EP2044031A1 - 2-(heteroaryl) alkyl indazole 6-phenyl and thienyl methyl amide as thrombin inhibitors - Google Patents

2-(heteroaryl) alkyl indazole 6-phenyl and thienyl methyl amide as thrombin inhibitors

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Publication number
EP2044031A1
EP2044031A1 EP07764989A EP07764989A EP2044031A1 EP 2044031 A1 EP2044031 A1 EP 2044031A1 EP 07764989 A EP07764989 A EP 07764989A EP 07764989 A EP07764989 A EP 07764989A EP 2044031 A1 EP2044031 A1 EP 2044031A1
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EP
European Patent Office
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substituents
alkyl
substituted
group
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07764989A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Dirk Schneider
Anja BUCHMÜLLER
Elke Dittrich-Wengenroth
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Stefan Heitmeier
Martin c/o Bayer Healthcare LLC HENDRIX
Ulrich Rester
Uwe Saatmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Definitions

  • the invention relates to substituted indazoles and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thromboembolic diseases.
  • Blood coagulation is a protective mechanism of the organism, with the help of which defects in the vessel wall can be "sealed” quickly and reliably, thus avoiding or minimizing blood loss and organ damage after injury in the intact organism
  • thrombocytes as well as the coagulation system, in which an enzymatic cascade of complex reactions of plasma proteins is involved, involving numerous coagulation factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor into its active form cleaves the activated serine protease factor Xa (FXa) or the FXa-containing prothrombinase complex finally prothrombin to thrombin, which in turn cleaves the soluble fibrinogen and converted into the insoluble form of fibrin, thus forming the actual blood clot t.
  • FXa activated serine protease factor Xa
  • prothrombin prothrombin
  • thrombin is a potent trigger of platelet aggregation via the proteolytic activation of platelet receptors, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Other functions of thrombin that contribute to blood coagulation are the stabilization of the fibrin clot via the activation of the factor XHI, the enhancement of the coagulation reaction via the activation of cofactors V and VIII, and the inhibition of fibrinolysis via the activation of procarboxypeptidase B (syn. TAFI ).
  • proteolytic activation of the protein C thrombin can counteract an excessive activity of the coagulation cascade and thus an excessive hemostasis (thrombosis)
  • heparins are used which are administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although lower molecular weight heparin is increasingly preferred today, it is also not possible hereby to avoid the known disadvantages described below which arise during the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect. In addition, there is a risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
  • EP-A 0 574 174 describes inter alia indazoles as angiotensin II antagonists for the treatment of hypertension.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel compounds as thrombin inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thromboembolic diseases, in humans and animals, which have a large therapeutic range.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C) -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio , Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C 2 -C 4 - alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl 5 Ci-C 4 alkoxy, QQ alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and CRQ-alkylaminocarbonyl,
  • R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6- membered heteroaryl .
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, QC 4 alkoxy, QC 4 - alkylamino, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, QC 4 -alkoxycarbonyl, QC 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 9 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, QC 4 alkyl, QC 4 - alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, QC 4 -
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, C] -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, QC 4 - alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 -alkoxycarbonyl and Q C 4 alkylaminocarbonyl,
  • heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, - C 4 alkylthio, QC 4 -
  • R 8 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R9 is Ci-C ⁇ alkyl, Ci-C 4 alkylamino, C] -C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered
  • alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C] -C4 alkoxy, Cj-C 4 - alkylamino, Ci-C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 -alkoxycarbonyl, Cj-C 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5-bis
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, C] -C4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Q C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, QC 4 - alkylthio, Ci-C 4 Alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoro- methylthio, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Q
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, QC 3 -alkyl, C r C 3 -alkoxy, C r C 3 -alkylthio or cyclopropyl,
  • alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 3 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 4 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
  • R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl, methoxy and 1,2,4-triazol-1-yl,
  • methoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as the compounds encompassed by formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoro- acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkoxycarbonvh Alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino are a linear or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, NN- Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl- N-methylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms. or for a
  • Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, NN- Diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-N-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn hexyl-
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino-carbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Cycloalkyl represents a mono- or bicyclic cycloalkyl group having generally 3 to 8, preferably 3, 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylaminocarbonyl is by way of example and preferably cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl and cyclohexylaminocarbonyl.
  • Heterocvclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having usually 5 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom is also a ⁇ Oxide can form.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having usually 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl , Thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • the end point of the line next to each one * is not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which R 1 is attached is.
  • R 6 is C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C, -C 4 - alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -AUCyIIhIo, C] -C 4 alkylamino, C] -C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and C] -C 4 alkylaminocarbonyl,
  • C 1 -C 6 -alkyl is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C] -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 - Alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3
  • substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 4 -alkyl, Cj-C 4 - alkoxy, C] -C4 alkylthio, C] - C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl and Cr C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C] -C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, Cj-Q-alkylcarbonyl, and C 1 -C 4 -
  • heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4- alkylthio, C, -C 4 -
  • R 8 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and Ci-C4-alkylaminocarbonyl,
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -HCyIaHUnO, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered
  • Heterocyclyl 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylthio ) C r C 4 alkylcarbonyl, dC 4- alkoxycarbonyl, CpC 4 -
  • Alkylaminocarbonyl C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 - Alkyl, C 1 -C 4 -AJkOXy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and C 1 - C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C r C 3 -alkylthio or cyclopropyl,
  • alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 3 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 4 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
  • R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl
  • phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
  • R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • Substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-Q-AJkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or is 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci -C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbo ⁇ yl can be substituted by 1 to 3
  • Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl and Ci-C 4- alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -AUCyIaTnInO,
  • phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino carbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy , C] -C 4 alkylamino and Ci-C 4 alkylamino carbonyl, R9 is Ci-COE-alkyl, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-Q-Alkvl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, Ci-C 4- alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C] - C 4 alkyl amino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C] -C 4 alkoxycarbonyl,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C] -C3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 -AUCyItMo or cyclopropyl,
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
  • R 6 is Ci-C 6 alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered
  • heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and CpC 4 -alkoxy,
  • R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, Q-CrAlkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl to 7-membered heterocyclyl or 5-,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 8 is Ci-C 6 - alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered
  • heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 9 is C 6 alkyl, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently of one another are selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 2 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is phenyl or 2-thienyl
  • phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine, methyl, ethynyl and methoxy,
  • R 6 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, dC 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C] -C 4 - alkyl and Ci-C 4 alkoxy,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted by a substituent oxo
  • R 8 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 9 is C 6 alkyl, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered
  • heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted by a substituent oxo
  • R 2 is hydrogen or methoxy
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is phenyl or 2-thienyl
  • phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine and methyl,
  • R 2 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning
  • R 1 has the meaning given above, and
  • X is halogen, preferably bromine or chlorine
  • R, R, R 4 and R have the abovementioned meaning
  • R 1 has the meaning given above
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
  • Suitable dehydrating here, for example, carbodiimides are suitable, such as N 1 N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N ' ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl 5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as omitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • the reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in the presence of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile; preference is given to tetrahydrofuran, methylene chloride, Acetone, acetonitrile or dimethylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile
  • bases examples include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride, DBU, preferred is potassium tert-butoxide, cesium carbonate, DBU, sodium hydride, potassium carbonate or sodium carbonate.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases
  • the chromatographic separation of the regioisomers is generally carried out by HPLC on a GROM-SEL ODS-4HE, 10 ⁇ M stationary phase with a mixture of acetonitrile and water as the eluent.
  • the reaction of the first stage according to process [C] is generally carried out in pure dehydration reagent without the addition of inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. under atmospheric pressure.
  • Dehydrating reagents are, for example, trimethyl orthoformate or anhydrous alcohols, such as ethanol or methanol.
  • reaction of the second stage according to process [C] is generally carried out in pure phosphite, phosphonite or phosphorodiamidite, if appropriate with the addition of an inert solvent, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent under atmospheric pressure.
  • phosphites, phosphonites and phosphorodiamidites are triethyl phosphite, trimethyl phosphite, triisopropyl phosphite, diethyl methyl phosphonite, ethyl diphenyl phosphite or ethyl N-tetraethyl phosphorodiamidite, triethyl phosphite being preferred.
  • Inert solvents are, for example, toluene, benzene or xylene.
  • the compounds of the formulas (in), (V) and (VE) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, and
  • Y 1 is methyl or ethyl
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, lithium hydroxide is preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, aceton
  • the compounds of formula (VHI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 and Y 1 have the abovementioned meaning
  • the compounds of formula (DC) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above, and
  • Y 2 is methyl or ethyl
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of methylaluminoxane, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, toluene, benzene, xylene or dichloromethane.
  • the compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above
  • the cleavage of the acetal is generally carried out in the presence of an acid, preferably in a temperature range from room temperature to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, preferred is a mixture of sulfuric acid and trifluoroacetic acid.
  • the compounds of the formula (XI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease thrombin.
  • the compounds of the invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates that play an essential role in the activation of blood coagulation and aggregation of platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks, and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions and restenoses following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as, for example, brain ischemia, stroke and systemic thromboembolisms and ischaemias, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion, as well as patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolisms such as, for example, brain ischemia, stroke and systemic thromboembolisms and ischaemias
  • acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can inhibit tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those who are undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical aids and devices or for biological samples containing platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a erf ⁇ ndungswashen connection.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • Another object of the present invention are combinations of
  • B) other pharmaceutical active substances in particular with platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, fibrinolytic agents, lipid-lowering agents, coronary therapeutic agents and / or vasodilators.
  • Combinations within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations), and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are used for the prophylaxis and / Likewise, it is possible to combine two or more active substances with each other, so it is in each case to two- or Mehrfach-Kornbinationen.
  • Platelet aggregation inhibitors are, for example, acetylsalicylic acid (such as aspirin), ticlopidine (ticlid) and clopidogrel (Plavix), or integrin antagonists such as glycoprotein ⁇ b / JHIa antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirof ⁇ ban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban.
  • Anticoagulant substances include, for example, heparin (UFH), low molecular weight heparins (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid and factor Xa inhibitors.
  • UHF heparin
  • LMWH low molecular weight heparins
  • Factor Xa inhibitors are, for example: Rivaroxaban (BAY 59-7939): 5-Chloro-N - ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5 yl ⁇ methyl) thiophene-2-carboxamide [WO 2001/47919]
  • Tanogitran (BBBT-986, prodrug: BIBT-1011): N - [(1 /?) - 1- ⁇ 2 - [( ⁇ 4- [amino (imino) methyl] -phenyl ⁇ amino) methyl] -1 - methyl-1H-benzimidazol-5-yl ⁇ -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl] -glycine [American Chemical Society - 226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003]
  • Razaxaban (DPC-906): l ⁇ 3-amino-1,2-benzisoxazol-5-yl) -N- (4- ⁇ 2 - [(dimethylamino) -methyl] -H-irinidazol-1-yl ⁇ - 2-fluorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide [J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744]
  • EMD-495235 5-Chloro-N - [(li?) - 1- (methoxymethyl) -2 - ⁇ [3-methyl-4- (3-oxomethyl-4-yl) -phenyl] -amino ⁇ -2-oxo-ethyl ] thiophene-2-carboxamide [Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817-5822]
  • M-55532 V-tC ⁇ -chloro-naphthylsulfonylJ- ⁇ a-methoxymethyl) -1'-pyridin-4-yl-tetrahydro-5H-spiro [1,3-oxazolo [3,2-a] pyrazine-2,4 ' -piperidine] -5-one [ ⁇ . Nishida et al. 228th ACS National Meeting, Philadelphia, August 22-26, 2004, MEDI-251; ⁇ . Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2004, 52, 406-412; ditto 459-462]
  • Otamixaban (FXV-673, RPR-130673): (2i, 3R) -2- ⁇ 3- [amino (imino) methyl] benzyl ⁇ -3 - ⁇ [4- (1-oxidopyridin-4-yl) benzoyl ] amino ⁇ butanoic acid methyl ester [V. Chu et al. Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K. R. Guertin et al. Bioorg Med.Chem.Lett. 2002, 12, 1671-1674]
  • Plasminogen activators include tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase.
  • lipid lowering agents are HMG-CoA- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor, US 4,231,938), simvastatin (Zocor, US 4,444,784), pravastatin (Pravachol, US 4,346,227), fluvastatin (Lescol, US 5,354,772) and atorvastatin (Lipitor, US 5,273,995).
  • HMG-CoA- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor, US 4,231,938), simvastatin (Zocor, US 4,444,784), pravastatin (Pravachol, US 4,346,227), fluvastatin (Lescol, US 5,354,772) and atorvastatin (Lipitor, US 5,273,995).
  • Coronary / vasodilators are especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan (US 5,863,930), losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisartan, or ⁇ -adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol or
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, foils / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers foils / lyophilisates
  • capsules eg hard or soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules to be applied
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • the compounds according to the invention can be converted into the mentioned administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dode
  • compositions containing at least one compound according to the invention preferably together with one or more inert nontoxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 0.5 ml 50% formic acid / l; Eluent B: acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid / L; Gradient: 0.0 min 10% B -> 7.0 min 95% B -> 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min -> 7.0 min 2.0 ml / min -> 9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A - »3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • E ⁇ antiomerentrennu ⁇ g The enantiomer separation of corresponding exemplary embodiments can be achieved using a Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ M 250 mm x 20 mm column with an eluent mixture of iso-hexane and ethanol and diethylamine additive.
  • Example IA Analogously to the instructions for the preparation of Example IA, 1 g (3.23 mmol) of the aniline from Example 10A are diazotized with 0.67 g (9.7 mmol) of sodium nitrite in hydrochloric acid and then cyclized to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 640 mg (79% of theory) of product as a solid, which crystallized from acetonitrile / water.
  • Example 9A Analogously to the instructions for the preparation of Example 9A, 1.47 g (6.96 mmol) of the acid from Example 15A are reacted with 1.08 g (7.66 mmol) of 3-chlorobenzylamine to give the corresponding amide. After working up, 2.12 g (73% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 10A Analogously to the instructions for the preparation of Example 10A, 2.12 g (6.33 mmol) of the nitro compound from Example 16A with 4.8 g (25.3 mmol) of stannous chloride are reduced to the corresponding aniline derivative. After purification on silica gel, 1.56 g (81% of theory) of product are obtained as a resin.
  • this solution is poured into a dropping funnel cooled with ice water and slowly added dropwise to the sodium cyanide / copper cyanide solution. It is allowed to stir at RT for 4 h (evolution of gas). It is extracted several times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. After removal of the solvent, 1.75 g (69% of theory) of the title compound are obtained as a solid, which is used without further purification.
  • Example 9A Analogously to the instructions for the preparation of Example 9A, 1.73 g (8.392 mmol) of the acid from Example 19A are reacted with 1.31 g (9.231 mmol) of 3-chlorobenzylamine to give the corresponding amide. After working up, 2.76 g of product (76% of theory) are obtained as a solid.
  • Example 10A Analogously to the procedure for the preparation of Example 10A, 1.38 g (4.185 mmol) of the nitro compound (Example 20A) with 3.17 g (16.74 mmol) of stannous chloride are reduced to the corresponding aniline derivative. After purification over silica gel, 1.13 g (90% of theory) are obtained as a solid.
  • Example 21A Analogously to the preparation of Example 18A, 170 mg (21% of theory) of the indazole derivative are prepared starting from 0.5 g (1.668 mmol) of 3-amino-N- (3-chlorobenzyl) -5-cyano-4-methylbenzamide (Example 21A). isolated as a solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, the corresponding indazole derivative is prepared from methyl 4-formyl-3-nitrobenzoate with 2-ethylbutan-1-amine.
  • Example 4A Analogously to the procedure for the preparation of Example 4A, the ester from Example 25A is saponified. The product is obtained in a yield of 95% of theory. Th. As a solid.
  • Example 29A Analogously to the procedure for preparing Example 29A, 199 mg (0.93 mmol) of 2,3-dipyridin-2-yl-propanenitrile are obtained after reduction with sodium borohydride in the presence of cobalt (II) chloride hexahydrate 170 mg (86% of theory). Product.
  • Example 29A Analogously to the instructions for the preparation of Example 29A, 1000 mg (2.18 mmol) of 2,3- 4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-pyridin-2-ylbutanenitrile are obtained after reduction with sodium borohydride in the presence of cobalt- ( II) chloride hexahydrate 360 mg (71% of theory) product.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 500 mg (1.52 mmol) of the indazole from Example 2A with 399.7 mg (2.28 mmol) of 1- (2-bromoethyl) -1H-pyrazole are stirred at RT for 16 h and reacted to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 152.8 mg (25% of theory) of product as a solid.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 250 mg (0.79 mmol) of the indazole from Example 2A with 179 mg (1.19 mmol) 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one at RT for 16 h and stirred converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 72.6 mg (22% of theory) of product as a solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 48.7 mg (0.21 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) -2-morpholin-4-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 23.6 mg (30% of theory) of product as a solid.
