EP2160606A2 - Inhibiteurs de tace dans le traitement de l'acne - Google Patents

Inhibiteurs de tace dans le traitement de l'acne

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Publication number
EP2160606A2
EP2160606A2 EP08806020A EP08806020A EP2160606A2 EP 2160606 A2 EP2160606 A2 EP 2160606A2 EP 08806020 A EP08806020 A EP 08806020A EP 08806020 A EP08806020 A EP 08806020A EP 2160606 A2 EP2160606 A2 EP 2160606A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tace
methyl
methylpropyl
activity
expression
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08806020A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jérôme AUBERT
Isabelle Carlavan
Johannes Voegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP2160606A2 publication Critical patent/EP2160606A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Definitions

  • the invention relates to the identification and use of modulating compounds of the enzyme TACE for the treatment of acne.
  • Acne is a skin condition that results from the occlusion of the upper extremity as well as the internal part of the pilosebaceous canal by the abnormal multiplication of keratinocytes, and the androgenic hyper-hormonal activity often appearing during puberty. , which causes a significant increase in seborrhea in the sebaceous glands.
  • the obstruction of the pilosebaceous canal causes the formation of comedones or microcysts, accompanied by a proliferation of Propionibacterium acnes bacteria as well as Pytirosporum ovale in the obstructed pilosebaceous follicles.
  • This condition is accompanied by an inflammatory reaction of the skin, which may be in the form of papules or pustules usually located in the superficial dermis.
  • the inflammatory reaction can reach the deep dermis, forming nodules and macrocysts.
  • the applicant now proposes to use inhibitors of the enzyme TACE, to prevent and / or improve acne phenomena.
  • the TACE inhibitor is used alone, that is to say without other anti-acne active ingredient, or even without any other active principle.
  • Acne to be treated includes all forms of acne, namely in particular vulgar acne, comedon, polymorphic, nodulocystic acne, conglobata, or secondary acne such as solar acne, drug or professional.
  • TACE for "TNF-alpha converting enzyme"
  • TNF-alpha converting enzyme is responsible for the production of TNF-alpha.
  • This enzyme is a member of the ADAM family of metalloproteases (Becherer et al, Handb Exp Pharmacol, 2000, 140: 235-258). It quickly converts proTNF ⁇ , a 26kDa precursor protein, into protein
  • TNF ⁇ mature 17kDa Inhibition of TACE (or ADAM 17) leads to inhibition of TNF ⁇ synthesis (Nelson et al., Exp Opin. Invest Drugs, 1999, 8: 383-392).
  • TACE inhibitors have been shown to suppress TNF production and inflammatory response in model animals with collagen-induced arthritis (Newton et al., Ann Rheum, Dis, 2001, 60: iii25-i ⁇ 32). ). It has also been shown that P. acnes stimulates the release of TNF ⁇ by keratinocytes and macrophages (Gro et al., Br J Dermatol 2004, 150 (3): 421-428).
  • TACE inhibitors have an impact on the inflammatory phenomena observed in acne, in particular via the modulation by TNF ⁇ of several genes involved in the inflammation.
  • TNF ⁇ the markers of inflammatory acne lesion and reported to be induced in response to TNF ⁇ exposure are the genes involved in the following "stress response":
  • SOD2 (Horrevoets et al., Blood 1999 May 15, 93 (10): 3418-31); the gene involved in the following angiogenesis: - ECGF1 (Zhu et al., Oncogene 2002 Dec 5; 21 (55): 8477-85), the genes involved in the following cell migration and remodeling: -MMP1, MMP3 (Reunanen and J Biol Chem 2002 Aug 30, 277 (35): 32360-8),
  • T1-A-2 (Banno et al., J Biol Chem 2004, Jul 30, 279 (31): 32633-42, Epub 2004 May 15); the genes involved in the following immune response: DEFB4 (Seo SJ et al., J Dermatol Sci 2001 Nov; 27 (3): 183-91),
  • CD14 (Enomoto et al., J. Pharmacol Exp Ther 2003 Sep 01; 306 (3): 846-54),
  • CD47 (Banno et al., J Biol Chem 2004 JuI 30; 279 (31): 32633-42); FPR1 (Mandai et al., J. Immunol 2005 Nov. 01; 175 (9): 6085-91);
  • TNF ⁇ inhibits the FRZB gene involved in development (Tian et al., J. Biol Chem 2005 Apr 29; 280 (17): 17435-48).
  • TNF ⁇ inhibits two genes involved in metabolism:
  • TACE inhibitors are in development, mainly for the treatment of arthritis.
  • Many patent applications also offer TACE inhibitors, for the treatment of arthritis, cancers, or other diseases such as patent applications US200412201 1 (MASFERRER JL) and WO9942436 (AMERICAN CYANAMID). Indeed, these two applications describe treatment methods or compositions containing TACE inhibitors for the treatment of various pathologies including acne.
  • TACE gene or "TACE nucleic acid” means the gene or nucleic acid that encodes the TACE enzyme. If the targeted target is preferably the human gene or its expression product, the invention may also use cells expressing a heterologous TACE, by genomic integration or transient expression of an exogenous nucleic acid encoding the enzyme.
