EP2044031A1 - 2- (heteroaryl) alkyl-indazole-6-phenyl und thienylmethylamide als thrombininhibitoren - Google Patents

2- (heteroaryl) alkyl-indazole-6-phenyl und thienylmethylamide als thrombininhibitoren

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EP2044031A1
EP2044031A1 EP07764989A EP07764989A EP2044031A1 EP 2044031 A1 EP2044031 A1 EP 2044031A1 EP 07764989 A EP07764989 A EP 07764989A EP 07764989 A EP07764989 A EP 07764989A EP 2044031 A1 EP2044031 A1 EP 2044031A1
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EP
European Patent Office
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substituents
alkyl
substituted
group
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07764989A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Dirk Schneider
Anja BUCHMÜLLER
Elke Dittrich-Wengenroth
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Stefan Heitmeier
Martin c/o Bayer Healthcare LLC HENDRIX
Ulrich Rester
Uwe Saatmann
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Definitions

  • the invention relates to substituted indazoles and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thromboembolic diseases.
  • Blood coagulation is a protective mechanism of the organism, with the help of which defects in the vessel wall can be "sealed” quickly and reliably, thus avoiding or minimizing blood loss and organ damage after injury in the intact organism
  • thrombocytes as well as the coagulation system, in which an enzymatic cascade of complex reactions of plasma proteins is involved, involving numerous coagulation factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor into its active form cleaves the activated serine protease factor Xa (FXa) or the FXa-containing prothrombinase complex finally prothrombin to thrombin, which in turn cleaves the soluble fibrinogen and converted into the insoluble form of fibrin, thus forming the actual blood clot t.
  • FXa activated serine protease factor Xa
  • prothrombin prothrombin
  • thrombin is a potent trigger of platelet aggregation via the proteolytic activation of platelet receptors, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Other functions of thrombin that contribute to blood coagulation are the stabilization of the fibrin clot via the activation of the factor XHI, the enhancement of the coagulation reaction via the activation of cofactors V and VIII, and the inhibition of fibrinolysis via the activation of procarboxypeptidase B (syn. TAFI ).
  • proteolytic activation of the protein C thrombin can counteract an excessive activity of the coagulation cascade and thus an excessive hemostasis (thrombosis)
  • heparins are used which are administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although lower molecular weight heparin is increasingly preferred today, it is also not possible hereby to avoid the known disadvantages described below which arise during the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect. In addition, there is a risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
  • EP-A 0 574 174 describes inter alia indazoles as angiotensin II antagonists for the treatment of hypertension.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel compounds as thrombin inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thromboembolic diseases, in humans and animals, which have a large therapeutic range.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C) -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio , Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C 2 -C 4 - alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl 5 Ci-C 4 alkoxy, QQ alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and CRQ-alkylaminocarbonyl,
  • R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6- membered heteroaryl .
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, QC 4 alkoxy, QC 4 - alkylamino, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, QC 4 -alkoxycarbonyl, QC 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 9 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, QC 4 alkyl, QC 4 - alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, QC 4 -
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, C] -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, QC 4 - alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 -alkoxycarbonyl and Q C 4 alkylaminocarbonyl,
  • heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, - C 4 alkylthio, QC 4 -
  • R 8 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R9 is Ci-C ⁇ alkyl, Ci-C 4 alkylamino, C] -C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered
  • alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C] -C4 alkoxy, Cj-C 4 - alkylamino, Ci-C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 -alkoxycarbonyl, Cj-C 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5-bis
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, C] -C4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Q C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, QC 4 - alkylthio, Ci-C 4 Alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoro- methylthio, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Q
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, QC 3 -alkyl, C r C 3 -alkoxy, C r C 3 -alkylthio or cyclopropyl,
  • alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 3 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 4 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
  • R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl, methoxy and 1,2,4-triazol-1-yl,
  • methoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as the compounds encompassed by formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoro- acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkoxycarbonvh Alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino are a linear or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, NN- Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl- N-methylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms. or for a
  • Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, NN- Diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-N-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn hexyl-
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino-carbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Cycloalkyl represents a mono- or bicyclic cycloalkyl group having generally 3 to 8, preferably 3, 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylaminocarbonyl is by way of example and preferably cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl and cyclohexylaminocarbonyl.
  • Heterocvclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having usually 5 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom is also a ⁇ Oxide can form.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having usually 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl , Thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • the end point of the line next to each one * is not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which R 1 is attached is.
  • R 6 is C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C, -C 4 - alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -AUCyIIhIo, C] -C 4 alkylamino, C] -C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and C] -C 4 alkylaminocarbonyl,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C] -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 - Alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3
  • substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 4 -alkyl, Cj-C 4 - alkoxy, C] -C4 alkylthio, C] - C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl and Cr C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C] -C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, Cj-Q-alkylcarbonyl, and C 1 -C 4 -
  • heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4- alkylthio, C, -C 4 -
  • R 8 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and Ci-C4-alkylaminocarbonyl,
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -HCyIaHUnO, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered
  • Heterocyclyl 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylthio ) C r C 4 alkylcarbonyl, dC 4- alkoxycarbonyl, CpC 4 -
  • Alkylaminocarbonyl C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 - Alkyl, C 1 -C 4 -AJkOXy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and C 1 - C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C r C 3 -alkylthio or cyclopropyl,
  • alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 3 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 4 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
  • R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl
  • phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
  • R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-Q-AJkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or is 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci -C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbo ⁇ yl can be substituted by 1 to 3
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl and Ci-C 4- alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -AUCyIaTnInO,
  • phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino carbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy , C] -C 4 alkylamino and Ci-C 4 alkylamino carbonyl, R9 is Ci-COE-alkyl, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-Q-Alkvl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, Ci-C 4- alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C] - C 4 alkyl amino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C] -C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C] -C3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 -AUCyItMo or cyclopropyl,
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
  • R 6 is Ci-C 6 alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered
  • heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and CpC 4 -alkoxy,
  • R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, Q-CrAlkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl to 7-membered heterocyclyl or 5-,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 8 is Ci-C 6 - alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered
  • heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 9 is C 6 alkyl, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently of one another are selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 2 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is phenyl or 2-thienyl
  • phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine, methyl, ethynyl and methoxy,
  • R 6 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, dC 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C] -C 4 - alkyl and Ci-C 4 alkoxy,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted by a substituent oxo
  • R 8 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 9 is C 6 alkyl, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered
  • heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted by a substituent oxo
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is phenyl or 2-thienyl
  • phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine and methyl,
  • R 2 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning
  • R 1 has the meaning given above, and
  • X is halogen, preferably bromine or chlorine
  • R, R, R 4 and R have the abovementioned meaning
  • R 1 has the meaning given above
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
  • Suitable dehydrating here, for example, carbodiimides are suitable, such as N 1 N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N ' ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl 5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as omitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • the reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in the presence of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile; preference is given to tetrahydrofuran, methylene chloride, Acetone, acetonitrile or dimethylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile
  • bases examples include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride, DBU, preferred is potassium tert-butoxide, cesium carbonate, DBU, sodium hydride, potassium carbonate or sodium carbonate.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases
  • the chromatographic separation of the regioisomers is generally carried out by HPLC on a GROM-SEL ODS-4HE, 10 ⁇ M stationary phase with a mixture of acetonitrile and water as the eluent.
  • the reaction of the first stage according to process [C] is generally carried out in pure dehydration reagent without the addition of inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. under atmospheric pressure.
  • Dehydrating reagents are, for example, trimethyl orthoformate or anhydrous alcohols, such as ethanol or methanol.
  • reaction of the second stage according to process [C] is generally carried out in pure phosphite, phosphonite or phosphorodiamidite, if appropriate with the addition of an inert solvent, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent under atmospheric pressure.
  • phosphites, phosphonites and phosphorodiamidites are triethyl phosphite, trimethyl phosphite, triisopropyl phosphite, diethyl methyl phosphonite, ethyl diphenyl phosphite or ethyl N-tetraethyl phosphorodiamidite, triethyl phosphite being preferred.
  • Inert solvents are, for example, toluene, benzene or xylene.
  • the compounds of the formulas (in), (V) and (VE) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, and
  • Y 1 is methyl or ethyl
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, lithium hydroxide is preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, aceton
  • the compounds of formula (VHI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 and Y 1 have the abovementioned meaning
  • the compounds of formula (DC) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above, and
  • Y 2 is methyl or ethyl
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of methylaluminoxane, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, toluene, benzene, xylene or dichloromethane.
  • the compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above
  • the cleavage of the acetal is generally carried out in the presence of an acid, preferably in a temperature range from room temperature to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, preferred is a mixture of sulfuric acid and trifluoroacetic acid.
  • the compounds of the formula (XI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease thrombin.
  • the compounds of the invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates that play an essential role in the activation of blood coagulation and aggregation of platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks, and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions and restenoses following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as, for example, brain ischemia, stroke and systemic thromboembolisms and ischaemias, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion, as well as patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolisms such as, for example, brain ischemia, stroke and systemic thromboembolisms and ischaemias
  • acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can inhibit tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those who are undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical aids and devices or for biological samples containing platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a erf ⁇ ndungswashen connection.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • Another object of the present invention are combinations of
  • B) other pharmaceutical active substances in particular with platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, fibrinolytic agents, lipid-lowering agents, coronary therapeutic agents and / or vasodilators.
  • Combinations within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations), and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are used for the prophylaxis and / Likewise, it is possible to combine two or more active substances with each other, so it is in each case to two- or Mehrfach-Kornbinationen.
  • Platelet aggregation inhibitors are, for example, acetylsalicylic acid (such as aspirin), ticlopidine (ticlid) and clopidogrel (Plavix), or integrin antagonists such as glycoprotein ⁇ b / JHIa antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirof ⁇ ban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban.
  • Anticoagulant substances include, for example, heparin (UFH), low molecular weight heparins (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid and factor Xa inhibitors.
  • UHF heparin
  • LMWH low molecular weight heparins
  • Factor Xa inhibitors are, for example: Rivaroxaban (BAY 59-7939): 5-Chloro-N - ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5 yl ⁇ methyl) thiophene-2-carboxamide [WO 2001/47919]
  • Tanogitran (BBBT-986, prodrug: BIBT-1011): N - [(1 /?) - 1- ⁇ 2 - [( ⁇ 4- [amino (imino) methyl] -phenyl ⁇ amino) methyl] -1 - methyl-1H-benzimidazol-5-yl ⁇ -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl] -glycine [American Chemical Society - 226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003]
  • Razaxaban (DPC-906): l ⁇ 3-amino-1,2-benzisoxazol-5-yl) -N- (4- ⁇ 2 - [(dimethylamino) -methyl] -H-irinidazol-1-yl ⁇ - 2-fluorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide [J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744]
  • EMD-495235 5-Chloro-N - [(li?) - 1- (methoxymethyl) -2 - ⁇ [3-methyl-4- (3-oxomethyl-4-yl) -phenyl] -amino ⁇ -2-oxo-ethyl ] thiophene-2-carboxamide [Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817-5822]
  • M-55532 V-tC ⁇ -chloro-naphthylsulfonylJ- ⁇ a-methoxymethyl) -1'-pyridin-4-yl-tetrahydro-5H-spiro [1,3-oxazolo [3,2-a] pyrazine-2,4 ' -piperidine] -5-one [ ⁇ . Nishida et al. 228th ACS National Meeting, Philadelphia, August 22-26, 2004, MEDI-251; ⁇ . Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2004, 52, 406-412; ditto 459-462]
  • Otamixaban (FXV-673, RPR-130673): (2i, 3R) -2- ⁇ 3- [amino (imino) methyl] benzyl ⁇ -3 - ⁇ [4- (1-oxidopyridin-4-yl) benzoyl ] amino ⁇ butanoic acid methyl ester [V. Chu et al. Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K. R. Guertin et al. Bioorg Med.Chem.Lett. 2002, 12, 1671-1674]
  • Plasminogen activators include tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase.
  • lipid lowering agents are HMG-CoA- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor, US 4,231,938), simvastatin (Zocor, US 4,444,784), pravastatin (Pravachol, US 4,346,227), fluvastatin (Lescol, US 5,354,772) and atorvastatin (Lipitor, US 5,273,995).
  • HMG-CoA- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor, US 4,231,938), simvastatin (Zocor, US 4,444,784), pravastatin (Pravachol, US 4,346,227), fluvastatin (Lescol, US 5,354,772) and atorvastatin (Lipitor, US 5,273,995).
  • Coronary / vasodilators are especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan (US 5,863,930), losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisartan, or ⁇ -adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol or
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, foils / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers foils / lyophilisates
  • capsules eg hard or soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules to be applied
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • the compounds according to the invention can be converted into the mentioned administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dode
  • compositions containing at least one compound according to the invention preferably together with one or more inert nontoxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 0.5 ml 50% formic acid / l; Eluent B: acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid / L; Gradient: 0.0 min 10% B -> 7.0 min 95% B -> 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min -> 7.0 min 2.0 ml / min -> 9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A - »3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • E ⁇ antiomerentrennu ⁇ g The enantiomer separation of corresponding exemplary embodiments can be achieved using a Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ M 250 mm x 20 mm column with an eluent mixture of iso-hexane and ethanol and diethylamine additive.
