EP2144699A2 - Method for the synthesis of heterogeneous palladium catalysts, catalysts obtained and use of same - Google Patents
Method for the synthesis of heterogeneous palladium catalysts, catalysts obtained and use of sameInfo
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- EP2144699A2 EP2144699A2 EP08788161A EP08788161A EP2144699A2 EP 2144699 A2 EP2144699 A2 EP 2144699A2 EP 08788161 A EP08788161 A EP 08788161A EP 08788161 A EP08788161 A EP 08788161A EP 2144699 A2 EP2144699 A2 EP 2144699A2
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- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
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- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
- B01J2231/4211—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group
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- B01J2231/4227—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group with Y= Cl
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- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/824—Palladium
Definitions
- the present invention relates to the field of chemistry, in particular organic chemistry and more particularly the field of heterogeneous palladium catalysts which are used to catalyze chemical reactions involving the formation of carbon-carbon bonds, in other words carbon-carbon coupling reactions. carbon.
- One of the objectives of organic synthesis is to perform chemical reactions that minimize the purification steps required to obtain a product complying with increasingly stringent standards.
- an ever increasing ecological will to reduce releases is redirecting the synthesis methods of many products.
- a requirement related to the concept of sustainable development consists in minimizing the quantities of reagents used.
- transition metal catalyzed reactions among the traditional catalysts, it is necessary to distinguish heterogeneous catalysts from homogeneous (or soluble) catalysts. The former are easily recoverable, but the latter offer much larger synthetic possibilities.
- Much work has been devoted to the development of increasingly complex soluble catalysts. They are, however, often expensive, and often lead to the presence of small amounts of metal derivatives in the reaction product, which requires additional purification steps often delicate.
- a major challenge today is to heterogenize the soluble palladium catalysts by fixing them on a solid support (mineral or organic), the goal being, ultimately, to maintain both the ease of use of the heterogeneous catalysts and the synthetic potentialities of recent homogeneous catalysts.
- Palladium is the transition metal that has one of the strongest, or even the strongest synthetic potential for the creation of new carbon-carbon bonds.
- the Suzuki reaction is a palladium-catalyzed coupling and is a particularly effective tool for the creation of aryl-aryl or aryl-vinyl bonds.
- the molecules thus produced often constitute basic structures for the preparation of more complex molecules that find applications in many very diverse fields such as pharmacochemistry, agrochemicals, semiconductor materials, etc.
- Suzuki's reaction is to react an aryl halide with a vinyl or aryl boronic acid. Bromides and more, aryl iodides are the coupling partners of choice for this transformation.
- Polymers are organic supports of choice for synthesizing heterogeneous catalysts.
- PdCl 2 grafted on a polystyrene-supported diphenylphosphino ligand was described in 2000 to achieve Suzuki couplings between aryl chloride and arylboronic acid (Inada, K. Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661).
- This coupling requires the use of large quantities of palladium (up to 30 megawatts) and remains mainly limited to the use of activated aryl chlorides (electrodeficient) or chloropyridines.
- the present invention aims to overcome at least some of the aforementioned drawbacks.
- the subject of the present invention is therefore a process for the synthesis of a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a CC coupling reaction, comprising the steps consisting essentially of providing a solid support on which covalent groups of compounds have been covalently attached.
- formula -PR 1 R 2 wherein R 1 represents an optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl group, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount of palladium into said support thus substituted.
- the incorporation of said catalytically effective amount of palladium into the aforementioned support thus substituted is advantageously at the level of the groups of formula -PR 1 R 2 mentioned above.
- a heterogeneous catalyst obtained by the implementation of the method according to the invention, that is to say a palladium heterogeneous catalyst capable of catalyzing a DC coupling reaction between two carbons comprising a solid support, preferably in the form of an organic polymer or copolymer, provided with at least one group -PR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are as defined in the present description, and provided with a catalytically sufficient amount of palladium, advantageously fixed at said one or more groups -PR 1 R 2 .
- a catalyst according to the invention for catalyzing a Suzuki coupling reaction and particularly between an aryl halide or a heteroaryl halide and an arylboronic or heteroarylboronic acid, said halide of aryl or heteroaryl and / or arylboronic or heteroarylboronic acid which may carry one or more electron-donor or electron-withdrawing substituents and said halide being preferably a chloride.
- the subject of the present invention is therefore a process for the synthesis of a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a CC coupling reaction, comprising the steps consisting essentially of providing a solid support on which covalent groups of compounds have been covalently attached.
- formula -PR 1 R 2 wherein R 1 represents an optionally substituted alkyl group, or optionally substituted cycloalkyl, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount palladium in said support thus substituted.
- alkyl denotes a hydrocarbon chain, linear or branched containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms and most preferably a tert-butyl group.
- cycloalkyl denotes a unicycle, a bicycle or a hydrocarbon tricycle comprising 3 to 11 carbon atoms, and optionally unsaturated by 1 or 2 unsaturations.
- aryl denotes for R 2 a group comprising at least one aromatic ring and comprising 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and most preferably a group chosen from the group formed by phenyl groups, naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl or 4-methylphenyl.
- heteroaryl denotes for R 2 a monocyclic or bicyclic group in which at least one of the rings is aromatic, said group comprising from 5 to 11 members and from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
- alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl means that these groups may be substituted with one to four identical or different substituents chosen from the following groups: alkyl, alkoxy, alkylthio, aryl, monoalkylamino or dialkylamino where
- alkyl denotes in turn a hydrocarbon chain, linear or branched containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, - alkoxy, alkylthio, monoalkylamino or dialkylamino denote a grouping alkyl-oxy, alkyl-thio, alkyl-amino or dialkyl-amino whose linear or branched alkyl chain (s) each contain from 1 to 8 carbon atoms, and
- aryl denotes a group comprising at least one aromatic nucleus and comprising 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms.
- the solid support is an organic polymer or an organic copolymer and preferably the organic support comprises or is a copolymer of styrene and divinylbenzene.
- the organic carrier comprises or is a block copolymer of polystyrene and polyethylene oxide.
- the process according to the invention is characterized in that R 1 represents an optionally substituted alkyl group, or optionally substituted cycloalkyl group, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount of palladium into said thus substituted support.
- the incorporation of said palladium can be done at the level of the aforementioned groups of formula -PR 1 R 2 .
- R 1 represents a C 1 to C 20 alkyl group, preferably a C 1 to C 12 alkyl group, more preferably a C 1 to C 8 alkyl group and, most preferably, a group tert-butyl.
- R 2 is a C 6 to C 20 aryl group, preferably a C 6 to C 12 aryl group, more preferably a C 6 to C 10 aryl group. and, most preferably, a group selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl or 4-methylphenyl.
- the process according to the invention is further characterized in that the palladium is incorporated by treating the solid support having said groups of formula -PR 1 R 2 with a solution of at least one salt or at least one palladium complex, preferably a solution of Pd (PPh 3 ) 4 , so as to obtain a palladium content in the supported catalyst which is less than or equal to 5% by weight of said supported catalyst.
- a solution of at least one salt or at least one palladium complex preferably a solution of Pd (PPh 3 ) 4
- the method according to the invention is characterized in that, prior to the incorporation treatment of palladium, a solid support consisting essentially of a synthetic resin is partially available. halogenated, in that at least a portion of the halogen atoms of said support are substituted with a compound of general formula R 1 R 2 PLi and then palladium is incorporated in said substituted support thus obtained, preferably in the form of treating with a solution containing said palladium.
- the synthetic resin is chlorinated and / or brominated.
- the subject of the invention is also a heterogeneous palladium catalyst obtained by carrying out the process according to the invention, namely a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a DC coupling reaction between two sp 2 carbons comprising a solid support, preferably in the form of an organic polymer or copolymer, provided with at least one group -PR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are as defined in the present description, and provided with a catalytically sufficient amount of palladium attached to said one or more groups -PR 1 R 2 .
- the catalyst obtained by the implementation of the process according to the invention is characterized in that:
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a phenyl group
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 2-methylphenyl group
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3-methylphenyl group
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-methylphenyl group
- - R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a naphthyl group, or
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a tert-butyl group.
- the support is a polystyrene resin, preferably a resin known under the name "Merrifield polystyrene resin” or a polystyrene and poly (ethylene oxide) resin, preferably a resin known under the name "Tentagel resin”. ".
- the present invention also relates to the use of a catalyst according to the invention for catalyzing a Suzuki coupling reaction between an aryl halide or a heteroaryl halide and an arylboronic or heteroarylboronic acid, said aryl halide or heteroaryl and / or arylboronic or heteroarylboronic acid which may carry one or more electro-donating or electron-withdrawing substituents and said halide being preferably a chloride.
- arylboronic or “heteroarylboronic” is meant an aryl or heteroaryl group as defined above for R 2 and each having a group -B (OH) 2 .
- the coupling reaction is carried out in a solvent based on toluene and water, at a temperature of between 65 ° C. and 110 ° C. and in the presence of at least one alkaline fluoride, preferably in the presence of fluoride. cesium.
- the coupling reaction is carried out with the addition of at least one carbonated base, preferably cesium and / or sodium carbonate.
- the use according to the invention is characterized in that the aryl chloride is 4-chloroacetophenone, optionally substituted with one or more electron donor or electron-withdrawing groups, in that the aryl chloride is 2-chloropyridine, optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups or in that the aryl chloride is chlorobenzene, optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups.
- the use is characterized in that the arylboronic acid is phenylboronic acid optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups or in that the heteroarylboronic acid is optionally 3-thiopheneboronic acid substituted by one or more electro-donating or electron-withdrawing groups.
- an amount of supported palladium contained in the catalyst of between 0.01 mequiv. and 5 megariv.
- palladium catalysts supported on a gel-type resin have been synthesized using a Merrifield polystyrene resin (PS-CH 2 Cl resin) or a brominated Tentagel resin (PS-PEG-resin). Br), both commercially available. These allow good accessibility to the active sites for palladium-catalyzed reactions taking place in hot aromatic solvents.
- PS-CH 2 Cl resin Merrifield polystyrene resin
- PS-PEG-resin brominated Tentagel resin
- the grafting of alkylarylphosphino ligands has been studied.
- the synthesis of the supported catalysts can for example be carried out in two steps: grafting of a phosphorus ligand by substitution of the halogen atom of the Merrifield resin or the Tentagel resin by an alkylaryl phosphino-lithium R 1 R 2 PLi (where R 1 and R 2 are as previously defined), followed by the introduction of palladium using a soluble palladium complex (Scheme 1).
- R 1 R 2 PLi employed in the context of a particularly preferred process can, for example, be obtained from lithium and chlorophosphines R 1 R 2 PCl (where R 1 and R 2 are as previously defined) . These can be generated by reacting an alkyl or aryl lithian with a dichloroaryl or dichloroalkylphosphine.
- reaction conditions have been developed using both tert-butyllithium and dichlorophenylphosphine as standard substrates for both standard and commercially available products.
- a particularly effective synthetic method given by way of non-limiting example, consists in adding at -40 ° C.
