase: gradient dichloromethane / ethanol 100: 1 → 10: 1). All that Product-containing fractions are combined, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is further purified by renewed silica gel chromatography (mobile phase: gradient dichloromethane / ethanol 200: 1 → 5: 1).
Ausbeute: 31 mg (17% d. Th., 58% Reinheit)Yield: 31 mg (17% of theory, 58% purity)
LC-MS (Methode 9): R4 = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R 4 = 2.14 min; MS (ESIpos): m / z = 165 [M + H] + .
Beispiel 2OAExample 2OA
N-(2'-Amino-3',5'-dicyano-6'-mercapto-3,4'-bipyridin-6-yl)-acetamidN- (2'-amino-3 ', 5'-dicyano-6'-mercapto-3,4'-bipyridine-6-yl) -acetamide
30 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden in 0.4 ml Ethanol gelöst, mit 37 mg (0.37 mmol) Cyanothioacetamid sowie 37 mg (0.37 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 4 h bei +78°C gerührt. Anschließend wird auf RT abgekühlt und weitere 8 h bei dieser Temperatur gerührt. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, der über eine Fritte abgesaugt wird. Das Filtrat wird direkt über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittelgradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5) aufgereinigt.30 mg (0.18 mmol) of the compound from Example 19A are dissolved in 0.4 ml of ethanol, mixed with 37 mg (0.37 mmol) cyanothioacetamide and 37 mg (0.37 mmol) 4-methylmorpholine and stirred at + 78 ° C for 4 h. It is then cooled to RT and stirred for a further 8 h at this temperature. It forms a yellow precipitate, which is sucked off via a frit. The filtrate is purified directly by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 14 mg (13% d. Th., 52% Reinheit)Yield: 14 mg (13% of theory, 52% purity)
LC-MS (Methode 8): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.LC-MS (Method 8): R, = 1.38 min; MS (ESIpos): m / z = 311 [M + H] + .
Beispiel 21AExample 21A
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-l,3-oxazol 4- (chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -l, 3-oxazol
816 mg (6.43 mmol) 1,3-Dichloraceton und 1000 mg (6.43 mmol) p-Chlorbenzamid werden 1 h unter Rühren auf +135°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT werden 1.6 ml konz. Schwefelsäure zugegeben und die Mischung weitere 5 min bei RT gerührt. Der gesamte Ansatz wird danach auf 50 ml Eis gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, im Hochvakuum getrocknet und anschließend an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 -> 5:1) chromatographisch gereinigt wird.816 mg (6.43 mmol) of 1,3-dichloroacetone and 1000 mg (6.43 mmol) of p-chlorobenzamide are heated with stirring to + 135 ° C for 1 h. After cooling to RT, 1.6 ml of conc. Sulfuric acid was added and the mixture stirred for a further 5 min at RT. The entire batch is then poured onto 50 ml of ice. A precipitate forms which is filtered off with suction, dried under high vacuum and then purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 5: 1).
Ausbeute: 532 mg (36% d. Th.)Yield: 532 mg (36% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.30 (s, IH), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.30 (s, IH), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 228 [M]+.LC-MS (Method 3): R, = 2.36 min; MS (ESIpos): m / z = 228 [M] + .
Beispiel 22AExample 22A
4-(Chlormethy l)-2-(3 ,4-difluorpheny I)- 1 ,3 -oxazol4- (Chloromethyl) -2- (3, 4-difluorophenyl) -1,3-oxazole
500 mg (3.94 mmol) 1,3-Dichloraceton und 619 mg (3.94 mmol) 3,4-Difluorbenzamid werden 1 h unter Rühren auf +135°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT lässt man das Gemisch 90 min bei dieser500 mg (3.94 mmol) of 1,3-dichloroacetone and 619 mg (3.94 mmol) of 3,4-difluorobenzamide are heated to + 135 ° C. with stirring for 1 h. After cooling to RT, the mixture is allowed to stand for 90 minutes
Temperatur stehen. Anschließend werden 1.0 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung weitere 15 min bei RT gerührt. Der gesamte Ansatz wird danach auf 50 ml Eis gegossen. Es bildet sich zunächst ein zähes Öl. Es wird 60 min lang gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abgesaugt, im Hochvakuum getrocknet und dann an Kieselgel 60 (Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 10:1) chromatographisch gereinigt wird. Ausbeute: 429 mg (47% d. Th.)Temperature stand. Subsequently, 1.0 ml of conc. Sulfuric acid added and the mixture stirred for a further 15 min at RT. The entire batch is then poured onto 50 ml of ice. It initially forms a tough oil. The mixture is stirred for 60 minutes, forming a precipitate which is filtered off with suction, dried under high vacuum and then purified by chromatography on silica gel 60 (mobile phase: isohexane / ethyl acetate 10: 1). Yield: 429 mg (47% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (s, IH), 8.02-7.93 (m, IH), 7.88-7.81 (m, IH), 7.68-7.59 (m, IH), 4.75 (s, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.31 (s, IH), 8.02-7.93 (m, IH), 7.88-7.81 (m, IH), 7.68-7.59 (m, IH), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (Methode 2): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 230 [M+H]+.LC-MS (Method 2): R, = 2.40 min; MS (ESIpos): m / z = 230 [M + H] + .
Beispiel 23AExample 23A
2-[(6-Methylpyridin-3-yl)oxy]ethanol2 - [(6-methylpyridin-3-yl) oxy] ethanol
5.00 g (45.82 mmol) 3-Hydroxy-6-methylpyridin werden in 65 ml trockenem DMF gelöst, mit 6.87 g (54.98 mmol) 2-Bromethanol sowie 25.33 g (183.27 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h bei +1500C gerührt. Der Ansatz wird danach filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Zugabe von 100 ml Ethylacetat und 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.5.00g (45.82 mmol) of 3-hydroxy-6-methylpyridine are dissolved in 65 ml of dry DMF with 6.87 g (54.98 mmol) of 2-bromoethanol and 25.33 g (183.27 mmol) of potassium carbonate and stirred for 8 hours at +150 0 C. The mixture is then filtered and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. After addition of 100 ml of ethyl acetate and 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases are separated and the aqueous phase is extracted twice more with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is used without further purification in the subsequent reaction.
Ausbeute: 7.26 g (Rohprodukt)Yield: 7.26 g (crude product)
LC-MS (Methode 9): R. = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 154 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R. = 0.76 min; MS (ESIpos): m / z = 154 [M + H] + .
Beispiel 24AExample 24A
2-[(6-Methyl-l-oxidopyridin-3-yl)oxy]ethanol2 - [(6-methyl-l-oxidopyridin-3-yl) oxy] ethanol
6.00 g des Rohprodukts aus Beispiel 23 A werden in 45.6 ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 9.91 g (43.09 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1) chromato- graphisch aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt. 6.00 g of the crude product from Example 23 A are dissolved in 45.6 ml of dichloromethane and treated portionwise with 9.91 g (43.09 mmol) of meta-chloroperbenzoic acid. The reaction mixture is stirred for 8 h at RT. The solvent is then removed on a rotary evaporator and the residue is chromatographed on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 5: 1) chromatographically. The product thus obtained is used without further purification in the subsequent reaction.
Ausbeute: 2.73 g (34% d. Th., 82% Reinheit)Yield: 2.73 g (34% of theory, 82% purity)
LC-MS (Methode 9): R4 = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R 4 = 1.68 min; MS (ESIpos): m / z = 170 [M + H] + .
Beispiel 25AExample 25A
[5-(2-Acetoxyethoxy)pyridin-2-yl]methylacetat[5- (2-acetoxyethoxy) pyridin-2-yl] methyl acetate
2.73 g des Rohprodukts aus Beispiel 24A werden mit 20 ml (211.97 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und ohne weiteres Lösungsmittel 3 h bei +1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach bei 00C mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zwei- mal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.2.73 g of the crude product from Example 24A are mixed with 20 ml (211.97 mmol) of acetic anhydride and stirred without further solvent for 3 h at +120 0 C. The reaction mixture is then treated at 0 ° C. with 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted twice with 40 ml of dichloromethane each time. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product is used in the subsequent reaction without further purification.
