DE10217518A1 - lactones - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Lactone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.The invention relates to lactones and processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
Description
Die Erfindung betrifft Lactone und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren. The invention relates to lactones and processes for their preparation and their Use for the manufacture of medicaments for treatment and / or prophylaxis diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
Es beschreiben A. Martinez, A. Castro, C. Gil, C. Perez: "Recent Strategies in the Development of New Human Cytomegalovirus Inhibitors", Med. Res. Rev. 2001, 21(3), 227-244 und A. Castro, A. Martinez: "Patent focus on antiviral agents: June-November 2000", Exp. Opin. Ther. Pat. 2001, 11(2), 165-176 antiviral wirkende Mittel. Es kann aber regelmässig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine wirksame Therapie sind daher wünschenswert. A. Martinez, A. Castro, C. Gil, C. Perez describe: "Recent Strategies in the Development of New Human Cytomegalovirus Inhibitors ", Med. Res. Rev. 2001, 21 (3), 227-244 and A. Castro, A. Martinez: "Patent focus on antiviral agents: June-November 2000 ", Exp. Opin. Ther. Pat. 2001, 11 (2), 165-176 antiviral Medium. However, resistance can develop regularly. New Means for effective therapy are therefore desirable.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen. It is therefore an object of the present invention to use new compounds same or improved antiviral effect for the treatment of viral To provide diseases in humans and animals.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Lactone antiviral wirksam sind. Surprisingly, it has been found that in the present invention Lactones described are antiviral.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
in welcher
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten
gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann
mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino
und C1-C6-Alkylamino,
oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein
kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-
Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein
kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkoxy,
Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-
Alkylaminocarbonyl und C1-C6-Alkyl,
R3 Wasserstoff C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann
mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl,
Amino und C1-C6-Alkylamino,
oder
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein
kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-
Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann
mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino
und C1-C6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Carboxy, C1-C6-
Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Amino, C1-C6-
Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht.
R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann
mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl,
Amino und C1-C6-Alkylamino,
und
R1, R3, R4 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
The present invention relates to compounds of the formula
in which
the rest -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via one of the positions 2, 3, 5 or 6,
D represents oxygen or sulfur,
R 1 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino, or
R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the Group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 2 represents C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl and C 1 -C 6 alkyl,
R 3 is hydrogen C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino, or
R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the Group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 4 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, amino, C 1 -C 6 - alkylamino or C 1 -C 6 alkyl.
R 6 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino, and
R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not simultaneously hydrogen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen. The compounds according to the invention can also be in the form of their salts, solvates or Solvates of the salts are present.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Depending on their structure, the compounds according to the invention can be in Stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers) exist. The invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the Isolate stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen. Depending on the structure of the compounds, the invention also relates to Tautomers of the compounds.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. In the context of the invention, salts which are physiologically acceptable are the salts Compounds of the invention preferred.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. B. salts of Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, Acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dehydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin. Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts more commonly Bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (e.g. sodium and Potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium and magnesium salts) and Ammonium salts, derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as by way of example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, Ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, Dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, Dehydroabietylamine, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Such forms of the compounds are considered as solvates in the context of the invention referred to, which in the solid or liquid state by coordination with Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvate, where coordination takes place with water.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders
spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl und
Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel
1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl
und n-Hexyl.
In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl stand for a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n- Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently alkyl substituents selected from one another, by way of example and preferably for methylamino, Ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n- Hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-N-n-pentylamino and N-n-hexyl-N-methylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical with one or two (Independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl and N-n-hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl is exemplary and preferably methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 10, bevorzugt 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Adamantyl. Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with usually 3 to 10, preferably 5 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl. Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with in usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, Naphthyl and phenanthrenyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl. Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 . The heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, N and S series, such as, for example and preferably, tetrahydrofuran-2-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Piperidinyl, morpholinyl, perhydroazepinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor. Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-
Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein
kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und C1-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann
mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl,
Amino und C1-C6-Alkylamino,
R4 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-
Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-
Alkyl steht,
und
R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann
mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl,
Amino und C1-C6-Alkylamino.
Compounds of formula (I) are preferred, wherein
the remainder -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via position 3,
D stands for oxygen,
R 1 stands for C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10- aryl, amino and C 1 -C 6 -alkylamino,
R 2 represents C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and C 1 -C 6 alkyl,
R 3 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 4 stands for C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10- aryl, amino and C 1 -C 6 -alkylamino,
R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkylamino or C 1 -C 6 alkyl, and
R 6 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für C1-C6-Alkyl steht,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1
oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und C1-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C1-C6-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und
R6 für Wasserstoff steht.
Also preferred are compounds of formula (I), wherein
the remainder -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via position 3,
D stands for oxygen,
R 1 represents C 1 -C 6 alkyl,
R 2 represents phenyl or adamantyl, where phenyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and C 1 -C 6 alkyl,
R 3 represents hydrogen,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl,
R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl, and
R 6 represents hydrogen.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I),
wobei
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist.
Also preferred are compounds of formula (I), wherein
the rest -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via position 3.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R5 für Wasserstoff steht. Compounds of the formula (I) are furthermore preferred, where R 5 is hydrogen.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R5 für Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht und über die Position 6 an den Aromaten gebunden ist. Preference is furthermore given to compounds of the formula (I) where R 5 is hydroxyl, fluorine, chlorine or methyl and is bonded to the aromatics via position 6.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei D für Sauerstoff steht. Preference is furthermore given to compounds of the formula (I) in which D stands for oxygen.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R1 für Methyl steht. Compounds of the formula (I) are furthermore preferred, where R 1 is methyl.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R2 für Adamantyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und Methyl. Preference is furthermore given to compounds of the formula (I) where R 2 is adamantyl or phenyl, where phenyl can be substituted by 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and methyl.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R3 für Wasserstoff steht. Compounds of the formula (I) are furthermore preferred, where R 3 is hydrogen.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R4 für Methyl steht. Compounds of the formula (I) are furthermore preferred, where R 4 is methyl.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R4 für Benzyl steht. Preference is furthermore given to compounds of the formula (I), where R 4 is benzyl.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R6 für Wasserstoff steht. Compounds of the formula (I) are furthermore preferred, where R 6 is hydrogen.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), wobei R1 und R4 für Methyl stehen. Compounds of the formula (I) are furthermore preferred, where R 1 and R 4 are methyl.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. Those in the respective combinations or preferred combinations of residues radical definitions specified in detail are independent of the respective specified combinations of the residues arbitrarily also by residue definitions other combination replaced.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Combinations of two or more of the above are very particularly preferred mentioned preferred areas.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] Verbindungen der
Formel
in welcher
-NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden
ist,
D, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R7 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht,
mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden
oder
dass nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel
in welcher
-NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
DCN-R2 (IV)
in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
The invention further relates to processes for the preparation of the compounds of the formula (I), characterized in that, according to process [A], compounds of the formula
in which
-NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6,
D, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, and
R 7 represents alkyl, preferably methyl or ethyl,
be implemented with reducing agents or
that according to method [B] compounds of the formula
in which
-NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, with compounds of the formula
DCN-R 2 (IV)
in which
D has the meaning given above,
be implemented.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. The reaction according to process [A] is generally carried out in an inert manner Solvents, preferably in a temperature range from -10 ° C to room temperature Normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methanol, Diethylether oder Gemische aus Methanol und Diethylether. Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, Methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso- Propanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as Dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, preferred are methanol, Diethyl ether or mixtures of methanol and diethyl ether.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Tetrabutylammoniumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, bevorzugt Natriumborhydrid. Reducing agents are, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, Tetrabutylammonium borohydride or sodium cyanoborohydride, preferred Sodium borohydride.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. The reaction according to process [B] is generally carried out in an inert manner Solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a Temperature range from room temperature to the reflux of solvents at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Ethylacetat. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as Methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, Cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, Dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or Pyridine, tetrahydrofuran, methylene chloride or ethyl acetate are preferred.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or Potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine are preferred Diisopropylethylamine and triethylamine.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. The compounds of formula (IV) are known or can be made according to known ones Synthesize processes from the corresponding starting materials.
Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem Verbindungen
der Formel
in welcher
NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden.
The compounds of formula (II) can be prepared by compounds of formula
in which
NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
be reacted with compounds of the formula (IV).
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen nach den in Verfahren [B] beschriebenen Bedingungen. The reaction is generally carried out according to that described in process [B] Conditions.
Die Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden, indem Verbindungen
der Formel
in welcher
NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert werden, z. B. mit Zinn(II)-chlorid, Zinn in Salzsäure oder Wasserstoff mit
Palladium auf Kohle.
The compounds of formula (III) can be prepared by compounds of formula
in which
NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
be reduced, e.g. B. with tin (II) chloride, tin in hydrochloric acid or hydrogen with palladium on carbon.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar. The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure up to 3 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol, iso-Propanol, Ethylacetat oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid oder Dioxan. Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, Methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso- Propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, Toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as Dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine are preferred are ethanol, iso-propanol, ethyl acetate or in the case of tin dichloride Dimethylformamide or dioxane.
Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem Verbindungen
der Formel
in welcher
NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
R7-OH (VII),
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden.
The compounds of formula (V) can be prepared by compounds of the formula
in which
NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
with compounds of the formula
R 7 -OH (VII),
in which
R 7 has the meaning given above, are implemented.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln oder in Verbindungen der Formel (VII), gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents or in Compounds of formula (VII), optionally in the presence of an acid, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Ethylacetat oder Pyridin, bevorzugt sind Ethanol oder Methanol. Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, Methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, Dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate or pyridine, ethanol or are preferred Methanol.
Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Schwefelsäure. Acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid is preferred.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. The compounds of formula (VII) are known or can be made according to known ones Synthesize processes from the corresponding starting materials.
Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden, indem Verbindungen
der Formel
in welcher
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen
Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt in einem
Temperaturbereich von -30°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
The compounds of formula (VI) can be prepared by compounds of the formula
in which
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above,
with fuming nitric acid, concentrated nitric acid, nitrating acid or other mixing ratios of sulfuric acid and nitric acid, preferably in a temperature range from -30 ° C to 0 ° C at normal pressure.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem
Verbindungen der Formel
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
The compounds of formula (VIII) can be prepared by compounds of formula
in which
R 5 has the meaning given above,
with compounds of the formula
in which
R 1 , R 3 , R 4 and R 6 have the meaning given above, are implemented.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in Presence of a Lewis acid, preferably in a temperature range from -10 ° C to Room temperature at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2- Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as Methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as hexane or cyclohexane, or others Solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2- Butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, 1,2-dichloroethane is preferred.
Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumtrichlorid oder Titantetrachlorid, bevorzugt ist Aluminiumtrichlorid. Lewis acids are, for example, aluminum trichloride or titanium tetrachloride, aluminum trichloride is preferred.
Die Verbindungen der Formel (IX) und (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. The compounds of the formulas (IX) and (X) are known or can be reduced synthesize known processes from the corresponding starting materials.
In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (VIII)
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
R3, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und
L1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,
umgesetzt werden.