- Catalyst C5 comprises a phosphorus atom having identical groups R 1 and R 2 and does not form part of the present invention.
- Resin PS O Resin PS-PEG Scheme 2. Supported synthesized catalysts.
- reaction conditions were developed using 4-chloroacetophenone, phenylboronic acid as substrates (solid state phenylboronic acid is in the form of trimer boroxin, which is converted to acidic medium) and the catalyst C 1.
- Catalyst C1 supported on a PS resin and comprising 0.3% by weight of palladium makes it possible to obtain a total reaction between 4-chloroacetophenone and phenylboronic acid in the presence of 2.0 mequiv. of palladium supported (entry 1).
- the use of 1.0 mequiv. of palladium leads to a fall of the yield to 73% (entry 2).
- a better reactivity of the catalyst Cl is observed when the amount of palladium grafted on the polymeric support is only 0.1%. In this case, the yield is still quantitative in the presence of 0.5 mequiv. of palladium supported (entry 3). A decrease in the amount of palladium to 0.1 mequiv. However, there is a drop in yield (entry 4).
- the use of the supported catalyst C1 comprising 0.1% by weight of palladium has been extended to Suzuki couplings between various aryl chlorides and various boronic acids (see Table 3).
- the supported C1 catalyst (0.1% palladium) can be used successfully for Suzuki coupling of various arylboronic acids with 4-chloroacetophenone (Inputs 1-6). Moreover, this coupling can be extended to the use of various aryl chlorides carrying other electron-withdrawing substituents (entries 7-9) or electron-donor substituents (entries 11-15). Remarkably, couplings involving congested substrates are also possible (inputs 4, 14 and especially 15).
- Suzuki coupling has also been successfully extended to the use of 2-chloropyridine and 3-thiopheneboronic acid with yields of 88% and 64% respectively (Scheme 3). ).
- aryl chlorides instead of bromides or aryl iodides in Suzuki couplings is of interest in organic synthesis in order to reduce production costs on an industrial scale.
- heterogeneous palladium catalysts of the present invention can, unlike some of the present catalysts, readily be prepared on a large scale from commercial products. They make it possible to achieve effective Suzuki couplings between aryl chlorides and boronic acids. The quantities of palladium involved are relatively small and the coupling yields are comparable to those described by Buchwald (Walker, S.D. et al., Angew Chem, Int.Ed. 2004, 43, 1871.).
- the crude chlorophosphine (26.0 mmol, 10.1 equiv.) Obtained above is diluted in anhydrous THF (60 mL) and then added to lithium chips (78.0 mmol, 540 mg, 30.2 equiv.) under argon atmosphere.
- the reaction medium is stirred at room temperature for 20 h.
- the red anion solution in THF is then transferred to a suspension of Merrifield resin (charge: 0.86 mmol.g -1 chlorine, 3 g, 1 equiv) in anhydrous THF (60 mL) under an atmosphere.
- the reaction medium is stirred at ambient temperature for 72 hours and is then neutralized by adding a mixture of acetone / H 2 O 2: 1 by volume (30 ml) .
- the resin is vacuum filtered and washed successively.
- the resin thus obtained is then heated under reflux in EtOH / toluene 3: 1 by volume (50 mL) for 20 hours, after cooling to 80.degree. at room temperature, the resin is filtered under vacuum, washed with toluene and then with ether and finally dried under vacuum (0.1 mbar) for 20 hours.
- the resin obtained above (2.60 g) is suspended in anhydrous toluene (120 ml) under an argon atmosphere.
- Pd (PPh 3 ) 4 (28.1 mg) is added all at once.
- the reaction medium is degassed, placed under an argon atmosphere and finally heated at reflux for
- the losses of palladium are determined as follows: the crude reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is attacked with concentrated H 2 SO 4 and HNO 3 at reflux and the palladium is determined in the aqueous solution finally obtained.
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Abstract
The invention relates to the field of chemistry, especially organic chemistry, and more specifically the field of heterogeneous palladium catalysts used to catalyse chemical reactions involving the formation of carbon-carbon bonds. The invention also relates to a method for synthesising a heterogeneous palladium catalyst that can catalyse a C-C coupling reaction, said method essentially comprising steps of providing a solid substrate onto which groups of formula -PR1R2, wherein R1 is an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cycloalkyl group, et R2 is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, have been covalently bonded, and incorporating a catalytically effective amount of palladium into the resulting substituted substrate. The invention further relates to the resulting catalysts and to the uses thereof in C-C coupling reactions.
Description
Procédé de synthèse de catalyseurs hétérogènes au palladium, catalyseurs obtenus et utilisations de ces derniers Process for the synthesis of heterogeneous palladium catalysts, catalysts obtained and uses thereof
La présente invention concerne le domaine de la chimie, en particulier de la chimie organique et plus particulièrement le domaine des catalyseurs hétérogènes au palladium qui sont utilisés pour catalyser des réactions chimiques impliquant la formation de liaisons carbone-carbone autrement dit de réactions de couplage carbone-carbone.The present invention relates to the field of chemistry, in particular organic chemistry and more particularly the field of heterogeneous palladium catalysts which are used to catalyze chemical reactions involving the formation of carbon-carbon bonds, in other words carbon-carbon coupling reactions. carbon.
Des exemples de telles réactions sont connus sous les noms de réactions de Suzuki, de Heck ou de Sonogashira.Examples of such reactions are known as Suzuki, Heck or Sonogashira reactions.
L'un des objectifs de la synthèse organique est d'effectuer des réactions chimiques qui minimisent les étapes de purification nécessaires à l'obtention d'un produit conforme à des normes de plus en plus sévères. Par ailleurs, une volonté écologique toujours plus poussée de réduire les rejets réoriente les méthodes de synthèse de nombreux produits. Enfin, une exigence, liée au concept de développement durable consiste à minimiser les quantités de réactifs utilisées. Dans le domaine des réactions catalysées par des métaux de transition, parmi les catalyseurs traditionnels, il faut distinguer les catalyseurs hétérogènes des catalyseurs homogènes (ou solubles). Les premiers sont facilement récupérables, mais les seconds offrent des possibilités synthétiques beaucoup plus grandes. De nombreux travaux ont été consacrés au développement de catalyseurs solubles de plus en plus complexes. Ils sont, cependant, souvent onéreux, et conduisent fréquemment à la présence de petites quantités de dérivés métalliques dans le produit de réaction, ce qui nécessite des étapes supplémentaires de purification souvent délicates. De plus, le métal doit, en général, être récupéré et totalement éliminé des rejets. Le développement de nouveaux catalyseurs hétérogènes possédant les propriétés des catalyseurs homogènes est la conséquence directe de ces critères économiques (diminution des coûts grâce à la réutilisation d'un catalyseur onéreux et une purification simplifiée des produits de réaction) et écologiques (réduction de la quantité de métal présente dans les rejets). Le métal employé se retrouve ainsi en quasi-totalité dans le catalyseur récupéré en fin de réaction.One of the objectives of organic synthesis is to perform chemical reactions that minimize the purification steps required to obtain a product complying with increasingly stringent standards. In addition, an ever increasing ecological will to reduce releases is redirecting the synthesis methods of many products. Finally, a requirement related to the concept of sustainable development consists in minimizing the quantities of reagents used. In the field of transition metal catalyzed reactions, among the traditional catalysts, it is necessary to distinguish heterogeneous catalysts from homogeneous (or soluble) catalysts. The former are easily recoverable, but the latter offer much larger synthetic possibilities. Much work has been devoted to the development of increasingly complex soluble catalysts. They are, however, often expensive, and often lead to the presence of small amounts of metal derivatives in the reaction product, which requires additional purification steps often delicate. In addition, the metal must generally be recovered and completely eliminated from the waste. The development of new heterogeneous catalysts with the properties of homogeneous catalysts is a direct consequence of these economic criteria (cost reduction through the reuse of an expensive catalyst and simplified purification of the reaction products) and ecological (reduction of the amount of metal present in the rejects). The metal used is thus found almost completely in the catalyst recovered at the end of the reaction.
Dans le cas particulier du palladium, il faut souligner que ce métal a un prix élevé (8 200 € le kg en octobre 2006). En outre, une pénurie de ce métal liée à la différence entre une production plus ou moins
constante et des applications dont le nombre ne cesse de s'accroître dans des domaines aussi variés que la bijouterie, l'automobile et la chimie commence à se faire sentir de plus en plus. On peut donc raisonnablement estimer que son prix restera élevé ou s'élèvera encore davantage dans les années à venir.In the particular case of palladium, it must be emphasized that this metal has a high price (€ 8,200 per kg in October 2006). In addition, a shortage of this metal related to the difference between more or less production constant and ever-increasing applications in fields as diverse as jewelery, automotive and chemistry are beginning to be felt more and more. It is therefore reasonable to expect that its price will remain high or rise even higher in the years to come.
Un grand défi actuel est donc d'hétérogénéiser les catalyseurs au palladium solubles en les fixant sur un support solide (minéral ou organique), le but étant, en définitive, de conserver tout à la fois la facilité d'utilisation des catalyseurs hétérogènes et les potentialités synthétiques des catalyseurs homogènes récents.A major challenge today is to heterogenize the soluble palladium catalysts by fixing them on a solid support (mineral or organic), the goal being, ultimately, to maintain both the ease of use of the heterogeneous catalysts and the synthetic potentialities of recent homogeneous catalysts.
