EP2054053A1 - Biphenyl substituted spirotetronic acids and their use for the treatment of retroviral disorders - Google Patents

Biphenyl substituted spirotetronic acids and their use for the treatment of retroviral disorders

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Publication number
EP2054053A1
EP2054053A1 EP07801624A EP07801624A EP2054053A1 EP 2054053 A1 EP2054053 A1 EP 2054053A1 EP 07801624 A EP07801624 A EP 07801624A EP 07801624 A EP07801624 A EP 07801624A EP 2054053 A1 EP2054053 A1 EP 2054053A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituents
alkoxy
halogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07801624A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Dirk Heimbach
Adrian Tersteegen
Kai Thede
Reinhold Welker
Beate Fast
Arnold Paessens
Frank Dittmer
Rudolf Schohe-Loop
Axel Harrenga
Alexander Hillisch
Kerstin Henninger
Walter Hübsch
Marcus Bauser
Daniela Paulsen
Alexander Birkmann
Thomas Bretschneider
Reiner Fischer
Susanne Greschat
Andreas Urban
Steffen Wildum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aicuris GmbH and Co KG
Original Assignee
Aicuris GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Aicuris GmbH and Co KG filed Critical Aicuris GmbH and Co KG
Publication of EP2054053A1 publication Critical patent/EP2054053A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted spirotetronic acids, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of retroviral diseases, in humans and / or animals.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • ABDS Advanced Immunodeficiency Syndrome
  • RT inhibitors There are two classes of RT inhibitors: Nucleosidic RT inhibitors (NRTIs) act by competitive inhibition or chain termination in DNA polymerization.
  • NRTIs Nucleosidic RT inhibitors
  • NRTI Non-nucleoside RT inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • WO 99/55673, DE 4014420 and WO 2006/000355 describe, inter alia, spirotetronic acids as pesticides and herbicides.
  • WO 96/29333 and WO 95/07901 describe tetronic acids for the treatment of HTV.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O COR 16 , - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 , - (CH 2 ) q is NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 ,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, QC 4 - alkoxy, Ci-C 4 -alkoxycarbonyl , Ci-C4 -AIlCy laminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl, and -
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C] -C 4 - Alkyl, dC 4 alkoxy, -C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
  • alkoxy may be substituted with a substituent
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
  • 25 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • o is a number 0, 1, 2 or 3
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • q is a number 2 or 3
  • v is a number 2 or 3
  • R 16 is Ci-Q-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r Q-alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, C r C 4 - 20 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano,
  • R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 24 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 25 is Ci-Ce-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, Cp C4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylamino, QC 4 - 20 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
  • R 26 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 27 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • R 15 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, -
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C] -C 4 -
  • alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • substituents 5 may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy-carbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 - Alkoxy, C 1 -C 4 -
  • R 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy-carbonyl,
  • 25 r stands for a number 0, 1, 2 or 3,
  • s stands for a number 0, 1, 2 or 3,
  • t is a number 2 or 3
  • R 19 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Q-
  • R 20 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
  • 25 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • R 21 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 28 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 29 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -
  • R 30 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 31 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • Substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl , 5-
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 8 represents hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio,
  • R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 10 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 11 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 13 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 - alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, QC 4 -
  • Ci-C 4 alkylsulfonyl Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered or 5 Heteroarylsulfonylamino - to 7-membered heterocyclyl,
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, the substituent being selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, Pyrrolidinyl and benzylamino,
  • R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 7 is hydrogen, halogen, C, -C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) below and the salts, solvates and solvates of the salts thereof and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the present invention also include salts of conventional bases such as, by way of example and by way of example, alkali metal salts (e.g., sodium and potassium salts), alkaline earth salts (e.g., calcium and magnesium salts), and ammonium salts derived from alkali metal salts (e.g., sodium and potassium salts), alkaline earth salts (e.g., calcium and magnesium salts), and ammonium salts derived from any suitable bases.
  • Ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms as exemplified and preferably Ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Alkyl and the alkyl moieties in alkoxy Alkylamino, alkylthio.
  • Alkylcarbonyl Alkylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyh Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl.
  • Alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino and alkylsulfone vKQ-Gi-alkyDamino represents straight-chain or branched alkyl and, unless stated otherwise, comprises C 1 -C 6 -alkyl, in particular C 1 -C 4 -alkyl, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl.
  • Alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms. Preferred is a straight-chain alkenyl radical having 2 to 3 carbon atoms.
  • vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino in the context of the invention represents an amino group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an aminocarbonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylaminosulfonyl in the context of the invention is an aminosulfonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonylamino is exemplified and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Alkylsulfonylamino is by way of example and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
  • Alkenylsulfonylamino is, by way of example and by way of preference, vinylsulfonylamino, amylsulfonylamino, n-prop-1-en-1-ylsulfonylamino and n-but-2-en-1-ylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylaminocarbonyl is by way of example and preferably cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl and cycloheptylaminocarbonyl.
  • Heterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or
  • hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from
  • Heteroaryl represents a 5- to 10-membered aromatic mono- or bicyclic heterocycle, preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N, wherein the heterocycle also in Form of the N-oxide, for example indolyl, 1H-indazolyl, 1H-1,2,3-benzotriazolyl, 1H-benzimidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, N-triazolyl, Isoxazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preference is given to pyridyl, thienyl, furyl and thiazolyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred unless otherwise specified.
  • the abovementioned general or preferred radical definitions apply both to the end products of the formula (I) and correspondingly to the starting materials or intermediates required in each case for the preparation.
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • n is the number 2
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) O COR 16 or - (CH 2) P CONR 17 R 18,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with "1 to 3 substituents wherein the substituents C 1 -C 4 -alkoxy, Ci-C alkyl, 4 alkylamino, C, -C 4 - are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 Alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • o is a number 0, 1, 2 or 3,
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • R 16 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • substituents 20 can be substituted with 1 to 3 substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - Q alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -Alkylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl and QQ-alkoxycarbonyl,
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 -Cycolalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl, in which phenyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and Q-Gralkyl,
  • R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 8 represents hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy or C r C 4 alkylthio,
  • R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or QC 4 -alkoxy
  • R 10 is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C t -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
  • R 6 is C 4 alkyl or C, -C 4 alkoxy, hydrogen, halogen, C r,
  • R 7 is hydrogen
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • X stands for NR 14 .
  • R 14 is C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O COR 16 or
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 - alkyl, -C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
  • o is a number 1 or 2
  • p is a number 1 or 2
  • R 16 is C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and Q-Q-alkyl,
  • R 18 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, Ci-Q-alkyl or C r Q-alkoxy
  • R 9 is hydrogen or C r C 4 -Alky 1
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 represents hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy
  • R 4 is hydrogen, halogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl,
  • R 6 is hydrogen, halogen, Ci-C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 7 is hydrogen
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • n is the number 1, 2 or 3, represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O, COR 16 , - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 , - (CH 2 ) q NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 ,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 alkylaminocarbonyl, C r C 4 -
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 - alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-Q-alkoxycarbonyl,
  • alkoxy may be substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-carbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, CpQ-alkoxycarbonyl, CpC 4 -
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, Oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl,
  • R 22 is C 3 -C r cycloalkyl, phenyl, 5-10 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
  • the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, QQ-AIkyl, C r C 4 alkoxy, CpC 4 - alkylamino, Ci-C 4 -Alskylsulfonyl and C 1 -C 4 -
  • o is a number 0, 1, 2 or 3,
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • v is a number 2 or 3
  • R 16 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
  • R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 24 C 4 -alkyl, hydrogen or C r
  • R 25 is C 1 -C 6 -alkyl-CyI, C 2 -C 4 alkenyl, C, -C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 26 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 27 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Q-C 4 alkyl, C r C 4 Alkoxy, QG t -alkylamino, C r C 4 -
  • R15 is d-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 XCOR 19, - (CH 2) S CONR 20 R 21, - (CH 2) t NR 28 COR 29 or
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 -
  • substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and 15 C] -C 4 alkoxycarbonyl,
  • alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-carbonyl, aminocarbonyl,
  • substituents 25 may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -
  • R 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • PhenyJ, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
  • the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, dC 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C 4 Alkylsulfonyl and Ci-C 4 - 10 alkoxycarbonyl,
  • r is a number 0, 1, 2 or 3,
  • s stands for a number 0, 1, 2 or 3,
  • w is a number 2 or 3
  • R 19 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C 1 -C 4 - alkylsulfonyl, and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • R 20 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
  • the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C, -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, C r C 4 Alkylsulfonyl and Ci-C 4 -
  • R 21 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 28 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 29 4 alkenyl, C stands for C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • Substituents where the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, QQ-alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5-
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 30 is hydrogen or Ci-Q-alkyl
  • R 31 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl , Phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 8 is C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio stands for hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r,
  • R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 10 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 1 ' is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 13 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy
  • R 5 is hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C4-alkylamino, morpholinyl, piperidinyl,
  • R 6 is C 4 alkyl or C, -C 4 alkoxy, hydrogen, halogen, C r,
  • R 7 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • n is the number 2, represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) O COR 16 or - (CH 2) P CONR 17 R 18,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to
  • substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl , 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 -
  • o is a number 0, 1, 2 or 3,
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • R 16 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • phenyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 8 is C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio stands for hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r,
  • R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 10 is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 5 is hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, CpC 4 - alkylaminocarbonyl, C3-C6 cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C 4 - alkoxycarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 -Alkenylsulfonylamino, Ci-C 4 - Alkylsulfonyl (Ci-Gralkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Mo ⁇ holinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
  • R 6 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 7 is hydrogen
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • R 14 is C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O, COR 16 or - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 ,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents independently
  • 10 may be selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, Cj-C 4 with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from - alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and 15 Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • o is a number 1 or 2
  • p is a number 1 or 2
  • R 16 is C, -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl may in turn be substituted with 1 to 3
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 9 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy
  • R 4 is hydrogen, halogen or methyl
  • R 5 is hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • Ci-C 4 alkylaminocarbonyl C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C r C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-Q-alkoxycarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q-
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 7 is hydrogen
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C r C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonylamino, C r C 4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5-7-membered heterocyclyl,
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, and benzylamino.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylcarbonylamino or C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino,
  • alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with one
  • Substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino.
  • the invention also provides compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonylamino,
  • alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, CpC 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino.
  • the invention also provides compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonylamino,
  • alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, CpC 4 alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
  • R> 1, r R> 2 , D R3, T R> 4 , DR 5 , DR 6 . and & DJJ 7 have the abovementioned meaning
  • R is methyl or ethyl
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning
  • Q is -B (OFT) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 TC + ,
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene or benzene, or other solvents such as dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • bases examples include potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, sodium, potassium or lithium hexamethyldisilylamide. Particularly preferred is potassium tert-butoxide.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from room temperature to 130 ° C. under normal pressure.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (IT) acetate / triscyclohexylphosphine or bis (diphenylphosphaneferrocenyl) palladium (I [) chloride or palladium (IT) acetate with a Ligands such as dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine.
  • catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (IT) acetate /
  • Additional reagents are, for example, potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, preference is given to addition reagents, such as, for example, Potassium acetate and / or aqueous sodium carbonate solution.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is 1,2-dimethoxyethane.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone
  • alcohols such as m
  • the compounds of the formula (III) can be synthesized from the corresponding starting materials by process [A].
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • the compounds of the formula (II) are known or can be prepared by reacting the compounds of the formula
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning
  • R 1 , R 2 and R 32 have the abovementioned meaning
  • reaction of the compound of the formula (V) with thionyl chloride or oxalic acid dichloride in the first stage is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halohydrocarbons such as dichloromethane or dichloroethane, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • halohydrocarbons such as dichloromethane or dichloroethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • reaction of the resulting carboxylic acid chloride in the second stage with a compound of formula (VI) is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range of 50 0 C to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • the compounds of formulas (V) and (VI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
  • reaction of the compounds of the formula (V) with compounds of the formula (VI) can also be carried out via the thiocarbonic acid esters of the compounds of the formula (V).
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the present invention are characterized in particular by a favorable anti-retroviral spectrum of activity.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases caused by retroviruses, in particular of HI viruses.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • Examples of indications in human medicine include: 1.) The treatment and prophylaxis of human retrovirus infections
  • HIV I human immunodeficiency virus, formerly called HTLV m / LAV
  • HTV ⁇ caused infections and diseases
  • AIDS AIDS related complex
  • LAS Lymphadenopathy Syndrome
  • Resistant HIV viruses means e.g. Viruses with resistance to nucleoside inhibitors (RTI), non-nucleoside inhibitors (NNRTI) or protease inhibitors (PI) or viruses with resistance to other principles of action, e.g. T20 (fusion inhibitors).
  • RTI nucleoside inhibitors
  • NRTI non-nucleoside inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • Examples of indications in veterinary medicine include:
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can also be used to advantage, in particular in points 2, 3 and 4 above, as constituents of a combination therapy with one or more other compounds active in these areas of application.
  • these compounds can be used in combination with effective doses of antivirally active substances based on the principles of action listed below:
  • Inhibitors of HTV protease examples include: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, tipranavir;
  • Nucleosic and non-nucleosidic inhibitors of HTV reverse transcriptase examples include: zidovudine, lamivudine, didanosine, citalitabine, stavudine, abacavir, tenofovir, adefovir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, emtricitabine, etravirine, rilpivirine;
  • Inhibitors of HTV integrase by way of example may be mentioned: S 1360, L870810;
  • Inhibitors of HTV fusion may be mentioned by way of example: Pentafuside, T 1249.
  • Inhibitors of cytochrome P450 monooxygenase by way of example: ritonavir.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules to be applied
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odor remedies.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single doses to give the desired result.
  • the active substance (s) preferably in amounts of 1 to 80 mg / kg, in particular 1 to 30 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters AHiance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A - * 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A - »4.5 min 5% A -» 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 1 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 0 C (0.30 min hold), (1.7 min hold) 50 ° C / min ⁇ 120 0 C, 16 ° C / min ⁇ 250 0 C, 30 ° C / min ⁇ 300 0C.
  • the phenylacetic acid is initially charged in toluene, treated with thionyl chloride (3 eq) and stirred at 80 ° C until the evolution of hydrogen chloride. After cooling, the mixture is concentrated and the resulting acid chloride in toluene heated together with the hydroxycarboxylic acid ester for two days under reflux. It is concentrated and optionally purified or separated diastereomers by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by preparative HPLC (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
  • the phenylacetic acid is initially charged in toluene, admixed with oxalic acid dichloride (5 eq.) And stirred at 80 ° C. until the evolution of hydrogen chloride has ended. After cooling, the mixture is concentrated and the resulting acid chloride is heated in toluene together with the hydroxycarboxylic acid ester overnight at 140 ° C. It is concentrated and, if appropriate, purified or separated by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by preparative HPLC (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
  • Example 6A Analogously to Example 6A, the respective AAV and the general information on the preparation, the following compounds are prepared.
  • the phenylacetic acids are known in some cases from WO 97/01535 or WO 99/55673 or are prepared analogously thereto, the hydroxy carboxylic acid esters are obtainable from the corresponding cyanohydrins according to T. Bretschneider, J. Benet-Buchholz, R. Fischer, R. Nauen , Chimia 2003, 57, 697-701.
  • the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • the aqueous solution may alternatively be extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified as described.
  • Example 36A Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared. Some of the products are obtained after chromatographic separation of the diastereomer or the enantiomer mixtures.
  • Example 36A Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared.
  • Example 36A Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared.
  • the aryl halide (1.0 eq), the boronic acid (1.1 eq), the catalyst palladium (II) acetate (0.03 eq), the ligand dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine (0.07 eq) and the base
  • Cesium carbonate (3 eq) are combined. It is degassed and aerated twice with argon, DME is added, degassed and aerated twice with argon and heated overnight at 50 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into 1 N hydrochloric acid solution, the aqueous phase is extracted with DCM, the dried combined organic phases over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile).
  • the aryl halide (1.0 eq), the boronic acid (1.1 eq) and DME are combined and degassed three times and aerated with argon.
  • the catalyst is added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (0.06 eq) and a degassed 20% aqueous sodium carbonate solution (10 eq) and heated overnight at 80 0 C. After cooling, the reaction mixture is poured into In aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted with DCM, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
  • the purification can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • toluene and ethanol may also be used as the solvent and heated under reflux.
  • the aryl halide (1.0 eq) and boronic acid (1.1 eq) are combined in DME, water and ethanol (3: 2: 1), degassed three times, and vented with argon.
  • the catalyst is added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.04 eq) and cesium carbonate (3eq.) And heated overnight at 50 0 C. After cooling, the reaction mixture is poured into 1 molar aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted DCM, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
  • the purification can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • Example 176 Analogously to Example 176 and the respective AAV 13 and AAV 14, the following compounds are prepared:
  • Example 17 Analogously to Example 17, the respective AAV and the general information on the preparation, the following compounds are prepared: Analogously to Example 176 and AAV 15, the following compounds are prepared:
  • Test substances are resolved to determine their in vitro effect on HIV protease in DMSO and serially diluted. In each case 0.5 .mu.l dilution of substance, 20 .mu.l 0.2 - 1 nM HIV-I protease wild type or mutant protein (eg multi-resistant isolate "35513": LlOI, I15V, L19I, K20R, E35D, M36I, R41K, I54V, L63P, H69K, A71V , T74P, I84V, L89M, L90M, I93L, AscoProt Biotech, Praha, Czech Republic) in buffer 1 (50 mM sodium acetate pH 4.9, 0.02% BSA, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT) and 20 ⁇ l of 8 ⁇ M substrate (M1865 of Bachern, Bubendorf, Switzerland; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8) in buffer 1 are
  • All embodiments have an IC 50 value less than 10,000 nM in this assay for HIV-I protease wild-type protein.
  • the examples of Table 1 have an IC 50 value less than or equal to 10 o nM.