  • An object of the invention is an in vitro method for screening candidate compounds for the preventive and / or curative treatment of acne, comprising determining the ability of a compound to inhibit the expression or the TACE activity or the expression of its gene or the activity of at least one of its promoters, an inhibition of the expression or activity of TACE, or the expression of its gene or activity of at least one of its promoters indicating the utility of the compound for the preventive or curative treatment of acne.
  • inhibittion is meant any diminishing effect on the expression or the activity of the enzyme, on the expression of its gene or on the activity of at least one of its promoters.
  • the compounds tested can be of any type. They can be of natural origin or have been produced by chemical synthesis. It can be a library of structurally defined chemical compounds, compounds or uncharacterized substances, or a mixture of compounds. Various techniques can be implemented to test these compounds and to identify compounds of therapeutic interest, modulators of TACE expression or activity.
  • the screening method comprises the following steps: a. Preparation of at least two biological samples or reaction mixtures; b. Contacting one of the samples or reaction mixtures with one or more of the test compounds; vs. Measuring the expression or the activity of the TACE enzyme, the expression of its gene or the activity of at least one of its promoters, in biological samples or reaction mixtures; d. Selection of compounds for which an inhibition of the expression or activity of the TACE enzyme, or an inhibition of the expression of its gene or an inhibition of the activity of at least one of its promoters, is measured in the sample or mixture treated in (b) in relation to the untreated sample or mixture.
  • expression of an enzyme means the amount of that enzyme.
  • promoter activity is meant the ability of this promoter to trigger the transcription of the coded DNA sequence downstream of this promoter (and thus indirectly the synthesis of the protein, in this case the corresponding enzyme).
  • the biological samples or reaction mixtures of step a) are cells transfected with a reporter gene operably linked to all or part of the promoter of the TACE gene.
  • the method is then performed by contacting a compound (step b) with these biological samples or reaction mixtures, then by determining the level of expression of said reporter gene (step c)).
  • the selection of step d) is done by the observation of a difference of expression level, compared to a control carried out in the absence of the compound. This difference indicates the utility of the compound for the preventive or curative treatment of acne.
  • the reporter gene may in particular encode an enzyme which, in the presence of a given substrate, leads to the formation of colored products, such as CAT (chloramphenicol acetyltransferase), GAL (beta galactosidase), or GUS (beta glucuronidase). It may also be the gene for luciferase or GFP (Green Fluorescent Protein).
  • the assay of the protein encoded by the reporter gene, or of its activity, is carried out conventionally, by colorimetric, fluorometric or chemiluminescence techniques, among others.
  • the biological samples or reaction mixtures of step a) are cells expressing the TACE gene coding for TACE.
  • the screening method then comprises contacting a compound (step b) with the biological samples or reaction mixtures, and then determining the level of expression of said gene (step c)).
  • the selection of step d) is made by the observation of a difference in expression level of the TACE gene, compared to a control carried out in the absence of the compound. This difference indicates the utility of the compound for the preventive or curative treatment of acne.
  • the cell used here can be of any type. It can be a cell expressing the gene
  • TACE endogenously such as a liver cell, an ovarian cell, or even better a keratinocyte or a cell of the immune system such as THP1 cells. It may also be a cell transformed with a heterologous nucleic acid, coding for TACE, preferably human, or mammalian.
  • a wide variety of host cell systems can be used, such as for example Cos-7, CHO, BHK, 3T3, HEK293 cells.
  • Microorganisms such as bacteria (eg E. coli or B. subtilis) can also be used. ; yeast (eg Saccharomyces, Pichia); insect cells, such as Sf9 or Sf21.
  • the nucleic acid can be stably or transiently transfected by any method known to those skilled in the art, for example by calcium phosphate, DEAE-dextran, liposome, virus, electroporation, or microinjection.
  • the level of expression of the TACE gene can be determined by evaluating the level of transcription of said gene, or its level of translation.
  • level of transcription of a gene is meant the amount of the corresponding mRNA produced.
  • translation level of a gene is meant the amount of protein produced.
  • the level of translation of the gene is evaluated for example by methods of the immunoassay type, mass spectrometry analysis (MALDI-TOF and thin layer analysis), etc.
  • the antibodies used may be of polyclonal or monoclonal type. Their production is based on conventional techniques.
  • the immunoassay can be carried out in solid phase or in homogeneous phase; in a time or in two stages; sandwich method or competitive method, by way of non-limiting examples.
  • the capture antibody is immobilized on a solid phase.
  • solid phase it is possible to use microplates, in particular polystyrene microplates, or particles or solid beads, paramagnetic beads.
  • ELISA assays can be used to reveal the presence of the antigen-antibody complexes formed. Characterization of antigen / antibody complexes, and more generally isolated or purified but also recombinant proteins (obtained in vitro and in vivo) can be performed by mass spectrometric analysis (proteomics).
  • the biological samples or reaction mixtures of step a) are reaction mixtures comprising a TACE enzyme or, preferably, an N-terminal fragment of 610 acids of the recombinant human TACE enzyme, and a substrate of the enzyme.
  • the screening method then comprises contacting a compound (step b) with these mixtures and then determining the enzymatic activity (step c)).
  • the selection of step d) is done by the observation of a decrease in activity, compared to a control carried out in the absence of the compound. Such a decrease indicates the utility of the compound for the preventive or curative treatment of acne.
