EP2219697A2 - Durch polymerisation härtbare zusammensetzung zur herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter polymere auf basis von polyvinylalkohol - Google Patents

Durch polymerisation härtbare zusammensetzung zur herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter polymere auf basis von polyvinylalkohol

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Publication number
EP2219697A2
EP2219697A2 EP08852256A EP08852256A EP2219697A2 EP 2219697 A2 EP2219697 A2 EP 2219697A2 EP 08852256 A EP08852256 A EP 08852256A EP 08852256 A EP08852256 A EP 08852256A EP 2219697 A2 EP2219697 A2 EP 2219697A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
vinyl
monomers
bis
ester
composition according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08852256A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Robert Liska
Jürgen STAMPFL
Franz Varga
Heinrich Gruber
Stefan Baudis
Christian Heller
Monika Schuster
Helga Bergmeister
Günter WEIGEL
Claudia Dworak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Technische Universitaet Wien
Original Assignee
Technische Universitaet Wien
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from AT0046108A external-priority patent/AT506726B1/de
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Publication of EP2219697A2 publication Critical patent/EP2219697A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges

Definitions

  • the present invention relates to polymerization curable compositions for the preparation of biodegradable, biocompatible, crosslinked polymers based on polyvinyl alcohol.
  • plastics and moldings produced therefrom as implants for the human and animal body, which can serve, for example, as support and building material for tissue (for example bones).
  • tissue for example bones
  • these materials should have a high affinity for cells, e.g. Osteoblasts, so that they attach to the surface of the molding and can initiate the formation of endogenous bone material around the plastic ren.
  • plastic material which dissolves over time, the degradation products of which are absorbed by the body, and at the same time by natural tissue, e.g. Bones, being replaced.
  • the polyme- often can only be processed as a melt or a solution, which makes them not only difficult to handle, but also causes high energy and material costs, since considerable amounts of heat are required or solvents must be removed.
  • the crosslinking speeds were low and the shape and mechanical stability as well as the elasticity of the polymers were insufficient owing to low crosslinking densities, so that their use as artificial bone material was virtually impossible.
  • An improvement in the rate of polymerization of the caproic acid derivatives was achieved by the introduction of acrylate end groups (M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research 62, 395 (2002)), but the remaining disadvantages were not eliminated.
  • biocompatible cross-linked protein fibers for medical applications consisting of polymerized derivatives of biopolymers, e.g. Elastin, collagen and gelatin, spun and may optionally contain incorporated living cells.
  • biopolymers e.g. Elastin, collagen and gelatin
  • these materials are also lacking in stiffness and elasticity, e.g. unsuitable as a bone substitute.
  • the inventors have found that the plastics described in WO 2006/108202 have the disadvantage that the degradation products of the polyacrylate-based moldings there, ie acrylates, unfavorably high toxicity, also due to residual monomers, have for cells, so that already attached cells can die or the addition of other cells is hindered as soon as the biological degradation of the plastic in the body begins.
  • JP Patent No. 2003-321624 coatings of similar materials which have good adhesion to various surfaces such as plastics, metals, paper, rubber, fibers, etc., biodegradability and affinity for proteins, nucleosides, Nucleotides, nucleic acids, etc., whereby the coatings can be used for their detection.
  • divinyl adipate is mentioned as an example of the divinyl ester starting material.
  • the coatings are made by dipping objects, such as a film of polylactic acid, into an aqueous solution of the vinyl adipoyl sugar in the presence of an iron (II) sulfate / hydrogen peroxide catalyst system. Applications of such coatings except for the detection of various cell components are not mentioned.
  • JP-A-2001-316465 describes the preparation of water-soluble linear polyesters from sugar alcohols and aliphatic dicarboxylic acids or derivatives thereof by enzymatic catalysis with lipase.
  • Divinyl adipate and divinyl sebacate are mentioned as possible starting materials, from which - apparently by enzymatic transesterification with elimination of vinyl alcohol - linear polyesters of the respective sugar are produced with adipic acid or sebacic acid.
  • L is an optional lipophilic linker.
  • carbonates are contained in the side chain.
  • the polymer may also be polyvinyl alcohol, so that when the linker L is absent, polyvinyl alcohol-containing polymers can be constructed.
  • the linker L when the linker L is absent, polyvinyl alcohol-containing polymers can be constructed.
  • all embodiments of WO 93/18070 A1 are completely uncrosslinked, so that exclusively linear polymers are described there which can only have low to moderate mechanical strength, which excludes, for example, use as a bone substitute.
  • WO 2003/37944 describes various polyvinyl carboxyl endcapped with fluorinated side chains which are copolymerized together with 3- [tris (trimethylsiloxy) silyl] - propylvinylcarbonat and with N-vinylpyrrolidone to hydrogels which serve as contact lens material. Although the hydrogels thus obtained are crosslinked, biodegradability is not only not mentioned for such copolymers, but is even wholly undesirable in order to be suitable for contact lenses.
  • polysiloxanes which are to serve as prepolymers for the production of biomedical devices (especially contact lenses) and may contain carbonate or carbamate groups in the chain.
  • these prepolymers correspond to the formula:
  • M (* Dü * PS) x * Dii * M
  • M is a polymerizable ethylenically unsaturated radical
  • Dii is a bivalent radical of a diisocyanate compound
  • PS is a bivalent radical of a polysiloxane diol or diamine
  • x is at least 2
  • * is a divalent group of research mel is -NH-CO-NH-, -NH-COO- or -OCO-NH-.
  • the moieties M and PS may contain in the chain carbonate, ureido or urethane or ether groups.
  • M may have a terminal vinyl carbonate or vinyl carbamate group.
  • hydrophilic carbonate, carbamate or ureido groups An advantage of the presence of hydrophilic carbonate, carbamate or ureido groups is not cleavage but an increase in the compatibility with hydrophilic monomers.
  • 2-methacryloyloxyethyl-vinyl carbonate is mentioned.
  • the advantage of the plastics obtained from these prepolymers, in addition to high tensile modulus, is their high oxygen permeability, as required for use as contact lenses. Biodegradability is in any case undesirable again.
  • WO 2006/71479 and WO 2001/74932 of the same Applicants also describe the preparation or coating of contact lenses, wherein 2-methacryloyloxyethyl vinyl carbonate and N- (carboxyethyl) vinylcarbamate are again disclosed as possible comonomers.
  • the aim of the invention was therefore to provide an improved composition for the preparation of biocompatible plastics, which can be used as body implants, in particular as a bone substitute or as dental filling material.
  • the invention achieves the above object in a first aspect by providing a polymerization-curable composition for producing biodegradable, biocompatible, crosslinked polymers, preferably those based on polyvinyl alcohol, the composition comprising:
  • X is a heteroatom selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus; each n is independently 1 to 1000, preferably 1 to 50, more preferably 1 to 20, even more preferably 1 to 10, especially 1 to 3, wherein at least 20% of n>2; each of R 1 independently of one another is selected from i) hydrogen, unbranched, branched or cyclic, saturated or unsaturated, n-valent hydrocarbon radicals having 1 to 30, preferably 3 to 25, more preferably 4 to 20, in particular 5 to 15, carbon atoms, optionally having one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen and phosphorus within the chain and / or at the chain end and optionally substituted with one or more substituents selected from -OH, -COOH, -CN, -CHO and OO and ii) n-valent residues of biodegradable biocompatible oligomers and polymers selected from polysaccharides, polypeptides, polyamides, polyesters, polycarbonates, polyethers, and fatty acid derivatives;
  • ethylenically unsaturated comonomers selected from (meth) acrylic, maleic, fumaric, vinylpyrrolidone and ⁇ -olefin monomers; c) 0 to 10% by weight of one or more polymerization initiators selected from thermal initiators and photoinitiators; and
  • novel compositions according to the invention accordingly comprise as main component, apart from any solvent: one or more carboxylic acid vinyl esters of the general formula (I) and / or
  • Vinyloxycarbonylphosphorharmen preferably vinyloxycarbonyl derivatives of acids of phosphorus, in particular phosphonates, the general formula (II) and / or - one or more vinyl esters of an acid of Phosphors, preferably one or more vinyl phosphates, of the general formula (III) as polymerizable monomers, which are hereinafter referred to collectively as "vinyl ester".
  • the composition is thus based on vinyl ester derivatives, the polymerization thereof forms a polymer chain, which consists partly or preferably predominantly of polyvinyl alcohol.
  • polyvinyl alcohol In the course of the biodegradation of the polymer in the body, therefore, polyvinyl alcohol and, at least intermediately, become primarily
  • polyvinyl alcohol is a non-toxic polymer that is commonly found in drug formulations and is excreted without damage to the body.
  • fatty acids for example, fatty acids, sugar acids or amino acids are formed, and according to the invention, in particular those are used which, as components of the diet, are also widely used. are harmless.
  • biopolymers oligomers and polymers (hereinafter referred to collectively as "biopolymers") as component a) ii):
  • biological substances or easily degradable plastics are used which are well tolerated and harmless to the organism. This will be discussed in more detail below.
  • the decomposition of the polymers in the body involves exclusively acids of the phosphorus, preferably phosphates, which are likewise largely harmless and sometimes even necessary for the synthesis of endogenous substances.
  • a plastic can thus be obtained which is stably crosslinked owing to the presence of at least 20 mol% of polyfunctional vinyl ester monomers (since 20% of n> 2), and which is extremely low, if at all Toxicity can easily be used as an implant in the body.
  • both hydrogels eg from low monomer content compositions in water
  • PEG-o gels ie with polyethylene glycol as Solvent
  • rigid, elastic body eg from solvent-free compositions with a high proportion of polyfunctional monomers
  • the polymers thus obtained can be used as tissue supports, for example for heart valves, as a base material for shunts and Stents and as adhesives and closures (eg patches) are used for injury or genetic tissue damage.
  • such formulations are also suitable for the production of coatings of various substrates, for example for medical devices, but also wherever low toxicity of the monomers and the polymers is desired, for example in food contact.
  • the number of vinyl ester moieties in the composition is controlled by appropriate choice of the parameter n. If vinyl esters of high molecular weight biopolymers, eg above 10,000 or even more than 1,000,000 g / mol, are used, depending on the degree of substitution, there may well be up to 1,000 reactive sites, ie vinyl ester groups, on the polymer backbone, for example in the case of starch as a biopolymer. Due to the potentially high for some applications crosslinking density and to increase the rate of dissolution of the polymers in the body but also in the case of biopolymers as the radicals R 1 less reactive sites, ie up to 50, up to 20 or only up to 10 Vinylester phenomenon per monomer molecule prefers. Specifically, when no biopolymers, but rather monomers or short-chain oligomers (eg dimers) are used as R 1 , preferably only up to 10, more preferably only up to 3, vinyl ester groups are present in the monomer molecule.
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other so as to form ring structures in which X represents a ring atom.
  • X represents a ring atom.
  • both multiple vinyl ester / heteroatom moieties can be attached to one Rest R 1 be bound and one or more heteroatoms X more than one of the options for R 1 selected substituent R 2 have.
  • very short-chain compounds such as divinyl (thio) carbonate or vinyl carbamate and long-chain or highly branched or interrupted by cyclic structures radicals having up to 30 carbon atoms can be used, such short or long / branched radicals are not preferred according to the invention. Due to their relative volatility, very low molecular weight compounds are more difficult to handle and long-chain or highly branched radicals in the body sometimes difficult to break down.
  • radicals R 1 having 3 to 25 carbon atoms are more preferable, and those having 4 to 20, particularly 5 to 15, carbon atoms are more preferable in principle, although, as mentioned above, this also depends on the value of n.
  • R 2 is a radical selected from the options for R 1 , these are preferably short-chain radicals, for example lower alkyl or -alkoxy radicals, with regard to the mechanical and the polymerization properties.
  • Vinyl ester monomers of the formula (I) are thus preferably of vinyl esters of aliphatic carboxylic acids and hydroxycarboxylic acid having 4 to 20 carbon atoms,
  • R 1 represents the remainder of a biopolymer, this can be selected, for example, from the following: polyethylene glycol, gelatin, chitosan, cellulose,
  • Amylose and glycogen This selection ensures particularly good compatibility of the degradation products of a preparation prepared from the composition according to the invention. polymer as well as ready availability or accessibility of the starting materials for the composition.
  • the R 3 are preferably OH, lower alkyl or alkoxy groups or biopoly- or oligomers.
  • both radicals R 3 are alkoxy groups, one of which is particularly preferably a further vinyloxy group, so that the monomer is a divinyl ester of the respective acid of the phosphor which serves as crosslinker in the composition according to the invention.
  • the vinyl ester monomers of formula (III) in other preferred variants, may be vinyl esters of nucleosides, nucleotides or nucleic acids to provide useful products in the decomposition of the body.
  • each of the compositions of the present invention only one vinyl ester monomer of any one of formulas (I) to (III) may be included, but in that case an at least bifunctional monomer, i. a divinyl ester, in order to give the required degree of crosslinking in the polymerization. Therefore, several different vinyl ester monomers are preferably contained in the compositions, for example at least one mono- and at least one di- or higher-functional monomer, since this makes it easier to control the degree of crosslinking. In the presence of several different vinyl ester monomers, these may all correspond to only one or different of the formulas (I) to (III). That is, for example, combinations of vinyl carboxylates, carbonates or carbamates and phosphates may be included in the compositions. The choice of such combinations is not particularly limited and may be freely selected depending on the purpose of use of the polymer to be produced therefrom, as long as the desired properties of the cured product are achieved in the polymerization.
  • the at least one vinyl ester monomer makes at least 50, more preferably at least 70, especially at least 90, mole%. of all the monomers contained in order to give the polymerization of a plastic containing high levels of polyvinyl alcohol, which brings the advantages of the invention described above even better advantage.
  • At least 35, more preferably at least 50, mole percent of the vinyl ester monomers of the composition of the present invention are di- or higher functional crosslinking monomers with n> 2, providing both low and high total monomer content the composition - the advantage of a sufficient crosslinking density, dimensional stability and desired mechanical properties, such as Hardness and stability, to ensure.
  • heteroatoms can be present in the chain or at the end of the chain.
  • sugar (acid) -, amino acid or peptide or fatty acid residues from where the vinyl ester monomers of the invention can be prepared, heteroatoms are frequently encountered.
  • the optional substituents, unsaturations and branchings can also serve to promote the attachment of cells to the surface of a polymer produced from the composition according to the invention, which will be explained in more detail below.
  • the vinyl ester monomers of the compositions of the present invention are either commercially available or may be prepared according to methods known in the literature or as disclosed herein in the following Synthesis Examples, it being understood by those skilled in the art that the reaction parameters may be changed to suit others to synthesize compounds not described herein.
  • the procedure described in Synthesis Example 8 can be followed, where instead of ethylene glycol the corresponding thiol or, for example, an HS group-containing amino acid such as cysteine, optionally protect their other functionalities are reacted with vinyl chloroformate.
  • the reaction temperature may optionally be (eg, to room temperature) to compensate for the lower reactivity of thiols.
  • any other method which provides the desired compounds is also suitable, for which, for example, the following literature can be cited.
  • vinyl ester monomers include, for example, various mono- and polyalcohols, including sugar and sugar acid derivatives, e.g. various glycols, glycerol, cyclohexanedimethanol, hexanediol, hexanol, butanol, ethanol, dodecanol, trimethylolpropane, stearyl tartrate, glucose, ribose, fructose, glyceraldehyde, dihydroxyacetone, deoxyribose, celiodose, glucopyranose, erythrose, threose, and their thio analogs, amines and polyamines, amino acids (preferably essentials), nucleotides and nucleotide bases, peptides such as Jeffamines, piperidine, ethylenediamine, hexamethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, 1, 12-diamino-4,
  • sugar and sugar acid derivatives
  • Starch cellulose, chitosan, alginate, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl starch, hyaluronate, gelatin, casein, polyvinyl alcohol, polyethylene carbonate, poly-1, 2-propylene carbonate, polycaprolactone diol, but also two- and three-block copolymers such as PEG-caprolactone, PEG Glycols, PEG lactides, PEG ethylene carbonates and PEG propylene carbonate, as well as various compounds having biological activity, such as Salicylic acid ethyl ester, ascorbic acid, ubiquinone, gallic acid, citric acid, curcumin, retinol, calciferol, thiamine, diaminopyrimidine, just to name a few.
  • the optional comonomers as components b) can be included for a variety of purposes, such as for surface modification to promote cell attachment, for fixed attachment of certain components of the composition, such as initiators or optional additives, for example for fixation at certain points in the Molecule, but also for modifying the mechanical properties of the polymerized product.
  • certain components of the composition such as initiators or optional additives, for example for fixation at certain points in the Molecule, but also for modifying the mechanical properties of the polymerized product.
  • biocompatible, non-toxic compounds are also preferred for this purpose, but other substances, such as, for example, acrylic and methacrylic acid derivatives, may also be used in small proportions. This also depends on the other components of the composition and on how and at which positions these comonomers in the polymer chain should be installed.
  • the comonomers are preferably used as component b) of (meth) acrylic anhydride, glycidyl (meth) acrylate, (meth) acryloyloxy succinic anhydride, (meth) acryloyloxymethyl succinic anhydride, (meth) acrylic acid 2-oxo-1,3-dioxolanylmethyl ester, vinyl succinic anhydride, Vinylene carbonate and maleic anhydride, since these derivatives are relatively well tolerated and / or can easily enter into compounds with desired partners, such as functionalities on cell surfaces, additives or initiators.
  • ring opening radically polymerizable comonomers such as cyclic carbonates, which interrupt the polyvinyl alcohol backbone and can be cleaved in the body, so as to provide shorter polyvinyl alcohol chains whose clearance is easier and faster.
  • At least one of the monomers or comonomers has functionalities capable of being promoted via major or minor valences, e.g. Van der Waals forces or hydrogen bonds to bind to cell surfaces or receptors.
  • functionalities capable of being promoted via major or minor valences, e.g. Van der Waals forces or hydrogen bonds to bind to cell surfaces or receptors.
  • this ensures good cell attachment to the cured polymer, but on the other hand, living cells can also be incorporated into the composition as "additives" in a known manner and immobilized via these functionalities.
  • Polymerization initiators may be included in the composition, for example, when it is a UV / VIS curable composition. However, the polymerization can also be triggered thermally or by electron or gamma radiation without an initiator, which is not preferred. In preferred embodiments of the invention, 0.1 to 10, preferably 0.2 to 5, more preferably 0.5 to 3, wt .-% of at least one polymerization initiator as component c) are included, since the curing thereby cheaper and more complete can be carried out. Even more preferably, the at least one initiator is a photoinitiator, in particular a UV / VIS initiator, which makes the composition according to the invention particularly suitable for rapid prototyping or rapid manufacturing processes.
  • the composition may contain a solvent, such as when the desired product is a hydrogel.
  • a solventless composition is preferred, for example, for use of the composition in rapid prototyping or rapid manufacturing processes.
  • a solvent it is preferably water or another well-tolerated, eg an alcohol, (poly) glycol or (vegetable) oil.
  • Optional additives can impart desired properties to the composition. Their amount is not particularly limited as long as the effect of the invention is not impaired.
  • the additives of polymerization sensitizers and inhibitors, stabilizers, modifiers, plasticizers, colorants, bioactive agents, cells, such as osteoblasts and smooth muscle cells, thickeners and fillers are selected, which on the one hand customary plastic additives can be incorporated, on the other hand on the Behavior of the later, cured product can be influenced.
  • the bioactive agents can be selected from drugs, proteins, and ligands from cell surface receptors.
  • platelet aggregation inhibitors / anticoagulants or immunosuppressants, but also peptides for influencing cell proliferation or cell differentiation may be included in the composition and / or bound to the surface of the cured polymer.
  • cell-selective proteins such as antibodies, eg, anti-CD34 or anti-CD133, which can bind to parent / progenitor cells via antigen / antibody reactions, or complement inhibitors to prevent inflammation on the surface of the polymers, fall into this group.
