EP2064543A1

EP2064543A1 - Probenahmevorrichtung zur gepufferten atemgasanalyse

Info

Publication number: EP2064543A1
Application number: EP08804740A
Authority: EP
Inventors: Ingrid Kohl; Jonathan Beauchamp; Thorsten Titzmann
Original assignee: Ionimed Analytik GmbH
Current assignee: Ionimed Analytik GmbH
Priority date: 2007-09-28
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2009-06-03
Also published as: WO2009043795A1

Abstract

Es wird, eine Probenahmevorrichtung für die Analyse von Spurengasen in Atmluft bereitgestellt. Die Probenahmevorrichtung weist ein zu beiden Enden offenes Pufferrohr auf, wobei Atemluft durch eines der offenen Enden eingeblasen werden kann. Ein Transportrohr ist mit dem Pufferrohr mittig verbunden. Die Vorrichtung weist ferner eine Saugeinrichtung zum Erzeugen eines kontinuierlichen, definierten Sogs aus dem Pufferrohr durch das Transportrohr auf. Die Probenahmevorrichtung ist derart ausgestaltet, dass zu Beginn der Atemspende im Pufferrohr Strömungen im Übergangsbereich zwischen turbulenter und laminarer Strömung mit Reynolds zahlen größer als 2000 und nach Beendigung der Atemspende rein laminare Strömungen mit Reynolds zahlen kleiner als 1000 vorliegen. So steht der endexspiratorische Atemteil der Atemspende durch die Pufferung im Pufferrohr für einige Zeit nach der Atemspende zur Analyse zur Verfügung. Weiterhin werden ein Echtzeit-Atemluft-Probenahmesystem und ein Verfahren zur Echtzeit-Analyse der Atemluft unter Verwendung dieses Systems bereitgestellt.

Description

Probenahmevorrichtung zur gepufferten

Atemgasanalyse

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung sowie ein Verfahren für die direkte Atemgasanalyse und deren Einsatz als quantitative Nachweismethode für Nierenfunktionsparameter in der Atemluft.

Es werden wesentliche Vorteile gegenüber alternativen Methoden erreicht, die insbesondere die Nachweisgrenze senken und die exakte Quantifizierung kleinster Konzentrationen ermöglichen.

Hintergründe und Stand der Technik

Die Atemluftanalyse hat großes Potential als nicht invasive Methode zur medizinischen Diagnostik, zur Therapieüberwachung und oder zur Quantifizierung einer Exposition mit bestimmten Stoffen (Umweltgifte, Arbeitsplatzbelastungen, etc.) .

Im vorliegenden Dokument steht die Bezeichnung Atemluft stets für die ausgeatmete Luft.

Ein kleiner Anteil der Atemluft besteht aus flüchtigen anorganischen und organischen Stoffen. Man kennt mehr als 3400 solcher Substanzen in der Atemluft normaler gesunder Menschen. Diese Stoffe werden entweder im Körper durch StoffWechselvorgänge gebildet oder aus der Umwelt aufgenommen und über die Atemluft wieder ausgeschieden. Von Interesse für die medizinische Diagnostik ist dabei insbesondere die alveolare Luft, da diese in einem Gleichgewicht mit dem Blut steht. Da alveolare Luft in der Atemluft nicht unvermischt enthalten ist, ist „endexspiratorischer Teil" die korrekte Bezeichnung für den letzten Volumenteil der ausgeatmeten Luft. Dieser endexspiratorische Teil ist der Teil der Atemluft, der am besten mit alveolarer Luft korreliert.

Man findet heute nur wenige Atemluftanalysemethoden in der klinischen Praxis. Die Ursache liegt in der methodischen Schwierigkeit, Spurenstoffe kleinster Konzentrationen in der Atemluft qualitativ und quantitativ exakt zu bestimmen.

Einen Überblick über Atemluftanalyse in der klinischen Diagnose geben W. Cao und Y. Dsan in Clinical Chemistry, 52 (2006) 800-811 „Breath Analysis: Potential for Clinical Diagnosis and Exposure Assessment".