  • Example IA Analogously to the instructions for the preparation of Example IA, 1 g (3.23 mmol) of the aniline from Example 10A are diazotized with 0.67 g (9.7 mmol) of sodium nitrite in hydrochloric acid and then cyclized to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 640 mg (79% of theory) of product as a solid, which crystallized from acetonitrile / water.
  • Example 9A Analogously to the instructions for the preparation of Example 9A, 1.47 g (6.96 mmol) of the acid from Example 15A are reacted with 1.08 g (7.66 mmol) of 3-chlorobenzylamine to give the corresponding amide. After working up, 2.12 g (73% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 10A Analogously to the instructions for the preparation of Example 10A, 2.12 g (6.33 mmol) of the nitro compound from Example 16A with 4.8 g (25.3 mmol) of stannous chloride are reduced to the corresponding aniline derivative. After purification on silica gel, 1.56 g (81% of theory) of product are obtained as a resin.
  • this solution is poured into a dropping funnel cooled with ice water and slowly added dropwise to the sodium cyanide / copper cyanide solution. It is allowed to stir at RT for 4 h (evolution of gas). It is extracted several times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. After removal of the solvent, 1.75 g (69% of theory) of the title compound are obtained as a solid, which is used without further purification.
  • Example 9A Analogously to the instructions for the preparation of Example 9A, 1.73 g (8.392 mmol) of the acid from Example 19A are reacted with 1.31 g (9.231 mmol) of 3-chlorobenzylamine to give the corresponding amide. After working up, 2.76 g of product (76% of theory) are obtained as a solid.
  • Example 10A Analogously to the procedure for the preparation of Example 10A, 1.38 g (4.185 mmol) of the nitro compound (Example 20A) with 3.17 g (16.74 mmol) of stannous chloride are reduced to the corresponding aniline derivative. After purification over silica gel, 1.13 g (90% of theory) are obtained as a solid.
  • Example 21A Analogously to the preparation of Example 18A, 170 mg (21% of theory) of the indazole derivative are prepared starting from 0.5 g (1.668 mmol) of 3-amino-N- (3-chlorobenzyl) -5-cyano-4-methylbenzamide (Example 21A). isolated as a solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, the corresponding indazole derivative is prepared from methyl 4-formyl-3-nitrobenzoate with 2-ethylbutan-1-amine.
  • Example 4A Analogously to the procedure for the preparation of Example 4A, the ester from Example 25A is saponified. The product is obtained in a yield of 95% of theory. Th. As a solid.
  • Example 29A Analogously to the procedure for preparing Example 29A, 199 mg (0.93 mmol) of 2,3-dipyridin-2-yl-propanenitrile are obtained after reduction with sodium borohydride in the presence of cobalt (II) chloride hexahydrate 170 mg (86% of theory). Product.
  • Example 29A Analogously to the instructions for the preparation of Example 29A, 1000 mg (2.18 mmol) of 2,3- 4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-pyridin-2-ylbutanenitrile are obtained after reduction with sodium borohydride in the presence of cobalt- ( II) chloride hexahydrate 360 mg (71% of theory) product.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 500 mg (1.52 mmol) of the indazole from Example 2A with 399.7 mg (2.28 mmol) of 1- (2-bromoethyl) -1H-pyrazole are stirred at RT for 16 h and reacted to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 152.8 mg (25% of theory) of product as a solid.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 250 mg (0.79 mmol) of the indazole from Example 2A with 179 mg (1.19 mmol) 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one at RT for 16 h and stirred converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 72.6 mg (22% of theory) of product as a solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 48.7 mg (0.21 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) -2-morpholin-4-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 23.6 mg (30% of theory) of product as a solid.
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 203.6 mg (0.955 mmol) of [1- (bromo-methyl) propyl] benzene to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 11 mg (6% of theory) of product as a solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 527 mg (1.19 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 300 mg (1.55 mmol) of ethyl 3-amino-2-phenylpropanoate to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 125 mg (23% of theory) of product as a solid.
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 113.7 mg (0.72 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 46 mg (23% of theory) of product as an oil.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.113 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 20.49 mg (0.147 mmol) of 2- (2-fluorophenyl) ethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 27.1 mg (59% of theory) of product.
  • Example 2 Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A with 166.8 mg (0.955 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -1H-l, 2,4-triazole-5-carboxamide to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 2.29 mg (1% of theory) of product as a solid.
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 142.7 mg (0.72 mmol) of (2-bromo-1-methylethyl) benzene to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 5.7 mg (3% of theory) of product as an oil.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 39.18 mg (0.21 mmol) of 2- (2,6-Dichl ⁇ henyl) ethanamine to the corresponding Indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 26 mg product (33% of theory).
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.46 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 113.1 mg (0.69 mmol) of 4-chloro-1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 24 mg (13% of theory) of product as an oil.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example 1 IA are reacted with 63.9 mg (0.49 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding 4-chloro Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 25.8 mg (25% of theory) of product as crystals.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example I IA with 94.55 mg (0.49 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to corresponding 4-chloro-indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 19.2 mg (16% of theory) of product as crystals.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example I IA with 149.58 mg (0.49 mmol) of 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one to the corresponding 4-chloro Implemented indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 23.3 mg (22% of theory) of product as crystals.
  • Example 1 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example IA are reacted with 141.6 mg (0.49 mmol) of 2- (2-chloroethyl) pyridine to give the corresponding 4-chloroindazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 14.1 mg (13% of theory) of product as an oil.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 30 mg (0.092 mmol) of the indazole from Example 18A are reacted with 32.3 mg (0.184 mmol) of 1- (2-bromoethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding 4-methoxy-indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 6 mg (14% of theory) of product as a solid.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 30 mg (0.092 mmol) of the indazole from Example 18A with 35.6 mg (0.184 mmol) of 4-chloro-1- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole to the corresponding 4-methoxy-indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 5 mg (11% of theory) of product as a solid.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.257 mmol) of the indazole from Example 22A are reacted with 77 mg (0.515 mmol) of 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 31 mg (27% of theory) of product as a solid.
  • Example 2 Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 150 mg (0.514 mmol) of the indazole from Example 2A with 149 mg (0.772 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 27 mg (12% of theory) of product as a solid.
  • Example 15A Analogously to the instructions for the preparation of Example 15A, 112 mg (0.242 mmol) of the ester from Example 9 are saponified to the corresponding acid. After purification by extraction, 84 mg (72% of theory) of product are obtained as solid.
  • 35 mg (0.081 mmol) of the acid from Example 27 are initially introduced in 2 ml of dichloromethane and 1 ml of DMF, 23.2 mg (0.121 mmol) EDC, 12 mg (0.09 mmol) HOBT, 20.9 mg (0.161 mmol) DIEA and then 9.8 mg ( 0.11 mmol) of morpholine are added. The solution is stirred for 16 h at RT. Add 2M hydrochloric acid and then separate over prep. HPLC. 15 mg (37% of theory) of the product are obtained as a solid.
  • Example 6 Analogously to the procedure for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 159 mg (0.747 mmol) of 2,3-dipyridin-2-ylpropane-l-amine (prepared analogously to Example 24A) to the corresponding indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 4 mg (4% of theory) of the product.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 137 mg (0.481 mmol) of the indazole from Example 2A with 190.2 mg (0.962 mmol) 2- [1- (chloromethyl) -2-methylbutyl] pyridine, which from the corresponding ethyl ester by reduction and subsequent conversion of the alcohol is obtained in the chloride under standard conditions, converted to the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 11 mg (5% of theory) of product as an oil.
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.53 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 157.6 mg (0.79 mmol) of 1- (2-chloroethyl) pyridin-2 (1H) -one to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 37 mg (17% of theory) of product as a solid.
  • Example 24A Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 53.47 mg (0.24 mmol) of 2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propane 1-amine (Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 14 mg (12% of theory) of product as an oil.
  • Example 2 Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 80 mg (0.26 mmol) of the indazole from Example 22A with 99.4 mg (0.52 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 23 mg (19% of theory) of product as a solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 35.5 mg (0.157 mmol) of 2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) propan-1-amine dihydrochloride converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 11 mg (16% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.158 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 139.4 mg (0.633 mmol) of 2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) propane l- amine (prepared analogously to 2x1 Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 14 mg (12% of theory) diastereomerically pure product as an oil.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 45.22 mg (0.21 mmol) of 3- [1- (aminomethyl) butyl] -1,3-oxazolidin-2-one to the corresponding indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 35 mg (50% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 24.4 mg (0.157 mmol) of 2- (2-chlorophenyl) ethylamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 13 mg (20% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 24.4 mg (0.157 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) ethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 11 mg (17% of theory) of product.
  • Example 5 Analogously to the instructions for the preparation of Example 5, 50 mg (0.195 mmol) of the carboxylic acid from Example 13A are reacted with 40.3 mg (0.273 mmol) of 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. After purification, prep. HPLC 46 mg (60% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 174.2 mg (0.75 mmol) of 1- (4-amino-3-pyridinyl-2-yl-butyl) -pyrrolidin-2-one (Synthesis analogous to Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 4 mg (4% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 48.9 mg (0.206 mmol) of 3- [1- (aminomethyl) -3-methylbutyl] -1,3-oxazolidin-2-one converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 15 mg (20% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 57.33 mg (0.206 mmol) of 3-cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-propan-1-amine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 20 mg (21% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the procedure for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 40.59 mg (0.179 mmol) of 1- (2-chlorophenyl) -N 1 , N 1 -diethylethane-l, 2-diamine to the corresponding Indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 27 mg (40% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 41.95 mg (0.179 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) -2-piperidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 32 mg (45% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.26 mg (0.179 mmol) of 2-M ⁇ holin-4-yl-2-phenylethanamine to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 18 mg (26% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 40.23 mg (0.179 mmol) of 2- (2-chlorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29.7 mg (44% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 40.15 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2-morpholin-4-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 24.3 mg (35% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 37.3 mg (0.179 mmol) of 2- (2-fluorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29.7 mg (44% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 58.48 mg (0.172 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 75 mg (0.224 mmol) of 2-morpholin-4-yl-2- [2- (trifluoromethyl) -phenyl] ethanamine to the corresponding indazole derivative implemented. After purification by preparative HPLC, 30 mg (29% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 34.4 mg (0.179 mmol) of N'-diethyl-1-phenylethane-1-diamine converted to the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 26 mg (41% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.44 mg (0.179 mmol) 2- (4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 19 mg (27% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 42.48 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanamine give the corresponding indazole derivative implemented. After purification via preparative HPLC, 10 mg (11% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 159.3 mg (0.75 mmol) of 2,3-dipyridin-2-yl-propan-1-amine to give the corresponding indazole derivative. Purification by preparative HPLC gives 4 mg (4% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 208.3 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29 mg (44% of theory) of product are obtained.
  • Example 60 Analogously to the instructions for the preparation of Example 60, 23 mg (0.09 mmol) of the acid from Example 13A with 41.7 mg (0.12 mmol) of ethyl [2- (aminomethyl) -4-chlorophenoxy] acetate, which are described in WO 98/31670 Provision can be made, converted to the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 8 mg (18% of theory) of product.
  • Example 36 Analogously to the instructions for the preparation of Example 36, 20 mg (0.081 mmol) of the acid from Example 26A are reacted with 15.6 mg (0.11 mmol) 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 21.3 mg (70% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.1 mg (0.179 mmol) of 2-azepan-1-yl-2-phenylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 13 mg (19% of theory) of product are obtained.
  • Example 36 Analogously to the instructions for the preparation of Example 36, 50 mg (0.20 mmol) of the acid from Example 13A are reacted with 40.3 mg (0.27 mmol) of 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 45.5 mg (60% of theory) of product.
  • Example 28 Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 11.3 mg (0.11 mmol) of 1-methylpiperazine to give the corresponding amide. After purification via preparative HPLC, 10 mg (23% of theory) of product are obtained.
  • Example 28 Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 12.2 mg (0.12 mmol) of piperidin-4-ol to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 15 mg (36% of theory) of product.
  • Example 28 Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 19 mg (0.12 mmol) of ethyl piperidine-4-carboxylate to give the corresponding amide. After purification by preparative HPLC, 30 mg (65% of theory) of product are obtained.

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Indazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

2- (HETEROARYL) ALKYL-INDAZOLΞ-6-PHENYL UND THIENYLMETHYLAMIDE ALS THROMBININHIBITOREN .
Die Erfindung betrifft substituierte Indazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung (Hämostase) ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So werden im intakten Organismus Blutverluste und Organschäden nach Verletzungen vermieden bzw. minimiert. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt einerseits durch die Aktivierung von Throm- bozyten, andererseits durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überfuhrt. In dieser Reaktionskette spaltet die aktivierte Serinprotease Faktor Xa (FXa) beziehungsweise der FXa enthaltende Prothrombinase Komplex schließlich Prothrombin zu Thrombin, welches wiederum das lösliche Fibrinogen spaltet und in die unlösliche Form des Fibrins überführt und somit das eigentliche Blutgerinnsel bildet.
Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XHI, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VIII, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirken
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflussveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefaßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605 - 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649 - 659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen finden zum einen Heparine Verwendung, die parenteral oder subkutan appliziert werden. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt, allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombocytopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K- Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der kimischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
EP-A 0 574 174 beschreibt unter anderem Indazole als Angiotensin II Antagonisten zur Behandlung von Bluthochdruck.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
R1 für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,
R6 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C)-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C2-C4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl5 Ci-C4-Alkoxy, Q-Q-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und CrQ-Alkylaminocarbonyl,
R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Q-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Q-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, Q-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-
Alkoxycarbonyl und Q-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, Q-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl und Q- C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, C]-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Q-C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Q- C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio, Q-C4-
Alkylamino, Q-C4-Alkylcarbonyl und Q-C4-Alkoxycarbonyl, R8 für Ci-Ce-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy,
Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
R9 für Ci-Cβ-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C]-C4-Alkoxy, Cj-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Cj-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis
7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, C]-C4-Alkyl, Cj-C4-
Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Cj-C4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q- C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Q- C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor- methylthio, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Q-
C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Q-C3-AIkVl, CrC3-Alkoxy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
R3 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobutyl-Ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl, Methoxy und 1,2,4-Triazol-l-yl,
worin Methoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl,
und
wobei 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen üα tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylthio. Alkylcarbonyl. Alkoxycarbonvh Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n- propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino-carbonyl- rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cvcloalkylaminocarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl und Cyclohexylaminocarbonyl.
Heterocvclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl- Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, mono- cyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, Ν und S, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Mθφholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Moφholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,
R6 für CrC6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C,-C4- Alkoxycarbonyl,
und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, C1-C4-AUCyIIhIo, C]-C4-Alkylamino, C] -C4-Alkylcarbonyl, C] -C4-Alkoxycarbonyl und C] -C4-Alkylaminocarbonyl,
für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl5 C]-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C]-C4- Alkoxy, C1-C4-
Alkylamino, C]-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylthio, C1-C4-AUCyIaTnUiO, C1-C4- Alkylcarbonyl und C]-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-C4-AIlCyI, Cj-C4- Alkoxy, C]-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl und Cr C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-AIlCyI, C]-C4-Alkoxy, C]-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, Cj-Q-Alkylcarbonyl und C1-C4-
Alkoxycarbonyl, und
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C,-C4-
Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R8 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
R9 für C1-C6-AIlCyI, C1-C4-AHCyIaHUnO, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CrC4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylthio) CrC4-Alkylcarbonyl, d-C4-Alkoxycarbonyl, CpC4-
Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4- Alkyl, C1-C4-AJkOXy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und C1- C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C1- C4-Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-C3-AIkVl, C1-C3-AIkOXy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
R3 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobυtyl-Ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,
wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,
R6 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und Ci-C4- Alkylaminocarbonyl,
R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Ci-Q-AJkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarboπyl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
für Cj-Cβ-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und C1-C4-AUCyIaTnInO,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino- carbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C]-C4-Alkylamino und Ci-C4-Alkylamino- carbonyl, R9 für Ci-Cö-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Hetero- cyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-Q-Alkvl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, C]-C4-Alkyl- amino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C]-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C]-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C1-C3-AUCyItMo oder Cyclopropyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht, wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,
R6 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und CpC4-AIkOXy,
R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, Q-CrAlkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Oxo und C]-C4-AIlCyI, und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4-Alkyl und Q- C4-Alkoxy,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,
R8 für Ci-C6- Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci -C4- Alkyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,
R9 für Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci- C4-Alkoxy,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,
R2 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl, Ethinyl und Methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,
R6 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,
R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, d-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C] -C4- Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R8 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und Q-C4-Alkoxy,
R9 für Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIlCyI und Ci-C4-Alkoxy,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Chlor, Methyl oder Methoxy steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für 3-Chlorphenyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 und R4 für Wasserstoff stehen und R5 für 3-Chlorphenyl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
[A] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden, oder
[B] Verbindungen der Formel
in welcher
R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
R'-x (V),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
in Gegenwart einer Base umgesetzt werden und anschließend die Regioisomere chromatographisch getrennt werden,
oder
[C] Verbindungen der Formel
in welcher
R , R , R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel R'-NH2 (VΠ),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in einer zweistufigen Reaktion zunächst mit Dehydratisierungsreagentien unter Bildung des Imins und anschließend unter reduzierenden Bedingungen zyklisiert werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N1N'- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodümid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-],2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria- zol- 1 -yl)-N,N,N',N -tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (9-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC und HOBt durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Νitromethan, Dioxan, Dirnethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid. Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2- Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat, Cäsiumcarbonat, DBU, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.
Die chromatographische Trennung der Regioisomere erfolgt im Allgemeinen über HPLC an einer GROM-SEL ODS-4HE, lOμM stationären Phase mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser als Eluent.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in reinem Dehydratisierungsreagenz ohne Zusatz von inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 500C bei Normaldruck.
Dehydratisierungsreagentien sind beispielsweise Orthoameisensäuretrimethylester oder wasserfreie Alkohole wie Ethanol oder Methanol.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in reinem Phosphit, Phosphonit oder Phosphordiamidit, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Phosphite, Phosphonite und Phosphordiamidite sind beispielsweise Triethylphosphit, Trimethylphosphit, Triisopropylphosphit, Diethylmethylphosphonit, Ethyldiphenylphosphmit oder Ethyl-N-tetraethylphosphordiamidit, bevorzugt ist Triethylphosphit.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Benzol oder Xylol. Die Verbindungen der Formeln (in), (V) und (VE) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Y1 für Methyl oder Ethyl steht,
mit einer Base umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.
Die Verbindungen der Formel (VHI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 und Y1 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (VIT) in einer zweistufigen Reaktion zunächst mit Orthoameisensäuretrimethylester unter Bildung des Imins und anschließend mit Triethylphosphit umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [C].
Die Verbindungen der Formel (DC) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Y2 für Methyl oder Ethyl steht,
mit Verbindungen der Formel (DI) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Methylaluminoxan, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Benzol, Xylol oder Dichlormethan. Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel (JS) umgesetzt werden und anschließend das Acetal mit einer Säure gespalten wird.
Die Umsetzung mit Verbindungen der Formel (III) erfolgt nach Verfahren [A].
Die Spaltung des Acetals erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 500C bei Normaldruck.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt ist ein Gemisch aus Schwefelsäure und Trifluoressigsäure.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht werden. Schema 1:
HCl DCM
Methylalumioxan, Toluol
Schema 2:
Schema 3:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschluss- krankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefaßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, alters- bedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfϊndungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen von
A) Verbindungen der Formel (I) mit
B) anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere mit Plättchenaggregationshemmern, Antikoagulantien, Fibrinolytika, Lipidsenkern, Koronartherapeutika und/oder Vaso- dilatatoren.
Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kornbinationen.
Die einzelnen Kombinationswirkstoffe sind literaturbekannt und größtenteils kommerziell erhältlich.
Plättchenaggregationshemmer sind beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid) und Clopidogrel (Plavix), oder Integrinantagonisten wie beispielsweise Glycoprotein-πb/JHIa-Antagonisten wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofϊban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban.
Antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) sind beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid und Faktor Xa Inhibitoren.
Faktor Xa Inhibitoren sind beispielsweise: • Rivaroxaban (BAY 59-7939): 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yi)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid [WO 2001/47919]
• AX-1826 [S. Takehana et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P; T. Kayahara et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P]
• Tanogitran (BBBT-986, prodrug: BIBT-1011): N-[(l/?)-l-{2-[({4-[Amino(imino)methyl]- phenyl} amino)methyl]- 1 -methyl- lH-benzimidazol-5-yl} - 1 -methyl-2-oxo-2-pyrrolidin- 1 - ylethyl]glycin [American Chemical Society - 226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003]
• Verbindungen, die mit WO 2004/056784 offengelegt wurden.
• YM-150 [Y. Iwatsuki et al. Blood 2006, 108, abstract 911 (ASΗ 2006)]
• N-{4-Brom-2-[(5-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-6-hydroxyphenyl}-l-isopropylpiperidin-4- carboxamid [JP 2005/179272]
Verbindungen, die mit WO 2000/242270 offengelegt wurden. AZ12300547: 6-[4-( {(25)-4-[(3-Chlor-lH-indol-6-yl)sulfonyl]-2-methyl-6-oxopiperazin-l - yl}methyl)-phenyl]-2-methylpyridazin-3(2H)-on [K.L Granberg et al. American Chemical Society - 232th National Meeting, San Francisco, USA, 2006, MEDI 391]
• Verbindungen, die mit WO 2007/008142 offengelegt wurden.
• Razaxaban (DPC-906): l<3-Arnino-l,2-benzisoxazol-5-yl)-N-(4-{2-[(dimethyIarnino)- methyl]-lH-irnidazol-l-yl}-2-fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-carboxamid [J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744]
• Apixaban (BMS-562247): l-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]- 4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid [WO 2003/026652, WO 2003/049681]
Η, • BMS-691648: 3-Chlor-N-[(35,4Ä)-l-(methylsulfonyl)-4-{[4-(2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzoyl]- amino}piperidin-3-yl]-lH-indol-6-carboxamid [T. Güngör et al. Drugs Fut. 2006, i?7(Suppl A): abstract Pl 18; WO 2004/082687]
DX-9065a: (2S)-3>- {7-[Amino(imino)methyl]-2-naphthyl} -2-(4- [[QS)-I -ethanimidoyl- pyrrolidin-3-yl]oxy}phenyl)propansäure [T. Νagahara et al. J.Med.Chem. 1994, 37, 1200-1207]
• DU-176b [Y. Morishima et al. Blood 2004, 104, abstract 1862 (ASH 2004); T. Fukuda et al. Blood 2004, 104, abstract 1852 (ASH 2004); T. Furugohri et al. Blood 2004, 104, abstract 1851 (ASH 2004)]
• N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-N-[(lS,2R,4S)-4-(dimethylcarbamoyl)-2-{[(5-methyl-4,5,6,7- tetrahydro[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl]ethandiamid [US 2005/0020645, WO 2005/47296]
• Verbindungen, die mit US 2005/0020645 offengelegt wurden.
• LYSlTTlTi N-Kl^^-μ-Cl-Methylpiperidin^-yOpiperazin-l-yη^-oxo-l-phenylethylJ-lH- indol-6-carboxamid [WO 2000/76971, WO 2002/100847]
• 813893 [Proteinase Inhibitor Design - Fourth SCI-RSC Symposium, Proteinase 2004: Strategies for New Medicines (Part I), London]
• 6-Chlor-N- {(35)- 1 -[( 1 S)- 1 -methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl} naphtha- len-2-sulfonamid [Ν.S. Watson et al. Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 3784; WO 2002/100830; WO 2002/100886]
KFA-1982 (prodrug of KFA-1829) [T. Koizumi et al. Journal ofThrombosis and Hemostasis 2003, 1 Suppl 1. P2022]
EMD-503982 [Merck KGaA Annual Report 2006, 48-49]
EMD-495235: 5-Chlor-N-[(li?)-l-(methoxymethyl)-2-{[3-methyl-4-(3-oxomoφholin-4-yl)- phenyl]amino}-2-oxoethyl]thiophen-2-carboxamid [Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817- 5822]
• M-55113 : 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]- 1 -[( 1 -pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methyl]piperazin- 2-on [H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2001, 49, 1237-1244]
• M-55551/M-55555: (2R)-4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-l-[(l-pyridin-4-ylpiperidin-4- yl)methyl]piperazin-2-carbonsäure [H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull 2002, 50, 1187-1194]
M-55190: (27?)-4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-l-[(l-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)- methyl]piperazin-2-carbonsäureethylester [H. Nishida et al. 16th Int Symp Med Chem, Bologna, 18-22 Sept 2000, Abst PA- 125]
• M-55532 : V-tCό-Chlor^-naphthyOsulfonylJ-δa-Cmethoxymethyl)- 1 '-pyridin-4-yltetrahydro-5H- spiro[l,3-oxazolo[3,2-a]pyrazin-2,4'-piperidin]-5-on [Η. Nishida et al. 228th ACS National Meeting, Philadelphia, August 22-26, 2004, MEDI-251; Η. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2004, 52, 406-412; dito 459-462]
• ^({V-fCS-Chlor-lH-indol^-yOsulfony^-S-oxo-r-propionyltetrahydro-SaH-spirotl^-oxazolo- [3,2-a]pyrazin-2,4'-piperidin]-8a-yl}methyl)-N-methylglycin [WO 2006/106804]
• PRT54021 [U. Sinha et al. Blood 2006, 705, abstract 907 (ASH 2006); K. Abe et al. Blood 2006, 108, abstract 901 (ASH 2006)]
• Verbindungen, die mit WO 2006/002099 offengelegt wurden.