Le palladium est le métal de transition qui présente un des plus forts, voire le plus fort potentiel synthétique pour la création de nouvelles liaisons carbone-carbone. La réaction de Suzuki est un couplage pallado- catalysé et constitue un outil particulièrement efficace pour la création de liaisons aryle-aryle ou aryle-vinyle. Les molécules ainsi produites constituent souvent des structures de base pour la préparation de molécules plus complexes qui trouvent des applications dans de nombreux domaines très variés tels que la pharmacochimie, l'agrochimie, les matériaux semiconducteurs... La réaction de Suzuki consiste à faire réagir un halogénure d'aryle avec un acide vinyl- ou aryl-boronique. Les bromures et plus encore, les iodures d'aryles sont des partenaires de couplage de choix pour effectuer cette transformation. Au cours des dernières années, l'utilisation de chlorures d'aryles pour les couplages de Suzuki, moins onéreux mais aussi beaucoup moins réactifs que leurs analogues bromes ou iodés a suscité un grand intérêt. Plusieurs catalyseurs homogènes permettant de coupler efficacement un chlorure d'aryle et un acide arylboronique ont été décrits dans la littérature. Ces catalyseurs homogènes permettent actuellement d'obtenir le produit de couplage désiré dans des conditions douces et avec un rendement élevé. Cependant, les systèmes catalytiques utilisés sont relativement onéreux et le catalyseur au palladium ne peut pas être récupéré en fin de réaction. Pour pallier ces inconvénients, quelques catalyseurs hétérogènes réutilisables où le palladium est immobilisé sur des supports inorganiques ou organiques ont été développés (Choudary, B. M.; Madhi, S.; Chowdari, N. S.; Kantam, M. L. ; Sreedhar, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14127. Mori, K.; Yamaguchi, T.; Hara, T.; Mizukagi, T.; Ebitani, K.; Kaneda, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1 1572. Bulut, H.;
Artok, L.; Yilmaz, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 289. Shimizu, K.-I.; Kan- no, T.; Kodama, T.; Hagiwara, H.; Kitayama, Y. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5653. Baleizao, C; Corma, A.; Garcia, H.; Leyva, A. Chem. Commun. 2003, 606. Zhang, T. Y.; Allen, M. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5813. Fenger, I.; Le Drian, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4287 - ce catalyseur supporté au palladium est commercialisé par Fluka (catalyseur n° 10987). Inada, K.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661. Parrish, C. A.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2001, 66, 3820. Yamada, Y. M.; Takeda, K.; Takahashi, H.; Ikegami, S. J. Org. Chem. 2003, 68, 7733. Kang, T.; Feng, Q.; Luo, M. Synlett 2005, 15, 2305. Bedford, R. B.; Coles, S. J.; Hursthouse, M. B.; Scordia, V. J. M. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2005, 991. Lin, C-A.; Luo, F.-T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7565. Kim, J.-H.; Kim, J.-W.; Shokouhimehr, M.; Lee, Y.-S. J. Org. Chem. 2005, 70, 6714. Glegola, K.; Framery, E.; Pietrusiewicz, K. M.; Sinou, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1728.).Palladium is the transition metal that has one of the strongest, or even the strongest synthetic potential for the creation of new carbon-carbon bonds. The Suzuki reaction is a palladium-catalyzed coupling and is a particularly effective tool for the creation of aryl-aryl or aryl-vinyl bonds. The molecules thus produced often constitute basic structures for the preparation of more complex molecules that find applications in many very diverse fields such as pharmacochemistry, agrochemicals, semiconductor materials, etc. Suzuki's reaction is to react an aryl halide with a vinyl or aryl boronic acid. Bromides and more, aryl iodides are the coupling partners of choice for this transformation. In recent years, the use of aryl chlorides for Suzuki couplings, which are less expensive but also much less reactive than their brominated or iodinated analogues, has aroused great interest. Several homogeneous catalysts for efficiently coupling an aryl chloride and an arylboronic acid have been described in the literature. These homogeneous catalysts currently make it possible to obtain the desired coupling product under mild conditions and with a high yield. However, the catalyst systems used are relatively expensive and the palladium catalyst can not be recovered at the end of the reaction. To overcome these drawbacks, some reusable heterogeneous catalysts in which palladium is immobilized on inorganic or organic substrates have been developed (Choudary, BM, Madhi, S., Chowdari, NS, Kantam, ML, Sreedhar, BJ Am, Chem Soc. 2002, 124, 14127. Mori, K., Yamaguchi, T., Hara, T., Mizukagi, T., Ebitani, K., Kaneda, KJ Am Chem Soc 2002, 124, 1572. Bulut, H . Artok, L .; Yilmaz, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 289. Shimizu, K.-I .; Khani, T .; Kodama, T .; Hagiwara, H .; Kitayama, Y. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5653. Baleizao, C .; Corma, A .; Garcia, H .; Leyva, A. Chem. Common. 2003, 606. Zhang, TY; Allen, MJ Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5813. Fenger, I .; Drian, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4287 - this palladium supported catalyst is marketed by Fluka (Catalyst No. 10987). Inada, K .; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661. Parrish, CA; Buchwald, SLJ Org. Chem. 2001, 66, 3820. Yamada, YM; Takeda, K .; Takahashi, H .; Ikegami, SJ Org. Chem. 2003, 68, 7733. Kang, T .; Feng, Q .; Luo, M. Synlett 2005, 15, 2305. Bedford, RB; Coles, SJ; Hursthouse, MB; Scordia, VJMJ Chem. Soc. Dalton Trans. 2005, 991. Lin, CA .; Luo, F.-T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7565. Kim, J.-H .; Kim, J.-W .; Shokouhimehr, M .; Lee, Y.-SJ Org. Chem. 2005, 70, 6714. Glegola, K .; Framery, E .; Pietrusiewicz, KM; Sinou, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1728.).
Les polymères constituent des supports organiques de choix pour synthétiser des catalyseurs hétérogènes. Ainsi, on a décrit en 2000 l'utilisation de PdCl2 greffé sur un ligand diphénylphosphino supporté sur polystyrène pour réaliser des couplages de Suzuki entre un chlorure d'aryle et un acide arylboronique (Inada, K.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661). Ce couplage nécessite cependant l'utilisation d'importantes quantités de palladium (jusqu'à 30 méquiv.) et reste surtout limité à l'utilisation de chlorures d'aryles activés (électrodéficients) ou de chloropyridines. En 2001, on a décrit une synthèse en cinq étapes d'un ligand dialkylphosphino supporté sur une résine polystyrène. En présence de palladium et dans des conditions réactionnelles anhydres, celui-ci permet d'effectuer des couplages de Suzuki utilisant des bromures ou des chlorures d'aryles (Parrish, C. A.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2001, 66, 3820). Dans le cas des réactions faisant intervenir des chlorures d'aryles, il faut noter une assez faible réactivité du catalyseur hétérogène puisqu'il est nécessaire d'utiliser 10 méquiv. de palladium et jusqu'à 3 équiv. d'acide boronique pour obtenir un rendement quantitatif. Enfin, la possibilité de recycler le catalyseur hétérogène n'a été étudiée que dans le cas des couplages de Suzuki faisant intervenir des bromures d'aryles.Polymers are organic supports of choice for synthesizing heterogeneous catalysts. Thus, the use of PdCl 2 grafted on a polystyrene-supported diphenylphosphino ligand was described in 2000 to achieve Suzuki couplings between aryl chloride and arylboronic acid (Inada, K. Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661). This coupling, however, requires the use of large quantities of palladium (up to 30 megawatts) and remains mainly limited to the use of activated aryl chlorides (electrodeficient) or chloropyridines. In 2001, a five-step synthesis of a dialkylphosphino ligand supported on a polystyrene resin was described. In the presence of palladium and under anhydrous reaction conditions, it is possible to perform Suzuki couplings using bromides or aryl chlorides (Parrish, CA, Buchwald, SLJ Org Chem 2001, 66, 3820). In the case of reactions involving aryl chlorides, it should be noted a relatively weak reactivity of the heterogeneous catalyst since it is necessary to use 10 mequiv. of palladium and up to 3 equiv. boronic acid to obtain a quantitative yield. Finally, the possibility of recycling the heterogeneous catalyst has only been studied in the case of Suzuki coupling involving aryl bromides.
Plus récemment, on a développé divers palladacycles supportés sur polystyrène qui permettent de coupler des chlorures d'aryles avec des
acides boroniques (Bedford, R. B.; Coles, S. J.; Hursthouse, M. B.; Scordia, V. J. M. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2005, 991). L'inconvénient majeur de ces catalyseurs hétérogènes est l'impossibilité de les réutiliser après réaction. En 2006, une synthèse en quatre étapes d'un catalyseur comportant un ligand aryldicyclohexylphosphine supporté sur polymère permettant d'effectuer des couplages de Suzuki entre des chlorures d'aryles activés (électrodéficients) et l'acide phénylboronique ou A- méthylphénylboronique a été mise au point (Glegola, K.; Framery, E.; Pietrusiewicz, K. M.; Sinou, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1728). L'utilisation d'un seul chlorure d'aryle désactivé y a été rapportée et elle conduit à des rendements faibles voire nuls.More recently, various polystyrene-supported palladacycles have been developed which allow the coupling of aryl chlorides with boronic acids (Bedford, RB, Coles, SJ, Hursthouse, MB, Scordia, VJMJ Chem Soc, Dalton Trans 2005, 991). The major disadvantage of these heterogeneous catalysts is the impossibility of reusing them after reaction. In 2006, a four-step synthesis of a catalyst with a polymer-supported aryldicyclohexylphosphine ligand for Suzuki coupling between activated (electrodeficient) aryl chlorides and phenylboronic or A-methylphenylboronic acid was point (Glegola, K., Framery, E., Pietrusiewicz, KM, Sinou, D. Adv Synth Synth 2006, 348, 1728). The use of a single deactivated aryl chloride has been reported and leads to low or even zero yields.
Il existe donc un réel besoin de développement de catalyseurs hétérogènes réutilisables au palladium faciles d'accès et permettant d'effectuer des couplages de Suzuki efficaces notamment entre des chlorures d'aryles et des acides boroniques.There is therefore a real need for the development of heterogeneous, easily accessible palladium reusable catalysts which make it possible to carry out efficient Suzuki couplings, in particular between aryl chlorides and boronic acids.
La présente invention a pour but de pallier au moins certains des inconvénients précités.The present invention aims to overcome at least some of the aforementioned drawbacks.
A cet effet, elle a pour objet de nouveaux catalyseurs réutilisables au palladium supportés sur polymère. Ceux-ci sont rapidement et aisément synthétisés à grande échelle à partir de réactifs commerciaux et sont efficaces pour les couplages de Suzuki, en particulier ceux impliquant des chlorures d'aryles et de préférence des halogénoaryles et/ou acides arylboroniques aussi bien activés que désactivés, notamment dans des conditions non anhydres.For this purpose, it relates to new reusable catalysts palladium supported on polymer. These are rapidly and easily synthesized on a large scale from commercial reagents and are effective for Suzuki couplings, in particular those involving aryl chlorides and preferably haloaryls and / or arylboronic acids, both activated and deactivated. especially in non-anhydrous conditions.
La présente invention a donc pour objet un procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle éventuellement substitué ou cycloalkyle éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué.
L 'incorporation de ladite quantité catalytiquement efficace de palladium dans le support précité ainsi substitué se fait avantageusement au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités.The subject of the present invention is therefore a process for the synthesis of a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a CC coupling reaction, comprising the steps consisting essentially of providing a solid support on which covalent groups of compounds have been covalently attached. formula -PR 1 R 2 , wherein R 1 represents an optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl group, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount of palladium into said support thus substituted. The incorporation of said catalytically effective amount of palladium into the aforementioned support thus substituted is advantageously at the level of the groups of formula -PR 1 R 2 mentioned above.
Elle a également pour objet un catalyseur hétérogène obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'invention, c'est-à-dire un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C entre deux carbones sp comprenant un support solide, de préférence sous la forme d'un polymère ou copolymère organique, pourvu d'au moins un groupement -PR1R2, où R1 et R2 sont tels que définis dans la présente description, et pourvu d'une quantité catalytiquement suffisante de palladium, avantageusement fixé au niveau dudit ou desdits groupements -PR1R2.It also relates to a heterogeneous catalyst obtained by the implementation of the method according to the invention, that is to say a palladium heterogeneous catalyst capable of catalyzing a DC coupling reaction between two carbons comprising a solid support, preferably in the form of an organic polymer or copolymer, provided with at least one group -PR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are as defined in the present description, and provided with a catalytically sufficient amount of palladium, advantageously fixed at said one or more groups -PR 1 R 2 .