  • the Assembly Assay seizes the late phase of HTV replication.
  • the transfected cells are adjusted to 3 ⁇ 10 5 cells / ml with fresh medium and seeded 40 ⁇ l of the cell suspension per well on a white 384 MTP (Greiner), which is already filled with 10 ⁇ l / well test substance solution (substances to be tested in medium without pen / Strep ) is occupied.
  • HEK293T cells of a logarithmically growing culture are adjusted with medium to a concentration of 3.5 ⁇ 10 5 cells / ml and 40 ⁇ l per well of this cell suspension are spread on a white 384 MTP and incubated overnight in a cell culture incubator.
  • the CC 50 value of a test substance results from the luciferase activity of the treated transfected cells compared to the untreated control cells.
  • the EC 50 value of a test substance results from the luciferase activity of the infected cells compared to uninfected control cells.
  • PBLs Primary human blood lymphocytes
  • RPMI 1640 medium from Gibco, Invitrogen Corporation, Düsseldorf, Germany
  • 20% fetal calf serum with phyto-agglutinin 90 ⁇ g / ml
  • interleukin-2 40 U / ml
  • PBLs are pelleted and the cell pellet is subsequently suspended in 1 ml of a suitably diluted HTV viral adsorption solution and incubated for 1 hour at 37 ° C. (pellet infection). Unabsorbed virus is then removed by centrifugation, and the infected cells are transferred to test plates (e.g., 96-well microtiter plates) containing the test substances in appropriate dilution.
  • test plates e.g., 96-well microtiter plates
  • HTV susceptible, permanent H9 cells instead of normal human blood lymphocytes used to test the antiviral effects of the compounds of the invention.
  • Infected H9 cells are cultured for testing in RPMI 1640 medium, 2% and / or 20% fetal calf serum.
  • the virus adsorption solution is centrifuged and the infected cell pellet is taken up in growth medium so that 1 ⁇ 10 5 cells per ml are set.
  • the cells thus infected are pipetted approximately 1 ⁇ 10 4 cells / well into the wells of 96-well microtiter plates (pellet infection).
  • the HTV is pipetted in separately after preparation of the substance dilutions in the microtiter plates and after addition of the cells (supernatant infection).
  • the first vertical row of the microtiter plate contains only growth medium and cells that are not infected but otherwise treated the same way as described above (cell control).
  • the second vertical row of Mikrotite ⁇ latte receives only HTV-infected cells (virus control) in growth medium.
  • the remaining wells contain the compounds of the invention in different concentrations, starting from the wells of the third vertical row of Mikrotite ⁇ latte, of which the test substances in 2-step 2 are diluted 10 -fold.
  • test mixtures are incubated at 37 ° C. until the syncytia formation typical for HTV occurs in the untreated virus control (between day 3 and 6 after infection), which is then either microscopically or via p24 ELISA detection method (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands). or evaluated by means of Alamar Blue indicator dye photometrically or fluorimetrically.
  • the untreated virus control about 20-100 syncytia result under these test conditions, while the untreated cell control has no syncytia.
  • the ELISA test shows values less than 0.1 for the cell controls and values between 0.1 and 2.9 for the virus controls.
  • the photometric analysis of the Alamar Blue-treated cells shows extinctions of less than 0.1 for the cell controls, while the virus controls have values between 0.1 and 3 at corresponding wavelengths.
  • the IC 50 values are determined as the concentration of the treated and infected cells at which 50% (about 20-100 syncytia) of the virus-induced syncytia are suppressed by the treatment with the compound according to the invention. Accordingly, the cut-off values are set in the ELISA test and in the photometric or fluorometric determination using Alamar Blue. In addition to the determination of antiviral effects, the treated cell cultures are also examined microscopically for cytotoxic, cytostatic or cytological changes as well as for solubility. Active compounds which show cell-altering, cytotoxic findings in the concentration range of action are not evaluated in their antiviral activity.
  • the antiviral activity of a substance ie the ability to reduce the human immunodeficiency virus (HTV) titer, is tested in the murine HIV model.
  • HTV human immunodeficiency virus
  • Human cells are infected with HTV in vitro. After incubation the infected cells are on a collagen sponge (gelfoam ®) transferred and transplanted subcutaneously on the back of immunodeficient mice.
  • In the in vivo assay at least three groups of 5 to 10 animals each are used. One group is the negative contraceptive group (placebo). One group is treated with a known antiviral substance (eg Sustiva) and serves as a positive control group. In other groups, the substance is tested with unknown effect.
  • a group of 5-10 animals each is added. The animals are treated for several days (eg 4 days) in different ways (eg orally twice a day). Subsequently, the animals are killed.
  • Blood or tissue samples for further analyzes can be taken.
  • the collagen sponge is removed and enzymatically digested so that the cells remain. From these cells RNA or DNA is isolated and the viral load z. B. determined by quantitative PCR.
  • the antiviral efficacy of a substance is determined relative to the action in the placebo or in the postive control with the aid of statistical methods.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound according to the invention is used in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (eg isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically tolerated solvent eg isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

The present invention relates to novel substituted spirotetronic acids (I) in which R1 and R2, together with the carbon atom to which they are bonded, form a group of the formula (1), (2), (3) or (4), where * is the carbon atom to which R1 and R2 are bonded, to processes for their preparation, their use for the treatment and/or prophylaxis of diseases, and their use for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular of retroviral disorders, in people and/or animals.

Description

BIPHENYL SUBSTITUIERTE SPIROTETRONSÄUREN UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNGBIPHENYL SUBSTITUTED SPIROTETRONIC ACIDS AND ITS USE IN TREATMENT
RETROVIRALER ERKRANKUNGENRETROVIRAL DISEASES
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Spirotetronsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.The present invention relates to novel substituted spirotetronic acids, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of retroviral diseases, in humans and / or animals.
HIV (Virus der humanen Immundefϊzienz) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild ABDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HTV/AIDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.HIV (human immunodeficiency virus) causes a chronic-persistent, progressive infection. The disease progresses through various stages from the asymptomatic infection to the clinical picture ABDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome). AIDS is the final stage of the disease caused by infection. Characteristic of the HTV / AIDS disease is the long clinical latency with persistent viremia, which leads to the failure of the immune system in the final stage.
Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es dann in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HTV-infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860).The introduction of anti-HIV combination therapy then succeeded in the 1990s in sustainably slowing disease progression and thus substantially prolonging the life expectancy of HTV-infected patients (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, p. 238, 853-860).
Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen die Replikation des HI- Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), der Protease oder der HIV-Fusion (Übersicht in Richman, Nature 2001, 410, 995-1001). Es existieren zwei Klassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische RT-Inhibitoren (NRTI) wirken durch kompetetive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA-Polymerisation. Nicht-Nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Protease- inhibitoren (PI) hingegen blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen.The anti-HIV substances currently on the market inhibit the replication of the HI virus by inhibiting the essential viral enzyme reverse transcriptase (RT), the protease or the HIV fusion (reviewed in Richman, Nature 2001, 410, 995-1001 ). There are two classes of RT inhibitors: Nucleosidic RT inhibitors (NRTIs) act by competitive inhibition or chain termination in DNA polymerization. Non-nucleoside RT inhibitors (NNRTI) bind allosterically to a hydrophobic pocket near the active site of the RT and mediate a conformational change of the enzyme. The currently available protease inhibitors (PI), on the other hand, block the active site of the viral protease and thus prevent the maturation of newly formed particles into infectious virions.
Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV-Medikamenten innerhalb sehr kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen (highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).Since monotherapy with currently available anti-HIV drugs leads to treatment failure by selection of resistant viruses within a very short time, a combination therapy with several anti-HIV substances from different classes (highly active antiretroviral therapy = HAART, Carpenter et al. , J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).
Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HTV und damit verbunden eine Heilung der HTV-Infektion nicht zu erwarten ist: latentes Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85). HlV-infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kommt es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse.Despite advances in antiretroviral chemotherapy, more recent studies indicate that eradication of HTV and consequent healing of HTV infection is not expected with the available drugs: latent virus remains in resting lymphocytes and provides a reservoir for reactivation and thus, for re-virus propagation (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517, Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85). HIV-infected patients are therefore dependent on efficient antiviral therapy throughout their lifetime. Despite combination therapy, the selection of resistant viruses occurs after some time. Since characteristic resistance mutations accumulate for each therapeutic class, the failure of a therapy often means a loss of efficacy of the entire substance class.
Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und kompliziertes Dosierungsschema der anti-HFV-Medikamente hervorgerufen wird.The emergence of drug resistance is mostly fueled by poor patient compliance, which is caused by an unfavorable side effect profile and complicated dosage regimen of the anti-HFV drugs.
Somit besteht ein dringender Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist die Identifizierung neuer chemischer Leitstrukturen bedeutsam und ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HTV, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HTV- Isolate wirksam sind.Thus, there is an urgent need for new therapeutic options to combat HIV infection. The identification of novel chemical lead structures is important and an urgent goal of HTV therapy research, which either addresses a new target in the propagation of HIV and / or is effective against the growing number of resistant clinical HTV isolates.
WO 99/55673, DE 4014420 und WO 2006/000355 beschreiben unter anderem Spirotetronsäuren als Pestizide und Herbizide. WO 96/29333 und WO 95/07901 beschreiben Tetronsäuren zur Behandlung von HTV.WO 99/55673, DE 4014420 and WO 2006/000355 describe, inter alia, spirotetronic acids as pesticides and herbicides. WO 96/29333 and WO 95/07901 describe tetronic acids for the treatment of HTV.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der FormelThe invention relates to compounds of the formula
in welcherin which
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
bilden,form,
wobeiin which
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,is the number 1, 2 or 3,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
wobeiin which
R 14 für CrC6-Alkyl, C2-C4-AIkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16, -(CH2)PCONR17R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht,R 14 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O COR 16 , - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 , - (CH 2 ) q is NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 ,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Q-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci -C4-AIlCy laminocarbonyl, Ci-C4- Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -wherein alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, QC 4 - alkoxy, Ci-C 4 -alkoxycarbonyl , Ci-C4 -AIlCy laminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl, and -
OR 22OR 22
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C]-C4- Alkyl, d-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,in which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C] -C 4 - Alkyl, dC 4 alkoxy, -C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
undand
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituentenwherein alkoxy may be substituted with a substituent
5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,5 selected from the group consisting of halogen, cyano,
Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10 10-gliedrigem Heteroaryl,Trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-carbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl, Ci-C4-alkylaminosulfonyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5-10-membered 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,in which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano,
15 Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl,15 oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy-carbonyl,
Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,Hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
20 R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem20 R 22 for C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered
Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,Heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewähltwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
25 werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,25 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,Oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and Ci-C 4 - alkoxycarbonyl,
30 und30 and
wobei o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,in which o is a number 0, 1, 2 or 3,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,p is a number 0, 1, 2 or 3,
q für eine Zahl 2 oder 3 steht,q is a number 2 or 3,
v für eine Zahl 2 oder 3 steht,v is a number 2 or 3,
5 R16 für Ci-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,5 R 16 is Ci-Q-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
10 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-10 hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert seinwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl be substituted
15 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- 20 Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,15 can with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r Q-alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, C r C 4 - 20 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem 25 Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,in which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano,
30 Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,30 trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Q-Q- Alkylamino, Ci-Gj-Alkylsulfonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,Hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, QQ Alkylamino, Ci-Gj-alkylsulfonyl and QC 4 - alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R24 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 24 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
5 R25 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,5 R 25 is Ci-Ce-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
10 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C^-C1-10 hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 1 -
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert seinwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl be substituted
15 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cp C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Q-C4- 20 Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,15 can with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, Cp C4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylamino, QC 4 - 20 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 26 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R27 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 27 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einemwherein alkyl and alkenyl may be substituted with a
25 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der25 substituents, wherein the substituent is selected from the
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem 30 Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl; Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q-A group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl, wherein phenyl; Phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Q-
C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylsulfonyl, and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 15 ,
wobeiin which
R15 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -R 15 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, -
(CH2)rCOR19, -(CH2)SCONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,(CH 2 ) r COR 19 , - (CH 2 ) s CONR 20 R 21 , - (CH 2 ) t NR 28 COR 29 or - (CH 2 ) w NR 30 SO 2 R 31 ,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,wherein alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und - OR23,Hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and - OR 23 ,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C]-C4-in which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C] -C 4 -
Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C, -C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
undand
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,wherein alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano,
Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, C 1-C4-AIkOXy carbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-Gj-Alkylaminosulfonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-carbonyl, C r C 4 - Alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseitswherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn
5 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-5 may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy-carbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 - Alkoxy, C 1 -C 4 -
10 Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und C1-C4-10 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
undand
R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,R 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
15 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl,In which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy-carbonyl,
20 Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-20 hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -
Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,Alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and QC 4 - alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
25 r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,25 r stands for a number 0, 1, 2 or 3,
s für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,s stands for a number 0, 1, 2 or 3,
t für eine Zahl 2 oder 3 steht,t is a number 2 or 3,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht, R19 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,w is a number 2 or 3, R 19 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus derwherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
5 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,5 group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
10 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q-In which phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Q-
15 C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-15 C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C, -C 4 -
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 20 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend auswherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
20 Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem20 methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered
Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,Heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewähltwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
25 werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,25 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and Ci-C 4 - alkoxycarbonyl,
30 R21 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,30 R 21 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R28 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht, R29 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 28 is hydrogen or C r C 4 alkyl, R 29 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus derwherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
5 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,5 group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
10 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-In which phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -
15 C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C1-C4-15 C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -
Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,Alkylsulfonyl, and C r C 4 alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder Ci -C4-Alkyl steht,R 30 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R31 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 31 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
20 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einemWherein alkyl and alkenyl may be substituted with a
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5-Substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl , 5-
25 bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem25 to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered
Heteroarylcarbonyl,heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
30 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl,30 group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C r Q-alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C, -C 4 - alkylsulfonyl, and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,R 8 represents hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 10 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R11 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 11 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R12 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R13 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 13 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Q-C4-R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 - alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, QC 4 -
Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,Alkoxycarbonylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered or 5 Heteroarylsulfonylamino - to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, the substituent being selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, Pyrrolidinyl and benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R7 für Wasserstoff, Halogen, C,-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 7 is hydrogen, halogen, C, -C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy,
oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,or R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,and their salts, their solvates and the solvates of their salts,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) below and the salts, solvates and solvates of the salts thereof and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet vonPhysiologically acceptable salts of the compounds of the present invention also include salts of conventional bases such as, by way of example and by way of example, alkali metal salts (e.g., sodium and potassium salts), alkaline earth salts (e.g., calcium and magnesium salts), and ammonium salts derived from
Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably Ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy. Alkylamino, Alkylthio. Alkylcarbonyl. Alkylsulfonyl. Alkoxycarbonyh Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl. Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonyl- amino, Alkylsulfonylamino und AlkylsulfonvKQ-Gi-alkyDamino steht für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfasst, wenn nicht anders angegeben, Ci-C6-Alkyl, insbesondere CpC4- Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl.Alkyl and the alkyl moieties in alkoxy. Alkylamino, alkylthio. Alkylcarbonyl. Alkylsulfonyl. Alkoxycarbonyh Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl. Alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino and alkylsulfone vKQ-Gi-alkyDamino represents straight-chain or branched alkyl and, unless stated otherwise, comprises C 1 -C 6 -alkyl, in particular C 1 -C 4 -alkyl, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl.Alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms. Preferred is a straight-chain alkenyl radical having 2 to 3 carbon atoms. By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.In the context of the invention, alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n- Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-ter/-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n- pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.Alkylamino in the context of the invention represents an amino group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms. Exemplary and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl- Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-ter / -butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino. C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise fiir Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n- Hexoxycarbonyl.Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminocarbonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, /ert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Di- methylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an aminocarbonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms. Exemplary and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl N-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl. C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminosulfonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropyl- aminosulfonyl, ter/-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfönyl, n-Hexylaminosulfonyl, NN-Di- methylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n- propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-fcr/-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. Ci-C3-Alkylamino- sulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylaminosulfonyl in the context of the invention is an aminosulfonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms. Exemplary and preferably methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-hexylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl N-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-fcr / butyl-N-methylaminosulfonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminosulfonyl and Nn-hexyl-N-methylaminosulfonyl. C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino. Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonyl- amino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino. Alkoxycarbonylamino is exemplified and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n- Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.Alkylsulfonylamino is by way of example and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
Alkenylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Vinylsulfonylamino, AUyI- sulfonylamino, n-Prop-1-en-l-ylsulfonylamino und n-But-2-en-l-ylsulfonylamino.Alkenylsulfonylamino is, by way of example and by way of preference, vinylsulfonylamino, amylsulfonylamino, n-prop-1-en-1-ylsulfonylamino and n-but-2-en-1-ylsulfonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Cycloalkylaminocarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl, Cyclohexylaminocarbonyl und Cycloheptyl- aminocarbonyl.Cycloalkylaminocarbonyl is by way of example and preferably cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl and cycloheptylaminocarbonyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oderHeterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or
Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus derHetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide. The heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from
Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl,O, N and S series, by way of example and with preference oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl,
Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Moφholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.Piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, perhydroazazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, bevorzugt für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, wobei der Heterocyclus auch in Form des N-Oxides vorliegen kann, beispielsweise für Indolyl, lH-Indazolyl, 1H-1,2,3-Benzotriazolyl, 1H-Benzimidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, N-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl.Heteroaryl represents a 5- to 10-membered aromatic mono- or bicyclic heterocycle, preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N, wherein the heterocycle also in Form of the N-oxide, for example indolyl, 1H-indazolyl, 1H-1,2,3-benzotriazolyl, 1H-benzimidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, N-triazolyl, Isoxazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preference is given to pyridyl, thienyl, furyl and thiazolyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred unless otherwise specified. The abovementioned general or preferred radical definitions apply both to the end products of the formula (I) and correspondingly to the starting materials or intermediates required in each case for the preparation.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.The radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherThe invention also relates to compounds of the formula (I) in which
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der FormelR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
bilden,form,
wobeiin which
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,* represents the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
n für die Zahl 2 steht,n is the number 2,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
wobeiin which
R14 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, - (CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,R 14 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) O COR 16 or - (CH 2) P CONR 17 R 18,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,wherein alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4- Alkoxy, Ci -C4-Alkoxy carbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C r C 4 - alkoxy, Ci -C 4 alkoxy carbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10- membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein " können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylsulfonyl und 5 Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with "1 to 3 substituents wherein the substituents C 1 -C 4 -alkoxy, Ci-C alkyl, 4 alkylamino, C, -C 4 - are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 Alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,o is a number 0, 1, 2 or 3,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,p is a number 0, 1, 2 or 3,