• Otamixaban (FXV-673, RPR-130673): (2i?,3R)-2-{3-[Amino(imino)methyl]benzyl}-3-{[4-(l- oxidopyridin-4-yl)benzoyl]amino}butansäuremethylester [V. Chu et al. Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K.R. Guertin et al. Bioorg Med.Chem.Lett. 2002, 12, 1671-1674]
• AVE3247 [Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13]
• SAR377142 (SSR-7142) [Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13]
• HMR-2906 [XVπth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis, Washington D.C., USA, 14-21 Aug 1999; Generating greater value from our products and pipeline. Aventis SA Company Presentation, 05 Feb 2004]
• Idraparinux [Harry R. Büller et al. Blood, 2006, 108, abstract 571 (ASH 2006)]
• Fondaparinux Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) sind beispielsweise Gewebsplasminogen- Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase.
Lipidsenker sind insbesondere HMG-CoA-(3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor; US 4,231,938), Simvastatin (Zocor; US 4,444,784), Pravastatin (Pravachol; US 4,346,227), Fluvastatin (Lescol; US 5,354,772) und Atorvastatin (Lipitor; US 5,273,995).
Koronartherapeutika/Vasodilatatoren sind insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten wie beispielsweise Embusartan (US 5,863,930), Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisartan, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1 -Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanalblocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin- Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid-dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780, WO 01/19778, WO 07/045366, WO 07/045367, WO 07/045369, WO 07/045370, WO 07/045433).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Füme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszu- bereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapsem, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Boc tert-Butoxycarbonyl
CDCl3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid d Tag
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran LC-MS Methoden:
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10%B -> 7.0 min 95%B -> 9.0 min 95%B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -> 7.0 min 2.0 ml/min -> 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 8: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Eπantiomerentrennuπg: Die Enantiomerentrennung entsprechender Ausfuhrungsbeispiele kann erreicht werden unter Verwendung einer Daicel Chiralpak AD-H, 5μM 250 mm x 20 mm Säule mit einem Laufmittelgemisch aus iso-Hexan und Ethanol und Diethylamin Zusatz.
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
Methyl- 1 H-indazol-6-carboxylat
In einem 500 ml Dreihalskolben mit mechanischem Rührer werden 20 g (121 mmol) 3-Amino-4- methylbenzoesäuremethylester, 17-14 g Ammoniumtetrafluoroborat und 217 ml Wasser auf 00C gekühlt und dann werden 24.6 ml konzentrierte Salzsäure dazugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 8.35 g (121.1 mmol) Natriumnitrit in 21.7 ml Wasser innerhalb von 20 min zugetropft und 40 min bei 3°C nachgerührt. Es wird über eine Fritte abgesaugt und der Filterkuchen mit Methanol (100 ml) verrührt, getrocknet und danach mit Methyl-tert.-butylether verrührt und ebenfalls getrocknet. Nach Trocknen am Vakuum erhält man 26.99 g (84% d. Th.) des Diazoniumtetrafluoroboratsalzes, das ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wird. Zur Herstellung des entsprechenden Indazolderivates werden in einem 1 1 Rundkolben 26.99 g des Diazoniumsalzes (102.2 mmol) in 500 ml Dichlormethan suspendiert und bei RT 1.43 g (5.4mmol) 18-Krone-6-Ether und 22.8 g (232.1 mmol) Kaliumacetat zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Zu der Suspension werden 100 ml Wasser gegeben, die Dichlormethan-Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man chromatographiert an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester und erhält 17.54 g (97 % d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.41 min. (m/z = 177 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.95 (s, IH), 8.18 (d, 2H), 7.89 (d, IH), 7.68 (d, IH), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 2A
N-(3-Chlorbenzyl)-lH-indazol-6-carboxamid
2.95 g (16.76 mmol) Methyl- lH-indazol-6-carboxylat (Beispiel IA) und 2.61 g (18.44 mmol) 3- Chlorbenzylamin werden in einem Gemisch aus 54 ml Dichlormethan und 54 ml Toluol vorgelegt. Langsam wird eine 10%ige Lösung von Methylaluminoxan in Toluol zugetropft. Es findet eine exotherme Reaktion statt. Man lässt für 16 h bei RT rühren und gibt dann ein weiteres Äquivalent 3-Chlorbenzylamin zu und lässt bei 400C für weitere 16 h rühren. Man gießt den Rohansatz auf ein Gemisch aus Eis/2N Salzsäure und extrahiert bei pH 4 mit Essigsäureethylester. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4.36 g (83% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 4): R, = 2.08 min. (m/z = 286 (MH-H)+)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, IH), 9.18 (t, IH), 8.12 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.25-7.41 (m, 4H), 4.51 (d, 2H).
Beispiel 3A
Methyl 4-(5,5-dimethyl- 1 ,3-dioxan-2-yl)-3-nitrobenzoat
In 300 ml Toluol werden 7 g (33.5 mmol) Methyl-4-formyl-3-nitrobenzoat, 69.7 g (0.67 mol) 2,2- Dimethyl-l,3-propandiol und 576 mg (3.35 mmol) 4-Toluolsulfonsäure für 18 h am Wasserabscheider erhitzt. Das Lösungsmittel wird reduziert, mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt und dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels der erhaltene Feststoff ohne weitere Reinigung eingesetzt.
MS (DCLNH3): m/z = 313 (M+NH,)". 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.28 (dd, IH), 7.97 (d, IH), 5.93 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
Beispiel 4A
4-(5,5-Dimethyl- 1 )3-dioxan-2-yl)-3-nitrobenzoesäure
In einem Gemisch aus 180 ml Methanol und 60 ml Wasser werden 9.88 g (33.47 mmol) des Esters aus Beispiel 3 A gelöst, 3.27 g (0.134 mol) Lithiumhydroxid zugegeben und für 16 h bei RT gerührt. Man stellt mit Salzsäure einen pH 6 ein und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels der erhaltene Feststoff (9.4 g, 99% d. Th.) ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LCMS (Methode 4): R, = 2.28 min. (m/z = 282 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ - 8.23 (d, IH), 8.16 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.38 (s, IH, breit), 5.89 (s, IH), 3.67 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
Beispiel 5A
N-(3-Chlorbenzyl)-4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-3-nitrobenzamid
In 250 ml Dichlormethan und 30 ml DMF werden 12 g (42.66 mmol) der Säure aus Beispiel 4A vorgelegt, 7.82 g (64 mmol) DMAP, 16.54 g (128 mmol) DEEA, 16.36 g (85.33 mmol) EDC und schließlich 6.65 g (46.93 mmol) 3-Chlorbenzylamin zugegeben und für 16 h bei RT gerührt. Man gibt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels der erhaltene Feststoff an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Ethanol). Man erhält 9.3 g (54% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
LCMS (Methode 4): R, = 2.63 min. (m/z = 405 (M+H)4)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.39 (t, IH), 8.39 (d, IH), 8.24 (dd, IH), 7.92 (d, IH), 7.28- 7.41 (m, 4H), 5.92 (s, IH)5 4.50 (d, 2H), 3.69 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
Beispiel 6A
N-(3-Chlorbenzyl)-4-formyl-3-nitrobenzamid
In einem Gemisch aus 115 ml Trifluoressigsäure und 42 ml 10%iger Schwefelsäure werden 4.21 g (8.53 mmol) des Acetals aus Beispiel 5A vorgelegt und 4 h bei RT gerührt. Die Mischung wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und dann vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.2 g (85% d. Th.) des Aldehydes.
LCMS (Methode 4): R4 = 2.15 min. (m/z = 319 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 10.30 (s, IH), 9.55 (t, IH), 8.61 (s, IH), 8.37 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.29-7.43 (m, 4H), 4.53 (d, 2H).
Beispiel 7A
3-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure
In einem Gemisch aus 500 ml Methanol und 125 ml Wasser werden 20 g (88.44 mmol) 4-Methyl- 3,5-dinitro-benzoesäure suspendiert und portionsweise 53.1 g (265.3 mmol) Natriumdithionit zugegeben. Anschließend wird für 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt. Von dem Filtrat wird das Methanol abdestilliert und anschließend die wässrige Phase mit Essigsäureethylester fünfmal extrahiert. Die wässrige Phase wird mit ca. 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird viermal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Essigsäureethylester-Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 13.96 g (80% d. Th.) der Säure als Feststoff.
LCMS (Methode 4): R, = 1.32 min. (m/z = 197 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 13.13 (s, IH, breit), 7.49 (s, IH), 7.42 (s, IH), 5.83 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
Beispiel 8A
3-Chlor-4-methyl-5-nitrobenzoesäure
In 120 ml Acetonitril werden 4.73 g (45.8 mmol) tert.-Butylnitrit und 4.94 g (36.7 mmol) Kupfer(π)-chlorid vorgelegt und portionsweise über 5 min 6 g (30.59 mmol) des Anilins aus Beispiel 7A hinzugefügt. Die Mischung wird 10 min auf 65°C erhitzt und nach dem Abkühlen werden 500 ml 6N Salzsäure zugegeben. Man extrahiert mehrmals mit Essigsäureethylester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet mit Magnesiumsulfat. Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 5.9 g (79% d. Th.) des Chloraromaten als Feststoff, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
MS (ES-): m/z = 214 (M-H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.82 (s, IH, breit), 8.30 (s, IH), 8.20 (s, IH), 2.54 (s, 3H).
Beispiel 9A
3-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-4-methyl-5-nitrobenzamid
7 g (32.47 mmol) der Säure aus Beispiel 8A werden in 340 ml Dichlormethan suspendiert und 5.98 g (42.21 mmol) 3-Chlorbenzylamin, 5.95 g (48.7 mmol) DMAP, 12.59 g (97.41 mmol) DEEA und 12.45 g (64.94 mmol) EDC werden zugegeben. Man rührt die Suspension für 15 h bei RT. Man gibt 2M Salzsäure zu und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 10.57 g (74% d. Th.) des Produktes als Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
LCMS (Methode 4): R, = 2.54 min. (m/z = 339 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 9.41 (t, IH), 8.38 (d, IH), 8.30 (d, IH), 7.27-7 '.42 (m, 4H), 4.50 (d, 2H), 2.54 (s, 3H).
Beispiel 10A
3-Amino-5-chlor-N-(3-chlorbenzyl)-4-methylbenzamid
In 260 ml Ethanol werden 10.4 g (30.66 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel 9A gelöst und 23.56 g (122.65 mmol) Zinn(II)-chlorid zugegeben. Man erhitzt für 16 h unter Rückfluss, kühlt ab, fügt Essigsäureethylester zu und stellt mit 20%iger Natronlauge basisch. Der Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Essigsäureethylester nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft. Nach Chromatographie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester an Kieselgel erhält man 6.48 g (68% d. Th.) des Anilins als Feststoff.
LCMS (Methode 4): R, = 2.14 min. (m/z = 309 (M+H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.92 (t, IH), 7.22-7.39 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 2.14 (s, 3H).
Beispiel IIA
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-lH-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel IA werden 1 g (3.23 mmol) des Anilins aus Beispiel 1OA mit 0.67 g (9.7 mmol) Natriumnitrit in Salzsäure diazotiert und anschließend zum entsprechenden Indazolderivat cyclisiert. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 640 mg (79% d. Th.) Produkt als Feststoff, der aus Acetonitril/Wasser auskristallisiert.
LCMS (Methode 4): R, = 2.07 min. (m/z = 320 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.77 (s, IH), 9.30 (t, IH), 8.22 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.29-7.41 (m, 4H), 4.51 (d, 2H).
Beispiel 12A
Methyl-2-[2-( lH-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxylat
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 1 g (4.64 mmol) Methyl-4-formyl-3- nitrobenzoat mit 515.5 mg (4.64 mmol) 2-(lH-Pyrazol-l-yl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat cyclisiert. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 528 mg (42% d. Th.) Produkt.
MS (DCI5NH3): m/z = 271 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.29 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.44 (s, 2H), 6.12 (t, IH), 4.92 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 3.88 (s, 3H).
Beispiel 13A
2-[2-( 1 H-Pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carbonsäure
In einem Gemisch aus 60 ml Methanol und 20 ml Wasser werden 528 mg (1.95 mmol) des Esters aus Beispiel 12A gelöst und 140 mg (5.86 mol) Lithiumhydroxid zugegeben und für 3 h bei 500C gerührt. Man stellt mit Salzsäure einen pH 6 ein und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels der erhaltene Feststoff (468 mg, 92% d. Th.) ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LCMS (Methode 2): R, = 1.42 min. (m/z = 257.2 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (s, breit, IH), 8.26 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.43 (s, 2H), 6.12 (t, IH), 4.91 (t, 2H), 4.72 (t, 2H).
Beispiel 14A
Methyl-3-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoat
Zur Herstellung des Esters siehe: M. Harris, et al., J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 437.