In an alternative synthetic method, compounds of formula (VIII) can be prepared by using compounds of formula
in which
R 1 , R 4 and R 5 have the meaning given above, with compounds of the general formula
in which
R 3 , R 6 and R 7 have the meaning given above, and
L 1 represents halogen, preferably bromine or iodine,
be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in Presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C to Room temperature at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol. Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, Methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, Toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid. Bases are, for example, amides such as sodium amide, lithium hexamethyl disilazide, Potassium hexamethyl disilazide, lithium diisopropylamide, or other bases such as Sodium hydride, DBU or diisopropylethylamine, preferably sodium amide, Lithium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide or lithium diisopropylamide.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) und (XIX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (für (XVIII) vgl. M. R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79). The compounds of the general formulas (XVIII) and (XIX) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes (for (XVIII) see M. R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79).
In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (Va),
welches Verbindungen der Formel (V) sind, in denen
R6 für Wasserstoff steht,
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
nach dem für die Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen
Verfahren umsetzt werden.
In an alternative synthetic method, compounds of formula (Va), which are compounds of formula (V), can be used in which
R 6 represents hydrogen,
are prepared by compounds of the formula
in which
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 have the meaning given above, are reacted by the process described for the preparation of the compounds of the formula (VI).
Die Verbindungen der Formel (XI) können hergestellt werden, indem Verbindungen
der Formel
in welcher
R1, R3, R4, R5 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt werden.
The compounds of formula (XI) can be prepared by compounds of the formula
in which
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 have the meaning given above, are reacted with tetrabutylammonium fluoride.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C to room temperature at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as Methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n- Butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, Cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, Ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, Dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran is preferred.
Die Verbindungen der Formel (XII) können hergestellt werden, indem Verbindungen
der Formel
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel (XIV),
in welcher
R1, R3, R4 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
The compounds of formula (XII) can be prepared by compounds of the formula
in which
R 5 has the meaning given above,
with compounds of the formula (XIV),
in which
R 1 , R 3 , R 4 and R 7 have the meaning given above, are implemented.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in Presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C to Room temperature at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt sind Diethylether, Tetrahydrofuran, Heptan und/oder Ethylbenzol. Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, Methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, Toluene, hexane, heptane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or mixtures of the solvents, diethyl ether, tetrahydrofuran, heptane and / or ethylbenzene are preferred.
Basen sind beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithiumbis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Lithiumdiisopropylamid. Bases are, for example, sodium or potassium methoxide, or sodium or Potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, Lithium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, or organometallic Compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as Sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine is preferred Lithium.
Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. The compounds of formula (XIV) are known or can be made according to known ones Synthesize processes from the corresponding starting materials.
Die Verbindungen der Formel (XIII) können hergestellt werden, indem
Verbindungen der Formel
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid umgesetzt werden.
The compounds of formula (XIII) can be prepared by compounds of the formula
in which
R 5 has the meaning given above,
be reacted with trimethylsilyl cyanide and zinc iodide.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C bei Normaldruck. The reaction is optionally carried out in inert solvents, preferably in one Temperature range from room temperature to 100 ° C at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as Methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, Cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, Dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine is preferred Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. The compounds of formula (XV) are known or can be made according to known ones Synthesize processes from the corresponding starting materials.
Die Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden, indem
Verbindungen der Formel
in welcher
-NO2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
reduziert werden, z. B. mit Zinn(II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure.
The compounds of formula (XVI) can be prepared by compounds of the formula
in which
-NO 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above, are reduced, for. B. with tin (II) chloride or tin in hydrochloric acid.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen nach den für die Verbindungen der Formel (III) beschriebenen Bedingungen. The reaction is generally carried out according to that for the compounds of the formula (III) conditions described.
Die Verbindungen der Formel (XVII) können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (V) nach den in Verfahren [A] beschriebenen Bedingungen umgesetzt werden. The compounds of formula (XVII) can be prepared by Compounds of formula (V) according to the conditions described in process [A] be implemented.
In einem alternativen Syntheseverfahren können Verbindungen der Formel (III)
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
N-Diallyl über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit 1,3-Dimethylbarbitursäure, Triphenylphosphin und Tetrakis(triphenylphosphin)-
palladium(0) umgesetzt werden.
In an alternative synthetic method, compounds of formula (III) can be prepared by using compounds of formula
in which
N-diallyl is bonded to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above, are reacted with 1,3-dimethylbarbituric acid, triphenylphosphine and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln, bevorzugt Dimethylformamid, Toluol oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Toluol. Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, Ethylbenzene, xylene, toluene, or other solvents such as ethyl acetate, Dimethylformamide or dimethylacetamide or mixtures of these solvents, preferably dimethylformamide, toluene or a mixture of dimethylformamide and Toluene.
Die Verbindungen der Formel (XX) lassen sich nach dem für die Formel (VIII) beschriebenen alternativen Syntheseverfahren oder bekannten Verfahren aus den entsprechenden N,N-Diallylamino-substituierten Edukten synthetisieren. The compounds of the formula (XX) can be prepared according to the formula (VIII) described alternative synthetic methods or known methods from the synthesize corresponding N, N-diallylamino-substituted starting materials.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende
Syntheseschema verdeutlicht werden.
Syntheseschema 1
Grundkörpersynthese
Syntheseschema 2
Synthese der β-Dimethyllactone
Syntheseschema 3
Synthese der α-Dimethyllactone
The preparation of the compounds according to the invention can be illustrated by the following synthesis scheme. Synthesis scheme 1 basic body synthesis
Synthesis scheme 2 Synthesis of β-dimethyllactones
Synthesis Scheme 3 Synthesis of α-dimethyllactones
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridae, insbesondere von Erkrankungen, die durch humane Cytomegaloviren hervorgerufen werden, geeignet. The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable surprising spectrum of action. They have an antiviral effect to representatives of the group of herpes viridae, especially to the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore for treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viridae, in particular diseases caused by caused by human cytomegaloviruses.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere viraler Erkrankungen, geeignet sind, verwendet werden. The compounds of general formula (I) can because of their particular Properties for the manufacture of medicinal products for prophylaxis or Treatment of diseases, especially viral diseases, are used become.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen aufgrund ihrer Eigenschaften
wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Cytomegalovirus-
Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen dar. Als Indikationsgebiete
können beispielsweise genannt werden:
- 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
- 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
- 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
- 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
- 5. Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
- 1. Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
- 2. Treatment and prophylaxis of cytomegalovirus infections in bone marrow and organ transplant patients who often suffer from life-threatening HCMV pneumonitis, encephalitis, and gastrointestinal and systemic HCMV infections.
- 3. Treatment and prophylaxis of HCMV infections in newborns and young children.
- 4. Treatment of acute HCMV infection in pregnant women.
- 5. Treatment of HCMV infection in immunosuppressed patients with cancer and cancer therapy.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden. The new active ingredients can be used alone and, if necessary, in combination with other antiviral agents such as Gancyclovir or Acyclovir used become.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. The present invention furthermore relates to medicaments which at least a compound according to the invention, preferably together with an or contain several pharmacologically acceptable auxiliaries or carriers, and their use for the aforementioned purposes.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topisch oder als Implantat. The active substance can act systemically and / or locally. For this purpose, he can be applied in a suitable manner, such as. B. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, topical or as Implant.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. The active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes be administered.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole. Known active ingredients are quick and / or suitable for oral administration modified dispensing application forms, such as. B. tablets (uncoated as well as coated tablets, e.g. B. provided with enteric coatings Tablets or film-coated tablets), capsules, coated tablets, granules, pellets, powder, Emulsions, suspensions, solutions and aerosols.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern. Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step happen (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or with absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as Application forms and. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, Suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate. For the other application routes, z. B. Inhalation Drugs (et al. Powder inhalers, nebulizers), nose drops / solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets or capsules, suppositories, ear and Eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, Shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or Implants.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. The active substances can be incorporated into the listed substances in a manner known per se Application forms are transferred. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include u. a. Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. Antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or smell.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts of about 0.001 to 10 mg / kg, preferably about 0.01 to 5 mg / kg Body weight for effective results, and oral Application is about 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg Body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on body weight, application route, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and Time or interval at which the application takes place. So it may be in some Cases are sufficient, with less than the aforementioned minimum amount get along, while in other cases the upper limit mentioned is exceeded got to. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to store them in to distribute several single doses throughout the day.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are, unless otherwise stated, percentages by weight; Parts are parts by weight. Solvent ratios, Dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume.
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF N,N-Dimethylformamid
d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt
ges. gesättigt
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid
MS Massenspektroskopie
proz. prozentig
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
TLC thin layer chromatography
DCI direct chemical ionization (for MS)
DCM dichloromethane
DIEA N, N-diisopropylethylamine
DMSO dimethyl sulfoxide
DMF N, N-dimethylformamide
d. Th. Of theory
EE ethyl acetate (ethyl acetate)
EI electron impact ionization (for MS)
ESI electrospray ionization (for MS)
Mp melting point
ges. saturated
h hour
HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
conc. concentrated
LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectroscopy
LDA lithium diisopropylamide
MS mass spectroscopy
proc. percent
NMR nuclear magnetic resonance proc. percent
RP-HPLC reverse phase HPLC
RT room temperature
R t retention time (with HPLC)
THF tetrahydrofuran
Säule: Kromasil C18 60.2, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 mlmin-1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98% A → 4.5 min 10% A → 6.5 min 10% A Column: Kromasil C18 60.2, LR temperature: 30 ° C, flow = 0.75 mlmin -1 , eluent: A = 0.005 M HClO 4 , B = CH 3 CN, gradient: → 0.5 min 98% A → 4.5 min 10% A → 6.5 min 10% A
Säule: Packungsmaterial 6371 (250.20); Temperatur: 23°C; Eluent: Essigsäureethylester; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester. Pillar: packing material 6371 (250.20); Temperature: 23 ° C; eluent: ethyl acetate; Compound dissolved in ethyl acetate.
Säule: Packungsmaterial 6371 (250.20); Temperatur: 23°C; Eluent: Essigsäureethylester; Verbindung gelöst in Essigsäureethylester/Tetrahydrofuran (1 : 1 (v/v)). Pillar: packing material 6371 (250.20); Temperature: 23 ° C; eluent: ethyl acetate; Compound dissolved in ethyl acetate / tetrahydrofuran (1: 1 (v / v)).
Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1, 3.5 µm;
Eluent: A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1%
Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B → 5.0 min 10% B → 6.0 min 10% B;
Temperatur: 50°C; Fluss: 1.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
(4-Bromphenyl)-[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril
Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Column: Symmetry C18, 50 mm × 2.1, 3.5 µm; Eluent: A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 5% B → 5.0 min 10% B → 6.0 min 10% B; Temperature: 50 ° C; Flow: 1.0 ml / min; UV detection: 210 nm. Starting compounds Example 1A (4-bromophenyl) - [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile
Nach einer Vorschrift von K. Deuchert, U. Hertenstein, S. Hünig, G. Wehner, Chem.