Ausbeute: 4.08 g (68% d. Th., 68% Reinheit)Yield: 4.08 g (68% of theory, 68% purity)
LC-MS (Methode 10): R4 = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+H]+.LC-MS (Method 10): R 4 = 1.75 min; MS (ESIpos): m / z = 254 [M + H] + .
Beispiel 26AExample 26A
[5-(2-Acetoxyethoxy)-l-oxidoρyridin-2-yl]methylacetat [5- (2-acetoxyethoxy) -l-oxidoρyridin-2-yl] methyl acetate
0.74 g des Rohprodukts aus Beispiel 25 A werden in 3.4 ml trockenem Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 0.74 g (3.21 mmol) /weta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei RT gerührt und dann mit 2 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Unter Rühren wird weiteres Natriumhydrogencarbonat-Pulver (ca. 0.4 g) zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr auftritt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 5 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfers wird das verbleibende Rohprodukt direkt in der Folgereaktion eingesetzt.0.74 g of the crude product from Example 25 A are dissolved in 3.4 ml of dry dichloromethane and treated in portions with 0.74 g (3.21 mmol) / weta-chloroperbenzoic acid. The reaction mixture is stirred for 8 h at RT and then treated with 2 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. While stirring, additional sodium bicarbonate powder (about 0.4 g) is added until no gas evolution occurs. The aqueous phase is extracted twice with 5 ml dichloromethane and the combined organic phases dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent on a rotary evaporator, the remaining crude product is used directly in the subsequent reaction.
Ausbeute: 0.83 g (84% d. Th., 79% Reinheit)Yield: 0.83 g (84% of theory, 79% purity)
LC-MS (Methode 9): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m / z = 270 [M + H] + .
Beispiel 27AExample 27A
[5-(2-Acetoxyethoxy)pyridin-2-yl]methylen-diacetat[5- (2-acetoxyethoxy) pyridin-2-yl] methylene-diacetate
0.83 g des Rohprodukts aus Beispiel 26A werden mit 5 ml (53.00 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und ohne weiteres Lösungsmittel 3 h bei +1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 00C gekühlt und mit 2 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 5 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organi- schen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.0.83 g of the crude product of Example 26A with 5 ml (53.00 mmol) of acetic anhydride and stirred without further solvent for 3 h at +120 0 C. The reaction mixture is then cooled to 0 ° C., and 2 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution are added. The aqueous phase is extracted twice with 5 ml dichloromethane each time and the combined organic phases dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, the crude product is used without further purification in the subsequent reaction.
Ausbeute: 0.80 g (44% d. Th., 44% Reinheit)Yield: 0.80 g (44% of theory, 44% purity)
LC-MS (Methode 11): R1 = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.LC-MS (Method 11): R 1 = 1.62 min; MS (ESIpos): m / z = 312 [M + H] + .
Beispiel 28AExample 28A
5-(2-Hydroxyethoxy)pyridin-2-carbaldehyd5- (2-hydroxyethoxy) pyridine-2-carbaldehyde
100 mg des Rohprodukts aus Beispiel 27A werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 0.48 ml (1.93 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan versetzt. Es wird 1 h bei +1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 2 ml Wasser aufgenommen. Es wird mit 0.7 ml 1 N Natronlauge neutralisiert und insgesamt dreimal mit je 4 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.100 mg of the crude product from Example 27A are dissolved in 2 ml of dioxane and admixed with 0.48 ml (1.93 mmol) of a 4 M solution of hydrogen chloride gas in dioxane. It is stirred for 1 h at +100 0 C. The reaction mixture is then concentrated on a rotary evaporator and the residue taken up in 2 ml of water. It is neutralized with 0.7 ml of 1 N sodium hydroxide solution and extracted a total of three times with 4 ml of diethyl ether. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, the crude product is used without further purification in the subsequent reaction.
Ausbeute: 42 mg (64% d. Th., 82% Reinheit)Yield: 42 mg (64% of theory, 82% purity)
LC-MS (Methode 9): R, = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+.LC-MS (Method 9): R, = 1.96 min; MS (ESIpos): m / z = 168 [M + H] + .
Beispiel 29AExample 29A
2'-Amino-5-(2-hydroxyethoxy)-6l-mercapto-2,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril 2'-amino-5- (2-hydroxyethoxy) -6 L -mercapto-2,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
40 mg des Rohproduktes aus Beispiel 28A und 48 mg (0.48 mmol) Cyanothioacetamid werden in 0.5 ml trockenem Ethanol gelöst und mit 48 mg (0.48 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für insgesamt 4 h zunächst bei O0C, dann unter langsamem Erwärmen auf RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand auf Diatomeen-Erde aufgezogen und an Kieselgel 60 (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1) chromatographisch aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt.40 mg of the crude product from Example 28A and 48 mg (0.48 mmol) of cyanothioacetamide are dissolved in 0.5 ml of dry ethanol and admixed with 48 mg (0.48 mmol) of 4-methylmorpholine. The reaction mixture is stirred for a total of 4 hours initially at 0 ° C., then with slow heating to RT. The solvent is removed on a rotary evaporator, the residue is applied to diatomaceous earth and chromatographed on silica gel 60 (mobile phase: gradient cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 5: 1). The product thus obtained is used without further purification in the subsequent reaction.
Ausbeute: 23 mg (15% d. Th., 50% Reinheit)Yield: 23 mg (15% of theory, 50% purity)
LC-MS (Methode 8): R4 = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.LC-MS (Method 8): R 4 = 1.22 min; MS (ESIpos): m / z = 314 [M + H] + .
Beispiel 3OAExample 3OA
6- { [(4i?)-2,2-Dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy } nicotinaldehyd6- {[(4i) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy} nicotinaldehyde
7.47 g (56.51 mmol) i?-(-)-2,3-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol werden in 80 ml trockenem DMF vorgelegt und mit 4.76 g (42.39 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wird 15 min bei RT nachgerührt. Anschließend werden 4.00 g (28.26 mmol) 6-Chlornicotinaldehyd zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird dann auf ein Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 100 ml wässr. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ent- fernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel-Gradient: Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 — > 2:1) aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.7.47 g (56.51 mmol) of i, - (-) - 2,3-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol are initially charged in 80 ml of dry DMF and 4.76 g (42.39 mmol) of potassium tert-butoxide are added , It is stirred for 15 min at RT. Subsequently, 4.00 g (28.26 mmol) of 6-chloronicotinaldehyde are added. The reaction mixture is stirred for 12 h at RT. The reaction is then applied to a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of aq. Sodium bicarbonate solution poured. The phases are separated and the organic phase is washed twice with 30 ml of water each time. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. removed. The residue is purified by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane / ethyl acetate 50: 1 → 2: 1). The product thus obtained is used without further purification in the subsequent stage.
Ausbeute: 1.91 g (23% d. Th., 82% Reinheit)Yield: 1.91 g (23% of theory, 82% purity)
LC-MS (Methode 14): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.LC-MS (method 14): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 238 [M + H] + .
Beispiel 31AExample 31A
2l-Amino-6-{[(4Λ)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}-6'-mercapto-3,4'-bipyridin-3',5'-di- carbonitril2 l -Amino-6 - {[(4Λ) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy} -6'-mercapto-3,4'-bipyridine-3 ', 5'- di carbonitrile
1.91 g (8.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3OA und 1.61 g (16.12 mmol) Cyanothioacetamid werden in 18 ml Ethanol vorgelegt und mit 1.63 g (16.12 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei 78°C gerührt und anschließend weitere 8 h bei RT. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Ethanol 50:1 → 5:1) aufgereinigt. Das so er- haltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.1.91 g (8.06 mmol) of the compound from Example 3OA and 1.61 g (16.12 mmol) of cyanothioacetamide are initially charged in 18 ml of ethanol and admixed with 1.63 g (16.12 mmol) of 4-methylmorpholine. The reaction mixture is stirred for 4 h at 78 ° C and then for a further 8 h at RT. After removal of the solvent on a rotary evaporator, the residue is purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent gradient: dichloromethane / ethanol 50: 1 → 5: 1). The product thus obtained is used without further purification in the subsequent stage.