Beispiel 15A
3 -Methoxy-4-methyl-5 -nitrobenzoesäure
In einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 10 ml Wasser werden 1.63 g (7.25 mmol) Methyl-3- methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoat (Beispiel 14A) gelöst und 708.8 mg (29 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben. Man rührt für 16 h bei RT, stellt dann mit 2N Salzsäure sauer und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.49 g Produkt (86% d. Th.) als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R, = 2.00 min. (m/z = 210 (M-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d«): δ = 13.56 (s, IH, breit), 7.95 (s, IH), 7.72 (s, IH), 3.96 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
Beispiel 16A
N-(3 -Chlorbenzyl)-3 -methoxy-4-methyl-5 -nitrobenzamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 9A werden 1.47 g (6.96 mmol) der Säure aus Beispiel 15A mit 1.08 g (7.66 mmol) 3-Chlorbenzylamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Aufarbeitung 2.12 g (73% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R, = 2.61 min, (m/z = 333 (M-H)+)
Beispiel 17A
3-Amino-N-(3-chlorbenzyl)-5-methoxy-4-methylbenzamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1OA werden 2.12 g (6.33 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel 16A mit 4.8 g (25.3 mmol) Zinn(II)chlorid zum entsprechenden Anilinderivat reduziert. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel 1.56 g (81% d. Th.) Produkt als Harz.
LCMS (Methode 2): R, = 2.07 min. (m/z = 305 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.87 (t, IH), 7.20-7.40 (m, 4H), 6.93 (s, IH), 6.82 (s, IH), 4.44 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
Beispiel 18A
N-(3-Chlorbenzyl)-4-methoxy-l H-indazol-6-carboxamid
In 8 ml THF werden 329 mg (1.1 mmol) 3-Amino-N-(3-chlorben2yl)-5-methoxy-4-methyl- benzamid (Beispiel 17A) bei -100C vorgelegt und nacheinander langsam 0.274 ml (2.16 mmol) Bortrifluorid-Etherat und 0.19 g (1.62 mmol) Isoamylnitrit, gelöst in 0.7 ml THF, dazugetropft. Dann wird 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Man gibt Diethylether zu, lässt für 15 min rühren und saugt den Niederschlag ab. Dieser wird in 9 ml Dichlormethan aufgenommen und es werden 0.015 g (0.057 mmol) 18-Krone-6-Ether und 0.241 g (2.45 mmol) Kaliumacetat zugegeben. Man lässt für 15 h bei RT rühren und erhält nach Reinigung über präp. HPLC 65 mg (18% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R, = 2.06 min. (m/z = 314 (M-H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.43 (s, IH), 9.18 (t, IH), 8.09 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.25- 7.41 (m, 4H), 7.05 (s, IH), 4.51 (d, 2H), 3.97 (s, 3H).
Beispiel 19A
3-Cyano-4-methyl-5-nitrobenzoesäure
1.1 g (12.24 mmol) Kupfercyanid werden in 9 ml Wasser suspendiert und 1.7 g (34.67 mmol) Natriumcyanid zugegeben und bei 400C für 30 min gerührt. Zu einer Suspension von 2 g (10.20 mmol) 3-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure (Beispiel 7A) in 18.5 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure wird bei 00C unter rühren langsam eine Lösung von 0.89 g (12.95 mmol) Natriumnitrit in 2.8 ml Wasser getropft, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Anschließend wird diese Lösung in einen mit Eiswasser gekühlten Tropftrichter gefüllt und langsam zu der Natriumcyanid/Kupfercyanid-Lösung getropft. Man lässt 4 h bei RT rühren (Gasentwicklung). Man extrahiert mehrmals mit Essigsäureethylester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet mit Magnesiumsulfat. Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 1.75 g (69% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
MS (ES-): m/z = 205 (M-H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 14.01 (s, IH, breit), 8.62 (s, IH), 8.55 (s, IH), 2.71 (s, 3H).
Beispiel 2OA
N-(3 -Chlorbenzyl)-3 -cyano-4-methyl-5 -nitrobenzamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 9 A werden 1.73 g (8.392 mmol) der Säure aus Beispiel 19A mit 1.31 g (9.231 mmol) 3-Chlorbenzylamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Aufarbeitung 2.76 g Produkt (76% d. Th.) als Feststoff.
LCMS (Methode 4): R, = 2.31 min. (m/z = 330 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.47 (t, IH), 8.71 (d, IH), 8.63 (d, IH), 7.27-7.43 (m, 4H), 4.51 (d, 2H), 2.71 (s, 3H).
Beispiel 21A
3 - Amino-N-(3 -chlorbenzyl)-5 -cyano-4-methylbenzamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 10A werden 1.38 g (4.185 mmol) der Nitroverbindung (Beispiel 20A) mit 3.17 g (16.74 mmol) Zinn(II)chlorid zum entsprechenden Anilinderivat reduziert. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel 1.13 g (90% d. Th.) als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R, = 2.15 min. (m/z = 300 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.03 (t, IH), 7.43 (s, IH), 7.39 (s, IH), 7.23-7.38 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.26 (s, 3H).
Beispiel 22A
N-(3 -Chlorbenzyl)-4-cyano- 1 H-indazol-6-carboxamid
Analog der Herstellung von Beispiel 18A werden 170 mg (21% d. Th.) des Indazolderivates ausgehend von 0.5 g (1.668 mmol) 3-Amino-N-(3-chlorbenzyl)-5-cyano-4-methylbenzamid (Beispiel 21A) als Feststoff isoliert.
LCMS (Methode 2): R, = 2.10 min. (m/z = 309 (M-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 14.04 (s, IH), 9.39 (t, IH), 8.45 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.28-7.43 (m, 4H), 4.53 (d, 2H).
Beispiel 23A
2-Pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propannitril
750 mg (6.35 mmol) 2-Pyridylactonitril und 69.13 mg (0.254 mmol) Benzyltriethylammonium- bromid werden in 10 ml 25%iger Natronlauge vorgelegt, dann werden 1.35 g (7.56 mmol) 4- (Brommethyl)tetrahydro-2H-pyran zugegeben, und es wird 15 h bei RT gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung und Extraktion mit Essigsäureethylester wird das Rohprodukt durch präp HPLC gereinigt. Man erhält 401 mg (29% d. Th.) des Produktes als Öl.
LCMS (Methode 6): Rt = 1.57 min. (m/z = 217 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.59 (d, IH), 7.85 (dt, IH), 7.48 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 4.43 (dd, IH), 3.82 (dd, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, IH), 1.77-1.86 (m, IH), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.14-1.27 (m, 2H).
Beispiel 24A
2-Pyridin-2-yl-3 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propan- 1 -amin
400 mg (1.85 mmol) 2-Pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propannitril (Beispiel 23A) werden in 15 ml Methanol gelöst und bei 00C werden 880 mg (3.70 mmol) Kobalt-(II)chlorid Hexahydrat und anschließend 749 mg (19.79 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt 30 min bei 00C und lässt dann auf RT kommen. Nach ca. 1 h gibt man 2N Salzsäure zu bis sich der Niederschlag gelöst hat und stellt dann mit konz. Ammoniaklösung basisch. Man filtriert vom Niederschlag ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 317 mg (78% d. Th.) Produkt als Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.
LCMS (Methode 6): Rt = 2.13 min. (m/z = 221 (MH-H)+)
Beispiel 25A
Methyl-2-(2-ethylbutyl)-2H-indazol-6-carboxylat
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 wird aus Methyl-4-formyl-3-nitrobenzoat mit 2-Ethylbutan-l-amin das entsprechende Indazolderivat hergestellt.
LCMS (Methode 1): R, = 2.65 min. (m/z = 261 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 4.38 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.98 (pent, IH), 1.24 (pent, 4H), 0.86 (t, 6H).
Beispiel 26A
2-(2-Ethylbutyl)-2H-indazol-6-carbonsäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 4A wird der Ester aus Beispiel 25A verseift. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 95% d. Th. als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 2.23 min. (m/z = 247 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 12.85 (s, IH, breit), 8.49 (s, IH), 8.26 (s, IH), 7.77 (d, IH), 4.55 (dd, IH), 4.37 (d, 2H), 1.98 (pent, IH), 1.24 (pent, 4H), 0.86 (t, 6H).
Beispiel 27A
2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-3-phenylpropannitril
1000 mg (8.32 mmol) Phenylacetaldehyd werden in 35 ml Dichlormethan vorgelegt, 533.8 mg (8.74 mmol) 2-Aminoethanol und 1 g 4A Molsieb werden zugegeben. Man rührt bei RT für 1.5 h. Dann werden 982.6 mg (9.9 mmol) Trimethylsilylcyanid zugetropft und bei RT für 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand roh weiter eingesetzt.
LCMS (Methode 5): R, = 1.16 min. (m/z = 191 (M+H)+)
Beispiel 28A
3-(2-Amino-l-benzylethyl)-l,3-oxazolidin-2-on
1583 mg (8.32 mmol) 2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-3-phenylpropannitril und 2024 mg (12.49 mmol) l,l'-Carbonylbis(lH-imidazol) werden zusammen mit 102 mg (0.832 mmol) DMAP in 30 ml Acetonitril gelöst und für 16 h auf 600C erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 123.8 mg (7% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 6): R, = 3.08 min. (m/z = 217 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.25-7.37 (m, 5H), 5.13 (dd, IH), 4.37 (sext, IH), 4.25 (dd, IH), 3.72 (sext, IH), 3.51 (dd, IH), 3.13-3.27 (m, 2H).
Beispiel 29A
3-(2-Amino- 1 -benzylethyl)- 1 ,3-oxazolidin-2-on
120 mg (0.56 mmol) 3-(2-Amino-l-benzylethyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 28A) werden in 5 ml Methanol gelöst und bei 00C werden 264 mg (1.11 mmol) Kobalt-(II)chlorid Hexahydrat und anschließend 214.1 mg (5.66 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt 30 min bei 00C und lässt dann auf RT kommen. Nach ca. 1 h gibt man IN Salzsäure zu bis sich der Niederschlag gelöst hat und stellt dann mit konz. Ammoniaklösung basisch. Man filtriert vom Niederschlag ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 106.8 mg (84% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 6): R, = 2.30 min. (m/z = 221 (M+H)+)
Beispiel 3OA
Moφholin-4-yl[2-(trifluormethyl)phenyl]acetonitril
In 4 ml Acetonitril werden 300 mg (1.72 mmol) 2-Trifluorbenzaldehyd und 150.1 mg (1.72 mmol) Morpholin gelöst. Dann werden 179.5 mg (1.81 mmol) Trimethylsilylcyanid zugegeben und für 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung vesetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes über präparative HPLC erhält man 140.5 mg (30% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 5): R, = 2.49 min. (m/z = 271 (M+H)+)
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 7.86 (d, IH), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.68 (t, IH), 5.51 (s, IH), 3.45-3.62 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 2H).
Beispiel 31A
2-Morpholin-4-yl-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]ethanamin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 29A erhält man aus 140 mg (0.52 mmol) Moφholin-4-yl[2-(trifluormethyl)phenyl]acetonitril nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt-(II)chlorid Hexahydrat 76.1 mg (49% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 7.80 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.67 (t, IH), 7.47 (t, IH), 3.48-3.62 (m, 4H), 2.85-2.98 (s, br, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 2H).
Beispiel 32A
2,3-Dipyridin-2-ylpropannitril
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 23A erhält man aus 750 mg (6.35 mmol) Pyridin-2-ylacetonitril nach Reaktion mit 2-(Brommethyl)pyridin 199 mg (15% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 1): R, = 1.01 min. (m/z = 210 (M+H)4)
1H-NMR (300MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (d, IH), 8.54 (d, IH), 7.82 (dt, IH), 7.74 (dt, IH), 7.47 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 4.87 (dd, IH), 3.38-3.47 (m, 2H).
Beispiel 33A
2,3-Dipyridin-2-ylpropan- 1 -amin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 29A erhält man aus 199 mg (0.93 mmol) 2,3- Dipyridin-2-ylpropannitril nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt- (II)chlorid Hexahydrat 170 mg (86% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 214 (M+H)+.
Beispiel 34A
4-(2-Oxopyrrolidin- 1 -yl)-2-pyridin-2-yIbutannitril
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 23A erhält man aus 750 mg (6.35 mmol) Pyridin-2-ylacetonitril nach Reaktion mit l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-2-on 1150 mg (40% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 2): R, = 1.17 min. (m/z = 230 (M+H)+)
1H-NMR (300MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (d, IH), 7.8-7.9 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.33-7.44 (m, IH), 4.32 (dd, IH), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H).
Beispiel 35A
1 -(4-Amino-3 -pyridin-2-ylbutyl)pyrrolidin-2-on
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 29A erhält man aus 1000 mg (2.18 mmol) 2,3- 4-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)-2-pyridin-2-ylbutannitril nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt-(II)chlorid Hexahydrat 360 mg (71% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, br, IH), 7.77 (t, IH), 7.3 (s, IH), 6.53 (s, 2H), 6.31 (s, IH), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.0-3.25 (m, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.7-2.0 (m, 2H).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
In 4 ml DMF werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A vorgelegt und nacheinander 233 mg (0.72 mmol) Cäsiumcarbonat, 116 mg (0.72 mmol) 5-(2-Chlorethyl)-4- methyl-l,3-thiazol und eine katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben. Man erhitzt unter Argon für 16 h bei 500C und reinigt das Rohgemisch, welches zwei N-alkylierte Regioisomere im Verhältnis ca. 2.5:1 enhält, mittels präp. HPLC. Die gewünschte Verbindung ist das in geringeren Mengen entstehende Isomer. Man erhält 16 mg (8% d. Th.) des Indazols als Harz.