10 R16 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-AIkOXy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 16 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
15 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-15 hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert seinwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl be substituted
20 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C1-C4- 25 Alkylsulfonyl und Q-Q-Alkoxycarbonyl,20 can be substituted with 1 to 3 substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - Q alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -Alkylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl and QQ-alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-CyC loalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem 30 Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Q-GrAlkyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 -Cycolalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl, in which phenyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and Q-Gralkyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,R 8 represents hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy or C r C 4 alkylthio,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Q-C4-Alkoxy steht,R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or QC 4 -alkoxy,
R10 für Wasserstoff steht,R 10 is hydrogen,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ct-C4-Alkyl, Ci-C4-R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C t -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Q-Q-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxy, C, -C 4 alkylamino, QQ alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 -
Alkylaminocarbonyl, Cs-Cβ-Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Cs-Cβ-cycloalkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 4 -
Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 -
Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,Alkenylsulfonylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl (C 1 -C 4 -alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,R 6 is C 4 alkyl or C, -C 4 alkoxy, hydrogen, halogen, C r,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 is hydrogen,
oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,or R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,and their salts, their solvates and the solvates of their salts,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherThe invention also relates to compounds of the formula (I) in which
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der FormelR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
bilden,form,
wobeiin which
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
für die Zahl 2 steht,stands for the number 2,
X für NR14 steht,X stands for NR 14 ,
wobeiin which
R14 für CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oderR 14 is C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O COR 16 or
-(CH2)PCONR17R18 steht,- (CH 2 ) P CONR 17 R 18 is
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 - alkyl, -C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
o für eine Zahl 1 oder 2 steht,o is a number 1 or 2,
p für eine Zahl loder 2 steht,p is a number 1 or 2,
R16 für CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,R 16 is C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Q-Q-Alkyl,in which phenyl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and Q-Q-alkyl,
R18 für Wasserstoff steht,R 18 is hydrogen,
R8 für Wasserstoff, Ci-Q-Alkyl oder CrQ-Alkoxy steht,R 8 is hydrogen, Ci-Q-alkyl or C r Q-alkoxy,
R9 für Wasserstoff oder CrC4-Alky 1 steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht,R 9 is hydrogen or C r C 4 -Alky 1, R 10 is hydrogen, R 11 represents hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht, R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, CrC4-AlkyIcarbonylamino, Q-C4- Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(CrC4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy, R 4 is hydrogen, halogen or methyl, R 5 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C r C 4 -AlkyIcarbonylamino, QC 4 - alkoxycarbonylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 - Alkenylsulfonylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl (C r C 4 alkyl) amino, Benzylsulfonylamino or 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 6 is hydrogen, halogen, Ci-C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R7 für Wasserstoff steht,R 7 is hydrogen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,and their salts, their solvates and the solvates of their salts,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), in welcherThe invention furthermore relates to compounds of the formula (I) in which
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der FormelR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
bilden,form,
wobeiin which
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,* represents the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht, für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,n is the number 1, 2 or 3, represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
wobeiin which
R14 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, - (CH2)OCOR16, -(CH2)PCONR17R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht,R 14 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O, COR 16 , - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 , - (CH 2 ) q NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 ,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, CrC4-wherein alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 alkylaminocarbonyl, C r C 4 -
Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und - OR22,Alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and - OR 22 ,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-Q-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 - alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-Q-alkoxycarbonyl,
undand
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, CpQ-Alkoxycarbonyl, CpC4-wherein alkoxy may be substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-carbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, CpQ-alkoxycarbonyl, CpC 4 -
Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Alkylaminocarbonyl, C r C 4 alkylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -
Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,in which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, Oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl,
5 und5 and
R22 für C3-CrCycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,R 22 is C 3 -C r cycloalkyl, phenyl, 5-10 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobeiwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
10 die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q-Q-AIkyl, CrC4-Alkoxy, CpC4- Alkylamino, Ci-C4-AIkylsulfonyl und C1-C4-10, the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, QQ-AIkyl, C r C 4 alkoxy, CpC 4 - alkylamino, Ci-C 4 -Alskylsulfonyl and C 1 -C 4 -
15 Alkoxycarbonyl,15 alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
o für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,o is a number 0, 1, 2 or 3,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,p is a number 0, 1, 2 or 3,
20 q für eine Zahl 2 oder 3 steht,20 q is a number 2 or 3,
v für eine Zahl 2 oder 3 steht,v is a number 2 or 3,
R16 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 16 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einemwherein alkyl and alkenyl may be substituted with a
25 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der25 substituents, wherein the substituent is selected from the
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,A group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituentenwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents
5 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der5 are independently selected from the
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylsulfonyl, and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
10 R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,10 R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
15 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,In which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
20 Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-20 hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -
Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,Alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R24 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 24 C 4 -alkyl, hydrogen or C r,
25 R25 für C1-C6-Al-CyI, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,25 R 25 is C 1 -C 6 -alkyl-CyI, C 2 -C 4 alkenyl, C, -C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
30 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-30 hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylsulfonyl, and C r C 4 -alkoxycarbonyl .
R26 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 26 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R27 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 27 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q- C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Q-Gt-Alkylamino, CrC4-wherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Q-C 4 alkyl, C r C 4 Alkoxy, QG t -alkylamino, C r C 4 -
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 15 ,
wobeiin which
R15 für d-Cβ-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2XCOR19, -(CH2)SCONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder R15 is d-Cβ-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 XCOR 19, - (CH 2) S CONR 20 R 21, - (CH 2) t NR 28 COR 29 or
-(CH2)wNR30SO2R31 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-- (CH 2 ) w NR 30 SO 2 R 31 , where alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 -
5 Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-5 alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -
Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und - OR23,Alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and - OR 23 ,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert seinwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl be substituted
10 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und 15 C]-C4-Alkoxycarbonyl,10 can with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and 15 C] -C 4 alkoxycarbonyl,
undand
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl,wherein alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-carbonyl, aminocarbonyl,
20 Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-20 aminosulfonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -
Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseitswherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn
25 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-25 may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -
30 Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-30 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C r C 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
und R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,and R 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin PhenyJ, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobeiwherein PhenyJ, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
5 die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, d-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- 10 Alkoxycarbonyl,5, the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, dC 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C 4 Alkylsulfonyl and Ci-C 4 - 10 alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,r is a number 0, 1, 2 or 3,
s für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,s stands for a number 0, 1, 2 or 3,
15 t für eine Zahl 2 oder 3 steht,15 t stands for a number 2 or 3,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht,w is a number 2 or 3,
R19 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-AIkOXy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 19 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einemwherein alkyl and alkenyl may be substituted with a
20 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der20 substituents, wherein the substituent is selected from the
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem 25 Heteroarylcarbonyl,A group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, 30 Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C1-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,in which phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C 1 -C 4 - alkylsulfonyl, and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder Phenyl steht,R 20 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobeiwherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein
5 der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus5 the substituent is selected from the group consisting of
Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,Methoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobeiwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
10 die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C,-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-10, the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C, -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, C r C 4 Alkylsulfonyl and Ci-C 4 -
15 Alkoxycarbonyl,15 alkoxycarbonyl,
R21 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 21 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R28 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 28 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R29 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 29 4 alkenyl, C stands for C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
20 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einemWherein alkyl and alkenyl may be substituted with a
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifiuormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Q-Q-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5-Substituents, where the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, QQ-alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5-
25 bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem25 to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered
Heteroarylcarbonyl,heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
30 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifiuormethyl,30 group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r -C 4 -alkylamino, C r C 4 - alkylsulfonyl, and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder Ci-Q-Alkyl steht,R 30 is hydrogen or Ci-Q-alkyl,
R31 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 31 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl , Phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 - alkylsulfonyl, and Ci-C 4 alkoxycarbonyl .
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,R 8 is C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio stands for hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 10 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R1 ' für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 1 'is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R12 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R13 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 13 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht, R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4- Alkoxycarbonylamino, C]-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedrigesR 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, R 5 is hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C r C 4 alkylcarbonylamino, Ci-C 4 - alkoxycarbonylamino, C] -C 4 alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 -Alkenylsulfonylamino, Ci-C 4 - alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6- membered
Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,Heteroarylsulfonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C4-alkylamino, morpholinyl, piperidinyl,
Pyrrolidinyl und Benzylamino,Pyrrolidinyl and benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,R 6 is C 4 alkyl or C, -C 4 alkoxy, hydrogen, halogen, C r,
R7 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 7 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
oderor
R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherThe invention also relates to compounds of the formula (I) in which
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der FormelR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
bilden,form,
wobeiin which
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,* represents the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
n für die Zahl 2 steht, für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,n is the number 2, represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
wobeiin which
R14 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, - (CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,R 14 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) O COR 16 or - (CH 2) P CONR 17 R 18,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 biswherein alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to
2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl , 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-in which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 -
Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
o für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,o is a number 0, 1, 2 or 3,
p für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,p is a number 0, 1, 2 or 3,
R16 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 16 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus derwherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr A group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl, wherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C r
C4-Alkyl, Ci-C4-AIkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4- Alkylsulfonyl und C[-C4-Alkoxycarbonyl,C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy, C r C 4 alkylamino, C, -C 4 - alkylsulfonyl, and C [-C 4 alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend auswherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,Methoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C]-C4-Alkyl,A group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1 -C 4 -alkyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,R 8 is C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio stands for hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R10 für Wasserstoff steht,R 10 is hydrogen,
R1 ' für Wasserstoff steht,R 1 'is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CpC4- Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4- Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl(Ci-Gralkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,R 5 is hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, CpC 4 - alkylaminocarbonyl, C3-C6 cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C 4 - alkoxycarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 -Alkenylsulfonylamino, Ci-C 4 - Alkylsulfonyl (Ci-Gralkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Moφholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Moφholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,R 6 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 is hydrogen,
oderor
R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherThe invention also relates to compounds of the formula (I) in which
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der FormelR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
bilden,form,
wobeiin which
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
für die Zahl 2 steht,stands for the number 2,
für NR14 steht,stands for NR 14 ,
wobei R14 für Ci-C4-AIlCyI, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,in which R 14 is C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O, COR 16 or - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 ,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinanderwherein alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents independently
5 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,5 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10- membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert seinwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl be substituted
10 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cj-C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und 15 Ci-C4-Alkoxycarbonyl,10 may be selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, Cj-C 4 with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from - alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and 15 Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
o für eine Zahl 1 oder 2 steht,o is a number 1 or 2,
p für eine Zahl loder 2 steht,p is a number 1 or 2,
20 R16 für C,-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,20 R 16 is C, -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
25 worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3Wherein phenyl may in turn be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und CrC4-Alkyl, R18 für Wasserstoff steht,Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C r C 4 alkyl, R 18 is hydrogen,
R8 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
R9 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 9 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R10 für Wasserstoff steht,R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff steht,R 11 is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,R 4 is hydrogen, halogen or methyl,
R5 für Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,R 5 is hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl,
Hydroxymethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, CrC4- Alkylcarbonylamino, Ci-Q-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-Q-Hydroxymethyl, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C r C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-Q-alkoxycarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q-
Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Cj-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,Alkenylsulfonylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl (C 1 -C 4 -alkyl) amino, benzylsulfonylamino or 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, C 1 -C 4 -alkylamino,
Morpholinyl und Pyrrolidinyl,Morpholinyl and pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R7 für Wasserstoff steht,R 7 is hydrogen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkylamino, Q- C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, CrC4- Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, CrC4-Alkylsulfonylamino, C2-Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6- gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,The invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C r C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonylamino, C r C 4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5-7-membered heterocyclyl,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, and benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für CpC4- Alkylcarbonylamino oder Ci-C4-Alkylsulfonylamino steht,The invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylcarbonylamino or C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino,
wobei Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einemwherein alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with one
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.Substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für CpC4- Alkylsulfonylamino steht,The invention also provides compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonylamino,
wobei Alkylsulfonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CpC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.wherein alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, CpC 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für CpC4- Alkylsulfonylamino steht,The invention also provides compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonylamino,
wobei Alkylsulfonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, CpC4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.wherein alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, CpC 4 alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für CpC4- Alkylsulfonyl steht.The invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonyl.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach VerfahrenThe invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
[A] Verbindungen der Formel[A] Compounds of the formula
in welcher in which
R > 1 , r R>2 , D R3 , T R>4 , D R5 , D R6 . u.„ndJ D R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, undR> 1, r R> 2 , D R3, T R> 4 , DR 5 , DR 6 . and & DJJ 7 have the abovementioned meaning, and
R" für Methyl oder Ethyl steht,R "is methyl or ethyl,
mit einer Base umgesetzt werden,to be reacted with a base,
oderor
[B] Verbindungen der Formel[B] Compounds of the formula
in welcherin which
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
in welcherin which
R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, undR 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning, and
Q für -B(OFT)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3TC+ steht,Q is -B (OFT) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 TC + ,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.be implemented under Suzuki coupling conditions.
Entstehen bei der Umsetzung nach Verfahren [A] oder Verfahren [B] Verbindungen mit freien Aminofunktionen, so können diese Aminofunktionen nach dem Fachmann bekannten Reaktions- verfahren mit Carbonsäuren, Carbonsäurechloriden, Alkylhalogeniden, Benzylhalogeniden oder Sulfonsäurechloriden umgesetzt und so weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.If compounds with free amino functions are formed during the reaction according to process [A] or process [B], these amino functions can be synthesized according to reaction methods known to the person skilled in the art. Reacted with carboxylic acids, carboxylic acid chlorides, alkyl halides, benzyl halides or sulfonyl chlorides and so further compounds of formula (I) are prepared.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene or benzene, or other solvents such as dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
Basen sind beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Natium-, Kalium- oder Lithium-hexamethyldisilylamid. Besonders bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.Examples of bases are potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, sodium, potassium or lithium hexamethyldisilylamide. Particularly preferred is potassium tert-butoxide.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 1300C bei Normaldruck.The reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from room temperature to 130 ° C. under normal pressure.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat, Palladium(IT)acetat/Triscyclohexyl- phosphin oder Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(I[)-chlorid oder Palladium(IT)acetat mit einem Liganden wie Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin.For example, catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (IT) acetate / triscyclohexylphosphine or bis (diphenylphosphaneferrocenyl) palladium (I [) chloride or palladium (IT) acetate with a Ligands such as dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat durchgeführt, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Kaliumacetat und/oder wässrige Natriumcarbonatlösung.Additional reagents are, for example, potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, preference is given to addition reagents, such as, for example, Potassium acetate and / or aqueous sodium carbonate solution.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist 1,2-Dimethoxyethan.Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is 1,2-dimethoxyethane.
Die Verbindungen der Formel (HI) lassen sich nach Verfahren [A] aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The compounds of the formula (III) can be synthesized from the corresponding starting materials by process [A].
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem die Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (IV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials. The compounds of the formula (II) are known or can be prepared by reacting the compounds of the formula
in welcherin which
R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning,
in der ersten Stufe mit Thionylchlorid oder Oxalsäuredichlorid und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formelin the first stage with thionyl chloride or oxalic acid dichloride and in the second stage with a compound of the formula
in welcherin which
R1, R2 und R32 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , R 2 and R 32 have the abovementioned meaning,
umgesetzt werden.be implemented.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Thionylchlorid oder Oxalsäuredichlorid in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reaction of the compound of the formula (V) with thionyl chloride or oxalic acid dichloride in the first stage is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Dichlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, bevorzugt ist Toluol.Inert solvents are, for example, halohydrocarbons such as dichloromethane or dichloroethane, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
Die Umsetzung des entstehenden Carbonsäurechlorids in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel (VI) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reaction of the resulting carboxylic acid chloride in the second stage with a compound of formula (VI) is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range of 50 0 C to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, bevorzugt ist Toluol. Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred. The compounds of formulas (V) and (VI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
In einem alternativen Verfahren kann die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI) auch über die Thiokohlensäurester der Verbindungen der Formel (V) erfolgen.In an alternative process, the reaction of the compounds of the formula (V) with compounds of the formula (VI) can also be carried out via the thiocarbonic acid esters of the compounds of the formula (V).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. The preparation of the compounds of the invention can be illustrated by the following synthesis scheme.
Svntheseschema:Svntheseschema:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.The compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus.The compounds of the present invention are characterized in particular by a favorable anti-retroviral spectrum of activity.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases caused by retroviruses, in particular of HI viruses.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: 1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen RetrovirusinfektionenExamples of indications in human medicine include: 1.) The treatment and prophylaxis of human retrovirus infections
2.) Für die Behandlung und Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV m/LAV genannt) und HTV π verursachten Infektionen und Erkrankungen2.) For the treatment and prophylaxis of HIV I (human immunodeficiency virus, formerly called HTLV m / LAV) and HTV π caused infections and diseases
(AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten(AIDS) and the associated stages such as ARC (AIDS related complex) and LAS (Lymphadenopathy Syndrome) and caused by this virus
Immunschwäche und Enzephalopathie.Immunodeficiency and encephalopathy.