Enfin, elle a encore pour objet l'utilisation d'un catalyseur selon l'invention pour catalyser une réaction de couplage de Suzuki et particulièrement entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électro- attracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure. L'invention sera mieux comprise, grâce à la description ci- après, qui se rapporte à des modes de réalisation préférés, donnés à titre d'exemples non limitatifs.Finally, it also relates to the use of a catalyst according to the invention for catalyzing a Suzuki coupling reaction and particularly between an aryl halide or a heteroaryl halide and an arylboronic or heteroarylboronic acid, said halide of aryl or heteroaryl and / or arylboronic or heteroarylboronic acid which may carry one or more electron-donor or electron-withdrawing substituents and said halide being preferably a chloride. The invention will be better understood, thanks to the following description, which refers to preferred embodiments, given by way of non-limiting examples.
La présente invention a donc pour objet un procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué.The subject of the present invention is therefore a process for the synthesis of a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a CC coupling reaction, comprising the steps consisting essentially of providing a solid support on which covalent groups of compounds have been covalently attached. formula -PR 1 R 2 , wherein R 1 represents an optionally substituted alkyl group, or optionally substituted cycloalkyl, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount palladium in said support thus substituted.
L'incorporation de ladite quantité catalytiquement efficace de palladium dans le support précité ainsi substitué se fait avantageusement au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités, notamment par la formation d'un complexe -PR1R2Pd.
Le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1 à 12 atomes de carbone, plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone et de façon la plus préférentielle un groupement tert-butyle. Le terme cycloalkyle désigne un monocycle, un bicycle ou un tricycle hydrocarboné comportant 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations.The incorporation of said catalytically effective amount of palladium into the aforementioned support thus substituted is advantageously at the level of the aforementioned groups of formula -PR 1 R 2 , in particular by the formation of a complex -PR 1 R 2 Pd. The term alkyl denotes a hydrocarbon chain, linear or branched containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms and most preferably a tert-butyl group. The term cycloalkyl denotes a unicycle, a bicycle or a hydrocarbon tricycle comprising 3 to 11 carbon atoms, and optionally unsaturated by 1 or 2 unsaturations.
Le terme aryle désigne pour R2 un groupement comportant au moins un noyau aromatique et comportant 6 à 20 atomes de carbone, de préférence 6 à 10 atomes de carbone et de façon la plus préférentielle un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3-méthylphényle ou 4-méthylphényle.The term aryl denotes for R 2 a group comprising at least one aromatic ring and comprising 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and most preferably a group chosen from the group formed by phenyl groups, naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl or 4-methylphenyl.
Le terme hétéroaryle désigne pour R2 un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, ledit groupement comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.The term heteroaryl denotes for R 2 a monocyclic or bicyclic group in which at least one of the rings is aromatic, said group comprising from 5 to 11 members and from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
L'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi les groupements suivants : alkyle, alkoxy, alkylthio, aryle, monoalkylamino ou dialkylamino oùThe term "optionally substituted" as used in the terms alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl means that these groups may be substituted with one to four identical or different substituents chosen from the following groups: alkyl, alkoxy, alkylthio, aryl, monoalkylamino or dialkylamino where
- alkyle désigne à son tour une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1 à 12 atomes de carbone, plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone, - alkoxy, alkylthio, monoalkylamino ou dialkylamino désignent un groupement alkyle-oxy, alkyle-thio, akyl-amino ou dialkyl-amino dont la ou les chaînes alkyle linéaires ou ramifiées contiennent chacune de 1 à 8 atomes de carbone, etalkyl denotes in turn a hydrocarbon chain, linear or branched containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, - alkoxy, alkylthio, monoalkylamino or dialkylamino denote a grouping alkyl-oxy, alkyl-thio, alkyl-amino or dialkyl-amino whose linear or branched alkyl chain (s) each contain from 1 to 8 carbon atoms, and
- aryle désigne un groupement comportant au moins un noyau aromatique et comportant 6 à 20 atomes de carbone, de préférence 6 à 10 atomes de carbone.aryl denotes a group comprising at least one aromatic nucleus and comprising 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms.
Avantageusement, le support solide est un polymère organique ou un copolymère organique et de préférence le support organique comprend ou est un copolymère de styrène et de divinylbenzène. Selon une variante, le support organique comprend ou est un copolymère à blocs de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène).
Selon un premier aspect le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle, éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. L'incorporation dudit palladium peut se faire au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités.Advantageously, the solid support is an organic polymer or an organic copolymer and preferably the organic support comprises or is a copolymer of styrene and divinylbenzene. Alternatively, the organic carrier comprises or is a block copolymer of polystyrene and polyethylene oxide. According to a first aspect, the process according to the invention is characterized in that R 1 represents an optionally substituted alkyl group, or optionally substituted cycloalkyl group, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount of palladium into said thus substituted support. The incorporation of said palladium can be done at the level of the aforementioned groups of formula -PR 1 R 2 .
De façon avantageuse, R1 représente un groupement alkyle en C1 à C2O, de préférence un groupement alkyle en C1 à C12, plus préférentiellement un groupement alkyle en C1 à C8 et, de façon la plus préférée, un groupement tert-butyle.Advantageously, R 1 represents a C 1 to C 20 alkyl group, preferably a C 1 to C 12 alkyl group, more preferably a C 1 to C 8 alkyl group and, most preferably, a group tert-butyl.
Par ailleurs, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que R2 est un groupement aryle en C6 à C20, de préférence un groupement aryle en C6 à C12, plus préférentiellement un groupement aryle en C6 à C10 et, de façon la plus préférée, un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3-méthylphényle ou 4-méthylphényle.Furthermore, the process according to the invention is characterized in that R 2 is a C 6 to C 20 aryl group, preferably a C 6 to C 12 aryl group, more preferably a C 6 to C 10 aryl group. and, most preferably, a group selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl or 4-methylphenyl.
Le procédé selon l'invention est encore caractérisé en ce que le palladium est incorporé en traitant le support solide présentant lesdits groupements de formule -PR1R2 avec une solution d'au moins un sel ou d'au moins un complexe de palladium, de préférence une solution de Pd(PPh3)4, de façon à obtenir une teneur en palladium dans le catalyseur supporté qui soit inférieure ou égale à 5 % en masse dudit catalyseur supporté.The process according to the invention is further characterized in that the palladium is incorporated by treating the solid support having said groups of formula -PR 1 R 2 with a solution of at least one salt or at least one palladium complex, preferably a solution of Pd (PPh 3 ) 4 , so as to obtain a palladium content in the supported catalyst which is less than or equal to 5% by weight of said supported catalyst.
Selon un mode de réalisation particulier décrit plus en détail ci- après, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on met, préalablement au traitement d'incorporation du palladium, à disposition un support solide consistant essentiellement en une résine synthétique partiellement halogénée, en ce qu'on substitue au moins une partie des atomes d'halogène dudit support par un composé de formule générale R1R2PLi puis en ce qu'on incorpore le palladium dans ledit support substitué ainsi obtenu, de préférence en le traitant avec une solution contenant ledit palladium. Avantageusement, la résine synthétique est chlorée et/ou bromée.
L'invention a également pour objet un catalyseur hétérogène au palladium obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'invention, à savoir un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C entre deux carbones sp2 comprenant un support solide, de préférence sous la forme d'un polymère ou copolymère organique, pourvu d'au moins un groupement -PR1R2, où R1 et R2 sont tels que définis dans la présente description, et pourvu d'un quantité catalytiquement suffisante de palladium fixé au niveau dudit ou desdits groupements -PR1R2. De manière préférée, le catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'invention est caractérisé en ce que :According to a particular embodiment described in more detail below, the method according to the invention is characterized in that, prior to the incorporation treatment of palladium, a solid support consisting essentially of a synthetic resin is partially available. halogenated, in that at least a portion of the halogen atoms of said support are substituted with a compound of general formula R 1 R 2 PLi and then palladium is incorporated in said substituted support thus obtained, preferably in the form of treating with a solution containing said palladium. Advantageously, the synthetic resin is chlorinated and / or brominated. The subject of the invention is also a heterogeneous palladium catalyst obtained by carrying out the process according to the invention, namely a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a DC coupling reaction between two sp 2 carbons comprising a solid support, preferably in the form of an organic polymer or copolymer, provided with at least one group -PR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are as defined in the present description, and provided with a catalytically sufficient amount of palladium attached to said one or more groups -PR 1 R 2 . Preferably, the catalyst obtained by the implementation of the process according to the invention is characterized in that:
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement phényle,R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a phenyl group,
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 2- méthy lphény le ,R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 2-methylphenyl group;
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 3- méthy lphény le,R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3-methylphenyl group;
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 4- méthy lphény le, - R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement naphtyle, ou- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-methylphenyl group, - R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a naphthyl group, or
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement tert- butyle.R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a tert-butyl group.
Avantageusement, le support est une résine de polystyrène, de préférence une résine connue sous la dénomination « résine polystyrène de Merrifield » ou une résine de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène), de préférence une résine connue sous la dénomination « résine Tentagel ».Advantageously, the support is a polystyrene resin, preferably a resin known under the name "Merrifield polystyrene resin" or a polystyrene and poly (ethylene oxide) resin, preferably a resin known under the name "Tentagel resin". ".
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un catalyseur selon l'invention pour catalyser une réaction de couplage de Suzuki entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électro-attracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure. Par "arylboronique" ou "hétéroarylboronique" on entend un groupement aryle ou hétéroaryle tels que précédemment définis pour R2 et présentant chacun un groupement -B(OH)2.
Préférentiellement, la réaction de couplage est effectuée dans un solvant à base de toluène et d'eau, sous une température comprise entre 65 0C et 110 0C et en présence d'au moins un fluorure alcalin, de préférence en présence de fluorure de césium. Selon un autre aspect, la réaction de couplage est effectuée avec l'adjonction d'au moins une base carbonatée, de préférence du carbonate de césium et/ou de sodium.The present invention also relates to the use of a catalyst according to the invention for catalyzing a Suzuki coupling reaction between an aryl halide or a heteroaryl halide and an arylboronic or heteroarylboronic acid, said aryl halide or heteroaryl and / or arylboronic or heteroarylboronic acid which may carry one or more electro-donating or electron-withdrawing substituents and said halide being preferably a chloride. By "arylboronic" or "heteroarylboronic" is meant an aryl or heteroaryl group as defined above for R 2 and each having a group -B (OH) 2 . Preferably, the coupling reaction is carried out in a solvent based on toluene and water, at a temperature of between 65 ° C. and 110 ° C. and in the presence of at least one alkaline fluoride, preferably in the presence of fluoride. cesium. In another aspect, the coupling reaction is carried out with the addition of at least one carbonated base, preferably cesium and / or sodium carbonate.
De manière préférée, l'utilisation selon l'invention est caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 4-chloroacétophénone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs, par le fait que le chlorure d'aryle est la 2- chloropyridine, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs ou par le fait que le chlorure d'aryle est le chlorobenzène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs.Preferably, the use according to the invention is characterized in that the aryl chloride is 4-chloroacetophenone, optionally substituted with one or more electron donor or electron-withdrawing groups, in that the aryl chloride is 2-chloropyridine, optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups or in that the aryl chloride is chlorobenzene, optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups.