Ausbeute: 1.54 g (31% d. Th., 63% Reinheit)Yield: 1.54 g (31% of theory, 63% purity)
LC-MS (Methode 14): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.LC-MS (method 14): R, = 1.43 min; MS (ESIpos): m / z = 384 [M + H] + .
Beispiel 32AExample 32A
2'-Amino-6'-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-oxazol-4-yl]methyl}thio)-6-{[(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxo- lan-4-yl]methoxy}-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril 2'-amino-6 '- ({[2- (4-chloφhenyl) -l, 3-oxazol-4-yl] methyl} thio) -6 - {[(4R) -2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-yl] methoxy} -3,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
200 mg (0.32 mmol) des Rohprodukts aus Beispiel 3 IA, 90 mg (0.36 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-(4- chlorphenyl)-l,3-oxazol sowie 82 mg (0.97 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden in 3.4 ml trockenem DMF zusammengegeben und 20 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird danach direkt über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/ Wasser 10:90 → 95:5) gereinigt.200 mg (0.32 mmol) of the crude product from Example 3 IA, 90 mg (0.36 mmol) of 4- (chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -1,3-oxazole and 82 mg (0.97 mmol) of sodium bicarbonate are dissolved in 3.4 ml combined dry DMF and stirred for 20 h at RT. The mixture is then purified directly by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 95 mg (51% d. Th.)Yield: 95 mg (51% of theory)
LC-MS (Methode 14): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.LC-MS (Method 14): R, = 2.41 min; MS (ESIpos): m / z = 575 [M + H] + .
Beispiel 33AExample 33A
2'-Amino-6'-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl} thio)-6- { [(45)-2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxo- lan-4-yl]methoxy}-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril 2'-amino-6 '- ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-oxazol-4-yl] methyl} thio) -6- {[(45) -2,2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] methoxy} -3,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 32A ausgehend von S-(-)-2,3-Dimethyl-l,3-dioxolan- 4-methanol hergestellt.The title compound is prepared analogously to Example 32A starting from S - (-) - 2,3-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol.
Ausbeute: 82 mg (57% d. Th.)Yield: 82 mg (57% of theory)
LC-MS (Methode 8): R4 = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.LC-MS (Method 8): R 4 = 3.03 min; MS (ESIpos): m / z = 575 [M + H] + .
Beispiel 34AExample 34A
2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dimethyl-l,3-oxazol-3-oxid2- (4-chlorophenyl) -4,5-dimethyl-l, 3-oxazole 3-oxide
1.00 g (9.89 mmol) Diacetylmonoxim und 1.53 g (10.88 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd werden in 2 ml (34.94 mmol) Eisessig vorgelegt. Dann wird für 30 min Chlorwasserstoff-Gas unter Eiskühlung des Reaktionsgemisches eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Di- ethylether versetzt. Es fallt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und zweimal mit je 2 ml Diethyl- ether gewaschen wird. Der Niederschlag wird in ca. 5 ml Wasser suspendiert und die Suspension mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt. Es wird dann viermal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt. Ausbeute: 1.85 g (84% d. Th.)1.00 g (9.89 mmol) of diacetylmonoxime and 1.53 g (10.88 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde are initially charged in 2 ml (34.94 mmol) of glacial acetic acid. Then, hydrogen chloride gas is introduced for 30 minutes under ice-cooling of the reaction mixture. Subsequently, the reaction mixture is mixed with 10 ml of diethyl ether. It precipitates out a precipitate, which is filtered off and washed twice with 2 ml of diethyl ether. The precipitate is suspended in about 5 ml of water and the suspension made basic with aqueous ammonia. It is then extracted four times with 10 ml dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The product thus obtained is used without further purification in the subsequent stage. Yield: 1.85 g (84% of theory)
LC-MS (Methode 12): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.LC-MS (Method 12): R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m / z = 224 [M + H] + .
Beispiel 35AExample 35A
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-5-methyl- 1 ,3-oxazol4- (Chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-1,3-oxazole
1.00 g (4.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A werden in 15 ml Chloroform vorgelegt und vorsichtig mit 1.5 ml (16.10 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird dann auf 00C abgekühlt und durch Zugabe von wässrigem Ammoniak schwach basisch gestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.1.00 g (4.47 mmol) of the compound from Example 34A are initially charged in 15 ml of chloroform and cautiously treated with 1.5 ml (16.10 mmol) of phosphoryl chloride. The reaction mixture is heated to reflux for 30 minutes with stirring. The mixture is then cooled to 0 ° C. and rendered weakly basic by addition of aqueous ammonia. The mixture is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed twice with 5 ml of water and then dried over magnesium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator. The product thus obtained is used without further purification in the subsequent reactions.
Ausbeute: 1.33 g (96% d. Th., 78% Reinheit)Yield: 1.33 g (96% of theory, 78% purity)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.LC-MS (Method 8): R, = 2.80 min; MS (ESIpos): m / z = 242 [M + H] + .
Beispiel 36AExample 36A
2-(4-Chlorphenyl)-5-ethyl-4-methyl-l,3-oxazol-3-oxid2- (4-chlorophenyl) -5-ethyl-4-methyl-l, 3-oxazole 3-oxide
1.00 g (8.69 mmol) 2,3-Pentandion-2-oxim und 1.34 g (9.55 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd werden in 2 ml (34.94 mmol) Eisessig vorgelegt. Dann wird für 30 min Chlorwasserstoff-Gas unter Eiskühlung des Reaktionsgemisches eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Di- ethylether versetzt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und zweimal mit je 2 ml Diethyl- ether gewaschen wird. Der Niederschlag wird in ca. 5 ml Wasser suspendiert und die Suspension mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt. Es wird dann viermal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.1.00 g (8.69 mmol) of 2,3-pentanedione-2-oxime and 1.34 g (9.55 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde are initially charged in 2 ml (34.94 mmol) of glacial acetic acid. Then, hydrogen chloride gas is introduced for 30 minutes under ice-cooling of the reaction mixture. Subsequently, the reaction mixture is mixed with 10 ml of diethyl ether. It precipitates out a precipitate which is filtered off with suction and washed twice with 2 ml each of diethyl ether is washed. The precipitate is suspended in about 5 ml of water and the suspension made basic with aqueous ammonia. It is then extracted four times with 10 ml dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The product thus obtained is used without further purification in the subsequent stage.
Ausbeute: 1.6 g (76% d. Th.)Yield: 1.6 g (76% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.42 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.42 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H).
LC-MS (Methode 15): R, = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.LC-MS (Method 15): R, = 1.67 min; MS (ESIpos): m / z = 238 [M + H] + .
Beispiel 37AExample 37A
4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-5-ethyl-l,3-oxazol4- (chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -5-ethyl-l, 3-oxazol
1.00 g (4.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden in 15 ml Chloroform gelöst und vorsichtig mit 1.4 ml (15.15 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Es wird zum Rückfluss erhitzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf 00C abgekühlt und mit wässrigem Ammoniak schwach basisch gestellt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Vakuum im Trockenschrank getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.1.00 g (4.21 mmol) of the compound from Example 36A are dissolved in 15 ml of chloroform and mixed carefully with 1.4 ml (15.15 mmol) of phosphoryl chloride. It is heated to reflux and stirred for 30 min at this temperature. The mixture is then cooled to 0 ° C. and rendered weakly basic with aqueous ammonia. The reaction mixture is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with 10 ml of water and then dried over magnesium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is dried in vacuo in a drying oven. The product thus obtained is used without further purification in the subsequent reactions.
Ausbeute: 1.2 g (84% d. Th., 74% Reinheit)Yield: 1.2 g (84% of theory, 74% purity)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.23 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.23 (t, 3H ).