  • the cleavage activity of the substrate by the human recombinant enzyme TACE is followed by fluorescence by excitation at 320 nm and emission at 420 nm.
  • Another way to measure the activity of TACE is to measure the production of TNF ⁇ , for example by an immunoassay using HTRF (homogeneous time resolved fluorescence) technology on keratinocytes or THP1 cell cultures.
  • the cells are stimulated beforehand with LPS and / or TPA and the TNF ⁇ produced by the cells is assayed with the aid of two murine antibodies, each recognizing a different epitope of human TNF ⁇ .
  • Each antibody is conjugated with either europium cryptate or XL665 allophycocyanin. This combination makes it possible to measure a FRET signal when the two antibodies each bind to one end of the TNF ⁇ produced.
  • Candidate TACE inhibitors can then be tested on acne models, or on patients with acne.
  • the invention thus also provides a method for screening candidate compounds for the treatment and / or prevention of acne, said method comprising administering a TACE-inhibiting compound to a subject having acne-prone skin or acne-prone skin , and assessment of the condition of acne.
  • the administration is preferably carried out topically.
  • Topically we mean an application on the skin or the mucous membranes.
  • the subject of the invention is also the use of an inhibitor of the human enzyme TACE, in particular an inhibitor obtained by the screening method described above, for the preparation of a medicinal product intended for preventive and / or curative treatment. acne.
  • the drug does not contain a cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor.
  • the human enzyme inhibitor TACE is the only anti-acne active ingredient contained in the drug. Even more preferably, the inhibitor of the human enzyme TACE is the only active ingredient contained in the drug.
  • a method of preventive and / or curative treatment of acne comprising administering a therapeutically effective amount of a modulator of the human enzyme TACE to a patient in need of such treatment.
  • inhibitor refers to a compound or chemical substance that substantially eliminates or reduces the enzymatic activity of TACE.
  • substantially means a reduction of at least 20%, preferably at least 30%, more preferably at least 50%, and more preferably at least 70% or 90%. More particularly, it may be a compound that interacts with, and blocks, the catalytic site of the enzyme.
  • a preferred inhibitor interacts with the enzyme in solution at inhibitor concentrations of less than 1 ⁇ M, preferably less than 0.1 ⁇ M, more preferably less than 0.01 ⁇ M.
  • the modulator compound may be an anti-TACE inhibitory antibody, preferably a monoclonal antibody.
  • an inhibitory antibody is administered in an amount sufficient to obtain a plasma concentration of about 0.01 ⁇ g per ml to about 100 ⁇ g / ml, preferably from about 1 ⁇ g per ml to about 5 ⁇ g / ml.
  • Preferred TACE inhibitors include W-3646, Ro-32-7315, GW-3333, apratastat or (3S) -N-hydroxy-4 - [[4 - [(4-hydroxybut-2-ynyl) oxy] phenyl] sulfonyl] -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxamide, GW-4459, CGS-33090A, DPC-333, TNF-484, WTACE2, SP-057, SL-422, FYK-1388, and KB-R7785.
  • TACE inhibitors 3- [3- [N-isopropyl-N- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino] -phenyl] -3- (3-pyridyl) -2 (E) -propenohydroxamic acid, ( 2R, 3S) -3- (formylhydroxyamino) -4-methyl-2- (2-methylpropyl) -N - [(1S, 2S) -2-methyl-1 - [(2-pyridinylamino) carbonyl] butyl] pentanamide, (2R, 3S) -3- (formylhydroxyamino) -N- [(IS) -4-
  • the inhibiting compounds are formulated within a pharmaceutical composition, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • These compositions may be administered, for example, orally, enterally, parenterally, or topically.
  • the pharmaceutical composition is applied topically.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid vesicles or polymers for controlled release.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the pharmaceutical composition is more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes and may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, solutions, gels , sprays, lotions or suspensions, patches. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches or hydrogels allowing controlled release.
  • This composition for topical application may be in anhydrous form, in aqueous form or in the form of an emulsion.
  • the pharmaceutical composition is in the form of a gel, a cream or a lotion.
  • the pharmaceutical composition may further contain inert additives or combinations of these additives, such as
  • preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid; stabilizing agents;
  • osmotic pressure modifying agents emulsifying agents
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • antioxidants such as alpha-tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, superoxide dismutase, ubiquinol or certain metal chelators.

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Abstract

L'invention concerne une méthode in vitro de criblage de composés candidats pour le traitement préventif ou curatif de l'acné, comprenant la détermination de la capacité d'un composé à inhiber l'expression ou l'activité de TACE, ainsi que l'utilisation d'inhibiteurs de l'expression ou de l'activité de cette enzyme pour le traitement de l'acné.

Description

Inhibiteurs de TACE dans le traitement de l'acné
L'invention concerne l'identification et l'utilisation de composés modulateurs de l'enzyme TACE pour le traitement de l'acné.