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 203.6 mg (0.955 mmol) of [1- (bromo-methyl) propyl] benzene to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 11 mg (6% of theory) of product as a solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 527 mg (1.19 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 300 mg (1.55 mmol) of ethyl 3-amino-2-phenylpropanoate to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 125 mg (23% of theory) of product as a solid.
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 113.7 mg (0.72 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 46 mg (23% of theory) of product as an oil.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.113 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 20.49 mg (0.147 mmol) of 2- (2-fluorophenyl) ethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 27.1 mg (59% of theory) of product.
  • Example 2 Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A with 166.8 mg (0.955 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -1H-l, 2,4-triazole-5-carboxamide to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 2.29 mg (1% of theory) of product as a solid.
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 142.7 mg (0.72 mmol) of (2-bromo-1-methylethyl) benzene to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 5.7 mg (3% of theory) of product as an oil.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 39.18 mg (0.21 mmol) of 2- (2,6-Dichl ⁇ henyl) ethanamine to the corresponding Indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 26 mg product (33% of theory).
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.46 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 113.1 mg (0.69 mmol) of 4-chloro-1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 24 mg (13% of theory) of product as an oil.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example 1 IA are reacted with 63.9 mg (0.49 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding 4-chloro Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 25.8 mg (25% of theory) of product as crystals.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example I IA with 94.55 mg (0.49 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to corresponding 4-chloro-indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 19.2 mg (16% of theory) of product as crystals.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example I IA with 149.58 mg (0.49 mmol) of 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one to the corresponding 4-chloro Implemented indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 23.3 mg (22% of theory) of product as crystals.
  • Example 1 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example IA are reacted with 141.6 mg (0.49 mmol) of 2- (2-chloroethyl) pyridine to give the corresponding 4-chloroindazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 14.1 mg (13% of theory) of product as an oil.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 30 mg (0.092 mmol) of the indazole from Example 18A are reacted with 32.3 mg (0.184 mmol) of 1- (2-bromoethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding 4-methoxy-indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 6 mg (14% of theory) of product as a solid.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 30 mg (0.092 mmol) of the indazole from Example 18A with 35.6 mg (0.184 mmol) of 4-chloro-1- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole to the corresponding 4-methoxy-indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 5 mg (11% of theory) of product as a solid.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.257 mmol) of the indazole from Example 22A are reacted with 77 mg (0.515 mmol) of 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 31 mg (27% of theory) of product as a solid.
  • Example 2 Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 150 mg (0.514 mmol) of the indazole from Example 2A with 149 mg (0.772 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 27 mg (12% of theory) of product as a solid.
  • Example 15A Analogously to the instructions for the preparation of Example 15A, 112 mg (0.242 mmol) of the ester from Example 9 are saponified to the corresponding acid. After purification by extraction, 84 mg (72% of theory) of product are obtained as solid.
  • 35 mg (0.081 mmol) of the acid from Example 27 are initially introduced in 2 ml of dichloromethane and 1 ml of DMF, 23.2 mg (0.121 mmol) EDC, 12 mg (0.09 mmol) HOBT, 20.9 mg (0.161 mmol) DIEA and then 9.8 mg ( 0.11 mmol) of morpholine are added. The solution is stirred for 16 h at RT. Add 2M hydrochloric acid and then separate over prep. HPLC. 15 mg (37% of theory) of the product are obtained as a solid.
  • Example 6 Analogously to the procedure for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 159 mg (0.747 mmol) of 2,3-dipyridin-2-ylpropane-l-amine (prepared analogously to Example 24A) to the corresponding indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 4 mg (4% of theory) of the product.
  • Example 2 Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 137 mg (0.481 mmol) of the indazole from Example 2A with 190.2 mg (0.962 mmol) 2- [1- (chloromethyl) -2-methylbutyl] pyridine, which from the corresponding ethyl ester by reduction and subsequent conversion of the alcohol is obtained in the chloride under standard conditions, converted to the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 11 mg (5% of theory) of product as an oil.
  • Example 2A Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.53 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 157.6 mg (0.79 mmol) of 1- (2-chloroethyl) pyridin-2 (1H) -one to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 37 mg (17% of theory) of product as a solid.
  • Example 24A Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 53.47 mg (0.24 mmol) of 2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propane 1-amine (Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 14 mg (12% of theory) of product as an oil.
  • Example 2 Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 80 mg (0.26 mmol) of the indazole from Example 22A with 99.4 mg (0.52 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 23 mg (19% of theory) of product as a solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 35.5 mg (0.157 mmol) of 2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) propan-1-amine dihydrochloride converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 11 mg (16% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.158 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 139.4 mg (0.633 mmol) of 2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) propane l- amine (prepared analogously to 2x1 Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 14 mg (12% of theory) diastereomerically pure product as an oil.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 45.22 mg (0.21 mmol) of 3- [1- (aminomethyl) butyl] -1,3-oxazolidin-2-one to the corresponding indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 35 mg (50% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 24.4 mg (0.157 mmol) of 2- (2-chlorophenyl) ethylamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 13 mg (20% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 24.4 mg (0.157 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) ethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 11 mg (17% of theory) of product.
  • Example 5 Analogously to the instructions for the preparation of Example 5, 50 mg (0.195 mmol) of the carboxylic acid from Example 13A are reacted with 40.3 mg (0.273 mmol) of 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. After purification, prep. HPLC 46 mg (60% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 174.2 mg (0.75 mmol) of 1- (4-amino-3-pyridinyl-2-yl-butyl) -pyrrolidin-2-one (Synthesis analogous to Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 4 mg (4% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 48.9 mg (0.206 mmol) of 3- [1- (aminomethyl) -3-methylbutyl] -1,3-oxazolidin-2-one converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 15 mg (20% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 57.33 mg (0.206 mmol) of 3-cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-propan-1-amine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 20 mg (21% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the procedure for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 40.59 mg (0.179 mmol) of 1- (2-chlorophenyl) -N 1 , N 1 -diethylethane-l, 2-diamine to the corresponding Indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 27 mg (40% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 41.95 mg (0.179 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) -2-piperidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 32 mg (45% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.26 mg (0.179 mmol) of 2-M ⁇ holin-4-yl-2-phenylethanamine to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 18 mg (26% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 40.23 mg (0.179 mmol) of 2- (2-chlorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29.7 mg (44% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 40.15 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2-morpholin-4-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 24.3 mg (35% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 37.3 mg (0.179 mmol) of 2- (2-fluorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29.7 mg (44% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 58.48 mg (0.172 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 75 mg (0.224 mmol) of 2-morpholin-4-yl-2- [2- (trifluoromethyl) -phenyl] ethanamine to the corresponding indazole derivative implemented. After purification by preparative HPLC, 30 mg (29% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 34.4 mg (0.179 mmol) of N'-diethyl-1-phenylethane-1-diamine converted to the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 26 mg (41% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.44 mg (0.179 mmol) 2- (4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 19 mg (27% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 42.48 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanamine give the corresponding indazole derivative implemented. After purification via preparative HPLC, 10 mg (11% of theory) of product are obtained.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 159.3 mg (0.75 mmol) of 2,3-dipyridin-2-yl-propan-1-amine to give the corresponding indazole derivative. Purification by preparative HPLC gives 4 mg (4% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 208.3 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29 mg (44% of theory) of product are obtained.
  • Example 60 Analogously to the instructions for the preparation of Example 60, 23 mg (0.09 mmol) of the acid from Example 13A with 41.7 mg (0.12 mmol) of ethyl [2- (aminomethyl) -4-chlorophenoxy] acetate, which are described in WO 98/31670 Provision can be made, converted to the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 8 mg (18% of theory) of product.
  • Example 36 Analogously to the instructions for the preparation of Example 36, 20 mg (0.081 mmol) of the acid from Example 26A are reacted with 15.6 mg (0.11 mmol) 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 21.3 mg (70% of theory) of product.
  • Example 6 Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.1 mg (0.179 mmol) of 2-azepan-1-yl-2-phenylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 13 mg (19% of theory) of product are obtained.
  • Example 36 Analogously to the instructions for the preparation of Example 36, 50 mg (0.20 mmol) of the acid from Example 13A are reacted with 40.3 mg (0.27 mmol) of 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 45.5 mg (60% of theory) of product.
  • Example 28 Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 11.3 mg (0.11 mmol) of 1-methylpiperazine to give the corresponding amide. After purification via preparative HPLC, 10 mg (23% of theory) of product are obtained.
  • Example 28 Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 12.2 mg (0.12 mmol) of piperidin-4-ol to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 15 mg (36% of theory) of product.
  • Example 28 Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 19 mg (0.12 mmol) of ethyl piperidine-4-carboxylate to give the corresponding amide. After purification by preparative HPLC, 30 mg (65% of theory) of product are obtained.

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Abstract

The invention relates to substituted indazols and methods for the production thereof, as well as to the utilization thereof in the production of drugs to treat and/or prevent illnesses, in particular illnesses of the cardiovascular system and, preferably, thrombo-embolic illnesses.

Description

2- (HETEROARYL) ALKYL-INDAZOLΞ-6-PHENYL UND THIENYLMETHYLAMIDE ALS THROMBININHIBITOREN . 2- (HETEROARYL) ALKYL-INDAZOLΞ-6-PHENYL AND THIENYLMETHYLAMIDES AS THROMBININHIBITORS.
Die Erfindung betrifft substituierte Indazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.The invention relates to substituted indazoles and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thromboembolic diseases.
Die Blutgerinnung (Hämostase) ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So werden im intakten Organismus Blutverluste und Organschäden nach Verletzungen vermieden bzw. minimiert. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt einerseits durch die Aktivierung von Throm- bozyten, andererseits durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überfuhrt. In dieser Reaktionskette spaltet die aktivierte Serinprotease Faktor Xa (FXa) beziehungsweise der FXa enthaltende Prothrombinase Komplex schließlich Prothrombin zu Thrombin, welches wiederum das lösliche Fibrinogen spaltet und in die unlösliche Form des Fibrins überführt und somit das eigentliche Blutgerinnsel bildet.Blood coagulation (hemostasis) is a protective mechanism of the organism, with the help of which defects in the vessel wall can be "sealed" quickly and reliably, thus avoiding or minimizing blood loss and organ damage after injury in the intact organism Activation of thrombocytes, as well as the coagulation system, in which an enzymatic cascade of complex reactions of plasma proteins is involved, involving numerous coagulation factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor into its active form cleaves the activated serine protease factor Xa (FXa) or the FXa-containing prothrombinase complex finally prothrombin to thrombin, which in turn cleaves the soluble fibrinogen and converted into the insoluble form of fibrin, thus forming the actual blood clot t.
Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XHI, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VIII, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirkenIn addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation via the proteolytic activation of platelet receptors, which also makes a significant contribution to hemostasis. Other functions of thrombin that contribute to blood coagulation are the stabilization of the fibrin clot via the activation of the factor XHI, the enhancement of the coagulation reaction via the activation of cofactors V and VIII, and the inhibition of fibrinolysis via the activation of procarboxypeptidase B (syn. TAFI ). Finally, by the proteolytic activation of the protein C, thrombin can counteract an excessive activity of the coagulation cascade and thus an excessive hemostasis (thrombosis)
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflussveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefaßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.However, in the course of many cardiovascular and metabolic diseases, systemic factors, such as e.g. Hyperlipidemia, diabetes or smoking, due to blood flow changes with stasis, e.g. in atrial fibrillation, or as a result of pathological vascular wall changes, e.g. endothelial dysfunction or atherosclerosis, to an increased tendency of coagulation and platelet activation. This undesirable and excessive hemostasis can lead to thromboembolic diseases and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of fibrin and platelet-rich thrombi.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605 - 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649 - 659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).The known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various, often serious disadvantages. A Efficient treatment or prophylaxis of thromboembolic disorders is therefore found to be very difficult and unsatisfactory in practice (DA Lane, et al., Directing Thrombin., Blood 106, 2605-2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery , 3, 649-659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen finden zum einen Heparine Verwendung, die parenteral oder subkutan appliziert werden. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt, allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombocytopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen.For the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand, heparins are used which are administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although lower molecular weight heparin is increasingly preferred today, it is also not possible hereby to avoid the known disadvantages described below which arise during the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect. In addition, there is a risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K- Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.A second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der kimischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.Recent approaches to oral anticoagulants are at various stages of kimic testing or clinical use, but have also shown disadvantages, such as: highly variable bioavailability, liver damage and bleeding complications.
EP-A 0 574 174 beschreibt unter anderem Indazole als Angiotensin II Antagonisten zur Behandlung von Bluthochdruck.EP-A 0 574 174 describes inter alia indazoles as angiotensin II antagonists for the treatment of hypertension.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der FormelAn object of the present invention is therefore to provide novel compounds as thrombin inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thromboembolic diseases, in humans and animals, which have a large therapeutic range. The invention relates to compounds of the formula
in welcherin which
R1 für eine Verbindung der FormelR 1 for a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,where * is the point of attachment to the indazole,
R6 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C)-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C2-C4- Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C) -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio , Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C 2 -C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl5 Ci-C4-Alkoxy, Q-Q-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und CrQ-Alkylaminocarbonyl,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl 5 Ci-C 4 alkoxy, QQ alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and CRQ-alkylaminocarbonyl,
R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Q-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Q-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6- membered heteroaryl . wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, QC 4 alkoxy, QC 4 - alkylamino, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, QC 4 -alkoxycarbonyl, QC 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 9 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, Q-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, QC 4 alkyl, QC 4 - alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, QC 4 -
Alkoxycarbonyl und Q-C4-Alkylaminocarbonyl,Alkoxycarbonyl and QC 4 -alkylaminocarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, Q-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl und Q- C4-Alkoxycarbonyl,Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, QC 4 - alkoxy, QC 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C] -C 4 alkylcarbonyl and QC 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, C]-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Q-C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Q- C4-Alkylaminocarbonyl,Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, C] -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, QC 4 - alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 -alkoxycarbonyl and Q C 4 alkylaminocarbonyl,
undand
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio, Q-C4-wherein heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, - C 4 alkylthio, QC 4 -
Alkylamino, Q-C4-Alkylcarbonyl und Q-C4-Alkoxycarbonyl, R8 für Ci-Ce-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,Alkylamino, QC 4 -alkylcarbonyl and QC 4 -alkoxycarbonyl, R 8 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy,where cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,Ci-C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] C 4 alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl,
R9 für Ci-Cβ-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges R9 is Ci-Cβ alkyl, Ci-C 4 alkylamino, C] -C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered
Heteroaryl steht,Heteroaryl stands,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C]-C4-Alkoxy, Cj-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Cj-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- biswhere alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C] -C4 alkoxy, Cj-C 4 - alkylamino, Ci-C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 -alkoxycarbonyl, Cj-C 4 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5-bis
7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, C]-C4-Alkyl, Cj-C4-in which cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Cj-C4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,Alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, Cj-C 4 - alkoxycarbonyl and Ci-C4-alkylaminocarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q- C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, C] -C4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Q C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Q- C4-Alkylaminocarbonyl,Substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, QC 4 - alkylthio, Ci-C 4 Alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
undand
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor- methylthio, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Q-wherein heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoro- methylthio, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Q
C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,C 4 alkylcarbonyl and C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Q-C3-AIkVl, CrC3-Alkoxy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, QC 3 -alkyl, C r C 3 -alkoxy, C r C 3 -alkylthio or cyclopropyl,
wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,wherein alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
R3 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 3 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R4 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 4 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
oderor
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobutyl-Ring,R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl, Methoxy und 1,2,4-Triazol-l-yl,R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl, methoxy and 1,2,4-triazol-1-yl,
worin Methoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein methoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl,C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and C 3 -C 6 -cycloalkylaminocarbonyl,
undand
wobei 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,where 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as the compounds encompassed by formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen üα tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoro- acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms. Atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylthio. Alkylcarbonyl. Alkoxycarbonvh Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy. Alkylamino. Alkylthio. Alkylcarbonyl. Alkoxycarbonvh Alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino are a linear or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n- propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, NN- Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl- N-methylamino. C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms. or for a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino-carbonyl- rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, NN- Diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-N-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino-carbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.Cycloalkyl represents a mono- or bicyclic cycloalkyl group having generally 3 to 8, preferably 3, 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Cvcloalkylaminocarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl und Cyclohexylaminocarbonyl.Cycloalkylaminocarbonyl is by way of example and preferably cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl and cyclohexylaminocarbonyl.
Heterocvclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl- Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, mono- cyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, Ν und S, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Mθφholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Moφholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.Heterocvclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having usually 5 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series Ν, O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom is also a Ν Oxide can form. The heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, Ν and S, by way of example and by preference for pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, Mθφholin-1-yl, morpholin-2-yl, Moφholin-3-yl, Perhydroazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having usually 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl , Thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.In the formulas of the group which can stand for R 1 , the end point of the line next to each one * is not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which R 1 is attached is.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Verbindung der FormelR 1 for a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,where * is the point of attachment to the indazole,
R6 für CrC6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 6 is C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C,-C4- Alkoxycarbonyl,where cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C, -C 4 - alkoxycarbonyl,
und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, C1-C4-AUCyIIhIo, C]-C4-Alkylamino, C] -C4-Alkylcarbonyl, C] -C4-Alkoxycarbonyl und C] -C4-Alkylaminocarbonyl,and wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -AUCyIIhIo, C] -C 4 alkylamino, C] -C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and C] -C 4 alkylaminocarbonyl,
für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl5 C]-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C]-C4- Alkoxy, C1-C4-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C] -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -
Alkylamino, C]-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, C]-C4-Alkylcarbonylamino, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,Alkylamino, C] -C4 alkylthio, C] -C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 - alkylaminocarbonyl, C] -C 4 alkylcarbonylamino, C 3 -CG-cycloalkyl, phenyl , 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylthio, C1-C4-AUCyIaTnUiO, C1-C4- Alkylcarbonyl und C]-C4-Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 - Alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-C4-AIlCyI, Cj-C4- Alkoxy, C]-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl und Cr C4-Alkoxycarbonyl,Substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 4 -alkyl, Cj-C 4 - alkoxy, C] -C4 alkylthio, C] - C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl and Cr C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-AIlCyI, C]-C4-Alkoxy, C]-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, Cj-Q-Alkylcarbonyl und C1-C4-where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C] -C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, Cj-Q-alkylcarbonyl, and C 1 -C 4 -
Alkoxycarbonyl, undalkoxycarbonyl, and
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C,-C4-where heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4- alkylthio, C, -C 4 -
Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R8 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 8 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and Ci-C4-alkylaminocarbonyl,
R9 für C1-C6-AIlCyI, C1-C4-AHCyIaHUnO, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedrigesR 9 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -HCyIaHUnO, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered
Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,Heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CrC4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylthio) CrC4-Alkylcarbonyl, d-C4-Alkoxycarbonyl, CpC4-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylthio ) C r C 4 alkylcarbonyl, dC 4- alkoxycarbonyl, CpC 4 -
Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,Alkylaminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4- Alkyl, C1-C4-AJkOXy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 - Alkyl, C 1 -C 4 -AJkOXy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und C1- C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and C 1 - C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C1- C4-Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,where heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-C3-AIkVl, C1-C3-AIkOXy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C r C 3 -alkylthio or cyclopropyl,
wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,wherein alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
R3 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 3 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R4 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,R 4 is hydrogen or C r C 4 alkyl,
oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobυtyl-Ring,or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl,
wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Verbindung der FormelR 1 for a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,where * is the point of attachment to the indazole,
R6 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei diewherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,Substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und Ci-C4- Alkylaminocarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino and Ci-C 4 - alkylaminocarbonyl,
R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Ci-Q-AJkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-Q-AJkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or is 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, C] -C4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci -C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarboπyl substituiert sein können mit 1 bis 3where heterocyclyl and heterocyclylcarboπyl can be substituted by 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl and Ci-C 4- alkoxycarbonyl,
für Cj-Cβ-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,is Cj-Cβ-alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und C1-C4-AUCyIaTnInO,wherein heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -AUCyIaTnInO,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino- carbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C]-C4-Alkylamino und Ci-C4-Alkylamino- carbonyl, R9 für Ci-Cö-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,where phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, amino carbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy , C] -C 4 alkylamino and Ci-C 4 alkylamino carbonyl, R9 is Ci-COE-alkyl, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Hetero- cyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-Q-Alkvl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-Q-Alkvl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, Ci-C 4- alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, C]-C4-Alkyl- amino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C]-C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C] - C 4 alkyl amino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C] -C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C]-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C1-C3-AUCyItMo oder Cyclopropyl steht,R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C] -C3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 -AUCyItMo or cyclopropyl,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 3 is hydrogen or methyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 4 is hydrogen or methyl,
oderor
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring,R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht, wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Verbindung der FormelR 1 for a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,where * is the point of attachment to the indazole,
R6 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedrigesR 6 is Ci-C 6 alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered
Heteroaryl steht,Heteroaryl stands,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,where heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und CpC4-AIkOXy,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and CpC 4 -alkoxy,
R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, Q-CrAlkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, Q-CrAlkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl to 7-membered heterocyclyl or 5-,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Oxo und C]-C4-AIlCyI, undGroup consisting of oxo and C] -C 4 -alkyl, and
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4-Alkyl und Q- C4-Alkoxy,in which phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
R8 für Ci-C6- Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedrigesR 8 is Ci-C 6 - alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered
Heteroaryl steht,Heteroaryl stands,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci -C4- Alkyl,where heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R9 für Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,R 9 is C 6 alkyl, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,Group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausge- wählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci- C4-Alkoxy,in which phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently of one another are selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
R2 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,R 2 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 3 is hydrogen or methyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 4 is hydrogen or methyl,
R5 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,R 5 is phenyl or 2-thienyl,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl, Ethinyl und Methoxy,wherein phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine, methyl, ethynyl and methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Verbindung der FormelR 1 for a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,where * is the point of attachment to the indazole,
R6 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 6 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,where heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo,
und wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,and wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, d-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, Ci-C 4 alkylamino, dC 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,wherein heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C] -C4- Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C] -C 4 - alkyl and Ci-C 4 alkoxy,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted by a substituent oxo,
R8 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 8 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,where heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und Q-C4-Alkoxy,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R9 für Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedrigesR 9 is C 6 alkyl, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered
Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,Heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,wherein heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-C4-AIlCyI und Ci-C4-Alkoxy,in which phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted by a substituent oxo,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,R 2 is hydrogen or methoxy,
R3 für Wasserstoff steht,R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,R 5 is phenyl or 2-thienyl,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl,wherein phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine and methyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Wasserstoff steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 7 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is hydrogen, chlorine, methyl or methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Chlor, Methyl oder Methoxy steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R für Wasserstoff steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is chlorine, methyl or methoxy. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen or methyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 4 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 und R4 für Wasserstoff stehen.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 and R 4 are hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für 3-Chlorphenyl steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 is 3-chlorophenyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 und R4 für Wasserstoff stehen und R5 für 3-Chlorphenyl steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 and R 4 are hydrogen and R 5 is 3-chlorophenyl.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach VerfahrenThe invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
[A] Verbindungen der Formel[A] Compounds of the formula
in welcherin which
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,R 1 and R 2 have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
in welcherin which
R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning,
mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden, oderbe reacted with dehydrating reagents, or
[B] Verbindungen der Formel[B] Compounds of the formula
in welcherin which
R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
R'-x (V),R'-x (V),
in welcherin which
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, undR 1 has the meaning given above, and
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,X is halogen, preferably bromine or chlorine,
in Gegenwart einer Base umgesetzt werden und anschließend die Regioisomere chromatographisch getrennt werden,are reacted in the presence of a base and then the regioisomers are separated by chromatography,
oderor
[C] Verbindungen der Formel[C] Compounds of the formula
in welcherin which
R , R , R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben,R, R, R 4 and R have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formel R'-NH2 (VΠ),with compounds of the formula R'-NH 2 (VΠ),
in welcherin which
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,R 1 has the meaning given above,
in einer zweistufigen Reaktion zunächst mit Dehydratisierungsreagentien unter Bildung des Imins und anschließend unter reduzierenden Bedingungen zyklisiert werden.in a two-step reaction, first cyclized with dehydrating reagents to form the imine and then under reducing conditions.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N1N'- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodümid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-],2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria- zol- 1 -yl)-N,N,N',N -tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (9-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC und HOBt durchgeführt.Suitable dehydrating here, for example, carbodiimides are suitable, such as N 1 N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N ' ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl 5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl -], 2-dihydroquinoline, or propanephosphine phonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N ', N - tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1 - (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), (benzotriazole-1 -yloxy) bis-dimethylaminomethylfluoroborate (TBTU) or (9- (7-azabenzotriazol-1-yl) -NNN ', N-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or benzotriazole-1 yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases. Preferably, the condensation is carried out with EDC and HOBt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt.Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine. Preferably, the condensation is carried out with diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Νitromethan, Dioxan, Dirnethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid. Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as omitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide. The reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate in the presence of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2- Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile; preference is given to tetrahydrofuran, methylene chloride, Acetone, acetonitrile or dimethylformamide.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat, Cäsiumcarbonat, DBU, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.Examples of bases are alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride, DBU, preferred is potassium tert-butoxide, cesium carbonate, DBU, sodium hydride, potassium carbonate or sodium carbonate.
Die chromatographische Trennung der Regioisomere erfolgt im Allgemeinen über HPLC an einer GROM-SEL ODS-4HE, lOμM stationären Phase mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser als Eluent.The chromatographic separation of the regioisomers is generally carried out by HPLC on a GROM-SEL ODS-4HE, 10 μM stationary phase with a mixture of acetonitrile and water as the eluent.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in reinem Dehydratisierungsreagenz ohne Zusatz von inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 500C bei Normaldruck.The reaction of the first stage according to process [C] is generally carried out in pure dehydration reagent without the addition of inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. under atmospheric pressure.
Dehydratisierungsreagentien sind beispielsweise Orthoameisensäuretrimethylester oder wasserfreie Alkohole wie Ethanol oder Methanol.Dehydrating reagents are, for example, trimethyl orthoformate or anhydrous alcohols, such as ethanol or methanol.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in reinem Phosphit, Phosphonit oder Phosphordiamidit, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction of the second stage according to process [C] is generally carried out in pure phosphite, phosphonite or phosphorodiamidite, if appropriate with the addition of an inert solvent, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent under atmospheric pressure.
Phosphite, Phosphonite und Phosphordiamidite sind beispielsweise Triethylphosphit, Trimethylphosphit, Triisopropylphosphit, Diethylmethylphosphonit, Ethyldiphenylphosphmit oder Ethyl-N-tetraethylphosphordiamidit, bevorzugt ist Triethylphosphit.Examples of phosphites, phosphonites and phosphorodiamidites are triethyl phosphite, trimethyl phosphite, triisopropyl phosphite, diethyl methyl phosphonite, ethyl diphenyl phosphite or ethyl N-tetraethyl phosphorodiamidite, triethyl phosphite being preferred.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Benzol oder Xylol. Die Verbindungen der Formeln (in), (V) und (VE) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.Inert solvents are, for example, toluene, benzene or xylene. The compounds of the formulas (in), (V) and (VE) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (II) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
in welcherin which
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, undR 1 and R 2 have the meaning given above, and
Y1 für Methyl oder Ethyl steht,Y 1 is methyl or ethyl,
mit einer Base umgesetzt werden.be reacted with a base.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid.Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, lithium hydroxide is preferred.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, preferred is methanol or ethanol.
Die Verbindungen der Formel (VHI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel The compounds of formula (VHI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
in welcherin which
R2 und Y1 die oben angegebene Bedeutung haben,R 2 and Y 1 have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formel (VIT) in einer zweistufigen Reaktion zunächst mit Orthoameisensäuretrimethylester unter Bildung des Imins und anschließend mit Triethylphosphit umgesetzt werden.with compounds of the formula (VIT) in a two-stage reaction, first with trimethyl orthoformate to form the imine and then reacted with triethyl phosphite.
Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [C].The reaction takes place according to method [C].
Die Verbindungen der Formel (DC) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.The compounds of formula (DC) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
in welcherin which
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, undR 2 has the meaning given above, and
Y2 für Methyl oder Ethyl steht,Y 2 is methyl or ethyl,
mit Verbindungen der Formel (DI) umgesetzt werden.be reacted with compounds of formula (DI).
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Methylaluminoxan, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of methylaluminoxane, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Benzol, Xylol oder Dichlormethan. Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.Inert solvents are, for example, toluene, benzene, xylene or dichloromethane. The compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (VI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
in welcherin which
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,R 2 has the meaning given above,
mit Verbindungen der Formel (JS) umgesetzt werden und anschließend das Acetal mit einer Säure gespalten wird.with compounds of formula (JS) are reacted and then the acetal is cleaved with an acid.
Die Umsetzung mit Verbindungen der Formel (III) erfolgt nach Verfahren [A].The reaction with compounds of the formula (III) is carried out according to process [A].
Die Spaltung des Acetals erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 500C bei Normaldruck.The cleavage of the acetal is generally carried out in the presence of an acid, preferably in a temperature range from room temperature to 50 0 C at atmospheric pressure.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt ist ein Gemisch aus Schwefelsäure und Trifluoressigsäure.Acids are for example trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, preferred is a mixture of sulfuric acid and trifluoroacetic acid.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.The compounds of the formula (XI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht werden. Schema 1:The preparation of the starting compounds and the compounds of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis schemes. Scheme 1:
HCl DCM HCl DCM
Methylalumioxan, Toluol Methylalumioxane, toluene
Schema 2:Scheme 2:
Schema 3:Scheme 3:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.The compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease thrombin. The compounds of the invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates that play an essential role in the activation of blood coagulation and aggregation of platelets.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschluss- krankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.For the purposes of the present invention, "thromboembolic disorders" include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks, and thrombotic and thromboembolic stroke.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.The compounds according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as, for example, brain ischemia, stroke and systemic thromboembolisms and ischaemias, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion, as well as patients with valvular heart disease or with artificial heart valves. In addition, the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefaßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, alters- bedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.In addition, the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease. In addition, the compounds according to the invention can inhibit tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those who are undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.In addition, the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical aids and devices or for biological samples containing platelets.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfϊndungsgemäßen Verbindung.Another object of the present invention is the use of the erfϊndungsgemäßen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a erfϊndungsgemäßen connection.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active ingredients.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen vonAnother object of the present invention are combinations of
A) Verbindungen der Formel (I) mitA) compounds of the formula (I) with
B) anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere mit Plättchenaggregationshemmern, Antikoagulantien, Fibrinolytika, Lipidsenkern, Koronartherapeutika und/oder Vaso- dilatatoren.B) other pharmaceutical active substances, in particular with platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, fibrinolytic agents, lipid-lowering agents, coronary therapeutic agents and / or vasodilators.
Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kornbinationen."Combinations" within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations), and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are used for the prophylaxis and / Likewise, it is possible to combine two or more active substances with each other, so it is in each case to two- or Mehrfach-Kornbinationen.
Die einzelnen Kombinationswirkstoffe sind literaturbekannt und größtenteils kommerziell erhältlich.The individual combination active ingredients are known from the literature and for the most part are commercially available.
Plättchenaggregationshemmer sind beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid) und Clopidogrel (Plavix), oder Integrinantagonisten wie beispielsweise Glycoprotein-πb/JHIa-Antagonisten wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofϊban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban.Platelet aggregation inhibitors are, for example, acetylsalicylic acid (such as aspirin), ticlopidine (ticlid) and clopidogrel (Plavix), or integrin antagonists such as glycoprotein πb / JHIa antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofϊban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban.
Antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) sind beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid und Faktor Xa Inhibitoren.Anticoagulant substances (anticoagulants) include, for example, heparin (UFH), low molecular weight heparins (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid and factor Xa inhibitors.
Faktor Xa Inhibitoren sind beispielsweise: • Rivaroxaban (BAY 59-7939): 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yi)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid [WO 2001/47919]Factor Xa inhibitors are, for example: Rivaroxaban (BAY 59-7939): 5-Chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5 yl} methyl) thiophene-2-carboxamide [WO 2001/47919]
• AX-1826 [S. Takehana et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P; T. Kayahara et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P]• AX-1826 [p. Takehana et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P; T. Kayahara et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P]
• Tanogitran (BBBT-986, prodrug: BIBT-1011): N-[(l/?)-l-{2-[({4-[Amino(imino)methyl]- phenyl} amino)methyl]- 1 -methyl- lH-benzimidazol-5-yl} - 1 -methyl-2-oxo-2-pyrrolidin- 1 - ylethyl]glycin [American Chemical Society - 226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003]Tanogitran (BBBT-986, prodrug: BIBT-1011): N - [(1 /?) - 1- {2 - [({4- [amino (imino) methyl] -phenyl} amino) methyl] -1 - methyl-1H-benzimidazol-5-yl} -1-methyl-2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl] -glycine [American Chemical Society - 226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003]
• Verbindungen, die mit WO 2004/056784 offengelegt wurden.Compounds disclosed in WO 2004/056784.
• YM-150 [Y. Iwatsuki et al. Blood 2006, 108, abstract 911 (ASΗ 2006)]• YM-150 [Y. Iwatsuki et al. Blood 2006, 108, abstract 911 (ASΗ 2006)]
• N-{4-Brom-2-[(5-chlorpyridin-2-yl)carbamoyl]-6-hydroxyphenyl}-l-isopropylpiperidin-4- carboxamid [JP 2005/179272]N- {4-bromo-2 - [(5-chloropyridin-2-yl) carbamoyl] -6-hydroxyphenyl} -1-isopropylpiperidine-4-carboxamide [JP 2005/179272]
Verbindungen, die mit WO 2000/242270 offengelegt wurden. AZ12300547: 6-[4-( {(25)-4-[(3-Chlor-lH-indol-6-yl)sulfonyl]-2-methyl-6-oxopiperazin-l - yl}methyl)-phenyl]-2-methylpyridazin-3(2H)-on [K.L Granberg et al. American Chemical Society - 232th National Meeting, San Francisco, USA, 2006, MEDI 391]Compounds disclosed in WO 2000/242270. AZ12300547: 6- [4- ({(25) -4 - [(3-chloro-1H-indol-6-yl) sulfonyl] -2-methyl-6-oxopiperazin-1-yl} methyl) -phenyl] - 2-methylpyridazine-3 (2H) -one [KL Granberg et al. American Chemical Society - 232th National Meeting, San Francisco, USA, 2006, MEDI 391]
• Verbindungen, die mit WO 2007/008142 offengelegt wurden.• compounds disclosed in WO 2007/008142.