Ber. 1979, 112, 2045-2061 werden unter einer Argonatmosphäre 2.73 g (27.5 mmol)
Trimethylsilylcyanid mit einer kleinen Spatelspitze Zinkiodid als Katalysator versetzt
und auf 60°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 4.23 g (25 mmol)
4-Brombenzaldehyd als Feststoff portionsweise zugegeben. Daraufhin wird die Temperatur
auf 95°C erhöht und 8 Stunden gehalten. Reinigung erfolgt danach durch
Kugelrohrdestillation im Hochvakuum (220-230°C). Es werden 6.11 g (85% d. Th.) Produkt
erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.88 min
MS (ESIpos): m/z = 306 (M+Na)+ Beispiel 2A
4-(4-Bromphenyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-4-[trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester
According to a regulation by K. Deuchert, U. Hertenstein, S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1979, 112, 2045-2061, 2.73 g (27.5 mmol) of trimethylsilyl cyanide are mixed with a small spatula tip of zinc iodide as a catalyst under an argon atmosphere and heated to 60.degree. At this temperature, 4.23 g (25 mmol) of 4-bromobenzaldehyde are added in portions as a solid. The temperature is then raised to 95 ° C and held for 8 hours. Cleaning is then carried out by bulb tube distillation in a high vacuum (220-230 ° C). 6.11 g (85% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 3.88 min
MS (ESIpos): m / z = 306 (M + Na) + Example 2A 4- (4-bromophenyl) -4-cyano-3,3-dimethyl-4- [trimethylsilyl) oxy] butanoic acid methyl ester
Nach einer Vorschrift von S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1980, 113, 302-323
werden 6 g (21.11 mmol) (4-Bromphenyl)-[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril unter einer
Argonatmosphäre in 21 ml trockenem Diethylether gelöst und die erhaltene Lösung
auf -78°C abgekühlt. Innerhalb von 20 min werden 11.1 ml (22.2 mmol) einer 2
molaren Lithiumdiisopropylamidlösung zugetropft. Nach 30 min wird tropfenweise
mit einer Lösung von 2.48 g (21.11 mmol) 3-Methyl-2-butensäuremethylester in
2 ml trockenem Diethylether versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung im Kühlbad
innerhalb von 4-5 Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Danach werden
40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und noch 10 min bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der Phasen wird über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 9.48 g
Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für die nächste Synthese verwendet
wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.72 min
MS (EI): m/z = 397 (M)+ Beispiel 3A
4-(4-Bromphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
According to a regulation by S. Hünig, G. Wehner, Chem. Ber. 1980, 113, 302-323 6 g (21.11 mmol) (4-bromophenyl) - [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile are dissolved in 21 ml dry diethyl ether under an argon atmosphere and the solution obtained is cooled to -78 ° C. 11.1 ml (22.2 mmol) of a 2 molar lithium diisopropylamide solution are added dropwise within 20 min. After 30 minutes, a solution of 2.48 g (21.11 mmol) of methyl 3-methyl-2-butenate in 2 ml of dry diethyl ether is added dropwise. The reaction mixture is allowed to slowly warm to room temperature in the cooling bath within 4-5 hours. Then 40 ml of saturated ammonium chloride solution are added and the mixture is stirred for a further 10 min at room temperature. After the phases have been separated, the mixture is dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, 9.48 g of crude product are obtained, which is used for the next synthesis without further purification.
HPLC (method 1): R t = 5.72 min
MS (EI): m / z = 397 (M) + Example 3A 4- (4-bromophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester
Unter einer Argonatmosphäre werden 8.65 g
4-(4-Bromphenyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-4-[trimethylsilyl)oxy]butansäuremethylester (Rohprodukt) in 87 ml
trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Bei
dieser Temperatur werden 21.7 ml (21.7 mmol) einer 1 molaren
Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung langsam zugetropft. Nach 4.5 Stunden bei 0°C wird mit
75 ml Wasser versetzt und 3 × mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und
Verdampfen des Lösungsmittels erfolgt die Reinigung mittels
Säulenchromatographie (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 85 : 15), wobei 4.25 g (57%
d. Th. über 2 Stufen) Produkt erhalten werden.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.84 min
MS (EI): m/z = 298 (M)+ Beispiel 4A
4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
Under an argon atmosphere, 8.65 g of methyl 4- (4-bromophenyl) -4-cyano-3,3-dimethyl-4- [trimethylsilyl) oxy] butanoate (crude product) are dissolved in 87 ml of dry tetrahydrofuran and the solution in an ice bath at 0 ° C cooled. At this temperature, 21.7 ml (21.7 mmol) of a 1 molar tetrabutylammonium fluoride solution are slowly added dropwise. After 4.5 hours at 0 ° C., 75 ml of water are added and the mixture is extracted 3 × with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the purification is carried out by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate 85:15), 4.25 g (57% of theory over 2 stages) of product being obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.84 min
MS (EI): m / z = 298 (M) + Example 4A 4- (4-bromo-3-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester
Unter Argon werden 6 ml rauchende Salpetersäure auf -30°C abgekühlt und bei
dieser Temperatur tropfenweise mit 3.71 g (12.4 mmol)
4-(4-Bromphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei -30°C
bevor man auf Eis gießt und 3 × mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und
Verdampfen des Lösungsmittels wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel:
Cyclohexan/Essigsäureethylester 9 : 1). Es werden 2.83 g (66% d. Th.) Produkt
erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.75 min
MS (DCI): m/z = 361 (M+NH4)+ Beispiel 5A
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
6 ml of fuming nitric acid are cooled to -30 ° C. under argon and 3.71 g (12.4 mmol) of 4- (4-bromophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester are added dropwise at this temperature. The mixture is stirred at -30 ° C for 1 hour before pouring onto ice and extracted 3 × with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, it is purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). 2.83 g (66% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.75 min
MS (DCI): m / z = 361 (M + NH 4 ) + Example 5A methyl 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate
0.85 g (2.46 mmol)
4-(4-Brom-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden in 12 ml entgastem Ethanol gelöst, mit 131 mg Palladium auf
Kohle (10%) versetzt und so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis
Reaktionskontrolle mit Hilfe analytischer HPLC vollständigen Umsatz anzeigt. Es
wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird
in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels erhält man 0.52 g (83% d. Th.)
Produkt, das als Rohprodukt für die weitere Synthesen verwendet wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.35 min
MS (ESIpos): m/z = 236 (M+H)+ Beispiel 6A
4-Phenyl-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure
0.85 g (2.46 mmol) of 4- (4-bromo-3-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester are dissolved in 12 ml of degassed ethanol, 131 mg of palladium on carbon (10%) are added and the mixture is kept under stirred in a hydrogen atmosphere until reaction control using analytical HPLC indicates complete conversion. It is filtered through diatomaceous earth and the solvent is evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration of the solvent, 0.52 g (83% of theory) of product is obtained, which is used as a crude product for the further syntheses.
HPLC (method 1): R t = 3.35 min
MS (ESIpos): m / z = 236 (M + H) + Example 6A 4-phenyl-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid
In einer Argonatomosphäre werden 23.8 g (178.4 mmol) Aluminiumtrichlorid mit
100 ml 1,2-Dichlorethan versetzt und die erhaltene Suspension im Eisbad auf 0°C
abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 10 g (78 mmol) 3,3-Dimethyldihydro-2,5-
furandion tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 10 min bei
0°C gerührt und anschließend mit 5.81 g (74.3 mmol) Benzol versetzt. Das Kühlbad
wird entfernt und man lässt 5 Stunden bei RT rühren. Dann wird vorsichtig mit Eis
hydrolysiert und der ausgefallene Niederschlag durch Zugabe von wenig konz.
Salzsäure wieder in Lösung gebracht. Die Phasen werden getrennt und die wässrige
Phase wird 2 × mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden 3 × mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim
Einengen der Lösung fällt ein farbloser Niederschlag aus, der abfiltriert und mit
Cyclohexan gewaschen wird. Nach Trocknung im Vakuum werden 12.6 g (82% d. Th.)
Produkt erhalten.
Fp.: 174°C
HPLC (Methode 1): Rt = 3.93 min
MS (DCI): m/z = 207 (M+H)+ Beispiel 7A
4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure
In an argon atmosphere, 23.8 g (178.4 mmol) of aluminum trichloride are mixed with 100 ml of 1,2-dichloroethane and the suspension obtained is cooled to 0 ° C. in an ice bath. At this temperature, 10 g (78 mmol) of 3,3-dimethyldihydro-2,5-furandione are added dropwise. When the addition is complete, the mixture is stirred at 0 ° C. for a further 10 min and then 5.81 g (74.3 mmol) of benzene are added. The cooling bath is removed and the mixture is stirred at RT for 5 hours. Then it is carefully hydrolyzed with ice and the precipitate formed by adding a little conc. Hydrochloric acid brought back into solution. The phases are separated and the aqueous phase is extracted 2 × with dichloromethane. The combined organic phases are washed 3 × with water and dried over magnesium sulfate. When the solution is concentrated, a colorless precipitate precipitates, which is filtered off and washed with cyclohexane. After drying in vacuo, 12.6 g (82% of theory) of product are obtained.
Mp: 174 ° C
HPLC (method 1): R t = 3.93 min
MS (DCI): m / z = 207 (M + H) + Example 7A 4- (3-nitrophenyl) -2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid
Unter einer Argonatmosphäre werden 50 ml rauchende Salpetersäure auf -30°C
abgekühlt und dann langsam portionsweise insgesamt 18.05 g (87.5 mmol) 4-Phenyl-
2,2-dimethyl-4-oxobutansäure zugegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man noch
30 min bei -30°C rühren und gießt dann vorsichtig auf Eis. Dabei fällt ein farbloser
Niederschlag aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum
getrocknet wird. Es werden 21.6 g (67% d. Th.) Produkt als Regioisomerengemisch
erhalten (m-Produkt zu 70% enthalten).
HPLC (Methode 1): Rt = 4.10 min
MS (DCI): m/z = 269 (M+NH4)+ Beispiel 8A
4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
Under an argon atmosphere, 50 ml of fuming nitric acid are cooled to -30 ° C. and then a total of 18.05 g (87.5 mmol) of 4-phenyl-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid are slowly added in portions. After the addition has ended, the mixture is stirred at -30 ° C. for a further 30 min and then carefully poured onto ice. A colorless precipitate is formed, which is filtered off, washed with water and then dried in vacuo. 21.6 g (67% of theory) of product are obtained as a mixture of regioisomers (70% of m-product contained).
HPLC (method 1): R t = 4.10 min
MS (DCI): m / z = 269 (M + NH 4 ) + Example 8A 4- (3-nitrophenyl) -2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester
1.5 g (6 mmol) 4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure
(Regioisomeren-gemisch) werden in 10 ml Methanol gelöst und mit einigen Tropfen konz.