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 12.92 (s, IH, breit), 10.66 (s, IH), 8.28 (dd, IH), 8.14 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 2H).
Beispiel 2
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.51 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 109.3 mg (0.772 mmol) 2-(2-Chlorethyl)pyridin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 6 mg (3% d. Th.) Produkt als Harz. MS (DCI(NH3)): m/z = 391 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.11 (t, IH), 8.51 (d, IH), 8.35 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.65 (dt, IH), 7.50 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 2H), 4.88 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.44 (t, 2H).
Beispiel 3
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 500 mg (1.52 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 399.7 mg (2.28 mmol) l-(2-Bromethyl)-lH-pyrazol bei RT 16 h gerührt und zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 152.8 mg (25% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 1): R, = 2.15 min. (m/z = 380 (M+H)+)
1H-NMR (500MHz, DMSOd6): δ = 9.11 (t, IH), 8.21 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.27-7 '.45 (m, 6H), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H).
Beispiel 4
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 250 mg (0.79 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 179 mg (1.19 mmol) 3-(2-Chlorethyl)-l,3-oxazolidin-2-on bei RT 16 h gerührt und zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 72.6 mg (22% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI(NH3)): m/z = 399 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, IH), 8.50 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.78 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.65 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.37 (t, 2H).
Beispiel 5
N-[5-Chlor-2-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)benzyl]-2-[2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6- carboxamid
40 mg (0.156 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 13A werden in DMF vorgelegt und 44.9 mg (0.23 mmol) EDC und 23.2 mg (0.17 mmol) HOBT zugegeben. Anschließend wird für 2 h bei RT gerührt. Danach werden 76 mg (0.22 mmol) des entsprechenden Benzylamins (J. Med. Chem. 2004, 47, 2995) zugegeben und die Lösung für 16 h bei RT gerührt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 37.7 mg (54% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI(NH3)): m/z = 447 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.01 (t, IH), 8.99 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.55 (s, 3H), 7.43 (t, 3H), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.41 (d, 2H).
Beispiel 6
Methyl(2R)-2-(6-{[(3-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-2H-indazol-2-yl)-3-pyridin-2-yl-propanoat
119.3 mg (0.47 mmol) des Bis-Hydrochlorid-Salzes von Methyl-3-pyridin-2-yl-L-alaninat werden zunächst durch Behandeln mit Amberlyst A-21 in Acetonitril in die freie Base überführt. Diese wird in 2.5 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und der Aldehyd aus Beispiel 6A dazugegeben. Man rührt für 16 h bei RT, gibt dann ca. 20 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit Methyl-tert.-butylether. Man wäscht die vereinigten Etherphasen noch zweimal mit Wasser und trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das gebildete Imin in 2 ml Triethylphosphit gelöst und 3 h auf 1050C unter Argon erhitzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 9 mg (5% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R, = 2.03 min. (m/z = 449 (M+H)^
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.49 (d, IH), 8.13 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.44 (dd, IH), 7.35 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.08 (dd, IH), 6.98 (d, IH), 6.44 (t, IH), 5.96 (dd, IH), 4.65 (d, 2H), 3.78-3.93 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.3-1.38 (m, 2H).
Beispiel 7
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-moφholin-4-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 48.7 mg (0.21 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-morpholin-4-ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 23.6 mg (30% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI(NH3)): m/z = 505.6 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.10 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.76 (s, IH), 5.03 (dd, IH), 4.79 (dd, IH), 4.48 (s, 2H), 4.19 (t, IH), 3.70 (s, 3H), 3.49 (t, 4H), 2.45 (m, IH), 2.21-2.35 (m, 2H). Beispiel 8
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(2-phenylbutyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 203.6 mg (0.955 mmol) [l-(Brom-methyl)propyl]benzol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 11 mg (6% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R, = 2.69 min. (m/z = 418 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.14 (s, IH), 7.59 (d, IH), 7.54 (s, IH), 7.46 (dd, IH), 7.36 (s, IH), 7.19-7.23 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.47 (t, IH), 4.66 (d, 2H), 4.63 (dd, IH), 4.49 (dd, IH), 3.27 (pent, IH), 1.65-1.78 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
Beispiel 9
Ethyl-3 -(6- { [(3 -chlorbenzyl)amino] carbonyl } -2H-indazol-2-yl)-2-phenylpropanoat
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 527 mg (1.19 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 300 mg (1.55 mmol) Ethyl-3-amino-2-phenylpropanoat zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 125 mg (23% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI(NH3)): m/z = 462.5 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.21-7.40 (m, 9H), 5.11 (d, IH), 4.83 (dd, IH), 4.45-4.55 (m, 3H), 3.96-4.12 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
Beispiel 10
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(3,5-dünethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 113.7 mg (0.72 mmol) l-(2-Chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 46 mg (23% d. Th.) Produkt als Öl.
LCMS (Methode 1): Rt = 2.24 min. (m/z = 408 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.12 (t, IH), 8.22 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 5.66 (s, IH), 4.81 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.47 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
Beispiel 11
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 40 mg (1.13 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 14.1 mg (0.126 mmol) 2-(lH-l,2,3-Triazol-l-yl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 5.2 mg (11% d. Th.) Produkt als Öl. LCMS (Methode 1): R, = 2.05 min. (m/z = 381 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.16 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.63 (s, IH), 7.51 (dd, IH), 7.27-7.41 (m, 4H), 4.96-5.06 (m, 4H), 4.49 (d, 2H).
Beispiel 12
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.113 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 20.49 mg (0.147 mmol) 2-(2-Fluorphenyl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 27.1 mg (59% d. Th.) Produkt.
MS (DCI(NH3)): m/z = 408.5 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.12 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, IH), 7.25 (q, IH), 7.15 (q, 2H), 7.05 (t, IH), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.32 (t, 2H).
Beispiel 13
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.157 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 28.03 mg (0.157 mmol) des Hydrochlorid-Salzes von 2-(2-Methyl-l,3-thiazol- 4-yl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 3.95 mg (6% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 1): Rt = 2.35 min. (m/z = 411.7 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (t, IH), 8.38 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.09 (s, IH), 4.79 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.63 (s, 3H).
Beispiel 14
2-{2-[5-(Aminocarbonyl)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]ethyl}-N-(3-chlorbenzyl)-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 166.8 mg (0.955 mmol) l-(2-Chlorethyl)-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamid zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 2.29 mg (1% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 4): R, = 1.66 min. (m/z = 424.1 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.1 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.36 (s, IH), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.06 (s, IH, breit), 6.61 (t, IH), 5.65 (s, IH, breit), 5.27 (t, 2H), 4.94 (t, 2H), 4.65 (d, 2H).
Beispiel 15
N-(3-Chlorbenzyl)-2'-(2-phenylethyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 250 mg (0.76 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 211.31 mg (1.14 mmol) (2-Bromethyl)benzol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 89 mg (28% d. Th.) Produkt als Feststoff. MS (DCI(NH3)): m/z = 390.4 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.12 (t, IH), 8.32 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.14-7.41 (m, 9H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 16
N-(3 -Chlorbenzyl)-2-(2-phenylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 142.7 mg (0.72 mmol) (2-Brom-l-methylethyl)benzol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 5.7 mg (3% d. Th.) Produkt als Öl.
LCMS (Methode 1): R, = 2.66 min. (m/z = 404.2 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.15 (s, IH), 7.62 (d, IH), 7.61 (s, IH), 7.48 (dd, IH), 7.37 (s, IH), 7.20-7.31 (m, 7H), 7.13 (d, IH), 6.48 (t, IH), 4.67 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.56 (tq, IH), 1.31 (d, 3H).
Beispiel 17
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 39.18 mg (0.21 mmol) 2-(2,6-Dichlθφhenyl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 26 mg Produkt (33% d. Th.).
MS (DCI(NH3)): m/z = 458.4 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.12 (t, IH), 8.38 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.74 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 7.46 (d, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H), 4.69 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.53 (t, 2H).
Beispiel 18
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.46 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 113.1 mg (0.69 mmol) 4-Chlor-l-(2-chlorethyl)-lH-ρyrazol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 24 mg (13% d. Th.) Produkt als Öl.
LCMS (Methode 1): Rt = 2.33 min. (m/z = 414 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.12 (t, IH), 8.22 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.91 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.50 (d, 2H).
Beispiel 19
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.245 mmol) des Indazols aus Beispiel 1 IA mit 63.9 mg (0.49 mmol) l-(2-Chlorethyl)-lH-pyrazol zum entsprechenden 4-Chlor- Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 25.8 mg (25% d. Th.) Produkt als Kristalle.
LCMS (Methode 2): R, = 2.28 min. (m/z = 414.2 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.22 (t, IH), 8.30 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.43 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 5H), 6.14 (t, IH), 4.93 (t, 2H), 4.74 (t, 2H), 4.50 (d, 2H).
Beispiel 20
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.245 mmol) des Indazols aus Beispiel I IA mit 94.55 mg (0.49 mmol) 4-Chlor-l-(2-chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden 4-Chlor-Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 19.2 mg (16% d. Th.) Produkt als Kristalle.
LCMS (Methode 2): R, = 2.63 min. (m/z = 478.2 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.23 (t, IH), 8.39 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.86 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
Beispiel 21
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.245 mmol) des Indazols aus Beispiel I IA mit 149.58 mg (0.49 mmol) 3-(2-Chlorethyl)-l,3-oxazolidin-2-on zum entsprechenden 4-Chlor-Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 23.3 mg (22% d. Th.) Produkt als Kristalle.
LCMS (Methode 2): R, = 2.11 min. (m/z = 433.2 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d«): δ = 9.23 (t, IH), 8.68 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.68 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.43 (t, 2H).
Beispiel 22
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.245 mmol) des Indazols aus Beispiel I IA mit 141.6 mg (0.49 mmol) 2-(2-Chlorethyl)pyridin zum entsprechenden 4-Chlor- Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 14.1 mg (13% d. Th.) Produkt als Öl.
LCMS (Methode 2): R4 = 2.05 min. (m/z = 425.2 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-dδ): δ = 9.21 (t, IH), 8.54 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.21 (s, IH), 7.67 (dt, IH), 7.58 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 4.91 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.46 (t, 2H).
Beispiel 23
N-(3-Chlorbenzyl)-4-methoxy-2-[2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 30 mg (0.092 mmol) des Indazols aus Beispiel 18A mit 32.3 mg (0.184 mmol) l-(2-Bromethyl)-lH-pyrazol zum entsprechenden 4- Methoxy-Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 6 mg (14% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 4): R, = 1.94 min. (m/z = 410 (M+H)4)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.10 (t, IH), 8.11 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.25-7.45 (m, 6H), 6.85 (s, IH), 6.12 (t, IH), 4.86 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 24
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-4-methoxy-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 30 mg (0.092 mmol) des Indazols aus Beispiel 18A mit 35.6 mg (0.184 mmol) 4~Chlor-l-(2-chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden 4-Methoxy-Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 5 mg (11% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 2): R, = 2.46 min. (m/z = 472 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.10 (t, IH), 8.22 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.24-7.41 (m, 4H), 6.87 (s, IH), 4.78 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.89 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (s, 3H). Beispiel 25
N-(3-Chlorbenzyl)-4-cyano-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.257 mmol) des Indazols aus Beispiel 22A mit 77 mg (0.515 mmol) 3-(2-Chlorethyl)-l,3-oxazolidin-2-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 31 mg (27% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.14 (t, IH), 8.20 (d, IH), 8.14 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.83 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
Beispiel 26
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-3 ,5-dimethyl- 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.514 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 149 mg (0.772 mmol) 4-Chlor-l-(2-chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 27 mg (12% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, IH), 8.20 (d, IH), 8.14 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.83 (t, 2H)S 4.55 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
Beispiel 27 3-{6-[(3-Chlorbenzyl)carbamoyl]-2H-indazol-2-yl}-2-phenylpropansäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 15A werden 112 mg (0.242 mmol) des Esters aus Beispiel 9 zur entsprechenden Säure verseift. Man erhält nach Reinigung durch Extraktion 84 mg (72% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 434.1 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.74 (s, IH), 9.12 (t, IH), 8.33 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.22-7.41 (m, 9H), 5.08 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.44 (t, IH).
Beispiel 28
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-2-phenylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamid
35 mg (0.081 mmol) der Säure aus Beispiel 27 werden in 2 ml Dichlormethan und 1 ml DMF vorgelegt, 23.2 mg (0.121 mmol) EDC, 12 mg (0.09 mmol) HOBT, 20.9 mg (0.161 mmol) DIEA und dann 9.8 mg (0.11 mmol) Morpholin werden dazugegeben. Man rührt die Lösung für 16 h bei RT. Man gibt 2M Salzsäure zu und trennt dann über präp. HPLC. Man erhält 15 mg (37% d. Th.) des Produktes als Feststoff.
MS (CI): m/z = 503.3 (M)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.12 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.06 (dd, IH), 4.88 (t, IH), 4.67 (dd, IH), 4.50 (d, 2H), 3.47-3.56 (m, IH), 3.33-3.44 (m, 5H), 3.20-3.27 (m, IH), 2.96-3.05 (m, IH).