• Razaxaban (DPC-906): l<3-Arnino-l,2-benzisoxazol-5-yl)-N-(4-{2-[(dimethyIarnino)- methyl]-lH-irnidazol-l-yl}-2-fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-carboxamid [J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744]Razaxaban (DPC-906): l <3-amino-1,2-benzisoxazol-5-yl) -N- (4- {2 - [(dimethylamino) -methyl] -H-irinidazol-1-yl} - 2-fluorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-5-carboxamide [J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744]
• Apixaban (BMS-562247): l-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]- 4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid [WO 2003/026652, WO 2003/049681]Apixaban (BMS-562247): 1- (4-methoxyphenyl) -7-oxo-6- [4- (2-oxopiperidin-1-yl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-c] pyridine-3-carboxamide [WO 2003/026652, WO 2003/049681]
Η, • BMS-691648: 3-Chlor-N-[(35,4Ä)-l-(methylsulfonyl)-4-{[4-(2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzoyl]- amino}piperidin-3-yl]-lH-indol-6-carboxamid [T. Güngör et al. Drugs Fut. 2006, i?7(Suppl A): abstract Pl 18; WO 2004/082687] Η, BMS-691648: 3-Chloro-N - [(35.4A) -1- (methylsulfonyl) -4 - {[4- (2-oxopyridine-1 (2H) -yl) -benzoyl] -amino} -piperidine-3 -yl] -1H-indole-6-carboxamide [T. Güngör et al. Drugs Fut. 2006, i? 7 (Suppl A): abstract Pl 18; WO 2004/082687]
DX-9065a: (2S)-3>- {7-[Amino(imino)methyl]-2-naphthyl} -2-(4- [[QS)-I -ethanimidoyl- pyrrolidin-3-yl]oxy}phenyl)propansäure [T. Νagahara et al. J.Med.Chem. 1994, 37, 1200-1207]DX-9065a: (2S) -3- {7- [amino (imino) methyl] -2-naphthyl} -2- (4- [[(QS) -1-ethaneimidoylpyrrolidin-3-yl] oxy} phenyl ) propanoic acid [T. Νagahara et al. J. Med. 1994, 37, 1200-1207]
• DU-176b [Y. Morishima et al. Blood 2004, 104, abstract 1862 (ASH 2004); T. Fukuda et al. Blood 2004, 104, abstract 1852 (ASH 2004); T. Furugohri et al. Blood 2004, 104, abstract 1851 (ASH 2004)]• DU-176b [Y. Morishima et al. Blood 2004, 104, abstract 1862 (ASH 2004); T. Fukuda et al. Blood 2004, 104, abstract 1852 (ASH 2004); T. Furugohri et al. Blood 2004, 104, abstract 1851 (ASH 2004)]
• N-(5-Chlorpyridin-2-yl)-N-[(lS,2R,4S)-4-(dimethylcarbamoyl)-2-{[(5-methyl-4,5,6,7- tetrahydro[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl]ethandiamid [US 2005/0020645, WO 2005/47296]N- (5-chloropyridin-2-yl) -N - [(IS, 2R, 4S) -4- (dimethylcarbamoyl) -2 - {[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro [l , 3] thiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl] ethanediamide [US 2005/0020645, WO 2005/47296]
• Verbindungen, die mit US 2005/0020645 offengelegt wurden. • Connections disclosed in US 2005/0020645.
• LYSlTTlTi N-Kl^^-μ-Cl-Methylpiperidin^-yOpiperazin-l-yη^-oxo-l-phenylethylJ-lH- indol-6-carboxamid [WO 2000/76971, WO 2002/100847]LYSlTTlTi N-Kl ^^ - μ-Cl-methylpiperidine ^ -xy-piperazine-1-yl-1-oxo-1-phenylethyl-1H-indole-6-carboxamide [WO 2000/76971, WO 2002/100847]
• 813893 [Proteinase Inhibitor Design - Fourth SCI-RSC Symposium, Proteinase 2004: Strategies for New Medicines (Part I), London]• 813893 [Proteinase Inhibitor Design - Fourth SCI-RSC Symposium, Proteinase 2004: Strategies for New Medicines (Part I), London]
• 6-Chlor-N- {(35)- 1 -[( 1 S)- 1 -methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]-2-oxopyrrolidin-3-yl} naphtha- len-2-sulfonamid [Ν.S. Watson et al. Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 3784; WO 2002/100830; WO 2002/100886]• 6-Chloro- N - {(35) - 1 - [(1S) -1-methyl-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -naphthalen-2 sulfonamide [Ν.S. Watson et al. Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 3784; WO 2002/100830; WO 2002/100886]
KFA-1982 (prodrug of KFA-1829) [T. Koizumi et al. Journal ofThrombosis and Hemostasis 2003, 1 Suppl 1. P2022]KFA-1982 (product of KFA-1829) [T. Koizumi et al. Journal of Thrombosis and Hemostasis 2003, 1 Suppl 1. P2022]
EMD-503982 [Merck KGaA Annual Report 2006, 48-49]EMD-503982 [Merck KGaA Annual Report 2006, 48-49]
EMD-495235: 5-Chlor-N-[(li?)-l-(methoxymethyl)-2-{[3-methyl-4-(3-oxomoφholin-4-yl)- phenyl]amino}-2-oxoethyl]thiophen-2-carboxamid [Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817- 5822]EMD-495235: 5-Chloro-N - [(li?) - 1- (methoxymethyl) -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomethyl-4-yl) -phenyl] -amino} -2-oxo-ethyl ] thiophene-2-carboxamide [Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817-5822]
• M-55113 : 4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]- 1 -[( 1 -pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methyl]piperazin- 2-on [H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2001, 49, 1237-1244] M-55113: 4 - [(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -1 - [(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -methyl] -piperazin-2-one [H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2001, 49, 1237-1244]
• M-55551/M-55555: (2R)-4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-l-[(l-pyridin-4-ylpiperidin-4- yl)methyl]piperazin-2-carbonsäure [H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull 2002, 50, 1187-1194]M-55551 / M-55555: (2R) -4 - [(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -6-oxo-l - [(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -methyl] piperazine-2-carboxylic acid [H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull 2002, 50, 1187-1194]
M-55190: (27?)-4-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]-6-oxo-l-[(l-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)- methyl]piperazin-2-carbonsäureethylester [H. Nishida et al. 16th Int Symp Med Chem, Bologna, 18-22 Sept 2000, Abst PA- 125]M-55190: (27?) - 4 - [(6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl] -6-oxo-l - [(1-pyridin-4-yl-piperidin-4-yl) -methyl] -piperazine-2 -carboxylic acid ethyl ester [H. Nishida et al. 16th Int Symp Med Chem, Bologna, 18-22 Sept 2000, Abst PA-125]
• M-55532 : V-tCό-Chlor^-naphthyOsulfonylJ-δa-Cmethoxymethyl)- 1 '-pyridin-4-yltetrahydro-5H- spiro[l,3-oxazolo[3,2-a]pyrazin-2,4'-piperidin]-5-on [Η. Nishida et al. 228th ACS National Meeting, Philadelphia, August 22-26, 2004, MEDI-251; Η. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2004, 52, 406-412; dito 459-462]M-55532: V-tCό-chloro-naphthylsulfonylJ-δa-methoxymethyl) -1'-pyridin-4-yl-tetrahydro-5H-spiro [1,3-oxazolo [3,2-a] pyrazine-2,4 ' -piperidine] -5-one [Η. Nishida et al. 228th ACS National Meeting, Philadelphia, August 22-26, 2004, MEDI-251; Η. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2004, 52, 406-412; ditto 459-462]
• ^({V-fCS-Chlor-lH-indol^-yOsulfony^-S-oxo-r-propionyltetrahydro-SaH-spirotl^-oxazolo- [3,2-a]pyrazin-2,4'-piperidin]-8a-yl}methyl)-N-methylglycin [WO 2006/106804] • ^ ({V-fCS-chloro-1H-indol-o-sulfonyl-S-oxo-r-propionyl-tetrahydro-SaH-spiro-tl-oxazolo [3,2-a] pyrazine-2,4'-piperidine] - 8a-yl} methyl) -N-methylglycine [WO 2006/106804]
• PRT54021 [U. Sinha et al. Blood 2006, 705, abstract 907 (ASH 2006); K. Abe et al. Blood 2006, 108, abstract 901 (ASH 2006)]• PRT54021 [U. Sinha et al. Blood 2006, 705, abstract 907 (ASH 2006); K. Abe et al. Blood 2006, 108, abstract 901 (ASH 2006)]
• Verbindungen, die mit WO 2006/002099 offengelegt wurden.• compounds disclosed in WO 2006/002099.
• Otamixaban (FXV-673, RPR-130673): (2i?,3R)-2-{3-[Amino(imino)methyl]benzyl}-3-{[4-(l- oxidopyridin-4-yl)benzoyl]amino}butansäuremethylester [V. Chu et al. Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K.R. Guertin et al. Bioorg Med.Chem.Lett. 2002, 12, 1671-1674]Otamixaban (FXV-673, RPR-130673): (2i, 3R) -2- {3- [amino (imino) methyl] benzyl} -3 - {[4- (1-oxidopyridin-4-yl) benzoyl ] amino} butanoic acid methyl ester [V. Chu et al. Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K. R. Guertin et al. Bioorg Med.Chem.Lett. 2002, 12, 1671-1674]
• AVE3247 [Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13]• AVE3247 [Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13]
• SAR377142 (SSR-7142) [Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13]SAR377142 (SSR-7142) [Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13]
• HMR-2906 [XVπth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis, Washington D.C., USA, 14-21 Aug 1999; Generating greater value from our products and pipeline. Aventis SA Company Presentation, 05 Feb 2004]• HMR-2906 [XVth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis, Washington D.C., USA, 14-21 Aug 1999; Generating greater value from our products and pipeline. Aventis SA Company Presentation, 05 Feb 2004]
• Idraparinux [Harry R. Büller et al. Blood, 2006, 108, abstract 571 (ASH 2006)]Idraparinux [Harry R. Büller et al. Blood, 2006, 108, abstract 571 (ASH 2006)]
• Fondaparinux Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) sind beispielsweise Gewebsplasminogen- Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase.• fondaparinux Plasminogen activators (thrombolytics / fibrinolytics) include tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase.
Lipidsenker sind insbesondere HMG-CoA-(3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor; US 4,231,938), Simvastatin (Zocor; US 4,444,784), Pravastatin (Pravachol; US 4,346,227), Fluvastatin (Lescol; US 5,354,772) und Atorvastatin (Lipitor; US 5,273,995).In particular, lipid lowering agents are HMG-CoA- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor, US 4,231,938), simvastatin (Zocor, US 4,444,784), pravastatin (Pravachol, US 4,346,227), fluvastatin (Lescol, US 5,354,772) and atorvastatin (Lipitor, US 5,273,995).
Koronartherapeutika/Vasodilatatoren sind insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten wie beispielsweise Embusartan (US 5,863,930), Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisartan, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1 -Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanalblocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin- Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid-dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780, WO 01/19778, WO 07/045366, WO 07/045367, WO 07/045369, WO 07/045370, WO 07/045433).Coronary / vasodilators are especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan (US 5,863,930), losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisartan, or β-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol or alpha-1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, amiloride and dihydralazine, or calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem, or dihydropyridine derivatives such as for example nifedipine (adalate) and nitrendipine (bayotensin), or Nitro preparations such as isosorbide-5-mononitrate, isosorbide dinitrate and glycerol trinitrate, or substances which cause an increase of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators (WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619 WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780, WO 01/19778 WO 07/045366, WO 07/045367, WO 07/045369, WO 07/045370, WO 07/045433).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Füme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration, the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings controlling the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, foils / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders , Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszu- bereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Bevorzugt ist die orale Applikation.The oral application is preferred.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapsem, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), Milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the mentioned administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert nontoxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the purposes mentioned above. In general, it has been found to be beneficial to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours when administered parenterally to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 100 mg per 24 hours.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
A) BeispieleA) Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
abs. absolutSection. absolutely
Boc tert-ButoxycarbonylBoc tert-butoxycarbonyl
CDCl3 DeuterochloroformCDCl 3 deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid d TagCO 2 carbon dioxide d day
DCM DichlormethanDCM dichloromethane
DIEA N,N-DiisopropylethylaminDIEA N, N-diisopropylethylamine
DMAP 4-N,N-DimethylaminopyridinDMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der TheorieDMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. ÄquivalentEDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide x HCl eq. equivalent to
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h StundeESI electrospray ionization (in MS) sat. saturated h hour
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2OHOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole x H 2 O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. MinutenLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry min. minutes
MS MassenspektrometrieMS mass spectrometry
MW Molekulargewicht [g/mol]MW molecular weight [g / mol]
NMR KernresonanzspektroskopieNMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphatPyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
Rf Retentionsindex (bei DC)Rf Retention Index (at DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLCRP-HPLC reverse phase HPLC
RT RaumtemperaturRT room temperature
R. Retentionszeit (bei HPLC)R. Retention time (by HPLC)
TBTU (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroboratTBTU (benzotriazol-1-yloxy) bis-dimethylaminomethylium fluoroborate
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran LC-MS Methoden:THF tetrahydrofuran LC-MS methods:
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Method 1: Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 2: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 2: Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10%B -> 7.0 min 95%B -> 9.0 min 95%B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -> 7.0 min 2.0 ml/min -> 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 3: Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 0.5 ml 50% formic acid / l; Eluent B: acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid / L; Gradient: 0.0 min 10% B -> 7.0 min 95% B -> 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min -> 7.0 min 2.0 ml / min -> 9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Method 4: Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 5: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Method 5: Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 6: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 6: Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A - »3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 7: Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A - »4.5 min 5% A -» 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 208-400 nm.
Methode 8: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 8: Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Eπantiomerentrennuπg: Die Enantiomerentrennung entsprechender Ausfuhrungsbeispiele kann erreicht werden unter Verwendung einer Daicel Chiralpak AD-H, 5μM 250 mm x 20 mm Säule mit einem Laufmittelgemisch aus iso-Hexan und Ethanol und Diethylamin Zusatz. Eπantiomerentrennuπg: The enantiomer separation of corresponding exemplary embodiments can be achieved using a Daicel Chiralpak AD-H, 5μM 250 mm x 20 mm column with an eluent mixture of iso-hexane and ethanol and diethylamine additive.