LC-MS (Methode 15): R, = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+. Beispiel 38ALC-MS (Method 15): R, = 2.56 min; MS (ESIpos): m / z = 256 [M + H] + . Example 38A
2'-Chlor-6'-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-6-(2-hydroxyethoxy)-3,4'-bipyridin- 3',5'-dicarbonitril2'-Chloro-6 '- ({[2- (4-chlorophenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] methyl} thio) -6- (2-hydroxyethoxy) -3,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
225 mg (1.92 mmol) Isopentylnitrit sowie 258 mg (1.92 mmol) Kupfer(II)-chlorid werden in 18 ml Acetonitril vorgelegt und mit 500 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 19 ml 1 N Salzsäure zugesetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsver- dampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in den Folgereaktionen eingesetzt.225 mg (1.92 mmol) of isopentyl nitrite and 258 mg (1.92 mmol) of copper (II) chloride are initially charged in 18 ml of acetonitrile, and 500 mg (0.96 mmol) of the compound from Example 19 are added. The reaction mixture is stirred at 60 ° C. for 2 h. After cooling, 19 ml of 1 N hydrochloric acid are added. The aqueous phase is extracted twice with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is purified by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). The product thus obtained is used without further purification in the subsequent reactions.
Ausbeute: 535 mg (84% d. Th., 81% Reinheit)Yield: 535 mg (84% of theory, 81% purity)
LC-MS (Methode 13): R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+. Ausführungsbeispiele:LC-MS (method 13): R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m / z = 541 [M + H] + . EXAMPLES
Beispiel 1example 1
2'-Amino-6'-[({2-[(3-chlor-4-fluoφhenyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}methyl)thio]-6-(2-hydroxy- ethoxy)-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril2'-amino-6 '- [({2 - [(3-chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -l, 3-thiazol-4-yl} -methyl) -thio] -6- (2-hydroxy-ethoxy) -3,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
209 mg (0.67 mmol) 4-Fluor-3-chlorphenylthioharnstoff und 89 mg (0.70 mmol) 1,3-Dichloraceton werden in 5 ml DMF gelöst und die Reaktionslösung 3 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 209 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 224 mg (2.67 mmol) Natrium- hydrogencarbonat zugegeben und der Ansatz weitere 20 h bei RT gerührt. Das Gemisch wird dann über einen Papierfilter filtriert und das Filtrat mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert (dreimal je 5 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.209 mg (0.67 mmol) of 4-fluoro-3-chlorophenylthiourea and 89 mg (0.70 mmol) of 1,3-dichloroacetone are dissolved in 5 ml of DMF and the reaction solution is stirred at 80 ° C. for 3 h. After cooling, 209 mg (0.67 mmol) of the compound from Example 2A and 224 mg (2.67 mmol) of sodium bicarbonate are added and the mixture is stirred at RT for a further 20 h. The mixture is then filtered through a paper filter and the filtrate washed with sat. Sodium bicarbonate solution (5 ml). The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (three times 5 ml each time). The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
Ausbeute: 107 mg (29% d. Th.)Yield: 107 mg (29% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSCKI6): δ = 10.43 (s, IH), 8.40-7.90 (br. s, 2H), 8.34 (s, IH), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, IH), 7.33 (t, IH), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.88 (t, IH), 4.49 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSCKI 6 ): δ = 10.43 (s, IH), 8.40-7.90 (br.s, 2H), 8.34 (s, IH), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.51- 7.43 (m, IH), 7.33 (t, IH), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.88 (t, IH), 4.49 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.78-3.68 ( m, 2H).
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.42 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.LC-MS (method 2): R 4 = 2.42 min; MS (ESIpos): m / z = 554 [M + H] + .
Beispiel 2Example 2
2I-Amino-6'-[({2-[(4-fluoφhenyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}methyl)thio]-6-[(2-hydroxyethyl)amino]- S^'-bipyridin-S'jS'-dicarbonitril 2 I -amino-6 '- [({2 - [(4-fluoro-phenyl) -amino] -l, 3-thiazol-4-yl} -methyl) -thio] -6 - [(2-hydroxy-ethyl) -amino] - S ^ 'bipyridine-S'jS'-dicarbonitrile
18 mg (0.10 mmol) 4-Fluorphenylthioharnstoff und 13 mg (0.10 mmol) 1,3-Dichloraceton werden in 2 ml DMF gelöst und die Reaktionslösung 3 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen werden18 mg (0.10 mmol) of 4-fluorophenylthiourea and 13 mg (0.10 mmol) of 1,3-dichloroacetone are dissolved in 2 ml of DMF and the reaction solution is stirred at 80 ° C. for 3 hours. After cooling, be
89 mg (0.09 mmol, 33% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 4A und 32 mg (0.38 mmol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben und der Ansatz weitere 20 h bei RT gerührt. Das Gemisch wird dann über einen Papierfilter filtriert und das Filtrat direkt über präparative HPLC (Säule:89 mg (0.09 mmol, 33% purity) of the compound from Example 4A and 32 mg (0.38 mmol) of sodium bicarbonate were added and the mixture was stirred at RT for a further 20 h. The mixture is then filtered through a paper filter and the filtrate is directly purified by preparative HPLC (column:
YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittelgradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5) gereinigt.YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm; Mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Die erhaltene Produktfraktion wird mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert (dreimal je 5 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.The product fraction obtained is washed with sat. Sodium bicarbonate solution (5 ml) and extracted with ethyl acetate (three times 5 ml each). The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
Ausbeute: 18 mg (35% d. Th.)Yield: 18 mg (35% of theory)
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 10.24 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, IH), 7.27-7.19 (m, IH), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.96 (s, IH), 6.61 (d, IH), 4.77 (t, IH), 4.44 (s, 2H), 3.59- 3.51 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H). 1 H NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 10.24 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, IH), 7.27-7.19 (m, IH), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.96 (s, IH), 6.61 (d, IH), 4.77 (t, IH), 4.44 (s, 2H), 3.59- 3.51 (m, 2H), 3.49 -3.35 (m, 2H).
LC-MS (Methode 3): R4 = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.LC-MS (Method 3): R 4 = 1.83 min; MS (ESIpos): m / z = 519 [M + H] + .
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 1 hergestellt: Tabelle 1The examples listed in Table 1 below are prepared from the corresponding starting compounds analogously to Example 1: Table 1
(t, (T,
Beispiel 19Example 19
2'-Amino-6'-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-6-(2-hydroxyethoxy)-3,4'-bi- pyridin-3',5'-dicarbonitril2'-amino-6 '- ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl} thio) -6- (2-hydroxyethoxy) -3,4'-bipyridine -3 ', 5'-dicarbonitrile
63 mg (0.26 mmol) 4-Chlormethyl-(2-(4-chlorphenyl)thiazol, 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 78 mg (0.93 mmol) Natriumhydrogencarbonat werden in 1.5 ml DMF gelöst und die Reaktionslösung 20 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird anschließend über einen Papierfilter filtriert und das Filtrat direkt über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufrnittelgradient: Acetonitril/Wasser 10:90 -» 95:5) chromatographisch gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff. 63 mg (0.26 mmol) of 4-chloromethyl- (2- (4-chlorophenyl) thiazole, 100 mg (0.23 mmol) of the compound from Example 2A and 78 mg (0.93 mmol) of sodium bicarbonate are dissolved in 1.5 ml of DMF and the reaction solution is stirred for 20 h The mixture is subsequently filtered through a paper filter and the filtrate is purified by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm, gradient of the medium: acetonitrile / water 10:90 -> 95: 5) The title compound is obtained as a beige solid.
Ausbeute: 67 mg (55% d. Th.)Yield: 67 mg (55% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.40-8.01 (br. s, 2H), 8.35 (d, IH), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.00 (d, IH), 4.88 (t, IH), 4.63 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.40-8.01 (br.s, 2H), 8.35 (d, IH), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.00 ( d, IH), 4.88 (t, IH), 4.63 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.LC-MS (Method 8): R, = 2.76 min; MS (ESIpos): m / z = 521 [M + H] + .