Schwefelsäure versetzt. Es wird so lange zum Rückfluss erhitzt bis DC-Kontrolle
vollständigen Umsatz anzeigt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand in
Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über
Magnesiumsulfat. Nach Filtration und Einengen erfolgt die Reinigung
säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 8 : 2). Es werden
620 mg (33% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.24 min
MS (DCI): m/z = 266 (M+H)+ Beispiel 9A
4-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
1.5 g (6 mmol) of 4- (3-nitrophenyl) -2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid (regioisomer mixture) are dissolved in 10 ml of methanol and concentrated with a few drops. Sulfuric acid added. The mixture is heated to reflux until the DC control shows complete conversion. The solvent is evaporated, the residue is taken up in ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and water. The drying takes place over magnesium sulfate. After filtration and concentration, the purification is carried out by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate 8: 2). 620 mg (33% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.24 min
MS (DCI): m / z = 266 (M + H) + Example 9A 4- (3-aminophenyl) -2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester
619 mg (2.33 mmol) 4-(3-Nitrophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
werden in 10 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 124 mg Palladium auf Aktivkohle
(10%) versetzt und dann in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis DC-Kontrolle
vollständige Umsetzung anzeigt (ca. 5 Stunden). Danach wird über Celite abfiltriert,
das Filtrat eingeengt und aus Cyclohexan/Essigsäureethylester 7 : 3 kristallisiert. Der
Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 152 mg
(23% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.38 min
MS (DCI): m/z = 236 (M+H)+ Beispiel 10A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
619 mg (2.33 mmol) of methyl 4- (3-nitrophenyl) -2,2-dimethyl-4-oxobutanoate are dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 124 mg of palladium on activated carbon (10%) are added and the mixture is then stirred in a hydrogen atmosphere until DC- Control indicates complete implementation (approx. 5 hours). Then it is filtered off through Celite, the filtrate is concentrated and crystallized from cyclohexane / ethyl acetate 7: 3. The precipitate is filtered off and dried in vacuo. This gives 152 mg (23% of theory) of product.
HPLC (method 1): R t = 3.38 min
MS (DCI): m / z = 236 (M + H) + Example 10A 4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester
3 g (11.14 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure werden
zusammen mit einigen Tropfen konz. Schwefelsäure und 15 ml Methanol über Nacht
zum Rückfluss erhitzt. Daraufhin wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand
in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase 1 × mit Wasser und
1 × mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Es wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Es
werden 2.85 g (90% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.62 min
MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+ Beispiel 11A
4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
3 g (11.14 mmol) 4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid are concentrated together with a few drops. Sulfuric acid and 15 ml of methanol heated to reflux overnight. The solvent is then evaporated off, the residue is taken up in ethyl acetate and the organic phase is washed 1 × with water and 1 × with saturated sodium bicarbonate solution. It is dried over magnesium sulfate, then filtered, concentrated and dried in vacuo. 2.85 g (90% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.62 min
MS (DCI): m / z = 301 (M + NH 4 ) + Example 11A 4- (5-Amino-2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester
2.85 g (10 mmol) 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden in 15 ml Ethanol gelöst. Nach Evakuieren und Etablierung einer Schutzgasatmosphäre werden 535 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) zugegeben. Anschließend wird so lange unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt bis DC- Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt (ca. 3 Stunden). Es wird über Celite abfiltriert und eingeengt. So werden 1.9 g (75% d. Th.) Produkt erhalten, das als Rohprodukt eingesetzt wird. 2.85 g (10 mmol) Methyl 4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate are dissolved in 15 ml ethanol. After evacuating and establishing one A protective gas atmosphere is added to 535 mg palladium on activated carbon (10%). The mixture is then stirred under a hydrogen atmosphere until DC- Control shows complete sales (approx. 3 hours). It is about Celite filtered off and concentrated. In this way 1.9 g (75% of theory) of product are obtained, which as Raw product is used.
1 Äquivalent 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester wird in Essigsäureethylester gelöst (0.1-0.25 M Lösung) und mit 1.1 Äquivalenten des entsprechenden Isocyanates versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung kann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen werden. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels kann die Reinigung durch Umkristallisation, säulenchromatographisch (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7 : 3) oder durch präparative RP-HPLC vorgenommen werden. 1 equivalent of 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester is in Ethyl acetate dissolved (0.1-0.25 M solution) and with 1.1 equivalents of corresponding isocyanates added. The reaction mixture is at room temperature stirred overnight. The reaction mixture can be saturated Ammonium chloride solution. The organic phase is then over Magnesium sulfate dried. After filtration and evaporation of the solvent, the Purification by recrystallization, column chromatography (silica gel: Cyclohexane / ethyl acetate 7: 3) or by preparative RP-HPLC become.
Die Beispiele 12A bis 21A werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A
hergestellt.
Beispiel 12A
4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-
oxobutansäuremethylester
Examples 12A to 21A are produced according to general working procedure A. Example 12A Methyl 4- [3 - ({[(4-chloro-2-methylphenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate
Ausgehend von 0.51 g (2.17 mmol)
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 0.4 g (2.39 mmol) 4-Chlor-2-methylphenylisocyanat
nach Kristallisation 0.71 g (76% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.80 min
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+ Beispiel 13A
4-[3-({[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-
oxobutansäuremethylester
Starting from 0.51 g (2.17 mmol) of 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester, 0.41 (2.39 mmol) of 4-chloro-2-methylphenyl isocyanate after crystallization 0.71 g (76% of theory . Th.) Product received.
HPLC (method 1): R t = 4.80 min
MS (ESIpos): m / z = 403 (M + H) + Example 13A 4- [3 - ({[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl- 4-oxobutanoic acid methyl ester
Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol)
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 125 mg (0.73 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat
164 mg (61% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.73 min
MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ Beispiel 14A
4-[3-({[(3-Fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester
Starting from methyl methyl 156 mg (0.66 mmol) of 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate, 164 mg (61% of theory) are obtained with 125 mg (0.73 mmol) of 3-chloro-4-fluorophenyl isocyanate .) Product received.
HPLC (method 1): R t = 4.73 min
MS (ESIpos): m / z = 407 (M + H) + Example 14A 4- [3 - ({[(3-fluorophenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid- methylester
Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol)
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 100 mg (0.73 mmol) 3-Fluorphenylisocyanat 162 mg
(65% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = z 4.56 min
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ Beispiel 15A
4-[3-({[(3-Chlorphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-
oxobutansäure-methylester
Starting from methyl methyl 156 mg (0.66 mmol) of 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate, 162 mg (65% of theory) of product are obtained with 100 mg (0.73 mmol) of 3-fluorophenyl isocyanate ,
HPLC (method 1): R t = z 4.56 min
MS (ESIpos): m / z = 373 (M + H) + Example 15A 4- [3 - ({[(3-chlorophenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid- methylester
Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol)
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 112 mg (0.73 mmol) 3-Chlorphenylisocyanat 197 mg
(76% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.72 min
MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+ Beispiel 16A
4-[3-({[(4-Fluor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-
oxobutansäuremethylester
Starting from methyl methyl 156 mg (0.66 mmol) of 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate, 197 mg (76% of theory) of product are obtained with 112 mg (0.73 mmol) of 3-chlorophenyl isocyanate ,
HPLC (method 1): R t = 4.72 min
MS (ESIpos): m / z = 389 (M + H) + Example 16A 4- [3 - ({[(4-fluoro-2-methylphenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl- 4-oxobutanoic acid methyl ester
Ausgehend von 156 mg (0.66 mmol)
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 110 mg (0.73 mmol) 4-Fluor-2-methylphenylisocyanat
178 mg (70% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.52 min
MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+ Beispiel 17A
4-[3-({[(1-Adamantyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester
Starting from 156 mg (0.66 mmol) of 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester, 110 mg (0.73 mmol) of 4-fluoro-2-methylphenyl isocyanate are used to obtain 178 mg (70% of theory) .) Product received.
HPLC (method 1): R t = 4.52 min
MS (ESIpos): m / z = 387 (M + H) + Example 17A 4- [3 - ({[(1-adamantyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid- methylester
110 mg (0.47 mmol)) 4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
werden in einer Mischung aus 1 ml THF und 1 ml DMF gelöst, mit 91.2 mg
(0.51 mmol) Adamantylisocyanat versetzt und 72 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach
Entfernung des Lösungsmittels wird in DMSO aufgenommen und mittels RP-HPLC
gereinigt. Dabei werden 54.5 mg (28% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.05 min
MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+ Beispiel 18A
4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-2,2-dimethyl-4-
oxobutansäuremethylester
110 mg (0.47 mmol)) of 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester are dissolved in a mixture of 1 ml of THF and 1 ml of DMF, mixed with 91.2 mg (0.51 mmol) of adamantyl isocyanate and for 72 hours heated to 80 ° C. After removal of the solvent, it is taken up in DMSO and purified by RP-HPLC. 54.5 mg (28% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 5.05 min
MS (ESIpos): m / z = 413 (M + H) + Example 18A 4- [3 - ({[(4-chloro-2-methylphenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -2,2-dimethyl- 4-oxobutanoic acid methyl ester
Ausgehend von 150 mg (0.64 mmol)
4-(3-Aminophenyl)-2,2-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit 117.5 mg (0.70 mmol)
4-Chlor-2-methylphenylisocyanat gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Synthese der Harnstoffe
52.6 mg (20% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.93 min
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+ Beispiel 19A
4-[2-Fluor-5-({[1-adamantylamino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutan-säuremethylester
Starting from 150 mg (0.64 mmol) of 4- (3-aminophenyl) -2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester with 117.5 mg (0.70 mmol) of 4-chloro-2-methylphenyl isocyanate according to the general procedure for the synthesis of Urea 52.6 mg (20% of theory) product obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.93 min
MS (ESIpos): m / z = 403 (M + H) + Example 19A 4- [2-fluoro-5 - ({[1-adamantylamino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutane -säuremethylester
100 mg (0.39 mmol)
4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden zusammen mit 77 mg (0.43 mmol) 1-Adamantylisocyanat in
2 ml DMF bei 50°C über Nacht gerührt. Die Reinigung erfolgt direkt mittels RP-
HPLC. Es werden 76.7 mg (45% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.16 min
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+ Beispiel 20A
4-[2-Fluor-5-({[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
100 mg (0.39 mmol) of methyl 4- (5-amino-2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoate are stirred together with 77 mg (0.43 mmol) of 1-adamantyl isocyanate in 2 ml of DMF at 50 ° C. overnight , The cleaning is done directly by RP-HPLC. 76.7 mg (45% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 5.16 min
MS (ESIpos): m / z = 431 (M + H) + Example 20A 4- [2-fluoro-5 - ({[(4-chloro-2-methylphenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -3, 3-dimethyl-4-oxobutanoate
Ausgehend von 100 mg (0.39 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-
oxobutan-säuremethylester werden mit 73 mg (0.43 mmol)
4-Chlor-2-methylphenylisocyanat 118 mg (71% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.03 min
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+ Beispiel 21A
4-[2-Fluor-5-({[(3-fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-
oxobutan-säuremethylester
Starting from 100 mg (0.39 mmol) of 4- (5-amino-2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester, 73 mg (0.43 mmol) of 4-chloro-2-methylphenyl isocyanate are added to 118 mg (71 % of theory) Product received.
HPLC (method 1): R t = 5.03 min
MS (ESIpos): m / z = 421 (M + H) + Example 21A 4- [2-fluoro-5 - ({[(3-fluorophenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl- 4-oxobutane acid methyl ester
Ausgehend von 100 mg (0.39 mmol) 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-
oxobutan-säuremethylester werden mit 59.6 mg (0.43 mmol) 3-Fluorphenylisocyanat
97.4 mg (51% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.82 min
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ Beispiel 22A
1-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-1-propanon
Starting from 100 mg (0.39 mmol) of 4- (5-amino-2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid, 59.4 mg (0.43 mmol) of 3-fluorophenyl isocyanate 97.4 mg (51% of theory .) Product received.