De même, l'utilisation est caractérisée en ce que l'acide arylboronique est l'acide phénylboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs ou en ce que l'acide hétéroarylboronique est l'acide 3-thiophèneboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs.Likewise, the use is characterized in that the arylboronic acid is phenylboronic acid optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups or in that the heteroarylboronic acid is optionally 3-thiopheneboronic acid substituted by one or more electro-donating or electron-withdrawing groups.
De façon avantageuse, on utilise, dans la réaction de couplage, une quantité de palladium supporté contenu dans le catalyseur comprise entre 0,01 méquiv. et 5 méquiv. Dans le cadre de la présente invention, il a été notamment synthétisé des catalyseurs au palladium supporté sur une résine de type gel en utilisant une résine polystyrène de Merrifield (résine PS-CH2Cl) ou une résine Tentagel bromée (résine PS-PEG-Br), toutes deux disponibles commercialement. Celles-ci permettent une bonne accessibilité aux sites actifs pour des réactions pallado-catalysées se déroulant dans des solvants aromatiques à chaud. Dans le cadre de l'invention, le greffage de ligands alkylarylphosphino a été étudié.Advantageously, in the coupling reaction, an amount of supported palladium contained in the catalyst of between 0.01 mequiv. and 5 megariv. In the context of the present invention, in particular palladium catalysts supported on a gel-type resin have been synthesized using a Merrifield polystyrene resin (PS-CH 2 Cl resin) or a brominated Tentagel resin (PS-PEG-resin). Br), both commercially available. These allow good accessibility to the active sites for palladium-catalyzed reactions taking place in hot aromatic solvents. In the context of the invention, the grafting of alkylarylphosphino ligands has been studied.
De façon pratique, la synthèse des catalyseurs supportés peut par exemple être réalisée en deux étapes : greffage d'un ligand phosphore par substitution de l'atome d'halogène de la résine de Merrifield ou de la résine Tentagel par un alkylaryl-phosphino-lithium R1R2PLi (où R1 et R2
sont tels que précédemment définis), suivie de l'introduction du palladium à l'aide d'un complexe soluble de palladium (schéma 1).In a practical way, the synthesis of the supported catalysts can for example be carried out in two steps: grafting of a phosphorus ligand by substitution of the halogen atom of the Merrifield resin or the Tentagel resin by an alkylaryl phosphino-lithium R 1 R 2 PLi (where R 1 and R 2 are as previously defined), followed by the introduction of palladium using a soluble palladium complex (Scheme 1).
Des études complémentaires, réalisées par la demanderesse sur des catalyseurs au palladium supporté sur des diarylphosphinopolystyrènes ont conduit à de mauvais résultats dans le couplage de Suzuki entre des chlorures d'aryles et des acides arylboroniques.Additional studies carried out by the Applicant on palladium catalysts supported on diarylphosphinopolystyrenes have led to poor results in the Suzuki coupling between aryl chlorides and arylboronic acids.
Les composés R1R2PLi susvisés employés dans le cadre d'un procédé particulièrement préféré peuvent, par exemple, être obtenus à partir de lithium et de chlorophosphines R1R2PCl (où R1 et R2 sont tels que précédemment définis). Celles-ci peuvent être générées par réaction d'un alkyl- ou d'un aryl-lithien avec une dichloroaryl- ou dichloroalkyl- phosphine. A titre d'exemple, des conditions réactionnelles ont été mises au point en utilisant comme substrats modèles le tert-butyllithium et la dichlorophénylphosphine tous deux des produits courants et commercialement disponibles. Un procédé de synthèse particulièrement efficace, donné à titre d'exemple non limitatif, consiste à additionner à -40 0C un équivalent de dichlorophénylphosphine à une solution de tert- butyllithium dans du cyclohexane. Etant donné que les chlorophosphines sont souvent sensibles à l'air, leur purification est souvent délicate et fastidieuse. Il a alors été mis au point une procédure permettant la réalisation directe de l'étape suivante. Ainsi, après réaction entre le tert- butyllithium et la dichlorophénylphosphine, le milieu réactionnel est centrifugé pour éliminer les sels de lithium, le surnageant est prélevé et les solvants sont éliminés par distillation. La chlorophosphine brute ainsi obtenue présente une pureté supérieure à 90 % (déterminée par RMN 31P et 1H) et peut directement être engagée dans l'étape d'échange chlore-lithium pour générer le composé R1R2PLi. Celui-ci réagit alors avec la résine de Merrifield à 25 0C pendant 72 h. Le palladium est enfin introduit sur le polymère par réaction avec Pd(PPh3)4 à 100 0C dans le toluène pour conduire au catalyseur supporté Cl (schéma 1).The abovementioned compounds R 1 R 2 PLi employed in the context of a particularly preferred process can, for example, be obtained from lithium and chlorophosphines R 1 R 2 PCl (where R 1 and R 2 are as previously defined) . These can be generated by reacting an alkyl or aryl lithian with a dichloroaryl or dichloroalkylphosphine. By way of example, reaction conditions have been developed using both tert-butyllithium and dichlorophenylphosphine as standard substrates for both standard and commercially available products. A particularly effective synthetic method, given by way of non-limiting example, consists in adding at -40 ° C. an equivalent of dichlorophenylphosphine to a solution of tert-butyllithium in cyclohexane. Since chlorophosphines are often sensitive to air, their purification is often delicate and tedious. It was then developed a procedure allowing the direct realization of the next step. Thus, after reaction between tert-butyllithium and dichlorophenylphosphine, the reaction medium is centrifuged to remove the lithium salts, the supernatant is removed and the solvents are removed by distillation. The crude chlorophosphine thus obtained has a purity higher than 90% (determined by 31 P NMR and 1 H) and can be directly engaged in the chlorine-lithium exchange step to generate the compound R 1 R 2 PLi. This then reacts with the Merrifield resin at 25 ° C. for 72 hours. The palladium is finally introduced onto the polymer by reaction with Pd (PPh 3 ) 4 at 100 ° C. in toluene to give the supported catalyst Cl (Scheme 1).
Des analyses élémentaires effectuées sur le catalyseur Cl ont montré que plus de 95 % de la quantité introduite de palladium se fixe sur le support polymérique. Cette séquence réactionnelle a aisément été transposée à la synthèse de 10 g de catalyseur Cl . Il convient encore de noter que le catalyseur Cl ainsi obtenu est parfaitement stable à l'air et à
l'humidité et ne nécessite aucune précaution particulière d'utilisation et de stockage.Elemental analyzes carried out on the catalyst C1 showed that more than 95% of the quantity of palladium introduced is fixed on the polymeric support. This reaction sequence was easily transposed to the synthesis of 10 g of Cl catalyst. It should also be noted that the catalyst C1 thus obtained is perfectly stable in air and in moisture and does not require any special precautions for use and storage.
La méthodologie de synthèse décrite ci-dessus a ensuite été transposée avec succès à la préparation des catalyseurs supportés C2-C5 (cf. schémas 1 et 2). Le catalyseur C5 comporte un atome de phosphore présentant des groupements R1 et R2 identiques et ne fait pas partie de la présente invention.The synthesis methodology described above was then successfully transposed to the preparation of supported C2-C5 catalysts (see Schemes 1 and 2). Catalyst C5 comprises a phosphorus atom having identical groups R 1 and R 2 and does not form part of the present invention.
Par ailleurs, le catalyseur C6, analogue de Cl a été préparé en remplaçant le polymère dit de « Merrifield » par un polymère « Tentagel » brome (cf. schéma 2).Furthermore, the catalyst C6, a Cl analogue, was prepared by replacing the so-called "Merrifield" polymer with a brominated "Tentagel" polymer (see Scheme 2).
Cl - C5 Cl - C5
Cl : Résine PS, R1 = tert-Butyle ; R2 = Phényle C2 : Résine PS, R1 = tert-Butyle ; R2 = 2-Méthyl-phényle C3 : Résine PS, R1 = tert-Butyle ; R2 = 3-Méthyl-phényle C4 : Résine PS, R1 = tert-Butyle ; R2 = 1-Naphtyle C5 : Résine PS, R1 = R2 = tert-ButyleCl: Resin PS, R 1 = tert-Butyl; R 2 = Phenyl C2: Resin PS, R 1 = tert-Butyl; R 2 = 2-Methylphenyl C3: Resin PS, R 1 = tert-Butyl; R 2 = 3-Methylphenyl C4: Resin PS, R 1 = tert-Butyl; R 2 = 1-Naphthyl C5: Resin PS, R 1 = R 2 = tert-Butyl
^P Polystyrène réticulé (PS), copolymère de styrène et de divinylbenzène^ P Cross-linked polystyrene (PS), copolymer of styrene and divinylbenzene
Schéma 1. Synthèse des catalyseurs au palladium supporté C1-C5.Scheme 1. Synthesis of supported palladium catalysts C1-C5.
Résine PS O Résine PS-PEG
Schéma 2. Catalyseurs supportés synthétisés.Resin PS O Resin PS-PEG Scheme 2. Supported synthesized catalysts.
Les conditions réactionnelles ont été mises au point en utilisant comme exemples de substrats la 4-chloroacétophénone, l'acide phénylboronique (à l'état solide l'acide phénylboronique est sous forme de boroxine trimère, qui se transforme en milieu aqueux en acide) et le catalyseur C 1.The reaction conditions were developed using 4-chloroacetophenone, phenylboronic acid as substrates (solid state phenylboronic acid is in the form of trimer boroxin, which is converted to acidic medium) and the catalyst C 1.
Les couplages de Suzuki ont été réalisés dans un mélange toluène / EtOH / H2O 5 : 1 : 1 (en volume) en utilisant du carbonate de sodium comme base. Les rendements ont été estimés par RMN 1H du brut réactionnel (cf. tableau 1).Suzuki couplings were made in toluene / EtOH / H 2 O 5: 1: 1 (by volume) using sodium carbonate as the base. The yields were estimated by 1 H NMR of the crude reaction product (see Table 1).
Tableau 1. Couplage pallado-catalysé entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique.Table 1. Pallado-catalyzed coupling between 4-chloroacetophenone and phenylboronic acid.
Entrée Catalyseur Teneur Quantité de Température Rendement massique en catalyseur (0C) estimé (%)(3) Catalyst Input Content Content Temperature Quantity Catalyzed mass yield ( 0 C) estimated (%) (3)
Pd du (méquiv. de catalyseur Pd)(2) Pd of (catalyst megivol Pd) (2)
(%)(1) (%) (1)
1 Cl 0,3 2,0 100 1001 Cl 0.3 2.0 100 100
2 Cl 0,3 1,0 100 732 Cl 0.3 1.0 100 73
3 Cl 0,1 0,5 100 1003 Cl 0.1 0.5 100 100
4 Cl 0,1 0,1 100 < 204 Cl 0.1 0.1 100 <20
5 C2 0,3 2,0 100 145 C2 0.3 2.0 100 14
6 C3 0,3 2,0 100 956 C3 0.3 2.0 100 95
7 C4 0,3 2,0 100 18
8 C5 0,3 2,0 100 847 C4 0.3 2.0 100 18 8 C5 0.3 2.0 100 84
9 C6 0,1 0,5 100 1009 C6 0.1 0.5 100 100
10 C6 0,1 0,1 100 9810 C6 0.1 0.1 100 98
11 C6 0,1 0,05 100 8711 C6 0.1 0.05 100 87
12 C6 0,1 0,5 65 9012 C6 0.1 0.5 65 90
(1): la teneur en palladium du catalyseur a été déterminée par analyse élémentaire.(1): The palladium content of the catalyst was determined by elemental analysis.