Beispiel 29
N-(3-ChJorbenzyl)-2-(2,3-dipyridin-2-ylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 159 mg (0.747 mmol) 2,3-Dipyridin-2-ylpropan-l-amin (hergestellt analog zu Beispiel 24A) zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 4 mg (4% d. Th.) des Produktes.
LCMS (Methode 5): Rt = 1.83 min. (m/z = 482 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.09 (t, IH), 8.53 (d, IH), 8.44 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.55 (dt, IH), 7.47 (t, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.90 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, IH), 3.24 (dd, IH), 3.05 (dd, IH).
Beispiel 30
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(3-methyl-2-pyridin-2-ylpentyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 137 mg (0.481 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 190.2 mg (0.962 mmol) 2-[l-(Chlormethyl)-2-methylbutyl]pyridin, das aus dem entsprechenden Ethylester durch Reduktion und anschließende Überführung des Alkohols in das Chlorid unter Standardbedingungen erhalten wird, zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 11 mg (5% d. Th.) Produkt als Öl.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.08 (t, IH), 8.61 (s, IH), 8.20 (d, IH), 8.11 (d, IH), 7.80-8.2 (m, breit, IH), 7.65 (dd, IH), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.25-7.39 (m, 4H), 4.89-5.08 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 1.80-1.96 (m, IH), 1.48-1.63 (m, IH), 1.12-1.40 (m, IH), 1.03 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.83 (t, 2H), 0.77 (d, IH).
Beispiel 31
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxopyridin-l(2H)-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.53 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 157.6 mg (0.79 mmol) l-(2-Chlorethyl)pyridin-2(lH)-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 37 mg (17% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSCMI6): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.03 (d, IH), 6.38 (d, IH), 5.95 (t, IH), 4.80 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.45 (t, 2H).
Beispiel 32
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl]-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 53.47 mg (0.24 mmol) 2-Pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propan-l- amin (Beispiel 24A) zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 14 mg ( 12% d. Th.) Produkt als Öl.
LCMS (Methode 2): Rt = 2.11 min. (m/z = 489 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.09 (t, IH), 8.54 (d, IH), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.59 (dt, IH), 7.46 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, IH), 7.14 (d, IH), 4.71 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.63- 3.79 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, IH), 3.08 (dd, 2H), 1.82 (m, IH), 1.50-1.61 (m, IH), 1.28-1.47 (m, 2H), 0.98-1.22 (m, 2H).
Beispiel 33
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-4-cyano-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.26 mmol) des Indazols aus Beispiel 22A mit 99.4 mg (0.52 mmol) 4-Chlor-l-(2-chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 23 mg (19% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI, NH3): m/z = 467 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (t, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.29-7.44 (m, 4H), 4.90 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.52 (d, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Beispiel 34
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(3,5-diniethyl-lH-pyrazol-l-yl)propyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.157 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 35.5 mg (0.157 mmol) 2-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)propan-l-amin Dihydrochlorid zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 11 mg (16% d. Th.) Produkt.
MS (DCI, NH3): m/z = 422.5 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.13 (t, IH), 8.20 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 5H), 4.83 (m, IH), 4.75 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
Beispiel 35
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)propyl]-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.158 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 139.4 mg (0.633 mmol) 2-Pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)propan-l- amin (hergestellt analog 2x1 Beispiel 24A) zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 14 mg (12% d. Th.) diastereomerenreines Produkt als Öl.
LCMS (Methode 2): R, = 2.11 min. (m/z = 489 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.09 (t, IH), 8.54 (d, IH), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.59 (dt, IH), 7.46 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, IH), 7.14 (d, IH), 4.71 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.63- 3.79 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, IH), 3.08 (dd, 2H), 1.82 (m, IH), 1.50-1.61 (m, IH), 1.28-1.47 (m, 2H), 0.98-1.22 (m, 2H).
Beispiel 36
N-[5-Chlor-2-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)benzyl]-2-(2-ethylbutyl)-2H-indazol-6-carboxamid
13.6 mg (0.055 mmol) der Säure aus Beispiel 26A werden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt und 14.9 mg (0.072 mmol) l-[5-CMor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)phenyl]methanamin (J. Med. Chem. 2004, 47, 2995-3008), 10.08 mg (0.083 mmol) DMAP und 21.09 mg (0.11 mmol) EDC werden dazugegeben. Man rührt die Suspension für 24 h bei RT. Man gibt Zitronensäurelösung zu und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trennung über präp. HPLC erhält man 3 mg (12% d. Th.) des Produktes als Öl.
LCMS (Methode 1): R, = 2.20 min. (m/z = 437 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.49 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.59 (m, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 4.51 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 2.66 (s, breit, IH), 2.05 (pent, IH), 1.23-1.40 (m, 4H), 0.91 (t, 6H). Beispiel 37
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)pentyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 45.22 mg (0.21 mmol) 3-[l-(Aminomethyl)butyl]-l,3-oxazolidin-2-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 35 mg (50% d. Th.) Produkt.
MS (DCI, NH3): m/z = 457.8 (M+NH»)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.14 (t, IH), 8.46 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.55-4.65 (m, IH), 4.50 (d, 2H), 4.12-4.28 (m, 3H), 3.71 (dd, IH), 3.37 (q, IH), 1.56-1.68 (m, IH), 1.44-1.55 (m, IH), 1.18-1.40 (m, 3H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 38
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.157 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 24.4 mg (0.157 mmol) 2-(2-Chlorphenyl)ethylamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 13 mg (20% d. Th.) Produkt .
MS (DCI, NH3): m/z = 424.4 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.12 (t, IH), 8.35 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.23 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.15-7.41 (m, 7H), 4.73 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.40 (t, 2H).
Beispiel 39
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.157 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 24.4 mg (0.157 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 11 mg (17% d. Th.) Produkt.
MS (DCI, NH3): m/z = 420.4 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.12 (t, IH), 8.31 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (t, 2H).
Beispiel 40
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-phenylpropyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 57.84 mg (0.206 mmol) 3-(2-Amino-l-benzylethyl)-l,3-oxazolidin-2-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 41 mg (50% d. Th.) Produkt. MS (DCI, NH3): m/z = 505.8 (M+NK,)*.
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.13 (t, IH), 8.49 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.19-7.41 (m, 8H), 4.65-4.75 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 4H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, IH), 3.36-3.46 (m, IH), 2.89-3.03 (m, 2H).
Beispiel 41
N-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 5 werden 50 mg (0.195 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 13A mit 40.3 mg (0.273 mmol) 1 -(5-Chlor-2-thienyl)methanamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 46 mg (60% d. Th.) Produkt.
MS (DCI, NH3): m/z = 386 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 9.22 (t, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.40 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H).
Beispiel 42
N-(3-CUorbenzyl)-2-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-2-pyridin-2-ylbutyl]-2H-mdazol-6-carboxarnid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 174.2 mg (0.75 mmol) l-(4-Amino-3-pvridin-2-ylbutyl)pyrrolidin-2-on (Synthese analog Beispiel 24A) zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 4 mg (4% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 2): R, = 1.88 min. (m/z = 502 (M+H)+)
Beispiel 43
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[4-methyl-2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)pentyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 48.9 mg (0.206 mmol) 3-[l-(Aminomethyl)-3-methylbutyl]-l,3-oxazolidin-2- on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 15 mg (20% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 4): R, = 2.13 min. (m/z = 455 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.14 (t, IH), 8.47 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.27-7.42 (m, 4H), 4.54-4.63 (m, IH), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.14-4.35 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, IH), 3.78 (q, IH), 1.45-1.68 (m, 2H), 1.15-1.34 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
Beispiel 44
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(3-cyclohexyl-2-pyridin-2-ylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 57.33 mg (0.206 mmol) 3-Cyclohexyl-2-pyridin-2-ylpropan-l-amin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 20 mg (21% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 4): R, = 2.58 min. (m/z = 487 (MH-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.10 (t, IH), 8.56 (d, IH), 8.17 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (dd, IH), 7.20-7.40 (m, 6H), 4.64-4.78 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.65-3.75 (m, IH), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.33-1.62 (m, 5H), 0.70-1.30 (m, 6H).
Beispiel 45
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-chlorphenyl)-2-(diethylamino)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 40.59 mg (0.179 mmol) l-(2-Chlorphenyl)-N1,N1-diethylethan-l,2- diamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 27 mg (40% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 4): R, = 1.66 min. (m/z = 495 (MH-H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.08 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 7.22-7.40 (m, 7H), 4.97-5.09 (m, 2H), 4.77-4.85 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 0.87 (t, 6H).
Beispiel 46
N-(3-Chlorbenzy])-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-piperidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 41.95 mg (0.179 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-piperidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 32 mg (45% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 4): R, = 1.59 min. (m/z = 503 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.08 (t, IH), 8.27 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.46 (dd, IH), 7.26-7.40 (m, 4H), 4.20 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.94-5.04 (m, IH), 4.76-4.86 (m, IH), 4.89 (d, 2H), 4.22 (t, IH), 3.71 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 2H).
Beispiel 47
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-phenylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 39.21 mg (0.179 mmol) 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)-2- phenylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 18 mg (26% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 4): Rt = 1.53 min. (m/z = 488 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (t, IH), 8.26 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.21-7.41 (m, 10H), 5.06 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.31 (m, IH), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.0-2.50 (m, 5H).
Beispiel 48
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(2-morpholin-4-yl-2-phenylethyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6 A mit 39.26 mg (0.179 mmol) 2-Mθφholin-4-yl-2-phenylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 18 mg (26% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 4): R4 = 1.83 min. (m/z = 475 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.08 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.21-7.40 (m, 9H), 5.07 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.24 (t, IH), 2.47 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.90 (m, 2H).
Beispiel 49
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-chlorphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
228.5 mg (1.15 mmol) von l^-Chloφheny^-N'jN'-dimethylethan-l^-diamin werden in 6.5 ml Methanol gelöst, etwas Molsieb (4A) zugefügt und dann 300 mg (0.885 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A hinzugefügt. Man lässt für 15 h bei RT rühren und entfernt dann nach Abfiltrieren des Molsiebs alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Das gebildete Imin wird in 1.5 ml Triethylphosphit gelöst und 3 h auf 1050C unter Argon erhitzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 158 mg (37% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 7): R, = 2.39 min. (m/z = 467 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.09 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.21-7.41 (m, 8H), 5.05 (dd, IH), 4.83 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.20 (s, 6H).
Beispiel 50
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-chloφhenyl)-2-pyrrolidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 40.23 mg (0.179 mmol) 2-(2-Chlorphenyl)-2-pyrrolidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 29.7 mg (44% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 1): R, = 1.59 min. (m/z = 493 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.09 (t, IH), 8.15 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, IH), 5.0 (dd, IH), 4.80 (dd, IH), 4.65 (t, IH), 4.48 (d, 2H), 2.4-2.62 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H).
Beispiel 51
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-fluorphenyl)-2-mθφholin-4-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 40.15 mg (0.179 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-morpholin-4- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 24.3 mg (35% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 1): R, = 1.96 min. (m/z = 493 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 9.09 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 6H), 7.11 (t, 2H), 5.06 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.26 (t, IH), 3.51 (t, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H).
Beispiel 52
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-fluoφhenyl)-2-pyrrolidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 37.3 mg (0.179 mmol) 2-(2-Fluorphenyl)-2-pyrrolidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 29.7 mg (44% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 8): R, = 1.56 min. (m/z = 477 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, IH), 8.19 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.14 (t, IH), 7.04 (t, IH), 5.03 (dd, IH), 4.83 (dd, IH), 4.54 (t, IH), 4.48 (d, 2H), 2.4-2.55 (m, 4H), 1.60-1.67 (m, 4H).
Beispiel 53
N-(3-Chlorbenzyl)-2-{2-moφholin-4-yl-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 58.48 mg (0.172 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 75 mg (0.224 mmol) 2-Morpholin-4-yl-2-[2-(trifluormethyl)- phenyl]ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 30 mg (29% d. Th.) Produkt als Feststoff.
LCMS (Methode 5): R, = 2.52 min. (m/z = 543 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.07 (t, IH), 8.16 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 7.64 (d, IH), 7.48 (t, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.08 (dd, IH), 4.83 (dd, IH), 4.41-4-52 (m, 3H), 3.51 (t, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H).
Beispiel 54
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(diethylamino)-2-phenylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 34.4 mg (0.179 mmol) N'^'-Diethyl-l-phenylethan-l^-diamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 26 mg (41% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 8): R, = 1.57 min. (m/z = 461 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.08 (t, IH), 8.29 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.22-7.40 (m, 9H), 5.0-5.1 (m, IH), 4.79-4.91 (m, IH), 4.53-4.65 (m, IH), 4.48 (d, 2H), 3.99- 4.09 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)5 1.20 (t, 3H).
Beispiel 55
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 39.44 mg (0.179 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 19 mg (27% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 5): R, = 1.61 min. (m/z = 489 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.11 (t, IH), 8.16 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.09-7.19 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.92-5.07 (m, IH), 4.68-4.82 (m, IH), 4.49 (d, 2H), 4.0-4.08 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.6-1.75 (m, 4H).