  • Known cell adhesion enhancers may also be incorporated and / or surface-bound, such as, for example, carboxymethyldextranes, proteoglycans, collagen, gelatin, glycosaminoglycans, fibronectin, lectins, polycations and natural and synthetic biological adhesive agents, such as RGD peptides.
  • good cell attachment can be ensured on the one hand, and on the other hand, the combined use of medicaments also makes it possible to obtain the polymer obtained from the composition according to the invention Excipients serve - in addition to or instead of its function as a replacement or support material for certain body tissues.
  • fillers include tricalcium phosphate, Ca 3 (PO 4 ) 2, and hydroxyapatite, which on the one hand serve as a calcium source for bone formation, but on the other hand also improve cell adhesion, as well as a wide variety of organic fillers, including, for example, autologous serum or plasma of the transplant recipient ,
  • One or more additives may also be covalently bonded to monomers or comonomers, e.g. to one or more of the above easily derivatizable comonomers as discussed above, such as esters or other functionalities of the (co) monomers.
  • This can not only ensure a more uniform distribution of the additive than it would possibly be achievable merely by physical mixing with the other components of the composition but, for example, also a binding of a specific component exclusively to the surface of the polymer, if the corresponding additive is added first, after a pre-hardening of the other components has already taken place. Therefore, it is particularly preferred that at least one such additive covalently bound to monomers or comonomers be a bioactive agent such as e.g. a drug or agent for promoting cell adhesion, since such an agent has to fulfill its function predominantly on the surface of the finished plastic.
  • the invention relates to a biodegradable, biocompatible, crosslinked polymer, preferably based on polyvinyl alcohol, which consists of a composition described above in the cured state.
  • such a polymer has on its surface functionalities which are capable of binding to cell surfaces or receptors via main or minor valences, such as van der Waals forces or hydrogen bonds promote cell attachment.
  • at least one of the aforementioned known cell adhesion improvers may preferably be bonded to the surface of the polymer according to the invention.
  • the shape of the Polymers are not specifically limited. Thus, it can be present, for example, as a structural body, as a coating on a substrate or as a film, but also as a hydrogel or "PEG-o-gel".
  • the present invention relates to a process for producing such a biodegradable, biocompatible, crosslinked polymer by polymerizing a composition according to the first aspect of the invention.
  • a portion of the composition may be precured, after which the remainder of the composition is added and the mixture is cured. This allows the targeted binding of some components of the composition on the surface.
  • the polymer thus obtained for example, for postcuring, removal or deactivation of excess additives or residual (co) monomers or for modifying the surface or the mechanical properties, but also for sterilization for its use as a graft, aftertreated.
  • Post-treatments may also include heat treatment, extraction, reprecipitation or surface treatment, e.g. impregnation, include.
  • the polymerization can be initiated thermally or photochemically.
  • Photochemically initiated polymerization is preferably used in a generative manufacturing process, e.g. by rapid prototyping or rapid manufacturing.
  • complicated structures such as e.g. those of bones or pieces of bone, quickly, relatively inexpensively, and reproduced to the very best of its true
  • the compositions according to the invention are also suitable for curing in vivo after their direct application to damaged tissue.
  • they may also be incorporated into the body in an optionally degradable bag or the like, made into the desired shape and then cured in vivo or ex vivo.
  • the invention relates to a series of novel compounds which are suitable for use in the compositions according to the invention. tongues or in a method according to the invention, but also for various other applications as polymerizable monomers or crosslinkers, as well as the same use in compositions or methods according to the invention.
  • reaction mixture was then diluted with 100 ml of dichloromethane and extracted with 150 ml of 1 N hydrochloric acid.
  • the organic phase was then washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off in the presence of a spatula tip of hydroquinone.
  • Butane-1 4-diyl-bis (vinyl carbonate), carbonic acid-vinyl-4- (vinyloxycarbonyloxy) butyl ester
  • Synthetic Example 13 Synthesis of diethylene glycol bis-bis (O-vinyloxycarbonyl) polylactate (DEG (PLAVC) 7 )
  • Synthesis Example 20 Synthesis of piperazine bis (vinylcarbamate) (PDVCA) diethylenediamine bis (vinylcarbamate), N, N'-bis (vinyloxycarbonyl) hexahydro-1,4-diazine
  • PDVCA piperazine bis (vinylcarbamate)
  • Synthesis Example 21 Synthesis of 3,3'-ethylenedioxy-bis (propylamine) divinylcarbamate (Jeffamine bis (vinylcarbamate), JAVM)
  • IR ATR 1 thin film: 3331, 2932, 2872, 1718, 1649, 1526, 1240, 1166, 1101, 954, 860 cm -1 .
  • IR (ATR, thin film): 3336, 2872, 1743, 1718, 1649, 1526, 1245, 1101, 949, 860 cm -1 .
  • Synthesis Example 23 Synthesis of sarcosine methyl ester vinyl carbamate (SMEVCA)
  • Synthesis Example 24 Synthesis of N, O-bis (vinyloxycarbonyl) -N-methylhydroxylamine (MHADVC) N-methyl-N- (vinyloxycarbonyloxy) -carbamic acid vinyl ester
  • Elemental analysis (C 4 H 7 NO 3 ): calc. C: 41, 03, H: 6.03, N: 11, 96; gef. C: 41.25, H: 6.16, N: 11, 74.
  • R 1 is an n-valent radical of a biodegradable, biocompatible oligo- or polymer, for example vinyl esters of natural products
  • R 1 is an n-valent radical of a biodegradable, biocompatible oligo- or polymer, for example vinyl esters of natural products
  • polymers containing OH groups for example polysaccharides such as glycogen, amylose, cellulose or hydroxyethylcellulose, in a suitable solvent, for example DMA / LiCl, can be reacted with vinyl chloroformate.
  • chitosan can be used for the production of vinyl esters.
  • the free amino groups are reacted with vinyl acrylate, which react under Michael addition with the acrylate double bond.
  • vinyl esters is the Pd (II) -catalyzed reaction of carboxyethyl cellulose analogously to obtaining TUVE from trioxaundecanedioic acid in synthesis example 7.
  • Sulfur-based vinyl esters according to the present invention can be obtained, for example, from thiols by any of the methods mentioned above, most simply by reacting the thiol, eg, a polypeptide having cysteine residues, with vinyl chloroformate.
  • the free P-OH group of phospholipids such as phosphatidylcholines can be first reacted with oxalyl chloride under mild conditions to the corresponding acid chloride.
  • the desired vinyl ester of the phospholipid can subsequently be prepared by reaction analogously to Example 30 and Example 31.
  • polysaccharides polypeptides, polyamides, polyesters, polycarbonates, polyethers, and fatty acid derivatives having readily reactable functionalities, such as hydroxy, thiol, and / or amino groups, can be easily converted into the corresponding vinyl esters and then into a polymerizable polymer.
  • biodegradable, biocompatible, crosslinked polymers which in turn are suitable, for example, for use as a bone or Gewebestütz- or -ersatzmaterial.
  • the solubility of the starting polymer is usually significantly improved by the conversion into the corresponding vinyl esters, but solids are obtained virtually throughout.
  • liquid comonomers and / or solvents in more or less high proportions are required.
  • 5% (for example 1%) solutions of the monomers in the respective solvent are also possible, they are not preferred according to the invention, since these give slow polymerization rates and usually require a high expenditure of energy for the subsequent removal of the solvent. Shaping in rapid prototyping would also be difficult.
  • compositions according to the invention containing only (tough) liquid vinyl ester monomers and initiators.
  • solvents or additives as they have already been explained in detail, is feasible by the average person skilled in the art without undue experimentation.
  • Mono- and difunctional vinyl esters were prepared as monomers of the formulas (I) to (III) - in two cases together with the co-monomer 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl) methyl methacrylate (MC) prepared in Synthesis Example 5 - formulated into compositions according to the invention by mixing with one of the following UV photoinitiators (A) to (C):
  • Initiator A 0.5% by weight Irgacure 819 (Ciba)
  • Intiator B 1% by weight of camphorquinone and 4-dimethylaminobenzoic acid ethyl ester (CC / DMAB) in molar ratio 1: 1.
  • Initiator C 2% by weight Darocur 1173 (Ciba )
  • Example 19 the surface of a cured sample consisting of AVE-MC copolymer was modified with alkaline phosphatase (ALP) as an example of an enzyme as a bioactive agent as follows:
  • ALP alkaline phosphatase
  • a polymer flakes with 1, 3 cm in diameter was inserted and in 0.05 M Tris-HCl buffer at pH 8 and 0 4 shaken (2 mg / ml) for C 16 h in 3 ml of ALP solution.
  • the plate was washed several times with the buffer solution, and free, unreacted carbonate MC was reacted with ethanolamine.
  • Comparative Examples 1 to 8 Preparation of Reference Compositions Analogously to the above examples, instead of the vinyl ester monomers according to the invention, other photopolymerizable monomers were mixed with initiator in order to obtain the reference compositions V1 to V8, which represent the prior art as comparative examples.
  • Comparative Example 3 ethoxylated TTA, MW 1200, ETA initiator A
  • Comparative Example 4 polyethylene glycol diacrylate, MW 800, PEG-DA initiator A
  • Comparative Example 7 Polyethylene glycol diacrylate, MW 800, PEG-DA initiator B
  • novel compositions B1 to B6, B20 to B41 and B46 to B50 obtained as described above and the comparative compositions V1 to V5 were used.
  • For phtoto-DSC measurements approximately 5 mg of each were accurately weighed into an aluminum DSC dish and the dish placed on the right sensor of the measuring cell, which was purged with nitrogen for 5 min.
  • a small bowl with an already polymerized sample of the respective composition on the left sensor served as reference.
  • the recording of the DSC device was started 2.0 minutes after the bowl was put on, and after the lapse of 1.0 minutes, the irradiation was started.
  • compositions of the examples in which difunctional monomers of the formula (I) were used generally cure with good to very good polymerization rates R p .
  • most of the monofunctional monomers cured slower, but are still in the range of difunctional and trifunctional comparative examples.
  • t max are in the inventive compositions, although large-part higher than that of most of the Comparative Examples (except for V5, a methacrylate wherein said functional group is generally preferred over the acrylates in practice), but are in a practical for implementation
  • the invention quite acceptable range, especially since in preferred compositions of the invention anyway at least 35%, more preferably at least 50%, di- or polyfunctional and thus rapidly curing vinyl esters are used as crosslinking agents.
  • Examples 40, 47 and 25 show the best performance of the invention. According to compositions and are in the range of the fastest-starting mixtures of the comparative examples.
  • the double bond conversions DBC of all the compositions tested are in the range of those of the comparative examples, with the phosphonic acid derivative of Example 41 giving the best value. It is also noticeable that the two difunctional vinyl phosphates of Examples 48 and 49 also give very high DBC values, but the trifunctional phosphate ester from Example 50 also performs better than average.
  • the compositions of the invention thus tested are quite suitable for the preparation of commercial products in an economical manner.
  • osteoblast-like cells MC3T3-E1 (source ATCC CRL-2596) were used.
  • the adherent cells were first detached with pronase from each other and from the bottom of the Petri dishes and then with freshly prepared nutrient medium, consisting of commercially available Minimal Essential Medium Eagle's alpha Modification ( ⁇ MEM), with additional glucose of originally 1 g / l on a glucose Concentration of 4.5 g / l and with 10% FCS (fetal calf serum), 30 ⁇ g / ml gentamycin (broad spectrum antibiotic), L-glutamine (400 mg / l) and ascorbic acid (50 mg / l), to a cell concentration of 40,000 cells / ml.
  • ⁇ MEM Minimal Essential Medium Eagle's alpha Modification
  • novel compound N-acryloyl-N-methoxyvinylcarbamate which is a valuable monomer for many applications due to its polymerization properties, is therefore of limited use in the inventive compositions according to claim 1 insofar as care must be taken that no residual monomers contained in the finished polymer product. This can be done for example by means of a post-treatment, for example extraction, reprecipitation or the like, of the polymer.
  • human venous umbilical endothelial cells (HUVEC) were used. After trypsinization of the confluent primary cultures, the cells were suspended in commercial medium 199 with 20% fetal calf serum, seeded in 96-well cell culture plates at a concentration of 40,000 cells / cm 2 and cultured again to confluency (37 ° C., 5% CO 2 ). Subsequently, the cell supernatants were lifted off and the endothelial cells were cultured with increasing concentrations of the monomers (0.1 nM to 1 mM in medium 199 with 10% fetal calf serum) for 24 h.
  • monomers 0.1 nM to 1 mM in medium 199 with 10% fetal calf serum
  • test specimens were prepared from the compositions of Examples B7 to B19 and Comparative Examples V6 to V8.
  • the mixtures were poured into a silicone mold to produce circular platelets and cured under nitrogen atmosphere on a UV system (Hg high-pressure lamp unfiltered, 1000 W).
  • the test specimens obtained were used to remove residual monomers with organic solvents and water in an ultrasonic bath extracted.
  • the extracted polymer bodies were sterilized by irradiation with UV light.
  • osteoblast-like cells MG-63 (ATCC CRL-1427) were used, prepared as described above for the toxicity tests, suspended in the same nutrient medium and distributed to the wells of multi-well plates in the manner described above the specimens had been inserted.
  • test specimens of the comparative examples resulted in a significant reduction in the number of cells, while specimens prepared from compositions according to the invention even favored an increase in the number of cells.
  • human venous umbilical cord endothelial cells were used again. After trypsinization of the confluent primary cultures, the cells were suspended in medium 199 with 20% fetal calf serum (FCS) and seeded onto the test specimens to be tested (40,000 cells / cm 2 ). After 24 hours of culturing of the cells (37 0 C, 5% CO2) were lifted off the cell supernatants, the endothelial cells with phosphate buffered saline (PBS) and incubated with medium 199 containing 10% FCS for 1 h equilibrated long. The cell proliferation was then determined by means of the EZ4U test.
  • FCS fetal calf serum
  • the indentation hardness HIT and the indentation module E ⁇ were determined using the nanoindenter XP, MTS Systems Inc. For this purpose, the specimens were bonded to an aluminum block with a two-component adhesive and ground and polished with abrasive papers of various grits. The penetration test with a penetration depth of 2 ⁇ m and a penetration rate of 0.1 ⁇ m / s was carried out using a Berkovich diamond pyramid. After a holding time of 30 s at maximum load, the test specimens were relieved again. From the slope of the tangent of the unloading curve at maximum load, the indentation module E
  • the indentation hardness HI T was calculated from the maximum force F max (WC Oliver, GMPharr, J. Mater. Res. 7, 1564 (1992), and ISO 14577):
  • compositions according to the invention can be produced from the compositions according to the invention.
  • comonomers or optional additives e.g. plasticizers, fillers, etc.
  • suitable post-treatment e.g. Heat treatment and / or extraction steps after the polymerization of the compositions
  • compositions of the present invention are suitable for various applications in or on the human or animal body or as coating materials, e.g. for medical devices, or come into contact with life or drug contact.
  • the industrial applicability of the monomers and compositions of the invention e.g. for the production of Gewebestütz- or -ersatzmaterial, is therefore beyond doubt.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine polymerisierbare Zusammensetzung zur Herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter Polymere auf Basis von Polyvinylalkohol, umfassend: 5-100 Gew.-% Vinylester-Monomer(e) der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) worin X Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Phosphor ist, n = 1-1000 ist, wobei zumindest 20% der n =2 sind, die R1 ausgewählt sind aus Wasserstoff, unverzweigten, verzweigten oder zyklischen, gesättigten oder ungesättigten, n-wertigen Kohlenwasserstoffresten mit 1-30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls Heteroatome aufweisen und gegebenenfalls mit Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH, -CN, -CHO und =O substituiert sind, sowie aus n-wertigen Resten biologisch abbaubarer, bioverträglicher Oligo- und Polymere, m = 1-5 ist, die R2 aus Wasserstoff, -OH, =O und den Optionen für R1 ausgewählt sind und die R3 aus Wasserstoff, -OH und den Optionen für R1 ausgewählt sind; 0-50 Gew.-% ethylenisch ungesättigter Comonomere; 0-10 Gew.-% Polymerisationsinitiator(en); sowie 0-95 Gew.-% Lösungsmittel.

Description

Durch Polymerisation härtbare Zusammensetzung zur Herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter Polymere auf Basis von Polyvinylalkohol
Die vorliegende Erfindung betrifft durch Polymerisation härtbare Zusammensetzungen zur Herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter Polymere auf Basis von Polyvinylalkohol.
STAND DER TECHNIK
Auf dem Gebiet der medizinischen Chemie wurden seit vielen Jahren Anstrengungen unternommen, biologisch abbaubare Kunststoffe und daraus hergestellte Formkörper als Implantate für den menschlichen und tierischen Körper zu entwickeln, die beispielsweise als Stütz- und Aufbaumaterial für Gewebe (z.B. Knochen), dienen kön- nen. Dazu sind neben geringer Toxizität der Kunststoffe sowie ihrer Abbauprodukte auch Eigenschaften wie einfache Verarbeitbarkeit und hohe mechanische Stabilität erforderlich. Weiters sollten diese Materialien eine hohe Affinität für Zellen, z.B. Osteoblasten, aufweisen, damit sich diese an die Oberfläche des Formkörpers anlagern und die Bildung von körpereigenem Knochenmaterial um den Kunststoff initiie- ren können. Besonders wünschenswert ist dabei Kunststoffmaterial, das sich im Lauf der Zeit auflöst, dessen Abbauprodukte vom Körper resorbiert werden, und das gleichzeitig durch natürliches Gewebe, z.B. Knochen, ersetzt wird.
Gewisse Erfolge wurden in der Vergangenheit zunächst mit Polymeren auf der Basis von Polymilch- und -glykolsäure sowie Polylactonen und -lactamen erzielt, die jedoch allgemein unvernetzt und somit mechanisch relativ instabil sind und sich für manche Anwendungen zudem zu rasch auflösen (Bulk-Erosion). Um diese Nachteile zu beheben, wurden beispielsweise Copolymere, z.B. Block-Copolymere, mit vernetzbaren Gruppen, z.B. Fumarsäure, hergestellt (siehe z.B. T. Matsuda, M. Mizutani, S. Ar- nold, Macromolecules 33, 795-800 (2000), und M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research 61(1), 53-60 (2002)). Allerdings stellte sich heraus, dass diese Materialien zahlreiche Nachteile aufwiesen. Zum einen waren die polyme- risierbaren Basiszusammensetzungen häufig nur als Schmelze oder Lösung verarbeitbar, was sie nicht nur schwierig in der Handhabung macht, sondern auch hohe Energie- und Materialkosten verursacht, da beträchtliche Wärmemengen vonnöten sind bzw. Lösungsmittel entfernt werden muss. Zum anderen waren die Vernet- Zungsgeschwindigkeiten gering und die Form- und mechanische Stabilität sowie die Elastizität der Polymere aufgrund geringer Vernetzungsdichten unzureichend, so dass ein Einsatz derselben als künstliches Knochenmaterial praktisch unmöglich war. Eine Verbesserung der Polymerisationsgeschwindigkeit der Capronsäure-Deri- vate wurde durch die Einführung von Acrylat-Endgruppen erzielt (M. Mizutani, T. Mat- suda, Journal of Biomedical Materials Research 62, 395 (2002)), die übrigen Nachteile wurden dadurch jedoch nicht beseitigt.
In der US-Anmeldung 2004/0110439 werden bioverträgliche, vernetzte Proteinfasern für medizinische Anwendungen beschrieben, die aus polymerisierten Derivaten von Biopolymeren, wie z.B. Elastin, Kollagen und Gelatine, gesponnen werden und gegebenenfalls auch eingearbeitete lebende Zellen enthalten können. Auch diese Materialien sind aufgrund mangelnder Steifigkeit und Elastizität jedoch z.B. als Knochenersatz ungeeignet.