(2): Utilisation de 1,0 équiv. de 4-chloroacétophénone, 1,1 équiv. d'acide phénylboronique, 1,2 équiv. de Na2CO3 et la quantité indiquée de palladium.(2): Use of 1.0 equiv. 4-chloroacetophenone, 1.1 equiv. of phenylboronic acid, 1.2 equiv. Na 2 CO 3 and the indicated amount of palladium.
(3): Les rendements ont été calculés par RMN IH du brut réactionnel.(3): The yields were calculated by 1H NMR of the crude reaction.
Le catalyseur Cl supporté sur une résine PS et comportant 0,3 % en masse de palladium permet d'obtenir une réaction totale entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique en présence de 2.0 méquiv. de palladium supporté (entrée 1). L'utilisation de 1,0 méquiv. de palladium conduit à une chute du rendement à 73 % (entrée 2). Une meilleure réactivité du catalyseur Cl est observée lorsque la quantité de palladium greffée sur le support polymérique n'est que de 0,1 %. Dans ce cas, le rendement est encore quantitatif en présence de 0,5 méquiv. de palladium supporté (entrée 3). Une diminution de la quantité de palladium à 0,1 méquiv. engendre cependant une baisse de rendement (entrée 4). Les catalyseurs C2-C5 plus encombrés que Cl sont moins efficaces en présence de 2,0 méquiv. de palladium supporté (entrées 1 et 5-8). La nature du support polymérique a ensuite été modifiée en remplaçant le support PS par un support PS-PEG. On constate que le catalyseur C6 correspondant est aussi efficace que Cl en présence de 0,5 méquiv. de palladium (entrées 3 et 9). Le catalyseur C6 offre cependant une meilleure réactivité que Cl lorsque la quantité de palladium introduite n'est que de 0,1 méquiv. : un rendement de 98 % est ainsi obtenu (entrées 4 et 10). En utilisant 0,05 méquiv. de palladium (C6) le rendement est encore élevé et atteint 87 % (entrée 11). Enfin, une diminution de la température à 65 0C, conduit à une légère baisse de rendement (entrée 12).Catalyst C1 supported on a PS resin and comprising 0.3% by weight of palladium makes it possible to obtain a total reaction between 4-chloroacetophenone and phenylboronic acid in the presence of 2.0 mequiv. of palladium supported (entry 1). The use of 1.0 mequiv. of palladium leads to a fall of the yield to 73% (entry 2). A better reactivity of the catalyst Cl is observed when the amount of palladium grafted on the polymeric support is only 0.1%. In this case, the yield is still quantitative in the presence of 0.5 mequiv. of palladium supported (entry 3). A decrease in the amount of palladium to 0.1 mequiv. However, there is a drop in yield (entry 4). C2-C5 catalysts more congested than C1 are less effective in the presence of 2.0 mequiv. palladium supported (entries 1 and 5-8). The nature of the polymeric support was then modified by replacing PS support with PS-PEG support. It is found that the corresponding catalyst C6 is as effective as C1 in the presence of 0.5 mequiv. of palladium (entries 3 and 9). The catalyst C6, however, offers a better reactivity than Cl when the amount of palladium introduced is only 0.1 mequiv. a 98% efficiency is thus obtained (inputs 4 and 10). Using 0.05 megivs. palladium (C6) the yield is still high and reaches 87% (entry 11). Finally, a decrease in temperature at 65 ° C. leads to a slight decrease in yield (entry 12).
Recyclage des catalyseurs au palladium supportés sur polymère :
La possibilité de recycler puis de réutiliser le catalyseur a également été étudiée dans le cadre de la présente invention. Ainsi, après la réaction de couplage de Suzuki, le catalyseur est filtré puis lavé et enfin séché sous vide. Il est ensuite réutilisé dans un nouveau couplage de Suzuki entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique. Plusieurs conditions réactionnelles (A-E) ont été mises au point puis testées (cf. tableau 3).Recycling of palladium catalysts supported on polymer: The possibility of recycling and then reusing the catalyst has also been studied in the context of the present invention. Thus, after the Suzuki coupling reaction, the catalyst is filtered and then washed and finally dried under vacuum. It is then reused in a new Suzuki coupling between 4-chloroacetophenone and phenylboronic acid. Several reaction conditions (AE) were developed and tested (see Table 3).
Tableau 2. Tests de recyclage des catalyseurs Cl et C6.Table 2. Catalyst Cl and C6 recycling tests.
Catalyseur C1 ou C6Catalyst C1 or C6
Conditions A-E
Conditions A : PhB(OH)2 (1.1 équiv), Na2CO3 (1.2 équiv), 0.5 méquiv Pd (Cl), Toluène / EtOH / H2O 5 : 1 : 1, 10O0C, 2Oh Conditions B : PhB(OH)2 (1.4 équiv), Cs2CO3 (1.55 équiv), 2.0 méquiv Pd (Cl), Toluène (+ 10 μL H2O), 10O0C, 2Oh Conditions C : PhB(OH)2 (1.4 équiv), Cs2CO3 (1.55 équiv), 3.0 méquiv Pd (Cl),Toluène (+ 10 μL H2O), 65°C, 2Oh Conditions D : PhB(OH)2 (1.4 équiv), CsF (1.55 équiv), 4.0 méquiv Pd (Cl),Toluène (+ 10 μL H2O), 1000C, 2Oh Conditions E: PhB(OH)2 (1.1 équiv), Na2CO3 (1.2 équiv), 1.0 méquiv Pd (C6),Toluène / EtOH / H2O 5 : 1 : 1, 1000C, 2OhAE conditions Conditions A: PhB (OH) 2 (1.1 equiv), Na 2 CO 3 (1.2 equiv), 0.5 meparate Pd (Cl), toluene / EtOH / H 2 O 5: 1: 1, 100 ° C., 20 h Conditions B: PhB (OH) 2 (1.4 equiv), Cs 2 CO 3 (1.55 equiv), 2.0 meparate Pd (Cl), toluene (+ 10 μL H 2 O), 100 ° C., 20 h Conditions C: PhB (OH) 2 ( 1.4 equiv), Cs 2 CO 3 (1.55 equiv), 3.0 meparate Pd (Cl), toluene (+ 10 μL H 2 O), 65 ° C, 20 h Conditions D: PhB (OH) 2 (1.4 equiv), CsF ( 1.55 equiv), 4.0 megariv Pd (Cl), toluene (+ 10 μl H 2 O), 100 ° C., 20 h Conditions E: PhB (OH) 2 (1.1 equiv), Na 2 CO 3 (1.2 equiv), 1.0 mequivity Pd (C6), toluene / EtOH / H 2 O 5: 1: 1, 100 0 C, 20h
Utilisation^ 1ère 2ème 3ème 4ème 5ern 6ème 7èmeUse ^ 1st 2nd 3rd 4th 5th 5th 6th
Conditions A{Z> 100 32 < 10 - -Conditions A {Z> 100 32 <10 - -
Conditions B(2) 88 75 - - -Conditions B (2) 88 75 - - -
Conditions C(2) 100 87 - - -Conditions C (2) 100 87 - - -
Conditions D(2) 94 95 100 98 100 98 98Conditions D (2) 94 95 100 98 100 98 98
Conditions E(2) 100 100 97 84 65Conditions E (2) 100 100 97 84 65
(1) Catalyseur Cl ou C6 à 0,1 % en masse de palladium. (2) Les rendements ont été calculés par RMN 1H du brut réactionnel.(1) Cl or C6 catalyst at 0.1% by weight of palladium. (2) The yields were calculated by 1 H NMR of the crude reaction product.
En utilisant les conditions réactionnelles mises au point précédemment (conditions A), une diminution du rendement est observée lors de la seconde utilisation du catalyseur supporté Cl . Des tests de stabilité de Cl ont ensuite été réalisés pour expliquer la chute du rendement
observée. Pour cela, Cl a tout d'abord été chauffé à 100 0C dans un mélange toluène / EtOH / H2O pendant 20 h. Puis la 4-chloroacétophénone, l'acide phénylboronique et Na2CO3 ont successivement été ajoutés et le milieu réactionnel a été chauffé à 100 0C pendant 20 h. Le rendement observé est alors de 30 %. Ce résultat semblent montrer que le catalyseur Cl se dégrade dans un solvant protique à chaud. Il convient dans ce cas d'utiliser des conditions réactionnelles différentes permettant d'utiliser Cl dans un solvant non pro tique.Using the reaction conditions previously developed (conditions A), a decrease in the yield is observed during the second use of the supported catalyst Cl. Cl stability tests were then performed to explain the drop in yield observed. For this, Cl was first heated at 100 0 C in a toluene / EtOH / H 2 O mixture for 20 h. Then 4-chloroacetophenone, phenylboronic acid and Na 2 CO 3 were successively added and the reaction medium was heated at 100 ° C. for 20 h. The observed yield is then 30%. This result seems to show that the catalyst C1 degrades in a hot protic solvent. In this case, it is appropriate to use different reaction conditions which make it possible to use Cl in a non-toxic solvent.
A cette fin, il a été montré que la réaction de couplage de Suzuki entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique peut également être réalisée dans le toluène à 100 0C ou à 65 0C en utilisant du Cs2CO3 comme base (tableau 2, conditions B et C) en présence de traces d'eau (10 μL). Le rendement du couplage après la seconde utilisation de Cl est ainsi considérablement amélioré. De meilleurs résultats de recyclage peuvent être obtenus en utilisant du CsF comme base (tableau 2, conditions D) : le catalyseur Cl peut ainsi être employé plus de sept fois avec un rendement supérieur à 94 % à chaque utilisation.To this end, it has been shown that the Suzuki coupling reaction between 4-chloroacetophenone and phenylboronic acid can also be carried out in toluene at 100 ° C. or at 65 ° C. using Cs 2 CO 3 as a base. (Table 2, conditions B and C) in the presence of traces of water (10 μL). The coupling efficiency after the second use of Cl is thus considerably improved. Better recycling results can be obtained by using CsF as a base (Table 2, conditions D): the catalyst Cl can thus be used more than seven times with a yield greater than 94% with each use.
Par ailleurs, il a été montré que les pertes de palladium en présence de CsF (conditions D) ne sont que de l'ordre de 0,1 % en masse de la quantité de palladium introduite. Dans ces conditions, l'utilisation de plus faibles quantités de palladium semble provoquer une baisse de rendement.Moreover, it has been shown that the losses of palladium in the presence of CsF (conditions D) are only of the order of 0.1% by weight of the amount of palladium introduced. Under these conditions, the use of lower amounts of palladium seems to cause a drop in yield.