L'acné est une affection cutanée qui résulte de l'occlusion de l'extrémité supérieure ainsi que de la partie interne du canal pilo-sébacé par la multiplication anormale des kératinocytes, et de l'hyper activité hormonale androgénique apparaissant souvent lors de la puberté, qui provoque une importante augmentation de la séborrhée au niveau des glandes sébacées. L'obstruction du canal pilo-sébacé provoque la formation de comédons ou microkystes, s'accompagnant d'une prolifération de bactéries Propionibacterium acnés ainsi que de Pytirosporum ovale dans les follicules pilo-sébacés obstrués. Cette affection, particulièrement fréquente chez les adolescents, s'accompagne d'une réaction inflammatoire de la peau, pouvant se présenter sous forme de papules ou pustules généralement localisées au niveau du derme superficiel. Dans certains cas la réaction inflammatoire peut atteindre le derme profond, formant des nodules et macrokystes.
Les traitements classiques de l'acné utilisent le peroxyde de benzoyle, l'érythromycine, l'isotrétinoïne et divers antiseptiques. Cependant, l'utilisation d'antibiotiques tels que l'érythromycine se heurte aujourd'hui à des phénomènes de résistance bactérienne et des modifications de flore.
La demanderesse propose maintenant d'utiliser des inhibiteurs de l'enzyme TACE, pour prévenir et/ou améliorer les phénomènes d'acné. De manière préférentielle, l'inhibiteur de TACE est utilisé seul, à savoir sans autre principe actif anti-acné, voire sans aucun autre principe actif.
L'acné à traiter comprend toutes les formes d'acné, à savoir notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, ou encore les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
TACE
L'enzyme TACE, pour « TNF-alpha converting enzyme », est responsable de la production de TNF-alpha. Cette enzyme est membre de la famille ADAM des métalloprotéases (Becherer et al, Handb. Exp. Pharmacol, 2000, 140 :235-258). Elle transforme rapidement le proTNFα, une protéine précurseur de 26kDa, en la protéine
TNFα mature de 17kDa. L'inhibition de TACE (ou ADAM 17) conduit à l'inhibition de la synthèse de TNFα (Nelson et al, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, 8 :383-392). Il a par ailleurs été montré que des inhibiteurs de TACE suppriment la production de TNF et la réponse inflammatoire chez des animaux modèles atteints d'une arthrite induite par du collagène (Newton et al, Ann Rheum, Dis, 2001 , 60 :iii25-iϋ32). II a été en outre montré que P. acnés stimule le relarguage de TNFα par les kératinocytes et les macrophages (Gro et al, Br J Dermatol. 2004, 150(3) :421-428). Une surexpression de TNFα a par ailleurs été observée dans des lésions acnéiques (Kang et al, Am J Pathol. 2005, 166(6) :1691-9). L'analyse du transcriptome d'une lésion acnéique à un stade inflammatoire a permis l'identification d'un large panel de gènes exprimés préférentiellement dans la lésion
(Trivedi et al, JID.2006, May;126(5):1071-9.). Sans vouloir être liés à un mécanisme d'action particulier, les inventeurs émettent l'hypothèse que les inhibiteurs de TACE ont un impact sur les phénomènes inflammatoires observés dans l'acné, notamment via la modulation par le TNFα de plusieurs gènes impliqués dans l'inflammation. Parmi les marqueurs de la lésion d'acné inflammatoire et rapportés pour être induits en réponse à l'exposition du TNFα, on trouve les gènes impliqués dans la "réponse au stress" suivants :
- SGK (Li X et al. J Biol Chem 2002 1 1 22;277(47):45129-40);
- SOD2: (Horrevoets et al. Blood 1999 May 15;93(10):3418-31 ); le gène impliqué dans l'angiogenèse suivant : - ECGF1 (Zhu et al. Oncogene 2002 Dec 5;21 (55):8477-85), les gènes impliqués dans la migration cellulaire et le remodelage suivants : -MMP1 , MMP3 (Reunanen et al. J Biol Chem 2002 Aug 30;277(35):32360-8),
- T1 A-2 (Banno et al.. J Biol Chem. 2004 JuI 30;279(31 ):32633-42. Epub 2004 May 15) ; les gènes impliqués dans la réponse immunitaire suivants : - DEFB4 (Seo SJ et al, J Dermatol Sci. 2001 Nov;27(3):183-91 ),
- IL1 F9 (Kumar et al J Biol Chem 2000 Apr 7;275(14):10308-14),
- CXCL2 (Banno et al J Biol Chem 2004 JuI 30;279(31 ):32633-42; Siwkowski et al, Mol Pharmacol 2004 Sep 01 ;66(3):572-9),
- IL-8: (Brasier et al, J Biol Chem 1998 Feb 6;273(6):3551 -61 ; Terui et al, Blood 1998 Oct 15;92(8):2672-80),
- CCR1 (Li et al, J Biol Chem 2002 1 1 22;277(47):45129-40; Sozzani et al, J Immunol 1998 Aug 1 ;161 (3):1083-6),
- CD14 (Enomoto et al, J Pharmacol Exp Ther 2003 Sep 01 ;306(3):846-54),
- CD47 (Banno et al, J Biol Chem 2004 JuI 30;279(31 ):32633-42), - FPR1 (Mandai et al, J Immunol 2005 Nov 01 ;175(9):6085-91 ),
- PLSCR1 (Banno et al J Biol Chem 2004 JuI 30;279(31 ):32633-42), - TNC (Scherberich et al, Oncogene 2005 Feb 24;24(9):1525-32; Banno et al, J Biol Chem 2004 JuI 30;279(31 ):32633-42),
- CYBB (Dusi et al, Eur J Immunol 2001 Mar 1 ;31 (3):929-38).