Bezüglich der Probenahme einer Atemluftprobe kann zwischen zwei grundsätzlichen Methoden unterschieden werden :

a) Messung nach Speicherung

Die Atemspende erfolgt in ein Speicherbehältnis . Dieses wird eventuell zwischengelagert, zum Analysegerät gebracht und die Probe dann nach etwaiger Vorverarbeitung analysiert.

b) Direkte Messung

Die Atemgasprobe wird bei der Abgabe direkt einem Analysegerät zugeführt und unmittelbar analysiert.

Werden die Atemluftproben gespeichert, so werden meist mehrere Atemspenden in das Speicherbehältnis gegeben. Somit steht dann mehr Substanz für die Analyse zur Verfügung, wodurch geringere Konzentrationen zugänglich werden. Da für valide Aussagen der endexspiratorische Anteil selektiert werden muss, sind zusätzliche Geräte wie etwa Kohlendioxid-Sensoren nötig um den richtigen Atemteil in den Speicher zu bringen und den Rest zu verwerfen. Ein Beispiel hierfür ist eine Apparatur, die J. K. Schubert, K-H. Spittler, G. Braun, K. Geiger und J. Guttmann im Journal of Applied Physiology, 90 (2001) 486- 492 als ^wC02-controlled sampling of alveolar gas in mechanically ventilated patients" vorstellen.

Die Speicherung der Atemluftproben beeinflusst deren Zusammensetzung durch Diffusion durch die Wände des Speichermediums sowie Wechselwirkungen und chemische Reaktionen in der Gasphase und an den Kontaktflächen. In Folge der geringen Konzentrationen von Spurengasen, können diese Effekte innerhalb kurzer Zeiträume zu hohen relativen Konzentrationsänderungen führen.

Diese Schwierigkeiten können verringert werden, wenn die Aufenthaltsdauer der Atemluft im Speicherbehälter minimiert wird, wie es etwa in der EP 0573 060 A geschieht; hier ist das Speicherbehältnis direkt mit dem Analysegerät verbunden, allerdings werden die anderen Probleme der Speicherung (wie etwa Selektion des endexspiratorischen Teils) dadurch nicht prinzipiell gelöst.

Die typischen Probleme der Speicherung existieren bei der direkten Messung nicht in derartigem Umfang, da die Interaktionszeit der Gasprobe mit Kontaktflächen sehr kurz ist. Verluste durch Diffusion sind nicht nennenswert zu erwarten. Die direkte Messung liefert unmittelbar Ergebnisse und ist mit einem relativ geringen Zeitaufwand verbunden, allerdings sind auf diesem Weg heute oft nur Substanzen zugänglich die in ausreichender Konzentration vorhanden sind und bekannt sind, da nur eine kleine Gasmenge zur Verfügung steht.

Vorrichtungen zur direkten Atemluftanalyse sind beispielsweise aus der US 2007/093725 Al und US 2007/016092 Al bekannt. Diese sind jedoch nur für die Analyse relativ hoher Konzentrationen geeignet.

Alternativ kommen Indikatorstoffe zum Einsatz, wie etwa in WO 2004/006766 A und WO 03/041565 A, die Nachweismethoden für „Helicobacter Pylori" auf der Basis einer Harnstoffgäbe beschrieben. Solche Indikatorstoffe müssen hinreichend lange vor der eigentlichen Messung verabreicht werden, so dass ihre zugehörigen Metaboliten später in ausreichender Konzentration in der Atemluft vorliegen, um einer direkten Analyse zugänglich zu sein. In solchen Fällen handelt es sich aber nicht mehr um nicht invasive Methoden im engeren Sinne.

Zusammenfassung der Erfindung

Durch die Erfindung wird eine Probenahmevorrichtung zur qualitativen und quantitativen Bestimmung von Spurengasen in der Atemluft bereitgestellt. Mit der Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung kann die Analysezeit für den endexspiratorischen Anteil ausgedehnt werden. Die Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung weist ein zu beiden Enden hin offenes Pufferrohr auf, wobei die Atemluft in eines dieser Enden eingeblasen wird. Über ein mittig mit dem Pufferrohr verbundenes Transportrohr wird Luft aus dem Pufferrohr abgesaugt. Vorzugsweise ist das Transportrohr sowohl axial als auch radial mittig am Pufferrohr angeordnet. Die Probenahmevorrichtung ist dabei derart ausgelegt, dass bei der Atemluftanalyse ein spezifisches, genau definiertes Strömungsmuster erzeugt wird. So kann die Vorrichtung für eine Messung des endexspiratorischen Anteils eines Atemzuges optimiert werden.