Ausgangsverbindungenstarting compounds
Beispiel IAExample IA
Methyl- 1 H-indazol-6-carboxylatMethyl 1H-indazole-6-carboxylate
In einem 500 ml Dreihalskolben mit mechanischem Rührer werden 20 g (121 mmol) 3-Amino-4- methylbenzoesäuremethylester, 17-14 g Ammoniumtetrafluoroborat und 217 ml Wasser auf 00C gekühlt und dann werden 24.6 ml konzentrierte Salzsäure dazugetropft. Anschließend wird eine Lösung von 8.35 g (121.1 mmol) Natriumnitrit in 21.7 ml Wasser innerhalb von 20 min zugetropft und 40 min bei 3°C nachgerührt. Es wird über eine Fritte abgesaugt und der Filterkuchen mit Methanol (100 ml) verrührt, getrocknet und danach mit Methyl-tert.-butylether verrührt und ebenfalls getrocknet. Nach Trocknen am Vakuum erhält man 26.99 g (84% d. Th.) des Diazoniumtetrafluoroboratsalzes, das ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wird. Zur Herstellung des entsprechenden Indazolderivates werden in einem 1 1 Rundkolben 26.99 g des Diazoniumsalzes (102.2 mmol) in 500 ml Dichlormethan suspendiert und bei RT 1.43 g (5.4mmol) 18-Krone-6-Ether und 22.8 g (232.1 mmol) Kaliumacetat zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Zu der Suspension werden 100 ml Wasser gegeben, die Dichlormethan-Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man chromatographiert an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester und erhält 17.54 g (97 % d. Th.) des Produktes als Feststoff.In a 500 ml three-necked flask with mechanical stirrer, 20 g (121 mmol) of 3-amino-4- methylbenzoate, 17-14 g ammonium tetrafluoroborate and 217 ml of water cooled to 0 0 C and then 24.6 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise. Subsequently, a solution of 8.35 g (121.1 mmol) of sodium nitrite in 21.7 ml of water is added dropwise within 20 min and stirred at 3 ° C for 40 min. It is filtered off with suction through a frit and the filter cake with methanol (100 ml), dried, and then stirred with methyl tert-butyl ether and also dried. Drying under reduced pressure gives 26.99 g (84% of theory) of the diazonium tetrafluoroborate salt, which is used further without further purification. To prepare the corresponding indazole derivative, 26.99 g of the diazonium salt (102.2 mmol) are suspended in 500 ml of dichloromethane in a 1 liter round bottom flask and 1.43 g (5.4 mmol) of 18-crown-6-ether and 22.8 g (232.1 mmol) of potassium acetate are added at RT Stirred for 3 h at RT. 100 ml of water are added to the suspension, the dichloromethane phase is separated off and the aqueous phase is extracted once more with dichloromethane. The combined organic phases are washed with 50 ml of water and dried with sodium sulfate. It is chromatographed on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate to give 17.54 g (97% of theory) of the product as a solid.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.41 min. (m/z = 177 (M+H)+)LCMS (Method 1): R t = 1.41 min. (m / z = 177 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.95 (s, IH), 8.18 (d, 2H), 7.89 (d, IH), 7.68 (d, IH), 3.90 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ = 13.95 (s, IH), 8.18 (d, 2H), 7.89 (d, IH), 7.68 (d, IH), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 2AExample 2A
N-(3-Chlorbenzyl)-lH-indazol-6-carboxamid N- (3-chlorobenzyl) -lH-indazol-6-carboxamide
2.95 g (16.76 mmol) Methyl- lH-indazol-6-carboxylat (Beispiel IA) und 2.61 g (18.44 mmol) 3- Chlorbenzylamin werden in einem Gemisch aus 54 ml Dichlormethan und 54 ml Toluol vorgelegt. Langsam wird eine 10%ige Lösung von Methylaluminoxan in Toluol zugetropft. Es findet eine exotherme Reaktion statt. Man lässt für 16 h bei RT rühren und gibt dann ein weiteres Äquivalent 3-Chlorbenzylamin zu und lässt bei 400C für weitere 16 h rühren. Man gießt den Rohansatz auf ein Gemisch aus Eis/2N Salzsäure und extrahiert bei pH 4 mit Essigsäureethylester. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4.36 g (83% d. Th.) des Produktes als Feststoff.2.95 g (16.76 mmol) of methyl-1H-indazole-6-carboxylate (Example IA) and 2.61 g (18.44 mmol) of 3-chlorobenzylamine are initially charged in a mixture of 54 ml of dichloromethane and 54 ml of toluene. Slowly, a 10% solution of methylaluminoxane in toluene is added dropwise. There is an exothermic reaction. The mixture is stirred for 16 h at RT and then added to another equivalent of 3-chlorobenzylamine and allowed to stir at 40 0 C for a further 16 h. The crude batch is poured onto a mixture of ice / 2N hydrochloric acid and extracted at pH 4 with ethyl acetate. After removal of the solvent, 4.36 g (83% of theory) of the product are obtained as a solid.
LCMS (Methode 4): R, = 2.08 min. (m/z = 286 (MH-H)+)LCMS (Method 4): R, = 2.08 min. (m / z = 286 (MH-H) + )
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, IH), 9.18 (t, IH), 8.12 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.25-7.41 (m, 4H), 4.51 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.36 (s, IH), 9.18 (t, IH), 8.12 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.25-7.41 (m, 4H), 4.51 (d, 2H).
Beispiel 3AExample 3A
Methyl 4-(5,5-dimethyl- 1 ,3-dioxan-2-yl)-3-nitrobenzoatMethyl 4- (5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) -3-nitrobenzoate
In 300 ml Toluol werden 7 g (33.5 mmol) Methyl-4-formyl-3-nitrobenzoat, 69.7 g (0.67 mol) 2,2- Dimethyl-l,3-propandiol und 576 mg (3.35 mmol) 4-Toluolsulfonsäure für 18 h am Wasserabscheider erhitzt. Das Lösungsmittel wird reduziert, mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt und dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels der erhaltene Feststoff ohne weitere Reinigung eingesetzt.In 300 ml of toluene, 7 g (33.5 mmol) of methyl 4-formyl-3-nitrobenzoate, 69.7 g (0.67 mol) of 2,2-dimethyl-l, 3-propanediol and 576 mg (3.35 mmol) of 4-toluenesulfonic acid for 18 h heated at the water. The solvent is reduced, treated with saturated aqueous ammonium chloride solution and then extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and, after removal of the solvent, the solid obtained is used without further purification.
MS (DCLNH3): m/z = 313 (M+NH,)". 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.28 (dd, IH), 7.97 (d, IH), 5.93 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).MS (DCLNH 3): m / z = 313 (M + NH,) '. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (d, IH), 8.28 (dd, IH), 7.97 (d, IH), 5.93 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
Beispiel 4AExample 4A
4-(5,5-Dimethyl- 1 )3-dioxan-2-yl)-3-nitrobenzoesäure4- (5,5-dimethyl-1) 3-dioxan-2-yl) -3-nitrobenzoic acid
In einem Gemisch aus 180 ml Methanol und 60 ml Wasser werden 9.88 g (33.47 mmol) des Esters aus Beispiel 3 A gelöst, 3.27 g (0.134 mol) Lithiumhydroxid zugegeben und für 16 h bei RT gerührt. Man stellt mit Salzsäure einen pH 6 ein und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels der erhaltene Feststoff (9.4 g, 99% d. Th.) ohne weitere Reinigung umgesetzt.9.88 g (33.47 mmol) of the ester from Example 3A are dissolved in a mixture of 180 ml of methanol and 60 ml of water, 3.27 g (0.134 mol) of lithium hydroxide are added and the mixture is stirred at RT for 16 h. It is adjusted to pH 6 with hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and, after removal of the solvent, the resulting solid (9.4 g, 99% of theory) is reacted without further purification.
LCMS (Methode 4): R, = 2.28 min. (m/z = 282 (M+H)*)LCMS (Method 4): R, = 2.28 min. (m / z = 282 (M + H) * )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ - 8.23 (d, IH), 8.16 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.38 (s, IH, breit), 5.89 (s, IH), 3.67 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ - 8.23 (d, IH), 8.16 (dd, IH), 7.79 (d, IH), 7.38 (s, IH, broad), 5.89 (s, IH), 3.67 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
Beispiel 5AExample 5A
N-(3-Chlorbenzyl)-4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-3-nitrobenzamidN- (3-chlorobenzyl) -4- (5,5-dimethyl-l, 3-dioxan-2-yl) -3-nitrobenzamide
In 250 ml Dichlormethan und 30 ml DMF werden 12 g (42.66 mmol) der Säure aus Beispiel 4A vorgelegt, 7.82 g (64 mmol) DMAP, 16.54 g (128 mmol) DEEA, 16.36 g (85.33 mmol) EDC und schließlich 6.65 g (46.93 mmol) 3-Chlorbenzylamin zugegeben und für 16 h bei RT gerührt. Man gibt Wasser zu und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels der erhaltene Feststoff an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Ethanol). Man erhält 9.3 g (54% d. Th.) des Produktes als Feststoff.12 g (42.66 mmol) of the acid from Example 4A are initially charged in 250 ml of dichloromethane and 30 ml of DMF, 7.82 g (64 mmol) of DMAP, 16.54 g (128 mmol) of DEEA, 16.36 g (85.33 mmol) of EDC and finally 6.65 g ( 46.93 mmol) of 3-chlorobenzylamine and stirred for 16 h at RT. you Add water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and, after removal of the solvent, the resulting solid is chromatographed on silica gel (dichloromethane / ethanol). This gives 9.3 g (54% of theory) of the product as a solid.
LCMS (Methode 4): R, = 2.63 min. (m/z = 405 (M+H)4)LCMS (Method 4): R, = 2.63 min. (m / z = 405 (M + H) 4)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.39 (t, IH), 8.39 (d, IH), 8.24 (dd, IH), 7.92 (d, IH), 7.28- 7.41 (m, 4H), 5.92 (s, IH)5 4.50 (d, 2H), 3.69 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.39 (t, IH), 8.39 (d, IH), 8.24 (dd, IH), 7.92 (d, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 5.92 (s, IH) 5 4.50 (d, 2H), 3.69 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
Beispiel 6AExample 6A
N-(3-Chlorbenzyl)-4-formyl-3-nitrobenzamidN- (3-chlorobenzyl) -4-formyl-3-nitrobenzamide
In einem Gemisch aus 115 ml Trifluoressigsäure und 42 ml 10%iger Schwefelsäure werden 4.21 g (8.53 mmol) des Acetals aus Beispiel 5A vorgelegt und 4 h bei RT gerührt. Die Mischung wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und dann vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.2 g (85% d. Th.) des Aldehydes.4.21 g (8.53 mmol) of the acetal from Example 5A are introduced into a mixture of 115 ml of trifluoroacetic acid and 42 ml of 10% sulfuric acid and stirred at RT for 4 h. The mixture is poured onto ice-water and extracted with dichloromethane three times. The organic phases are washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then freed from the solvent. 3.2 g (85% of theory) of the aldehyde are obtained.
LCMS (Methode 4): R4 = 2.15 min. (m/z = 319 (M+H)+)LCMS (Method 4): R 4 = 2.15 min. (m / z = 319 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 10.30 (s, IH), 9.55 (t, IH), 8.61 (s, IH), 8.37 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.29-7.43 (m, 4H), 4.53 (d, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 10.30 (s, IH), 9.55 (t, IH), 8.61 (s, IH), 8.37 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.29- 7.43 (m, 4H), 4.53 (d, 2H).
Beispiel 7AExample 7A
3-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure3-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoic acid
In einem Gemisch aus 500 ml Methanol und 125 ml Wasser werden 20 g (88.44 mmol) 4-Methyl- 3,5-dinitro-benzoesäure suspendiert und portionsweise 53.1 g (265.3 mmol) Natriumdithionit zugegeben. Anschließend wird für 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt. Von dem Filtrat wird das Methanol abdestilliert und anschließend die wässrige Phase mit Essigsäureethylester fünfmal extrahiert. Die wässrige Phase wird mit ca. 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird viermal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Essigsäureethylester-Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 13.96 g (80% d. Th.) der Säure als Feststoff. 20 g (88.44 mmol) of 4-methyl-3,5-dinitrobenzoic acid are suspended in a mixture of 500 ml of methanol and 125 ml of water, and 53.1 g (265.3 mmol) of sodium dithionite are added in portions. The mixture is then stirred at RT for 16 h. The precipitate is sucked off. From the filtrate, the methanol is distilled off and then extracted the aqueous phase with ethyl acetate five times. The aqueous phase is mixed with about 200 ml of half-concentrated hydrochloric acid and heated under reflux for 16 h. After cooling, it is extracted four times with ethyl acetate and the combined ethyl acetate phases are dried with magnesium sulfate. This gives 13.96 g (80% of theory) of the acid as a solid.
LCMS (Methode 4): R, = 1.32 min. (m/z = 197 (M+H)+)LCMS (Method 4): R, = 1.32 min. (m / z = 197 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 13.13 (s, IH, breit), 7.49 (s, IH), 7.42 (s, IH), 5.83 (s, 2H), 2.14 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 13.13 (s, IH, broad), 7.49 (s, IH), 7.42 (s, IH), 5.83 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
Beispiel 8AExample 8A
3-Chlor-4-methyl-5-nitrobenzoesäure3-chloro-4-methyl-5-nitrobenzoic acid
In 120 ml Acetonitril werden 4.73 g (45.8 mmol) tert.-Butylnitrit und 4.94 g (36.7 mmol) Kupfer(π)-chlorid vorgelegt und portionsweise über 5 min 6 g (30.59 mmol) des Anilins aus Beispiel 7A hinzugefügt. Die Mischung wird 10 min auf 65°C erhitzt und nach dem Abkühlen werden 500 ml 6N Salzsäure zugegeben. Man extrahiert mehrmals mit Essigsäureethylester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet mit Magnesiumsulfat. Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 5.9 g (79% d. Th.) des Chloraromaten als Feststoff, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.4.73 g (45.8 mmol) of tert-butylnitrite and 4.94 g (36.7 mmol) of copper (.pi.) Chloride are initially charged in 120 ml of acetonitrile, and 6 g (30.59 mmol) of the aniline from Example 7A are added in portions over 5 min. The mixture is heated to 65 ° C for 10 minutes and, after cooling, 500 ml of 6N hydrochloric acid are added. It is extracted several times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. After removal of the solvent, 5.9 g (79% of theory) of the chloroaromatic compound are obtained as a solid, which is used without further purification.
MS (ES-): m/z = 214 (M-H)+.MS (ES): m / z = 214 (MH) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.82 (s, IH, breit), 8.30 (s, IH), 8.20 (s, IH), 2.54 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.82 (s, IH, broad), 8.30 (s, IH), 8.20 (s, IH), 2.54 (s, 3H).
Beispiel 9AExample 9A
3-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-4-methyl-5-nitrobenzamid 3-chloro-N- (3-chlorobenzyl) -4-methyl-5-nitrobenzamide
7 g (32.47 mmol) der Säure aus Beispiel 8A werden in 340 ml Dichlormethan suspendiert und 5.98 g (42.21 mmol) 3-Chlorbenzylamin, 5.95 g (48.7 mmol) DMAP, 12.59 g (97.41 mmol) DEEA und 12.45 g (64.94 mmol) EDC werden zugegeben. Man rührt die Suspension für 15 h bei RT. Man gibt 2M Salzsäure zu und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 10.57 g (74% d. Th.) des Produktes als Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.7 g (32.47 mmol) of the acid from Example 8A are suspended in 340 ml of dichloromethane and 5.98 g (42.21 mmol) of 3-chlorobenzylamine, 5.95 g (48.7 mmol) of DMAP, 12.59 g (97.41 mmol) of DEEA and 12.45 g (64.94 mmol) EDC are added. The suspension is stirred for 15 h at RT. Add 2M hydrochloric acid and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, 10.57 g (74% of theory) of the product are obtained as a solid, which is used without further purification.
LCMS (Methode 4): R, = 2.54 min. (m/z = 339 (M+H)+)LCMS (Method 4): R, = 2.54 min. (m / z = 339 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 9.41 (t, IH), 8.38 (d, IH), 8.30 (d, IH), 7.27-7 '.42 (m, 4H), 4.50 (d, 2H), 2.54 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-Ci 6): δ = 9:41 (t, IH), 8:38 (d, IH), 8.30 (d, IH), 7.27-7 '.42 (m, 4H), and 4.50 ( d, 2H), 2.54 (s, 3H).
Beispiel 10AExample 10A
3-Amino-5-chlor-N-(3-chlorbenzyl)-4-methylbenzamid3-Amino-5-chloro-N- (3-chlorobenzyl) -4-methylbenzamide
In 260 ml Ethanol werden 10.4 g (30.66 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel 9A gelöst und 23.56 g (122.65 mmol) Zinn(II)-chlorid zugegeben. Man erhitzt für 16 h unter Rückfluss, kühlt ab, fügt Essigsäureethylester zu und stellt mit 20%iger Natronlauge basisch. Der Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Essigsäureethylester nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft. Nach Chromatographie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester an Kieselgel erhält man 6.48 g (68% d. Th.) des Anilins als Feststoff.In 260 ml of ethanol, 10.4 g (30.66 mmol) of the nitro compound from Example 9A are dissolved and 23.56 g (122.65 mmol) of tin (II) chloride are added. The mixture is refluxed for 16 h, cooled, added ethyl acetate and made basic with 20% sodium hydroxide solution. The precipitate is filtered off, washed several times with ethyl acetate and the combined organic phases are evaporated. Chromatography on silica gel using cyclohexane / ethyl acetate gives 6.48 g (68% of theory) of the aniline as a solid.
LCMS (Methode 4): R, = 2.14 min. (m/z = 309 (M+H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.92 (t, IH), 7.22-7.39 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 2.14 (s, 3H).LCMS (Method 4): R, = 2.14 min. (m / z = 309 (M + H) + ) 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.92 (t, IH), 7.22-7.39 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 2.14 (s, 3H).
Beispiel IIAExample IIA
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-lH-indazol-6-carboxamid4-Chloro-N- (3-chlorobenzyl) -lH-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel IA werden 1 g (3.23 mmol) des Anilins aus Beispiel 1OA mit 0.67 g (9.7 mmol) Natriumnitrit in Salzsäure diazotiert und anschließend zum entsprechenden Indazolderivat cyclisiert. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 640 mg (79% d. Th.) Produkt als Feststoff, der aus Acetonitril/Wasser auskristallisiert.Analogously to the instructions for the preparation of Example IA, 1 g (3.23 mmol) of the aniline from Example 10A are diazotized with 0.67 g (9.7 mmol) of sodium nitrite in hydrochloric acid and then cyclized to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 640 mg (79% of theory) of product as a solid, which crystallized from acetonitrile / water.
LCMS (Methode 4): R, = 2.07 min. (m/z = 320 (M+H)+)LCMS (Method 4): R, = 2.07 min. (m / z = 320 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.77 (s, IH), 9.30 (t, IH), 8.22 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.29-7.41 (m, 4H), 4.51 (d, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.77 (s, IH), 9.30 (t, IH), 8.22 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.29-7.41 (m, 4H), 4.51 (d, 2H).