Le TNFα inhibe en revanche le gène FRZB impliqué dans le développement (Tian et al, J Biol Chem 2005 Apr 29;280(17): 17435-48).
Enfin, le TNFα inhibe deux gènes impliqués dans le métabolisme :
- KYNU (Banno et al, J Biol Chem 2004 JuI 30;279(31 ):32633-42), - AKR1 B10 (Iwata et al, J Biol Chem 1999 Mar 19;274(12)-7993-8001 ).
Plusieurs molécules inhibitπces de TACE sont en développement, principalement pour le traitement de l'arthrite. De nombreuses demandes de brevets proposent également des inhibiteurs de TACE, pour le traitement de l'arthrite, de cancers, ou autres maladies comme les demandes de brevets US200412201 1 (MASFERRER JL) et WO9942436 (AMERICAN CYANAMID). En effet ces deux demandes décrivent des méthodes de traitement ou des compositions contenant des inhibiteurs de TACE pour le traitement des diverses pathologies dont l'acné.
Dans le contexte de l'invention, le terme « gène TACE » ou « acide nucléique TACE » signifie le gène ou l'acide nucléique qui code pour l'enzyme TACE. Si la cible visée est de préférence le gène humain ou son produit d'expression, l'invention peut également faire appel à des cellules exprimant une TACE hétérologue, par intégration génomique ou expression transitoire d'un acide nucléique exogène codant pour l'enzyme
Méthodes de criblage Un objet de l'invention est une méthode in vitro de criblage de composés candidats pour le traitement préventif et/ou curatif de l'acné, comprenant la détermination de la capacité d'un composé à inhiber l'expression ou l'activité de la TACE ou l'expression de son gène ou l'activité d'au moins un de ses promoteurs, une inhibition de l'expression ou de l'activité de la TACE, ou de l'expression de son gène ou de l'activité d'au moins un de ses promoteurs indiquant l'utilité du composé pour le traitement préventif ou curatif de l'acné. Par « inhibition», on entend tout effet de diminution sur l'expression ou l'activité de l'enzyme, sur l'expression de son gène ou sur l'activité d'au moins un de ses promoteurs. Les composés testés peuvent être de tout type. Ils peuvent être d'origine naturelle ou avoir été produits par synthèse chimique. Il peut s'agir d'une banque de composés chimiques structurellement définis, de composés ou de substances non caractérisés, ou d'un mélange de composés. Différents techniques peuvent être mises en œuvre pour tester ces composés et identifier les composés d'intérêt thérapeutique, modulateurs de l'expression ou de l'activité de TACE.
De préférence, la méthode de criblage comprend les étapes suivantes : a. Préparation d'au moins deux échantillons biologiques ou mélanges réactionnels ; b. Mise en contact d'un des échantillons ou mélanges réactionnels avec un ou plusieurs des composés à tester ; c. Mesure de l'expression ou de l'activité de l'enzyme TACE, de l'expression de son gène ou de l'activité d'au moins un de ses promoteurs, dans les échantillons biologiques ou mélanges réactionnels ; d. Sélection des composés pour lesquels une inhibition de l'expression ou de l'activité de l'enzyme TACE, ou une inhibition de l'expression de son gène ou une inhibition de l'activité d'au moins un de ses promoteurs, est mesurée dans l'échantillon ou le mélange traité en b) par rapport à l'échantillon ou au mélange non traité.
Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, par « expression d'une enzyme », on entend la quantité de cette enzyme.
Par « activité d'une enzyme », on entend son activité biologique.
Par « activité d'un promoteur », on entend la capacité de ce promoteur à déclencher la transcription de la séquence d'ADN codée en aval de ce promoteur (et donc indirectement la synthèse de la protéine, ici l'enzyme, correspondante).
Selon un premier mode de réalisation, les échantillons biologiques ou mélanges réactionnels de l'étape a) sont des cellules transfectées avec un gène rapporteur lié de manière opérante à tout ou partie du promoteur du gène TACE. La méthode est alors réalisée par la mise en contact d'un composé (étape b)) avec ces échantillons biologiques ou mélanges réactionnels, puis par la détermination du niveau d'expression dudit gène rapporteur (étape c)). La sélection de l'étape d) se fait par la constatation d'une différence de niveau d'expression, par rapport à un contrôle réalisé en l'absence du composé. Cette différence indique l'utilité du composé pour le traitement préventif ou curatif de l'acné. Le gène rapporteur peut notamment coder pour une enzyme qui, en présence d'un substrat donné, conduit à la formation de produits colorés, telle que CAT (chloramphenicol acétyltransférase), GAL (beta galactosidase), ou GUS (beta glucuronidase). Il peut également s'agir du gène de la luciférase ou de la GFP (Green Fluorescent Protein). Le dosage de la protéine codé par le gène rapporteur, ou de son activité, est réalisé classiquement, par des techniques colorimétriques, fluorométriques, ou de chimioluminescence, entre autres.