Die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 19 hergestellt:The examples listed in Table 2 below are prepared from the corresponding starting compounds analogously to Example 19:
Tabelle 2Table 2
Beispiel 33Example 33
N-[2'-Amino-6'-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3',5'-dicyano-3,4'-bipyridin-6- yljacetamidN- [2'-amino-6 '- ({[2- (4-chlorophenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] methyl} thio) -3', 5'-dicyano-3,4'- bipyridin-6-ylacetamide
15 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA werden in 0.7 ml trockenem DMF gelöst und mit 10 mg (0.04 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol sowie 1 1 mg (0.14 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird dann auf 2 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und die wäss- rige Phase dreimal mit je 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. 15 mg (0.03 mmol) of the compound from Example 2OA are dissolved in 0.7 ml of dry DMF and treated with 10 mg (0.04 mmol) of 4- (chloromethyl) -2- (4-chloro-phenyl) -1,3-thiazole and 11 mg ( 0.14 mmol) of sodium bicarbonate. The reaction mixture is stirred for 8 h at RT. The batch is then poured into 2 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the aqueous phase is extracted three times with 5 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.
Ausbeute: 3 mg (17% d. Th.)Yield: 3 mg (17% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 10.79 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.44-8.02 (br. s, 2H), 8.20 (d, IH), 7.99 (dd, IH), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.14 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 10.79 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.44-8.02 (br, s, 2H), 8.20 (d, IH), 7.99 ( dd, IH), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.LC-MS (Method 8): R, = 2.64 min; MS (ESIpos): m / z = 518 [M + H] + .
Beispiel 34Example 34
2'-Amino-6'-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-5-(2-hydroxyethoxy)-2,4'-bipyri- din-3',5'-dicarbonitril2'-amino-6 '- ({[2- (4-chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methyl} -thio) -5- (2-hydroxyethoxy) -2,4'-bipyridine -3 ', 5'-dicarbonitrile
23 mg des Rohprodukts aus Beispiel 29A werden in 0.7 ml trockenem DMF gelöst und mit 11 mg (0.04 mmol) 4-(Chlormethyl)-2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol sowie 12 mg (0.14 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird dann auf 2 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 4 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufinittelgradient: Aceto- nitrilAVasser 10:90 → 95:5) gereinigt.23 mg of the crude product from Example 29A are dissolved in 0.7 ml of dry DMF, and 11 mg (0.04 mmol) of 4- (chloromethyl) -2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazole and 12 mg (0.14 mmol) of sodium bicarbonate are added , The reaction mixture is stirred for 8 h at RT. The mixture is then poured into 2 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the aqueous phase extracted three times with 4 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 4 mg (21% d. Th.)Yield: 4 mg (21% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.47 (d, IH), 8.40-7.87 (br. s, 2H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.74 (d, IH), 7.64-7.58 (m, IH), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.97 (t, IH), 4.64 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.47 (d, IH), 8.40-7.87 (br.s, 2H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.74 (d, IH), 7.64- 7.58 (m, IH), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.97 (t, IH), 4.64 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.LC-MS (Method 8): R, = 2.58 min; MS (ESIpos): m / z = 521 [M + H] + .
Die in der folgenden Tabelle 3 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 34 hergestellt:The examples listed in Table 3 below are prepared from the corresponding starting compounds analogously to Example 34:
Tabelle 3Table 3
Beispiel 42Example 42
2'-Amino-6'-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-oxazol-4-yl]methyl} thio)-6- { [(25)-2,3-dihydroxypropyl]- oxy}-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril 2'-amino-6 '- ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-oxazol-4-yl] methyl} thio) -6- {[(25) -2,3-dihydroxypropyl] oxy } -3,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
95 rag (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A werden in 4 ml Essigsäure gelöst. Anschließend werden 2 ml Wasser hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 12 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand direkt über präpa- rative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 — > 95:5) gereinigt. Falls erforderlich, kann eine weitere Reinigung durch HPLC-Chromato- graphie an chiraler Phase erfolgen [Säule: Daicel Chiralpak AS 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 60:40 (v/v); Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 400C; Detektion: 220 nm].95 rag (0.17 mmol) of the compound from Example 32A are dissolved in 4 ml of acetic acid. Subsequently, 2 ml of water are added. The reaction solution is stirred for 12 h at RT. The solvent is then removed on a rotary evaporator and the residue is purified directly by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 -> 95: 5). If necessary, further purification can be carried out by HPLC chromatography on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AS 10 μm, 250 mm × 20 mm; Eluent: isohexane / ethanol 60:40 (v / v); Flow: 15 ml / min; Temperature: 40 ° C .; Detection: 220 nm].
Ausbeute: 70 mg (79% d. Th.)Yield: 70 mg (79% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.40-8.02 (br. s, 2H), 8.37 (s, IH), 8.34 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.91 (dd, IH), 7.61 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 4.96 (d, IH), 4.67 (t, IH), 4.43 (s, 2H), 4.38 (dd, IH), 4.21 (dd, IH), 3.87-3.79 (m, IH), 3.36 (t, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 8.40-8.02 (br.s, 2H), 8.37 (s, IH), 8.34 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.91 ( dd, IH), 7.61 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 4.96 (d, IH), 4.67 (t, IH), 4.43 (s, 2H), 4.38 (dd, IH), 4.21 (dd , IH), 3.87-3.79 (m, IH), 3.36 (t, 2H).
LC-MS (Methode 14): R, = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.LC-MS (Method 14): R, = 1.85 min; MS (ESIpos): m / z = 535 [M + H] + .
Beispiel 43Example 43
2'-Amino-6'-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-oxazol-4-yl]methyl}thio)-6-{[(2/?)-2,3-dihydroxypropyl]- oxy}-3,4'-bipyridin-3',5'-dicarbonitril 2'-amino-6 '- ({[2- (4-chlorophenyl) -1,3-oxazol-4-yl] methyl} thio) -6 - {[(2 /)) -2,3-dihydroxypropyl] oxy} -3,4'-bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 42 ausgehend von 81 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A hergestellt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt gleichfalls wie in Beispiel 42 beschrieben.The title compound is prepared analogously to Example 42 starting from 81 mg (0.14 mmol) of the compound from Example 33A. The purification of the crude product is likewise carried out as described in Example 42.
Ausbeute: 66 mg (87% d. Th.)Yield: 66 mg (87% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.41-8.02 (br. s, 2H), 8.38 (s, IH), 8.33 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.90 (dd, IH), 7.61 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 4.97 (d, IH), 4.68 (t, IH), 4.43 (s, 2H), 4.38 (dd, IH), 4.21 (dd, IH), 3.88-3.79 (m, IH), 3.44 (t, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 8.41-8.02 (br. S, 2H), 8.38 (s, IH), 8.33 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.90 ( dd, IH), 7.61 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 4.97 (d, IH), 4.68 (t, IH), 4.43 (s, 2H), 4.38 (dd, IH), 4.21 (dd , IH), 3.88-3.79 (m, IH), 3.44 (t, 2H).
LC-MS (Methode 14): R, = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.LC-MS (method 14): R, = 1.84 min; MS (ESIpos): m / z = 535 [M + H] + .
Beispiel 44Example 44
2'-({[2-(4-Chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-6-(2-hydroxyethoxy)-6'-pyrrolidin-l-yl-3,4'- bipyridin-3',5'-dicarbonitril 2 '- ({[2- (4-chlorophenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] methyl} thio) -6- (2-hydroxyethoxy) -6'-pyrrolidin-l-yl-3,4' - bipyridine-3 ', 5'-dicarbonitrile
150 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A werden in 3 ml trockenem THF vorgelegt und mit 39 mg (0.56 mmol) Pyrrolidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird anschließend mit 2 ml Wasser versetzt und direkt über präparative HPLC (Säule: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm; Laufmittel-Gradient: Acetonitril/Wasser 10:90 → 95:5) gereinigt.150 mg (0.28 mmol) of the compound from Example 38A are initially charged in 3 ml of dry THF and admixed with 39 mg (0.56 mmol) of pyrrolidine. The reaction mixture is stirred at RT for 10 h. The batch is then admixed with 2 ml of water and purified directly by preparative HPLC (column: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm, mobile phase gradient: acetonitrile / water 10:90 → 95: 5).