Vom Pufferrohr wird ständig mittels einer Saugeinrichtung ein Sog aus dem Pufferrohr durch das Transportrohr erzeugt. Dadurch kann die Probenluft aus dem Pufferrohr in ein Messgerät oder einen Sensor, vorzugsweise ein

Protonenaustauschreaktions-Massenspektrometer oder ein anderer hochempfindlicher Gassensor für organische oder anorganische Spurengase, befördert werden, sodass in

Echtzeit während einer Atemspende und darüber hinaus gemessen werden kann. Durch den permanenten Sog durch das

Transportrohr wird die Probenahmevorrichtung permanent gespült und so konditioniert. Die Kontaktflächen der Probenahmevorrichtung sind vorzugsweise aus einem inerten Material hergestellt. Zur Verbesserung des Messergebnisses kann die Probenahmevorrichtung geheizt werden. Die Heizung und die Verwendung inerter Materialien dienen der Minimierung von Wechselwirkungen der Gaskomponenten mit den Innenoberflächen. Somit können Atemluftproben unverfälscht zum Messgerät transportiert und möglichst genaue Messwerte erzielt werden. Insbesondere können Oberflächeneffekte, wie Kondensation und Wechselwirkung, minimiert werden.

Zur Messung kann die Atemluft durch ein gasdicht an einem Ende des Pufferrohrs angebrachtes Mundstück eingeblasen und anschließend der Kontakt zum Mundstück getrennt werden. Dieser Vorgang wird binnen einiger Minuten wiederholt, der Proband hat immer nur während einer Ausatmung Kontakt mit der Probennahmevorrichtung.

Nach Beendigung eines Einblasvorgangs verbleibt der letzte, endexspiratorische Anteil der Atemprobe, der die beste Korrelation zu alveolarer Luft aufweist, im Pufferrohr und es kommt zu einer starken Verringerung des Durchflusses im Pufferrohr. Durch den permanenten, definierten Sog durch das Transportrohr wird dieser im Pufferrohr gespeicherte Anteil in Folge langsam in das Messgerät transportiert. Das gesamte Volumen aus dem Pufferrohr wird also durch das Transportrohr abgesaugt, während Umgebungsluft nachströmt. Somit wird der Atemluftstrom durch die Zwischenspeieherung des letzten, also des endexspiratorischen Anteils des Atemzuges um mehrere Sekunden verzögert und mehr Zeit steht für die Messung zur Verfügung. Dadurch kann die Genauigkeit der Messung erhöht und die Nachweisgrenze gesenkt werden.

Beim Einblasen in das Pufferrohr herrschen turbulente Strömungsbedingungen, wodurch es zu einer effektiven Durchmischung im Rohrinneren kommt. Dies dient einer Gleichgewichtseinstellung zwischen inerter Oberfläche und Gasphase. Zum Ende und nach Beendigung des Einblasens wird die im Pufferrohr verbleibende endexspiratorische Atemluft in einer möglichst langsamen laminaren Strömung Richtung Transportrohr abtransportiert, was einer kurzzeitigen Zwischenspeicherung gleichkommt. Durch den Abtransport wird Raumluft ins Pufferrohr nachgesaugt. Durch fehlende Turbulenzen wird der Grenzbereich zwischen Atemluftprobe und Raumluft kaum vermischt (es findet nur eine durch langsame Diffusion verursachte, ineffektive Durchmischung statt) , wodurch beinahe das gesamte zwischengespeicherte Gas unverändert analysiert werden kann.

Durch die kurzzeitige Zwischenspeicherung bis zu etwa einer Minute steht für die Analyse eine ausreichende Probenmenge zur Verfügung um valide Daten zu generieren. Durch die Konstruktion der Probenahmevorrichtung zeigen die Messdaten eine starke Signalanderung in einem rechteckigen Verlauf verursacht durch die Änderung von einer alveolaren Gaskonzentration zu einer Umgebungsluftgaskonzentratiσn. Dadurch wird die Unterscheidung zwischen verschiedenen Gasprobenfraktionen sowie die Verarbeitung der Messdaten deutlich vereinfacht .