Beispiel 12AExample 12A
Methyl-2-[2-( lH-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxylatMethyl 2- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazole-6-carboxylate
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 1 g (4.64 mmol) Methyl-4-formyl-3- nitrobenzoat mit 515.5 mg (4.64 mmol) 2-(lH-Pyrazol-l-yl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat cyclisiert. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 528 mg (42% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 1 g (4.64 mmol) of methyl 4-formyl-3-nitrobenzoate with 515.5 mg (4.64 mmol) 2- (lH-pyrazol-1-yl) ethanamine cyclized to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 528 mg (42% of theory) of product.
MS (DCI5NH3): m/z = 271 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.29 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.44 (s, 2H), 6.12 (t, IH), 4.92 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 3.88 (s, 3H).MS (DCI 5 NH 3 ): m / z = 271 (M + H) + . 1 H-NMR (400MHz, DMSO-CI 6 ): δ = 8.29 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.44 (s, 2H), 6.12 (t, IH), 4.92 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 3.88 (s, 3H).
Beispiel 13AExample 13A
2-[2-( 1 H-Pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carbonsäure2- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazole-6-carboxylic acid
In einem Gemisch aus 60 ml Methanol und 20 ml Wasser werden 528 mg (1.95 mmol) des Esters aus Beispiel 12A gelöst und 140 mg (5.86 mol) Lithiumhydroxid zugegeben und für 3 h bei 500C gerührt. Man stellt mit Salzsäure einen pH 6 ein und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels der erhaltene Feststoff (468 mg, 92% d. Th.) ohne weitere Reinigung umgesetzt.In a mixture of 60 ml of methanol and 20 ml of water 528 mg (1.95 mmol) of the ester from Example 12A and 140 mg (5.86 mol) of lithium hydroxide was added and stirred for 3 h at 50 0 C. It is adjusted to pH 6 with hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and, after removal of the solvent, the solid obtained (468 mg, 92% of theory) is reacted without further purification.
LCMS (Methode 2): R, = 1.42 min. (m/z = 257.2 (M+H)+)LCMS (method 2): R, = 1.42 min. (m / z = 257.2 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.89 (s, breit, IH), 8.26 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.43 (s, 2H), 6.12 (t, IH), 4.91 (t, 2H), 4.72 (t, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.89 (s, broad, IH), 8.26 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.52 (d, IH ), 7.43 (s, 2H), 6.12 (t, IH), 4.91 (t, 2H), 4.72 (t, 2H).
Beispiel 14AExample 14A
Methyl-3-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoatMethyl-3-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoate
Zur Herstellung des Esters siehe: M. Harris, et al., J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 437.For the preparation of the ester, see: M. Harris, et al., J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 437.
Beispiel 15AExample 15A
3 -Methoxy-4-methyl-5 -nitrobenzoesäure 3-Methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoic acid
In einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 10 ml Wasser werden 1.63 g (7.25 mmol) Methyl-3- methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoat (Beispiel 14A) gelöst und 708.8 mg (29 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben. Man rührt für 16 h bei RT, stellt dann mit 2N Salzsäure sauer und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.49 g Produkt (86% d. Th.) als Feststoff.In a mixture of 30 ml of methanol and 10 ml of water are dissolved 1.63 g (7.25 mmol) of methyl 3-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzoate (Example 14A) and 708.8 mg (29 mmol) of lithium hydroxide are added. The mixture is stirred for 16 h at RT, then made acidic with 2N hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and then freed from the solvent. This gives 1.49 g of product (86% of theory) as a solid.
LCMS (Methode 2): R, = 2.00 min. (m/z = 210 (M-H)+)LCMS (method 2): R, = 2.00 min. (m / z = 210 (MH) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d«): δ = 13.56 (s, IH, breit), 7.95 (s, IH), 7.72 (s, IH), 3.96 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d "): δ = 13.56 (s, IH, broad), 7.95 (s, IH), 7.72 (s, IH), 3.96 (s, 3H), 2.02 (s, 3H ).
Beispiel 16AExample 16A
N-(3 -Chlorbenzyl)-3 -methoxy-4-methyl-5 -nitrobenzamidN- (3-chlorobenzyl) -3-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 9A werden 1.47 g (6.96 mmol) der Säure aus Beispiel 15A mit 1.08 g (7.66 mmol) 3-Chlorbenzylamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Aufarbeitung 2.12 g (73% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 9A, 1.47 g (6.96 mmol) of the acid from Example 15A are reacted with 1.08 g (7.66 mmol) of 3-chlorobenzylamine to give the corresponding amide. After working up, 2.12 g (73% of theory) of product are obtained as solid.
LCMS (Methode 2): R, = 2.61 min, (m/z = 333 (M-H)+)LCMS (Method 2): R, = 2.61 min, (m / z = 333 (MH) + )
Beispiel 17AExample 17A
3-Amino-N-(3-chlorbenzyl)-5-methoxy-4-methylbenzamid 3-Amino-N- (3-chlorobenzyl) -5-methoxy-4-methylbenzamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1OA werden 2.12 g (6.33 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel 16A mit 4.8 g (25.3 mmol) Zinn(II)chlorid zum entsprechenden Anilinderivat reduziert. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel 1.56 g (81% d. Th.) Produkt als Harz.Analogously to the instructions for the preparation of Example 10A, 2.12 g (6.33 mmol) of the nitro compound from Example 16A with 4.8 g (25.3 mmol) of stannous chloride are reduced to the corresponding aniline derivative. After purification on silica gel, 1.56 g (81% of theory) of product are obtained as a resin.
LCMS (Methode 2): R, = 2.07 min. (m/z = 305 (M+H)+)LCMS (Method 2): R, = 2.07 min. (m / z = 305 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.87 (t, IH), 7.20-7.40 (m, 4H), 6.93 (s, IH), 6.82 (s, IH), 4.44 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.87 (t, IH), 7.20-7.40 (m, 4H), 6.93 (s, IH), 6.82 (s, IH), 4.44 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
Beispiel 18AExample 18A
N-(3-Chlorbenzyl)-4-methoxy-l H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -4-methoxy-1H-indazole-6-carboxamide
In 8 ml THF werden 329 mg (1.1 mmol) 3-Amino-N-(3-chlorben2yl)-5-methoxy-4-methyl- benzamid (Beispiel 17A) bei -100C vorgelegt und nacheinander langsam 0.274 ml (2.16 mmol) Bortrifluorid-Etherat und 0.19 g (1.62 mmol) Isoamylnitrit, gelöst in 0.7 ml THF, dazugetropft. Dann wird 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Man gibt Diethylether zu, lässt für 15 min rühren und saugt den Niederschlag ab. Dieser wird in 9 ml Dichlormethan aufgenommen und es werden 0.015 g (0.057 mmol) 18-Krone-6-Ether und 0.241 g (2.45 mmol) Kaliumacetat zugegeben. Man lässt für 15 h bei RT rühren und erhält nach Reinigung über präp. HPLC 65 mg (18% d. Th.) Produkt als Feststoff.In 8 ml THF 329 mg (1.1 mmol) of 3-amino-N- (3-chlorben2yl) -5-methoxy-4-methyl-benzamide (Example 17A) at -10 0 C and successively slowly introduced 0.274 ml (2.16 mmol ) Boron trifluoride etherate and 0.19 g (1.62 mmol) of isoamylnitrite, dissolved in 0.7 ml of THF, are added dropwise. Then, stirring is continued for 30 minutes at this temperature. Diethyl ether is added, stirred for 15 min and the precipitate is filtered off with suction. This is taken up in 9 ml of dichloromethane and 0.015 g (0.057 mmol) of 18-crown-6-ether and 0.241 g (2.45 mmol) of potassium acetate are added. It is allowed to stir at RT for 15 h and, after purification, is purified over prep. HPLC 65 mg (18% of theory) of product as a solid.
LCMS (Methode 2): R, = 2.06 min. (m/z = 314 (M-H)+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.43 (s, IH), 9.18 (t, IH), 8.09 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.25- 7.41 (m, 4H), 7.05 (s, IH), 4.51 (d, 2H), 3.97 (s, 3H).LCMS (method 2): R, = 2.06 min. (m / z = 314 (MH) + ) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ = 13:43 (s, IH), 9.18 (t, IH), 8:09 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.25- 7:41 (m, 4H ), 7.05 (s, IH), 4.51 (d, 2H), 3.97 (s, 3H).
Beispiel 19AExample 19A
3-Cyano-4-methyl-5-nitrobenzoesäure3-cyano-4-methyl-5-nitrobenzoic acid
1.1 g (12.24 mmol) Kupfercyanid werden in 9 ml Wasser suspendiert und 1.7 g (34.67 mmol) Natriumcyanid zugegeben und bei 400C für 30 min gerührt. Zu einer Suspension von 2 g (10.20 mmol) 3-Amino-4-methyl-5-nitrobenzoesäure (Beispiel 7A) in 18.5 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure wird bei 00C unter rühren langsam eine Lösung von 0.89 g (12.95 mmol) Natriumnitrit in 2.8 ml Wasser getropft, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Anschließend wird diese Lösung in einen mit Eiswasser gekühlten Tropftrichter gefüllt und langsam zu der Natriumcyanid/Kupfercyanid-Lösung getropft. Man lässt 4 h bei RT rühren (Gasentwicklung). Man extrahiert mehrmals mit Essigsäureethylester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet mit Magnesiumsulfat. Man erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 1.75 g (69% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.1.1 g (12.24 mmol) of copper cyanide are suspended in 9 ml of water and 1.7 g (34.67 mmol) of sodium cyanide and stirred at 40 0 C for 30 min. To a suspension of 2 g (10.20 mmol) of 3-amino-4-methyl-5-nitrobenzoic acid (Example 7A) in 18.5 ml of water and 3 ml of conc. Hydrochloric acid is added dropwise at 0 0 C with stirring slowly added dropwise a solution of 0.89 g (12.95 mmol) of sodium nitrite in 2.8 ml of water, the temperature being kept below 5 ° C. Subsequently, this solution is poured into a dropping funnel cooled with ice water and slowly added dropwise to the sodium cyanide / copper cyanide solution. It is allowed to stir at RT for 4 h (evolution of gas). It is extracted several times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. After removal of the solvent, 1.75 g (69% of theory) of the title compound are obtained as a solid, which is used without further purification.
MS (ES-): m/z = 205 (M-H)+.MS (ES): m / z = 205 (MH) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 14.01 (s, IH, breit), 8.62 (s, IH), 8.55 (s, IH), 2.71 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 14.01 (s, IH, broad), 8.62 (s, IH), 8.55 (s, IH), 2.71 (s, 3H).
Beispiel 2OAExample 2OA
N-(3 -Chlorbenzyl)-3 -cyano-4-methyl-5 -nitrobenzamidN- (3-chlorobenzyl) -3-cyano-4-methyl-5-nitrobenzamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 9 A werden 1.73 g (8.392 mmol) der Säure aus Beispiel 19A mit 1.31 g (9.231 mmol) 3-Chlorbenzylamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Aufarbeitung 2.76 g Produkt (76% d. Th.) als Feststoff. Analogously to the instructions for the preparation of Example 9A, 1.73 g (8.392 mmol) of the acid from Example 19A are reacted with 1.31 g (9.231 mmol) of 3-chlorobenzylamine to give the corresponding amide. After working up, 2.76 g of product (76% of theory) are obtained as a solid.
LCMS (Methode 4): R, = 2.31 min. (m/z = 330 (M+H)+)LCMS (Method 4): R, = 2.31 min. (m / z = 330 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.47 (t, IH), 8.71 (d, IH), 8.63 (d, IH), 7.27-7.43 (m, 4H), 4.51 (d, 2H), 2.71 (s, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.47 (t, IH), 8.71 (d, IH), 8.63 (d, IH), 7.27-7.43 (m, 4H), 4.51 (d, 2H), 2.71 (s, 3H).
Beispiel 21AExample 21A
3 - Amino-N-(3 -chlorbenzyl)-5 -cyano-4-methylbenzamid3-amino-N- (3-chlorobenzyl) -5-cyano-4-methylbenzamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 10A werden 1.38 g (4.185 mmol) der Nitroverbindung (Beispiel 20A) mit 3.17 g (16.74 mmol) Zinn(II)chlorid zum entsprechenden Anilinderivat reduziert. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel 1.13 g (90% d. Th.) als Feststoff.Analogously to the procedure for the preparation of Example 10A, 1.38 g (4.185 mmol) of the nitro compound (Example 20A) with 3.17 g (16.74 mmol) of stannous chloride are reduced to the corresponding aniline derivative. After purification over silica gel, 1.13 g (90% of theory) are obtained as a solid.
LCMS (Methode 2): R, = 2.15 min. (m/z = 300 (M+H)+)LCMS (Method 2): R, = 2.15 min. (m / z = 300 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.03 (t, IH), 7.43 (s, IH), 7.39 (s, IH), 7.23-7.38 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.26 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.03 (t, IH), 7.43 (s, IH), 7.39 (s, IH), 7.23-7.38 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.26 (s, 3H).
Beispiel 22AExample 22A
N-(3 -Chlorbenzyl)-4-cyano- 1 H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -4-cyano-1H-indazole-6-carboxamide
Analog der Herstellung von Beispiel 18A werden 170 mg (21% d. Th.) des Indazolderivates ausgehend von 0.5 g (1.668 mmol) 3-Amino-N-(3-chlorbenzyl)-5-cyano-4-methylbenzamid (Beispiel 21A) als Feststoff isoliert. Analogously to the preparation of Example 18A, 170 mg (21% of theory) of the indazole derivative are prepared starting from 0.5 g (1.668 mmol) of 3-amino-N- (3-chlorobenzyl) -5-cyano-4-methylbenzamide (Example 21A). isolated as a solid.
LCMS (Methode 2): R, = 2.10 min. (m/z = 309 (M-H)+)LCMS (method 2): R, = 2.10 min. (m / z = 309 (MH) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 14.04 (s, IH), 9.39 (t, IH), 8.45 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.28-7.43 (m, 4H), 4.53 (d, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 14.04 (s, IH), 9.39 (t, IH), 8.45 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.20 (s, IH) , 7.28-7.43 (m, 4H), 4.53 (d, 2H).
Beispiel 23AExample 23A
2-Pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propannitril2-Pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propanenitrile
750 mg (6.35 mmol) 2-Pyridylactonitril und 69.13 mg (0.254 mmol) Benzyltriethylammonium- bromid werden in 10 ml 25%iger Natronlauge vorgelegt, dann werden 1.35 g (7.56 mmol) 4- (Brommethyl)tetrahydro-2H-pyran zugegeben, und es wird 15 h bei RT gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung und Extraktion mit Essigsäureethylester wird das Rohprodukt durch präp HPLC gereinigt. Man erhält 401 mg (29% d. Th.) des Produktes als Öl.750 mg (6.35 mmol) of 2-pyridylactonitrile and 69.13 mg (0.254 mmol) of benzyltriethylammonium bromide are initially charged in 10 ml of 25% sodium hydroxide solution, then 1.35 g (7.56 mmol) of 4- (bromomethyl) tetrahydro-2H-pyran are added, and It is stirred for 15 h at RT. After aqueous workup and extraction with ethyl acetate, the crude product is purified by prep HPLC. 401 mg (29% of theory) of the product are obtained as an oil.
LCMS (Methode 6): Rt = 1.57 min. (m/z = 217 (M+H)+)LCMS (Method 6): R t = 1.57 min. (m / z = 217 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.59 (d, IH), 7.85 (dt, IH), 7.48 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 4.43 (dd, IH), 3.82 (dd, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, IH), 1.77-1.86 (m, IH), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.14-1.27 (m, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.59 (d, IH), 7.85 (dt, IH), 7.48 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 4.43 (dd, IH), 3.82 ( d, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, IH), 1.77-1.86 (m, IH), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.14-1.27 (m, 2H).
Beispiel 24AExample 24A
2-Pyridin-2-yl-3 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propan- 1 -amin 2-pyridin-2-yl-3 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propane-1-amine
400 mg (1.85 mmol) 2-Pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propannitril (Beispiel 23A) werden in 15 ml Methanol gelöst und bei 00C werden 880 mg (3.70 mmol) Kobalt-(II)chlorid Hexahydrat und anschließend 749 mg (19.79 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt 30 min bei 00C und lässt dann auf RT kommen. Nach ca. 1 h gibt man 2N Salzsäure zu bis sich der Niederschlag gelöst hat und stellt dann mit konz. Ammoniaklösung basisch. Man filtriert vom Niederschlag ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 317 mg (78% d. Th.) Produkt als Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.400 mg (1.85 mmol) of 2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propanenitrile (Example 23A) are dissolved in 15 ml of methanol and at 0 0 C 880 mg (3.70 mmol) Cobalt (II) chloride hexahydrate and then added 749 mg (19.79 mmol) of sodium borohydride. The mixture is stirred for 30 min at 0 0 C and then allowed to come to RT. After about 1 h is added 2N hydrochloric acid until the precipitate has dissolved and then provides with conc. Ammonia solution basic. It is filtered from the precipitate. After removal of the solvent, 317 mg (78% of theory) of product as a solid, which is used without further purification.