HPLC (method 1): R t = 4.82 min
MS (ESIpos): m / z = 391 (M + H) + Example 22A 1- (2-fluorophenyl) -2-methyl-1-propanone
In 50 ml Diethylether werden 5.10 g 2-Fluorbenzonitril vorgelegt und bei 0°C mit
25.27 ml 2-Propylmagnesiumchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei
Raumtemperatur werden bei 0°C 60 ml 10 proz. Salzsäure zugetropft und eine Stunde
nachgerührt. Es wird mit Diethylether extrahiert und nach chromatographischer
Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 9/1) die Zielverbindung in
einer Ausbeute von 67.9% (4.8 g) erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.5 min
MS (DCI/NH3): m/z = 184 (M+NH4)+ Beispiel 23A
4-(2-Fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure
5.10 g of 2-fluorobenzonitrile are placed in 50 ml of diethyl ether, and 25.27 ml of 2-propylmagnesium chloride are added at 0.degree. After stirring overnight at room temperature, 60 ml 10 percent at 0 ° C. Hydrochloric acid added dropwise and stirred for an hour. It is extracted with diethyl ether and, after chromatographic purification on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1), the target compound is obtained in a yield of 67.9% (4.8 g).
HPLC (method 1): R t = 4.5 min
MS (DCI / NH 3 ): m / z = 184 (M + NH 4 ) + Example 23A 4- (2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid
In Tetrahydrofuran werden 1.75 g 1-(2-Fluorphenyl)-2-methyl-1-propanon gelöst
und mit 13.00 ml Lithiumhexamethyldisilazid versetzt. Nach zwei Stunden Rühren
bei Raumtemperatur werden 3.77 g Iodessigsäureethylester zugetropft. Nach vier
Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml 20 proz. Natronlauge zugegeben
und über Nacht gerührt. Es wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit Diethylether gewaschen und die wäßrige
Phase mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester und
Waschen mit gesättigter Natiumchlorid-Lösung wird die organische Phase abgetrennt
und nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus
Diisopropylether das Produkt in einer Ausbeute von 30% (0.6 g) erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.1 min
MS (DCI/MH3): m/z = 242 (M+NH4)+ Beispiel 24A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure
1.75 g of 1- (2-fluorophenyl) -2-methyl-1-propanone are dissolved in tetrahydrofuran and 13.00 ml of lithium hexamethyldisilazide are added. After stirring for two hours at room temperature, 3.77 g of ethyl iodoacetate are added dropwise. After four hours of stirring at room temperature, 50 ml of 20 percent. Sodium hydroxide solution added and stirred overnight. The solvent is distilled off and water is added to the residue. Then it is washed with diethyl ether and the aqueous phase with conc. Acidified hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate and washing with saturated sodium chloride solution, the organic phase is separated off and, after the solvent has been distilled off and recrystallized from diisopropyl ether, the product is obtained in a yield of 30% (0.6 g).
HPLC (method 1): R t = 4.1 min
MS (DCI / MH 3 ): m / z = 242 (M + NH 4 ) + Example 24A 4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid
In 25 ml Schwefelsäure werden 10.0 g
4-(2-Fluorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure vorgelegt und bei -5°C ein Gemisch aus 13 ml konz. Schwefelsäure und
3.4 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Nach 60 min wird mit 400 ml Eiswasser
versetzt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei werden
12 g (quantitativ) Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.0 min
MS (DCI/NH3): m/z = 287 (M+NH4)+ Beispiel 25A
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester
10.0 g of 4- (2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid are placed in 25 ml of sulfuric acid and a mixture of 13 ml of conc. Sulfuric acid and 3.4 ml conc. Added dropwise nitric acid. After 60 min, 400 ml of ice water are added, the product is filtered off with suction, washed with water and then dried. This gives 12 g (quantitative) target compound.
HPLC (method 1): R t = 4.0 min
MS (DCI / NH 3 ): m / z = 287 (M + NH 4 ) + Example 25A 4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester
In 140 ml Methanol werden 12 g
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure gelöst und mit 10 Tropfen konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 7 Stunden
unter Rückfluß wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit ges.
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen.
Nach Trocknen werden 12.5 g (99%) der Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.55 min
MS (DCI/NH3): m/z = 301 (M+NH4)+ Beispiel 26A
5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furan
12 g of 4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid are dissolved in 140 ml of methanol and concentrated with 10 drops. Sulfuric acid added. After 7 hours under reflux, the methanol is distilled off and the residue is saturated. Sodium bicarbonate solution, water and sat. Washed sodium chloride solution. After drying, 12.5 g (99%) of the target compound are obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.55 min
MS (DCI / NH 3 ): m / z = 301 (M + NH 4 ) + Example 26A 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyldihydro-2 (3H) furan
In 40 ml Methanol/Diethylether werden 4.53 g
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester bei -20°C mit 0.73 g Natriumborhydrid versetzt.
Nach DC-Kontrolle wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt. Es werden
Essigsäureethylester und Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Nach Waschen mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und
Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 40 ml Dichlormethan gelöst
und bei Raumtemperatur mit 1.85 ml TFA versetzt. Nach 30 min wird mit Wasser
und 10 proz. Natriumacetat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird durch Umkristallisation aus
Diethylether/n-Pentan das Zielprodukt in einer Ausbeute von 3.2 g (79%) erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.2 min
MS (ESI): m/z = 254 (M+H)+ Beispiel 27A
5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon
In 40 ml of methanol / diethyl ether, 4.53 g of 4- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester are added at -20 ° C. with 0.73 g of sodium borohydride. After checking by TLC, acidify with 1 N hydrochloric acid. Ethyl acetate and water are added and the organic phase is separated off. After washing with saturated sodium chloride solution, drying over magnesium sulfate and distilling off the solvent, the residue is dissolved in 40 ml of dichloromethane and 1.85 ml of TFA are added at room temperature. After 30 min with water and 10 percent. Washed sodium acetate solution and dried over magnesium sulfate. After the solvent has been distilled off, the target product is obtained in a yield of 3.2 g (79%) by recrystallization from diethyl ether / n-pentane.
HPLC (method 1): R t = 4.2 min
MS (ESI): m / z = 254 (M + H) + Example 27A 5- (5-Amino-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyldihydro-2 (3H) -furanone
In 90 ml Ethanol werden 3.55 g 5-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4-dimethyldihydro-
2(3H)-furan bei Raumtemperatur mit 18.28 g Zinn und 75 ml konz. Salzsäure
versetzt. Nach einer Stunde Rühren unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert,
mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat
basisch gestellt. Es wird über Celite abgesaugt und die organische Phase mit ges.
Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat
kristallisiert das Produkt in einer Ausbeute von 2.97 g (95%) aus der Lösung aus.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.4 min
MS (ESI): m/z = 224 (M+H)+ Beispiel 28A
3-Diallylaminobenzonitril
In 90 ml of ethanol, 3.55 g of 5- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4-dimethyldihydro-2 (3H) furan are concentrated at room temperature with 18.28 g of tin and 75 ml of conc. Hydrochloric acid added. After stirring for one hour under reflux, the solvent is distilled off, ethyl acetate and water are added and the mixture is made basic with sodium bicarbonate. It is suctioned off through Celite and the organic phase with sat. Washed sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, the product crystallized from the solution in a yield of 2.97 g (95%).
HPLC (method 1): R t = 3.4 min
MS (ESI): m / z = 224 (M + H) + Example 28A 3-diallylaminobenzonitrile
50 g (423.23 mmol) 3-Aminobenzonitril werden in 1 l trockenem Tetrahydrofuran
gelöst. Unter Kühlung werden innerhalb 1 Stunde 221.2 ml (1270 mmol)
N,N-Diisopropylamin und 183.1 ml (2116 mmol) Allylbromid zugetropft. Nach beendeter
Zugabe wird zum Rückfluss erhitzt und 60 Stunden bei Rückfluss gerührt. Nach
Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer Mischung aus
Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wird 3 × mit
Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach erneutem Einengen wird der Rückstand in
Methylenchlorid aufgenommen und über eine mit Kieselgel gefüllte Fritte filtriert. Es
werden 80 g (95% d. Th.) Produkt erhalten, das ohne weitere Reinigung für die
nächste Synthese eingesetzt wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 min
MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+ Beispiel 29A
1-[3-(Diallylamino)phenyl]-2-methyl-1-propanon
50 g (423.23 mmol) of 3-aminobenzonitrile are dissolved in 1 l of dry tetrahydrofuran. With cooling, 221.2 ml (1270 mmol) of N, N-diisopropylamine and 183.1 ml (2116 mmol) of allyl bromide are added dropwise. After the addition has ended, the mixture is heated to reflux and stirred at reflux for 60 hours. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in a mixture of ethyl acetate and water. The aqueous phase is extracted 3 × with ethyl acetate and the combined organic phases are dried over magnesium sulfate. After concentration again, the residue is taken up in methylene chloride and filtered through a frit filled with silica gel. 80 g (95% of theory) of product are obtained, which is used for the next synthesis without further purification.
HPLC (method 1): R t = 4.87 min
MS (ESIpos): m / z = 199 (M + H) + Example 29A 1- [3- (diallylamino) phenyl] -2-methyl-1-propanone
Unter einer Argonatmosphäre werden 80 g (403.5 mmol) 3-Diallylaminobenzonitril
in 800 ml trockenem Diethylether gelöst. Bei Raumtemperatur werden 404 ml
(807 mmol) 2-Propylmagnesiumchlorid als 2 molare Lösung in Diethylether
zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird zum Sieden erhitzt und über Nacht unter
Rückfluss gerührt. Man lässt abkühlen und tropft dann unter Eiskühlung langsam 250 ml
einer 10%igen Salzsäure zu. Man lässt noch 30 min rühren und extrahiert dann die
wässerige Phase 3 × mit Diethylether. Die vereinigten Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird im
Hochvakuum getrocknet und man erhält 76.7 g (75% d. Th.) Rohprodukt, das ohne
weitere Aufreinigung weiterverwendet wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.63 min
MS (DCI): m/z = 244 (M+H)+ Beispiel 30A
4-(3-Diallylaminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester
80 g (403.5 mmol) of 3-diallylaminobenzonitrile are dissolved in 800 ml of dry diethyl ether under an argon atmosphere. At room temperature, 404 ml (807 mmol) of 2-propyl magnesium chloride are added dropwise as a 2 molar solution in diethyl ether. When the addition is complete, the mixture is heated to boiling and stirred under reflux overnight. Allow to cool and then slowly dropwise drop 250 ml of a 10% hydrochloric acid while cooling with ice. The mixture is stirred for a further 30 min and then the aqueous phase is extracted 3 × with diethyl ether. The combined extracts are dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the mixture is dried under high vacuum and 76.7 g (75% of theory) of crude product are obtained, which is used without further purification.
HPLC (method 1): R t = 4.63 min
MS (DCI): m / z = 244 (M + H) + Example 30A 4- (3-diallylaminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid ethyl ester
Die zur Durchführung dieser Reaktion benötigte LDA-Lösung wird frisch bereitet.