3.) Für die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch Einfach-, Mehrfach- oder Multi-resistente HTV Viren.3.) For the treatment of HIV infections caused by single, multiple or multi-resistant HTV viruses.
Resistente HI-Viren bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische Inhibitoren (RTI), nicht nukleosidische Inhibitoren (NNRTI) oder Proteaseinhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirksprinzipien z.B. T20 (Fusionsinhibitoren).Resistant HIV viruses means e.g. Viruses with resistance to nucleoside inhibitors (RTI), non-nucleoside inhibitors (NNRTI) or protease inhibitors (PI) or viruses with resistance to other principles of action, e.g. T20 (fusion inhibitors).
4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des ABDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger- Zustand).4.) For the treatment or prophylaxis of the ABDS-carrier condition (AIDS transmitter state).
5.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion5.) For the treatment or prophylaxis of HTLV-I or HTLV-II infection
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:Examples of indications in veterinary medicine include:
Infektionen mitInfections with
a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)a) Maedivisna (in sheep and goats)
b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)b) progressive pneumonia virus (PPV) (in sheep and goats)
c) caprine arthirtis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)c) caprine arthirtis encephalitis virus (in sheep and goats)
d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)d) Zwoegerziekte virus (in sheep)
e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)e) infectious anemia (horse) virus
f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirusf) infections caused by the feline leukemia virus
g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefϊzienz (FIV)g) infections caused by the feline immunodeficiency virus (FIV)
h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)h) Infections caused by the Monkey Immunodeficiency Virus (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punke 2, 3 und 4. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.From the field of indication in human medicine, the above-mentioned points 2, 3 and 4 are preferred. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch vorteilhaft, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, eingesetzt werden als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden:The compounds according to the invention can also be used to advantage, in particular in points 2, 3 and 4 above, as constituents of a combination therapy with one or more other compounds active in these areas of application. By way of example, these compounds can be used in combination with effective doses of antivirally active substances based on the principles of action listed below:
Inhibitoren der HTV Protease; beispielhaft seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Tipranavir;Inhibitors of HTV protease; Examples include: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, tipranavir;
Nucleosische und nichtnucleosidische Inhibitoren der HTV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalzitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Emtricitabin, Etravirin, Rilpivirin;Nucleosic and non-nucleosidic inhibitors of HTV reverse transcriptase; Examples include: zidovudine, lamivudine, didanosine, citalitabine, stavudine, abacavir, tenofovir, adefovir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, emtricitabine, etravirine, rilpivirine;
Inhibitoren der HTV Integrase, beispielhaft seien genannt: S 1360, L870810;Inhibitors of HTV integrase, by way of example may be mentioned: S 1360, L870810;
Inhibitoren der HTV Fusion; beispielhaft seien genannt: Pentafuside, T 1249.Inhibitors of HTV fusion; may be mentioned by way of example: Pentafuside, T 1249.
Inhibitoren der Cytochrom P450 Monooxygenase; beispielhaft sei genannt: Ritonavir.Inhibitors of cytochrome P450 monooxygenase; by way of example: ritonavir.
Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen; prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Er- findung zu betrachten.This selection is intended to illustrate the combination options, but not to limit the examples listed here; In principle, any combination of the compounds according to the invention with antivirally active substances should be regarded as within the scope of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszube- reitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), Milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odor remedies.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous both in human and in veterinary medicine, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single doses to give the desired result. Contains a single gift the active substance (s) preferably in amounts of 1 to 80 mg / kg, in particular 1 to 30 mg / kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
A) BeispieleA) Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
AAV Allgemeine Arbeits Vorschrift aq. wässrig, wässrige LösungAAV General working instructions aq. Aqueous, aqueous solution
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)DCI direct chemical ionization (in MS)
DCM DichlormethanDCM dichloromethane
DIPEA DiisopropylethylaminDIPEA diisopropylethylamine
DMA NN-DimethylacetamidDMA N, N-dimethylacetamide
DME DimethoxyethanDME dimethoxyethane
DMF NN-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)DMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (at yield)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent(e)EDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide x HCl eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)ESI electrospray ionization (in MS) h hour (s)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, NN ', N'-tetramethyluronium
Hexafluorophosphathexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectroscopy min minute (s)
MS MassenspektroskopieMS mass spectroscopy
NMR KernresonanzspektroskopieNMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-PyBOP benzotriazole-1-ynyloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium
Hexafluorophosphathexafluorophosphate
R, Retentionszeit (bei HPLC)R, retention time (by HPLC)
RT RaumtemperaturRT room temperature
TBTU 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium
Tetrafluoroborattetrafluoroborate
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
TMOF Trimethylorthoformiat LC-MS- und HPLC-Methoden:TMOF trimethyl orthoformate LC-MS and HPLC methods:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters AHiance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Method 2 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters AHiance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Method 3 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -*5.5 min 10%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Method 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A - * 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -> 4.5 min 5%A ■» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A -> 4.5 min 5% A ■ »6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 208-400 nm.
Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.Method 6 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm. Method 7 (LC-MS): Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A - »4.5 min 5% A -» 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
GC/MS-Methoden:GC / MS methods:
Methode 1 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten).Method 1 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 0 C (0.30 min hold), (1.7 min hold) 50 ° C / min → 120 0 C, 16 ° C / min → 250 0 C, 30 ° C / min → 300 0C.
Enantiomerentrennung:Enantiomerentrennung:
Methode 1 (HPLC, chiral): Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 20 mm, 5 μm; Eluent: 1:1 iso-Hexan : Ethanol/0.2% Eisessig/1% Wasser; Ofen: 5O0C; Fluss: 15ml/min; UV-Detektion: 220 nm. Method 1 (HPLC, chiral): Column: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm × 20 mm, 5 μm; Eluent: 1: 1 iso-hexane: ethanol / 0.2% glacial acetic acid / 1% water; Oven: 5O 0 C; Flow: 15ml / min; UV detection: 220 nm.
Ausgangsverbindungen:Starting Compounds:
Beispiel IAExample IA
t-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylestert-benzyl-4-hydroxypiperidine-4-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 10.52 g (48.64 mmol) l-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonitril in 60 ml konz. Salzsäure wird eine Stunde bei 900C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml Methanol aufgenommen, mit 6 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde bei 500C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit ges. Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Es werden 10.8 g (43.,6 mmol, 90% d. Th.) Produkt erhalten.A solution of 10.52 g (48.64 mmol) of 1-benzyl-4-hydroxypiperidine-4-carbonitrile in 60 ml of conc. Hydrochloric acid is stirred for one hour at 90 ° C. The reaction solution is concentrated by rotary evaporation and dried under high vacuum. The residue obtained is taken up in 150 ml of methanol, with 6 ml of conc. Sulfuric acid and stirred for 1 hour at 50 0 C. After cooling, it is diluted with ethyl acetate and washed with sat. Sodium carbonate solution made alkaline. The organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. 10.8 g (43. 6 mmol, 90% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.08 minLC-MS (Method 4): R, = 2.08 min
MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 250 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 5.28 (s, IH), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.53-2.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO), 2.38-2.2 (m, 2H), 1.9-1.78 (m, 2H), 1.59 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 5.28 (s, IH), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.53-2.4 (m, 2H, partially obscured by DMSO), 2.38-2.2 (m, 2H), 1.9-1.78 (m, 2H), 1.59 (d, 2H).
Beispiel 2AExample 2A
3 -Hydroxypiperidin-3 -carbonsäuremethy lester3-Hydroxy-piperidine-3-carboxylic acid methyl ester
Eine Lösung aus 9 g (33.9 mmol) l-Benzyl-3-hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester in 100 ml Ethanol und 100 ml Essigsäureethylester wird mit 1.08 g (1.02 mmol) Palladium auf Aktivkohle 10%ig und 12.84 g (203.6 mmol) Ammoniumformiat versetzt und 3 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über Kieselgel filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Kieselgel/ Produktgemisch wird mit einer Lösung aus Ethanol/Ammoniak 20:1 ausgerührt, abgesaugt und das Filtrat einrotiert. Es werden 2.19 g (13.8 mmol, 57% d. Th.) Produkt erhalten. A solution of 9 g (33.9 mmol) of methyl 1-benzyl-3-hydroxypiperidine-3-carboxylate in 100 ml of ethanol and 100 ml of ethyl acetate is mixed with 108 g (1.02 mmol) of palladium on activated carbon 10% and 12.84 g (203.6 mmol) of ammonium formate and stirred at 80 0 C for 3 hours. After cooling, the reaction solution is filtered through silica gel and washed with ethanol. The silica gel / product mixture is stirred with a solution of ethanol / ammonia 20: 1, filtered with suction and the filtrate evaporated. 2.19 g (13.8 mmol, 57% of theory) of product are obtained.
GC-MS (Methode 1): R, = 5.43 minGC-MS (Method 1): R, = 5.43 min
MS (ESIpos): m/z = 159 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 159 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.6 (s, 3H), 2.7-2.45 (m, 4H, teilweise verdeckt durch DMSO), 1.95-1.8 (m, IH), 1.65-1.5 (m, 2H), 1.4-1.27 (m, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.6 (s, 3H), 2.7-2.45 (m, 4H, partially obscured by DMSO), 1.95-1.8 (m, IH), 1.65-1.5 (m , 2H), 1.4-1.27 (m, IH).
Beispiel 3AExample 3A
4-Hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylesterOf 4-hydroxypiperidine-4-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 15.5 g (62.2 mmol) l-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester aus Beispiel IA, 0.662 g (0.62 mmol) Palladium auf Aktivkohle und 11.76 g (186.5 mmol) Ammoniumformiat werden nach dem in Beispiel 2A beschriebenen Verfahren 9.68 g (60.8 mmol, 98% d. Th.) Produkt erhalten.Starting from 15.5 g (62.2 mmol) of methyl L-benzyl-4-hydroxypiperidine-4-carboxylate from Example IA, 0.662 g (0.62 mmol) of palladium on charcoal and 11.76 g (186.5 mmol) of ammonium formate, 9.68 g are obtained according to the process described in Example 2A (60.8 mmol, 98% of theory) of product.
GC-MS (Methode 1): R, = 5.59 minGC-MS (Method 1): R, = 5.59 min
MS (ESIpos): m/z = 160MS (ESIpos): m / z = 160
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.67 (s, 3H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.73-2.6 (m,2H), 1.85-1.7 (m, 2H), 1.5 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.67 (s, 3H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.73-2.6 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 2H), 1.5 (d, 2H).
Beispiel 4AExample 4A
1-Benzyl -3-methyl 3-hydroxypiperidin-l,3-dicarboxylat 1-Benzyl-3-methyl-3-hydroxy-piperidine-1,3-dicarboxylate
Eine Lösung aus 5.27 g (29.8 mmol) 3-Hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester aus Beispiel 2A in 100 ml DMF wird mit 15.57 ml (89.4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung aus 6.1 g (35.75 mmol) Chlorameisensäurebenzylester in 50 ml DMF zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Salzsäure und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Das erhaltene Produktgemisch wird in 200 ml Methanol gelöst, mit konz. Schwefelsäure versetzt und über Nacht am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Es werden 4.9 g (16.7 mmol, 54% d. Th.) Produkt erhalten.A solution of 5.27 g (29.8 mmol) of methyl 3-hydroxypiperidine-3-carboxylate from Example 2A in 100 ml of DMF is mixed with 15.57 ml (89.4 mmol) of N, N-diisopropylethylamine. Under ice-cooling, a solution of 6.1 g (35.75 mmol) of benzyl chloroformate in 50 ml of DMF is added dropwise. It is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction solution is diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with 1 molar hydrochloric acid and with sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. The residue obtained is separated by preparative HPLC. The product mixture obtained is dissolved in 200 ml of methanol, treated with conc. Sulfuric acid and stirred overnight at reflux. After cooling, the reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and dried in a high vacuum. 4.9 g (16.7 mmol, 54% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.98 minLC-MS (Method 3): R, = 1.98 min
MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 294 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.27 (m, 5H), 5.68-5.53 (m, IH), 5.13-4.95 (m, 2H), 3.72- 3.48 (m, 4H), 3.4-3.25 (m, 2H, teilweise verdeckt durch Wasser), 3.2-3.05 (m, IH), 1.92-1.75 (m, IH), 1.75-1.6 (m, 2H), 1.5-1.48 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.4-7.27 (m, 5H), 5.68-5.53 (m, IH), 5.13-4.95 (m, 2H), 3.72-3.48 (m, 4H ), 3.4-3.25 (m, 2H, partially obscured by water), 3.2-3.05 (m, IH), 1.92-1.75 (m, IH), 1.75-1.6 (m, 2H), 1.5-1.48 (m, IH ).
Beispiel 5AExample 5A
1-Benzyl -4-methyl 4-hydroxypiperidin-l,4-dicarboxylat1-Benzyl-4-methyl-4-hydroxy-piperidine-1,4-dicarboxylate
Ausgehend von 9.7 g (60.75 mmol) 4-Hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester aus Beispiel 3A und 1 1.4 g (66.82 mmol) Chlorameisensäurebenzylester werden nach dem in Beispiel 4A beschriebenen Verfahren und nach Reinigung über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1 :1) 8.27 g (28.2 mmol, 45% d. Th.) Produkt erhalten. Starting from 9.7 g (60.75 mmol) 4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid methyl ester from Example 3A and 1.4 g (66.82 mmol) of benzyl chloroformate are prepared by the method described in Example 4A and after purification on a silica gel column (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate : 1) 8.27 g (28.2 mmol, 45% of theory) of product.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.7 minLC-MS (Method 2): R, = 1.7 min
MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 294 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.4-7.28 (m, 5H), 5.6 (s, IH), 5.08 (s, 2H), 3.8-3.7 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.6 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.4-7.28 (m, 5H), 5.6 (s, IH), 5.08 (s, 2H), 3.8-3.7 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.6 (d, 2H).
Beispiel 6AExample 6A
4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure-(l-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)-ester4-bromo-5-chloro-2-methyl-phenylacetic acid (l-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) ester
3.00 g (11.4 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure (Beispiel XXIII-8 aus WO 97/01535) werden in 30 ml Toluol vorgelegt, mit 2.5 ml (34.3 mmol) Thionylchlorid versetzt und 7 Stunden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in 30 ml Toluol zusammen mit 1.96 g (11.4 mmol) 1-Hydroxy-cyclohexancarbonsäureethylester zwei Tage unter Rückfluss. Es wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 95:5) gereinigt. Man erhält 4.20 g (88% d. Th.) Produkt.3.00 g (11.4 mmol) of 4-bromo-5-chloro-2-methyl-phenylacetic acid (Example XXIII-8 from WO 97/01535) are initially charged in 30 ml of toluene, treated with 2.5 ml (34.3 mmol) of thionyl chloride and 7 hours until to stop the hydrogen chloride evolution at 80 0 C stirred. After cooling, the mixture is concentrated and the resulting acid chloride is refluxed in 30 ml of toluene together with 1.96 g (11.4 mmol) of ethyl 1-hydroxycyclohexanecarboxylate for two days under reflux. It is concentrated and the residue is purified by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 95: 5). 4.20 g (88% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.26 minLC-MS (Method 1): R, = 3.26 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 417 (M + H) + .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(J6): δ = 7.63 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.75-1.63 (m, 2 H), 1.59-1.49 (m, 3 H), 1.45-1.20 (m, 3 H), 1.10 (t, 3 H). AAV 1: Veresterung 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (J 6 ): δ = 7.63 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 3H), 1.10 (t , 3H). AAV 1: esterification
Die Phenylessigsäure wird in Toluol vorgelegt, mit Thionylchlorid (3 eq) versetzt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in Toluol zusammen mit dem Hydroxycarbonsäureester zwei Tage unter Rückfluss. Man engt ein und reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erfolgen.The phenylacetic acid is initially charged in toluene, treated with thionyl chloride (3 eq) and stirred at 80 ° C until the evolution of hydrogen chloride. After cooling, the mixture is concentrated and the resulting acid chloride in toluene heated together with the hydroxycarboxylic acid ester for two days under reflux. It is concentrated and optionally purified or separated diastereomers by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient). Alternatively, the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by preparative HPLC (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
AAV 2:AAV 2:
Die Phenylessigsäure wird in Toluol vorgelegt, mit Oxalsäuredichlorid (5 eq.) versetzt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in Toluol zusammen mit dem Hydroxycarbonsäureester über Nacht bei 1400C. Man engt ein und reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erfolgen.The phenylacetic acid is initially charged in toluene, admixed with oxalic acid dichloride (5 eq.) And stirred at 80 ° C. until the evolution of hydrogen chloride has ended. After cooling, the mixture is concentrated and the resulting acid chloride is heated in toluene together with the hydroxycarboxylic acid ester overnight at 140 ° C. It is concentrated and, if appropriate, purified or separated by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient). Alternatively, the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by preparative HPLC (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
Beispiel 7AExample 7A
(4-Brom-2-ethoxy-5-methyl-phenyl)essigsäure(4-Bromo-2-ethoxy-5-methyl-phenyl) acetic acid
1 g (4.05 mmol) (4-Brom-2-fluor-phenyl)essigsäure werden in 12 ml einer 21%igen Lösung von Natriumethylat in Ethanol in der Mikrowelle 3 h auf 180° erhitzt, wobei ein Druck von ca. 14 bar entsteht. Nach dem Abkühlen wird mit ges. Kochsalzlösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 565 mg (49% d. Th.) Kristalle.1 g (4.05 mmol) of (4-bromo-2-fluoro-phenyl) -acetic acid are heated to 180 ° in 12 ml of a 21% solution of sodium ethylate in ethanol in the microwave for 3 h at a pressure of about 14 bar , After cooling, with sat. Brine and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative HPLC (RP 18- Pillar; Mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid). Yield: 565 mg (49% of theory) of crystals.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.10 minLC-MS (Method 1): R, = 2.10 min
MS (ESIneg): m/z = 271 (M-H)+.MS (ES Ineg): m / z = 271 (MH) + .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.2 (b, IH), 7.04 (s, IH), 7.02 (s, IH), 4.0 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (t, 3H) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 12.2 (b, IH), 7.04 (s, IH), 7.02 (s, IH), 4.0 (q, 2H), 3.43 (s, 2H) , 2.24 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
Analog zu Beispiel 6A, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Phenylessigsäuren sind teilweise bekannt aus WO 97/01535 oder WO 99/55673 bzw. werden hierzu analog hergestellt, die Hydroxy- carbonsäureester sind erhältlich aus den entsprechenden Cyanhydrinen gemäß T. Bretschneider, J. Benet-Buchholz, R. Fischer, R. Nauen, Chimia 2003, 57, 697-701.Analogously to Example 6A, the respective AAV and the general information on the preparation, the following compounds are prepared. The phenylacetic acids are known in some cases from WO 97/01535 or WO 99/55673 or are prepared analogously thereto, the hydroxy carboxylic acid esters are obtainable from the corresponding cyanohydrins according to T. Bretschneider, J. Benet-Buchholz, R. Fischer, R. Nauen , Chimia 2003, 57, 697-701.