LCMS (Methode 6): Rt = 2.13 min. (m/z = 221 (MH-H)+)LCMS (Method 6): R t = 2.13 min. (m / z = 221 (MH-H) + )
Beispiel 25AExample 25A
Methyl-2-(2-ethylbutyl)-2H-indazol-6-carboxylatMethyl-2- (2-ethylbutyl) -2H-indazole-6-carboxylate
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 wird aus Methyl-4-formyl-3-nitrobenzoat mit 2-Ethylbutan-l-amin das entsprechende Indazolderivat hergestellt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, the corresponding indazole derivative is prepared from methyl 4-formyl-3-nitrobenzoate with 2-ethylbutan-1-amine.
LCMS (Methode 1): R, = 2.65 min. (m/z = 261 (M+H)+)LCMS (Method 1): R, = 2.65 min. (m / z = 261 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 4.38 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.98 (pent, IH), 1.24 (pent, 4H), 0.86 (t, 6H). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.51 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 4.38 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.98 (pent, IH), 1.24 (pent, 4H), 0.86 (t, 6H).
Beispiel 26AExample 26A
2-(2-Ethylbutyl)-2H-indazol-6-carbonsäure 2- (2-ethylbutyl) -2H-indazole-6-carboxylic acid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 4A wird der Ester aus Beispiel 25A verseift. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 95% d. Th. als Feststoff.Analogously to the procedure for the preparation of Example 4A, the ester from Example 25A is saponified. The product is obtained in a yield of 95% of theory. Th. As a solid.
LCMS (Methode 1): Rt = 2.23 min. (m/z = 247 (M+H)*)LCMS (Method 1): R t = 2.23 min. (m / z = 247 (M + H) * )
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 12.85 (s, IH, breit), 8.49 (s, IH), 8.26 (s, IH), 7.77 (d, IH), 4.55 (dd, IH), 4.37 (d, 2H), 1.98 (pent, IH), 1.24 (pent, 4H), 0.86 (t, 6H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.85 (s, IH, broad), 8.49 (s, IH), 8.26 (s, IH), 7.77 (d, IH), 4.55 (dd, IH), 4.37 (d, 2H), 1.98 (pent, IH), 1.24 (pent, 4H), 0.86 (t, 6H).
Beispiel 27AExample 27A
2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-3-phenylpropannitril2 - [(2-hydroxyethyl) amino] -3-phenylpropanenitrile
1000 mg (8.32 mmol) Phenylacetaldehyd werden in 35 ml Dichlormethan vorgelegt, 533.8 mg (8.74 mmol) 2-Aminoethanol und 1 g 4A Molsieb werden zugegeben. Man rührt bei RT für 1.5 h. Dann werden 982.6 mg (9.9 mmol) Trimethylsilylcyanid zugetropft und bei RT für 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand roh weiter eingesetzt.1000 mg (8.32 mmol) of phenylacetaldehyde are initially charged in 35 ml of dichloromethane, 533.8 mg (8.74 mmol) of 2-aminoethanol and 1 g of 4A molecular sieve are added. It is stirred at RT for 1.5 h. 982.6 mg (9.9 mmol) of trimethylsilyl cyanide are then added dropwise and the mixture is stirred at RT for 48 h. The solvent is removed and the residue is further used crude.
LCMS (Methode 5): R, = 1.16 min. (m/z = 191 (M+H)+)LCMS (Method 5): R, = 1.16 min. (m / z = 191 (M + H) + )
Beispiel 28AExample 28A
3-(2-Amino-l-benzylethyl)-l,3-oxazolidin-2-on3- (2-amino-l-benzylethyl) -l, 3-oxazolidin-2-one
1583 mg (8.32 mmol) 2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-3-phenylpropannitril und 2024 mg (12.49 mmol) l,l'-Carbonylbis(lH-imidazol) werden zusammen mit 102 mg (0.832 mmol) DMAP in 30 ml Acetonitril gelöst und für 16 h auf 600C erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 123.8 mg (7% d. Th.) Produkt.1583 mg (8.32 mmol) of 2 - [(2-hydroxyethyl) amino] -3-phenylpropanenitrile and 2024 mg (12.49 mmol) of 1,1'-carbonylbis (1H-imidazole) are added together with 102 mg (0.832 mmol) of DMAP in 30 ml Dissolved acetonitrile and heated to 60 0 C for 16 h. The solvent is removed and the residue is purified by preparative HPLC. 123.8 mg (7% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 6): R, = 3.08 min. (m/z = 217 (M+H)*)LCMS (Method 6): R, = 3.08 min. (m / z = 217 (M + H) * )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 7.25-7.37 (m, 5H), 5.13 (dd, IH), 4.37 (sext, IH), 4.25 (dd, IH), 3.72 (sext, IH), 3.51 (dd, IH), 3.13-3.27 (m, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.25-7.37 (m, 5H), 5.13 (dd, IH), 4.37 (sext, IH), 4.25 (dd, IH), 3.72 (sext, IH), 3.51 (dd, IH), 3.13-3.27 (m, 2H).
Beispiel 29AExample 29A
3-(2-Amino- 1 -benzylethyl)- 1 ,3-oxazolidin-2-on3- (2-Amino-1-benzylethyl) -1,3-oxazolidin-2-one
120 mg (0.56 mmol) 3-(2-Amino-l-benzylethyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 28A) werden in 5 ml Methanol gelöst und bei 00C werden 264 mg (1.11 mmol) Kobalt-(II)chlorid Hexahydrat und anschließend 214.1 mg (5.66 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt 30 min bei 00C und lässt dann auf RT kommen. Nach ca. 1 h gibt man IN Salzsäure zu bis sich der Niederschlag gelöst hat und stellt dann mit konz. Ammoniaklösung basisch. Man filtriert vom Niederschlag ab. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 106.8 mg (84% d. Th.) Produkt.120 mg (0.56 mmol) of 3- (2-amino-1-benzylethyl) -1,3-oxazolidin-2-one (Example 28A) are dissolved in 5 ml of methanol and at 0 ° C. 264 mg (1.11 mmol) of cobalt are obtained - (II) chloride hexahydrate and then added 214.1 mg (5.66 mmol) of sodium borohydride. The mixture is stirred for 30 min at 0 0 C and then allowed to come to RT. After about 1 h is added IN hydrochloric acid until the precipitate has dissolved and then provides with conc. Ammonia solution basic. It is filtered from the precipitate. After removal of the solvent, 106.8 mg (84% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 6): R, = 2.30 min. (m/z = 221 (M+H)+)LCMS (Method 6): R, = 2.30 min. (m / z = 221 (M + H) + )
Beispiel 3OAExample 3OA
Moφholin-4-yl[2-(trifluormethyl)phenyl]acetonitrilMoφholin-4-yl [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetonitrile
In 4 ml Acetonitril werden 300 mg (1.72 mmol) 2-Trifluorbenzaldehyd und 150.1 mg (1.72 mmol) Morpholin gelöst. Dann werden 179.5 mg (1.81 mmol) Trimethylsilylcyanid zugegeben und für 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung vesetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes über präparative HPLC erhält man 140.5 mg (30% d. Th.) Produkt.300 ml (1.72 mmol) of 2-trifluorobenzaldehyde and 150.1 mg (1.72 mmol) of morpholine are dissolved in 4 ml of acetonitrile. Then 179.5 mg (1.81 mmol) of trimethylsilyl cyanide are added and for 16 Stirred at RT. The batch is used with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. After removal of the solvent and purification of the residue by preparative HPLC, 140.5 mg (30% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 5): R, = 2.49 min. (m/z = 271 (M+H)+)LCMS (Method 5): R, = 2.49 min. (m / z = 271 (M + H) + )
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 7.86 (d, IH), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.68 (t, IH), 5.51 (s, IH), 3.45-3.62 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 2H). 1 H-NMR (300MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.86 (d, IH), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.68 (t, IH), 5.51 (s, IH), 3.45-3.62 (m, 4H ), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 2H).
Beispiel 31AExample 31A
2-Morpholin-4-yl-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]ethanamin2-morpholin-4-yl-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethanamine
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 29A erhält man aus 140 mg (0.52 mmol) Moφholin-4-yl[2-(trifluormethyl)phenyl]acetonitril nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt-(II)chlorid Hexahydrat 76.1 mg (49% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 29A, 140 mg (0.52 mmol) of 2-chloro-4-yl [2- (trifluoromethyl) phenyl] acetonitrile are obtained after reduction with sodium borohydride in the presence of cobalt (II) chloride hexahydrate 76.1 mg (49%). d. Th.) Product.
MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 275 (M + H) + .
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 7.80 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.67 (t, IH), 7.47 (t, IH), 3.48-3.62 (m, 4H), 2.85-2.98 (s, br, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 2H). 1 H NMR (300MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.80 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.67 (t, IH), 7.47 (t, IH), 3.48-3.62 (m, 4H), 2.85-2.98 (s, br, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 2H).
Beispiel 32AExample 32A
2,3-Dipyridin-2-ylpropannitril2,3-dipyridine-2-ylpropannitril
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 23A erhält man aus 750 mg (6.35 mmol) Pyridin-2-ylacetonitril nach Reaktion mit 2-(Brommethyl)pyridin 199 mg (15% d. Th.) Produkt. Analogously to the procedure for the preparation of Example 23A, 750 mg (6.35 mmol) of pyridin-2-ylacetonitrile are obtained after reaction with 2- (bromomethyl) pyridine 199 mg (15% of theory) of product.
LCMS (Methode 1): R, = 1.01 min. (m/z = 210 (M+H)4)LCMS (method 1): R, = 1.01 min. (m / z = 210 (M + H) 4 )
1H-NMR (300MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (d, IH), 8.54 (d, IH), 7.82 (dt, IH), 7.74 (dt, IH), 7.47 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 4.87 (dd, IH), 3.38-3.47 (m, 2H). 1 H NMR (300MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.60 (d, IH), 8.54 (d, IH), 7.82 (dt, IH), 7.74 (dt, IH), 7.47 (d, IH) , 7.37 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.27 (dd, IH), 4.87 (dd, IH), 3.38-3.47 (m, 2H).
Beispiel 33AExample 33A
2,3-Dipyridin-2-ylpropan- 1 -amin2,3-dipyridin-2-yl-propan-1-amine
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 29A erhält man aus 199 mg (0.93 mmol) 2,3- Dipyridin-2-ylpropannitril nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt- (II)chlorid Hexahydrat 170 mg (86% d. Th.) Produkt.Analogously to the procedure for preparing Example 29A, 199 mg (0.93 mmol) of 2,3-dipyridin-2-yl-propanenitrile are obtained after reduction with sodium borohydride in the presence of cobalt (II) chloride hexahydrate 170 mg (86% of theory). Product.
MS (ESIpos): m/z = 214 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 214 (M + H) +.
Beispiel 34AExample 34A
4-(2-Oxopyrrolidin- 1 -yl)-2-pyridin-2-yIbutannitril4- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) -2-pyridin-2-ylbutanenitrile
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 23A erhält man aus 750 mg (6.35 mmol) Pyridin-2-ylacetonitril nach Reaktion mit l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-2-on 1150 mg (40% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 2): R, = 1.17 min. (m/z = 230 (M+H)+)Analogously to the procedure for the preparation of Example 23A, 750 mg (6.35 mmol) of pyridin-2-ylacetonitrile are obtained after reaction with 1- (2-chloroethyl) pyrrolidin-2-one 1150 mg (40% of theory) of product. LCMS (Method 2): R, = 1.17 min. (m / z = 230 (M + H) + )
1H-NMR (300MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (d, IH), 7.8-7.9 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.33-7.44 (m, IH), 4.32 (dd, IH), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H). 1 H NMR (300MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (d, IH), 7.8-7.9 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.33-7.44 (m, IH), 4.32 ( dd, IH), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H).
Beispiel 35AExample 35A
1 -(4-Amino-3 -pyridin-2-ylbutyl)pyrrolidin-2-on1 - (4-Amino-3-pyridin-2-yl-butyl) -pyrrolidin-2-one
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 29A erhält man aus 1000 mg (2.18 mmol) 2,3- 4-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)-2-pyridin-2-ylbutannitril nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt-(II)chlorid Hexahydrat 360 mg (71% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 29A, 1000 mg (2.18 mmol) of 2,3- 4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-pyridin-2-ylbutanenitrile are obtained after reduction with sodium borohydride in the presence of cobalt- ( II) chloride hexahydrate 360 mg (71% of theory) product.
MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 234 (M + H) + .
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, br, IH), 7.77 (t, IH), 7.3 (s, IH), 6.53 (s, 2H), 6.31 (s, IH), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.0-3.25 (m, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.7-2.0 (m, 2H). 1 H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.57 (s, br, IH), 7.77 (t, IH), 7.3 (s, IH), 6.53 (s, 2H), 6.31 (s, IH ), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.0-3.25 (m, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.7-2.0 (m, 2H).
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel 1example 1
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-methyl-l, 3-thiazol-5-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
In 4 ml DMF werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A vorgelegt und nacheinander 233 mg (0.72 mmol) Cäsiumcarbonat, 116 mg (0.72 mmol) 5-(2-Chlorethyl)-4- methyl-l,3-thiazol und eine katalytische Menge Kaliumiodid zugegeben. Man erhitzt unter Argon für 16 h bei 500C und reinigt das Rohgemisch, welches zwei N-alkylierte Regioisomere im Verhältnis ca. 2.5:1 enhält, mittels präp. HPLC. Die gewünschte Verbindung ist das in geringeren Mengen entstehende Isomer. Man erhält 16 mg (8% d. Th.) des Indazols als Harz.150 ml (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are introduced into 4 ml of DMF and, successively, 233 mg (0.72 mmol) of cesium carbonate, 116 mg (0.72 mmol) of 5- (2-chloroethyl) -4-methyl-1,3-thiazole and a catalytic amount of potassium iodide is added. The mixture is heated under argon for 16 h at 50 0 C and the crude mixture, which contains two N-alkylated regioisomers in the ratio of about 2.5: 1, by means of prep. HPLC. The desired compound is the isomer formed in minor amounts. 16 mg (8% of theory) of the indazole are obtained as a resin.
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 353 (M + H) + .
1H-NMR (300MHz, DMSOd6): δ = 12.92 (s, IH, breit), 10.66 (s, IH), 8.28 (dd, IH), 8.14 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.92 (s, IH, broad), 10.66 (s, IH), 8.28 (dd, IH), 8.14 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 2H).
Beispiel 2Example 2
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- (2-pyridin-2-ylethyl) -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.51 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 109.3 mg (0.772 mmol) 2-(2-Chlorethyl)pyridin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 6 mg (3% d. Th.) Produkt als Harz. MS (DCI(NH3)): m/z = 391 (M+H)+ Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.51 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 109.3 mg (0.772 mmol) of 2- (2-chloroethyl) pyridine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 6 mg (3% of theory) of product as a resin. MS (DCI (NH 3 )): m / z = 391 (M + H) +
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.11 (t, IH), 8.51 (d, IH), 8.35 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.65 (dt, IH), 7.50 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 2H), 4.88 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.44 (t, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.11 (t, IH), 8.51 (d, IH), 8.35 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.65 ( dt, IH), 7.50 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.17-7.25 (m, 2H), 4.88 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.44 (t, 2H) ,
Beispiel 3Example 3
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (lH-pyrazol-l-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 500 mg (1.52 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 399.7 mg (2.28 mmol) l-(2-Bromethyl)-lH-pyrazol bei RT 16 h gerührt und zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 152.8 mg (25% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 500 mg (1.52 mmol) of the indazole from Example 2A with 399.7 mg (2.28 mmol) of 1- (2-bromoethyl) -1H-pyrazole are stirred at RT for 16 h and reacted to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 152.8 mg (25% of theory) of product as a solid.
LCMS (Methode 1): R, = 2.15 min. (m/z = 380 (M+H)+)LCMS (Method 1): R, = 2.15 min. (m / z = 380 (M + H) + )
1H-NMR (500MHz, DMSOd6): δ = 9.11 (t, IH), 8.21 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.27-7 '.45 (m, 6H), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H). 1 H NMR (500 MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.11 (t, IH), 8.21 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.27- 7 '.45 (m, 6H), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H).
Beispiel 4Example 4
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 250 mg (0.79 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 179 mg (1.19 mmol) 3-(2-Chlorethyl)-l,3-oxazolidin-2-on bei RT 16 h gerührt und zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 72.6 mg (22% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 250 mg (0.79 mmol) of the indazole from Example 2A with 179 mg (1.19 mmol) 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one at RT for 16 h and stirred converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 72.6 mg (22% of theory) of product as a solid.
MS (DCI(NH3)): m/z = 399 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, IH), 8.50 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.78 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.65 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.37 (t, 2H).MS (DCI (NH 3 )): m / z = 399 (M + H) + . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.14 (t, IH), 8.50 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.78 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.65 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.37 (t, 2H).