Einen ausführlichen Überblick über die Problematik findet sich beispielsweise auch in der WO 2006/108202 der Anmelderin, in der als Lösung derselben Zusammensetzungen auf Acrylatbasis beschrieben werden, die gegebenenfalls Hydrolysate von Biopolymeren wie Gelatine, Keratin, Fibrin oder Casein enthalten können und für generative Fertigungsverfahren, wie z.B. Rapid-Prototyping- oder Rapid-Manufacturing- Verfahren, geeignet sind. Dadurch konnten auf relativ einfache und wirtschaftliche Weise Formkörper erhalten werden, deren mechanische Eigenschaften, einschließlich der Porosität, jenen von natürlichem Knochen ähneln und die - gegebenenfalls nach Oberflächenmodifizierung - gute Zellanhaftung ermöglichen.
Im Zuge weiterführender Forschungen haben die Erfinder jedoch herausgefunden, dass die in der WO 2006/108202 beschriebenen Kunststoffe den Nachteil aufweisen, dass die Abbauprodukte der dortigen Formkörper auf Polyacrylatbasis, d.h. Acrylate, ungünstig hohe Toxizität, auch aufgrund von Restmonomeren, für Zellen aufweisen, so dass bereits angelagerte Zellen absterben können bzw. die Anlagerung weiterer Zellen behindert wird, sobald der biologische Abbau des Kunststoffs im Körper einsetzt.
In JP-A-09143194 wird von Tokiwa Yutaka et al. die Herstellung von Vinyloxycarbo- nylalkanoyl-Derivaten von Zuckern (d.h. von gemischten Vinyl-Zucker-Estern von Alkandisäuren) durch enzymatische Glykosylierung, ausgehend von Divinylestem ali- phatischer Dicarbonsäuren und dem entsprechenden Zucker in Gegenwart von Pro- teasen von Streptomyceten oder Bacilli beschrieben. Als einzige Beispiele für den Zucker und den Divinylester werden Maltose bzw. Divinyladipat offenbart. Das Hauptaugenmerk liegt dabei auf dem Herstellungsverfahren. Eine mögliche Eignung der so hergestellten Verbindungen als Monomere zur Herstellung biologisch abbaubarer Polymere zum Einsatz in der Polymerchemie und in der Medizin wird zwar all- gemein erwähnt, es finden sich jedoch weder Angaben über solche Verbindungen enthaltende polymerisierbare Zusammensetzungen noch über die Eigenschaften von daraus hergestellten Polymeren oder gar von dreidimensionalen Körpern aus diesen Polymeren.
Derselbe Erfinder beschreibt im späteren JP-Patent Nr. 2000-086806 Details zur biologischen Abbaubarkeit von Homopolymeren derartiger Verbindungen, explizit von Vinyladipoylglucose-Homopolymer, durch Mikroorganismen, die in einem Fall bei über 70 % liegen soll. Die dabei entstehenden Spaltprodukte werden jedoch nicht erwähnt.
Wiederum derselbe Erfinder offenbart im JP-Patent Nr. 2003-321624 Beschichtun- gen aus ähnlichen Materialien, die gute Haftung auf verschiedenen Oberflächen, wie z.B. Kunststoffen, Metallen, Papier, Gummi, Fasern usw., biologische Abbaubarkeit und Affinität für Proteine, Nucleoside, Nucleotide, Nucleinsäuren usw. aufweisen sol- len, wodurch die Beschichtungen etwa zu deren Detektion eingesetzt werden können. Erneut wird nur Divinyladipat als Beispiel für den Divinylester als Ausgangsmaterial erwähnt. Die Beschichtungen werden durch Eintauchen von Gegenständen, wie etwa eines Films aus Polymilchsäure, in eine wässrige Lösung des Vinyladipoyl- zuckers in Gegenwart eines Eisen(ll)-sulfat/Wasserstoffperoxid-Katalysatorsystems erzeugt. Einsatzmöglichkeiten solcher Beschichtungen außer zur Detektion verschiedener Zellkomponenten werden nicht erwähnt.
In JP-A-2001-316465 wird die Herstellung von wasserlöslichen linearen Polyestern aus Zuckeralkoholen und aliphatischen Dicarbonsäuren oder Derivaten davon durch enzymatische Katalyse mit Lipase beschrieben. Als mögliche Ausgangsprodukte werden Divinyladipat und Divinylsebacat erwähnt, aus denen - offenbar durch enzy- matische Umesterung unter Abspaltung von Vinylalkohol - lineare Polyester des jeweiligen Zuckers mit Adipin- oder Sebacinsäure erzeugt werden.
Eine ähnliche Vorgangsweise wird auch in JP-A-11276188 offenbart, wo aus Divinylsebacat in Gegenwart von Lipase produzierenden Alcaligenes-Bakterien "polymere Zuckerester", d.h. offenbar erneut Polyester aus Zucker und Dicarbonsäure, hergestellt werden.
Schon seit längerer Zeit wird die Eignung von biodegradablen Polymeren auch für die Rekonstruktion von weichen Binde- und Stützgeweben (Blutgefäße, Herzklappen, Bauchdecke usw.) untersucht. Wie beim Knochen wird eine vollständige Auflösung des prothetischen Materials ohne Funktionsverlust des Implantates bei gleichzeitiger Neubildung von organspezifischem Gewebe angestrebt. Als Ausgangsmaterialien wurden bisher natürliche (z.B. Kollagen, Elastin) und künstliche Polymere (z.B. PoIy- glykolsäure, Polymilchsäure, Polydioxanon) zur Implantatherstellung eingesetzt. Als Probleme erweisen sich aber nach wie vor die schwer kontrollierbare Graftdegrada- tion und das damit einhergehende Auftreten von Aneurysmen. Weiters kommt es bei vielen Implantaten durch das Biomaterial zur Induktion einer Fremdkörperreaktion, die eigentlich durch den raschen Abbau/Umbau des Materials im Körper verhindert werden sollte. Siehe L. Xue, H. P. Greisler, "Biomaterials in the development and future of vascular grafts", J. Vase. Surg. 37, 472-480 (2003). Zu Polymerisationszwecken sind in der Literatur auch Vinylcarbonate und -carbama- te bekannt. So beschreibt die WO 93/18070 A1 (die der EP 629.214 B1 entspricht), biologisch abbaubare, unvernetzte Polymere mit geringer oder keinerlei Wasserlöslichkeit, die in Seitenketten lipophile Methylendiester-Gruppen der Formel: Polymer-(L)-(O)m-CO-O-C(R1 R2)-O-CO-(O)n-R3 enthalten, worin m und n = 0 oder 1 sind, welche ihrerseits mittels Esterase-Enzym abspaltbar sind, um ein wasserlösliches Restpolymer zu ergeben. L steht für einen optionalen, lipophilen Linker. Bei Ausführungsformen mit m = 1 sind Carbonate in der Seitenkette enthalten. Bei einer von zahlreichen Ausführungsformen kann das PoIy- mer auch Polyvinylalkohol sein, so dass sich - wenn der Linker L fehlt - Polyvinylako- hol umfassende Polymere konstruieren lassen. Allerdings sind sämtliche Ausführungsformen der WO 93/18070 A1 völlig unvernetzt, sodass dort ausschließlich lineare Polymere beschrieben werden, die nur geringe bis mäßige mechanische Festigkeit aufweisen können, was beispielsweise eine Verwendung als Knochenersatz ausschließt.
Die WO 2003/37944 beschreibt verschiedene mit Vinylcarbonat endverkappte PoIy- siloxane mit fluorierten Seitenketten die zusammen mit 3-[Tris(trimethylsiloxy)silyl]- propylvinylcarbonat und mit N-Vinylpyrrolidon zu Hydrogelen copolymerisiert werden, welche als Kontaktlinsenmaterial dienen. Die so erhaltenen Hydrogele sind zwar vernetzt, biologische Abbaubarkeit wird jedoch für solche Copolymere nicht nur nicht erwähnt, sondern ist sogar gänzlich unerwünscht, um für Kontaktlinsen geeignet zu sein.
Auch in der WO 2006/71388 werden Polysiloxane beschrieben, die als Präpolymere zur Herstellung biomedizinischer Vorrichtungen (vor allem von Kontaktlinsen) dienen sollen und Carbonat- bzw. Carbamat-Gruppen in der Kette enthalten können. Konkret entsprechen diese Präpolymere der Formel:
M(*Dü*PS)x*Dii*M worin M ein polymerisierbarer ethylenisch ungesättigter Rest ist, Dii ein zweiwertiger Rest einer Diisocyanatverbindung ist, PS ein zweiwertiger Rest eines Polysiloxan- diols oder -diamins ist, x zumindest 2 ist und * für eine zweiwertige Gruppe der For- mel -NH-CO-NH-, -NH-COO- oder -OCO-NH- steht. Die Gruppierungen M und PS können in der Kette Carbonat-, Ureido- oder Urethan- oder auch Ether-Gruppen enthalten. In jeweils einer der mannigfaltigen möglichen Ausführungsformen kann M eine endständige Vinylcarbonat- oder Vinylcarbamat-Gruppe aufweisen. Als Vorteil der Gegenwart von hydrophilen Carbonat-, Carbamat- oder Ureido-Gruppen wird nicht Spaltbarkeit, sondern eine Erhöhung der Verträglichkeit mit hydrophilen Co- monomeren erwähnt. Als mögliches Co-Monomer wird 2-Methacryloyloxyethyl-vinyl- carbonat erwähnt. Der Vorteil der aus diesen Präpolymeren erhaltenen Kunststoffe ist neben hohem Zugelastizitätsmodul deren hohe Sauerstoffpermeabilität, wie dies für eine Verwendung als Kontaktlinsen erforderlich ist. Biologische Abbaubarkeit ist jedenfalls erneut unerwünscht. Auch die WO 2006/71479 und WO 2001/74932 derselben Anmelder beschreiben die Herstellung bzw. Beschichtung von Kontaktlinsen, wobei erneut 2-Methacryloyloxyethyl-vinyl-carbonat sowie N-(Carboxyethyl)vinylcarb- amat als mögliche Comonomere offenbart werden.
Keines der aus dem Stand der Technik bekannten Polymere oder Copolymere wäre demnach für eine Verwendung für hochstabile Materialien, wie z.B. als Knochenersatz- oder Zahlfüllmaterial, geeignet.
Ziel der Erfindung war daher die Bereitstellung einer verbesserten Zusammensetzung zur Herstellung von bioverträglichen Kunststoffen, die als Körperimplantate, insbesondere als Knochenersatz oder als Zahnfüllmaterial, eingesetzt werden können.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung löst die obige Aufgabe in einem ersten Aspekt durch Bereitstellung einer durch Polymerisation härtbaren Zusammensetzung zur Herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter Polymere, vorzugsweise solcher auf Basis von Polyvinylalkohol, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst:
a) 5 bis 100 Gew.-% eines oder mehrerer Vinylester-Monomere, die unabhängig voneinander aus Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (III) ausgewählt sind:
(I) (H) (III) worin
X ein aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Phosphor ausgewähltes Hetero- atom ist; die n jeweils unabhängig voneinander 1 bis 1000, vorzugsweise 1 bis 50, noch bevorzugter 1 bis 20, noch bevorzugter 1 bis 10, insbesondere 1 bis 3, sind, wobei zumindest 20 % der n > 2 sind; die R1 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus i) Wasserstoff, unverzweigten, verzweigten oder zyklischen, gesättigten oder ungesättigten, n-wertigen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 30, vorzugsweise 3 bis 25, noch bevorzugter 4 bis 20, insbesondere 5 bis 15, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrere, aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Phosphor ausgewählte Heteroatome innerhalb der Kette und/oder am Kettenende aufweisen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH, -CN, -CHO und =O substituiert sind, und ii) n-wertigen Resten biologisch abbaubarer, bioverträglicher Oligo- und Polymere, ausgewählt aus Polysacchariden, Polypeptiden, Polyamiden, Polyestern, Polycarbonaten, Polyethem und Fettsäurederivaten; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; die Reste R2 aus Wasserstoff, -OH, =O und den Optionen für R1 ausgewählt sind; und die Reste R3 aus Wasserstoff, -OH und den Optionen für R1 ausgewählt sind;
b) 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer ethylenisch ungesättigter Comonomere, ausgewählt aus (Meth)acrylsäure-, Maleinsäure-, Fumarsäure-, Vinylpyrrolidon- und α-Olefin-Monomeren; c) 0 bis 10 Gew.-% eines oder mehrerer Polymerisationsinitiatoren, ausgewählt aus thermischen Initiatoren und Photoinitiatoren; und
d) 0 bis 95 Gew.-% eines oder mehrerer Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser, nie- deren Alkoholen, Ether-, Keton-, Ester-, Amid- und Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln.
Die neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen demnach als Hauptkomponente, abgesehen von allfälligem Lösungsmittel: - einen oder mehrere Carbonsäurevinylester der allgemeinen Formel (I) und/oder
- einen oder mehrere Kohlensäure-, Thiokohlensäure- oder Carbaminsäurevinylester bzw. eine oder mehrere Vinyloxycarbonylphosphorverbindungen, vorzugsweise Vinyloxycarbonyl-Derivate von Säuren des Phosphors, insbesondere von Phospho- naten, der allgemeinen Formel (II) und/oder - einen oder mehrere Vinylester einer Säure des Phosphors, vorzugsweise ein oder mehrere Vinylphosphate, der allgemeinen Formel (III) als polymerisierbare Monomere, die nachstehend allesamt als "Vinylester" bezeichnet werden.
Da die Zusammensetzung somit auf Vinylester-Derivaten basiert, bildet sich bei der Polymerisation derselben eine zum Teil, vorzugsweise aber vorwiegend aus PoIy- vinylalkohol bestehende Polymerkette. Im Zuge des biologischen Abbaus des Polymers im Körper werden daher primär Polyvinylalkohol sowie - zumindest intermediär
- die entsprechenden freien Säuren bzw. Partialester, die nachstehend der Einfach- heit halber beide als "Säuren" bezeichnet werden, und/oder Reste von biologisch abbaubaren Oligo- und Polymeren gebildet. Polyvinylalkohol ist ein nichttoxisches Polymer, das häufig in Arzneimittelformulierungen anzutreffen ist, und wird ohne Schäden für den Körper ausgeschieden.
Als Säuren werden im Falle von Monomeren der Formel (I) beispielsweise Fettsäuren, Zuckersäuren oder Aminosäuren gebildet, wobei erfindungsgemäß insbesondere solche zum Einsatz kommen, die als Bestandteile der Nahrung ebenfalls weitge- hend unbedenklich sind. Ähnliches gilt für die - in der Folge zusammenfassend als "Biopolymere" bezeichneten - Oligo- und Polymere als Komponente a)ii): Auch hierfür werden biologische Substanzen oder leicht abbaubare Kunststoffe eingesetzt, die gut verträglich und für den Organismus unschädlich sind. Darauf wird nachstehend noch näher eingegangen.
Im Falle von Monomeren der Formel (II) bilden sich beispielsweise (Thio-)Kohlensäu- rehalbester oder Carbaminsäuren, die jedenfalls an Heteroatome gebundene Carbo- xylgruppen aufweisen, die als solche instabil sind und spontan decarboxylieren. Dies bedeutet, dass an den Resten R1 keine freien Carboxylgruppen zurückbleiben, sondern als saure Verbindung lediglich CO2 anfällt, das über die Lungen ausgeschieden wird. Da keine sauren Komponenten lokal verbleiben, sind Verbindungen der Formel (II) bevorzugte Monomere in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Bei Monomeren der Formel (III) fallen bei der Zersetzung der Polymere im Körper ausschließlich Säuren des Phosphors, vorzugsweise Phosphate, an, die ebenfalls weitestgehend unbedenklich und teilweise sogar zum Aufbau körpereigener Substanzen erforderlich sind.
Aus einer obigen Zusammensetzung kann somit ein Kunststoff erhalten werden, der aufgrund der Gegenwart von zumindest 20 Mol-% polyfunktioneller Vinylester-Mono- mere (da 20 % der n > 2 sind) stabil vernetzt ist und der aufgrund seiner, wenn überhaupt, äußerst geringen Toxizität problemlos als Implantat im Körper eingesetzt werden kann. Durch geeignete Wahl der Parameter wie etwa des Verhältnisses zwi- sehen mono- und polyfunktionellen Vinylestermonomeren und des Monomergehalts, können sowohl Hydrogele (z.B. aus Zusammensetzungen mit geringem Monomergehalt in Wasser) bzw. so genannte "PEG-o-Gele" (d.h. mit Polyethylenglykol als Lösungsmittel) als auch steife, elastische Körper (z.B. aus lösungsmittelfreien Zusammensetzungen mit hohem Anteil an polyfunktionellen Monomeren) gebildet werden, die somit beispielsweise als Gewebe-, Knorpel- oder Knochenersatz oder auch als Zahnfüllmaterial Anwendung finden können. Weiters können die so erhaltenen Polymere als Gewebestützen, z.B. für Herzklappen, als Grundmaterial für Shunts und Stents sowie als Kleber und Verschlusse (z.B. Patches) für verletzungs- oder genetisch bedingte Gewebeschäden eingesetzt werden. Weiters sind solche Formulierungen auch geeignet für die Herstellung von Beschichtungen verschiedener Substrate, z.B. für Medizinprodukte, aber auch überall dort, wo geringe Toxizität der Monomere und der Polymere erwünscht ist, z.B. im Lebensmittelkontakt.
Die Anzahl an Vinylestergruppierungen in der Zusammensetzung wird durch entsprechende Wahl des Parameters n gesteuert. Werden Vinylester von Biopolymeren mit einem hohen Molekulargewicht, z.B. über 10.000 oder sogar über 1.000.000 g/mol, eingesetzt, können je nach Substitutionsgrad durchaus bis zu 1.000 reaktive Stellen, d.h. Vinylestergruppen, am Polymerrückgrat vorliegen, beispielsweise im Falle von Stärke als Biopolymer. Aufgrund der für manche Anwendungen möglicherweise zu hohen Vernetzungsdichte sowie zur Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit der Polymere im Körper werden jedoch auch im Falle von Biopolymeren als Reste R1 weniger reaktive Stellen, d.h. bis zu 50, bis zu 20 oder nur bis zu 10 Vinylestergruppen, pro Monomermolekül bevorzugt. Speziell, wenn keine Biopolymere, sondern Monomere bzw. kurzkettige Oligomere (z.B. Dimere) als R1 zum Einsatz kommen, sind vorzugsweise nur bis zu 10, noch bevorzugter nur bis zu 3, Vinylestergruppen im Monomer-Molekül vorhanden.
Der Wert des Parameters m in Formel (I), d.h. die Anzahl an Substituenten auf dem Heteroatom X mit Ausnähme des Vinylester- und des R1-Rests, kann zwischen 0 und der um zwei reduzierten Wertigkeit des Heteroatoms X variieren, d.h. für Sauerstoff ist m = 0, für Stickstoff ist m = 1 , für Schwefel ist m = 0 bis 4, und für Phosphor ist m = 0 bis 3. Ist ein mehrwertiger Rest, wie z.B. =O, an das Heteroatom gebunden, verringert sich die Anzahl der weiteren möglichen Substituenten R2 natürlich entsprechend der Wertigkeit desselben.
Weiters können zwei oder mehrere der Reste R1 und R2 miteinander verbunden sein, um so Ringstrukturen zu bilden, in denen X ein Ringatom darstellt. Wie die Formel (I) ausdrückt, können sowohl mehrere Vinylester/Heteroatom-Gruppierungen an einen Rest R1 gebunden sein als auch ein oder mehrere Heteroatome X mehr als einen aus den Optionen für R1 ausgewählten Substituenten R2 aufweisen.