Beispiel 35A Example 35A
1-Benzyl 3-methyl 3-{[(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetyl]oxy}piperidin-l ,3-dicarboxylat1-Benzyl 3-methyl 3 - {[(4-bromo-5-chloro-2-methylphenyl) acetyl] oxy} piperidine 1,3-dicarboxylate
Eine Lösung aus 14.8 g (56.23 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)essigsäure in 250 ml Toluol wird mit 13.1 g (56.23 mmol) Thiokohlensäure-O,O-di-(2-pyridylester), 0.624 g (5.11 mmol) 4- Dimethylaminopyridin und 15.3 g (51.12 mmol) l-Benzyl-3-methyl-3-hydroxypiperidin-l,3- dicarboxylat aus Beispiel 4A versetzt und 12 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlen wird einrotiert und der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Man erhält 5.8 g (20% d. Th.) Produkt.A solution of 14.8 g (56.23 mmol) of 4-bromo-5-chloro-2-methylphenyl) acetic acid in 250 ml of toluene is treated with 13.1 g (56.23 mmol) of thiocarbonic acid O, O-di- (2-pyridyl ester), 0.624 g (5.11 mmol) of 4-dimethylaminopyridine and 15.3 g (51.12 mmol) of 1-benzyl-3-methyl-3-hydroxypiperidine-1,3-dicarboxylate from Example 4A are added and the mixture is stirred at 80 ° C. for 12 hours. After cooling, it is concentrated by rotary evaporation and the residue obtained is separated by preparative HPLC. This gives 5.8 g (20% of theory) of product.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.96 minLC-MS (Method 2): R, = 2.96 min
MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 538 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.34 (d, 7H), 5.14-5.02 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, IH), 3.94 (d, IH), 3.69-3.51 (m, 5H), 3.45-3.23 (m, IH, verdeckt durch Wasser), 3.07-2.85 (m, IH), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.78 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.34 (d, 7H), 5.14-5.02 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, IH), 3.94 (d, IH), 3.69-3.51 ( m, 5H), 3.45-3.23 (m, IH concealed by water), 3.07-2.85 (m, IH), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.78 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H ).
Beispiel 36AExample 36A
3-(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on3- (4-bromo-5-chloro-2-methylphenyl) -4-hydroxy-l-oxa-spiro [4.5] dec-3-en-2-one
Unter Argon legt man bei 0 0C 1.29 g (11.5 mmol) Kalium-tert.-butylat in 30 ml DMF vor, tropft eine Lösung aus 3.20 g (7.66 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure-(l-ethoxy- carbonyl-cyclohexyl)-ester (Beispiel 6A) in 30 ml DMF hinzu und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eiskalte IN wässrige Hydrochlorid-Lösung gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2.73 g (96% d. Th.) Produkt. Under argon sets at 0 0 C 1.29 g (11.5 mmol) of potassium tert-butoxide before in 30 ml DMF, dropwise, a solution of 3.20 g (7.66 mmol) of 4-bromo-5-chloro-2-methyl-phenylacetic acid (l-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) ester (Example 6A) in 30 ml of DMF and stirred overnight at RT. The reaction mixture is then poured into ice-cold IN aqueous hydrochloride solution, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. This gives 2.73 g (96% of theory) of product.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.53 minLC-MS (Method 1): R, = 2.53 min
MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 371 (M + H) + .
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.4 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.89 (dt, 2 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.66-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.16 (m, 1 H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.4 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (dt, 2H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.34-1.16 (m, 1H).
AAV 3: Dieckmann-KondensationAAV 3: Dieckmann Condensation
Unter Argon legt man bei 00C Kalium-tert.-butylat (1.5 eq) in DMF vor, tropft eine Lösung aus Phenylessigsäureester in DMF hinzu und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eiskalte IN wässrige Hydrochlorid-Lösung gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels präparativer FIPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril- Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.Under argon, potassium tert-butoxide (1.5 eq) in DMF is added at 0 ° C., a solution of phenylacetic acid ester in DMF is added dropwise and the mixture is stirred at RT overnight. The reaction mixture is then poured into ice-cold IN aqueous hydrochloride solution, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. Diastereomers are optionally purified or separated by preparative FIPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid). Alternatively, the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
Falls bei der Gabe auf eiskalte IN wässrige Hydrochlorid-Lösung kein Niederschlag ausfallt, kann alternativ die wässrige Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert werden. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert, engt ein und reinigt wie beschrieben auf.Alternatively, if no precipitate is precipitated upon administration to ice-cold IN aqueous hydrochloric acid solution, the aqueous solution may alternatively be extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified as described.
Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Ein Teil der Produkte wird nach chromatographischer Trennung der Diastereomeren- bzw. der Enantiomerengemische erhalten.Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared. Some of the products are obtained after chromatographic separation of the diastereomer or the enantiomer mixtures.
Analog zu Beispiel 6A, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wird die folgende Verbindung hergestellt:Analogously to Example 6A, the respective AAV and the general information on the preparation, the following compound is prepared:
Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wird die folgende Verbindung hergestellt. Analogously to Example 36A, AAV 3 and the general information on the preparation of the following compound is prepared.
Beispiel 55AExample 55A
l-[2-(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetoxy]cycloheptancarbonsäure-ethylesterl- [2 (4-bromo-5-chloro-2-methylphenyl) acetoxy] cycloheptanecarboxylic acid ethyl ester
Eine Lösung von 1.326 g (4.88 mmol) (4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenyl)-essigsäure in 25 ml MTBE wird mit 1.388 g (5.86 mmol) Thiokohlensäure-O,O-di-(2-pyridylester), 1.0 g (5.37 mmol) 1-Hydroxy-cycloheptancarbonsäure-ethylester und 60 mg ( 0.49 mmol) DMAP versetzt und über Nacht am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Niederschlag abfϊltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft (2.5 g). Nach Kieselgelchromatographie mit iso-Hexan/Ethylacetat 20:1 erhält man 1.29 g (45% d.Th.) eines Öls.A solution of 1.326 g (4.88 mmol) of (4-bromo-5-chloro-2-methylphenyl) -acetic acid in 25 ml of MTBE is charged with 1.388 g (5.86 mmol) of thiocarbonic acid O, O-di (2-pyridyl ester ), 1.0 g (5.37 mmol) of ethyl 1-hydroxycycloheptanecarboxylate and 60 mg (0.49 mmol) of DMAP are added and the mixture is refluxed overnight. After cooling, the precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo (2.5 g). After silica gel chromatography with iso-hexane / ethyl acetate 20: 1, 1.29 g (45% of theory) of an oil are obtained.
LC-MS (Methode 5): R1 = 4.80 min MS (ESIpos): m/z = 507 (M+77)+ LC-MS (Method 5): R 1 = 4.80 min MS (ESIpos): m / z = 507 (M + 77) +
Analog der Vorschrift für Beispiel 55A wird hergestellt:Analogously to the procedure for Example 55A is prepared:
Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt.Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared.
Ausführungsbeispieleembodiments
Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt.Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared.
Beispiel 17 Example 17
3 -(2-Chlor-5-methy 1-bipheny 1-4-y l)-4-hydroxy- 1 -oxasp iro [4.5 ] dec-3 -en-2-on3 - (2-chloro-5-methyl-1-biphenyl-1-yl) -4-hydroxy-1-oxaspiro [4.5] dec-3-ene-2-one
Es werden 100 mg (0.27 mmol) 3-(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l- oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 36A), 36.1 mg (0.30 mmol) Phenylboronsäure, 1.8 mg (0.01 mmol) Palladium(II)acetat, 9.0 mg (0.02 mmol) Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)- phosphin und 263 mg (0.81 mmol) Cäsiumcarbonat zusammengegeben. Man entgast und belüftet zweimal mit Argon, setzt 1 ml DME hinzu, entgast und belüftet zweimal mit Argon und erwärmt über Nacht auf 500C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in IN wässrige Hydrochlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Nach präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril- Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erhält man 62 mg (63% d. Th.) Produkt.100 mg (0.27 mmol) of 3- (4-bromo-5-chloro-2-methylphenyl) -4-hydroxy-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-2-one (Example 36A), 36.1 mg (0.30 mmol) phenylboronic acid, 1.8 mg (0.01 mmol) palladium (II) acetate, 9.0 mg (0.02 mmol) dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine and 263 mg ( 0.81 mmol) cesium carbonate combined. It is degassed and aerated twice with argon, added 1 ml of DME, degassed and aerated twice with argon and heated to 50 0 C overnight. After cooling, the reaction mixture is poured into 1 N aqueous hydrochloride solution, the aqueous phase is extracted with DCM, The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. After preparative HPLC (RP 18 column, eluent: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid), 62 mg (63% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.49 minLC-MS (Method 2): R 4 = 2.49 min
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 369 (M + H) + .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.4 (s, 1 H), 7.52-7.38 (m, 5 H), 7.31 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92 (dt, 2 H), 1.79-1.68 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.19 (m, 1 H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 12.4 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.31 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (dt, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.67-1.52 (m, 4H), 1.34-1.19 (m, 1H).
AAV 4: Suzuki-Kupplung (1)AAV 4: Suzuki coupling (1)
Das Arylhalogenid (1.0 eq), die Boronsäure (1.1 eq), der Katalysator Palladium (II)acetat (0.03 eq), der Ligand Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin (0.07 eq) und die BaseThe aryl halide (1.0 eq), the boronic acid (1.1 eq), the catalyst palladium (II) acetate (0.03 eq), the ligand dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine (0.07 eq) and the base
Cäsiumcarbonat (3 eq) werden zusammengegeben. Man entgast und belüftet zweimal mit Argon, setzt DME hinzu, entgast und belüftet zweimal mit Argon und erwärmt über Nacht auf 500C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in IN wässrige Hydrochlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Cesium carbonate (3 eq) are combined. It is degassed and aerated twice with argon, DME is added, degassed and aerated twice with argon and heated overnight at 50 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into 1 N hydrochloric acid solution, the aqueous phase is extracted with DCM, the dried combined organic phases over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile).
Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.Water gradient, 0.1% formic acid). Alternatively, the purification by Column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or flash chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate gradient) take place.
AAV 5: Suzuki-Kupplung (2)AAV 5: Suzuki coupling (2)
Das Arylhalogenid (1.0 eq), die Boronsäure (1.1 eq) und DME werden zusammengegeben und dreimal entgast und mit Argon belüftet. Man gibt den Katalysator Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) (0.06 eq) und eine entgaste 20%ige wässrige Natriumcarbonat-Lösung (10 eq) hinzu und erwärmt über Nacht auf 800C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in IN wässrige Salzsäure, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.The aryl halide (1.0 eq), the boronic acid (1.1 eq) and DME are combined and degassed three times and aerated with argon. The catalyst is added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (0.06 eq) and a degassed 20% aqueous sodium carbonate solution (10 eq) and heated overnight at 80 0 C. After cooling, the reaction mixture is poured into In aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted with DCM, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid). Alternatively, the purification can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
Alternativ kann auch eine Mischung aus Toluol und Ethanol als Lösungsmittel verwendet und unter Rückfiuss erhitzt werden.Alternatively, a mixture of toluene and ethanol may also be used as the solvent and heated under reflux.
AAV 6: Suzuki-Kupplung (3)AAV 6: Suzuki coupling (3)
Das Arylhalogenid (1.0 eq) und die Boronsäure (1.1 eq) werden in DME, Wasser und Ethanol (3:2:1) zusammengegeben, dreimal entgast und mit Argon belüftet. Man gibt den Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.04 eq) und Cäsiumcarbonat (3eq.) hinzu und erwärmt über Nacht auf 500C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 1 molare wässrige Salzsäure, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.The aryl halide (1.0 eq) and boronic acid (1.1 eq) are combined in DME, water and ethanol (3: 2: 1), degassed three times, and vented with argon. The catalyst is added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.04 eq) and cesium carbonate (3eq.) And heated overnight at 50 0 C. After cooling, the reaction mixture is poured into 1 molar aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted DCM, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid). Alternatively, the purification can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
Analog zu Beispiel 17, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Analogously to Example 17, the respective AAV and the general information on the preparation, the following compounds are prepared:
Beispiel 94Example 94
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3- y 1] methansulfonamid-trifluoracetatN- [2'-Chloro-4 '- (4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7-azaspiro [4.5] dec-3-en-3-yl) -5'-methylbiphenyl-3-yl ] methanesulfonamide trifluoroacetate
Eine Lösung aus 44 mg (0.07 mmol) Benzyl-3-{2-chlor-5-methyl-3'-[(methylsulfonyl)amino]- biphenyl-4-yl}-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-carboxylat aus Beispiel 73 in 3 ml Trifluoressigsäure wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Es werden 50 mg (0.09 mmol, 83% d. Th.) Produkt erhalten.A solution of 44 mg (0.07 mmol) of benzyl 3- {2-chloro-5-methyl-3 '- [(methylsulfonyl) amino] biphenyl-4-yl} -4-hydroxy-2-oxo-1-oxa 7-azaspiro [4.5] dec-3-en-7-carboxylate from Example 73 in 3 ml trifluoroacetic acid is stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated in a rotary evaporator and reacted further without purification. 50 mg (0.09 mmol, 83% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.50 minLC-MS (Method 1): R, = 1.50 min
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+ Beispiel 95MS (ESIpos): m / z = 463 (M + H) + Example 95
3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2-one-hydrochlorid3- [2-Chloro-5-methyl-3 '- (methylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -4-hydroxy-1-oxa-7-azaspiro [4.5] dec-3-en-2-one hydrochloride
Xlxl
H' H '
Eine Lösung von 1.4 g (2.41 mmol) Benzyl-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl- 4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-carboxylat aus Beispiel 74 in 15 ml Trifluoressigsäure wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und der erhaltene Rückstand über präparative HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/ Wasser + 1 Vol% IN Salzsäure). Es werden 938 mg (1.9 mmol, 80% d. Th.) Produkt erhalten.A solution of 1.4 g (2.41 mmol) of benzyl 3- [2-chloro-5-methyl-3 '- (methylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7-azaspiro [4.5] Dec-3-ene-7-carboxylate from Example 74 in 15 ml trifluoroacetic acid is stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated by rotary evaporation and the residue obtained is separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water + 1% by volume of 1 N hydrochloric acid). 938 mg (1.9 mmol, 80% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.93 min.LC-MS (Method 1): R, = 2.93 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 9.84-9.67 (m, IH), 9.0-8.78 (m, IH), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.9- 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.66-3.53 (m, IH), 3.42 (d, IH), 3.26-3.2 (m, IH, verdeckt durch Wasser), 3.0-2.86 (m, IH), 2.5 (s, 3H), 2.4-2.27 (m, IH), 2.24 (s, 3H), 2.0-1.77 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 9.84-9.67 (m, IH), 9.0-8.78 (m, IH), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.9-7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.66-3.53 (m, IH), 3.42 (d, IH), 3.26-3.2 (m, IH, obscured by water), 3.0-2.86 (m, IH), 2.5 ( s, 3H), 2.4-2.27 (m, IH), 2.24 (s, 3H), 2.0-1.77 (m, 3H).
Beispiel 96Example 96
3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-l-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2-one-hydrochlorid3- [2-Chloro-5-methyl-3 '- (methylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -4-hydroxy-1-oxa-8-azaspiro [4.5] dec-3-ene-2-one hydrochloride
,Cl, Cl
H' Eine Lösung aus 1.15 g (1.97 mmol) Benzyl-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl- 4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-8-carboxylat aus Beispiel 72 in 10 ml Trifluoressigsäure wird 2 Stunden bei 400C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und der erhaltene Rückstand über präparative HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser + 1 Vol% IN Salzsäure). Es werden 700 mg (1.4 mmol, 68% d. Th.) Produkt erhalten.H' A solution of 1.15 g (1.97 mmol) of benzyl 3- [2-chloro-5-methyl-3 '- (methylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-8-azaspiro [4.5] Dec-3-ene-8-carboxylate from Example 72 in 10 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 40 ° C. for 2 hours. The reaction solution is concentrated by rotary evaporation and the residue obtained is separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water + 1% by volume of 1 N hydrochloric acid). 700 mg (1.4 mmol, 68% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methodel): R1 = 1.49 min.LC-MS (Methodel): R 1 = 1.49 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 448 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.9-8.67 (m, IH), 8.67-8.47 (m, IH), 7.99-7.9 (m, 2H), 7.86- 7.7 (m, 2H), 7.4 (s, IH), 7.29 (s, IH), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.0 (m, 3H), 2.3-2.07 (m, 6H), 1.72 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.9-8.67 (m, IH), 8.67-8.47 (m, IH), 7.99-7.9 (m, 2H), 7.86-7.7 (m, 2H ), 7.4 (s, IH), 7.29 (s, IH), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.0 (m, 3H), 2.3-2.07 (m, 6H), 1.72 (d, 2H).