Ausbeute: 135 mg (85% d. Th.)Yield: 135 mg (85% of theory)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.35 (d, IH), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.69 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.01 (d, IH), 4.89 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.90-3.79 (br. s, 4H), 3.74 (q, 2H), 2.00-1.88 (br. s, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.35 (d, IH), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.69 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.01 (d, IH) , 4.89 (t, IH), 4.71 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.90-3.79 (brs s, 4H), 3.74 (q, 2H), 2.00-1.88 (brs s, 4H) ,
LC-MS (Methode 13): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.LC-MS (Method 13): R, = 1.52 min; MS (ESIpos): m / z = 575 [M + H] + .
Die in der folgenden Tabelle 4 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 44 hergestellt: Tabelle 4The examples listed in Table 4 below are prepared from the corresponding starting compounds analogously to Example 44: Table 4
Die in der folgenden Tabelle 5 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 34 hergestellt: Tabelle 5The examples listed in Table 5 below are prepared from the corresponding starting compounds analogously to Example 34: Table 5
B. Bewertung der pharmakologischen und physiologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological and Physiological Activity
Die pharmakologische und physiologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The pharmacological and physiological action of the compounds according to the invention can be shown in the following assays:
B-I. Indirekte Bestimmung des Adenosin-Agonismus über GenexpressionBI. Indirect determination of adenosine agonism via gene expression
Zellen der permanenten Linie CHO (Chinese Hamster Ovary) werden stabil mit der cDNA für die Adenosin-Rezeptor-Subtypen Al, A2a und A2b transfiziert. Die Adenosin-Al -Rezeptoren sind über Gj-Proteine und die Adenosin-A2a- und A2b-Rezeptoren über Gs-Proteine an die Adenylat- cyclase gekoppelt. Entsprechend wird die cAMP-Bildung in der Zelle inhibiert bzw. stimuliert. Über einen cAMP-abhängigen Promotor wird danach die Expression der Luziferase moduliert. Der Luziferase-Test wird mit dem Ziel hoher Sensitivität und Reproduzierbarkeit, geringer Varianz und guter Eignung für die Durchführung auf einem Robotersystem optimiert durch Variation mehrerer Testparameter, wie z.B. Zelldichte, Dauer der Anzuchtphase und der Testinkubation, Forskolin- Konzentration und Medium-Zusammensetzung. Zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zum Roboter-gestützten Substanz-Screening wird das folgende Testprotokoll verwen- det:Cells of the permanent line CHO (Chinese Hamster Ovary) are stably transfected with the cDNA for the adenosine receptor subtypes Al, A2a and A2b. The adenosine Al receptors are coupled to adenylate cyclase s proteins of the Gj on proteins, while the adenosine A2a and A2b receptors via G. Accordingly, cAMP production in the cell is inhibited or stimulated. Via a cAMP-dependent promoter, the expression of the luciferase is then modulated. The luciferase test is optimized with the aim of high sensitivity and reproducibility, low variance and suitability for implementation on a robotic system by varying several test parameters, such as cell density, growing phase and test incubation, forskolin concentration and medium composition. For the pharmacological characterization of the cells and for robot-assisted substance screening, the following test protocol is used:
Die Stammkulturen werden in DMEM/F12-Medium mit 10% FCS (fötales Kälberserum) bei 37°C unter 5% CO2 gezüchtet und jeweils nach 2-3 Tagen 1 :10 gesplittet. Testkulturen werden mit 2000 Zellen pro Napf in 384-well-Platten ausgesät und ca. 48 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wird das Medium durch eine physiologische Kochsalzlösung (130 mM Natriumchlorid, 5 mM Kalium- chlorid, 2 mM Calciumchlorid, 20 mM HEPES, 1 mM Magnesiumchlorid-Hexahydrat, 5 mM Natriumhydrogencarbonat, pH 7.4) ersetzt. Die in DMSO gelösten zu testenden Substanzen werden in einer Verdünnungsreihe von 5 x 10'11 M bis 3 x 10"6 M (Endkonzentration) zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzentration im Testansatz: 0.5%). 10 Minuten später wird Forskolin zu den Al -Zellen zugegeben und anschließend werden alle Kulturen für vier Stunden bei 37°C inkubiert. Danach wird zu den Testkulturen 35 μl einer Lösung, bestehend zu 50% aus Lyse-Reagenz (30 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 10% Glycerin, 3% TritonXIOO, 25 mM TrisHCl, 2 mM Dithiotreitol (DTT), pH 7.8) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) zugegeben, ca. 1 Minute geschüttelt und die Luciferase-Aktivität mit einem Kamerasystem gemessen. Bestimmt werden die EC50-Werte, d.h. die Konzentrationen, bei denen bei der Al -Zelle 50% der Luciferase-Antwort inhibiert bzw. bei den A2b- und A2a-Zellen 50% der maximalen Stimulierbarkeit mit der entsprechenden Substanz erreicht sind. Als Referenzverbindung dient in diesen Experimenten die Adenosin-analoge Verbindung NECA (5-N-Ethylcarbox- amido-adenosin), die mit hoher Affinität an alle Adenosin-Rezeptor-Subtypen bindet und eine agonistische Wirkung besitzt [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, KuIl, B., Fredholm, B.B., Lohse, M. J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characteri- zation of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357. 1-9 (1998)].The stock cultures are grown in DMEM / F12 medium with 10% FCS (fetal calf serum) at 37 ° C under 5% CO 2 and split 1:10 each after 2-3 days. Test cultures are seeded at 2,000 cells per well in 384-well plates and grown at 37 ° C for approximately 48 hours. Then the medium is replaced by a physiological saline solution (130 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 20 mM HEPES, 1 mM magnesium chloride hexahydrate, 5 mM sodium hydrogen carbonate, pH 7.4). The dissolved in DMSO substances to be tested are in a dilution series of 5 x 10 '11 M to 3 x 10 "6 M (final concentration) to the test cultures pipetted (maximum DMSO final concentration in test mixture: 0.5%). 10 minutes later, forskolin to All cultures are then incubated for four hours at 37 ° C. Thereafter, 35 μl of a solution consisting of 50% lysis reagent (30 mM disodium hydrogenphosphate, 10% glycerol, 3% triton XIOO) are added to the test cultures. 25 mM TrisHCl, 2 mM dithiothreitol (DTT), pH 7.8) and 50% luciferase substrate solution (2.5 mM ATP, 0.5 mM luciferin, 0.1 mM coenzyme A, 10 mM tricine, 1.35 mM magnesium sulfate, 15 mM DTT, pH 7.8), shaken for about 1 minute and the luciferase activity measured with a camera system.The EC 50 values, ie the concentrations at which the Al cell inhibits 50% of the luciferase response or in the case of the A2b and A2a cells 50% of the maximum stimulability mi t of the corresponding substance are reached. The reference compound used in these experiments is the adenosine-analogous compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which binds with high affinity to all adenosine receptor subtypes and a has an agonistic activity [Klotz, KN, Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, KuIl, B., Fredholm, BB, Lohse, MJ, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells ", Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 357. 1-9 (1998)].
In der folgenden Tabelle 1 sind die EC50-Werte repräsentativer Ausführungsbeispiele für die Rezeptorstimulation an Adenosin Al-, A2a- und A2b-Rezeptor-Subtypen aufgeführt:The following Table 1 lists the EC 50 values of representative embodiments for the receptor stimulation on adenosine A1, A2a and A2b receptor subtypes:
Tabelle 1Table 1
B-2. Untersuchung an isolierten Gefäßen B-2. Examination on isolated vessels
Aus narkotisierten Ratten wird die Arteria caudalis präpariert und in eine konventionelle Apparatur zur Messung isolierter Gefäße eingespannt. Die Gefäße werden in einem Wärmebad perfundiert und mit Phenylephrin kontrahiert. Das Maß der Kontraktion wird über einen Kontraktionsmesser ermittelt. Zu den vorkontrahierten Gefäßen werden Testsubstanzen gegeben und die Abnahme der Kontraktion der Gefäße gemessen. Eine Abnahme der Kontraktion entspricht einer Dilatation der Gefäße. Als EC50-WeIt einer Testsubstanz bzgl. ihrer relaxierenden Eigenschaften wird die Konzentration angegeben, bei der die Kontraktion der Gefäße um 50% verringert ist.From anesthetized rats, the caudal artery is prepared and clamped in a conventional apparatus for measuring isolated vessels. The vessels are perfused in a heat bath and contracted with phenylephrine. The degree of contraction is determined by a contraction knife. To the precontracted vessels test substances are given and measured the decrease in the contraction of the vessels. A decrease in contraction corresponds to a dilatation of the vessels. The EC 50 value of a test substance with regard to its relaxing properties is the concentration at which the contraction of the vessels is reduced by 50%.