Le recyclage du catalyseur C6, qui présente une meilleure affinité pour les solvants protiques, a également été évalué (tableau 2, conditions E), le rendement du couplage de Suzuki après la quatrième utilisation étant encore de 87 %.The recycling of the C6 catalyst, which has a better affinity for the protic solvents, was also evaluated (Table 2, conditions E), the yield of the Suzuki coupling after the fourth use being still 87%.
Extension à l'utilisation d'autres acides arylboroniques et chlorures d'aryles :Extension to the use of other arylboronic acids and aryl chlorides:
A titre d'exemple non limitatif, l'utilisation du catalyseur supporté Cl comportant 0,1 % en masse de palladium a été étendu à des couplages de Suzuki entre divers chlorures d'aryles et divers acides boroniques (cf. tableau 3).By way of nonlimiting example, the use of the supported catalyst C1 comprising 0.1% by weight of palladium has been extended to Suzuki couplings between various aryl chlorides and various boronic acids (see Table 3).
Tableau 3. Couplages pallado-catalysés entre divers chlorures d'aryles et acides arylboroniques.
Table 3. Pallado-catalyzed couplings between various aryl chlorides and arylboronic acids.
Entrée ïυ R4 R, R6 Rendement isolé ( ^%ÂÂWInput R 4 R, R 6 Isolated efficiency (^% ÂÂW
1 4-Ac H H 901 4-Ac H H 90
2(3) 4-Ac H 3-NO2 78 2 (3) 4-Ac H 3 -NO 2 78
3 4-Ac H 4-Me 903 4-Ac H 4-Me 90
4 4-Ac H 2-Me 864 4-Ac H 2 -Me 86
5 4-Ac H 4-OMe 935 4-Ac H 4-OMe 93
6(3) 4-Ac H 3-NH2 696 (3) 4-Ac H 3 -NH 2 69
7 3-Ac H H 787 3-Ac H H 78
8 2-Ac H H 908 2-Ac H H 90
9 4-NO2 H H 869 4-NO 2 HH 86
10 H H H 9810 H H H 98
11 4-OMe H H 7211 4-OMe H H 72
12 4-Me H H 8612 4-Me H H 86
13 3-Me H H 7913 3-Me H H 79
14 2-Me H H 8214 2-Me H H 82
15 2-Me 6-Me H 8815 2-Me 6-Me H 88
(1) Utilisation de 1,0 équiv. de chlorure d'aryle, 1,4 équiv. d'acide boronique, 1,55 équiv. de CsF et 4 méquiv. de Pd. (2) Rendement isolé, calculé après purification du brut réactionnel sur colonne de gel de silice. (3) Ajout de 0,5 mL d'EtOH dans le milieu réactionnel.(1) Use of 1.0 equiv. of aryl chloride, 1.4 equiv. boronic acid, 1.55 equiv. of CsF and 4 mequiv. from Pd. (2) Isolated yield, calculated after purification of the reaction crude on a column of silica gel. (3) Addition of 0.5 mL of EtOH in the reaction medium.
Le catalyseur supporté Cl (0,1 % de palladium) peut être utilisé avec succès pour le couplage de Suzuki de divers acides arylboroniques avec la 4-chloroacétophénone (entrées 1-6). Par ailleurs, ce couplage peut être étendu à l'utilisation de divers chlorures d'aryles portant d'autres
substituants électro-attracteurs (entrées 7-9) ou des substituants électrodonneurs (entrées 11-15). De manière remarquable, des couplages faisant intervenir des substrats encombrés sont également possibles (entrées 4, 14 et surtout 15).The supported C1 catalyst (0.1% palladium) can be used successfully for Suzuki coupling of various arylboronic acids with 4-chloroacetophenone (Inputs 1-6). Moreover, this coupling can be extended to the use of various aryl chlorides carrying other electron-withdrawing substituents (entries 7-9) or electron-donor substituents (entries 11-15). Remarkably, couplings involving congested substrates are also possible (inputs 4, 14 and especially 15).
Dans la plupart des cas une simple filtration sur gel de silice permet de purifier le produit de couplage. En utilisant les conditions réactionnelles mises au point précédemment, le couplage de Suzuki a également été étendu avec succès à l'utilisation de la 2-chloropyridine et de l'acide 3-thiophèneboronique avec des rendements de 88 % et 64 % respectivement (schéma 3).In most cases a simple filtration on silica gel makes it possible to purify the coupling product. Using the reaction conditions previously developed, Suzuki coupling has also been successfully extended to the use of 2-chloropyridine and 3-thiopheneboronic acid with yields of 88% and 64% respectively (Scheme 3). ).
Catalyseur C1 (4 méquiv Pd), CsFCatalyst C1 (4 megiv Pd), CsF
Toluène (+ 10 μL H2O)
CsFToluene (+ 10 μL H 2 O) CsF
Schéma 3. Extension du couplage de Suzuki à l'utilisation de la 2- chloropyridine et de l'acide 3 -thiophèneb oronique.Scheme 3. Extension of Suzuki coupling to the use of 2-chloropyridine and 3-thiopheneb oronic acid.
L'utilisation de chlorures d'aryles au lieu de bromures ou d'iodures d'aryles dans les couplages de Suzuki présente un intérêt certain en synthèse organique afin de réduire les coûts de production à l'échelle industrielle.The use of aryl chlorides instead of bromides or aryl iodides in Suzuki couplings is of interest in organic synthesis in order to reduce production costs on an industrial scale.
Les catalyseurs hétérogènes au palladium de la présente invention peuvent, contrairement à certains des catalyseurs actuels, aisément être préparés à grande échelle à partir de produits commerciaux. Ils permettent notamment de réaliser des couplages de Suzuki efficaces entre des chlorures d'aryles et des acides boroniques. Les quantités de palladium mises en jeu sont relativement faibles et les rendements des couplages sont comparables à ceux décrits par Buchwald (Walker, S. D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1871.).The heterogeneous palladium catalysts of the present invention can, unlike some of the present catalysts, readily be prepared on a large scale from commercial products. They make it possible to achieve effective Suzuki couplings between aryl chlorides and boronic acids. The quantities of palladium involved are relatively small and the coupling yields are comparable to those described by Buchwald (Walker, S.D. et al., Angew Chem, Int.Ed. 2004, 43, 1871.).
Les catalyseurs hétérogènes développés peuvent enfin être aisément recyclés, puis réutilisés plus de sept fois sans baisse de rendement.
Préparation du catalyseur C 1 :The heterogeneous catalysts developed can finally be easily recycled and reused more than seven times without yield reduction. Preparation of catalyst C 1
a) Synthèse de la tert-butylchlorophénylphosphine.a) Synthesis of tert-butylchlorophenylphosphine.
A une solution de tert-butyllithium 1,5 M dans le pentaneTo a 1.5M solution of tert-butyllithium in pentane
(31,2 mmol, 20,8 mL, 1,2 équiv.) mélangée à du cyclohexane anhydre (90 mL) sous atmosphère d'argon est additionnée, en plusieurs portions à -40 0C, la dichlorophénylphosphine (26,0 mmol, 3,53 mL, 1,0 équiv.). Le milieu réactionnel est agité à -40 0C pendant une heure, puis à température ambiante pendant 20 h. Le milieu réactionnel est ensuite centrifugé (3000 tours/min pendant 3 min) sous atmosphère d'argon. Le surnageant est transféré dans un ballon flambé sous atmosphère d'argon. Les solvants sont distillés sous argon et la chlorophosphine est séchée sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h. Des analyses RMN 3 IP et IH effectuées sur la chlorophosphine brute ont montré que celle-ci est obtenue avec une pureté supérieure à 90 %. Ladite cholorophosphine est directement engagée dans la réaction suivante d'échange chlore-lithium.(31.2 mmol, 20.8 mL, 1.2 equiv.) Mixed with anhydrous cyclohexane (90 mL) under an argon atmosphere is added in several portions at -40 ° C., the dichlorophenylphosphine (26.0 mmol , 3.53 mL, 1.0 equiv). The reaction medium is stirred at -40 ° C. for one hour and then at ambient temperature for 20 hours. The reaction medium is then centrifuged (3000 rpm for 3 min) under an argon atmosphere. The supernatant is transferred into a flask flask under an argon atmosphere. The solvents are distilled under argon and the chlorophosphine is dried under vacuum (0.1 mbar) for 20 hours. IP and IH NMR analyzes carried out on crude chlorophosphine have shown that it is obtained with a purity higher than 90%. Said cholorophosphine is directly involved in the following reaction of chlorine-lithium exchange.
b) Synthèse du (tert-butyl)phénylphosphinopolystyrèneb) Synthesis of (tert-butyl) phenylphosphinopolystyrene
La chlorophosphine brute (26,0 mmol, 10,1 équiv.) obtenue précédemment est diluée dans du THF anhydre (60 mL) puis est ajoutée sur des copeaux de lithium (78,0 mmol, 540 mg, 30,2 équiv.) sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 h. La solution rouge d'anion dans le THF est ensuite transférée sur une suspension de résine de Merrifield (charge : 0,86 mmol.g"1 de chlore, 3 g, 1 équiv.) dans du THF anhydre (60 mL) sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 h. Il est ensuite neutralisé par ajout d'un mélange acétone / H2O 2 : 1 en volume (30 mL). La résine est filtrée sous vide et lavée successivement à l'eau, à l'acétone, au chloroforme, au toluène et au diéthyléther. La résine ainsi obtenue est ensuite chauffée à reflux dans un mélange EtOH / toluène 3 : 1 en volume (50 mL) pendant 20 h. Après refroidissement à température ambiante, la résine est filtrée sous vide, lavée au toluène puis à l'éther et enfin séchée sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h.
c) Synthèse du catalyseur supporté Cl (à 0,1 % en masse de palladium)The crude chlorophosphine (26.0 mmol, 10.1 equiv.) Obtained above is diluted in anhydrous THF (60 mL) and then added to lithium chips (78.0 mmol, 540 mg, 30.2 equiv.) under argon atmosphere. The reaction medium is stirred at room temperature for 20 h. The red anion solution in THF is then transferred to a suspension of Merrifield resin (charge: 0.86 mmol.g -1 chlorine, 3 g, 1 equiv) in anhydrous THF (60 mL) under an atmosphere. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 72 hours and is then neutralized by adding a mixture of acetone / H 2 O 2: 1 by volume (30 ml) .The resin is vacuum filtered and washed successively. The resin thus obtained is then heated under reflux in EtOH / toluene 3: 1 by volume (50 mL) for 20 hours, after cooling to 80.degree. at room temperature, the resin is filtered under vacuum, washed with toluene and then with ether and finally dried under vacuum (0.1 mbar) for 20 hours. c) Synthesis of the supported catalyst C1 (0.1% by weight of palladium)
La résine obtenue précédemment (2,60 g) est mise en suspension dans du toluène anhydre (120 mL) sous atmosphère d'argon. Du Pd(PPh3)4 (28,1 mg) est ajouté en une fois. Le milieu réactionnel est dégazé, placé sous atmosphère d'argon et enfin chauffé à reflux pendantThe resin obtained above (2.60 g) is suspended in anhydrous toluene (120 ml) under an argon atmosphere. Pd (PPh 3 ) 4 (28.1 mg) is added all at once. The reaction medium is degassed, placed under an argon atmosphere and finally heated at reflux for
20 h. Après refroidissement à température ambiante, le catalyseur Cl est lavé au toluène (3 fois) puis au diéthyléther (3 fois). Il est enfin séché sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h. On obtient ainsi le catalyseur supporté Cl (résine jaune pâle) qui est parfaitement stable à l'air et à l'humidité.20 h. After cooling to room temperature, the catalyst Cl is washed with toluene (3 times) and then with diethyl ether (3 times). Finally, it is dried under vacuum (0.1 mbar) for 20 hours. This gives the supported catalyst Cl (pale yellow resin) which is perfectly stable in air and moisture.