Die Anzahl der Kohlenstoffatome des Rests R1 als Komponente a)i), der kein Bio- polymer ist, hängt unter anderem vom jeweiligen Wert für n ab. Obgleich sowohl sehr kurzkettige Verbindungen wie Divinyl(thio)carbonat oder Vinylcarbamat als auch langkettige oder stark verzweigte bzw. durch zyklische Strukturen unterbrochene Reste mit bis zu 30 C-Atomen eingesetzt werden können, sind derartig kurze bzw. lange/verzweigte Reste erfindungsgemäß nicht bevorzugt. Sehr niedermolekulare Verbindungen sind aufgrund ihrer relativen Flüchtigkeit schwieriger zu handhaben und langkettige oder stark verzweigte Reste im Körper mitunter schwerer abbaubar. Daher sind Reste R1 mit 3 bis 25 Kohlenstoffatomen eher bevorzugt, und solche mit 4 bis 20, insbesondere 5 bis 15, Kohlenstoffatomen prinzipiell noch bevorzugter, wenn dies auch, wie erwähnt, vom Wert für n abhängt. Ist R2 ein aus den Optionen für R1 ausgewählter Rest, so handelt es sich dabei im Hinblick auf die mechanischen und die Polymerisationseigenschaften vorzugsweise um kurzkettige Reste, z.B. Nie- deralkyl- oder -alkoxy-Reste.
Vinylester-Monomere der Formel (I) sind somit vorzugsweise aus Vinylestern von ali- phatischen Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäure mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen,
Zuckersäuren, Aminosäuren sowie Polymeren und Copolymeren der obigen Säuren ausgewählt, noch bevorzugter aus ein- und mehrfachen Estern der folgenden Säuren und deren Derivaten: Bernsteinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Citronensäure,
Weinsäure, Asparaginsäure, Oxoglutarsäure, Glutaminsäure, Schleimsäure, Ethylen- diamintetraessigsäure, Butantetracarbonsäure, Cyclopentantetracarbonsäure, PoIy- glutaminsäure, Polyasparaginsäure, Hyaluronsäure, Polymilchsäure, Polyglykolsäure und Poly(lactid-co-glykolid).
Wenn R1 den Rest eines Biopolymers darstellt, kann dieses beispielsweise aus den folgenden ausgewählt werden: Polyethylenglykol, Gelatine, Chitosan, Cellulose,
Amylose und Glykogen. Diese Auswahl gewährleistet besonders gute Verträglichkeit der Abbauprodukte eines aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestell- ten Polymers sowie leichte Verfügbarkeit oder Zugänglichkeit der Ausgangssubstanzen für die Zusammensetzung.
Bei den Vinylester-Monomeren der Formel (IM), d.h. den Vinylestern von Säuren des Phosphors, also von Phosphor-, Phosphon- oder Phosphinsäuren, sind die R3 vorzugsweise OH-, Niederalkyl- oder Alkoxygruppen oder Biopoly- oder -oligomere. In manchen bevorzugten Ausführungsformen sind beide Reste R3 Alkoxygruppen, wovon eine besonders bevorzugt eine weitere Vinyloxygruppe darstellt, sodass das Monomer ein Divinylester der jeweiligen Säure des Phosphors ist, der in der erfin- dungsgemäßen Zusammensetzung als Vernetzer dient. Die Vinylester-Monomere der Formel (III) können in anderen bevorzugten Varianten Vinylester von Nucleosi- den, Nucleotiden oder Nucleinsäuren sein, um bei der Zersetzung vom Körper verwertbare Produkte zu liefern.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann jeweils nur ein Vinylester- Monomer einer der Formeln (I) bis (III) enthalten sein, dass dann jedoch ein zumindest bifunktionelles Monomer, d.h. ein Divinylester, sein muss, um bei der Polymerisation den erforderlichen Mindestvernetzungsgrad zu ergeben. Vorzugsweise sind daher mehrere verschiedene Vinylester-Monomere in den Zusammensetzungen ent- halten, beispielsweise zumindest ein mono- und zumindest ein di- oder höherfunktio- nelles Monomere, da so der Vernetzungsgrad einfacher zu steuern ist. Bei Gegenwart mehrerer verschiedener Vinylester-Monomere können diese allesamt nur einer oder auch unterschiedlichen der Formeln (I) bis (III) entsprechen. Das heißt, es können beispielsweise Kombinationen von Vinylcarboxylaten, -carbonaten bzw. -carba- maten und -phosphaten in den Zusammensetzungen enthalten sein. Die Auswahl solcher Kombinationen ist nicht speziell eingeschränkt und kann in Abhängigkeit vom jeweiligen Verwendungszweck des daraus herzustellenden Polymers frei gewählt werden, solange bei der Polymerisation die gewünschten Eigenschaften des gehärteten Produkts erzielt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen macht das zumindest eine Vinylester-Monomer zumindest 50, noch bevorzugter zumindest 70, insbesondere zumindest 90, Mol-% aller enthaltenen Monomere aus, um bei der Polymerisation einen Kunststoff zu ergeben, der hohe Anteile an Polyvinylalkohol enthält, was die oben beschriebenen Vorteile der Erfindung noch besser zur Geltung bringt.
Vorzugsweise sind weiters zumindest 35, noch bevorzugter zumindest 50, Mol-%, der Vinylester-Monomere der erfindungsgemäßen Zusammensetzung di- oder höher- funktionelle, als Vernetzer wirkende Monomere mit n > 2. Dies bietet - sowohl bei niedrigem als auch bei hohem Gesamtmonomergehalt in der Zusammensetzung - den Vorteil einer ausreichenden Vernetzungsdichte, um Formstabilität sowie gewünschte mechanische Eigenschaften, wie z.B. Härte und Stabilität, zu gewährleisten.
Der Umstand, dass in der Kette bzw. am Kettenende optional weitere Heteroatome vorhanden sein können, trägt der Tatsache Rechnung, dass in biologischen Molekülen der angegebenen Kettenlängen, wie etwa in Zucker(säure)-, Aminosäure- bzw. Peptid- oder Fettsäureresten, aus denen die Vinylester-Monomere der Erfindung hergestellt werden können, häufig Heteroatome anzutreffen sind. Dasselbe gilt für die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten, Unsättigungen und Verzweigungen. Die optionalen Substituenten können aber auch dazu dienen, die Anlagerung von Zellen an der Oberfläche eines aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung her- gestellten Polymers zu fördern, was nachstehend noch näher ausgeführt wird.
Die Vinylester-Monomere der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind entweder im Handel erhältlich, oder sie können gemäß literaturbekannten Verfahren oder entsprechend den hierin in den nachfolgenden Synthesebeispielen offenbarten Ver- fahren hergestellt werden, wobei dem Fachmann klar ist, dass die Reaktionsparameter mitunter entsprechend abzuändern sind, um weitere, hierin nicht beschriebene Verbindungen zu synthetisieren. Beispielsweise kann zur Herstellung von Vinylestern der Formel (II) mit Schwefel als Heteroatom X die in Synthesebeispiel 8 beschriebene Arbeitsvorschrift befolgt werden, wobei anstelle von Ethylenglykol das entspre- chende Thiol oder z.B. eine HS-Gruppen enthaltende Aminosäure wie Cystein, deren sonstige Funktionalitäten gegebenenfalls geschützt sind, mit Chlorameisensäure- vinylester umgesetzt wird. Bei Bedarf kann gegebenenfalls die Reaktionstemperatur (z.B. auf Raumtemperatur) erhöht werden, um die geringere Reaktivität von Thiolen zu kompensieren. Jedes andere Verfahren, das die gewünschten Verbindungen liefert, ist aber ebenso geeignet, wofür beispielsweise folgende Literatur angeführt werden kann.
Carbonate:
R.A. Olofson und J. Cuomo, Tetrahedron Lett. 21 (9), 819-22 (1980), beschreiben die
Synthese von Isobutylvinylcarbonat aus Trimethylsilylvinylether und Chlorameisen- säureisobutylester unter Verwendung von Benzyltrimethylammoniumfluorid als Katalysator.
RA Olofson, Dang Vu Anh; D.S. Morrison und P. F. De Cusati, J. Org. Chem. 55(1), 1τ3 (1990), beschreiben eine Einstufensynthese aus Chlor- oder Fluorameisensäureestern und Aldehyden unter Kronenether-Katalyse. K. Rege, S. Hu, J.A. Moore, J. S. Dordick und S. M. Cramer, J. Am. Chem. Soc. 126(39), 12306-12315 (2004), beschreiben die chemoenzymatische und daher regio- selektive Synthese ausgehend von Methylenoximvinylcarbonat und Alkoholen.
Carbamate: R.A. Olofson, B.A. Bauman und DJ. Wancowicz, J. Org. Chem. 43(4), 752-4 (1978), beschreiben die Herstellung von Vinylcarbamaten aus dem entsprechenden Amin,
Phosgen und Di(ethanal-2-yl)quecksilber.
AJ. Duggan und F.E. Roberts, Tetrahedron Lett. 20(7), 595-8 (1979), beschreiben eine Synthese ausgehend vom entsprechenden Amin und von S-Phenylvinylthiocar- bonat.
Thiocarbonate:
AJ. Duggan und F.E. Roberts, Tetrahedron Lett. 20(7), 595-8 (1979), beschreiben die Synthese von S-Phenylvinylthiocarbonat aus Thiochlorameisensäure-S-phenyl- ester und Vinylalkohol. R.A. Olofson und J. Cuomo, J. Org. Chem. 45(12), 2538-41 (1980), beschreiben eine ähnliche Synthese aus aus Thiόchlorameisensäure-S-phenylester und Trimethylsilyl- vinylether.
Weitere mögliche Ausgangssubstanzen für die Herstellung der Vinylester-Monomere umfassen beispielsweise diverse Mono- und Polyalkohole, einschließlich Zucker- und Zuckersäure-Derivate, wie z.B. diverse Glykole, Glycerin, Cyclohexandimethanol, Hexandiol, Hexanol, Butanol, Ethanol, Dodecanol, Trimethylolpropan, Stearyltartrat, Glucose, Ribose, Fructose, Glycerinaldehyd, Dihydroxyaceton, Desoxyribose, CeIIo- biose, Glucopyranose, Erythrose, Threose, sowie deren Thio-Analoga, Amine und Polyamine, Aminosäuren (vorzugsweise essenzielle), Nucleotide und Nucleotidba- sen, Peptide, wie z.B. Jeffamine, Piperidin, Ethylendiamin, Hexamethylendiamin, Di- ethylentriamin, Triethylentetramin, 1 ,12-Diamino-4,9-diazadodecan, 1 ,5,10-Triaza- decan, Hexylamin und Dodecylamin, Polymere und Biopolymere, wie z.B. Stärke, Cellulose, Chitosan, Alginat, Hydroxyethylcelluose, Hydroxyethylstärke, Hyaluronat, Gelatine, Casein, Polyvinylalkohol, Polyethylencarbonat, Poly-1 ,2-propylencarbonat, Polycaprolactondiol, aber auch Zwei- und Drei-Block-Copolymere wie PEG-Caprolac- ton, PEG-Glykole, PEG-Lactide, PEG-Ethylencarbonate und PEG-Propylencarbona- te, sowie verschiedene Verbindungen mit biologischer Aktivität, wie z.B. Salicylsäure- ethylester, Ascorbinsäure, Ubichinon, Gallussäure, Citronensäure, Curcumin, Retinol, Calciferol, Thiamin, Diaminopyrimidin, um nur einige zu nennen.
Die optionalen Comonomere als Komponenten b) können bei Bedarf zu verschiedensten Zwecken miteinbezogen werden, etwa wiederum zur Oberflächenmodifizie- rung zur Förderung der Zellanlagerung, zur festen Anbindung bestimmter Komponenten der Zusammensetzung, wie z.B. von Initiatoren oder optionalen Additiven, beispielsweise zur Fixierung an bestimmten Stellen im Molekül, aber auch zur Modifizierung der mechanischen Eigenschaften des polymerisierten Produkts. Bevorzugt werden natürlich auch hierfür bioverträgliche, nichttoxische Verbindungen, in gerin- gen Anteilen können jedoch auch andere, wie z.B. Acryl- und Methacrylsäurederiva- te, eingesetzt werden. Dies hängt auch von den übrigen Komponenten der Zusammensetzung ab sowie davon, wie und an welchen Positionen diese Comonomere in die Polymerkette eingebaut werden sollen. Vorzugsweise werden die Comonomere als Komponente b) aus (Meth)acrylsäureanhydrid, (Meth)acrylsäureglycidylester, (Meth)acryloyloxybernsteinsäureanhydrid, (Meth)acryloyloxymethylbemsteinsäure- anhydrid, (Meth)acrylsäure-2-oxo-1 ,3-dioxolanylmethylester, Vinylbernsteinsäure- anhydrid, Vinylencarbonat und Maleinsäureanhydrid ausgewählt, da diese Derivate verhältnismäßig gut verträglich sind und/oder leicht Verbindungen mit gewünschten Partnern, wie z.B. Funktionalitäten auf Zelloberflächen, Additiven oder Initiatoren, eingehen können. Ebenfalls geeignet sind unter Ringöffnung radikalisch polymeri- sierbare Comonomere, wie z.B. zyklische Carbonate, die das Polyvinylalkohol-Rück- grat unterbrechen und im Körper gespalten werden können, um so kürzere Polyvinyl- alkohol-Ketten bereitzustellen, deren Clearance leichter und rascher vonstatten geht.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung weist zumindest eines der Monomere oder Comonomere Funktionalitäten auf, die in der Lage sind, über Haupt- oder Nebenvalenzen, wie z.B. Van-der-Waals-Kräfte oder Wasserstoffbrücken, eine Bindung mit Zelloberflächen bzw. Rezeptoren darauf einzugehen. Dies sorgt einerseits für gute Zellanhaftung am gehärteten Polymer, andererseits können aber auch in bekannter Weise lebende Zellen als "Additive" in die Zusammensetzung einbezogen und über diese Funktionalitäten immobilisiert werden.
Polymerisationsinitiatoren können in der Zusammensetzung enthalten sein, z.B. wenn es sich um eine UV/VIS-härtbare Zusammensetzung handelt. Die Polymerisation kann jedoch auch thermisch oder durch Elektronen- oder Gammastrahlung ohne Initiator ausgelöst werden, was jedoch nicht bevorzugt ist. In bevorzugten Ausfüh- rungsformen der Erfindung sind vielmehr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,2 bis 5, noch bevorzugter 0,5 bis 3, Gew.-% zumindest eines Polymerisationsinitiators als Komponente c) enthalten, da die Härtung dadurch kostengünstiger und vollständiger durchgeführt werden kann. Noch bevorzugter ist der zumindest eine Initiator ein Photoinitiator, insbesondere ein UV/VIS-lnitiator, was die erfindungsgemäße Zusammenset- zung besonders geeignet für Rapid-Prototyping- oder Rapid-Manufacturing-Verfah- ren macht. Wie bereits oben erwähnt, kann die Zusammensetzung für manche Anwendungen des fertigen Polymers ein Lösungsmittel enthalten, etwa wenn das gewünschte Produkt ein Hydrogel ist. In vielen Fällen ist jedoch eine lösungsmittelfreie Zusammensetzung bevorzugt, beispielsweise zur Verwendung der Zusammensetzung in Rapid- Prototyping- oder Rapid-Manufacturing-Verfahren. Wenn ein Lösungsmittel zum Einsatz kommt, so ist dieses vorzugsweise Wasser oder ein anderes gut verträgliches, z.B. ein Alkohol, (Poly-)Glykol oder (Pflanzen-)ÖI.
Durch optionale Additive können der Zusammensetzung gewünschte Eigenschaften verliehen werden. Deren Menge sind nicht speziell eingeschränkt, solange die Wirkung der Erfindung nicht beeinträchtigt wird. Vorzugsweise sind die Additive aus Polymerisations-Sensibilisatoren und -Inhibitoren, Stabilisatoren, Modifikatoren, Weichmachern, Färbemitteln, bioaktiven Wirkstoffen, Zellen, wie z.B. Osteoblasten und glatten Muskelzellen, Verdickern und Füllstoffen ausgewählt, wodurch einerseits fachübliche Kunststoffzusätze eingearbeitet werden können, andererseits aber auch auf das Verhalten des späteren, gehärteten Produkts Einfluss genommen werden kann. So können etwa in besonders bevorzugten Ausführungsformen die bioaktiven Wirkstoffe aus Arzneimitteln, Proteinen und Liganden von Zeiloberflächenrezeptoren ausgewählt werden. Beispielsweise können Thrombozytenaggregationshemmer/Blut- gerinnungsinhibitoren oder Immunsuppressiva, aber auch Peptide zur Beeinflussung der Zellvermehrung bzw. Zelldifferenzierung in die Zusammensetzung miteinbezogen und/oder an die Oberfläche des gehärteten Polymers gebunden werden. Weiters fallen zellselektive Proteine wie etwa Antikörper, z.B. Anti-CD34 oder Anti-CD133, die sich über Antigen/Antikörper-Reaktionen an Stamm- bzw. Vorläuferzellen binden können, oder Komplementinhibitoren zur Verhinderung von Entzündungen an der Oberfläche der Polymere, in diese Gruppe. Auch bekannte Zellanhaftungsverbes- serer können eingearbeitet und/oder oberflächlich gebunden sein, wie beispielsweise Carboxymethyldextrane, Proteoglykane, Kollagen, Gelatine, Glucosaminoglykane, Fibronectin, Lectine, Polykationen sowie natürliche und synthetische biologische ZeII- haftmittel, wie z.B. RGD-Peptide. So kann einerseits erneut für gute Zellanhaftung gesorgt werden, andererseits kann durch den kombinierten Einsatz von Arzneimitteln das aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erhaltene Polymer auch als Arzneimittelträger dienen - zusätzlich oder auch anstelle seiner Funktion als Ersatz oder Stützmaterial für bestimmte Körpergewebe.
Weitere mögliche Füllstoffe umfassen Tricalciumphosphat, Ca3(PO4)2, und Hydroxy- apatit, die einerseits als Calciumquelle für den Knochenaufbau dienen, andererseits aber auch die Zellanhaftung verbessern, sowie verschiedenste organische Füller, worunter beispielsweise auch autologes Serum oder Plasma des Transplantatempfängers fällt.
Ein oder mehrere Additive können auch kovalent an Monomere oder Comonomere gebunden sein, z.B. an eines oder mehrere der obigen leicht derivatisierbaren Comonomere, wie zuvor besprochen, etwa als Ester oder über andere Funktionalitäten der (Co-)Monomere. Dies kann nicht nur eine einheitlichere Verteilung des Additivs gewährleisten, als sie möglicherweise bei bloßer physikalischer Vermengung mit den übrigen Komponenten der Zusammensetzung erzielbar wäre, sondern beispielsweise auch eine Anbindung einer bestimmten Komponente ausschließlich an die Oberfläche des Polymers, wenn das entsprechende Additiv erst zugesetzt wird, nachdem bereits eine Vorhärtung der übrigen Komponenten stattgefunden hat. Besonders bevorzugt ist daher zumindest ein solches, kovalent an Monomere oder Comonomere gebundenes Additiv ein bioaktiver Wirkstoff, wie z.B. ein Arzneimittel oder ein Mittel zur Förderung der Zellanhaftung, da ein solcher Wirkstoff seine Funktion überwiegend an der Oberfläche des fertigen Kunststoffs zu erfüllen hat.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein biologisch abbaubares, bioverträgli- ches, vernetztes Polymer, vorzugsweise auf Basis von Polyvinylalkohol, das aus einer oben beschriebenen Zusammensetzung in gehärteten Zustand besteht.
Vorzugsweise weist ein solches Polymer an seiner Oberfläche Funktionalitäten auf, die in der Lage sind, über Haupt- oder Nebenvalenzen, wie z.B. Van-der-Waals-Kräf- te oder Wasserstoffbrücken, eine Bindung mit Zelloberflächen bzw. Rezeptoren da- rauf einzugehen, um die Zellanhaftung zu fördern. So kann beispielsweise zumindest einer der zuvor genannten, bekannten Zellanhaftungsverbesserer vorzugsweise an die Oberfläche des erfindungsgemäßen Polymers gebunden sein. Die Form des Polymers ist nicht speziell eingeschränkt. So kann es beispielsweise als Strukturkörper, als Beschichtung auf einem Substrat oder als Folie, aber auch als Hydrogel oder "PEG-o-Gel" vorliegen.
In einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines solchen biologisch abbaubaren, bioverträglichen, vernetzten Polymers durch Polymerisieren einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt. In manchen bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens kann ein Teil der Zusammensetzung vorgehärtet werden, wonach erst der Rest der Zusam- mensetzung zugesetzt und das Gemisch ausgehärtet wird. Dies ermöglicht die gezielte Bindung mancher Bestandteile der Zusammensetzung an der Oberfläche. Gegebenenfalls kann das so erhaltene Polymer, beispielsweise zur Nachhärtung, Entfernung oder Deaktivierung von überschüssigen Additiven oder Rest(co)monomeren oder zur Modifizierung der Oberfläche oder der mechanischen Eigenschaften, aber auch zur Sterilisation für seinen Einsatz als Transplantat, nachbehandelt werden. Nachbehandlungen können auch Wärmebehandlung, Extraktion, Umfällung oder Oberflächenbehandlung, z.B. -imprägnierung, umfassen.
In erfindungsgemäßen Verfahren kann die Polymerisation, wie oben erwähnt, ther- misch oder photochemisch initiiert werden. Photochemisch initiierte Polymerisation wird dabei vorzugsweise in einem generativen Fertigungsverfahren, wie z.B. durch Rapid-Prototyping oder Rapid-Manufacturing, durchgeführt. Dadurch können auch komplizierte Strukturen, wie z.B. jene von Knochen oder Knochenstücken, rasch, relativ kostengünstig sowie äußerst maßgetreu nachgebildet werden. Allerdings eig- nen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aufgrund ihrer geringen Toxi- zität auch zur Härtung in vivo nach direktem Auftrag derselben auf geschädigtes Gewebe. Sie können jedoch beispielsweise auch in einem gegebenenfalls abbaubaren Beutel oder dergleichen in den Körper eingebracht, in die gewünschte Form gebracht und danach in vivo oder ex vivo gehärtet werden.
In einem vierten und einem fünften Aspekt betrifft die Erfindung eine Reihe neuer Verbindungen, die für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammenset- zungen oder in einem erfindungsgemäßen Verfahren, aber auch für verschiedene andere Anwendungen als polymerisierbare Monomere bzw. Vernetzer geeignet sind, sowie ebendiese Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Verfahren.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden, der Veranschaulichung dienenden und nicht als Einschränkung zu verstehenden Beispiele detaillierter beschrieben.
BEISPIELE
Nachstehend sind die in den Ausführungsbeispielen eingesetzten chemischen Verbindungen zusammen mit den dafür verwendeten Abkürzungen tabellarisch angegeben.
Die hochgestellten Buchstaben a) bis e) geben die kommerziellen Bezugsquellen der
Ausgangs- und Vergleichsverbindungen an und stehen für folgende Lieferanten: a): TCI Europe b): Ivoclar Vivadent c): Cognis (Photomer4006 F) d): Sartomer (Sartomer 415) e): Sigma Aldrich
Svnthesebeispiel 1 : Synthese von Sebacinsäuredivinylester (SEVE)
In einem 250-ml-Dreihalskolben wurden 15 g (74,2 mmol) Sebacinsäure, 0,66 g (2,06 mmol) Quecksilber(ll)-acetat und 0,12 g Hydrochinon in 75 ml Vinylacetat vor- gelegt und unter Argon 20 min lang gerührt. Anschließend wurden als Katalysator 0,09 g (0,01 mol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang rückflusserhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die entstandene Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit 150 ml 2 N NaOH extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und die flüchtigen Komponenten an- schließend am Rotationsverdampfer entfernt. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (PE:EE = 10:1) ergab 8,9 g (47 % d.Th.) einer farblosen Flüssigkeit.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,25 (2H, dd, J=14,07/6,25 Hz, H2C=CH-); 4,84 (2H, dd, J=14,07/1 ,56 Hz, -HC=C(H)H); 4,52 (2H, dd, J=6,25/1 ,56 Hz, -HC=C(H)H); 2,35 (4H1 t, -CO-CH2-); 1 ,62 (4H, q5, -CO-CH2-CHj2-); 1 ,29 (8H, s, -CH2-).
Svnthesebeispiel 2: Synthese von Korksäuredivinylester (KVE)
Durchführung analog Synthesebeispiel 1. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (PE:EE = 10:1) ergab 11 ,4 g (47 % d.Th.) einer farblosen Flüssigkeit.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,26 (2H, dd, J=13,84/6,21 Hz, H2C=CH-); 4,85 (2H, dd, J=13,84/1 ,47 Hz, -HC=C(H)H); 4,54 (2H, dd, J=6,21/1 ,47 Hz, -HC=C(H)H); 2,37 (4H, t, -CO-CH2-); 1 ,65 (4H, q5, -CO-CH2-CH2-); 1 ,48-1 ,25 (4H, m, -CH2-). Synthesebeispiel 3: Synthese von N-Acetylphenylalaninvinylester (PAVE)
Lit: M. I. Weinhouse, K.D. Janda, "A new methodology for the preparation of vinyl esters", Synthesis 1 , 81-83 (1993).
a) Synthese von N-Acetylphenylalanin-2-(phenylseleno)ethylester
In einem 50-ml-Rundkolben wurden zu einer Lösung von 1 ,87 g (9,3 mmol) 2-(Phe- nylseleno)ethanol in 20 ml THF 2,3 g (18,8 mmol) 4-Dimethylaminopyridin, 2,55 g (13,3 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 1 ,7 g (8,2 mmol) Phenylalanin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde das Gemisch mit 50 ml Ethyl- acetat verdünnt und mit 50 ml 0,5 M HCI-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum ent- fernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (PE: EE = 2:1) wurden 2,9 g (91 % d.Th., 98 % d.Lit.) einer gelblichen Flüssigkeit erhalten.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,3-7,1 (1OH, m, Ar-H); 6,62 (1 H, d, J=8,7 Hz, NH); 4,64 (1 H, m, N-CH); 4,31 (2H, t, 0-CH2-); 3,25-3,01 (4H, m, -Ar-CH2- + -Se-CH2-); 1 ,97 (3H, s, -CH3).
b) Synthese von N-Acetylphenylalaninvinylester (PAVE)
Zu einer Lösung von 2,6 g (6,66 mmol) N-Acetylphenylalanin-2-(phenylseleno)ethyl- ester in 20 ml THF wurden bei 0 0C 8 ml einer 30%igen H2O2-Lösung langsam innerhalb von 10 min zugetropft und weitere 30 min lang bei 0 0C gerührt. Nachdem das Gemisch 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde mit 80 ml CHCI3 verdünnt und mit 3 x 50 ml Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden an- schließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 70 ml Chloroform aufgenommen und 24 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt. Durch Flash-Säulenchromatographie (PE:EE = 3:1) wurden 1 ,3 g (84 % d.Th., 93 % d.Lit.) einer hellgelben Flüssigkeit erhalten.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,3-7,1 (6H, m, Ar-H + H2C=CH-); 6,4 (1 H, d, J=8,9 Hz, NH); 4,86 (1H, dd, J=13,67/1,51 Hz, -HC=CHH); 4,65 (1 H1 m, N-CH); 4,54 (1H, dd, J=6,18/1 ,51 Hz, -HC=CHH); 3,25-3,05 (2H, m, -CH2-); 1 ,95 (3H, S1-CH3).
Synthesebeispiel 4: Synthese von Diethylenglvkol-bisrQ-(O'-vinylmaleinoyl)polvlactat
(DVMPL)
a) Synthese von Diethylenglykol-bispolylactat
0,74 g (6,9 mmol) Diethylenglykol wurden über Nacht mit CaCI2 gerührt und anschließend filtriert. Der getrocknete Alkohol wurde dann gemeinsam mit dem 10 g (69 mmol) D,L-Lactid in einem Dreihalskolben vorgelegt und auf 130 0C erhitzt. Nachdem das D,L-Lactid geschmolzen war, wurden 94 mg (0,2 mmol) Sn-Octoat als Katalysa- tor zugegeben, Vakuum angelegt und das Gemisch bei 130 °C 6 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in wenig CH2CI2 gelöst und mit kaltem Petrolether (PE) ausgefällt. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und der Rückstand ein weiteres Mal umgefällt. Es konnten 9 g (76% d.Th.) eines farblosen
Feststoffs isoliert werden.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 5,13 (2OH, m, CH-CO); 4,25 (4H, m, CH2-O); 3,65 (4H, m,
CH2-O); 1 ,55 (6OH, m, CH3-C-O). b) Synthese von Dietnylenglykol-bis[(0-maleinoyl)polylactat]
8 g (5,2 mmol) Diethylenglykol-bispolylactat und 3,74 g (26,1 mmol) Maleinsäureanhydrid wurden in 100 ml Chloroform gelöst und 36 h lang auf 60 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Komponenten im Vakuum entfernt. Nach Umfallen aus Chloroform mit Petrolether wurden 8,4 g (98 % d.Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 6,59 (2H, m, =CH); 6,33 (2H, m, =CH); 5,12 (2OH, m, CH- CO); 4,26 (4H, m, CH2-O); 3,64 (4H, m, CH2-O); 1 ,55 (6OH, m, CH3-C-O).
c) Synthese von Diethylenglykol-bis[O-(O'-phenylselenoethylmaleinoyl)polylactat]
Die Synthese erfolgte analog Synthesebeispiel 3a) mit 8,4 g (4,82 mmol) Diethylen- glykol-bis[(O-maleinoyl)polylactat], 2,05 g (10,2 mmol) 2-(Phenylseleno)ethanol, 2,61 g (13,6 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 2,33 g (19,1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 150 ml DMF. Nach Umfallen aus Chloroform mit PE wurden 9,8 g (96 % d.Th.) eines leicht gelben Feststoffs erhalten.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,52 (4H, m, Ar-H); 7,25 (4H, m, Ar-H); 6,51 (2H, d, =CH); 6,48 (2H, d, =CH); 5,12 (2OH, m, CH-CO); 4,29 (8H, m, CH2-O + CH2-OCO); 3,64 (4H, m, CH2-O); 3,07 (4H1 1, Se-CH2-); 1 ,53 (m, 6OH, CH3-C-O).
d) Synthese von Diethylenglykol-bis[O-(O'-vinylmaleinoyl)polylactat (DVMPL)
Die Synthese erfolgte analog Synthesebeispiel 3b) mit 9,8 g (4,64 mmol) Diethylen- glykol-bis[O-(O'-phenylselenoethylmaleinoyl)polylactat] und 6 ml 30%iger H2O2-Lo- sung in 100 ml THF. Die Umsetzung zum Vinylester erfolgte in 150 ml Chloroform. Die Lösung wurde anschließend auf 50 ml eingeengt und das Produkt mit PE ausge- fällt. Es wurden 7,8 g (95 % d.Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 7,26 (2H1 m, H2C=CHb); 6,61 (2H, m, =CH); 6,58 (2H, m, =CH); 5,12 (2OH, m, CH-CO); 4,85 (2H, m, -HC=CHH); 4,54 (2H, m, -HC=CHH); 4,27 (4H, m, CH2-O); 3,63 (4H, m, CH2-O); 1 ,55 (6OH, m, CH3-C-O).
Synthesebeispiel 5: Synthese von (2-Oxo-1 ,3-dioxolan-4-yl)methylmethacrylat (MC)
In einem 100-ml-Kolben wurden 10 ml (78,8 mmol) Triethylamin, 3 g (25,4 mmol) 4-Hydroxymethyl-1 ,3-dioxolan-2-on in 35 ml Methylenchlorid vorgelegt und mit Argon gespült. Bei 0 0C wurde dann Methacrylsäurechlorid langsam unter Rühren mittels einer Spritze zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml 1 N HCI-Lösung und 100 ml Wasser extrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (PE:EE = 4:1) wurden 3,2 g (68 % d.Th.) einer farblosen Flüssigkeit erhalten.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm):6,13 (1 H, s, H(H)C=); 5,64 (1H, s, H(H)C=); 5,05-4,87 (1 H, m, -CH); 4,62-4,23 (4H, m, 2 x -CH2-); 1 ,93 (3H, s, -CH3).
Svnthesebeispiel 6: Synthese von Trimerfettsäuretrivinylester (TFVE)
Herstellung analog Synthesebeispiel 1 aus Trimerfettsäure (Unidyme 60, Arizona Chemical). Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 5:1) wurden 38,2 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung als gelbliche Flüssigkeit erhalten. Rf = 0,62 (PE:EE = 9:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,30 (3H1 dd, J=6,26/14,09 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,88 (3H, dd, J=I 147/13,99 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,55 (3H1 dd, J=1 ,57/6,26 Hz, H2C=CH-O- CO, trans); 2,39 (7,5H, t, -CH2-COO-); 1 ,56-0,86 (99,2H, bm, Alkyl-H). IR (ATR, Dünnfilm): 2927, 2853, 1750, 1650, 1462, 1141 , 954, 870 cm'1.
Svnthesebeispiel 7: Synthese von ω.ω'-3.6.9-Trioxaundecandisäuredivinylester (TUVE)
In einem 250-ml-Dreihalskolben wurden 2,94 g (13,4 mmol) 3,6,9-Trioxaundecandi- säure, 0,46 g (0,7 mmol) Palladium(ll)-acetat und 0,08 g Kaliumhydroxid in 60 ml Vinylacetat vorgelegt und unter Argon 70 h lang bei 50 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 10O mI Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, und die flüchtigen Komponenten wurden anschließend am Rotationsverdampfer entfernt. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (PE:EE = 1 :1) ergab 0,95 g (26 % d.Th.) einer gelben Flüssigkeit.
Rf = 0,67 (PE/EA 1 :1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,29 (2H, dd, J=6,26/13,89 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,92 (2H, dd, J=1 ,76/13,89 Hz, U2C=CH-O-CO, eis); 4,63 (3H, dd, J=1 ,76/6,26 Hz, H2C=CH-O- CO, trans); 4,24 (4H, s, -0-CH2-COO-); 3,80-3,64 (4H, m, -0-CH2-CH2-O-).
IR (ATR, Dünnfilm): 2932, 2882, 1768, 1649, 1240, 1181 , 1112, 949, 875 cm"1. Synthesebeispiel 8: Synthese von 1 ,2-Ethylenglvkol-bis(vinylcarbonat) (EGDVC) 1 ,2-Ethandiyl-bis(vinylcarbonat), Kohlensäure-vinyl-2-(vinyloxycarbonyloxy)ethylester
In einem 100-ml-Einhalskolben wurden 1 ,5 g (24,2 mmol) Ethylenglykol und 13,3 g (167 mmol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan vorgelegt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad auf 0 0C abgekühlt, und binnen 5 min wurden unter Rühren 5,56 g (52,2 mmol) Chlorameisensäurevinylester mittels einer Spritze unter Argonatmosphäre zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 5 min lang bei 0 0C gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit 150 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wurde danach mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in Gegenwart einer Spatelspitze Hydrochinon abdestilliert. Nach Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie (PE:EE = 5:1) wurden 4,1 g (84 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,44 (PE:EE = 5:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,06 (2H, dd, J=6,18/13,75 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,92 (2H, dd, J=2,37/13,75 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,63 (2H, dd, J=2,37/6,18 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4,43 (4H, s, -CH2-).
Synthesebeispiel 9: Synthese von 1 ,4-Butandiol-bis(vinylcarbonat) (BDDVC)
Butan-1 ,4-diyl-bis(vinylcarbonat), Kohlensäure-vinyl-4-(vinyloxycarbonyloxy)butyl- ester
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus 1 ,4-Butandiol und Chlorameisensäure- vinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 3:1) wurden 3,6 g (94 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,77 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,07 (2H, dd, J=6,16/13,78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,91 (2H, dd, J=2,06/13,78 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,57 (2H, dd, J=2,05/6,17 Hz, H2C=CH-O- CO, trans); 4,23 (4H, t, OC-O-CH2-CH2-); 1 ,81 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-).
Elementaranalyse (Ci0Hi4O6): ber. C: 52,17, H: 6,13; gef. C: 51 ,78, H: 6,26.
Synthesebeispiel 10: Synthese von 1 ,6-Hexandiol-bis(vinylcarbonat) (HDDVC)
Hexan-1 ,6-diyl-bis(vinylcarbonat), Kohlensäure-vinyl-6-(vinyloxycarbonyloxy)hexyl- ester
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus 1 ,6-Hexandiol und Chlorameisensäure- vinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 5:1) wurden 5,5 g (84 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,53 (PE:EE = 5:1) 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,07 (2H, dd, J=6,16/13,78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,91 (2H, dd, J=2,06/13,78 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,57 (2H, dd, J=2,05/6,17 Hz, H2C=CH-O- CO, trans); 4,18 (4H, t, OC-O-CH2-CH2-); 1 ,70 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-); 1 ,41 (4H, m, -CH2-CH2-CH2-CH2-).
Svnthesebeispiel 11 : Synthese von Diethylenqlvkol-bis(vinylcarbonat) (DEGDVC)
3-Oxapentan-1 ,5-diyl-bis(vinylcarbonat), Kohlensäure-vinyl-2-[2-(vinyloxycarbonyl- oxy)ethoxy]ethyl-ester
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Diethylenglykol und Chlorameisensäure- vinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE.EE = 5:1) wurden 3,3 g (95 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,42 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,03 (2H, dd, J=6,26/13,88 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,87 (2H, dd, J=2,06/13,78 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,54 (2H, dd, J=1 , 96/6,26 Hz, H2C=CH-O-
CO, trans); 4,31 (4H, t, (OC-O-CH2-C H2)2-O); 3,71 (4H, t, (OC-O-CH2-ChU)2-O).
Svnthesebeispiel 12: Synthese von Polvethylenglvkol(400)-bisvinylcarbonat
(PEGDVC)
Kohlensäure-vinyl-2-[ω-(vinyloxycarbonyloxy)polyoxyethylen(400)oxy]ethyl-ester
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Polyethylenglykol-400 und Chlorameisen- säurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 1 :2) wurden 2,0 g (93 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,07 (2H, dd, J=6,26/13,79 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,91 (2H, dd, J=1 , 96/13,79 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,57 (2H, dd, J=1 , 96/6,26 Hz, H2C=CH-O- CO, trans); 4,34 (4H, t, CO-O-CH2-); 3,79-3,56 (26H, m, -CH2-O-).
IR (ATR, Dünnfilm): 1758 (C=O), 1650 (C=C), 1241 , 1152 cm 1.
Svnthesebeispiel 13: Synthese von Diethylenqlvkol-bisfO-(O'-vinyloxycarbonyl)polv- lactati (DEG(PLAVC)7)
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Diethylenglykol-bispolylactat und Chlor- ameisensäurevinylester. Die Reinigung erfolgte durch Aufnehmen in CHCI3 und Ausölen mit kaltem PE. Es wurden 4,1 g (94 % d. Th.) der Titelverbindung als farbloses, hochviskoses Öl erhalten.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,04 (2H, dd, J=6,06/13,68 Hz, =CH-O-CO); 5,16 (1OH, m, O-CH(CH3)-COO); 4,96 (2H, dd, J=1 ,94/13,88 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,61 (2H, dd, J=1 , 94/6,06 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4,40-4,18 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-O); 3,72-3,60 (4H, m, OC-O-CH2-CH2-O); 1 ,70-1 ,35 (3OH, m, O-CH(CH3)-COO).
IR (ATR, Dünnfilm): 1750 (C=O), 1652 (C=C), 1263, 1188, 1085 cm 1.