Um die beschriebenen Strömungsbedingungen in der Probennahmevorrichtung sicherzustellen, kann das Pufferrohr beispielsweise eine Länge von 25 bis 35 cm aufweisen. Weiterhin sollte der Innendurchmesser des Pufferrohrs größer als der Innendurchmesser des Transportrohrs sein, beispielsweise etwa zehnmal so groß. So kann das Pufferrohr einen Innendurchmesser von etwa 10 bis 14 mm aufweisen. Das Transportrohr kann einen Innendurchmesser von etwa 0,5 bis 2 mm aufweisen.

Die vorliegende Erfindung verbindet die Vorteile der beiden oben beschriebenen Methoden einer Messung nach Speicherung sowie einer direkten Messung, ohne die Nachteile insbesondere der Speicherung mit einzubeziehen. Sie dient zur direkten Messung in Verbindung mit erreichten Nachweisgrenzen einer Messung nach Speicherung und Kumulierung mehrerer Atemspenden. Ferner wird die Trennung der Atemgasfraktionen ohne aufwendige technische Geräte erreicht. Die Atemspende steht hierbei, wie bei jeder direkten Methode als kontinuierlicher Verlauf vom Beginn bis zum Ende der Ausatmung zur Verfügung wobei der endexspiratorische Teil über einen Puffer deutlich länger zur Verfügung gestellt wird und damit die Nachweisgrenze deutlich sinkt. Des Weiteren wurden spezifische Strömungsmuster etabliert, die Oberflächeneffekte, wie sie auch bei direkten Verfahren zu beobachten sind, minimieren.

Kurze Beschreibung der Figuren

Die Erfindung wird im Folgenden mit Bezug auf die Figuren näher beschrieben, wobei

Fig. 1 schematisch eine Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung zeigt,

Fig. 2 die StrömungsVerhältnisse in einer

Probenahmevorrichtung gemäß einer Ausführungsform der

Erfindung (a) während und (b) nach Beendigung der

Atemspende illustriert,

Fig. 3 ein Diagramm mit dem Verlauf einer typischen

Atemluftmessung zeigt,

Fig. 4 ein Diagramm von Atemluft-Messpunkten der protonierten Molekülmasse 115 u mit den zugehörigen Kreatininwerten im Blutserum zeigt,

Fig. 5 ein Diagramm von Atemluft-Messpunkten der protonierten Molekülmasse 115 u mit der zugehörigen Tagesharnmenge zeigt und

Fig. 6 die chemischen Strukturformeln des Nierenfunktionsparameters Kreatinin (b) und der metabolischen Vorstufe Kreatin (a) zeigt. Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In einem in Figur 1 gezeigten Ausführungsbeispiel weist die Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung ein zu beiden Enden hin offenes Pufferrohr auf, welches über ein Transportrohr mit einem Analysegerät verbunden ist. Der Einlass des sehr dünnen Transportrohres ist sowohl axial als auch radial mittig am Pufferrohr angeordnet.

Beide Rohre sind aus inerten Materialien (Teflon bzw. oberflächenbehandeltem Stahl) gefertigt und von einer isolierten Heizmanschette umgeben. Die Temperatur in der Heizummantelung wird durch Temperaturregler konstant gehalten. Das Transportrohr wird am probandenfernen Ende an das Messgerät angeschlossen. Ferner ist ein Mundstück aus Teflon gezeigt, das als Zubehörteil vorgesehen ist und nicht beheizt wird. Das Mundstück ist zum Einmalgebrauch bestimmt.

Vom Pufferrohr wird ständig Probenluft mittels einer Absaugvorrichtung über das Transportrohr in das Messgerät befördert. Somit kann während einer gesamten Atemspende in Echtzeit gemessen werden. Durch den permanenten Sog durch das Transportrohr wird das Gerät kontinuierlich gespült und konditioniert. Die Heizung und die inerten Materialien dienen einer weiteren Minimierung der Restwechselwirkungen der Gaskomponenten mit den Innenoberflächen, die trotz des hiefür entwickelten Strömungsmusters noch auftreten können. Somit können Atemluftproben unverfälscht zum Messgerät transportiert und möglichst genaue Messwerte erzielt werden.