Dazu werden unter einer Argonatmosphäre 21.4 ml (153 mmol) Diisopropylamin in
25 ml trockenem THF gelöst und auf -20°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur
werden 61.2 ml (153 mmol) n-Butyllithium als 2.5 molare Lösung zugetropft. Die
erhaltene Lösung wird dann unter Erwärmen auf 0°C noch 30 min gerührt. Ebenfalls
unter einer Argonatmosphäre werden 12.4 g (51 mmol) 1-[3-(Diallylamino)phenyl]-
2-methyl-1-propanon in 10 ml trockenem THF gelöst. Nach Abkühlung auf -78°C
wird die frisch bereitete LDA-Lösung langsam zugetropft. Es wird noch 1 Stunde bei
-78°C gerührt bevor 43.6 g (204 mmol) Iodessigsäureethylester, gelöst in 30 ml
THF, zugetropft werden. Unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur wird über
Nacht gerührt. Die Reaktion wird dann mit 1 N Salzsäure hydrolysiert und das
Produkt 3 × mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des
Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel:
Petrolether/Essigsäureethylester 95 : 5). Es werden 7.23 g (37% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.71 min
MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+ Beispiel 31A
4-(3-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester
The LDA solution required to carry out this reaction is freshly prepared. For this purpose, 21.4 ml (153 mmol) of diisopropylamine are dissolved in 25 ml of dry THF under an argon atmosphere and cooled to -20 ° C. At this temperature, 61.2 ml (153 mmol) of n-butyllithium are added dropwise as a 2.5 molar solution. The solution obtained is then stirred for a further 30 minutes while heating to 0.degree. 12.4 g (51 mmol) of 1- [3- (diallylamino) phenyl] -2-methyl-1-propanone are also dissolved in 10 ml of dry THF under an argon atmosphere. After cooling to -78 ° C, the freshly prepared LDA solution is slowly added dropwise. The mixture is stirred for a further 1 hour at -78 ° C. before 43.6 g (204 mmol) of ethyl iodoacetate, dissolved in 30 ml of THF, are added dropwise. The mixture is stirred overnight with slow warming to room temperature. The reaction is then hydrolyzed with 1N hydrochloric acid and the product extracted 3 × with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is purified by column chromatography (silica gel: petroleum ether / ethyl acetate 95: 5). 7.23 g (37% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.71 min
MS (ESIpos): m / z = 330 (M + H) + Example 31A 4- (3-aminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid ethyl ester
Unter Argon werden 8.27 g (53 mmol) 1,3-Dimethylbarbitursäure, 204 mg
(0.18 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 185 mg (0.71 mmol)
Triphenylphosphin in einem Gemisch aus 30 ml Toluol und 10 ml DMF gelöst. Diese
Katalysatorlösung wird zu einer Lösung von 2.91 g (8.83 mmol)
4-(3-Diallylaminophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxobutansäureethylester in 30 ml Toluol gegeben. Man lässt
bei 80°C über Nacht rühren, verdampft dann das Toluol, nimmt den Rückstand in
Essigsäureethylester auf und wäscht 2 × mit gesättigter Natriumcarbonatlösung. Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Unter der Annahme einer kompletten Umsetzung erhält man das Rohprodukt, das
ohne weitere Aufreinigung für die weitere Synthese verwendet wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.69 min
MS (DCI): m/z = 250 (M+H)+ Beispiel 32A
1-[3-(Diallylamino)phenyl]-3-phenyl-1-propanon
8.27 g (53 mmol) of 1,3-dimethylbarbituric acid, 204 mg (0.18 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 185 mg (0.71 mmol) of triphenylphosphine are dissolved in a mixture of 30 ml of toluene and 10 ml of DMF under argon. This catalyst solution is added to a solution of 2.91 g (8.83 mmol) of 4- (3-diallylaminophenyl) -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid ethyl ester in 30 ml of toluene. The mixture is stirred at 80 ° C. overnight, then the toluene is evaporated, the residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with saturated sodium carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Assuming a complete implementation, the crude product is obtained, which is used for further synthesis without further purification.
HPLC (method 1): R t = 3.69 min
MS (DCI): m / z = 250 (M + H) + Example 32A 1- [3- (diallylamino) phenyl] -3-phenyl-1-propanone
Unter einer Argonatmosphäre werden 5 g (25.22 mmol) 3-Diallylaminobenzonitril in
50 ml trockenem Diethylether gelöst. Bei Raumtemperatur werden anschließend
25.22 ml (50.44 mmol) 2-Phenylethylmagneisumchlorid als 2 molare Lösung in
Diethylether zugetropft. Die Mischung wird 9 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 20%iger Salzsäure vorsichtig hydrolysiert.
Nach 30 min rühren werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase wird 3 × mit
Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden daraufhin über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Lösungsmittels wird
der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel:
Methylenchlorid/Petrolether 5 : 1). Es werden 3.53 g (46% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.30 min
MS (DCI): m/z = 306 (M+H)+ Beispiel 33A
3-Benzyl-4-[3-(diallylamino)phenyl]-4-oxobutansäuremethylester
5 g (25.22 mmol) of 3-diallylaminobenzonitrile are dissolved in 50 ml of dry diethyl ether under an argon atmosphere. 25.22 ml (50.44 mmol) of 2-phenylethylmagnisium chloride are then added dropwise as a 2 molar solution in diethyl ether at room temperature. The mixture is heated to reflux for 9 hours. After cooling to room temperature, it is carefully hydrolyzed with 20% hydrochloric acid. After stirring for 30 min, the phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 × with diethyl ether. The combined organic phases are then dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration of the solvent, the residue obtained is purified by column chromatography (silica gel: methylene chloride / petroleum ether 5: 1). 3.53 g (46% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 5.30 min
MS (DCI): m / z = 306 (M + H) + Example 33A 3-Benzyl-4- [3- (diallylamino) phenyl] -4-oxobutanoic acid, methyl ester
Unter einer Argonatmosphäre wird aus 1.15 g (11.38 mmol) Diisopropylamin und
4.55 ml einer 2.5 molaren n-Butyllithiumlösung in 15 ml trockenem THF eine
frische LDA-Lösung hergestellt. Zwischenzeitlich werden 3.16 g (10.35 mmol) unter
einer Argonatmosphäre in 30 ml THF gelöst und die erhaltene Lösung auf -78°C
abgekühlt. Zu dieser Lösung wird bei -78°C die frisch bereitete LDA-Lösung langsam
zugetropft. Man lässt noch eine Stunde bei -78°C rühren bevor 4.75 g (31 mmol)
Bromessigsäuremethylester in 15 ml THF zugetropft werden. Man lässt die
Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und noch 4 Stunden bei
RT rühren. Dann wird mit 14 ml 1 N Salzsäure, 70 ml Wasser und 100 ml
Methylenchlorid versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch 3 ×
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels
erfolgt die Reinigung des Rückstandes säulenchromatographisch (Kieselgel:
Cyclohexan/Methylenchlorid 2 : 1 dann 1 : 1 und schließlich mit reinem Methylenchlorid). Es
werden 1.17 g (28% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.11 min
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ Beispiel 34A
4-Benzyl-5-[3-(diallylamino)phenyl]dihydro-2(3H)-furanon
A fresh LDA solution is prepared from 1.15 g (11.38 mmol) of diisopropylamine and 4.55 ml of a 2.5 molar n-butyllithium solution in 15 ml of dry THF under an argon atmosphere. In the meantime, 3.16 g (10.35 mmol) are dissolved in 30 ml THF under an argon atmosphere and the solution obtained is cooled to -78 ° C. The freshly prepared LDA solution is slowly added dropwise to this solution at -78 ° C. The mixture is stirred for a further hour at -78 ° C. before 4.75 g (31 mmol) of methyl bromoacetate in 15 ml of THF are added dropwise. The reaction mixture is allowed to warm up slowly to room temperature and stirred for a further 4 hours at RT. Then 14 ml of 1N hydrochloric acid, 70 ml of water and 100 ml of methylene chloride are added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 × with methylene chloride. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / methylene chloride 2: 1 then 1: 1 and finally with pure methylene chloride). 1.17 g (28% of theory) of product are obtained.
HPLC (method 1): R t = 5.11 min
MS (ESIpos): m / z = 378 (M + H) + Example 34A 4-benzyl-5- [3- (diallylamino) phenyl] dihydro-2 (3H) -furanone
823.4 mg (2.18 mmol)
3-Benzyl-4-[3-(diallylamino)phenyl]-4-oxobutansäuremethylester werden in 4 ml Methanol und 4 ml Diethylether gelöst und auf 0°C
abgekühlt. Nun werden 90.8 mg (2.4 mmol) festes Natriumborhydrid zugegeben. Man
lässt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt die Reaktionsmischung über
Nacht. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand mit 1 N Salzsäure,
Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wird noch 2 × mit
Essigsäureethylester extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Dabei werden
383.2 mg (49% d. Th.) Produkt als Diastereomerengemisch erhalten, das nicht in die
Diastereomeren aufgetrennt wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.52 min
MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+ Beispiel 35A
5-(3-Aminophenyl)-4-benzyldihydro-2(3H)-furanon
823.4 mg (2.18 mmol) of 3-benzyl-4- [3- (diallylamino) phenyl] -4-oxobutanoic acid methyl ester are dissolved in 4 ml of methanol and 4 ml of diethyl ether and cooled to 0 ° C. Now 90.8 mg (2.4 mmol) of solid sodium borohydride are added. The mixture is allowed to warm slowly to room temperature and is stirred overnight. The solvents are evaporated and 1N hydrochloric acid, water and ethyl acetate are added to the residue. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate and then the combined organic phases are dried over magnesium sulfate. The cleaning is done by RP-HPLC. 383.2 mg (49% of theory) of product are obtained as a mixture of diastereomers, which is not separated into the diastereomers.
HPLC (method 1): R t = 4.52 min
MS (ESIpos): m / z = 348 (M + H) + Example 35A 5- (3-aminophenyl) -4-benzyldihydro-2 (3H) -furanone
433 mg (1.25 mmol) 4-Benzyl-5-[3-(diallylamino)phenyl]dihydro-2(3H)-furanon
werden in 2 ml trockenem THF gelöst und mit einer Lösung von 14.4 mg
(0.01 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 584 mg (3.74 mmol) 1,3-
Dimethylbarbitursäure in 2 ml THF versetzt. Es wird für 20 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Da der Umsatz noch nicht vollständig ist, werden nochmals 14 mg
Palladium-Katalysator zugegeben und für weitere 2 Stunden zum Sieden erhitzt.
Daraufhin wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 20 ml
Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase 3 × mit 10 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und nach Filtration eingeengt und getrocknet. Dabei werden 487 mg
(93% d. Th.) Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung für die
nächsten Synthesen verwendet wird.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.67 min
MS (DCI): m/z = 285 (M+NH4)+
433 mg (1.25 mmol) of 4-benzyl-5- [3- (diallylamino) phenyl] dihydro-2 (3H) -furanone are dissolved in 2 ml of dry THF and mixed with a solution of 14.4 mg (0.01 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 584 mg (3.74 mmol) 1,3-dimethylbarbituric acid in 2 ml THF. It is heated to reflux for 20 hours. Since the conversion is not yet complete, another 14 mg of palladium catalyst are added and the mixture is heated to boiling for a further 2 hours. The solvent is then removed, the residue is dissolved in 20 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed 3 × with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phases are dried over magnesium sulfate and, after filtration, concentrated and dried. 487 mg (93% of theory) of crude product are obtained, which is used for the next syntheses without further purification.