Svnthesebeispiel 14: Synthese von 2-Cvanoethylvinylcarbonat (CEVC) Kohlensäure-2-cyanoethyl-vinyl-ester
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus 2-Cyanoethanol (Hydroxypropionitril) und Chlorameisensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kiesel- gel (PE.EE = 3:1) wurden 2,8 g (92 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,54 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,04 (1 H, dd, J=6,16/13,78 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,96 (1 H, dd, J=2,24/13,78 Hz, HbC=CH-O-CO, eis); 4,64 (1 H, dd, J=2,14/6,06 Hz, H2C=CH-O- CO, trans); 4,39 (2H, t, OC-O-CH2); 2,78 (2H, t, CH2-CN).
Elementaranalyse (C6H7NO3): ber. C: 51,07, H: 5,00, N: 9,92; gef. C: 51 ,21 , H: 4,98, N: 9,73.
Synthesebeispiel 15: Synthese von Glvcerin-tris(vinylcarbonat) (GTVC)
Propan-1 ,2,3-triyl-tris(vinylcarbonat), Kohlensäure-2,3-bis(vinyloxycarbonyloxy)- propyl-vinyl-ester
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Glycerin und Chlorameisensäurevinyl- ester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 5:1) wurden 0,8 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,64 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,04 (3H, dd, J=6,16/13,78 Hz1 H2C=CH-O-CO); 5,21 (1 H, m, (OC-O-H2C)2CH-O-CO); 4,94 (3H, dd, J=2,67/11 ,73 Hz1 H2C=CH-O-CO, eis); 4,62 (3H1 dd, J=2,34/6,24 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4,45 (4H, m, (OC-O-H2C)2-CH-O- CO). Synthesebeispiel 16: Synthese von Ethylvinylcarbonat (EVC) Kohlensäure-ethyl-vinyl-ester
O
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Ethanol und Chlorameisensäurevinyl- ester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE.EE = 5:1) wurden 1 ,3 g (83 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,58 (PE:EE = 3:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,06 (1H, dd, J=6,26/13,88 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,88 (1H, dd, J=1 , 96/13,88 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,54 (1 H, dd, J=1 , 96/6,06 Hz, H2C=CH-O- CO, trans); 4,24 (2H, q, OC-O-CH2-CH3); 1 ,31 (3H, t, OC-O-CH2-CH3).
Synthesebeispiel 17: Synthese von Ricinusöl-tris(vinylcarbonat) (RiTVC)
Hauptsächlich (zu etwa 80 %): Propan-1 ,2,3-triyl-tris[(R)-(Z)-12-vinyloxycarbonyloxy- 9-octadecenoat]
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Ricinusöl und Chlorameisensäurevinyl- ester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 5:1) wurden 1 ,5 g (53 % d. Th.) einer farblosen, viskosen Flüssigkeit erhalten.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,08 (3H, dd, J=6,26/13,88 Hz, H2C=CH-O-CO); 5,55-5,22 (8H, m, -CH2-CH=CH-CH2 und CHz)2-CH-O-CO); 4,88 (3H, dd, J=I 176/13,88 Hz,
H2C=CH-O-CO, eis); 4,75 (3H, quin, CH2-CHO-CH2); 4,55 (3H, dd, J=1 , 76/6,06 Hz,
H2C=CH-O-CO, trans); 4,23 (2H, dd, CO-O-CH2); 4,19 (2H, dd, CO-O-CH2); 2,45- 2,22 (12H1 m, 0OC-CH2-CH2 und HC=CH-CH2-COH); 2,12-1 ,95 (6H, m); 1 ,72-1,10 (6OH, m); 1 ,02-0,80 (9H, m).
IR (ATR, Dünnfilm): 1751 (C=O), 1650 (C=C), 1252, 1158 cm'1.
Synthesebeispiel 18: Synthese von hydriertem Ricinusöl-tris(vinylcarbonat) (HRiTVC)
Hauptsächlich (zu etwa 80 %): Propan-1 ,2,3-triyl-tris[(R)-(Z)-12-vinyloxycarbonyloxy- octadecanoat]
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus hydriertem Ricinusöl (Loxiol G 15, Oleo Chemicals) und Chlorameisensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 5:1) wurden 0,77 g (77 % d. Th.) einer farblosen, viskosen Flüssigkeit erhalten.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,10 (3H, dd, J=6,16/13,79 Hz, H2C=CH-O-CO); 5,39-5,20 (8H, m, -CH2-CH=CH-CH2 [6H] und (CH2)2-CH-O-CO [2H]); 4,90 (3H, dd, J=1 ,86/ 13,79 Hz, H2C=CH-O-GO, eis); 4,75 (1H1 m, CH2-CHO-CH2); 4,55 (3H, dd, J=1 ,86/ 6,16 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 4,29 (2H, dd, OCO-CH2-COH); 4,14 (2H, dd, OCO- CH2-COH); 2,45-2,22 (12H, m, 0OC-CIH2-CH2 [6H] und HC=CH-CH2-COH [6H]); 2,31 (6H, t); 1 ,70-1 ,50 (18H, m); 1 ,50-1 ,20 (81 H, m); 1 ,08-0,82 (14H, m). IR (ATR, Dünnfilm): 2932, 2858, 1753, 1462, 1250, 1156, 949, 865 cm"1.
Synthesebeispiel 19: Synthese von N,N'-Dimethyl-1.2-ethylendiamin-bis(vinyl- carbamat) (DMEDDVCA)
N.N'-Dimethyl-N.N'-ethan-i ^-diyl-bis^arbaminsäure), N-Methyl-N^N'-methyl-N1- (vinyloxycarbonyl)amino]ethyl-carbaminsäurevinylester
O i
' O
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus N.N'-Dimethyl-i ^-ethylendiamin und Chlorameisensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 1 :1) wurden 3,1 g (96 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten. Rf = 0,47 (PE:EE = 1 :1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,17 (2H, m, H2C=CH-O-CO); 4,75 (2H, m, H2C=CH-O- CO, eis); 4,42 (2H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 3,47 (4H, s, N-CH2); 2,98 (6H, s, N- CH3).
Elementaranalyse (Ci0H16N2O4): ber. C: 52,62, H: 7,07, N: 12,27; gef. C: 52,34, H: 6,99, N: 12,10.
Synthesebeispiel 20: Synthese von Piperazin-bis(vinylcarbamat) (PDVCA) Diethylendiamin-bis(vinylcarbamat), N,N'-Bis(vinyloxycarbonyl)hexahydro-1 ,4-diazin
O O
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Piperidin und Chlorameisensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 1 :1) wurden 1 ,2 g (91 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,70 (PE:EE = 1 :1) 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,21 (2H1 dd, J=6,36/13,98 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,81 (2H, dd, J=1 ,66/11 ,73 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,50 (2H, dd, J=1 ,76/6,26, H2C=CH-O- CO, trans); 3,56 (8H, s, CH2-CH2).
Svnthesebeispiel 21 : Synthese von 3.3'-Ethylendioxy-bis(propylamin)divinylcarbamat (Jeffamin-bis(vinylcarbamat), JAVM)
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus 3,3'-Ethylendioxy-bis(propylamin) und Chlorameisensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 1 :1) wurden 1 ,03 g (72 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,43 (PEiEE = 1:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,20 (2H, dd, J=6,36/13,99 Hz, H2C=CH-O-CO); 5,93-5,73 (0.6H, bs, -OC-NH-CH2-); 5,65-5,39 (1 ,4H1 bs, -OC-NH-CH2-); 4,69 (2H, dd, J=1 ,37/ 14,09 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,40 (2H1 dd, J=1, 08/6,36 Hz, HbC=CH-O-CO1 trans); 3,66-3,46 (8H1 m, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-); 3,35 (4H1 q, -CH2-CH2-NH-CO-); 1 ,82 (4H, quin, -0-CH2-CH2-CH2-NH-).
IR (ATR1 Dünnfilm): 3331 , 2932, 2872, 1718, 1649, 1526, 1240, 1166, 1101, 954, 860 cm"1.
Synthesebeispiel 22: Synthese von Bisfω-aminopolvethylenglvkol(500)lamin-trivinyl- carbamat (EAVM)
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Bis[ω-aminopolyethylenglykol(500))amin (Jeffamine EDH-176, Huntsman) und Chlorameisensäurevinylester. Bei säulenchro- matographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 1:1) wurden 2,02 g (86 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,14 (2H, dd, J=6,36/13,99 Hz, H2C=CH-O-CO-NH); 7,13 (1H, dd, J=6,36/13,99 Hz, H2C=CH-O-CO-N(CH2)2); 5,82-5,62 (2H, bs, -OC-NH- CH2-); 4,70 (1 H, dd, J=1 ,47/13,99Hz, H2C=CH-O-CO-N(CH2)2, eis); 4,65 (2H, dd, J=1 , 27/13,99 Hz, H2C=CH-O-CO-NH, eis); 4,39 (1 H, dd, J=1 ,37/6,26Hz, H2C=CH-O- CO-N(CH2)2, trans); 4,35 (2H, dd, J=1 ,37/6,26Hz, H2C=CH-O-CO-NH, trans); 3,72- 3,40 (92H, m, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-); 3,37-3,30 (4H, m, -CH2-CH2-NH-CO-).
IR (ATR, Dünnfilm): 3336, 2872, 1743, 1718, 1649, 1526, 1245, 1101 , 949, 860 cm"1.
Synthesebeispiel 23: Synthese von Sarkosinmethylester-vinylcarbamat (SMEVCA)
N-Methyl-N-(vinyloxycarbonyl)glycin-methylester, N-(Methoxycarbonylmethyl)-N- methyl-carbaminsäurevinylester
Herstellung analog Synthesebeispiel 8 aus Sarkosin und Chlorameisensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 1 :1) wurden 1 ,9 g (96 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten. Rf = 0,57 (PE:EE = 1 :1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,12 (1 H, m, H2C=CH-O-CO); 4,76 (1H, m, H2C=CH-O- CO, eis); 4,44 (1 H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 4,03 (2H1 s, N-CH2-COO); 4,03 (3H, s, CO-O-CH3); 2,99 (3H, s, N-CH3). Elementaranalyse (C7HnNO4): ber. C: 48,55, H: 6,40, N: 8,09; gef. C: 48,51 , H: 6,56, N: 8,02.
Synthesebeispiel 24: Synthese von N,O-Bis(vinyloxycarbonyl)-N-methylhvdroxylamin (MHADVC) N-Methyl-N-(vinyloxycarbonyloxy)-carbaminsäurevinylester
Durchführung analog Synthesebeispiel 8 aus N-Methylhydroxylamin und Chloramei- sensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE.EE = 6:1) wurden 1 ,4 g (86 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhal- ten.
Rf = 0,36 (PE:EE = 6:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,17-7,00 (2H, m, CH2=CH-O-CO); 5,09-5,1 (1H, dd, J=2,4/13,7 Hz, CH2=CH-O-CO-N, eis); 4,94-4,86 (1 H, dd, J=2,0/13,9 Hz, CH2=CH-O- CO-O, eis); 4,75-4,71 (1 H, dd, J=2,6/6,07 Hz, CHb=CH-O-CO-N, trans); 4,62-4,58 (1 H, dd, J=2,1/6,2 Hz, CH2=CH-O-CO-O, trans); 3,75 (3H, s, -NCH3).
Elementaranalyse (C7H9NO5): ber. C: 44,92, H: 4,85, N: 7,48; gef. C: 44,54, H: 5,06, N: 7,24. Synthesebeispiel 25: Synthese von N-Methoxyvinylcarbamat (MVCA) N-Methoxy-carbaminsäurevinylester
Durchführung analog Synthesebeispiel 8 aus O-Methylhydroxylamin und Chloramei- sensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 8:1) wurden 0,9 g (79 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,18 (PE:EE = 8:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,22-7,112 (1 H, dd, J=6,1/13,7 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,88- 4,80 (1H, dd, J=2,0/13,7 Hz, H2C=CH-O-CO, eis); 4,57-4,53 (1 H, dd, J=1 , 9/6,3 Hz, H2C=CH-O-CO, trans); 3,76 (3H1 s, 0-CH3).
Elementaranalyse (C4H7NO3): ber. C: 41 ,03, H: 6,03, N: 11 ,96; gef. C: 41,25, H: 6,16, N: 11 ,74.
Svnthesebeispiel 26: Synthese von N-Acryloyl-N-methoxyvinylcarbamat (AMVCA) N-Methoxy-N-propenoyl-carbaminsäurevinylester
Durchführung analog Synthesebeispiel 8 aus N-Methoxyacrylamid und Chloramei- sensäurevinylester. Bei säulenchromatographischer Reinigung auf Kieselgel (PE:EE = 9:1) wurden 1 ,6 g (91 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,34 (PE:EE = 9:1) 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,12-7,02 (1H, dd, J=6,3/13,8 Hz, CH2=CH-O-CO); 6,29- 6,21 (1 H, dd, J=11 ,0/17,5 Hz, CH2=CH-CO-N); 5,80-5,71 (1 H, dd, J=0,5/17,5 Hz, CHb=CH-CO-N, eis); 5,58-5,25 (1H, dd, J=0,5/11 ,3 Hz, CH2=CH-CO-N, trans); 5,07- 4,99 (1 H1 dd, J=2,3/13,7 Hz, CH2=CH-O-CO, eis); 4,71-4,67 (1 H, dd, J=2,3/6,1 Hz, CH2=CH-O-CO, trans); 3,90 (3H1 s, -OCH3).
Elementaranalyse (C7H9NO3): ber. C: 49,12, H: 5,30, N: 8,18; gef. C: 49,08, H: 5,38, N: 8,22.
Synthesebeispiel 27: Synthese von Vinyloxycarbonylphosphonsäurediethylester (VCPDE)
2,0 g (19 mmol) Ch lorameisensäurevinylester wurde in einem 50-ml-Zweihalskolben vorgelegt, und bei O0C wurden unter Rühren 3,13 g (19 mmol) Triethylphosphit langsam zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Zur vollständigen Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Ethylchlorids wurde die Lösung 30 min lang auf 40 0C erwärmt. Bei Reinigung mittels Vakuumdestillation wurden 2,5 g (64 % d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
Kp.: 125-128 °C/8 mbar Rf = 0,35 (PE:EE = 1 :1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,01-6,99 (1H, dd, J=0,7/6,3 Hz, H2C=CH-O-CO); 4,88- 4,79 (1 H1 m, H2C=CH-O-CO1 eis); 4,55-4,48 (1 H, m, H2C=CH-O-CO, trans); 4,12- 3,97 (4H1 m, 0-CH2); 1 ,17-1 ,09 (6H, m, -CH3).
Elementaranalyse (C7H13O5P): ber. C: 40,39, H: 6,30, P: 14,88; gef. C: 40,60, H: 6,24, P: 14,71. Synthesebeispiel 28: Synthese von 2-(Diethoxyphosphoryloxy)ethylamin- vinylcarbamat (EPEVC)
0,81 ml Triethylamin (5,8 mmol) wurden in 10 ml absolutem THF vorgelegt und 0,76 g 2-Hydroxyvinylcarbamat (5,8 mmol) zugesetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf -78°C abgekühlt, und 0,83 ml Diethylchlorphosphonit (5,8 mmol) in 4 ml THF wurden zugetropft. Nach Beendingung des Zutropfens wurde das Reaktionsgemisch 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Feststoff wurde abfiltriert, und der Rückstand wurde mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (3 x 10 ml) gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (PE:EE = 1 :5) auf Kieselgel gereinigt. Es wurden 0,39 g (25 % d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. Rf = 0,28 (PE:EE = 1 :5)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,11-7,19 (1 H, dd, J=6,4/14,0 Hz, CH2=CH); 5,69 (1H, s, N-H); 4,68-4,74 (1H, dd, J=1 , 3/14,0 Hz, CH2=CH, trans); 4,39-4,42 (1H1 dd, J=I 12/6.3 Hz, CHz=CH, eis); 4,04-4,16 (6H, m, CH2-CH3, P-OCH2); 3,45-3,51 (2H, m, CH2NH); 1 ,29-1 ,35 (6H, m, CH2-CH3). Elementaranalyse (C9Hi8NO6P:): ber. C: 40,42, H: 6,74, N: 5,24; gef. C: 40,10, H: 6,61 , N: 4,99. Synthesebeispiel 29: Synthese von Ethyl-bisf2-(vinyloxycarbonylamino)ethvn- phosphat (EBVCAEP)
Herstellung analog zu Synthesebeispiel 28 aus 2 Äquivalenten 2-Hydroxyethylamin- vinylcarbamat und 1 Äquivalent Dichlorethylphosphinat. Das Rohprodukt wurde säu- lenchromatographisch (PE:EE = 1 :5) auf Kieselgel gereinigt. Es wurden 1 ,05 g (43 % d. Th.) der Titelverbindung als farbloses, hochviskoses Öl erhalten.
Rf = 0,23 (PE:EE = 1 :5)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 7,11-7,21 (2H, dd, J=6,3/14,3 Hz, CH2=CHJ; 5,76 (2H, s, N-H); 4,69-4,76 (2H1 dd, J=1 , 4/14,1 Hz, CH2=CH, trans); 4,40-4,44 (2H, dd, J=1 , 6/6,3 Hz, CH2=CH, eis); 4,0.4-4,19 (6H, m, CH2-CH3, POCH2-CH2); 3,44-3,51 (4H1 m, CH2NH); 1 ,26-1 ,35 (3H, m, CH2-CH3).
Elementaranalyse (Ci2H2IN2O8P:): ber. C: 40,91 , H: 6,01 , N: 7,95; gef. C: 40,63, H: 5,70, N: 7,90.
Synthesebeispiel 30: Synthese von Diethylvinylphosphat (DEVP)
10 ml N-Butyllithium-Lösung (2,1 M Lösung in Hexan) wurden unter Argonatmosphäre bei 0 0C zu 50 ml absolutem THF zugetropft. Die Lösung wurde 30 min lang bei 00C und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend zu 3,01 ml Diethylchlorphosphonat (20 mmol) bei -76°C zugesetzt und 1 h lang bei 00C, dann 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das leicht gelbliche Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (PE:EE = 4:1) auf Kieselgel gereinigt. Es wurden 2,2 g (60 % d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbe Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,48 (PE:EE = 4:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 6,51-6,61 (1 H, dd, J=6,3/12,6 Hz, CH2=CH); 4,85-4,91 (1H, dd, J=1 ,2/12,6 Hz, CH2=CH, trans); 4,53-4,57 (1 H1 dd, J=1 , 2/6,3 Hz, CH2=CH, eis); 4,09-4,21 (4H, m, CH2-CH3); 1 ,29-1,37 (6H, m, CH2-CH3).
Svnthesebeispiel 31 : Synthese von Divinylethylphosphat (DVEP)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 30 aus n-Butyllithium-Lösung (2,1 M Lösung in Hexan)/THF und Dichlorethylphosphinat. Das dunkelgelbe Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (PE: EE = 3:1) auf Kieselgel gereinigt. Es wurden 1 ,9 g (36 % d. Th.) der Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit erhalten. Rf = 0,42 (PE : EE = 3:1)
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 6,48-6,65 (2H, dd, J=1 , 4/6,6 Hz, CH2=CH); 4,87-5,01 (2H, dd, J=1 , 1/13,5 Hz, CH2=CH, trans); 4,57-4,68 (2H1 m, CH2=CH, eis); 4,14-4,32 (2H, m, CH2-CH3); 1 ,30-1,45 (3H, m, CH2-CH3).
Elementaranalyse (C6HHO4P): ber. C: 40,46, H: 6,22; gef. C: 40,68, H: 6,11.
Svnthesebeispiel 32: Synthese von Trivinylphosphat (TVP)
Die Synthese erfolgte analog zu Synthesebeispiel 30 aus n-Butyllithium-Lösung (2,1 M Lösung in Hexan)/THF und Phosphorylchlorid. Das orange-gelbe Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (PE:EE = 5:1) auf Kieselgel gereinigt. Es wurden 1 ,0 g (26 % d. Th.) der Titelverbindung als dunkelgelbe Flüssigkeit erhalten.