Zur Messung wird die Atemluft durch ein gasdicht an einem Ende des Pufferrohrs angebrachtes Mundstück eingeblasen und anschließend der Kontakt zum Mundstück getrennt. Dieser Vorgang wird binnen weniger Minuten einige Male wiederholt, der Proband hat immer nur während einer Ausatmung Kontakt mit der Probenahmevorrichtung.

Bei der Atemluftanalyse wird in der Probenahmevorrichtung ein genau definiertes Strömungsmuster erzeugt. Typische Strömungsverhältnisse, wie sie in einer Probenahmevorrichtung gemäß der Erfindung auftreten, sind schematisch in Fig. 2 (a) und 2 (b) gezeigt. Beim Einblasen in das Pufferrohr herrschen turbulente Strömungsbedingungen, wodurch es zu einer effektiven Durchmischung im Rohrinneren kommt. Dies dient einer Gleichgewichtseinstellung zwischen Oberfläche und Gasphase. Somit bildet sich von Beginn des Ausatmens an eine Oberflächenbelegung von zu untersuchenden Stoffen aus (siehe Fig. 2 (a) ) .

Nach Beendigung eines Einblasvorgangs (siehe Fig. 2 (b) ) verbleibt der letzte endexspiratorische Anteil der Atemprobe im Pufferrohr und es kommt zu einer starken Verringerung des Durchflusses im Pufferrohr. Durch den permanenten Sog durch das Transportrohr wird im Pufferrohr nun eine laminare Strömung Richtung Transportrohr etabliert, wobei sich in einem Schenkel des Pufferrohres die Strömungsrichtung umkehrt.

An den offenen Enden des Pufferrohres strömt Umgebungsluft nach, jedoch wird der Grenzbereich zwischen Atemluftprobe und nachströmender Raumluft kaum vermischt. Durch die laminaren Strömungsbedingungen findet nur eine ineffektive, durch Diffusion verursachte, Durchmischung statt.

So konnte auf Ventile oder dehnbare Medien verzichtet werden, die deutlich länger brauchten, um ihre Oberflächenbelegung auf Umgebungsluft zurückzustellen. Wenn dieser Mischbereich ebenfalls abgesaugt ist und das Messsignal wieder Umgebungsluftwerte zeigt, kann die nächste Atemspende erfolgen.

Während einer Atemspende wird kontinuierlich Atemgas Richtung Sensor transportiert und zum Ende der Atemspende steht ein gepufferter Teil endexspiratorischer Luft für eine Ausdehnung der Analysezeit zur Verfügung. Somit bekommt man je nach Abtastfrequenz und Messzeit je Messpunkt entweder Messdaten für jede Fraktion der Atemluft und deutlich mehr Messdaten für den letzten Teil oder weniger aber statistisch bessere Messpunkte, insbesondere für kleinere Konzentrationen. Im zweiten Fall steht nicht zu jeder Atemfraktion ein Messwert zur Verfügung, aber durch die Pufferung werden immer Messpunkte für den endexspiratorischen Anteil zur Verfügung stehen. Dadurch kann die Genauigkeit der Messung erhöht und die Nachweisgrenze gesenkt werden. In Fig. 3 ist beispielhaft der Verlauf einer typischen Atemspende gezeigt

Das Probenahmevorrichtung gewährleistet, dass

1. zu Beginn der Ausatmung durch das Pufferrohr Reynoldszahlen größer 2000 erreicht werden und somit eine Strömung im Übergangsbereich zwischen turbulenter und laminarer Strömung vorliegt,

2. gegen Ende der Ausatmung Reynoldszahlen kleiner 1000 und damit laminare Strömungen vorliegen,

3. nach der Atemspende durch den Sog in das Transportrohr eine kontinuierliche laminare Strömung im Pufferrohr in Richtung Transportrohr erhalten bleibt, 4. im Transportrohr stets eine permanente Strömung vorliegt,

5. der Atemwiderstand beim Ausatmen nicht größer ist als bei nasaler Ausatmung,

6. der nach der Atemspende im Pufferrohr verbleibende Teil der Atemluft garantiert aus der endexspiratorischen Phase stammt,

7. die Zeitdauer bis der, nach der Atemspende im Pufferrohr verbliebene, Teil weggesaugt ist, einer effektiven Verlängerung der Analysezeit entspricht, 8. die Verweildauer der zu analysierenden Atemluft im