B-3. Blutdruck- und Herzfrequenz-Messungen an wachen RattenB-3. Blood pressure and heart rate measurements on awake rats
Wachen SHR (spontaneously hypertensive rats)-Ratten, die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämodynamischen Parametern), werden Testsubstanzen in verschiedenen Dosierungen oral verab- reicht. Anschließend werden über 24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen aufgezeichnet.Guards SHR (spontaneously hypertensive rats) rats carrying an internal transmitter capable of measuring both blood pressure and heart rate permanently (telemetric detection of haemodynamic parameters) are given test substances in various dosages orally. Subsequently, over 24 hours blood pressure and heart rate and their changes are recorded.
B-4. Blutdruck- und Herzfrequenz-Messungen an wachen KrallenaffenB-4. Blood pressure and heart rate measurements on awake marmosets
Wachen Krallenaffen, die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämodynamischen Parametern), werden Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen oral verabreicht. Anschließend werden über 6-24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen aufgezeichnet.Guards Claw monkeys carrying an internal transmitter, which can permanently measure both blood pressure and heart rate (telemetric detection of hemodynamic parameters), test substances are administered orally in various concentrations. Subsequently, blood pressure and heart rate and their changes are recorded over 6-24 hours.
B-5. Bestimmung der LöslichkeitB-fifth Determination of solubility
Benötigte Reagenzien:Required reagents:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N NaOH (z.B. Fa. BerndPBS buffer pH 7.4: 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1.04873.1000) and 83.35 g of 1N NaOH (eg Fa. Bernd
Kraft GmbH, Art. -Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren;Kraft GmbH, art. No. 01030.4000) in a 1 liter volumetric flask, make up with water and stir for about 1 hour;
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml-Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH- Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen;• Acetate buffer pH 4.6: Weigh out 5.4 g of sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg from Merck, Item No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml of water, add 2.4 g of glacial acetic acid, make up to 100 ml with water, check the pH and adjust to pH 4.6 if necessary;
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500);Dimethylsulfoxide (e.g., Baker Co., Art No. 71572500);
• destilliertes Wasser.• distilled water.
Herstellung der Kalibrierlösungen:Preparation of the calibration solutions:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art. -Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg der Testsubstanz genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Substanz + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the test substance is weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094) to a concentration of 600 μg / ml mixed with DMSO (eg 0.5 mg of substance + 833 μl of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.Calibration solution 1 (20 μg / ml): Mix 34.4 μl of the stock solution with 1000 μl of DMSO and homogenize.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.Calibration solution 2 (2.5 μg / ml): 100 μl of the calibration solution 1 are mixed with 700 μl of DMSO and homogenized.
Herstellung der Probenlösungen:Preparation of the sample solutions:
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4: Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art Concentration of 5 g / l with PBS buffer pH 7.4 added (eg, 5 mg of substance + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6: Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with acetate buffer pH 4.6 added (eg 5 mg of substance + 500 ul acetate buffer pH 4.6).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Wasser).Sample solution for solubility up to 10 g / l in water: Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, article No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with water (eg 5 mg substance + 500 ul water).
Durchführung:Execution:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art-Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überfuhrt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1 :5, 1 : 100 und 1 :1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungs- mittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.The sample solutions thus prepared are shaken for 24 hours at 1400 rpm in a temperature shaker (for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with shift block Ref. 5362.000.019) at 20 0 C. Of these solutions are each 180 ul and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm). 100 μl of the supernatant are taken from each sample solution and diluted 1: 5, 1: 100 and 1: 1000 with the respectively used solvent (water, PBS buffer 7.4 or acetate buffer pH 4.6). Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis.
Analytik:analytics:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibra- tionskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysen- sequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1:5; 4) Probenlösung 1 :100; 5) Probenlösung 1 :1000.The samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is achieved by a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / l. Analytical sequence: 1) Calibration solution 2.5 mg / ml; 2) Calibration solution 20 μg / ml; 3) Sample solution 1: 5; 4) Sample solution 1: 100; 5) Sample solution 1: 1000.
HPLC-Methode für Säuren:HPLC method for acids:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:HPLC method for bases:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 Cl 8, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B. Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 Cl 8, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / l; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzung:Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung:production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfϊndungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the erfϊndungsgemäßen connection.
i.v.-Lösung:iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindung der Formel (I)1. Compound of formula (I)
in welcherin which
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für C-R6 steht, worinone of the two ring members X and Y is N and the other is CR 6 , wherein
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
Z für N-R7 oder O steht, worinZ is NR 7 or O, in which
R7 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet,R 7 is hydrogen or (C r C 4) -alkyl which may be substituted with hydroxy or (C r C 4) alkoxy,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-CβJ-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Cr C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und/oder einem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, stehen,R 1 and R 2 are the same or different and are independently hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono (C r C 4) alkylamino, di- (C r C 4) -alkylamino, carboxyl, (Ci-C 4) -alkoxycarbonyl and / or a 4- to 7-membered heterocycle may be substituted, stand,
wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,wherein said heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and in turn one or two times, identically or differently, with (Ci-C 4 ) alkyl, hydroxy, oxo and / or (Ci -C 4 ) -alkoxy may be substituted,
oderor
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)- Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle which is another ring heteroatom from the series N, O or S and mono- or disubstituted by identical or different (Ci-C 4) - may be substituted alkyl, hydroxy, oxo and / or (Ci-C 4) alkoxy,
R3 für Wasserstoff oder (Crt§s)-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Carboxyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, oder für (C4-C6)-Cycloalkyl steht,R 3 is hydrogen or (Crt§s) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, with (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, carboxyl, amino , Mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, or represents (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl,
wobei die genannten Cycloalkyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können und in diesen Cycloalkyl-Resten eine Ring-CH2-Gruppe gegen ein O- Atom ausgetauscht sein kann,wherein said cycloalkyl radicals in turn may be substituted up to two times, identically or differently, by (C 1 -C 4 ) -alkyl, hydroxy, oxo and / or (C 1 -C 4 ) -alkoxy and in these cycloalkyl radicals a ring -CH 2 group can be exchanged for an O atom,
R4 für Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (C,-C4)-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,R 4 is hydrogen, halo, (C r C4) alkyl or (C, -C 4) alkoxy, wherein alkyl and alkoxy each of up to can be substituted with fluorine trisubstituted
undand
R5 für (C6-Cio)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsR 5 is (C 6 -C 10) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(/) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Nitro, Cyano, (Cr C6)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkyl- amino, Mono-(C2-C6)-alkenylamino und/oder Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein können(/) Mono- or disubstituted by identical or different halogen, nitro, cyano, (Cr C 6) alkyl, phenyl, hydroxy, (C r C 6) alkoxy, amino, mono- (Ci-C 6) Alkylamino, mono (C 2 -C 6 ) alkenylamino and / or di- (Ci-C 6 ) alkylamino may be substituted
und/oderand or
(Ji) mit Pyrrolidino, Piperidino, Moφholino, Piperazino, N'-(Ci-C4)-Alkyl- piperazino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin(Ji) may be substituted with pyrrolidino, piperidino, Moφholino, piperazino, N '- (Ci-C 4 ) -alkylpiperazino or a group of the formula -LR 8 , wherein
L eine Bindung, NH oder O bedeutetL is a bond, NH or O means
undand
R Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Nitro, Cyano, (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci- C6)-alkylamino, (CrC6)-Alkoxycarbonyl und/oder Carboxyl substituiert sein können,R is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, identically or differently, with halogen, nitro, cyano, (C r C 6) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C6) alkoxy, difluoro methoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (Ci-C6) alkylamino, di (Ci- C 6) alkylamino, (C r C6) -alkoxycarbonyl and / or carboxyl can be substituted,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcherA compound of the formula (I) according to claim 1, in which
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
Z für N-R7 oder O steht, worinZ is NR 7 or O, in which
R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,R 7 is hydrogen or methyl,
R1 für Wasserstoff oder (Q-GO-Alkyl, das mit Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, Carboxyl, (Ci-GO-Alkoxycar- bonyl oder einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, steht,R 1 is hydrogen or (Q-GO-alkyl which is hydroxyl, Amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino, di- (C r C 4) -alkylamino, carboxyl, (Ci-GO-Alkoxycar- carbonyl or a 5- or 6-membered heterocycle may be substituted,