AW7:AW7:
Das Piperidin-Derivat (1 eq.), Kaliumcarbonat (3 eq.) und das Bromderivat (1.1 eq.) werden in DMF 12 Stunden bei 500C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über eine präparative HPLC getrennt.The piperidine derivative (1 eq.), Potassium carbonate (3 eq.) And the bromo derivative (1.1 eq.) Are stirred in DMF at 50 ° C. for 12 hours. After cooling, the reaction solution is separated by preparative HPLC.
AAV 8:AAV 8:
Die entsprechende Säure (1.6 eq.), HATU (1.5 eq.) und N,N-Diisopropylethylamin werden in DMF vorgelegt und mit dem Amin (1 eq.) versetzt. Diese Lösung rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 1 molarer Salzsäure gequenscht und über eine präparative HPLC getrennt.The corresponding acid (1.6 eq.), HATU (1.5 eq.) And N, N-diisopropylethylamine are initially charged in DMF and admixed with the amine (1 eq.). This solution is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is quenched with 1 molar hydrochloric acid and separated by preparative HPLC.
AAV 9:AAV 9:
Das Piperidin-Derivat (1 eq.) wird in Pyridin gelöst, das entsprechende Säurechlorid (1.5 eq.) wird zugegeben und 2 Stunden bei 800C gerührt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC getrennt.The piperidine derivative (1 eq.) Is dissolved in pyridine, the corresponding acid chloride (1.5 eq.) Is added and stirred at 80 0 C for 2 hours. The reaction solution is separated by preparative HPLC.
AAV lO:AAV 10:
Das Piperidin-Derivat (1 eq.) wird in DMF gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (3 eq.) versetzt. Es wird das entsprechende Säurechlorid (1.3 eq.) zugetropft und 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC getrennt.The piperidine derivative (1 eq.) Is dissolved in DMF and treated with N, N-diisopropylethylamine (3 eq.). The appropriate acid chloride (1.3 eq.) Was added dropwise and stirred for 1 hour at RT. The reaction solution is separated by preparative HPLC.
Aus Beispiel 94 bis 96, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt. From Examples 94 to 96, the respective AAV and the general information on the preparation of the following compounds are prepared.
Beispiel 161Example 161
2-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7- azaspiro[4.5]dec-3-en-7-yl}-N-(pyridin-4-ylmethyl)acetamid2- {3- [2-chloro-5-methyl-3 '- (methylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7-azaspiro [4.5] dec-3-ene -7-yl} -N- (pyridin-4-ylmethyl) acetamide
Eine Lösung aus 47 mg (0.087 mmol) {3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]- 4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-yl}essigsäure aus Beispiel 160 in 5 ml DMF wird mit 49.8 mg (0.313 mmol) HATU, 0.061 mml (0.349 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 14.2 mg (0.313 mmol) 4-(Aminomethyl)pyridin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 ml 1 molarer Salzsäure gequenscht und über eine präparative HPLC getrennt. Es werden 15 mg (0.025 mmol, 28% d. Th.) Produkt erhalten. LC-MS (Methode 1): R4 = 1.32 minA solution of 47 mg (0.087 mmol) of {3- [2-chloro-5-methyl-3 '- (methylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7-azaspiro [ 4.5] dec-3-en-7-yl} acetic acid from Example 160 in 5 ml DMF is treated with 49.8 mg (0.313 mmol) HATU, 0.061 mmol (0.349 mmol) N, N-diisopropylethylamine and 14.2 mg (0.313 mmol) 4 (Aminomethyl) pyridine and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is quenched with 1 ml of 1 molar hydrochloric acid and separated by preparative HPLC. 15 mg (0.025 mmol, 28% of theory) of product are obtained. LC-MS (method 1): R 4 = 1.32 min
MS (ESIpos): m/z = 596 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 596 (M + H) +
AAV Il:AAV Il:
Eine Lösung aus der Säure (1 eq.) in DMF wird mit HATU (1.5 eq), N,N-Diisopropylethylamin (4 eq.) und dem entsprechenden Amin (1.5 eq.) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 molarer Salzsäure gequenscht und über präparative HPLC getrennt.A solution of the acid (1 eq.) In DMF is added with HATU (1.5 eq), N, N-diisopropylethylamine (4 eq.) And the corresponding amine (1.5 eq.) And stirred overnight at room temperature. The reaction solution is quenched with 1 molar hydrochloric acid and separated by preparative HPLC.
Ananlog zu Beispiel 161 und der AAV 11 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:Ananlog to Example 161 and AAV 11, the following compounds are prepared:
Beispiel 171Example 171
3-(4'-Amino-2-chlor-5-methylbiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on3- (4'-Amino-2-chloro-5-methylbiphenyl-4-yl) -4-hydroxy-l-oxa-spiro [4.5] dec-3-en-2-one
Eine Lösung aus 145 mg (0.35 mmol) 3-(2-Chlor-5-methyl-4'-nitrobiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-l- oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on aus Beispiel 47 wird in 15 ml Essigsäure vorgelegt und mit 136.9 mg (2.45 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 5O0C gerührt. Die Suspension wird abfiltriert, mit DMSO gewaschen und das Filtrat einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 130 mg (0.34 mmol, 97% d. Th.) Produkt erhalten.A solution of 145 mg (0.35 mmol) of 3- (2-chloro-5-methyl-4'-nitrobiphenyl-4-yl) -4-hydroxy-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-2-one from Example 47 is initially charged in 15 ml of acetic acid and admixed with 136.9 mg (2.45 mmol) of iron powder. The reaction solution is stirred for 12 hours at 5O 0 C. The suspension is filtered off, washed with DMSO and the filtrate evaporated. The residue obtained is separated by preparative HPLC. 130 mg (0.34 mmol, 97% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.05 minLC-MS (Method 2): R, = 2.05 min
MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+ 1H-KfMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 8d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05- 1.87 (m, 2H), 1.8-1.43 (m, 7H), 1.37-1.16 (m, IH).MS (ESIpos): m / z = 384 (M + H) + 1 H-KfMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.52 8d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 2H ), 1.8-1.43 (m, 7H), 1.37-1.16 (m, IH).
AAV 12:AAV 12:
Die Nitroverbindung (1 eq.) wird in Essigsäure vorgelegt und mit Eisenpulver (7 eq.) versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 500C gerührt. Die Suspension wird abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt.The nitro compound (1 eq.) Is placed in acetic acid and mixed with iron powder (7 eq.). The reaction solution is stirred at 50 ° C. for 12 hours. The suspension is filtered off and the filtrate evaporated. The residue obtained is separated by preparative HPLC.
Analog Beispiel 171 und AAV 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 171 and AAV 12:
Beispiel 176Example 176
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]methan- SulfonamidN- [2'-Chloro-4 '- (4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-3-yl) -5'-methylbiphenyl-3-yl] -methane sulfonamide
Eine Lösung aus 445 mg (1.16 mmol) 3-(3'-Amino-2-chlor-5-methylbiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-l- oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on aus Beispiel 172 in 15 ml Pyridin wird mit 0.1 ml (1.27 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt und 12 Stunden bei 400C gerührt. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 386 mg (0.84 mmol, 72% d. Th.) Produkt erhalten.A solution of 445 mg (1.16 mmol) of 3- (3'-amino-2-chloro-5-methylbiphenyl-4-yl) -4-hydroxy-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-2-one from Example 172 in 15 ml of pyridine is mixed with 0.1 ml (1.27 mmol) of methanesulfonyl chloride and stirred at 40 0 C for 12 hours. The solvent is removed by rotary evaporation and the residue obtained is separated by preparative HPLC. 386 mg (0.84 mmol, 72% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 2):R, = 2.19 minLC-MS (Method 2): R, = 2.19 min
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, IH), 9.91 (s, IH), 7.49-7.38 (m, IH), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.16 (d, IH), 3.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.81-1.48 (m, 6H), 1.35-1.17 (m, IH).MS (ESIpos): m / z = 462 (M + H) + 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.4 (s, IH), 9.91 (s, IH), 7.49-7.38 (m, IH), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.16 ( d, IH), 3.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.81-1.48 (m, 6H), 1.35-1.17 (m, IH).
AAV 13:AAV 13:
Das Amin (1 eq.) wird in Pyridin gelöst und mit dem entsprechenden Säurechlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 400C gerührt und nach dem Abkühlen über präparative HPLC getrennt.The amine (1 eq.) Is dissolved in pyridine and treated with the appropriate acid chloride. The reaction solution is stirred for 12 hours at 40 0 C and separated after cooling via preparative HPLC.
AAV 14:AAV 14:
Die entsprechende Säure (1.6 eq.), HATU (1.5 eq.) und DMAP (4 eq.) werden in DMF vorgelegt und mit dem Amin (1 eq.) versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und reinigt anschließend über präparative HPLC.The corresponding acid (1.6 eq.), HATU (1.5 eq.) And DMAP (4 eq.) Are initially charged in DMF and admixed with the amine (1 eq.). The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then purified by preparative HPLC.
AAV 15:AAV 15:
Das Amin (0.164 mmol, 1 eq.) wird in Pyridin gelöst und mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid (3 eq.) versetzt und 18 Stunden bei 4O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird extrahiert und über präparative HPLC getrennt.The amine (0.164 mmol, 1 eq.) Is dissolved in pyridine and treated with the corresponding sulfonyl chloride (3 eq.) And stirred for 18 hours at 4O 0 C. After cooling, the mixture is extracted and separated by preparative HPLC.
Analog zu Beispiel 176 und der jeweiligen AAV 13 und AAV 14 werden folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Example 176 and the respective AAV 13 and AAV 14, the following compounds are prepared:
Beispiel 184Example 184
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-4,5'-dimethylbiphenyl-3- yljacetamidN- [2'-Chloro-4 '- (4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-3-yl) -4,5'-dimethylbiphenyl-3-ylacetamide
155 mg (0.308 mmol) 3-(2-Chlor-4',5-dimethyl-3'-nitrobiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]- dec-3-en-2-on aus Beispiel 83 wird in Essigsäure vorgelegt und mit 120.4 mg (2.2 mmol) Eisenpulver versetzt. Es wird 3 Stunden bei 500C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und das entstandene Zwischenprodukt wird in 4 ml Pyridin aufgenommen. Es wird 42 mg (0.369 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben und 3 Stunden bei 500C gerührt. Es werden 69 mg (0.16 mmol, 48% d. Th.) Produkt erhalten155 mg (0.308 mmol) of 3- (2-chloro-4 ', 5-dimethyl-3'-nitrobiphenyl-4-yl) -4-hydroxy-1-oxaspiro [4.5] -dec-3-en-2-one from example 83 is initially charged in acetic acid and treated with 120.4 mg (2.2 mmol) Added iron powder. It is stirred for 3 hours at 50 0 C. The reaction solution is concentrated by rotary evaporation and the resulting intermediate is taken up in 4 ml of pyridine. There is added 42 mg (0.369 mmol) of methanesulfonyl chloride and stirred at 50 0 C for 3 hours. 69 mg (0.16 mmol, 48% of theory) of product are obtained
LC-MS (Methode 2): R, = 2.18 minLC-MS (Method 2): R, = 2.18 min
MS (ESIpos): m/z = 440 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 440 (M + H) +
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.35 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.15 (d, IH), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 7H), 1.34-1.19 (m, IH). 1 H NMR (400MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 9.35 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.15 (d, IH), 2.25 (s, 3H ), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 7H), 1.34-1.19 (m, IH).
Beispiel 185Example 185
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]-N-methyl- methansulfonamidN- [2'-chloro-4 '- (4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-spiro [4.5] dec-3-en-3-yl) -5'-methyl-biphenyl-3-yl] -N-methyl - methanesulfonamide
Eine Lösung von 30 mg (0.065 mmol) N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en- 3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]methansulfonamid aus Beispiel 176 in 2 ml DMF wird unter Sauerstoffausschluss mit 5.7 mg (0.143 mmol) Natriumhydrid und 9.2 mg (0.065 mmol) Iodmethan versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 14 mg (0.03 mmol, 45% d. Th.) Produkt erhalten.A solution of 30 mg (0.065 mmol) of N- [2'-chloro-4 '- (4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-3-yl) -5'-methylbiphenyl -3-yl] methanesulfonamide from Example 176 in 2 ml of DMF is added under exclusion of oxygen with 5.7 mg (0.143 mmol) of sodium hydride and 9.2 mg (0.065 mmol) of iodomethane and stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture is separated by preparative HPLC. 14 mg (0.03 mmol, 45% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 3):R, = 2.62 minLC-MS (Method 3): R, = 2.62 min
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 476 (M + H) +
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.39 (s, IH), 7.56-7.29 (m, 5H), 3.4-3.22 (m, 3H, teilweise verdeckt durch Wasser), 2.97 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.8-1.66 (m, 3H), 1.66-1.5 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, IH). Beispiel 186 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.39 (s, IH), 7.56-7.29 (m, 5H), 3.4-3.22 (m, 3H, partially obscured by water), 2.97 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.8-1.66 (m, 3H), 1.66-1.5 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, IH). Example 186
5-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-8-azaspiro[4.5]- dec-3-en-8-yl}-5-oxopentansäure5- {3- [2-chloro-5-methyl-3 '- (methylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-8-azaspiro [4.5] - dec-3 en-8-yl} -5-oxopentanoic acid
Eine Lösung aus 60 mg (0.104 mmol) 5-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methyIsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4- hydroxy-2-oxo-l-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-8-yl}-5-oxopentansäuremethylester aus Beispiel 138 in 2 ml Ethanol und 5 ml THF wird mit 0.4 ml 50%iger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 1 molarer Salzsäure sauer gestellt und das Gemisch einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 27 mg (0.05 mmol, 46% d. Th.) Produkt erhalten.A solution of 60 mg (0.104 mmol) of 5- {3- [2-chloro-5-methyl-3 '- (methylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-8- azaspiro [4.5] dec-3-en-8-yl} -5-oxopentansäuremethylester from Example 138 in 2 ml of ethanol and 5 ml of THF is treated with 0.4 ml of 50% sodium hydroxide solution and stirred for 1 hour at room temperature. It is acidified with 1 molar hydrochloric acid and the mixture is evaporated. The residue obtained is separated by preparative HPLC. 27 mg (0.05 mmol, 46% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 2): R4 = 1.60 minLC-MS (Method 2): R 4 = 1.60 min
MS (ESIpos): m/z = 562 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 562 (M + H) +
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 12.06 (s, IH), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.51 (d, IH), 3.98 (d, IH), 3.3-3.27 (s, 3H, teilweise verdeckt durch Wasser), 2.84 (t, IH), 2.41 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, IH), 1.8-1.62 (m, 4H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.06 (s, IH), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.51 ( d, IH), 3.98 (d, IH), 3.3-3.27 (s, 3H, partially obscured by water), 2.84 (t, IH), 2.41 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.23 (s , 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, IH), 1.8-1.62 (m, 4H).
Analog zu Beispiel 17, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Analog zu Beispiel 176 und der AAV 15 werden folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Example 17, the respective AAV and the general information on the preparation, the following compounds are prepared: Analogously to Example 176 and AAV 15, the following compounds are prepared:
Beispiel 193Example 193
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5l-methylbiphenyl-3-yl]ethen- Sulfonamid N- [2'-chloro-4 '- (4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-spiro [4.5] dec-3-en-3-yl) -5 l -methylbiphenyl-3-yl] ethene-sulphonamide
300 mg (0.657 mmol) der Verbindung aus Beispiel 172 werden in 10 ml THF zusammen mit 60 mg (0.657 mmol) DMAP, 0.45 ml (2.63 mmol) DIPEA und 0.148 ml (1.41 mmol) 2-Chlorethyl- sulfonylchlorid 4 h bei 400C gerührt. Danach werden weitere 0.45 ml (2.63 mmol) DIPEA und 0.148 ml (1.41 mmol) 2-Chlorethyl-sulfonylchlorid zugegeben und 6 h bei 600C gerührt. Der Ansatz wird mit 6.5 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet eingedampft und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 101 mg (30% d. Th.) eines Feststoffs.300 mg (0.657 mmol) of the compound from Example 172 in 10 ml of THF together with 60 mg (0.657 mmol) of DMAP, 0:45 ml (2.63 mmol) of DIPEA and 0.148 ml (1:41 mmoles) of 2-chloroethyl sulfonyl chloride for 4 hours at 40 0 C stirred. Thereafter, further 0:45 ml (2.63 mmol) of DIPEA and 0.148 ml (1:41 mmol) was added 2-chloroethyl-sulfonyl chloride and stirred for 6 h at 60 0 C. The mixture is treated with 6.5 ml of 1 N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried by evaporation over sodium sulfate and the residue is purified by preparative HPLC. This gives 101 mg (30% of theory) of a solid.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.28 minLC-MS (Method 2): R, = 2.28 min
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 474 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(J6): δ = 12.4 (b, IH), 10.18 (s, IH), 7.45-7.38 (m, IH), 7.33-7.10 (m, 5H), 6.87-6.78 (d, IH), 6.18-6.06 (dd, IH), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.35-1.17 (m, IH). 1 H NMR (300 MHz, DMSO- (J 6 ): δ = 12.4 (b, IH), 10.18 (s, IH), 7.45-7.38 (m, IH), 7.33-7.10 (m, 5H), 6.87 -6.78 (d, IH), 6.18-6.06 (dd, IH), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.35-1.17 (m, IH) ,
Beispiel 194Example 194
2-Amino-N-[2'-chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3- yl]ethansulfonamid2-amino-N- [2'-chloro-4 '- (4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-3-yl) -5'-methylbiphenyl-3-yl] ethanesulfonamide
30 mg (0.056 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 werden 3 Wochen in 4 ml 7 N methanolischem Ammoniak bei RT stehen gelassen. Es wird zur Trockne eingeengt und über präparative HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser (10:90 bis 90:10)) ohne Säurezusatz gereinigt. Man erhält 12.5 mg (41% d. Th.) eines Feststoffs.30 mg (0.056 mmol) of the compound from Example 193 are allowed to stand for 3 weeks in 4 ml of 7 N methanolic ammonia at RT. It is concentrated to dryness and over preparative HPLC (gradient acetonitrile / water (10:90 to 90:10)) without addition of acid. This gives 12.5 mg (41% of theory) of a solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.75 minLC-MS (Method 3): R, = 1.75 min
MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 491 (M + H) +
Beispiel 195Example 195
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]-2- (dimethylamino)ethansulfonamidN- [2'-chloro-4 '- (4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-3-yl) -5'-methylbiphenyl-3-yl] -2- ( dimethylamino) ethanesulfonamide
42.6 mg (0.079 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 werden in 0.5 ml Ethanol gelöst mit 0.5 ml einer 40%igen wässrigen Lösung von Dimethylamin (3.95 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt und über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 12 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.42.6 mg (0.079 mmol) of the compound from Example 193 are dissolved in 0.5 ml of ethanol, treated with 0.5 ml of a 40% aqueous solution of dimethylamine (3.95 mmol) and stirred at RT for 18 h. It is concentrated to dryness and purified by preparative HPLC. 12 mg (29% of theory) of the title compound are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.85 minLC-MS (Method 3): R, = 1.85 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 419 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.47-7.41 (m, IH), 7.33 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.16-7.22 (m, IH), 7.21-7.16 2 (m, IH), 7.11 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.40 (m, 9H), 1.3-1.167.16-7.22 (m, IH) (m, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.47-7.41 (m, IH), 7.33 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.16-7.22 (m, IH), 7.21 -7.16 2 (m, IH), 7.11 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.40 (m, 9H), 1.3-1.167.16-7.22 (m, IH) (m, IH).