Pufferrohr kurz genug ist, um die Durchmischung mit nachgesaugter Umgebungsluft als Folge der Diffusion zu minimieren und

9. die Verweildauer der Atemluft im Transportrohr kurz ist. Dadurch wird sichergestellt, dass

1. die Oberflächen konditioniert werden, 2. der Atemluftteil mit der höchsten Korrelation zur alveolaren Luft (der endexspiratorische Teil) die längste Messzeit erfährt,

3. keine physiologischen Veränderungen der Atemluftkomponenten durch untypische Atmung (Atemwiderstand, Atemfrequenz etc.) auftreten,

4. trotz des Verzichtes auf komplexe Bauteile, wie Ventile, Zylinder, Trennsäulen und ähnliche, eine saubere endexspiratorische Fraktion über einen ausgedehnten Zeitraum analysiert wird, und 5. der Gesamtzeitaufwand für eine umfassende Analyse sehr kurz bleibt.

Um die beschriebenen Strömungsbedingungen in der Probenahmevorrichtung sicherzustellen, ohne den Atemwiderstand zu erhöhen, kann das Pufferrohr einen Innendurchmesser von etwa 10 bis 14 mm aufweisen. Das Volumen des Pufferrohres kann etwa 30 bis 50 mL betragen. Das Transportrohr kann einen Innendurchmesser von etwa 0,5 bis 2 mm aufweisen.

Konkrete Abmessungen einer Probenahmevorrichtung gemäß eines Ausführungsbeispiels der Erfindung, die für einen erwachsene Menschen, mit nicht massiv eingeschränkter Lungenfunktion, verwendet werden können, sind folgende: Länge Speicherrohr: 300 mm

Innendurchmesser Speicherrohr: 12 mm Temperatur; 80⁰C

Fluss durch das Transportrohr: 90 ml/min Innendurchmesser Transportrohr: 1 mm

Als Analyseeinheit kann ein Protonentauschreaktions- Massenspektrometer (PTR-MS) oder ein anderer hochempfindlicher Gassensor für organische und anorganische Spurengase dienen. Für nicht kontinuierlich einsaugende Geräte muss der Fluss im Transportrohr durch eine zusätzliche Saugvorrichtung etabliert werden. Je nach Analyseeinheit können hunderte Substanzen über 20 bis 30 Sekunden analysiert werden, wobei eine normale Ausatmung nur etwa 2 bis 3 Sekunden dauert.

Mit der vorliegenden Erfindung wird bei Einstellung des richtigen Flussregimes eine bisher nicht erreichte Güte bei der hochauflösenden direkten Analyse vieler Substanzen im Spurenkonzentrationsbereich in Atemluft ohne Vorverarbeitung erreicht. Sie stellt eine nichtinvasive, schnelle, direkte Methode dar, die dennoch eine hochempfindliche und exakte Analyse auch kleinster Konzentrationen von Atemgasbestandteilen ermöglicht. Insbesondere wird durch das Strömungsmuster und die geheizten, inerten Oberflächen die richtige Spurengaskonzentration am Messsensor gewährleistet. Somit sind Spurengase in Kleinstkonzentrationen der Analyse zugänglich.

Darüber hinaus wird hier ein genau definierter Teil der Atemluft dem Sensor aktiv zur Analyse zugeführt. Damit wird sichergestellt, dass für eine ausreichende Zeitspanne am Sensor reines Atemgas analysiert wird. Vermischungen mit Umgebungsluft treten nur kurz am Anfang der Messung und, etwas ausgedehnter, am Ende der Messung auf. Diese Mischbereiche werden bei der Signalverarbeitung ignoriert. Viele andere Systeme mit direkten Messmethoden können dies nicht gewährleisten, da die am Sensor zur Verfügung stehende GasZusammensetzung von anderen Faktoren, wie Atemgeschwindigkeit oder ähnlichem abhängig ist. Jede Form von kontaktloser oder vollständiger Atemspende führt zu Vermischungen mit Raumluft oder zu Mischungen der einzelnen Atemfraktionen, die oft nicht mehr trennbar sind.