Beispiel 56
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-fluoφhenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 42.48 mg (0.179 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-l- yl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 10 mg (11 % d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 8): R1 = 1.61 min. (m/z = 506 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 5.09 (dd, IH), 4.85 (dd, IH), 4.43-4.53 (m, 3H), 3.99-4.08 (m, 4H), 3.82-3.9 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, IH), 2.67 (s, 3H).
Beispiel 57
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dipyridin-2-ylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 159.3 mg (0.75 mmol) 2,3-Dipyridin-2-ylpropan-l-amin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 4 mg (4% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 5): R, = 1.82 min. (m/z = 482 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, IH), 8.53 (d, IH), 8.44 (d, IH), 8.19 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H)5 7.09-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.91 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, IH), 3.25 (dd, IH), 3.05 (dd, IH).
Beispiel 58
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-fluorphenyl)-2-pyrrolidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 208.3 mg (0.179 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-pyrrolidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 29 mg (44% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 7) : R, = 2.49 min. (m/z = 477 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.10 (t, IH), 8.15 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 4.99 (dd, IH), 4.71 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 3.95-4.13 (m, IH), 2.53-2.62 (m, 4H), 2.37-2.45 (m, 4H).
Beispiel 59
N-(3-CWorbenzyl)-2-[2-(dimethylamino)-2-(4-methylphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 145.73 mg (0.33 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 178.3 mg (0.43 mmol) N1,N1-Dimethyl-l-(4-methylphenyl)ethan- 1,2-diamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 29.5 mg (17% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 5): R, = 1.63 min. (m/z = 447 (M+H)4)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, IH), 8.27 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.01 (dd, IH), 4.76 (dd, IH), 4.48 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 6H).
Beispiel 60
N-{5-Chlor-2-[2-(cyclopropylamino)-2-oxoethoxy]benzyl}-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H- indazol-6-carboxamid
23 mg (0.09 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 13A werden in DMF vorgelegt und 25.8 mg (0.134 mmol) EDC und 13.3 mg (0.1 mmol) HOBT zügegeben. Anschließend wird für 2 h bei RT gerührt. Danach werden 43 mg (0.12 mmol) 2-[2-(Aminomethyl)-4-chlorphenoxy]-N-cyclopropyl- acetamid, welches gemäß der in WO 98/31670 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, zugegeben und die Lösung für 16 h bei RT gerührt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 21.5 mg (49% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (t, IH), 8.21 (s, 2H), 8.14 (s, IH), 7.71 (d, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, IH), 6.11 (t, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.7-2.8 (m, IH), 0.56-0.71 (m, 4H).
Beispiel 61
Ethyl(4-chlor-2- { [( {2-[2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-yl} carbonyl)amino]methyl} - phenoxy)acetat
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 60 werden 23 mg (0.09 mmol) der Säure aus Beispiel 13A mit 41.7 mg (0.12 mmol) Ethyl[2-(aminomethyl)-4-chlorphenoxy]acetat, welches gemäß der in WO 98/31670 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 8 mg (18% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 1): R, = 2.03 min. (m/z = 482 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.21 (s, IH), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.46 (s, IH), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.21 (dd, IH), 6.82 (d, IH), 6.73 (d, IH), 6.04 (t, IH), 4.87 (t, 2H), 4.66-4.75 (m, 5H), 4.27 (q, 2H), 1.82-1.88 (m, IH), 1.28 (t, 3H).
Beispiel 62
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid Trifluoracetat
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 19.6 mg (0.058 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 31 mg (0.075 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-morpholin-4- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 3 mg (8% d. Th.) Produkt als Feststoff. LCMS (Methode 7): R, = 2.56 min. (m/z = 505 (M+H)*)
Beispiel 63
N-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-2-(2-ethylbutyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 36 werden 20 mg (0.081 mmol) der Säure aus Beispiel 26A mit 15.6 mg (0.11 mmol) l-(5-Chlor-2-thienyl)methanamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 21.3 mg (70% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.21 (t, IH), 8.45 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7.49 (d, IH), 6.96 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.55 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 1.9-2.01 (m, IH), 1.18-1.29 (m, 4H), 0.86 (t, 6H).
Beispiel 64
2-(2-Azepan-l-yl-2-phenylethyl)-N-(3-chlorbenzyl)-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 39.1 mg (0.179 mmol) 2-Azepan-l-yl-2-phenylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 13 mg (19% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 7): Rt = 2.54 min. (m/z = 487 (M+H)4) 1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 9.10 (t, IH), 8.35 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.2-7.4 (m, 9H), 5.01 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.46-4.53 (m, 3H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 8H).
Beispiel 65
N-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-2-[2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 36 werden 50 mg (0.20 mmol) der Säure aus Beispiel 13A mit 40.3 mg (0.27 mmol) l-(5-Chlor-2-thienyl)methanamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 45.5 mg (60% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.22 (t, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H).
Beispiel 66
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-2-pyridin-2-ylbutyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 174.2 mg (0.75 mmol) l-(4-Amino-3-pyridin-2-ylbutyl)pyrrolidin-2-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 4 mg (4% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 1): R1 = 1.75 min. (m/z = 502 (M+H)+)
Beispiel 67
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxo-2-phenylpropyl]-2H-indazol-6-carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 28 werden 35 mg (0.08 mmol) der Säure aus Beispiel 27 mit 11.3 mg (0.11 mmol) 1-Methylpiperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 10 mg (23% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 5): R, = 1.53 min. (m/z = 516 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.17 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.63 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.37 (s, IH), 7.17-7.33 (m, 8H), 6.48 (t, IH), 5.16 (dd, IH), 4.67 (d, 2H), 4.62 (d, IH), 4.58 (t, IH), 3.63 (m, IH), 3.43-3.53 (m, IH), 3.3-3.4 (m, IH), 3.2-3.29 (m, IH), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.55-1.8 (m, 2H).
Beispiel 68
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxo-2-phenylpropyl]-2H-indazol-6- carboxamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 28 werden 35 mg (0.08 mmol) der Säure aus Beispiel 27 mit 12.2 mg (0.12 mmol) Piperidin-4-ol zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 15 mg (36% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 5): R, = 2.24 min. (m/z = 517 (M+H)*)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.12 (t, IH), 8.24 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.24-7.41 (m, 9H), 5.03 (dd, IH), 4.84 (dt, IH), 4.56-4.67 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.92-4.02 (m, IH), 3.59-3.76 (m, IH), 3.44-3.59 (m, IH), 2.92-3.18 (m, 2H), 1.32-1.6 (m, 2H), 1.08-1.2 (m, 2H).
Beispiel 69
Ethyl-1 -(3- {6-[(3-chlorbenzyl)carbamoyl]-2H-indazol-2-yl} -2-phenylpropanoyl)piperidin-4- carboxylat
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 28 werden 35 mg (0.08 mmol) der Säure aus Beispiel 27 mit 19 mg (0.12 mmol) Ethyl-piperidin-4-carboxylat zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 30 mg (65% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 5): R, = 2.67 min. (m/z = 573 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.1 (dt, IH), 8.24 (d, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.06 (dt, IH), 4.86 (dt, IH), 4.63 (dt, IH), 4.50 (d, 2H), 4.15 (dd, IH), 3.96 (dq, 2H), 3.85 (dd, IH), 2.9 (dt, IH), 2.6-2.72 (m, IH), 2.40-2.48 (m, IH), 1.4-1.75 (m, 2H), 1.12-1.38 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
Beispiel 70
1 -(3- {6-[(3-Chlorbenzyl)carbamoyl]-2H-indazol-2-yl} -2-phenylpropanoyl)piperidin-4-carbonsäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 13A werden 28 mg (0.049 mmol) des Esters aus Beispiel 69 mit Lithiumhydroxid zur entsprechenden Säure verseift. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 26 mg (99% d. Th.) Produkt.
LCMS (Methode 7): R1 = 3.39 min. (m/z = 545 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.1 (s, br, IH), 9.11 (dt, IH), 8.24 (d, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (dd, IH), 7.48 (d, IH), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.04 (dd, IH), 4.84 (dt, IH), 4.57-4.69 (m, IH), 4.50 (d, 2H), 4.18 (dd, IH), 2.59-3.02 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, IH), 1.63-1.75 (m, IH), 1.04-1.58 (m, 4H).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Enzym Assay
Messung der Thrombin-Hemmung
Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefugt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
Tabelle A
Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden die
Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentra- tionen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/1 Boc- Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC von Bachern für Faktor XIa, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzen- trations-Wirkungs-Beziehungen IC5o-Werte berechnet.
Thrombin Plasma Assay
In einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) in Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM KaCI + 10 mM CaCI2 + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 Well 's Al - A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierte Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma Bachern 1-1120, 50 μM Endkonz. im Well ) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfilter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC50 Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.
Thrombin Generation Assav (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachern) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2 wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und start tail .
Bestimmung der antϊkoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPIastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handeis- üblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaC^ die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.
Venöses Stase-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem abgeklemmten Segment der Vena cava in Anlehnung an die von S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943 - 946 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wird unmittelbar vor der Stase-Induktion Thromboplastin (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, 0,5 mg/kg) über einen Katheter in der V. femoralis injiziert. Die V. cava wird 10 - 15 Sekunden nach der Thromboplastin-Iηjektion durch 0.8 - 1 cm voneinander entfernte Ligaturen abgebunden. 15 Minuten nach der Thromboplastin-Injektion werden die Thrombon entnommen und gewogen. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von
Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen
Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale
Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der
Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen
Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfϊltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in welcher
R für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,
R6 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, d-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C1-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
5 Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Q-
C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-AUCyItMo, CrC4-Alkylcarbonyl, Q- C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4-
Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
10 worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, C1-C4-AUCyI, Q-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Q-C4-
15 Alkylamino, Q-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Q-
C4-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
20 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Q-C4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
25 wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit
1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-
30 Alkoxycarbonyl und Q-Q-Alkylaminocarbonyl,
und wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C,-C4- Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R8 für C1-C6-AIlCyI, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C]-C4-
Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Q-Q-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
R9 für Ci-C6-Alkyl, C1-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Q- C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, C,-
C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Cj-C4-
Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, C1-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylthio, C1-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und C1- C4-Alkylaminocarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C]-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, CrC4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
und
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C1-C4- Alkylamino, C1 -C4- Alkylcarbonyl und Cj-Q-Alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-C3-AUCyI, C1-C3-AIkOXy, d-C3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,
wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
R3 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff oder C1 -C4- Alkyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobutyl-Ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl, Methoxy und 1,2,4-Triazol-l-yl,
worin Methoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus CpC4-
Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-
Cycloalkylaminocarbonyl,
und
wobei 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,
R6 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy und C) - C4-Alkylamino,
5 und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C]-C4- 10 Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,
R7 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
15 Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis
7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo,
20 Ci-C4-AIkVl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Q-C4-
Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
25 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,- C4-Alkylamino, d-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit
30 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C]-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,
R8 für Q-Cβ-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substiruenten, wobei die Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy und Q- C4-Alkylamino,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3
Substiruenten, wobei die Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, Q-C4-Alkylamino und Q-C4-Alkylaminocarbonyl,
R9 für CrQrAlkyl, Q-Q-Alkylamino, Q-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substiruenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylarnino, Q-C4- Alkylcarbonyl und Q-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-
C4-Alkylamino, Ci -C4- Alkylcarbonyl und Q-C4-Alkoxycarbonyl, und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und C,-C4-
Alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C3-AIkVl, Ci-C3-Alkoxy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,
wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist, R6 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-AIlCyI,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,
R7 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis
7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und CrC4- Alkyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4- Alkyl und CrC4-Alkoxy,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl, R8 für Ci-Cö-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und Ci-Gj-Alkoxy,
R9 für C]-C6-Alkyl, C,-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis
7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4- Alkyl,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4- Alkyl und C,-C4-Alkoxy,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl, R2 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl, Ethinyl und Methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Verbindung der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,
R6 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-AIkOXy,
R7 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4- Alkyl und CrC4-Alkoxy,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R8 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
und
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und CrC4-Alkoxy,
R9 für Ci-Cβ-Alkyl, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, und
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4- Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,
und
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren
[A] eine Verbindung der Formel
in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R3V R4
H2N XR5 P).
in welcher
R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
in welcher
R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
R'-X (V),
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und anschließend die Regioisomere chromatographisch getrennt werden,
oder
[C] eine Verbindung der Formel
in welcher
R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
R'-NH2 (VJI),
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in einer zweistufigen Reaktion zunächst mit Dehydratisierungsreagentien unter Bildung des Imins und anschließend unter reduzierenden Bedingungen zyklisiert werden.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen
Erkrankungen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 9 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
12. Kombinationen enthaltend
A) mindestens eine Verbindung der Formel (I) und
B) mindestens einen anderen pharmazeutischen Wirkstoff.
13. Kombinationen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der andere pharmazeutische Wirkstoff ein Plättchenaggregationshemmer, Antikoagulants,
Fibrinolytika, Lipidsenker, Koronartherapeutika und/oder Vasodilatator ist.
14. Kombinationen nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der andere pharmazeutische Wirkstoff Rivaroxaban ist.
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