Analog der Vorschrift für Beispiel 195 werden folgende Verbindungen hergestellt: Analogously to the procedure for Example 195, the following compounds are prepared:
Analog zu den jeweiligen Beispielen oder AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt:Analogously to the respective examples or AAV and the general information on the preparation, the following compounds are prepared:
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit B) Assessment of physiological efficacy
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of retrovirus-induced diseases can be demonstrated in the following assay systems:
In vitro AssavsIn vitro assavs
Biochemischer Protease AssayBiochemical protease assay
Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an HIV-Protease in DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Jeweils 0.5 μl Substanzverdünnung, 20 μl 0.2 - 1 nM HIV-I Protease Wildtyp- oder Mutanten-Protein (z.B. multiresistentes Isolat „35513": LlOI, I15V, L19I, K20R, E35D, M36I, R41K, I54V, L63P, H69K, A71V, T74P, I84V, L89M, L90M, I93L, AscoProt Biotech, Praha, Tschechische Republik) in Puffer 1 (50 mM Natriumacetat pH 4.9, 0.02% BSA, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT) und 20 μl 8 μM Substrat (M1865 von Bachern, Bubendorf, Schweiz; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8) in Puffer 1 werden nacheinander in eine 384- Loch Mikrotiterplatte (Greiner, Frickenhausen, Deutschland) gegeben, für 60-180 Minuten bei 32°C inkubiert und die Fluoreszens gemessen (z.B. Tecan Safire, 340 nm Extinktion, 520 nm Emission). IC50- Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.Test substances are resolved to determine their in vitro effect on HIV protease in DMSO and serially diluted. In each case 0.5 .mu.l dilution of substance, 20 .mu.l 0.2 - 1 nM HIV-I protease wild type or mutant protein (eg multi-resistant isolate "35513": LlOI, I15V, L19I, K20R, E35D, M36I, R41K, I54V, L63P, H69K, A71V , T74P, I84V, L89M, L90M, I93L, AscoProt Biotech, Praha, Czech Republic) in buffer 1 (50 mM sodium acetate pH 4.9, 0.02% BSA, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT) and 20 μl of 8 μM substrate (M1865 of Bachern, Bubendorf, Switzerland; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8) in buffer 1 are added sequentially to a 384-well microtiter plate (Greiner, Frickenhausen, Germany), incubated for 60-180 minutes at 32 ° C and the fluorescens measured (eg, Tecan Safire, 340 nm absorbance, 520 nm emission). IC 50 values are determined by plotting the concentration of the substance versus percent inhibition.
Alle Ausführungsbeispiele haben in diesem Assay auf HIV-I Protease Wildtyp-Protein einen IC50- Wert kleiner als 10000 nM. Die Beispiele der Tabelle 1 haben einen ICso-Wert kleiner oder gleich 10O nM.All embodiments have an IC 50 value less than 10,000 nM in this assay for HIV-I protease wild-type protein. The examples of Table 1 have an IC 50 value less than or equal to 10 o nM.
Tabelle 1Table 1
Assemblv AssavAssemblv Assav
Der Assembly Assay greift die späte Phase der HTV Replikation ab.The Assembly Assay seizes the late phase of HTV replication.
Tag 1: 4 x 10e7 HEK293T Zellen einer logarithmisch wachsenden Kultur werden in 40 ml Medium (D-MEM mit 4500 mg/1 Glucose, 10% inaktiviertes FKS, 2 mM Glutamin, 100 μg/ml Penicillin/Streptamycin) in eine 225 cm2 Kulturflasche ausgesät und über Nacht in einem Zellkulturinkubator inkubiert.Day 1: 4 x 10e7 HEK293T cells of a logarithmically growing culture are transfected into 40 ml of medium (D-MEM with 4500 mg / 1 glucose, 10% inactivated TCS, 2 mM glutamine, 100 μg / ml penicillin / streptamycin) in a 225 cm 2 Seeded and incubated overnight in a cell culture incubator.
Tag 2: Die Zellen werden mit je 40 μg pGJ3-RT K103N/Y181C und pcz-VSV-Gwt (zur Verfügung gestellt von Jassoy) co-transfϊziert (laut Lipofectamine 2000 Protokoll von Invitrogen). Der Transfektionsansatz wird 5 h in einem Zellinkubator inkubiert. Danach werden die Zellen trypsiniert und gezählt. Die transfizierten Zellen werden mit frischem Medium auf 3 x 10e5 Zellen/ml eingestellt und 40 μl der Zellsuspension pro Well auf eine weiße 384 MTP (Greiner) ausgesät, die bereits mit 10 μl/Well Testsubstanzlösung (zu testende Substanzen in Medium ohne Pen/Strep) belegt ist. HEK293T Zellen einer logarithmisch wachsenden Kultur werden mit Medium auf eine Konzentration von 3.5 x 10e5 Zellen/ml eingestellt und 40 μl pro Well dieser Zellsuspension werden auf eine weiße 384 MTP verteilt und über Nacht in einem Zellkulturinkubator inkubiert.Day 2: Cells are co-transfected with 40 μg each of pGJ3-RT K103N / Y181C and pcz-VSV-Gwt (supplied by Jassoy) (according to Lipofectamine 2000 protocol from Invitrogen). The transfection mixture is incubated for 5 h in a cell incubator. Thereafter, the cells are trypsinized and counted. The transfected cells are adjusted to 3 × 10 5 cells / ml with fresh medium and seeded 40 μl of the cell suspension per well on a white 384 MTP (Greiner), which is already filled with 10 μl / well test substance solution (substances to be tested in medium without pen / Strep ) is occupied. HEK293T cells of a logarithmically growing culture are adjusted with medium to a concentration of 3.5 × 10 5 cells / ml and 40 μl per well of this cell suspension are spread on a white 384 MTP and incubated overnight in a cell culture incubator.
Tag 3: 24 h nach Aussaat der transfizierten Zellen auf die Substanzplatte werden von jedem Well 10 μl Überstand abgenommen und damit die am Vortag ausgesäten Zellen infiziert. Die infizierten Zellen werden über Nacht im Zellkulturinkubar inkubiert. Die Luciferaseaktivität der transfizierten Zellen auf der Substanzplatte wird nach Zugabe von 20 μl Luciferase/Tritonpuffer in einem Luminometer gemessen.Day 3: 24 h after sowing the transfected cells onto the substance plate, 10 μl of supernatant are removed from each well and the infected cells are infected the day before. The infected Cells are incubated overnight in the cell culture incubator. The luciferase activity of the transfected cells on the substance plate is measured after addition of 20 μl luciferase / Triton buffer in a luminometer.
Tag 4: Die Luciferaseaktivität der infizierten Zellen wird nach Zugabe von 20 μl Luciferase/Tritonpuffer in einem Luminometer gemessen.Day 4: The luciferase activity of the infected cells is measured after addition of 20 μl luciferase / Triton buffer in a luminometer.
Der CC50 Wert einer Testsubstanz ergibt sich aus der Luciferaseaktivität der behandelten transfizierten Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollzellen.The CC 50 value of a test substance results from the luciferase activity of the treated transfected cells compared to the untreated control cells.
Der EC50 Wert einer Testsubstanz ergibt sich aus der Luciferaseaktivität der infizierten Zellen im Vergleich zu nicht infizierten Kontrollzellen.The EC 50 value of a test substance results from the luciferase activity of the infected cells compared to uninfected control cells.
HIV-Infektion in ZellkulturHIV infection in cell culture
Der HTV-Test wird mit Modifikationen nach der Methode von Pauswels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 1988, 20, 309-321] durchgeführt.The HTV test is carried out with modifications according to the method of Pauswels et al. [see. Journal of Virological Methods 1988, 20, 309-321].
Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBL's) werden über Ficoll-Hypaque angereichert und im RPMI 1640 Medium (from Gibco, Invitrogen Corporation, Karlsruhe, Germany), 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90 μg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV werden PBL's pelletiert und das Zellpellet anschließend in 1 ml einer geeignet verdünnten HTV-V irusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht absobiertes Virus wird anschließend mittels Zentifugation entfernt, und die infizierten Zellen werden in Testplatten überführt (z. B. 96-well Mikrotiterplatten), die die Prüfsubstanzen in geeigneter Verdünnung enthalten.Primary human blood lymphocytes (PBLs) are enriched via Ficoll-Hypaque and in RPMI 1640 medium (from Gibco, Invitrogen Corporation, Karlsruhe, Germany), 20% fetal calf serum with phyto-agglutinin (90 μg / ml) and interleukin-2 (40 U / ml ). For infectious HIV infection, PBLs are pelleted and the cell pellet is subsequently suspended in 1 ml of a suitably diluted HTV viral adsorption solution and incubated for 1 hour at 37 ° C. (pellet infection). Unabsorbed virus is then removed by centrifugation, and the infected cells are transferred to test plates (e.g., 96-well microtiter plates) containing the test substances in appropriate dilution.
Alternativ werden z.B. HTV-suszeptible, permanente H9-Zellen (ATCC oder NIAED, USA) anstelle von normalen menschlichen Blutlymphozyten zur Testung der antiviralen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt. Infizierte H9-Zellen werden für Testzwecke im RPMI 1640 Medium, 2% und/oder 20% fötales Kälberserum, gezüchtet.Alternatively, e.g. HTV susceptible, permanent H9 cells (ATCC or NIAED, USA) instead of normal human blood lymphocytes used to test the antiviral effects of the compounds of the invention. Infected H9 cells are cultured for testing in RPMI 1640 medium, 2% and / or 20% fetal calf serum.
Die Virusadsorptionslösung wird zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so dass 1 x 105 Zellen pro ml eingestellt sind. Die derart infizierten Zellen werden ca. 1 x 104 Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert (Pelletinfektion). Alternativ wird das HTV erst nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in den Mikrotiterplatten und nach Zugabe der Zellen separat zupipettiert (Überstandsinfektion).The virus adsorption solution is centrifuged and the infected cell pellet is taken up in growth medium so that 1 × 10 5 cells per ml are set. The cells thus infected are pipetted approximately 1 × 10 4 cells / well into the wells of 96-well microtiter plates (pellet infection). Alternatively, the HTV is pipetted in separately after preparation of the substance dilutions in the microtiter plates and after addition of the cells (supernatant infection).
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthält nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt werden (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiteφlatte erhält nur HTV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiteφlatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 210-fach verdünnt werden.The first vertical row of the microtiter plate contains only growth medium and cells that are not infected but otherwise treated the same way as described above (cell control). The second vertical row of Mikrotiteφlatte receives only HTV-infected cells (virus control) in growth medium. The remaining wells contain the compounds of the invention in different concentrations, starting from the wells of the third vertical row of Mikrotiteφlatte, of which the test substances in 2-step 2 are diluted 10 -fold.
Alternativ werden Überstandsinfektionen durchgeführt (s.o.), bei denen die Zellen in 96-well Platten ausgesät werden. Das HTV-Virus wird dann in einem Volumen von 50 μl zugesetzt.Alternatively, supernatant infections are performed (see above), in which the cells are seeded in 96-well plates. The HTV virus is then added in a volume of 50 μl.
Die Testansätze werden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HTV typische Synzytienbildung auftritt (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann entweder mikroskopisch oder über p24 ELISA Nachweisverfahren (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands) oder mittels Alamar Blue Indikator Farbstoff photometrisch oder fluorimetrisch ausgewertet wird. In der unbehandelten Viruskontrolle resultieren unter diesen Testbedingungen etwa 20 - 100 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufweist. Entsprechend zeigt der ELISA Test Werte kleiner 0.1 für die Zellkontrollen und Werte zwischen 0.1 und 2.9 für die Viruskontrollen auf. Die photometrische Auswertung der Alamar Blue behandelten Zellen zeigt für die Zellkontrollen Extinktionen kleiner 0.1 auf, während die Viruskontrollen Werte zwischen 0.1 und 3 bei entsprechenden Wellenlängen aufweisen.The test mixtures are incubated at 37 ° C. until the syncytia formation typical for HTV occurs in the untreated virus control (between day 3 and 6 after infection), which is then either microscopically or via p24 ELISA detection method (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands). or evaluated by means of Alamar Blue indicator dye photometrically or fluorimetrically. In the untreated virus control, about 20-100 syncytia result under these test conditions, while the untreated cell control has no syncytia. Accordingly, the ELISA test shows values less than 0.1 for the cell controls and values between 0.1 and 2.9 for the virus controls. The photometric analysis of the Alamar Blue-treated cells shows extinctions of less than 0.1 for the cell controls, while the virus controls have values between 0.1 and 3 at corresponding wavelengths.
Die IC50- Werte werden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 20 - 100 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt sind. Entsprechend werden die Cut off- Werte beim ELISA Test und bei der photometrischen oder fluorimetrischen Bestimmung mittels Alamar Blue gesetzt. Neben der Bestimmung der antiviralen Effekte werden die behandelten Zellkulturen auch hinsichtlich zytotoxischer, zytostatischer oder zytologischer Veränderungen sowie hinsichtlich Löslichkeit mikroskopisch untersucht. Wirkverbindungen, die im Konzentrationsbereich der Wirkung zellverändernde, zytotoxische Befunde zeigen, werden nicht in ihrer antiviralen Wirksamkeit beurteilt.The IC 50 values are determined as the concentration of the treated and infected cells at which 50% (about 20-100 syncytia) of the virus-induced syncytia are suppressed by the treatment with the compound according to the invention. Accordingly, the cut-off values are set in the ELISA test and in the photometric or fluorometric determination using Alamar Blue. In addition to the determination of antiviral effects, the treated cell cultures are also examined microscopically for cytotoxic, cytostatic or cytological changes as well as for solubility. Active compounds which show cell-altering, cytotoxic findings in the concentration range of action are not evaluated in their antiviral activity.
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen HTV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen. In vivo AssayIt is found that the compounds of the invention protect HTV infected cells from virus-induced cell destruction. In vivo assay
Die antivirale Aktivität einer Substanz, also die Fähigkeit den Titer des humanen Immundefϊzienzvirus (HTV) zu reduzieren, wird im murinen HIV Modell getestet.The antiviral activity of a substance, ie the ability to reduce the human immunodeficiency virus (HTV) titer, is tested in the murine HIV model.
Humane Zellen werden in vitro mit HTV infiziert. Nach Inkubation werden die infizierten Zellen auf einen Collagenschwamm (gelfoam®) transferiert und subkutan auf den Rücken immundefizienter Mäuse transplantiert. Im in vivo Assay werden mindestens drei Gruppen je 5 — 10 Tiere eingesetzt. Eine Gruppe stellt die Negativ-KontroHgruppe (Placebo) dar. Eine Gruppe wird mit einer bekanntermaßen antiviral wirksamen Substanz (z. B. Sustiva) behandelt und dient als Positiv-Kontrollgruppe. In weiteren Gruppen wird die Substanz mit unbekannter Wirkung getestet. Für jeden zusätzlichen Testansatz wird eine Gruppe mit je 5 - 10 Tieren hinzugenommen. Die Tiere werden für einige Tage (z. B. 4 Tage) auf verschiedene Arten (z. B. oral zweimal täglich) behandelt. Anschließend werden die Tiere getötet. Blut bzw. Gewebeproben für weitere Analysen (z. B. Pharmakokinetik) können genommen werden. Der Collageschwamm wird entnommen und enzymatisch verdaut, so dass die Zellen übrig bleiben. Aus diesen Zellen wird RNA bzw. DNA isoliert und die virale Last z. B. mittels quantitativer PCR bestimmt.Human cells are infected with HTV in vitro. After incubation the infected cells are on a collagen sponge (gelfoam ®) transferred and transplanted subcutaneously on the back of immunodeficient mice. In the in vivo assay at least three groups of 5 to 10 animals each are used. One group is the negative contraceptive group (placebo). One group is treated with a known antiviral substance (eg Sustiva) and serves as a positive control group. In other groups, the substance is tested with unknown effect. For each additional test batch, a group of 5-10 animals each is added. The animals are treated for several days (eg 4 days) in different ways (eg orally twice a day). Subsequently, the animals are killed. Blood or tissue samples for further analyzes (eg pharmacokinetics) can be taken. The collagen sponge is removed and enzymatically digested so that the cells remain. From these cells RNA or DNA is isolated and the viral load z. B. determined by quantitative PCR.