Ein weiterer Vorteil der beschrieben Methode ist, dass der Proband nur etwa 1 Atemspende pro Minute bei sonst normaler Ruheatmung abgibt. Dies dient der Wiederherstellung des Gleichgewichtes an den Gasaustauschflächen der Lunge, da sich die Atemphysiologie bei kontinuierlichem Atmen über ein Mundstück oft (unbewusst) ändert.

Der Proband muss über die Selektion des endexspiratorischen Atemanteils nicht selbst entscheiden, sondern lediglich möglichst stetig und vollständig ausatmen. Er muss weder die Luft für eine bestimmte Zeit anhalten, noch einen bestimmten Teil der Atemluft verwerfen.

Die Gestaltung und die einfache Handhabung gewährleisten möglichst wenige Fehlerquellen und reproduzierbare Messdaten.

Die Trennung in die unterschiedlichen Atemfraktionen erfolgt während der Signalverarbeitung, hierfür ist kein zusätzlicher technischer Aufwand (wie Filter, Gase, Ventile, Sensoren) zu betreiben.

Den Probanden werden keine Indikatorstoffe verabreicht, somit können hier auch keine Nebenwirkungen auftreten.

Durch die Messmethode bleibt die Gesamtdauer der Messung auch bei Bestimmung hunderter Substanzen sehr kurz, insbesondere sind die Zeiten zur Umstellung der Oberflächenbelegung kurz .

Messung von Nierenfunktionsparametern in Atemluft

Eine Anwendung der vorgestellten Erfindung ist die Messung eines Nierenfunktionsparameters in der Atemluft. Dieser kann etwa zur Bestimmung der Nierenfunktion bei intensivmedizinisch betreuten Patienten, zur Bestimmung der Nierenfunktion nach Nierentransplantation oder zur Ermittlung des Dialysefortschrittes, der individuell idealen Dialyεedauer und Dialysefrequenz herangezogen werden. Die Vorteile dieser diagnostischen Methode gegenüber den alternativen sind, dass sie nichtinvasiv ist, und ein Ergebnis sofort vorliegt. Sie ist zum Monitoring der Nierenfunktion/Blutreinigung geeignet.

Zur Überprüfung der Nierenfunktion werden in der klinischen Praxis Kreatinin und Harnstoff im Urin oder im Blutplasma bestimmt. Kreatinin und Harnstoff sind zwei von vielen Stoffen/Toxinen, die sich bei schlechter Nierenfunktion im Blut anreichern.

Eine zentrale Fragestellung bei der Dialyse ist die Frage der optimalen Dosierung und Frequenz. Traditionellerweise wird die Effektivität der Dialyse anhand der Reinigung des Blutes vom Harnstoff ermittelt. Die Dialysedauer wird anhand eines kinetischen Modells aus der Konzentration des Harnstoffes im Blut vor der Dialyse und Hämodialyseparametern berechnet. Harnstoff wird dabei als einziges von vielen Toxinen, die sich während der dialysefreien Perioden anreichern, quantifiziert.

Zur Beurteilung des Dialysefortschritts ist eine minimal invasive Methode wünschenswert, die in Echtzeit während der Dialyse die Konzentrationen einer Vielzahl von Toxinen aufzeichnet. Die Atemluftanalyse kann eine Vielzahl von Markern in Echtzeit beobachten. Mittels Echtzeit-Atemluftanalyse gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit PTR-MS kann mindestens ein Nierenfunktionsparameter quantifiziert werden, der zur ständigen Bewertung des Dialysefortschritts und zur Festlegung der individuell nötigen verbleibenden Dialysezeit herangezogen werden kann.

Während einer einjährigen Studie führten 110 Patienten kurz vor und nach einer Nierentransplantation jeweils mehrere Atemtests durch. Diese Patienten waren vor der Transplantation in Dialysebehandlung. Nach der Transplantation verbesserte sich die Blutreinigung durch das neue Organ unterschiedlich schnell. Im Rahmen der Atemluftmessungen wurde eine eindeutige Korrelation des Stoffes der molekularen Masse 114 u mit den Nierenfunktionsparametern Kreatinin (Fig. 6b) , Harnstoff und der Tagesharnmenge (Fig. 4 und 5) festgestellt. Die relativ breiten Streuungen resultieren aus der zeitlichen Differenz zwischen Atemtest und Blutuntersuchung, die bis zu 24 Stunden betragen hat.