Selon un deuxième mode de réalisation, les échantillons biologiques ou mélanges réactionnels de l'étape a) sont des cellules exprimant le gène TACE codant pour TACE. La méthode de criblage comprend alors la mise en contact d'un composé (étape b)) avec les échantillons biologiques ou mélanges réactionnels, puis la détermination du niveau d'expression dudit gène (étape c)). La sélection de l'étape d) se fait par la constatation d'une différence de niveau d'expression du gène TACE, par rapport à un contrôle réalisé en l'absence du composé. Cette différence indique l'utilité du composé pour le traitement préventif ou curatif de l'acné. La cellule utilisée ici peut être de tout type. Il peut s'agir d'une cellule exprimant le gène
TACE de manière endogène, comme par exemple une cellule de foie, une cellule ovarienne, ou encore mieux un kératinocyte ou une cellule du système immunitaire comme les cellules THP1. Il peut également s'agir d'une cellule transformée par un acide nucléique hétérologue, codant pour TACE, de préférence humain, ou de mammifère.
Une grande variété de systèmes de cellules hôtes peut être utilisée, telle que par exemples les cellules Cos-7, CHO, BHK, 3T3, HEK293 Peuvent également être utilisés des microorganismes tels que des bactéries (par exemple E. coli ou B. subtilis); des levures (par exemple Saccharomyces, Pichia); cellules d'insecte, telles que Sf9 ou Sf21. L'acide nucléique peut être transfecté de manière stable ou transitoire, par toute méthode connue de l'homme du métier, par exemple par phosphate de calcium, DEAE-dextran, liposome, virus, électroporation, ou microinjection.
Dans cette méthode, le niveau d'expression du gène TACE peut être déterminé en évaluant le niveau de transcription dudit gène, ou son niveau de traduction.
Par niveau de transcription d'un gène, on entend la quantité l'ARNm correspondant produite.
Par niveau de traduction d'un gène, on entend la quantité de protéine produite.
L'homme du métier est familier des techniques permettant la détection quantitative ou semi-quantitative de l'ARNm d'un gène d'intérêt. Les techniques basées sur l'hybridation de l'ARNm avec des sondes nucléotidiques spécifiques sont les plus usuelles (Northern Blot, RT-PCR, Rnase protection assay). Il peut être avantageux d'utiliser également des marqueurs de détection, tels que d'agents fluorescents, radioactifs, enzymatiques or autres ligands (par exemple, avidin/biotin).
Le niveau de traduction du gène est évalué par exemple par des méthodes de type dosage immunologique, analyse par spectrométrie de masse (MALDI-TOF et analyse sur couche mince), etc. Pour un dosage immunologique du produit dudit gène, les anticorps utilisés peuvent être de type polyclonal ou monoclonal. Leur production relève de techniques conventionnelles. Le dosage immunologique peut être réalisé en phase solide ou en phase homogène; en un temps ou en deux temps; en méthode sandwich ou en méthode compétitive, à titre d'exemples non limitatifs. Selon un mode de réalisation préféré, l'anticorps de capture est immobilisé sur une phase solide. On peut utiliser, à titre d'exemples non limitatifs de phase solide, des microplaques, en particulier des microplaques de polystyrène, ou des particules ou des billes solides, des billes paramagnétiques.
Dosages ELISA, radioimmunoessais, ou toute autre technique de détection peuvent être mis en oeuvre pour révéler la présence des complexes antigènes-anticorps formés. La caractérisation des complexes antigène/anticorps, et plus généralement des protéines isolées ou purifiées mais également recombinantes (obtenues in vitro et in vivo) peut être réalisée par analyse en spectrométrie de masse (protéomique).
Selon un troisième mode de réalisation, les échantillons biologiques ou mélanges réactionnels de l'étape a) sont des mélanges réactionnels comprenant une enzyme TACE ou de préférence un fragment N-terminal de 610 acides de l'enzyme TACE recombinante humaine, et un substrat de l'enzyme. La méthode de criblage comprend alors la mise en contact d'un composé (étape b)) avec ces mélanges puis la détermination de l'activité enzymatique (étape c)). La sélection de l'étape d) se fait par la constatation d'une diminution d'activité, par rapport à un contrôle réalisé en l'absence du composé. Une telle diminution indique l'utilité du composé pour le traitement préventif ou curatif de l'acné.
Un test d'activité enzymatique est décrit dans Jin et al, Anal Biochem. 2002 Mar 15;302(2):269-75. On peut également modifier ce test, en utilisant un substrat différent. Ainsi, on peut utiliser comme substrat fluorogénique le peptide MCA- PLAQAV(Dpa)RSSSR-NH2 dont la séquence d'amino-acides entoure le site de clivage du précurseur de TNFα. Le site de clivage se situe entre les résidus Alanine et Valine. Le groupement donneur fluorescent est MCA ((7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl) et le groupement accepteur quenchant est Dpa (3-(2,4-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionique amide). L'activité de clivage du substrat par l'enzyme recombinante humaine TACE est suivie en fluorescence par excitation à 320nm et émission à 420nm. Une autre manière de mesurer l'activité de la TACE consiste à mesurer la production de TNFα, par exemple par un immuno-essai utilisant la technologie HTRF (homogeneous time resolved fluorescence) sur kératinocytes ou cultures de cellules THP1. Pour cela, les cellules sont stimulées préalablement au LPS et/ou TPA et le TNFα produit par les cellules est dosé à l'aide de deux anticorps murins reconnaissant chacun un épitope différent de TNFα humain. Chaque anticorps est conjugué soit avec un cryptate d'europium, soit avec une allophycocyanine XL665. Cette combinaison permet de mesurer un signal FRET quand les deux anticorps se fixent chacun à une extrémité du TNFα produit.