Die antivirale Wirksamkeit einer Substanz wird relativ zur Wirkung in der Placebo- bzw. in der Postiv-Kontrolle unter Zuhilfenahme statistischer Methoden bestimmt. The antiviral efficacy of a substance is determined relative to the action in the placebo or in the postive control with the aid of statistical methods.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC) Exemplary embodiments of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Lösung:Orally administrable solution:
Zusammensetzungcomposition
500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound of Example 1, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
Herstellungmanufacturing
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
i.v. Lösung:iv Solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isoton. Kochsalzlösung, Glucoselösung 5%, PEG 400 Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound according to the invention is used in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (eg isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindung der Formel1. Compound of the formula
in welcherin which
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der FormelR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
bilden,form,
wobeiin which
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,* represents the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,n is the number 1, 2 or 3,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
wobeiin which
R14 für C-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-Q-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16, -(CH2)PCONRI7R18,R 14 is C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O COR 16 , - (CH 2 ) p CONR I7 R 18 ,
-(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,- (CH 2 ) q NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 , where alkyl, alkenyl and alkylsulphonyl may be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl,
5 Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-5 aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 -
Alkylaminocarbonyl, CrQ-Alkylaminosulfonyl, Benzylamino- sulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22,Alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and -OR 22 ,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiertwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl substituted
10 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei dieCan be 10 with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -
15 Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-15 Alkylamino, C r C 4 -alkylsulfonyl and C r C 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
undand
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend auswherein alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of
20 Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-G»-Alkoxy, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CpC4- Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem20 halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, Ci-G "alkoxy, C] -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, CpC 4 - alkylaminosulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered
25 Heteroaryl,25 heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppewherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group
30 bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,30 consisting of halogen, cyano, oxo,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-Q-Alkyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-Q-Alkoxycarbonyl, undTrifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-Q-alkyl, C r C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-Q-alkoxycarbonyl, and
R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,R 22 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
5 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,In which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo,
10 Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,10 trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl, CpC 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
15 wobei15 being
o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,o is a number 0, 1, 2 or 3,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,p is a number 0, 1, 2 or 3,
q für eine Zahl 2 oder 3 steht,q is a number 2 or 3,
v für eine Zahl 2 oder 3 steht,v is a number 2 or 3,
20 R16 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl,20 R 16 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl,
Benayloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,Benayloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano,
25 Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,25 hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6 -fused heteroarylcarbonyl, wherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
5 Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-AIlCyI, CpC4- Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-Q-Alkoxycarbonyl,5 is cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy carbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 -alkyl, CpC 4 - alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and Ci-Q-alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
10 wobei Alkyl substituiert sein kann mit einemWherein alkyl may be substituted with a
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,Substituents, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
15 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl,In which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl,
20 Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,20 trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C, -C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C 4 - alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
25 R24 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,25 R 24 is hydrogen or C r C 4 -alkyl,
R25 für d-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-AIkOXy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 25 is dQ-alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewähltwherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected
30 wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,30 is selected from the group consisting of halogen, cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, Phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei diewherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy carbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, CpC 4 - alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 26 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R27 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht,R 27 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, CpC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-CyC loalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- biswherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, CpC 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl , Phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to
10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,Y is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 15 ,
wobei R15 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)SCONR20R21,in which R 15 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C, -C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) r COR 19, - (CH 2) S CONR 20 R 21,
-(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,- (CH 2 ) t NR 28 COR 29 or - (CH 2 ) w NR 30 SO 2 R 31 ,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein könnenwherein alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted
5 mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylamino-5, with 1 to 2 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, QC 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 -, alkylaminocarbonyl C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl, benzylamino
10 sulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem10 sulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered
Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23,Heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and -OR 23 ,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werdenwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
15 aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,15 from the group consisting of halogen, cyano, oxo,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und C]-C4- Alkoxycarbonyl,Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and C] -C 4 - alkoxycarbonyl,
20 und20 and
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy,wherein alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxy,
25 Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-25 Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 -
Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Alkylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroarylwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl
30 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 330 in turn may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy carbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
5 und5 and
R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,R 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroarylwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl
10 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 310 may in turn be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-Substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy
15 carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-15 carbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 -
Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
20 r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,20 r stands for a number 0, 1, 2 or 3,
s für eine Zahl 0, 1, s for a number 0, 1,
2 oder 3 steht,2 or 3 stands,
t für eine Zahl 2 oder 3 steht,t is a number 2 or 3,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht,w is a number 2 or 3,
R19 für Ci-Cβ-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, 25 Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 19 is Ci-Cβ alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 25 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, amino sulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
5 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-In which phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy
10 carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-10 carbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,Alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl, and -C 4 alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 20 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einemwherein alkyl may be substituted with a
15 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,15 substituents, where the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroarylwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl
20 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 320 in turn may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-Substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxy
25 sulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-25 sulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -
Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,Alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
R21 für Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl steht,R 21 is hydrogen or QQ-alkyl,
R28 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 28 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
30 R29 für Ci-Cβ-Alkyl, C2-Q-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl,30 R 29 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -Q-alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl,
Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino-Benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, amino
5 sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,5 sulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl,
Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl -und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl- and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiertwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl substituted
10 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei dieCan be 10 with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-AIlCyI, CpC4-Substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl, CpC 4 -
15 Alkoxy, Q-Q-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,15 alkoxy, QQ-alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder Ci-Gi-Alkyl steht,R 30 is hydrogen or Ci-Gi-alkyl,
R31 für Ci-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht,R 31 is C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
20 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,Wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl .
25 Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis25 phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to
10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei diewherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
30 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,30 substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, CpC 4 - Alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,R 8 represents hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, or is C r C 4 alkylthio,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,R 9 is C 4 alkyl or C, -C 4 alkoxy, hydrogen, C r,
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 10 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R1 ' für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 1 'is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R12 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R13 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 13 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylthio, C r C 4 -
Alkylcarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Q- C4-Alkylcarbonylamino, C]-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4- Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4- alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,Alkylcarbonyl, C r C 4 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, Q- C 4 alkylcarbonylamino, C] -C 4 alkoxycarbonylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl, Ci-C 4 - alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 -Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl (Ci-C 4 - alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered Heteroarylsulfonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R7 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,R 7 is C 4 alkyl or Ci-C 4 -alkoxy, hydrogen, halogen, C r,
oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-DioxoIan,or R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxoanane,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze,or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassConnection according to claim 1, characterized in that
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der FormelR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
bilden,form,
wobeiin which
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,* represents the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
n für die Zahl 2 steht,n is the number 2,
X für NR14 steht,X stands for NR 14 ,
wobeiin which
R14 für CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder -(CH2)pCONR17R18 steht,R 14 is C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, benzylsulfonyl, - 17, R is (CH 2) p CONR 18, - (CH 2) o COR 16, or
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Cr wherein alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C r
C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl, in which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
Hydroxysulfonyl, C,-C4-AIkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,Hydroxysulfonyl, C, -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
o für eine Zahl 1 oder 2 steht,o is a number 1 or 2,
p für eine Zahl loder 2 steht,p is a number 1 or 2,
R16 für C1-C4-AUCyI, CrC4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,R 16 is C 1 -C 4 -AUCyI, C r C 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mitin which phenyl may in turn be substituted with
1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-AIlCyI,1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and C 1 -C 4 -alkyl,
R18 für Wasserstoff steht,R 18 is hydrogen,
R8 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 8 is C 4 -alkoxy is hydrogen, C, -C 4 alkyl or C r,
R9 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,R 9 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R10 für Wasserstoff steht, R1 für Wasserstoff steht,R 10 is hydrogen, R 1 is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,R 4 is hydrogen, halogen or methyl,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, CrC4-Alkyl, CpC4-AIkOXy, Cr C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-R 5 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, C r C 4 alkyl, CpC 4 -alkoxy, C r C 4 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -
Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4- Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4- alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,Alkylcarbonylamino, Ci-C4-alkoxycarbonylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 - alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 -Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl (Ci-C 4 - alkyl) amino, benzylsulfonylamino or 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,R 6 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 is hydrogen,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze,or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
3. Verbindung der Formel (I), in welcher3. A compound of the formula (I) in which
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der FormelR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
oder bilden,or form,
wobeiin which
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,* represents the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,n is the number 1, 2 or 3,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
wobeiin which
R14 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16, -(CH2)PCONR17R18,R 14 is C, -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) O COR 16, - (CH 2) P CONR 17 R 18,
-(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht,- (CH 2 ) q NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 ,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylaminosulfonyl, Benzylamino- sulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22,wherein alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 - alkylaminocarbonyl, C r C 4 alkylaminosulfonyl, benzylamino sulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl, and -OR 22 .
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,wherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einemwherein alkoxy may be substituted with a
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausSubstituents selected from the group consisting of
Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Q-Q-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, QQ-alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminosulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10- membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
5 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,In which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo,
10 Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, C]-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,10 trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy carbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
undand
15 R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem15 R 22 for C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered
Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,Heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3wherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3
20 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4-20 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy carbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, CpC 4 -
25 Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,25 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
o für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,o is a number 0, 1, 2 or 3,
30 p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,30 p stands for a number 0, 1, 2 or 3,
q für eine Zahl 2 oder 3 steht, v für eine Zahl 2 oder 3 steht,q is a number 2 or 3, v is a number 2 or 3,
R16 für C-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 16 represents CQ-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mitwherein alkyl and alkenyl may be substituted with
5 einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis5 is a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to
10 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem10 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered
Heteroarylcarbonyl,heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewähltwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
15 werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,15 are selected from the group consisting of halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,Cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
20 R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,20 R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6- 25 gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6- 25-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppewherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group
30 bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl,30 consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, d-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,Trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, dC 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 - Alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder C-G,- Alkyl steht,R 18 is hydrogen or CG, - alkyl,
R24 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 24 C 4 -alkyl, hydrogen or C r,
5 R25 für d-Q-Alkyl, CrC4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl,5 R 25 for dQ alkyl, C r C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl,
Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,Benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano,
10 Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,10 hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6 -fused heteroarylcarbonyl,
15 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-Wherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy
20 carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-20 carbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, C 1 -C 4 -
Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 26 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R27 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- 25 gliedriges Heterocyclyl steht,R 27 is C r C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10- 25-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino-wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, amino
30 sulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,30 sulfonyl, C r C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl,
Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei diewherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, C!-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl 10 und C i -C4-Alkoxycarbony 1,5 substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy carbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 - alkoxy, C ! -C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl 10 and C i -C 4 -Alkoxycarbony 1,
Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,Y is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 15 ,
wobeiin which
R15 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrQ-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)SCONR20R21,R 15 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) r COR 19 , - (CH 2 ) s CONR 20 R 21 ,
15 -(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,15 - (CH 2 ) t NR 28 COR 29 or - (CH 2 ) w NR 30 SO 2 R 31
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,where alkyl, alkenyl and alkylsulphonyl may be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl,
20 Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxy, CrQ-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-20 aminosulfonyl, C r C 4 alkoxy, C r Q-alkoxycarbonyl, Ci-C 4 -
Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylamino- sulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23,Alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and -OR 23 ,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiertwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl substituted
25 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei dieMay be 25 with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,' Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C1-C4-Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, 'hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -
30 Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-30 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C r C 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
und worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxy,and wherein alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy carbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, C r C 4 alkoxy,
5 Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4-5 Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, C r C 4 -
Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Alkylaminosulfonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroarylwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl
10 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 310 may in turn be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-Substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy
15 carbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4-15 carbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 -
Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,Alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
undand
R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigemR 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered
20 Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,20 heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängigwherein phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently
25 voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl25 are selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy carbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 alkyl, QC 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl
30 und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,30 and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
wobei r für eine Zahl O, 1 , 2 oder 3 steht,in which r is a number O, 1, 2 or 3,
s für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,s stands for a number 0, 1, 2 or 3,
t für eine Zahl 2 oder 3 steht,t is a number 2 or 3,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht,w is a number 2 or 3,
5 R19 für C1-C6-AIlCyI, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl,5 R 19 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl,
Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges HeterocycIyl steht,Benzyloxy or 5- to 10-membered heterocycyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano,
10 Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges HeterocycIyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,10 hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6 -fused heteroarylcarbonyl,
15 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-Wherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy
20 carbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, C1-C4-20 carbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 -
Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrQ-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C -alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, C1-C4-AIlCyI oder Phenyl steht,R 20 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einemwherein alkyl may be substituted with a
25 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem HeterocycIyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,25 substituents, where the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocycyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl, HeterocycIyl und Heteroarylwherein phenyl, HeterocycIyl and heteroaryl
30 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 330 in turn may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxy- sulfonyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Substituents, where the substituents are independent are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxy sulfonyl, C, -C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C, -C 4 -
5 Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4-5 alkylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl and C r C 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
R21 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 21 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R28 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 28 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R29 für CpCe-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C6-Alkoxy, Phenyl, 10 Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,R 29 is CpCe-alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino-wherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, amino
15 sulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,15 sulfonyl, C r C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl,
Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,Phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiertwherein phenyl, phenoxy and heteroaryl substituted
20 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei dieMay be 20 with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4-Substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl, CpC 4 -
25 Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,25 alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 30 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R31 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht,R 31 is C r C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
30 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigemWherein alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered
Heteroarylcarbonyl,heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,wherein phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, Ci-Q-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, CpC 4 - alkoxy, Ci-Q-alkylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, C1-C4-R 8 is hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 -
Alkoxy oder Ci-C4-Alkylthio steht,Alkoxy or C 1 -C 4 -alkylthio,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 10 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R11 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 11 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R12 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R13 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,R 13 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,R 5 is hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Q- C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, CrC4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht,Aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, Q- C4-alkylcarbonylamino, Ci-C4-alkoxycarbonylamino, Ci -C 4 alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 -Alkenylsulfonylamino, C r C 4 alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, Benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino,
Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Moφholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, polypyrinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R7 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 7 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
oderor
R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass4. A compound according to claim 3, characterized in that
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe derR 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a group of
Formelformula
bilden,form,
wobeiin which
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,* represents the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
n für die Zahl 2 steht,n is the number 2,
X für NR14 steht,X stands for NR 14 ,
wobei R14 für Q-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,in which R 14 is QQ-alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O COR 16 or - (CH 2 ) P CONR 17 R 18 ,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinanderwherein alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents independently
5 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,5 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Q- C4-Alkoxy, C,-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Q-C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
10 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,In which phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
15 Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, C1-C4-15 hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, QC 4 alkoxy, C 1 -C 4 -
Alkylamino, Q-Q-Alkylsulfönyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,Alkylamino, QQ-alkylsulfonyl and QC 4 -alkoxycarbonyl,
undand
wobeiin which
20 o für eine Zahl 1 oder 2 steht,20 o stands for a number 1 or 2,
p für eine Zahl loder 2 steht,p is a number 1 or 2,
R16 für Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,R 16 is QC 4 alkyl, QC 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
R17 für Wasserstoff, Q-Q-Alkyl oder Phenyl steht,R 17 is hydrogen, QQ-alkyl or phenyl,
25 wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem25 wherein alkyl may be substituted with a
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,Substituents, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 30 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Ci-Q-Alkyl,wherein phenyl may in turn be substituted with from 30 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and Ci-Q-alkyl,
R18 für Wasserstoff steht,R 18 is hydrogen,
R8 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht,R 8 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy group,
R9 für Wasserstoff oder d-C4-Alkyl steht,R 9 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R10 für Wasserstoff steht,R 10 is hydrogen,
R11 für Wasserstoff steht,R 11 is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,R 4 is hydrogen, halogen or methyl,
R5 für Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,R 5 is hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl,
Hydroxymethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Q-Hydroxymethyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkylaminocarbonyl, Q-
C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino,C 4 -alkylcarbonylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino,
C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(CrC4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,C 2 -C 4 -Alkenylsulfonylamino, Ci-C 4 alkylsulfonyl is (C r C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino or 5- or 6-membered Heteroarylsulfonylamino,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, CrC4-Alkylamino, Moφholinyl und Pyrrolidinyl,wherein alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of amino, C r C 4 alkylamino, Moφholinyl and pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy;
R7 für Wasserstoff steht,R 7 is hydrogen,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren5. A process for preparing a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that by methods
[A] eine Verbindung der Formel in welcher[A] a compound of the formula in which
R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, undR 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given in claim 1, and
R" für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt wird, oderR "is methyl or ethyl, is reacted with a base, or
[B] eine Verbindung der Formel[B] a compound of the formula
in welcher in which
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der FormelR 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given in claim 1, with a compound of the formula
in welcher in which
R >5 , T R>6 . u.„ndJ D R? die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und Q für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder - BF3-K+ steht,R> 5, T R> 6 . & ndJ DR? have the meaning given in claim 1, and Q is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or - BF 3 -K + ,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt wird.is reacted under Suzuki coupling conditions.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.6. A compound according to any one of claims 3 or 4 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.7. A pharmaceutical composition comprising at least one compound according to any one of claims 3 or 4 in combination with at least one inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.8. Use of a compound according to any one of claims 3 or 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.9. Medicament according to claim 7 for the treatment and / or prophylaxis of viral diseases.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von HIV Infektionen.10. Medicament according to claim 8 for the treatment and / or prophylaxis of HIV infections.
11. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 7 oder 9 oder eines nach Anspruch 8 erhaltenen Arzneimittels. 11. A method for combating viral diseases in humans and animals by administering an antivirally effective amount of at least one compound according to any one of claims 3 or 4, a drug according to claim 7 or 9 or a medicament obtained according to claim 8.
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