Rf = 0,43 (PE : EE = 5:1) 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 6,46-6,66 (3H, m, CH2=CH); 4,86-5,09 (3H, m, CH2=CH, trans); 4,57-4,77 (3H, m, CH2=CH, eis).
Synthese höhermolekularer Verbindungen
Die Synthese von Verbindungen, in denen R1 ein n-wertiger Rest eines biologisch abbaubaren, bioverträglichen Oligo- oder Polymers ist, z.B. Vinylester von Naturprodukten, erfolgt analog zur Herstellung der entsprechenden Vinylester, Vinylcarbonate und Carbamate. Beispielsweise können OH-Gruppen enthaltende Polymere, z.B. Polysaccharide wie Glykogen, Amylose, Cellulose oder Hydroxyethylcellulose, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DMA/LiCI mit Chlorameisensäurevinylester umgesetzt werden. Analog zur Synthese der Polylactat-Blockcopolymere DEG(PLAVC)2 aus Synthesebeispiel 6 können sämtliche OH-terminierten Polyester (z.B. OH-terminierte Polyglykol- säure) und Polyether (z.B. PEG 2000) zu den entsprechenden Carbonaten umgesetzt werden.
Die freien Aminogruppen an den Lysineinheiten von Gelatine reagieren mit Chlorameisensäurevinylester spontan zu den entsprechenden Carbamaten. Analog kann eine Reihe weiterer Polypeptide und Proteine in Carbamate übergeführt werden. Auch Chitosan kann umgesetzt werden, wobei bei geeigneter Wahl der Äquivalente an Chlorameisensäurevinylester die Amino- selektiv vor den OH-Gruppen reagieren.
Chitosan
Ebenso kann Chitosan für die Herstellung von Vinylestern genutzt werden. Hierfür werden beispielsweise die freien Aminogruppen mit Vinylacrylat umgesetzt, wobei diese unter Michael-Addition mit der Acrylat-Doppelbindung reagieren. Eine andere Möglichkeit, zu Vinylestern zu gelangen ist die Pd(ll)-katalysierte Umsetzung von Carboxyethylcellulose analog zum Erhalt von TUVE aus Trioxaundecandisäure in Synthesebeispiel 7.
Erfindungsgemäße Vinylester auf Schwefelbasis können nach einem beliebigen der oben erwähnten Verfahren beispielsweise aus Thiolen erhalten werden, am einfachsten wiederum durch Umsetzung des Thiols, z.B. eines Polypeptids mit Cysteinresten, mit Chlorameisensäurevinylester. Ebenfalls kann auch die freie P-OH-Gruppe von Phospholipiden wie z.B. Phosphatidylcholinen zuerst mit Oxalylchlorid unter milden Bedingungen zum entsprechenden Säurechlorid umgesetzt werden. Der gewünschte Vinylester des Phospholipids kann nachfolgend durch Umsetzung analog zu Beispiel 30 und Beispiel 31 dargestellt werden.
Somit kann auf einfache Weise eine Vielzahl von Polysacchariden, Polypeptiden, Polyamiden, Polyestern, Polycarbonaten, Polyethem und Fettsäure-Derivaten, die leicht umzusetzende Funktionalitäten wie Hydroxy-, Thiol- und/oder Aminogruppen aufweisen, in die entsprechenden Vinylester und anschließend in eine polymerisier- bare Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung übergeführt werden, um gewünschte biologisch abbaubare, bioverträgliche, vernetzte Polymere zu ergeben, die sich ihrerseits beispielsweise für einen Einsatz als Knochen- oder Gewebestütz- oder -ersatzmaterial eignen.
Die Löslichkeit des Ausgangspolymers wird durch die Überführung in die entsprechenden Vinylester üblicherweise deutlich verbessert, allerdings werden praktisch durchwegs Feststoffe erhalten. Für einen Einsatz als photopolymerisierbare Formulierung sind daher besonders in diesen Fällen flüssige Comonomere und/oder Lö- sungsmittel in mehr oder weniger hohen Anteilen erforderlich. Weniger als 5%ige (z.B. 1%ige) Lösungen der Monomere im jeweiligen Lösungsmittel sind zwar ebenfalls möglich, erfindungsgemäß aber nicht bevorzugt, da diese langsame Polymerisationsraten ergeben und zumeist einen hohen Energieaufwand zur anschließenden Entfernung des Lösungsmittels erfordern. Eine Formgebung in Rapid-Prototyping- Verfahren wäre damit ebenfalls nur schwer möglich. Freilich besteht die Möglichkeit, die Viskosität stark verdünnter Monomer-Lösungen mittels Verdickern auf praktikable Werte zu erhöhen, was jedoch ebenfalls nicht bevorzugt ist.
In den nachstehenden Ausführungsbeispielen der Erfindung werden daher bevorzug- te Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beschrieben, die ausschließlich (zäh)flüssige Vinylester-Monomere und Initiatoren enthalten. Die Auswahl der Art und Menge gegebenenfalls zuzusetzender Lösungsmittel bzw. Additive, wie sie zuvor bereits ausführlich erläutert wurden, ist vom durchschnittlichen Fachmann ohne übermäßiges Experimentieren durchführbar.
Beispiele 1 bis 50: Herstellung von Zusammensetzungen der Erfindung
Mono- und difunktionelle Vinylester wurden als Monomere der Formeln (I) bis (III) wurden - in zwei Fällen zusammen mit dem in Synthesebeispiel 5 hergestellten Co- monomer 2-Oxo-1 ,3-dioxolan-4-yl)methylmethacrylat (MC) - zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen formuliert, indem sie mit einem der folgenden UV-Photoinitiatoren (A) bis (C) vermischt wurden:
Initiator A: 0,5 Gew.-% Irgacure 819 (Ciba) Intiator B: 1 Gew.-% Campherchinon und 4-Dimethylaminobenzoesäureethylester (CC/DMAB) im Molverhältnis 1:1 Initiator C: 2 Gew.-% Darocur 1173 (Ciba)
In Beispiel 19 wurde die Oberfläche einer aus AVE-MC-Copolymer bestehenden, ge- härteten Probe folgendermaßen mit alkalischer Phosphatase (ALP) als Beispiel für ein Enzym als bioaktiver Wirkstoff modifiziert:
Ein Polymerplättchen mit 1 ,3 cm Durchmesser wurde in 3 ml ALP-Lösung (2 mg/ml) eingelegt und in 0,05 M Tris-HCI-Puffer bei pH 8 und 4 0C 16 h lang geschüttelt. Das Plättchen wurde mehrmals mit der Pufferlösung gewaschen, und freies, nichtumge- setztes Carbonat MC wurde mit Ethanolamin umgesetzt.
Einen allgemeinen Überblick über Enzymimmobilisierung an Polymeren mit zyklischen Carbonaten an der Oberfläche gibt D.C. Webster, "Cyclic carbonate functional polymers and their applications", Progress in Organic Coatings 47(1), 77-86 (2003). Auf diese Weise wurden in den nachstehend angeführten Beispielen 1 bis 50 die jeweiligen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen B1 bis B50 erhalten.
Beispiel 1: Decansäurevinylester, DVE n = 1 Initiator A Beispiel 2: Hexansäurevinylester, HVE n = 1 Initiator A
Beispiel 3: N-Acetylphenylalaninvinylester, PAVE n = 1 Initiator A
Beispiel 4: Adipinsäuredivinylester, AVE n = 2 Initiator A
Beispiel 5: Sebacinsäuredivinylester, SEVE n = 2 Initiator A
Beispiel 6: Korksäuredivinylester, KVE n = 2 Initiator B Beispiel 7: Adipinsäuredivinylester, AVE n = 2 Initiator B
Beispiel 8: Sebacinsäuredivinylester, SEVE n = 2 Initiator B
Beispiel 9: Korksäuredivinylester, KVE n = 2 Initiator B
Beispiel 10: AVE : HVE = 1 :1 Initiator B
Beispiel 11 : AVE : HVE = 3:1 Initiator B Beispiel 12: AVE:DVE = 1 :1 Initiator B
Beispiel 13: AVE: DVE = 3:1 Initiator B
Beispiel 14: AVEPAVE = 1 :1 Initiator B
Beispiel 15: AVEPAVE = 3:1 Initiator B
Beispiel 16: AVE:DVMPL = 1 :1 Initiator B Beispiel 17: AVE: DVMPL = 3:1 Initiator B
Beispiel 18: AVE:MC = 20:1 Initiator B
Beispiel 19: AVE:MC = 20:1 plus Oberflächenmodifizierung Initiator B
Beispiel 20: Trimerfettsäuretrivinylester, TFVE n = 3 Initiator A
Beispiel 21 : Trioxaundecansäuredivinylester, TUVE n = 2 Initiator A Beispiel 22: Ethylenglykol-bis(vinylcarbonat), EGDVC n = 2 Initiator A
Beispiel 23: Butandiol-bis(vinylcarbonat), BDDVC n = 2 Initiator A
Beispiel 24: Hexandiol-bis(vinylcarbonat), HDDVC n = 2 Initiator A
Beispiel 25: Glycerin-tris(vinylcarbonat), GTVC n = 3 Initiator A
Beispiel 26: Diethylenglykol-bis(vinylcarbonat), DEGDVC n = 2 Initiator A Beispiel 27: Polyethylenglykol-bis(vinylcarbonat), PEGDVC n = 2 Initiator A
Beispiel 28: 2-Cyanoethylvinylcarbonat, CEVC n = 1 Initiator A Beispiel 29: Ethylvinylcarbonat, EVC n = 1 Initiator A Beispiel 30: Ricinusöl-tris(vinylcarbonat), RiTVC n = 3 Initiator A
Beispiel 31 : hydriertes Ricinusöl-tris(vinylcarbonat), HRiTVC n = 3 Initiator A
Beispiel 32: Diethylenglykol-bis[O-(O'-vinyloxycarbonyl)polylactat], DEG(PLAVC)2 n = 2 Initiator A
Beispiel 33: N,N'-Dimethylethylendiamin-bis(vinylcarbamat), DMEDDVCA n = 2 Initiator A
Beispiel 34: Piperazin-bis(vinylcarbamat), PDVCA n = 2 Initiator A
Beispiel 35: Ethylendioxy-bis(propylamin)divinylcarbamat, JAVM n = 2 Initiator A
Beispiel 36: Bis[aminopolyethylenglykol(500)]amin-trivinylcarbamat, EAVM n = 3 Initiator A
Beispiel 37: Sarkosinmethylestervinylcarbamat, SMEVCA n = 1 Initiator A
Beispiel 38: N,O-Bis(vinyloxcarbonyl)-N-methylhydroxylamin, MHADVC n = 2 Initiator C
Beispiel 39: N-Methoxyvinylcarbamat, MVCA n = 1 Initiator C
Beispiel 40: N-Acryloyl-N-methoxyvinylcarbamat, AMVCA n = 1 Initiator C
Beispiel 41 : Vinyloxycarbonylphosphonsäurediethylester, VCPDE n = 1 Initiator C Beispiel 42: EGDVC:CEVC = 5:1 Initiator A
Beispiel 43: EGDVCΕVC = 5:1 Initiator A
Beispiel 44: DMEDDVCA.PDVCA = 5:1 Initiator A
Beispiel 45: DMEDDVCA:SMEVCA = 5:1 Initiator A
Beispiel 46: 2-(Diethoxyphosphoryloxy)ethylamin-vinylcarbamat, EPEVC n = 1 Initiator A
Beispiel 47: Ethyl-bis[2-(vinyloxycarbonylamino)ethyl]phosphat, EBVCAEP n = 2 Initiator A
Beispiel 48: Diethylvinylphosphat, DEVP n = 1 Initiator A
Beispiel 49: Divinylethylphosphat, DVEP n = 2 Initiator A Beispiel 50: Trivinylphosphat, TVP n = 3 Initiator A
Verqleichsbeispiele 1 bis 8: Herstellung von Referenzzusammensetzungen Analog zu den obigen Beispielen wurden anstelle der erfindungsgemäßen Vinylester- Monomere andere photopolymerisierbare Monomere mit Initiator vermischt, um die Referenzzusammensetzungen V1 bis V8 zu erhalten, die als Vergleichsbeispiele den Stand der Technik repräsentieren.
Vergleichsbeispiel 1 : 1 ,6-Hexandioldiacrylat, HDDA Initiator A
Vergleichsbeispiel 2: Trimethylolpropantriacrylat, TTA Initiator A
Vergleichsbeispiel 3: ethoxyliertes TTA, MG 1200, ETA Initiator A Vergleichsbeispiel 4: Polyethylenglykoldiacrylat, MG 800, PEG-DA Initiator A
Vergleichsbeispiel 5: 1 ,4-Butandioldimethacrylat, BDMA Initiator A
Vergleichsbeispiel 6: 1 ,6-Hexandioldiacrylat, HDDA Initiator B
Vergleichsbeispiel 7: Polyethylenglykoldiacrylat, MG 800, PEG-DA Initiator B
Vergleichsbeispiel 8: TTA:ETA = 1 :1 Initiator B
Härtungstests
Hierfür wurden die wie zuvor beschrieben erhaltenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen B1 bis B6, B20 bis B41 und B46 bis B50 sowie die Vergleichszusam- mensetzungen V1 bis V5 verwendet. Für Phtoto-DSC-Messungen wurden jeweils ca. 5 mg davon in ein DSC-Schälchen aus Aluminium genau eingewogen und das Schäl- chen auf den rechten Sensor der Messzelle gesetzt, die 5 min lang mit Stickstoff gespült wurde. Ein Schälchen mit einer bereits auspolymerisierten Probe der jeweiligen Zusammensetzung am linken Sensor diente als Bezug. Die Aufzeichnung des DSC- Geräts wurde 2,0 min nach dem Aufsetzen des Schälchens gestartet, und nach Ablauf von 1 ,0 min wurde mit der Bestrahlung begonnen. Als Strahlungsquelle diente ein Lichtleiter (EXFO Omnicure Series 2000) mit einem UV-Filter im Wellenlängenbereich λ = 320-500 nm. Nach Konstanz der DSC-Linie wurde die Messung abgebrochen. Alle Messungen wurden unter Stickstoff durchgeführt. Als Ergebnis der DSC-Messung wurde der Zeitpunkt des Wärmeflussmaximums tmax (entspricht der Zeit bis zum Erreichen der höchsten Polymerisationsrate in [s]), die Fläche des Peaks ΔH (entspricht der frei gewordenen Polymerisationswärmemenge in [JIg]) und die Höhe des Peaks h (in [mW/mg]) bestimmt. Aus der Fläche des Peaks ΔH, dem Molekulargewicht MG der Monomere und der theoretischen Polymerisationswärme (AH0) der jeweiligen Monomere wurde der Doppelbindungsumsatz (DBC) der einzelnen Messungen nach folgender Gleichung (1) berechnet:
A FJ
DBC [%] = -— 100 (1)
AH 0
ΔH Polymerisationswärme [J/mol] (Fläche des Peaks) ΔH0 Theoretische Polymerisationswärme der Einzelkomponente [J/mol]
Weiters kann aus der Peakhöhe, der theoretischen Polymerisationswärme und der Dichte des Harzes p die Polymerisationsrate Rp wie folgt berechnet werden (Formel 2): hx p Rp = J AHϊTQP (2)
RP Polymerisationsrate [mol I"1 s'1] h Höhe des Peaks [mW/mg] p Dichte des Harzes [g/dm3]
Die Ergebnisse der Messungen sind in nachstehender Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1 - Ergebnisse für tmaχ, Rp und DBC der einzelnen Monomere tmax
DBC
Beispiel -Monomer ^!°' [s] x1(T[mol/l.s] [%]
Man erkennt, dass die Zusammensetzungen der Beispiele, in denen difunktionelle Monomere der Formel (I) zum Einsatz kamen, im Allgemeinen mit guten bis sehr guten Polymerisationsraten Rp härten. Die meisten monofunktionellen Monomere härteten erwartungsgemäß langsamer, liegen allerdings dennoch im Bereich der di- und trifunktionellen Vergleichsbeispiele. Deutlich langsamer härten lediglich die Monomere der Beispiele 20, 36 und vor allem 50, was im Falle der beiden Ersteren auf die geringe Beweglichkeit der hier verwendeten hochmolekularen Monomere und die dadurch ebenfalls gegebene große Entfernung zwischen den Vinylestergruppen und im Falle von Beispiel 50 - obwohl trifunktionell - auf eine stabilisierende Wirkung des Tri- phosphats zurückzuführen sein dürfte. Etwas überraschend ist angesichts dessen die sehr gute Leistungsfähigkeit des difunktionellen Phosphatesters aus Beispiel 49, aber auch der "monofunktionellen" Monomere der Beispiele 40 und 41. Dies dürfte für die beiden Letzteren einerseits der Gegenwart einer zusätzlichen Acryloylgruppe in Beispiel 40 (weshalb das Monomer in diesem Versuch eigentlich difunktionell ist) und andererseits der Phosphonsäure-Gruppierung bzw. dem geringen Molekulargewicht in Beispiel 41 zuzuschreiben sein. Vergleicht man Monomere mit gleicher Größe und Anzahl an funktionellen Gruppen wie etwa B22 und V5 bzw. B23 und V1 , so ist leicht ersichtlich, dass die Reaktivität der neuen Monomere zwischen jener der hochreaktiven Acrylate und jener der bisher für Implantate üblicherweise eingesetz- ten Methacrylate liegt. Nahezu alle Zusammensetzungen der Erfindung erreichen jedoch die Polymerisationsraten der Vergleichsbeispiele und übertreffen diese in vielen Fällen sogar.
Die Werte für tmax sind bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zwar groß- teils höher als jene der meisten Vergleichsbeispiele (mit Ausnahme von V5, einem Methacrylat wobei diese funktionelle Gruppe in der Praxis den Acrylaten zumeist vorgezogen wird), liegen aber in einem für die praktische Umsetzung der Erfindung durchaus annehmbaren Bereich, zumal in bevorzugten Zusammensetzungen der Erfindung ohnehin zumindest 35 %, noch bevorzugter zumindest 50 %, di- oder poly- funktionelle und damit rasch härtende Vinylester als Vernetzer eingesetzt werden. Die Beispiele 40, 47 und 25 zeigen hier die beste Leistungsfähigkeit der erfindungs- gemäßen Zusammensetzungen und liegen im Bereich der am schnellsten startenden Gemische der Vergleichsbeispiele.
Die Doppelbindungsumsätze DBC aller getesteten Zusammensetzungen liegen im Bereich jener der Vergleichsbeispiele, wobei das Phosphonsäure-Derivat aus Beispiel 41 den besten Wert liefert. Auffällig ist weiters, dass die beiden difunktionellen Vinylphosphate der Beispiele 48 und 49 ebenfalls sehr hohe DBC-Werte liefern, aber auch der trifunktionelle Phosphatester aus Beispiel 50 schneidet überdurchschnittlich gut ab. Die getesteten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind somit zur Her- Stellung kommerzieller Produkte auf wirtschaftliche Weise durchaus geeignet. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass als vergleichsweise wenig reaktiv bekannte Vinyl- ester - auch als Carbonate, Carbamate und Phosphate - bei Masse-Photopolyme- risation überraschend hohe Reaktivität, ähnlich jener der als Messlatte dienenden und kommerziell weit verbreiteten (Meth)acrylate besitzen.