HPLC (method 1): R t = 3.67 min
MS (DCI): m / z = 285 (M + NH 4 ) +
Analog zu einer Vorschrift von A. L. Gutman, K. Zuobi, T. Bravdo, J. Org. Chem. 1990, 55, 3546-3552 wird 1 Äquivalent der umzusetzenden 4-Oxo-Verbindung in einer 1 : 1-Mischung aus Diethylether und Methanol gelöst. Die Mischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und dann mit 1 Äquivalent festem Natriumborhydrid versetzt (Bei größeren Ansätzen wird das Natriumborhydrid in Wasser gelöst). Man lässt so lange bei 0°C rühren bis DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt, gibt dann 1 N Salzsäure zu, verdünnt mit Wasser und extrahiert anschließend 3 × mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden daraufhin mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand durch präparative RP-HPLC gereinigt. Analogous to a regulation by A. L. Gutman, K. Zuobi, T. Bravdo, J. Org. Chem. 1990, 55, 3546-3552 becomes 1 equivalent of the 4-oxo compound to be reacted in a 1: 1 mixture of diethyl ether and methanol. The mixture is in Cooled ice bath to 0 ° C and then with 1 equivalent of solid sodium borohydride added (for larger batches, the sodium borohydride is dissolved in water). you can be stirred at 0 ° C until DC control shows complete conversion, there then 1N hydrochloric acid, diluted with water and then extracted 3 × with Ethyl acetate. The combined organic phases are then with saturated sodium bicarbonate solution and water, then washed over Magnesium sulfate dried. After filtration and removal of the solvent the residue obtained is purified by preparative RP-HPLC.
Die Beispiele 1 bis 10 werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B hergestellt.
Beispiel 1
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]-
harnstoff
Examples 1 to 10 are produced according to general working procedure B. Example 1 N- (4-Chloro-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl) phenyl] urea
Ausgehend von 650 mg (1.61 mmol) 4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]-
carbonyl}-amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit
62 mg (1.61 mmol) Natriumborhydrid in 0.22 ml Wasser 426 mg (71% d. Th.)
Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.63 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (d,
1H), 2.74 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (d,
1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H)
Beispiel 2
N-(3-Fluorphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]harnstoff
Starting from 650 mg (1.61 mmol) of 4- [3 - ({[(4-chloro-2-methylphenyl) amino] - carbonyl} -amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester with 62 mg (1.61 mmol) sodium borohydride in 0.22 ml water 426 mg (71% of theory) product.
HPLC (method 1): R t = 4.81 min
MS (ESIpos): m / z = 373 (M + H) +
1 H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.63 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 5.28 ( s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.96 (s , 1H), 9.20 (s, 1H) Example 2 N- (3-fluorophenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl) phenyl] urea
Ausgehend von 142 mg (0.38 mmol) 4-[3-({[(3-Fluorphenyl)-amino]carbonyl}-
amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 14 mg
(0.38 mmol) Natriumborhydrid 104 mg (80% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.58 min
MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+ Beispiel 3
N-(3-Chlorphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]harnstoff
Starting from 142 mg (0.38 mmol) of 4- [3 - ({[(3-fluorophenyl) amino] carbonyl} - amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester with 14 mg (0.38 mmol) of sodium borohydride 104 mg (80% of theory) of product were obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.58 min
MS (ESIpos): m / z = 343 (M + H) + Example 3 N- (3-chlorophenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl) phenyl] urea
Ausgehend von 170 mg (0.44 mmol) 4-[3-({[(3-Chlorphenyl)-amino]carbonyl}-
amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 17 mg
(0.44 mmol) Natriumborhydrid 119 mg (76% d. Th.) erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.41 min
MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+ Beispiel 4
N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]-
harnstoff
Starting from 170 mg (0.44 mmol) of 4- [3 - ({[(3-chlorophenyl) amino] carbonyl} - amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester with 17 mg (0.44 mmol) of sodium borohydride 119 mg (76% of theory) were obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.41 min
MS (ESIpos): m / z = 359 (M + H) + Example 4 N- (4-fluoro-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl ) phenyl] urea
Ausgehend von 154 mg (0.40 mmol) 4-[3-({[(4-Fluor-2-methylphenyl)amino]-
carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit
15 mg (0.40 mmol) Natriumborhydrid 85 mg (60% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.38 min
MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+ Beispiel 5
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]-
harnstoff
Starting with 154 mg (0.40 mmol) of 4- [3 - ({[(4-fluoro-2-methylphenyl) amino] - carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester, 15 mg (0.40 mmol) sodium borohydride 85 mg (60% of theory) of product.
HPLC (method 1): R t = 4.38 min
MS (ESIpos): m / z = 357 (M + H) + Example 5 N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl ) phenyl] urea
Ausgehend von 153 mg (0.38 mmol) 4-[3-({[(3-Chlor-4-fluormethylphenyl)amino]-
carbonyl}-amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäure-methylester werden mit
14 mg (0.38 mmol) Natriumborhydrid 81 mg (57% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.62 min
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+ Beispiel 6
N-(1-Adamantyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]-harnstoff
Starting from 153 mg (0.38 mmol) of 4- [3 - ({[(3-chloro-4-fluoromethylphenyl) amino] - carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester, 14 mg (0.38 mmol) sodium borohydride 81 mg (57% of theory) of product.
HPLC (method 1): R t = 4.62 min
MS (ESIpos): m / z = 377 (M + H) + Example 6 N- (1-Adamantyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl) phenyl] - urea
Ausgehend von 47.3 mg (0.11 mmol) 4-[3-({[(1-Adamantyl)-amino]carbonyl}-
amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 4.5 mg
(0.11 mmol) Natriumborhydrid 36.5 mg (83% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.93 min
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+ Beispiel 7
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(2,2-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)phenyl]-
harnstoff
Starting from 47.3 mg (0.11 mmol) of 4- [3 - ({[(1-adamantyl) amino] carbonyl} - amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester with 4.5 mg (0.11 mmol) of sodium borohydride 36.5 mg (83% of theory) of product received.
HPLC (method 1): R t = 4.93 min
MS (ESIpos): m / z = 383 (M + H) + Example 7 N- (4-chloro-2-methylphenyl) -N '- [3- (2,2-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl ) phenyl] urea
Ausgehend von 52.6 mg (0.13 mmol) 4-[3-({[(4-Chlor-2-methylphenyl)-amino]-
carbonyl}-amino)phenyl]-2,2-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit
5 mg (0.13 mmol) Natriumborhydrid 20.5 mg (42% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.81 min
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ Beispiel 8
N-(4-Chlor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-
fluor-phenyl]harnstoff
Starting from 52.6 mg (0.13 mmol) of 4- [3 - ({[(4-chloro-2-methylphenyl) amino] carbonyl} amino) phenyl] -2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester are mixed with 5 mg (0.13 mmol) sodium borohydride 20.5 mg (42% of theory) of product.
HPLC (method 1): R t = 4.81 min
MS (ESIpos): m / z = 373 (M + H) + Example 8 N- (4-chloro-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl ) -4-fluorophenyl] urea
Ausgehend von 117 mg (0.28 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[(4-chlor-2-methylphenyl)-
amino]carbonyl}amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden
mit 10.5 mg (0.28 mmol) Natriumborhydrid 40.7 mg (37% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.88 min
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.74 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (d,
1H), 2.76 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.39-7.52 (m, 2H), 7.82 (d, 1H),
7.94 (s, 1H), 9.22 (s, 1H)
Beispiel 9
N-[3-(3,3-Dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-fluorphenyl]-N'-(3-fluorphenyl)-
harnstoff
Starting from 117 mg (0.28 mmol) of 4- [2-fluoro-5 - ({[(4-chloro-2-methylphenyl) - amino] carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester 10.5 mg (0.28 mmol) sodium borohydride 40.7 mg (37% of theory) product obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.88 min
MS (ESIpos): m / z = 391 (M + H) +
1 H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.74 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 5.55 ( s, 1H), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.39-7.52 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.22 (s, 1H) Example 9 N- [3- (3,3-Dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl) -4-fluorophenyl] -N '- (3-fluorophenyl) urea
Ausgehend von 97 mg (0.20 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[(3-fluorphenyl)amino]-
carbonyl}-amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit
7.5 mg (0.20 mmol) Natriumborhydrid 40 mg (56% d. Th.) Produkt erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.67 min
MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+ Beispiel 10
N-(1-Adamantyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-fluorphenyl]-
harnstoff
Starting from 97 mg (0.20 mmol) of 4- [2-fluoro-5 - ({[(3-fluorophenyl) amino] - carbonyl} amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester, 7.5 mg ( 0.20 mmol) of sodium borohydride 40 mg (56% of theory) of product.
HPLC (method 1): R t = 4.67 min
MS (ESIpos): m / z = 361 (M + H) + example 10 N- (1-adamantyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl) -4- fluorophenyl] - urea
Ausgehend von 63 mg (0.15 mmol) 4-[2-Fluor-5-({[1-adamantylamino]carbonyl}-
amino)phenyl]-3,3-dimethyl-4-oxobutansäuremethylester werden mit 5.5 mg
(0.15 mmol) Natriumborhydrid 10.5 mg (18% d. Th.) Produkt erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.72 (s, 3H), 1.92 (d, 3H), 1.63 (sbr, 6H), 1.92 (sbr,
6H), 2.02 (sbr, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.27 (m,
2H), 7.35 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H).
Beispiel 11
N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-
fluorphenyl]harnstoff
Starting from 63 mg (0.15 mmol) of 4- [2-fluoro-5 - ({[1-adamantylamino] carbonyl} - amino) phenyl] -3,3-dimethyl-4-oxobutanoic acid methyl ester with 5.5 mg (0.15 mmol) of sodium borohydride 10.5 mg (18% of theory) of product obtained.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0.72 (s, 3H), 1.92 (d, 3H), 1.63 (s br , 6H), 1.92 (s br , 6H), 2.02 (s br , 3H) , 2.43 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H). Example 11 N- (4-Cyano-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl) -4-fluorophenyl] urea
In 20 ml Dichlormethan werden 0.67 g
5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon mit 0.57 g 4-Isocyanato-2-methylbenzonitril unter Rückfluß
eine Stunde gerührt und anschließend über Kieselgel
(Cyclohexan/Essigsäureethylester 3/1; 2/1) gereinigt. Es werden 1.02 g (89%) der Zielverbindung erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.6 min
MS (ESI): m/z = 382 (M+H)+ Beispiel 12
N-(4-Cyano-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-
fluorphenyl]harnstoff
In 20 ml of dichloromethane, 0.67 g of 5- (5-amino-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyldihydro-2 (3H) -furanone are stirred with 0.57 g of 4-isocyanato-2-methylbenzonitrile under reflux for one hour and then over silica gel (Cyclohexane / ethyl acetate 3/1; 2/1) cleaned. 1.02 g (89%) of the target compound are obtained.