Les inhibiteurs TACE candidats peuvent ensuite être testés sur des modèles d'acné, ou sur des patients atteints d'acné. L'invention fournit ainsi également une méthode de criblage de composés candidats pour le traitement et/ou la prévention de l'acné, ladite méthode comprenant l'administration d'un composé inhibiteur de TACE à un sujet présentant une peau acnéique ou à tendance acnéique, et l'évaluation de l'état de l'acné.
L'administration est réalisée de préférence par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses.
Inhibiteurs de l'enzyme
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un inhibiteur de l'enzyme humaine TACE, notamment un inhibiteur obtenu par la méthode de criblage ci-dessus décrite, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de l'acné. De préférence, le médicament ne contient pas d'inhibiteur de cyclooxygénase-2 (COX-2). De préférence, l'inhibiteur de l'enzyme humaine TACE est le seul principe actif anti-acné contenu dans le médicament. Encore plus préférentiellement, l'inhibiteur de l'enzyme humaine TACE est le seul principe actif contenu dans le médicament.
II est ainsi décrit ici une méthode de traitement préventif et/ou curatif de l'acné, ladite méthode comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un modulateur de l'enzyme humaine TACE à un patient nécessitant un tel traitement.
Le terme « inhibiteur » se réfère à un composé ou une substance chimique qui élimine ou réduit substantiellement l'activité enzymatique de TACE. Le terme « substantiellement » signifie une réduction d'au moins 20%, de préférence d'au moins 30%, de préférence encore d'au moins 50%, et de manière plus préférée d'au moins 70% ou 90%. Plus particulièrement il peut s'agir d'un composé qui interagit avec, et bloque, le site catalytique de l'enzyme. Un inhibiteur préféré interagit avec l'enzyme en solution à des concentrations en inhibiteur de moins de 1 μM, de préférence moins de 0,1 μM, de préférence encore moins de 0,01 μM.
Le composé modulateur peut être un anticorps inhibiteur anti-TACE, de préférence un anticorps monoclonal. De manière avantageuse, un tel anticorps inhibiteur est administré en une quantité suffisante pour obtenir une concentration plasmatique d'environ 0.01 μg par ml à environ 100μg/ml, de préférence d'environ 1 μg par ml à environ 5μg/ml.
D'autres inhibiteurs préférés sont indiqués dans le tableau 1 ci-dessous :
Tableau 1 : Inhibiteurs de TACE

Les noms, numéro CAS, et références des inhibiteurs encore plus préférés sont indiqués dans le tableau 2 ci-dessous :
Tableau 2 : Noms d'inhibiteurs TACE :
Les inhibiteurs TACE préférés incluent W-3646, Ro-32-7315, GW-3333, l'apratastat ou le (3S)-N-hydroxy-4-[[4-[(4-hydroxybut-2-ynyl)oxy]phenyl]sulfonyl]-2,2- dimethylthiomorpholine-3-carboxamide, GW-4459, CGS-33090A, DPC-333, TNF-484, WTACE2, SP-057, SL-422, FYK-1388, et KB-R7785.
Sont également avantageux les inhibiteurs TACE suivants: acide 3- [3- [N-isopropyl-N- (4- methoxyphenyl-sulfonyl) amino]-phenyl]-3- (3-pyridyl)-2 (E) -propenohydroxamique, (2R, 3S)-3-(formylhydroxyamino)-4-methyl-2-(2-methylpropyl)-N-[(IS, 2S)-2-methyl-1- [ (2- pyridinylamino) carbonyl] butyl] pentanamide, (2R, 3S)-3- (formylhydroxyamino)-N- [(IS)-4-
[[imino (nitroamino) -methyl] amino]-1-[(2-thiazolylamιno) carbonyl] butyl]-2-(2- methylpropyl) -hexanamide, (αR, 1 α, 4β)-α;-[[(4-ethoxyphenyl)-sulfonyl] (4- pyridmylmethyl) amino] -N-hydroxy-4-propoxy-cyclohexaneacetamide, et (αR)-N- hydroxy- α, 3-dimethyl-2-oxo-3- [4- (2-methyl-4-quιnolinyl-methoxy) phenyl]-1 - pyrrolidineacetamide.
Le tableau 3 suivant indique les références des demandes de brevets décrivant divers inhibiteurs TACE: Tableau 3 : Référence d'inhibiteurs TACE
Les composés inhibiteurs sont formulés au sein de composition pharmaceutique, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par exemple par voie orale, entérale, parentérale, ou topique. De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique. Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granules, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, la composition pharmaceutique est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions, de patchs. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques ou d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Dans une variante préférée, la composition pharmaceutique se présente sous la forme d'un gel, d'une crème ou d'une lotion.