Toxizitätstests
A) Osteoblastenzellen
Für die Prüfung auf Toxizität wurden osteoblastenähnliche Zellen MC3T3-E1 (Quelle ATCC CRL-2596) verwendet. Die adhärenten Zellen wurden zunächst mit Pronase voneinander und vom Boden der Petrischalen gelöst und anschließend mit frisch bereitetem Nährmedium, bestehend aus im Handel erhältlichem Minimal Essential Medium Eagle's alpha Modification (αMEM), das mit zusätzlicher Glucose von ursprünglich 1 g/l auf eine Glucose-Konzentration von 4,5 g/l sowie mit 10 % FKS (föta- les Kälberserum), 30 μg/ml Gentamycin (Breitbandantibiotikum), L-Glutamin (400 mg/l) und Ascorbinsäure (50 mg/l) ergänzt worden war, auf eine Zellkonzentration von 40.000 Zellen/ml vermischt. Jeweils 1 ml dieser Zellsuspension wurde in den Wells (DM 1 ,9 cm) von Multiwell-Platten vorgelegt. Das Multiwell mit den Zellen wurde 5 d lang bei 37 0C in feuchter Atmosphäre mit 5 % CO2 mit zunehmenden Mengen der in den Beispielen und Vergleichsbeispielen eingesetzten Monomere inkubiert. Anschließend wurden die Zellen mit phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und vor der Messung zum Auf- brechen der Zellen eingefroren. Nach dem Auftauen wurde die Menge an Desoxyribonukleinsäure, die proportional zur Zellanzahl ist, durch Färbung mit einem Fluoreszenzfarbstoff, Messen der Fluoreszenz bei 460 nm (nach Anregung bei 360 nm) und Vergleich mit einer zuvor erstellten Eichkurve bestimmt. Die interpolierte Konzentration, bei der im Vergleich zur Kontrolle die Hälfte der Zellen überlebt hatten, wurde als „ln-vitro-LC50" bezeichnet. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle 2 angeführt.
Tabelle 2 - Ergebnisse der Toxizitätstests mit Osteoblasten
Monomer ln-vitro-LC50 x 104 [mol/l] Die Tabelle zeigt, dass die in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzten Vinylester-Monomere um zumindest zwei Größenordnungen weniger toxisch für Osteoblasten sind als die Acrylate der Vergleichsbeispiele. Die einzige Ausnahme stellt das erfindungsgemäße Monomer AMVCA, N-Acryloyl-N-methoxyvinylcarbamat, dar, das aufgrund der darin enthaltenen Acryloylgruppe für die Osteoblasten ähnlich toxisch ist wie die Mehrzahl der Vergleichsbeispiele. Dies unterstreicht und bestätigt die Zielsetzung der Erfindung, toxische Acrylate als Monomere für in vivo zu verwendende Polymere zu vermeiden. Die erfindungsgemäße neue Verbindung N-Acryloyl- N-methoxyvinylcarbamat, die aufgrund ihrer Polymerisationseigenschaften ein wert- volles Monomer für vielerlei Anwendungen ist, ist daher in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 insofern nur bedingt einsetzbar, als dafür Sorge getragen werden muss, dass keinerlei Restmonomere im fertigen Polymerprodukt enthalten sind. Dies kann beispielsweise mittels einer Nachbehandlung, z.B. Extraktion, Umfällung oder dergleichen, des Polymers erfolgen.
SJ Endothelzellen
Zur zusätzlichen Toxizitätstestung von Monomeren der Formel (I) wurden humane venöse Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC) verwendet. Nach Trypsinisierung der konfluenten Primärkulturen wurden die Zellen in handelsüblichem Medium 199 mit 20% fötalem Kälberserum suspendiert, in 96-Well-Zellkulturplatten mit einer Konzentration von 40.000 Zellen/cm2 ausgesiedelt und erneut bis zur Konfluenz kultiviert (37 0C, 5 % CO2). Anschließend wurden die Zellüberstände abgehoben und die Endothelzellen mit steigenden Konzentrationen der Monomere (0,1 nM bis 1 mM in Medium 199 mit 10 % fötalem Kälberserum) für 24 h kultiviert. Die Beeinflussung der Zellproliferation wurde mittels eines nichtradioaktiven Zellproliferations- und Zytotoxizitätstest (EZ4U, Fa. Biomedica, Wien) untersucht. Dieser Test beruht auf der Umwandlung farbloser Tetrazoliumsalze in stark gefärbte Formazanderivate durch lebende Zellen. Die photometrisch gemessene Färbung ist proportional zur Anzahl an lebenden Zellen in der Probe. Somit kann der Einfluss der Testsubstanzen auf die Proliferation der Zellen durch Photometrie bestimmt werden. Als Wachstumskontrolle dienten Endothelzellen, die ohne Zusatz von Monomerlösungen kultiviert wurden. In nachstehender Tabelle 3 sind jene Monomerkonzentrationen angegeben, die zu einer halbmaximalen Proliferationshemmung führten Cmaχi/2.
Tabelle 3 - Toxizitätstests mit Endothelzellen Monomer CmaxV2 [μmol/l]
Auch dieser Test belegt eindeutig, dass die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Vinylester-Monomere der Formel (I) von Zellen um zumindest eine Größenordnung besser vertragen werden als Acrylate.
Biokompatibilitätstests
A) Herstellung der Probekörper
Zur Überprüfung der Biokompatibilität wurden Probekörper aus den Zusammensetzungen der Beispiele B7 bis B19 und der Vergleichsbeispiele V6 bis V8 hergestellt.
Die Gemische wurden in eine Silikonform zur Herstellung kreisrunder Plättchen gegossen und unter Stickstoffatmosphäre auf einer UV-Anlage (Hg-Hochdrucklampe ungefiltert, 1000 W) ausgehärtet. Die erhaltenen Probekörper wurden zur Entfernung von Restmonomeren mit organischen Lösungsmitteln und Wasser im Ultraschallbad extrahiert. Die extrahierten Polymerkörper wurden durch Bestrahlung mit UV-Licht sterilisiert.
Als weiterer Vergleich, d.h. Vergleichsbeispiel 9, wurde ein im Handel von Sigma Aldrich erhältliches Polycaprolacton mit MG 14000 aufgeschmolzen und in der Silikonform ebenfalls zu einem Plättchen gegossen.
B) Tests mit Osteoblastenzellen
Für die Prüfung auf Biokompatibilität wurden osteoblastenähnliche Zellen MG-63 (ATCC CRL-1427) verwendet, die wie zuvor für die Toxizitätstests beschrieben präpariert, in demselben Nährmedium suspendiert und in oben beschriebener Weise auf die Wells von Multiwell-Platten verteilt wurden, in die vorher die Probekörper eingelegt worden waren.
Das Multiwell mit den Zellen wurde 3 d lang bei 37 0C in feuchter Atmosphäre mit 5 % CO2 in Gegenwart der Probekörper inkubiert. Anschließend wurde die metabolische Aktivität der lebenden Zellen (Zellvitalität) mittels des EZ4U-Tests (Fa. Biomedi- ca, Wien) wie zuvor für die Toxizitätstests beschrieben photometrisch bestimmt und mit der Zellaktivität auf Zellkulturschalen in Beziehung gesetzt, wobei als Wachstumskontrolle Zellen dienten, die auf handelsüblichen Kulturschalen kultiviert wurden. In nachstehender Tabelle 4 ist für die jeweiligen Probekörper-Beispiele die entsprechende Anzahl an in der Probe enthaltenen Zellen in Prozent der Kontrolle angegeben (Kontrolle = 100 % Zellen).
Tabelle 4 - Biokompatibilität mit Osteoblasten
Beispiel - Monomere Zellanzahl der Probekörper (% der Kontrolle)
Aus der Tabelle geht klar hervor, dass die Probekörper der Vergleichsbeispiele eine deutliche Reduktion der Zellanzahl zur Folge hatten, während aus erfindurigsgemä- ßen Zusammensetzungen hergestellte Probekörper sogar eine Vermehrung der Zellen begünstigten.
C) Tests mit Endothelzellen
Für die Biokompatibilitätstests wurden erneut humane venöse Nabelschnur-Endo- thelzellen (HUVEC) verwendet. Nach Trypsinisierung der konfluenten Primärkulturen wurden die Zellen in Medium 199 mit 20 % fötalem Kälberserum (FCS) suspendiert und auf die zu testenden Probekörper ausgesiedelt (40.000 Zellen/cm2). Nach 24- stündiger Kultivierung der Zellen (37 0C, 5 % CO2) wurden die Zeilüberstände abgehoben, die Endothelzellen mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen und mit Medium 199 mit 10 % FCS 1 h lang äquilibriert. Die Zeilproliferation wurde an- schließend mittels des EZ4U-Tests bestimmt. Als Vergleich wurde die Proliferation der Endothelzellen auf zur Verbesserung der Zellanhaftung speziell vorbehandelten Kunststoff-Deckplättchen ("Cell culture-treated plastic coverslips", Thermanox®, Fa. Nunc) gemessen und als 100 % angenommen. Die Daten sind als Mittelwerte von Mehrfachbestimmungen in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5 - Biokompatibilität mit Endothelzellen
Beispiel - Monomere Zellanzahl der Probekörper (% der Kontrolle)
Es zeigt sich, dass auf den aus erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hergestellten Polymer-Probekörpern bis zum Doppelten der Zellanzahl eines Kunststoffs angesammelt hatten, der mit seiner vorbehandelten Oberfläche speziell die Anhaftung von Zellen fördert. Mit einer entsprechenden Oberflächenbehandlung wären die erfindungsgemäßen Polymere problemlos in der Lage, den Vergleichswert zu übertreffen, was sich in Beispiel 19 zeigt. Im Gegensatz dazu erreichen die aus den Vergleichsbeispielen erzeugten Polymere durchwegs (weitaus) schlechtere Werte. Einzig HDDA kann mit den niedrigsten Werten der Beispiele knapp mithalten.
Die Morphologie adhärenter Endothelzellen auf Probekörpern aus den Zusammensetzungen von Beispiel 7 und Vergleichsbeispiel 2 wurde mittels Rasterelektronenmikroskopie untersucht. Die Aufnahmen mit einer Vergrößerung von 350fach (Fig. 1a, 1b) bzw. 150fach (Fig. 1c) sind in Fig. 1 dargestellt. Beim Acrylat-Vergleich in Fig. 1a (Polymer aus Vergleichsbeispiel 2) sind nur vereinzelte Zellen zu erkennen, die sich darüber hinaus kaum am Probekörper angelagert hatten, was an ihrer runden Form zu erkennen ist. Im Gegensatz dazu haften an dem aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung B7 hergestellten Kunststoff die Zellen gut an, wie anhand ihrer unregelmäßigen Form in Fig. 1b ersichtlich ist, und es hatten sich zahlreiche Zellen gebunden, was aus Fig. 1c besonders gut hervorgeht.
Mechanische Eigenschaften
Aus den Zusammensetzungen der Beispiele 7 bis 17, 20 bis 27, 30 bis 32, 33, 35, 36 und 38 bis 45 gemäß vorliegender Erfindung sowie jenen der Vergleichsbeispiele V1 bis V4, V8 und V9 wurden kreisrunde Probekörper mit 5 mm Durchmesser und 1 mm Höhe geformt, deren mechanische Eigenschaften mittels Nanoindentation auf folgende Weise gemessen wurden.
Die Indentationshärte HIT und der Indentationsmodul Eιτ wurden mit dem Nanoinden- ter XP, MTS Systems Inc. bestimmt. Die Probekörper wurden dafür mit einem Zwei- Komponentenkleber auf einen Aluminiumblock aufgeklebt und mit Schleifpapieren verschiedener Körnung geschliffen und poliert. Mit einer Diamant-Pyramide nach Berkovich erfolgte der Eindringversuch mit einer Eindringtiefe von 2 μm und einer Eindringgeschwindigkeit von 0,1 μm/s. Nach einer Haltezeit von 30 s bei Maximallast wurden die Probekörper wieder entlastet. Aus der Steigung der Tangente der Entlastungskurve bei Maximallast kann nun der Indentationsmodul E|T berechnet werden:
LIT = ■
1 l - <y,y Er E' (3) vs,i Poissonverhältnis der Probe und des Indenters (für alle Proben vs = 0,35)
Ej Modul des Indenters [MPa]
Er reduzierter Modul des lndentationskontakts [MPa] wobei gilt:
E'=vrf <4)
S Kontaktfestigkeit [N/m]
Ap projizierte Kontaktfläche [m2]
Die Indentationshärte HIT wurde anhand der Maximalkraft Fmax berechnet (W.C. Oliver, G.M.Pharr, J. Mater. Res. 7, 1564 (1992), und ISO 14577):
ZJ max
JtJ iT - -
■" 24.5.* (5)
Fmax Maximalkraft [N] wobei gilt: hmax Eindringtiefe bei Fmax [m] hr Schnittpunkt der Tangente der Entlastungskurve bei Maximallast mit der x-Achse [m] ε Indenterkonstante
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 3 als Mittelwerte von Mehrfachbestimmungen angeführt.
Tabelle 3 - Mechanische Eigenschaften
Härte E-Modul
Beispiel - Monomere der [MPa] [MPa] Probekörper
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, dass aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Polymerkörper mit einer großen Bandbreite unterschiedlicher Härte und Elastizität erzeugt werden können. Durch Zusatz von Comonomeren oder optionalen Additiven, wie z.B. von Weichmachern, Füllstoffen usw., und/oder durch geeignete Nachbehandlung, wie z.B. Wärmebehandlungs- und/oder Extraktionsschritte nach der Polymerisation der Zusammensetzungen, kann diese Vielfalt noch deutlich vergrößert werden. Es ist somit problemlos möglich, die mit den Vergleichsbeispielen erzielbaren Eigenschaften in allen Belangen zu übertreffen, so dass Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für diverse Einsatzgebiete im oder am menschlichen oder tierischen Körper oder als Beschichtungsmaterialien, z.B. für Medizinprodukte, oder im Lebens- oder Arzneimittelmittelkontakt infrage kommen. Die gewerbliche Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Monomere und Zusammensetzungen, z.B. zur Herstellung von Gewebestütz- oder -ersatzmaterial, steht daher außer Zweifel.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Durch Polymerisation härtbare Zusammensetzung zur Herstellung biologisch abbaubarer, bioverträglicher, vernetzter Polymere, vorzugsweise solcher auf Basis von Polyvinylalkohol, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst:
a) 5 bis 100 Gew.-% eines oder mehrerer Vinylester-Monomere, die unabhängig voneinander aus Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (III) ausgewählt sind:
(I) (M) (III)
worin
X ein aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Phosphor ausgewähltes Hetero- atom ist; die n jeweils unabhängig voneinander 1 bis 1000, vorzugsweise 1 bis 50, noch bevorzugter 1 bis 20, noch bevorzugter 1 bis 10, insbesondere 1 bis 3, sind, wobei zumindest 20 % der n > 2 sind; die R1 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus i) Wasserstoff, unverzweigten, verzweigten oder zyklischen, gesättigten oder ungesättigten, n-wertigen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 30, vorzugsweise 3 bis 25, noch bevorzugter 4 bis 20, insbesondere 5 bis 15, Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrere, aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Phosphor ausgewählte Heteroatome innerhalb der Kette und/oder am Kettenende aufweisen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH, -CN, -CHO und =O substituiert sind, und ii) n-wertigen Resten biologisch abbaubarer, bioverträglicher Oligo- und Polymere, ausgewählt aus Polysacchariden, Polypeptiden, Polyamiden, Polyestern, Polycarbonaten, Polyethern und Fettsäurederivaten; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; die Reste R2 aus Wasserstoff, -OH, =O und den Optionen für R1 ausgewählt sind; und die Reste R3 aus Wasserstoff, -OH und den Optionen für R1 ausgewählt sind;
b) 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer ethylenisch ungesättigter Comonomere, ausgewählt aus (Meth)acrylsäure-, Maleinsäure-, Fumarsäure-, Vinylpyrrolidon- und σ-Olefin-Monomeren;
c) 0 bis 10 Gew.-% eines oder mehrerer Polymerisationsinitiatoren, ausgewählt aus thermischen Initiatoren und Photoinitiatoren; und
d) 0 bis 95 Gew.-% eines oder mehrerer Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser, niederen Alkoholen, Ether-, Keton-, Ester-, Amid- und Kohlenwasserstoff-Lösungsmit- teln.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine Vinylester-Monomer der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) zumindest 50 Mol-% aller enthaltenen Monomere ausmacht.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest 35, vorzugsweise zumindest 50, Mol-%, aller Vinylester-Monomere dioder höherfunktionelle, als Vernetzer wirkende Monomere mit n > 2 sind.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest ein Vinylester-Monomer der Formel (III) umfasst, worin zumindest einer der Reste R3 Vinyloxy ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Vinylester-Monomer aus 1 ,4-Butandiol-bis(vinyl- carbonat), 2-Cyanoethylvinylcarbonat, N,N'-Dimethyl-1 ,2-ethylendiamin-bis(vinyl- carbamat), Sarkosinmethylestervinylcarbamat, N,O-Bis(vinyloxycarbonyl)-N-methyl- hydroxylamin, N-Methoxyvinylcarbamat, N-Acryloyl-N-methoxyvinylcarbamat, Vinyloxycarbonylphosphonsäurediethylester, 2-(Diethoxyphosphoryloxy)ethylamin- vinylcarbamat, Ethyl-bis[2-(vinyloxycarbonylamino)ethyl]phosphat und Divinylethyl- phosphat ausgewählt ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Comonomere als Komponente b) ausgewählt sind aus: (Meth)acrylsäureanhydrid, (Meth)acrylsäureglycidylester, (Meth)acryloyloxybernstein- säureanhydrjd, (Meth)acryloyloxyrnethylbemsteinsäureanhydrid, (Meth)acrylsäure-2- oxo-1 ,3-dioxolanylmethylester, Vinylbemsteinsäureanhydrid, Vinylencarbonat und Maleinsäureanhydrid.
7. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weitere Komponente e) ein oder mehrere Additive, aus- gewählt aus Polymerisations-Sensibilisatoren und -Inhibitoren, Stabilisatoren, Modifi- katoren, Weichmachern, Färbemitteln, bioaktiven Wirkstoffen, Zellen, wie z.B. Osteoblasten, Verdickern und Füllstoffen, enthält.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die bio- aktiven Wirkstoffe aus Arzneimitteln, Proteinen, Antikörpern und Liganden von ZeII- oberflächenrezeptoren ausgewählt sind.
9. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Additive kovalent an Monomere oder Co- monomere gebunden sind.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein kovalent an Monomere oder Comonomere gebundenes Additiv ein bioaktiver Wirkstoff ist.
11. Biologisch abbaubares, bioverträgliches, vernetztes Polymer auf Basis von Polyvinylalkohol, bestehend aus einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in gehärtetem Zustand.
12. Verfahren zur Herstellung eines biologisch abbaubaren, bioverträglichen, vernetzten Polymers auf Basis von Polyvinylalkohol nach Anspruch 11 durch Polymeri- sieren einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil der Zu- sammensetzung vorgehärtet wird, wonach erst der Rest der Zusammensetzung zugesetzt und das Gemisch ausgehärtet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisation in einem generativen Fertigungsverfahren, z.B. Rapid-Prototyping- oder Rapid-Manufacturing-Verfahren, durchgeführt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer nach der Härtung einem oder mehreren Nachbehandlungsschritten unterzogen wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Nachbehandlungsschritte aus Nachhärtungs-, Wärmebehandlungs-, Extraktions-, Umfällungs-, Sterilisations- und Oberflächenbehandlungsschritten ausgewählt werden.
17. 1 ,4-Butandiol-bis(vinylcarbonat)
18. 2-Cyanoethylvinylcarbonat
XN
^o^o
19. N,N'-Dimethyl-1 ,2-ethylendiamin-bis(vinylcarbamat)
O
O
20. Sarkosinmethylestervinylcarbamat
21. N,O-Bis(vinyloxycarbonyl)-N-methylhydroxylamin
22. N-Methoxyvinylcarbamat
23. N-Acryloyl-N-methoxyvinylcarbamat
24. Vinyloxycarbonylphosphonsäurediethylester
25. 2-(Diethoxyphosphoryloxy)ethylamin-vinylcarbamat
26. Ethyl-bis[2-(vinyloxycarbonylamino)ethyl]phosphat
27. Divinylethylphosphat
28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 27 als Vinyl- ester-Monomer in einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bzw. in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16 zur Herstellung eines bio- logisch abbaubaren, bioverträglichen, vernetzten Polymers.
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