HPLC (method 1): R t = 4.6 min
MS (ESI): m / z = 382 (M + H) + Example 12 N- (4-cyano-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl ) -4- fluorophenyl] urea
Nach chromatographischer Enantiomerentrennung von Verbindung des Beispiels 11
(Methode 2) werden 154 mg (31%) des Enantiomers B erhalten.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.62 min
MS (ESI): m/z = 382 (M+H)+ Beispiel 13
N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-
fluorphenyl]harnstoff
After chromatographic separation of the enantiomers of example 11 (method 2), 154 mg (31%) of enantiomer B are obtained.
HPLC (method 2): R t = 4.62 min
MS (ESI): m / z = 382 (M + H) + Example 13 N- (4-fluoro-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl ) -4- fluorophenyl] urea
In 10 ml Dichlormethan werden 0.67 g
5-(5-Amino-2-fluorphenyl)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanon gelöst und mit 0.54 g 4-Fluor-2-methylphenylisocyanat
versetzt. Nach einer Stunde unter Rückfluß kristallisiert das Produkt durch Zugabe von
10 ml Diethylether aus und wird nach Trocknen in einer Ausbeute von 1.1 g (98%)
erhalten.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.6 min
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+ Beispiel 14
N-(4-Fluor-2-methylphenyl)-N'-[3-(3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl)-4-
fluorphenyl]harnstoff
0.67 g of 5- (5-amino-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyldihydro-2 (3H) -furanone is dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 0.54 g of 4-fluoro-2-methylphenyl isocyanate is added. After one hour under reflux, the product crystallizes out by adding 10 ml of diethyl ether and, after drying, is obtained in a yield of 1.1 g (98%).
HPLC (method 1): R t = 4.6 min
MS (ESI): m / z = 375 (M + H) + Example 14 N- (4-fluoro-2-methylphenyl) -N '- [3- (3,3-dimethyl-5-oxotetrahydro-2-furanyl ) -4- fluorophenyl] urea
Nach chromatographischer Enantiomerentrennung von Verbindung des Beispiels 13
(Methode 3) werden 157 mg (31%) des Entiomers B erhalten.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.5 min
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+
After chromatographic separation of the enantiomers of compound of Example 13 (Method 3), 157 mg (31%) of Entiomer B are obtained.
HPLC (method 2): R t = 4.5 min
MS (ESI): m / z = 375 (M + H) +
Die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden analog der oben aufgeführten
Beispiele hergestellt.
The examples listed in Table 1 are prepared analogously to the examples listed above.
Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden: The in vitro activity of the compounds according to the invention can be seen in the following Assays are shown:
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 µl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 µl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 : 2-Verdünnungen mit je 50 µl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 µl Medium. In die Wells werden dann je 150 µl einer Suspension von 1 × 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF- Zellen (M.O.I. = 0,001-0,002), d. h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250-0,0005 µM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C/5% CO2 inkubiert, d. h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100% cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet. The test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethysulfoxide (DMSO). Ganciclovir, foscarnet and cidofovir serve as reference compounds. After adding 2 µl of the 50, 5, 0.5 and 0.05 mM DMSO stock solutions to 98 µl cell culture medium in the 2 AH series in duplicate, 1: 2 dilutions with 50 µl medium are carried out up to the 11 series the 96-well plate. The wells in rows 1 and 12 each contain 50 µl medium. 150 μl of a suspension of 1 × 10 4 cells (human foreskin fibroblasts [NHDF]) are then pipetted into the wells (row 1 = cell control) or a mixture of HCMV-infected and non-infected NHDF cells ( MOI = 0.001-0.002), ie 1-2 infected cells per 1000 uninfected cells. Row 12 (without substance) serves as a virus control. The final test concentrations are 250-0.0005 µM. The plates are incubated for 6 days at 37 ° C / 5% CO 2 , ie until all cells in the virus controls are infected (100% cytopathogenic effect [CPE]). The wells are then fixed by adding a mixture of formalin and Giemsa's dye and colored (30 minutes), with aqua bidest. washed and dried in a drying cabinet at 50 ° C. The plates are then visually evaluated using an overhead microscope (plaque multiplier from Technomara).
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC50 (MIDF) = Substanzkonzentration in µM, bei der im Vergleich zur
unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar
sind;
EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in µM, die den CPE (cytopathischen Effekt)
um 50% im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV).
The following data can be obtained from the test plates:
CC 50 (MIDF) = substance concentration in µM at which no visible cytostatic effects on the cells can be seen compared to the untreated cell control;
EC 50 (HCMV) = substance concentration in µM that inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
SI (selectivity index) = CC 50 (NHDF) / EC 50 (HCMV).
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in
Tabelle A wiedergegeben:
Tabelle A
Representative in vitro activity data for the compounds according to the invention are shown in Table A: Table A
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV- Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden: The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of HCMV Infections can be shown in the following animal model:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten. 3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCID or Fox Chase SCID-NOD or SCID-beige are used by commercial breeders (Bomholtgaard, Jackson). The animals are under sterile conditions (including litter and feed) kept in isolators.
Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm DavisSmith, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10% foetalem Kälberserum (FKS) mit 10% DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Human cytomegalovirus (HCMV), strain DavisSmith, is in vitro on human Embryonic foreskin fibroblasts (NHDF cells) grown. After infection of the NHDF cells with an infection multiplicity (M.O.I) of 0.01 are the virus-infected cells harvested 5-7 days later and in the presence of minimal Essential Medium (MEM), 10% Fetal Calf Serum (FKS) with 10% DMSO Store at -40 ° C. After serial dilution of the virus infected cells in The titer is determined in steps of ten on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red.
1 × 1 × 1 cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K. T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphatgepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10% FKS aufbewahrt. 1 × 106 virusinfizierte NHDF- Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 µl MEM, 10% FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. 12-13 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 µl PBS/0,1% BSA/1 mM DTT mit 5 ng/µl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 7 oder 15 oder 30 oder 60 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%-igen Tylosesuspension mit 2% DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U/1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10% foetalem Kälberserum, 10% DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe. 1 × 1 × 1 cm collagen sponges (Gelfoam®; Peasel & Lorey, Order No. 407534; KT Chong et al., Abstracts of 39 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439) first wetted with phosphate buffered saline (PBS), the enclosed air bubbles removed by degassing and then stored in MEM + 10% FCS. 1 × 10 6 virus-infected NHDF cells (infection with HCMV-Davis MOI = 0.01) are detached 3 hours after infection and dropped onto a moist sponge in 20 μl MEM, 10% FCS. 12-13 hours later, the infected sponges are incubated with 25 μl PBS / 0.1% BSA / 1 mM DTT with 5 ng / μl basic fibroblast growth factor (bFGF). For the transplantation, the immunodeficient mice are anesthetized with avertine, the dorsal coat removed with the help of a dry razor, the epidermis opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges transplanted under the dorsal skin. The surgical wound is closed with tissue glue. 24 hours after the transplant, the mice are treated orally with substance three times a day for 8 days (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.). The dose is 7 or 15 or 30 or 60 mg / kg body weight, the application volume 10 ml / kg body weight. The substances are formulated in the form of a 0.5% tylose suspension with 2% DMSO. 9 days after the transplant and 16 hours after the last substance application, the animals are killed painlessly and the sponge is removed. The virus-infected cells are released from the sponge by collagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and stored in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO at -140 ° C. The evaluation is carried out after serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red. The number of infectious virus particles after substance treatment is determined in comparison to the placebo-treated control group.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The compounds of the invention can be pharmaceutical as follows Preparations are transferred:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1,50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. 100 mg of the compound of Example 1.50 mg lactose (monohydrate), 50 mg Corn starch (native), 10 mg polyvinyl pyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. The mixture of active ingredient, lactose and starch is made with a 5% solution (m / m) of the PVP granulated in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture comes with a usual Tablet press pressed (for tablet format see above). As a guide for the Pressing a pressure of 15 kN is used.
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. 1000 mg of the compound from Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel (Xanthan gum from FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Correspond to a single dose of 100 mg of the compound according to the invention 10 ml oral suspension.
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. The Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient becomes the suspension added. The water is added with stirring. Until swelling is complete of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.
Claims (20)
in welcher
der Rest -NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, oder
R1 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6 -Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl und C1-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, oder
R3 und R6 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl-Ring, wobei der Cycloalkyl-Ring substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6 -Alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht.
R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino, und
R1, R3, R4 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind. 1. Compounds of the formula
in which
the rest -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via one of the positions 2, 3, 5 or 6,
D represents oxygen or sulfur,
R 1 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino, or
R 1 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the Group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 2 represents C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl and C 1 -C 6 alkyl,
R 3 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino, or
R 3 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl ring, where the cycloalkyl ring can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the Group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 4 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 5 for hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino or C 1 -C 6 alkyl.
R 6 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino, and
R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are not simultaneously hydrogen.
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R2 für C3-C10-Cycloalkyl oder C6-C10-Aryl steht, wobei Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano und C1-C6- Alkyl,
R3 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R4 für C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkylamino oder C1-C6-Alkyl steht, und
R6 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Hydroxy, C1-C6- Alkoxy, C6-C10-Aryl, Amino und C1-C6-Alkylamino. 2. Compounds according to claim 1, wherein
the remainder -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via position 3,
D stands for oxygen,
R 1 stands for C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 2 represents C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl, where aryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano and C 1 -C 6 - alkyl,
R 3 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 4 stands for C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino,
R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkylamino or C 1 -C 6 alkyl, and
R 6 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, where alkyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, amino and C 1 -C 6 alkylamino.
der Rest -NHC(D)NHR2 über die Position 3 an den Aromaten gebunden ist,
D für Sauerstoff steht,
R1 für C1-C6-Alkyl steht,
R2 für Phenyl oder Adamantyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Cyano und C1-C6-Alkyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C1-C6-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
R6 für Wasserstoff steht. 3. Compounds according to claim 1, wherein
the remainder -NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatic system via position 3,
D stands for oxygen,
R 1 represents C 1 -C 6 alkyl,
R 2 represents phenyl or adamantyl, where phenyl can be substituted with 0, 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano and C 1 -C 6 alkyl,
R 3 represents hydrogen,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl,
R 5 represents hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine or methyl, and
R 6 represents hydrogen.
in welcher
-NHC(D)NHR2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist,
D, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R7 für Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht,
mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden oder
dass nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel
in welcher
-NH2 über eine der Positionen 2, 3, 5 oder 6 an den Aromaten gebunden ist, und
R1, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
D=C=N-R2 (IV)
in welcher
D und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden. 15. A process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that according to process [A] compounds of the formula
in which
-NHC (D) NHR 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6,
D, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given in claim 1, and
R 7 represents alkyl, preferably methyl or ethyl,
be implemented with reducing agents or
that according to method [B] compounds of the formula
in which
-NH 2 is bound to the aromatics via one of the positions 2, 3, 5 or 6, and
R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given in claim 1,
with compounds of the formula
D = C = NR 2 (IV)
in which
D and R 2 have the meaning given above,
be implemented.
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