La composition pharmaceutique peut en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que
- des agents mouillants;
- des agents d'amélioration de la saveur;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque; - des agents stabilisants;
- des agents régulateurs d'humidité;
- des agents régulateurs de pH;
- des agents modificateurs de pression osmotique; - des agents émulsionnants;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants, tels que l'alpha-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluene, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Méthode m vitro de criblage de composés candidats pour le traitement préventif et/ou curatif de l'acné, comprenant la détermination de la capacité d'un composé à inhiber l'expression ou l'activité de l'enzyme TACE, ou l'expression de son gène ou l'activité d'au moins un de ses promoteurs.
2. Méthode selon la revendication 1 , comprenant les étapes suivantes : a. Préparation d'au moins deux échantillons biologiques ou mélanges réactionnels ; b. Mise en contact d'un des échantillons ou mélanges réactionnels avec un ou plusieurs des composés à tester ; c. Mesure de l'expression ou de l'activité de l'enzyme TACE, de l'expression de son gène ou de l'activité d'au moins un de ses promoteurs, dans les échantillons biologiques ou mélanges réactionnels ; d. Sélection des composés pour lesquels une inhibition de l'expression ou de l'activité de l'enzyme TACE, ou une inhibition de l'expression de son gène ou une inhibition de l'activité d'au moins un de ses promoteurs, est mesurée dans l'échantillon ou le mélange traité en b) par rapport à l'échantillon ou au mélange non traité.
3 Utilisation d'un inhibiteur de l'enzyme TACE, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de l'acné, ledit médicament ne contenant pas d'inhibiteur de cyclooxygénase-2.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de l'enzyme TACE est choisi parmi l'acide E-3-[3-[N-(4-méthoxyphénylsulfonyl)-N- isopropylamino]phényl]-3-(3-pyridyl)-2(E)-propenohydroxamique, le 2-(2- méthylpropyl)-2-(méthylsulfonyl)hydrazιde d'acide (2R,3S,5E)-3-
[(hydroxyamιno)carbonyl]-2-(2-méthylpropyl)-6-phényl-5-hexenoïque, le (2R,3S)-3- (formyl-hydroxyamino)-4-méthyl-2-(2-méthylpropyl)-N-[(1 S,2S)-2-méthyl-1-[(2- pyridinylamιno)carbonyl]butyl]pentanamide, l'apratastat, (2R,3S)-3-(formyl- hydroxyamino)-N-[(1S)-4-[[imino(nitroamino)-méthyl]amino]-1-[(2- thiazolylamιno)carbonyl]butyl]-2-(2-méthylpropyl)-hexanamιde, (αR,1 α,4β)-α-[[(4- éthoxyphényl)-sulfonyl](4-pyridinylméthyl)amino]-N-hydroxy-4- propoxycyclohexaneacétamide, (αR)-N-hydroxy-α,3-diméthyl-2-oxo-3-[4-(2-méthyl- 4-quinolinylméthoxy)phenyl]-1 -pyrrolidineacétamide, TNF-484, WTACE2,
(8S,1 1 R,12S)-N12-hydroxy-1 1-(2-méthylpropyl)-N8-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoéthyl]- 2,10-dioxo-1-oxa-3,9-diazacyclopentadécane-8,12-dicarboxamide, (6S,7R,10S)- N6-hydroxy-N10-[2-(méthylamino)-2-oxoéthyl]-7-(2-méthylpropyl)-8-oxo-2-oxa-9- azabicyclo[10.2.2]hexadéca-12,14,15-triène-6, 10-dicarboxamide, monoacétate de [2R-[1 (S*),2R*,3S*]]-N1-[1 -[[4-(aminoiminométhyl)amino]phenyl]methyl]-2- (méthylamino)-2-oxoéthyl]-N4-hydroxy-2-(2-méthylpropyl)-3-(3- phénylpropyl)butanediamide, (2S,3R)-N1-hydroxy-2-méthyl-N4-[(1 S)-2- (méthylamino)-2-oxo-1-phényléthyl]-3-(2-méthylpropyl)butanediamide, l'acide 3-
[3- [N-isopropyl-N- (4- methoxyphenyl-sulfonyl) amino]-phenyl]-3- (3-pyridyl)-2 (E) - propenohydroxamique, (2R, 3S)-3-(formylhydroxyamino)-4-methyl-2-(2- methylpropyl)-N-[(IS, 2S)-2-methyl-1- [ (2-pyridinylamino) carbonyl] butyl] pentanamide, (2R, 3S)-3- (formylhydroxyamino)-N- [(IS)-4-[[imino (nitroamino) - methyl] amino]-1-[(2-thiazolylamino) carbonyl] butyl]-2-(2- methylpropyl) - hexanamide, (αR, 1α, 4β)-α;-[[(4-ethoxyphenyl)-sulfonyl] (4- pyridinylmethyl) amino] -N-hydroxy-4-propoxy-cyclohexaneacetamide, et (αR)-N- hydroxy-α, 3- dimethyl-2-oxo-3- [4- (2-methyl-4-quinolinyl-methoxy) phenyl]-1 - pyrrolidineacetamide.
5. Utilisation selon la revendication 3 ou 4, dans laquelle le composé inhibiteur de l'enzyme TACE est le seul principe actif.
6. Utilisation selon l'une des revendications 3 à 5, dans laquelle le composé inhibiteur est un composé identifié par la méthode définie à l'une des revendications 1 ou 2.
7. Utilisation selon l'une des revendications 3 à 6, dans laquelle le médicament est destiné à une administration topique.
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