d) Couplage de Suzuki entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboroniqued) Suzuki coupling between 4-chloroacetophenone and phenylboronic acid
A une solution de 4-chloroacétophénone (0,65 mmol, 84 μL,To a solution of 4-chloroacetophenone (0.65 mmol, 84 μL,
1,0 équiv.), d'acide phénylboronique (0,91 mmol, 111 mg, 1,4 équiv.), de CsF (1,01 mmol, 153 mg, 1,55 équiv.) dans un mélange toluène (3,5 mL) / H2O (10 μL) est ajouté le catalyseur supporté Cl préparé précédemment (277 mg, 4 méquiv. de palladium, résine à 0,1% en masse de palladium). Le milieu réactionnel est dégazé sous argon puis chauffé à 100 0C pendant 20 h. Après refroidissement à température ambiante, le catalyseur Cl est filtré sous vide et rincé 3 fois à l'acétate d'éthyle (3x20 mL). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 puis reconcentrée sous vide. Le mélange réactionnel brut est enfin filtré sur gel de silice pour obtenir la 4-phénylacétophénone (0,62 mmol, 122 mg, solide blanc) avec un rendement isolé de 96 %.1.0 equiv), phenylboronic acid (0.91 mmol, 111 mg, 1.4 equiv), CsF (1.01 mmol, 153 mg, 1.55 equiv) in a toluene mixture (3). 5 ml) / H 2 O (10 μl) is added the supported catalyst C1 prepared previously (277 mg, 4 megalogram of palladium, 0.1% by weight of palladium resin). The reaction medium is degassed under argon and then heated at 100 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, the catalyst Cl is filtered under vacuum and rinsed 3 times with ethyl acetate (3 × 20 ml). The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and then reconcentrated under vacuum. The crude reaction mixture was finally filtered through silica gel to give 4-phenylacetophenone (0.62 mmol, 122 mg, white solid) with an isolated yield of 96%.
e) Pertes en palladiume) Palladium losses
Les pertes en palladium sont déterminées de la façon suivante : le mélange réactionnel brut est évaporé sous pression réduite, le résidu est attaqué par H2SO4 concentré et HNO3 fumant à reflux et le palladium est dosé dans la solution aqueuse finalement obtenue.The losses of palladium are determined as follows: the crude reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is attacked with concentrated H 2 SO 4 and HNO 3 at reflux and the palladium is determined in the aqueous solution finally obtained.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution
i'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection ie l'invention.
Of course, the invention is not limited to the embodiments described. Modifications remain possible, particularly from the point of view of the constitution of the various elements or by substitution technical equivalents, without departing from the scope of the invention.
Claims
REVENDICATIONS
1) Procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle, éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. 2) Procédé selon la revendication 1, dans lequel le support solide est un polymère organique ou un copolymère organique.1) Process for the synthesis of a palladium heterogeneous catalyst capable of catalyzing a CC coupling reaction, comprising the steps consisting essentially of providing a solid support on which covalently attached groups of formula -PR 1 R 2 wherein R 1 represents an optionally substituted alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount of palladium into said carrier. thus substituted. 2) The method of claim 1, wherein the solid support is an organic polymer or an organic copolymer.
3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le support organique comprend ou est un copolymère de styrène et de divinylbenzène. 4) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le support organique comprend ou est un copolymère à blocs de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène).3) Process according to claim 1 or 2, characterized in that the organic carrier comprises or is a copolymer of styrene and divinylbenzene. 4) Process according to claim 1 or 2, characterized in that the organic carrier comprises or is a block copolymer of polystyrene and poly (ethylene oxide).
5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un groupement alkyle en C1 à C20, de préférence un groupement alkyle en C1 à C12, plus préférentiellement un groupement alkyle en C1 à C8 et, de façon la plus préférée, un groupement tert-butyle.5) Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that R 1 represents a C 1 to C 20 alkyl group, preferably a C 1 to C 12 alkyl group, more preferably a C 1 to C 12 alkyl group. 1 to C 8 and, most preferably, a tert-butyl group.
6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 est un groupement aryle en C6 à C20, de préférence un groupement aryle en C6 à C12, plus préférentiellement un groupement aryle en C6 à C10 et, de façon la plus préférée, un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3- méthylphényle ou 4-méthylphényle.6) Process according to any one of claims 1 to 5, characterized in that R 2 is a C 6 to C 20 aryl group, preferably a C 6 to C 12 aryl group, more preferably a C aryl group. 6 to C 10 and, most preferably, a group selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl or 4-methylphenyl.
7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le palladium est incorporé en traitant le support solide présentant lesdits groupements de formule -PR1R2 avec une solution d'au moins un sel ou d'au moins un complexe de palladium, de préférence une solution de Pd(PPh3)4, de façon à obtenir une teneur en palladium dans le
catalyseur supporté qui soit inférieure ou égale à 5 % en masse dudit catalyseur supporté.7) Process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the palladium is incorporated by treating the solid support having said groups of formula -PR 1 R 2 with a solution of at least one salt or of at least one palladium complex, preferably a solution of Pd (PPh 3 ) 4 , so as to obtain a palladium content in the supported catalyst which is less than or equal to 5% by weight of said supported catalyst.
8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on met, préalablement au traitement d'incorporation du palladium, à disposition un support solide consistant essentiellement en une résine synthétique partiellement halogénée, en ce qu'on substitue au moins une partie des atomes d'halogène dudit support par un composé de formule générale R1R2PLi puis en ce qu'on incorpore le palladium dans ledit support substitué ainsi obtenu, de préférence en le traitant avec une solution contenant ledit palladium.8) Process according to claim 7, characterized in that, prior to the incorporation treatment of palladium, a solid support consisting essentially of a partially halogenated synthetic resin is provided, in that at least a portion of the halogen atoms of said support with a compound of the general formula R 1 R 2 PLi and then incorporating the palladium in said substituted support thus obtained, preferably by treating it with a solution containing said palladium.
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la résine synthétique est chlorée et/ou bromée.9) Method according to claim 8, characterized in that the synthetic resin is chlorinated and / or brominated.
10) Catalyseur hétérogène au palladium obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 11) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement phényle.10) heterogeneous palladium catalyst obtained by the implementation of the method according to any one of the preceding claims. 11) Catalyst obtained by the implementation of the process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a phenyl group.
12) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 2-méthylphényle.12) Catalyst obtained by the implementation of the process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 2-methylphenyl group.
13) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 3-méthylphényle.13) Catalyst obtained by the implementation of the process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3-methylphenyl group.
14) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 4-méthylphényle.14) Catalyst obtained by the implementation of the process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-methylphenyl group.
15) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement naphtyle. 16) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement tert-butyle.15) Catalyst obtained by the implementation of the process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a naphthyl group. 16) Catalyst obtained by the implementation of the process according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a tert-butyl group.
17) Catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le support est une résine de polystyrène, de préférence une résine connue sous la dénomination « résine polystyrène de Merrifield ».
18) Catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le support est une résine de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène), de préférence une résine connue sous la dénomination « résine Tentagel ». 19) Utilisation d'un catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 18 pour catalyser une réaction de couplage de Suzuki tel que entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électro-attracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure.17) Catalyst according to any one of claims 10 to 16, characterized in that the support is a polystyrene resin, preferably a resin known under the name "polystyrene resin Merrifield". 18) Catalyst according to any one of claims 10 to 16, characterized in that the support is a polystyrene resin and poly (ethylene oxide), preferably a resin known under the name "Tentagel resin". 19) Use of a catalyst according to any one of claims 10 to 18 for catalyzing a Suzuki coupling reaction such as between an aryl halide or a heteroaryl halide and an arylboronic or heteroarylboronic acid, said halide of aryl or heteroaryl and / or arylboronic or heteroarylboronic acid which can carry one or more substituents electro-donating or electro-attractors and said halide is preferably a chloride.
20) Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que la réaction est effectuée dans un solvant à base de toluène et d'eau, sous une température comprise entre 65 0C et 110 0C et en présence d'au moins un fluorure alcalin, de préférence en présence de fluorure de césium.20) Use according to claim 19, characterized in that the reaction is carried out in a solvent based on toluene and water, at a temperature between 65 0 C and 110 0 C and in the presence of at least one alkaline fluoride preferably in the presence of cesium fluoride.
21) Utilisation selon la revendication 19 ou 20, caractérisée en ce que la réaction est effectuée avec l'adjonction d'au moins une base carbonatée, de préférence du carbonate de césium et/ou de sodium.21) Use according to claim 19 or 20, characterized in that the reaction is carried out with the addition of at least one carbonated base, preferably cesium and / or sodium carbonate.
22) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 4-chloroacétophénone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs.22) Use according to any one of claims 19 to 21, characterized in that the aryl chloride is 4-chloroacetophenone, optionally substituted with one or more electron donor or electro-attractor groups.
23) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 2-chloropyridine, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs.23) Use according to any one of claims 19 to 21, characterized in that the aryl chloride is 2-chloropyridine, optionally substituted by one or more electron donor or electro-attractor groups.
24) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est le chlorobenzène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs.24) Use according to any one of claims 19 to 21, characterized in that the aryl chloride is chlorobenzene, optionally substituted by one or more electro-donating groups or electro-attractors.
25) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 24, caractérisée en ce que l'acide arylboronique est l'acide phénylboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs. 26) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à25) Use according to any one of claims 19 to 24, characterized in that the arylboronic acid is phenylboronic acid optionally substituted by one or more electro-donating groups or electro-attractors. 26) Use according to any one of claims 19 to
24, caractérisée en ce que l'acide hétéroarylboronique est l'acide 3-
thiophèneboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs.24, characterized in that the heteroarylboronic acid is 3- thiopheneboronic acid optionally substituted by one or more electron-donor or electron-withdrawing groups.
27) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 26, caractérisée en ce que l'on utilise une quantité de palladium supporté contenu dans le catalyseur comprise entre 0,01 méquiv. et 5 méquiv.
27) Use according to any one of claims 19 to 26, characterized in that one uses a quantity of palladium supported contained in the catalyst of between 0.01 mequiv. and 5 megariv.
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