Der Stoff mit der molekularen Masse 115 u korreliert ebenfalls mit den herkömmlichen Nierenfunktionsparametern und stellt höchstwahrscheinlich ein Isotop des Stoffes mit der molekularen Masse 114 u dar. In der PTR-MS wird die Substanz protoniert deswegen sind in den Figuren die „Massen+1" angegeben. Das PTR-MS Messsignal bei der protonierten Masse 115 u wird möglicherweise durch den Stoff Kreatin (Fig. 6a) verursacht. Die gemessene Massenzahl lässt sich folgendermaßen erklären: Kreatin hat eine molekulare Masse von 131 u. Dieses Molekül fragmentiert bei der Ionisierung im PTR-MS unter Abspaltung von Ammoniak. So wird der Stoff bei einer um 17 U geringeren Masse detektiert.

Die Stoffe mit den Massen 114 und 115 u korrelieren nicht mit dem Auftreten einer Abstoßungsreaktion oder einer Infektion.

Verschiedene statistische Testverfahren haben gezeigt, dass mit diesen Atemluftparametern, eine Aussage über die Güte der Blutreinigung im Sinne der herkömmlichen Nierenfunktionsparameter getroffen werden kann.

Claims

Patentansprüche

1. Probenahmevorrichtung für die Analyse von Spurengasen in Atemluft mit einem zu beiden Enden offenen Pufferrohr, wobei Atemluft durch eines der offenen Enden eingeblasen werden kann, einem mit dem Pufferrohr mittig verbundenen Transportrohr und einer Saugeinrichtung zum Erzeugen eines kontinuierlichen, definierten Sogs aus dem Pufferrohr durch das Transportrohr, wobei die Probenahmevorrichtung derart ausgestaltet ist, dass zu Beginn der Atemspende im Pufferrohr Strömungen im Übergangsbereich zwischen turbulenter und laminarer Strömung mit Reynoldszahlen größer als 2000 und nach Beendigung der Atemspende rein laminare Strömungen mit Reynoldszahlen kleiner als 1000 vorliegen, so dass der endexspiratorische Atemteil der Atemspende durch die Pufferung im Pufferrohr für einige Zeit nach der Atemspende zur Analyse zur Verfügung steht.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Innenoberflächen des Pufferrohrs bzw. des

Transportrohrs ein inertes Material wie Teflon und andere fluorierte und perfluorierte Kohlenwasserstoffe, passivierten Edelstahl, Glas oder Oberflächenbeschichtungen wie Silcosteel®, Siltek® oder SuIfinert® aufweisen.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Probenahmevorrichtung ferner eine Heizung zur Verhinderung von Kondensation und Adsorption von Wasserdampf und anderen Stoffen aufweist.

4. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Pufferrohr ein Volumen von 30 bis 50 mL aufweist .

5. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Innendurchmesser des Pufferrohrs größer ist als der Innendurchmesser des Transportrohrs.

6. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Pufferrohr einen Innendurchmesser von etwa 10 bis 14 mm aufweist.

7. Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Transportrohr einen Innendurchmesser von etwa 0,5 bis 2 mm aufweist.

8. Echtzeit-Atemluft-Probenahmesystem mit einer Probenahmevorrichtung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und einem Messgerät zur Echtzeitanalyse der Atemluft.

9. System nach Anspruch 8, wobei das Messgerät ein Protonentauschreaktions-Massenspektrometer (PTR-MS) ist.

10. Verfahren zur Echtzeit-Analyse von Atemluft unter Verwendung des Systems nach Anspruch 8 oder 9, mit den Schritten Aufnehmen von Atemluft in dem Pufferrohr, kontinuierliches Absaugen von Luft aus dem Pufferrohr über das Transportrohr und

Nachweis eines oder mehrerer in der Atemluft enthaltenen Stoffe durch das Messgerät.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei in der Atemluft enthaltene Stoffe durch das Messgerät qualitativ und/oder quantitativ nachgewiesen werden.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 12, wobei der in der Atemluft nachzuweisende Stoff Kreatin ist beziehungsweise ein anderer Stoff mit der molekularen Masse 114 bzw. 115 u.

13. Verfahren nach Anspruch 10, 11 oder 12, wobei der in der Atemluft nachzuweisende Stoff ein Nierenfunktionsparameter ist.