wobei der genannte Heterocyclus ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/oder O enthält und seinerseits ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,wherein said heterocycle contains one or two ring heteroatoms from the series N and / or O and in turn may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, by methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy,
R2 für Wasserstoff oder Methyl stehtR 2 is hydrogen or methyl
oderor
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/oder Ethoxy substituiert sein kann,R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N and O and one or two times, identically or differently, with Methyl, ethyl, hydroxy, methoxy and / or ethoxy may be substituted,
R3 für (Ci-C4)-Alkyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-Cs)- Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C3)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C3)-alkylamino und/oder Di-(Ci-C3)-alkylamino substituiert sein kann, oder für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, with (C 3 -Cs) -cycloalkyl, oxo, hydroxy, (C 1 -C 3 ) -alkoxy, amino, and mono- (C 1 -C 5) -alkoxy; C 1 -C 3 ) -alkylamino and / or di- (C 1 -C 3 ) -alkylamino, or represents cyclopentyl or cyclohexyl,
wobei die genannten (C3-C5)-Cycloalkyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein können und in Cyclopentyl und Cyclohexyl eine Ring-CH2- Gruppe gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann, R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,wherein the said (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals in turn may be substituted up to twice, identically or differently, by hydroxy and / or methoxy and in cyclopentyl and cyclohexyl a ring-CH 2 - group can be exchanged for an O-atom, R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine,
undand
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsR 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-(0 one or two times, identically or differently, with fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -
Alkyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(CrC4)-alkylamino substituiert sein könnenAlkyl, amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino and / or di- (C r C 4 ) -alkylamino may be substituted
und/oderand or
(//) mit Morpholino, N'-(Ci-C4)-Alkylpiperazino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin(//) may be substituted with morpholino, N '- (C 1 -C 4 ) alkylpiperazino or a group of the formula -LR 8 wherein
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
undand
R8 Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-R 8 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case one to three times, identically or differently, with fluorine, chlorine, cyano, (Ci -
C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrQ)-AIkOXy, Trifluormethoxy und/oder Carboxyl substituiert sein können,C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (CrQ) -alkoxy, trifluoromethoxy and / or carboxyl may be substituted,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher3. A compound of the formula (I) according to claim 1 or 2, in which
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
Z für NH oder O steht,Z is NH or O,
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, steht,R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which is hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
R2 für Wasserstoff oder Methyl stehtR 2 is hydrogen or methyl
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroli- dino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-Ring bilden, der jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy und/ oder Ethoxy substituiert sein kann,or R 1 and R 2, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a pyrrolinedino, piperidino, morpholino or piperazino ring, each of which is mono- or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, hydroxy , Methoxy and / or ethoxy may be substituted,
R3 für (Ci-C4)-Alkyl steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Oxo,R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, with oxo,
Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und/oder Amino substituiert sein kann,Hydroxy, methoxy, ethoxy and / or amino may be substituted,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
undand
R5 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweilsR 5 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl having up to two ring heteroatoms from the series N, O and / or S, which in each case
(0 ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)- Alkyl und/oder Amino substituiert sein können(0 may be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, with fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl and / or amino
und/oderand or
(//) mit einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worin(//) may be substituted with a group of the formula -LR 8 wherein
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
undand
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und/oder Methoxy substituiert sein können,R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl and / or methoxy,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher4. A compound of the formula (I) according to claim 1, 2 or 3, in which
X für N steht,X stands for N,
Y für CH steht,Y stands for CH,
Z für O steht,Z stands for O,
R1 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino,R 1 is hydrogen or (C r C 4) alkyl which is substituted by hydroxy, (C r C 4) alkoxy, amino
Mono-(Ci-Cj)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl stehtMono- (C 1 -C 12) -alkylamino or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted, R 2 is hydrogen or methyl
oderor
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroli- dino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'-Methylpiperazino-Ring bil- den,R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolinedino, piperidino, morpholino, piperazino or N'-methylpiperazino ring,
R3 für 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-methylethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2- methylpropyl, 3-Hydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxypropyl steht,R 3 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl or 2,3-dihydroxypropyl,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
undand
R5 für Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, welche jeweilsR 5 is pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl, each of which
(/) mit Methyl, Ethyl oder Amino substituiert sein können(/) may be substituted with methyl, ethyl or amino
undand
(//) mit einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sind, worin(//) are substituted with a group of the formula -LR 8 wherein
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
undand
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein können,R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or methoxy,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcherA compound of the formula (I) according to claim 1, 2 or 3, in which
eines der beiden Ringglieder X und Y für N und das andere für CH steht,one of the two ring members X and Y is N and the other is CH,
Z für NH oder O steht,Z is NH or O,
R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen,R 1 and R 2 are each hydrogen,
R3 für 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-methylethyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2- methylpropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder Acetyl steht, R4 für Wasserstoff steht,R 3 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl or acetyl, R 4 is hydrogen,
undand
R5 für Oxazolyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, welche jeweils mit Methyl, Ethyl, Amino oder einer Gruppe der Formel -L-R8 substituiert sein können, worinR 5 is oxazolyl, thiazolyl or pyridyl, each of which may be substituted with methyl, ethyl, amino or a group of the formula -LR 8 wherein
L eine Bindung oder NH bedeutetL is a bond or NH
undand
R8 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein können,R 8 is phenyl or pyridyl, which in each case may be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or methoxy,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 'Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H)6. Process for the preparation of compounds of the formula (I) as defined in claims 1 to 5, characterized in that a compound of the formula (H)
in welcher R1, R2, R3, R4, X, Y und Z jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and Z each have the meanings given in claims 1 to 5,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formelin an inert solvent in the presence of a base with a compound of the formula
(m)(M)
Q (HI),Q (HI),
in welcher R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und Q für eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,in which R 5 has the meaning given in claims 1 to 5 and Q is a suitable leaving group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate,
umsetztimplements
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (0 Lösungsmitteln und/oder (//) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.and the compounds of the formula (I) thus obtained are optionally converted with the corresponding (0 solvents and / or (//) bases or acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
7. Verbindung der Formel (T), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.7. A compound of formula (T) as defined in any one of claims 1 to 5 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 defi- niert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern.8. Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction and atrial fibrillation ,
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dia- betes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.9. Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diabetes, metabolic syndrome and dyslipidaemias.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.10. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, blutdrucksenkenden Wirkstoffen und antithrombotisch wirkenden Mitteln.11. A medicament comprising a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of lipid metabolism-altering agents, hypoglycemic agents, hypotensive agents and antithrombotic agents.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuf- fizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern.12. Medicament according to claim 10 or 11 for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, angina pectoris, cardiac insufficiency, myocardial infarction and atrial fibrillation.
13. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.13. Medicament according to claim 10 or 11 for the treatment and / or prophylaxis of diabetes, metabolic syndrome and dyslipidaemias.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10 bis 12 definiert.14. A method for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart disease, acute coronary syndrome, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction and atrial fibrillation in humans and animals using an effective amount at least one compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, or of a medicament as defined in any one of claims 10 to 12.
15. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 10, 11 und 13 definiert. A method for the treatment and / or prophylaxis of diabetes, metabolic syndrome and dyslipidaemias in humans and animals using an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, or a drug as in one of claims 10, 11 and 13 defined.
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