Beispiel 5Example 5
N-[5-Chlor-2-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)benzyl]-2-[2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6- carboxamidN- [5-chloro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) benzyl] -2- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazole 6-carboxamide
40 mg (0.156 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 13A werden in DMF vorgelegt und 44.9 mg (0.23 mmol) EDC und 23.2 mg (0.17 mmol) HOBT zugegeben. Anschließend wird für 2 h bei RT gerührt. Danach werden 76 mg (0.22 mmol) des entsprechenden Benzylamins (J. Med. Chem. 2004, 47, 2995) zugegeben und die Lösung für 16 h bei RT gerührt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 37.7 mg (54% d. Th.) Produkt als Feststoff.40 mg (0.156 mmol) of the carboxylic acid from Example 13A are initially charged in DMF and 44.9 mg (0.23 mmol) of EDC and 23.2 mg (0.17 mmol) of HOBT are added. The mixture is then stirred for 2 h at RT. Then 76 mg (0.22 mmol) of the corresponding benzylamine (J. Med. Chem. 2004, 47, 2995) are added and the solution is stirred for 16 h at RT. After purification, prep. HPLC 37.7 mg (54% of theory) of product as a solid.
MS (DCI(NH3)): m/z = 447 (M+H)+.MS (DCI (NH 3 )): m / z = 447 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.01 (t, IH), 8.99 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.55 (s, 3H), 7.43 (t, 3H), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.41 (d, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.01 (t, IH), 8.99 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.55 ( s, 3H), 7.43 (t, 3H), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 4.41 (d, 2H).
Beispiel 6Example 6
Methyl(2R)-2-(6-{[(3-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-2H-indazol-2-yl)-3-pyridin-2-yl-propanoatMethyl (2R) -2- (6 - {[(3-chlorobenzyl) amino] carbonyl} -2H-indazol-2-yl) -3-pyridin-2-yl-propanoate
119.3 mg (0.47 mmol) des Bis-Hydrochlorid-Salzes von Methyl-3-pyridin-2-yl-L-alaninat werden zunächst durch Behandeln mit Amberlyst A-21 in Acetonitril in die freie Base überführt. Diese wird in 2.5 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und der Aldehyd aus Beispiel 6A dazugegeben. Man rührt für 16 h bei RT, gibt dann ca. 20 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit Methyl-tert.-butylether. Man wäscht die vereinigten Etherphasen noch zweimal mit Wasser und trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das gebildete Imin in 2 ml Triethylphosphit gelöst und 3 h auf 1050C unter Argon erhitzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 9 mg (5% d. Th.) Produkt als Feststoff.119.3 mg (0.47 mmol) of the bis-hydrochloride salt of methyl 3-pyridin-2-yl-L-alaninate are first converted into the free base by treatment with Amberlyst A-21 in acetonitrile. This is dissolved in 2.5 ml of trimethyl orthoformate and the aldehyde from Example 6A added. The mixture is stirred at RT for 16 h, then about 20 ml of water are added and the mixture is extracted three times with methyl tert-butyl ether. The combined ether phases are washed twice with water and the organic phase is dried with magnesium sulfate. After removal of the solvent, the imine formed is dissolved in 2 ml of triethyl phosphite and heated to 105 0 C under argon for 3 h. After purification, prep. HPLC 9 mg (5% of theory) of product as a solid.
LCMS (Methode 2): R, = 2.03 min. (m/z = 449 (M+H)^LCMS (method 2): R, = 2.03 min. (m / z = 449 (M + H) ^
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.49 (d, IH), 8.13 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.44 (dd, IH), 7.35 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.08 (dd, IH), 6.98 (d, IH), 6.44 (t, IH), 5.96 (dd, IH), 4.65 (d, 2H), 3.78-3.93 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.3-1.38 (m, 2H). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3): δ = 8:49 (d, IH), 8.13 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7:47 (d, IH), 7:44 ( dd, IH), 7.35 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.08 (dd, IH), 6.98 (d, IH), 6.44 (t, IH), 5.96 (dd, IH), 4.65 (i.e. , 2H), 3.78-3.93 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.3-1.38 (m, 2H).
Beispiel 7Example 7
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-moφholin-4-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-methoxyphenyl) -2-moφholin-4-yl-ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 48.7 mg (0.21 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-morpholin-4-ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 23.6 mg (30% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 48.7 mg (0.21 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) -2-morpholin-4-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 23.6 mg (30% of theory) of product as a solid.
MS (DCI(NH3)): m/z = 505.6 (M+H)+.MS (DCI (NH 3 )): m / z = 505.6 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.10 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.76 (s, IH), 5.03 (dd, IH), 4.79 (dd, IH), 4.48 (s, 2H), 4.19 (t, IH), 3.70 (s, 3H), 3.49 (t, 4H), 2.45 (m, IH), 2.21-2.35 (m, 2H). Beispiel 8 1 H-NMR (400MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 9.10 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.46 (d, IH) , 7.25-7.40 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.76 (s, IH), 5.03 (dd, IH), 4.79 (dd, IH), 4.48 (s, 2H ), 4.19 (t, IH), 3.70 (s, 3H), 3.49 (t, 4H), 2.45 (m, IH), 2.21-2.35 (m, 2H). Example 8
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(2-phenylbutyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- (2-phenylbutyl) -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 203.6 mg (0.955 mmol) [l-(Brom-methyl)propyl]benzol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 11 mg (6% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 203.6 mg (0.955 mmol) of [1- (bromo-methyl) propyl] benzene to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 11 mg (6% of theory) of product as a solid.
LCMS (Methode 2): R, = 2.69 min. (m/z = 418 (M+H)+)LCMS (Method 2): R, = 2.69 min. (m / z = 418 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.14 (s, IH), 7.59 (d, IH), 7.54 (s, IH), 7.46 (dd, IH), 7.36 (s, IH), 7.19-7.23 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.47 (t, IH), 4.66 (d, 2H), 4.63 (dd, IH), 4.49 (dd, IH), 3.27 (pent, IH), 1.65-1.78 (m, 2H), 0.83 (t, 3H). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3): δ = 8.14 (s, IH), 7:59 (d, IH), 7:54 (s, IH), 7:46 (dd, IH), 7:36 (s, IH), 7.19- 7.23 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.47 (t, IH), 4.66 (d, 2H), 4.63 (dd, IH), 4.49 (dd, IH), 3.27 (pent, IH), 1.65 -1.78 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).
Beispiel 9Example 9
Ethyl-3 -(6- { [(3 -chlorbenzyl)amino] carbonyl } -2H-indazol-2-yl)-2-phenylpropanoatEthyl 3 - (6- {[(3-chlorobenzyl) amino] carbonyl} -2H-indazol-2-yl) -2-phenylpropanoate
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 527 mg (1.19 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 300 mg (1.55 mmol) Ethyl-3-amino-2-phenylpropanoat zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 125 mg (23% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 527 mg (1.19 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 300 mg (1.55 mmol) of ethyl 3-amino-2-phenylpropanoate to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 125 mg (23% of theory) of product as a solid.
MS (DCI(NH3)): m/z = 462.5 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.21-7.40 (m, 9H), 5.11 (d, IH), 4.83 (dd, IH), 4.45-4.55 (m, 3H), 3.96-4.12 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).MS (DCI (NH 3 )): m / z = 462.5 (M + H) + . 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.21- 7.40 (m, 9H), 5.11 (d, IH), 4.83 (dd, IH), 4.45-4.55 (m, 3H), 3.96-4.12 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
Beispiel 10Example 10
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(3,5-dünethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (3,5-dünethyl-lH-pyrazol-l-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 113.7 mg (0.72 mmol) l-(2-Chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 46 mg (23% d. Th.) Produkt als Öl.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 113.7 mg (0.72 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 46 mg (23% of theory) of product as an oil.
LCMS (Methode 1): Rt = 2.24 min. (m/z = 408 (M+H)+)LCMS (Method 1): R t = 2.24 min. (m / z = 408 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.12 (t, IH), 8.22 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 5.66 (s, IH), 4.81 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.47 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.12 (t, IH), 8.22 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.28- 7.41 (m, 4H), 5.66 (s, IH), 4.81 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.47 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
Beispiel 11Example 11
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (lH-l, 2,3-triazol-l-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 40 mg (1.13 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 14.1 mg (0.126 mmol) 2-(lH-l,2,3-Triazol-l-yl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 5.2 mg (11% d. Th.) Produkt als Öl. LCMS (Methode 1): R, = 2.05 min. (m/z = 381 (M+H)*)Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 40 mg (1.13 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 14.1 mg (0.126 mmol) of 2- (1H-l, 2,3-triazol-1-yl) ethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 5.2 mg (11% of theory) of product as an oil. LCMS (Method 1): R, = 2.05 min. (m / z = 381 (M + H) * )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.16 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.63 (s, IH), 7.51 (dd, IH), 7.27-7.41 (m, 4H), 4.96-5.06 (m, 4H), 4.49 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.16 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.63 (s, IH), 7.51 (dd, IH), 7.27-7.41 (m, 4H), 4.96-5.06 (m, 4H), 4.49 (d, 2H).
Beispiel 12Example 12
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.113 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 20.49 mg (0.147 mmol) 2-(2-Fluorphenyl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 27.1 mg (59% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.113 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 20.49 mg (0.147 mmol) of 2- (2-fluorophenyl) ethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 27.1 mg (59% of theory) of product.
MS (DCI(NH3)): m/z = 408.5 (M+H)+.MS (DCI (NH 3 )): m / z = 408.5 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.12 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, IH), 7.25 (q, IH), 7.15 (q, 2H), 7.05 (t, IH), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.32 (t, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 9.12 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, IH), 7.25 (q, IH), 7.15 (q, 2H), 7.05 (t, IH), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.32 (t, 2H).
Beispiel 13Example 13
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-methyl-l, 3-thiazol-4-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.157 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 28.03 mg (0.157 mmol) des Hydrochlorid-Salzes von 2-(2-Methyl-l,3-thiazol- 4-yl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 3.95 mg (6% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 1): Rt = 2.35 min. (m/z = 411.7 (M+H)+)Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 28.03 mg (0.157 mmol) of the hydrochloride salt of 2- (2-methyl-l, 3-thiazol-4-yl) ethanamine converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 3.95 mg (6% of theory) of product. LCMS (Method 1): R t = 2.35 min. (m / z = 411.7 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (t, IH), 8.38 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.09 (s, IH), 4.79 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.63 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.11 (t, IH), 8.38 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.09 (s, IH), 4.79 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.63 (s, 3H).
Beispiel 14Example 14
2-{2-[5-(Aminocarbonyl)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]ethyl}-N-(3-chlorbenzyl)-2H-indazol-6- carboxamid2- {2- [5- (aminocarbonyl) -1H-l, 2,4-triazol-1-yl] ethyl} -N- (3-chlorobenzyl) -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 166.8 mg (0.955 mmol) l-(2-Chlorethyl)-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamid zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 2.29 mg (1% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A with 166.8 mg (0.955 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -1H-l, 2,4-triazole-5-carboxamide to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 2.29 mg (1% of theory) of product as a solid.
LCMS (Methode 4): R, = 1.66 min. (m/z = 424.1 (M+H)+)LCMS (Method 4): R, = 1.66 min. (m / z = 424.1 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.1 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.36 (s, IH), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.06 (s, IH, breit), 6.61 (t, IH), 5.65 (s, IH, breit), 5.27 (t, 2H), 4.94 (t, 2H), 4.65 (d, 2H). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3): δ = 8.1 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7:36 ( s, IH), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.06 (s, IH, broad), 6.61 (t, IH), 5.65 (s, IH, broad), 5.27 (t, 2H), 4.94 (t, 2H), 4.65 (d, 2H).
Beispiel 15Example 15
N-(3-Chlorbenzyl)-2'-(2-phenylethyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2 '- (2-phenylethyl) -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 250 mg (0.76 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 211.31 mg (1.14 mmol) (2-Bromethyl)benzol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 89 mg (28% d. Th.) Produkt als Feststoff. MS (DCI(NH3)): m/z = 390.4 (M+H)+.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 250 mg (0.76 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 211.31 mg (1.14 mmol) (2-bromoethyl) benzene to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 89 mg (28% of theory) of product as a solid. MS (DCI (NH 3 )): m / z = 390.4 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.12 (t, IH), 8.32 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.14-7.41 (m, 9H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.28 (t, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 9.12 (t, IH), 8.32 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (dd, IH) , 7.14-7.41 (m, 9H), 4.72 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.28 (t, 2H).
Beispiel 16Example 16
N-(3 -Chlorbenzyl)-2-(2-phenylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- (2-phenylpropyl) -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.48 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 142.7 mg (0.72 mmol) (2-Brom-l-methylethyl)benzol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 5.7 mg (3% d. Th.) Produkt als Öl.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.48 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 142.7 mg (0.72 mmol) of (2-bromo-1-methylethyl) benzene to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 5.7 mg (3% of theory) of product as an oil.
LCMS (Methode 1): R, = 2.66 min. (m/z = 404.2 (M+H)+)LCMS (Method 1): R, = 2.66 min. (m / z = 404.2 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.15 (s, IH), 7.62 (d, IH), 7.61 (s, IH), 7.48 (dd, IH), 7.37 (s, IH), 7.20-7.31 (m, 7H), 7.13 (d, IH), 6.48 (t, IH), 4.67 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.56 (tq, IH), 1.31 (d, 3H). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3): δ = 8.15 (s, IH), 7.62 (d, IH), 7.61 (s, IH), 7:48 (dd, IH), 7:37 (s, IH), 7.20- 7.31 (m, 7H), 7.13 (d, IH), 6.48 (t, IH), 4.67 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.56 (tq, IH), 1.31 (d, 3H).
Beispiel 17Example 17
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2,6-dichlorophenyl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 39.18 mg (0.21 mmol) 2-(2,6-Dichlθφhenyl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 26 mg Produkt (33% d. Th.).Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 39.18 mg (0.21 mmol) of 2- (2,6-Dichlθφhenyl) ethanamine to the corresponding Indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 26 mg product (33% of theory).
MS (DCI(NH3)): m/z = 458.4 (M+H)+.MS (DCI (NH 3 )): m / z = 458.4 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.12 (t, IH), 8.38 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.74 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 7.46 (d, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H), 4.69 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.53 (t, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 9.12 (t, IH), 8.38 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.74 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 7.46 (d, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H), 4.69 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.53 (t, 2H).
Beispiel 18Example 18
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-chloro-lH-pyrazol-l-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.46 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 113.1 mg (0.69 mmol) 4-Chlor-l-(2-chlorethyl)-lH-ρyrazol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 24 mg (13% d. Th.) Produkt als Öl.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.46 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 113.1 mg (0.69 mmol) of 4-chloro-1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 24 mg (13% of theory) of product as an oil.
LCMS (Methode 1): Rt = 2.33 min. (m/z = 414 (M+H)+)LCMS (Method 1): R t = 2.33 min. (m / z = 414 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.12 (t, IH), 8.22 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.91 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.50 (d, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.12 (t, IH), 8.22 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.91 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.50 (d, 2H).
Beispiel 19Example 19
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid4-Chloro-N- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (lH-pyrazol-l-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.245 mmol) des Indazols aus Beispiel 1 IA mit 63.9 mg (0.49 mmol) l-(2-Chlorethyl)-lH-pyrazol zum entsprechenden 4-Chlor- Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 25.8 mg (25% d. Th.) Produkt als Kristalle.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example 1 IA are reacted with 63.9 mg (0.49 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding 4-chloro Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 25.8 mg (25% of theory) of product as crystals.
LCMS (Methode 2): R, = 2.28 min. (m/z = 414.2 (M+H)+)LCMS (Method 2): R, = 2.28 min. (m / z = 414.2 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.22 (t, IH), 8.30 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.43 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 5H), 6.14 (t, IH), 4.93 (t, 2H), 4.74 (t, 2H), 4.50 (d, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.22 (t, IH), 8.30 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.43 (dd, IH), 7.28- 7.41 (m, 5H), 6.14 (t, IH), 4.93 (t, 2H), 4.74 (t, 2H), 4.50 (d, 2H).
Beispiel 20Example 20
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6- carboxamid4-Chloro-N- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-chloro-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.245 mmol) des Indazols aus Beispiel I IA mit 94.55 mg (0.49 mmol) 4-Chlor-l-(2-chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden 4-Chlor-Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 19.2 mg (16% d. Th.) Produkt als Kristalle.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example I IA with 94.55 mg (0.49 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to corresponding 4-chloro-indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 19.2 mg (16% of theory) of product as crystals.
LCMS (Methode 2): R, = 2.63 min. (m/z = 478.2 (M+H)+)LCMS (method 2): R, = 2.63 min. (m / z = 478.2 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.23 (t, IH), 8.39 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.86 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.23 (t, IH), 8.39 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.28-7.42 (m, 4H) , 4.86 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
Beispiel 21Example 21
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamid4-Chloro-N- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.245 mmol) des Indazols aus Beispiel I IA mit 149.58 mg (0.49 mmol) 3-(2-Chlorethyl)-l,3-oxazolidin-2-on zum entsprechenden 4-Chlor-Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 23.3 mg (22% d. Th.) Produkt als Kristalle. Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example I IA with 149.58 mg (0.49 mmol) of 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one to the corresponding 4-chloro Implemented indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 23.3 mg (22% of theory) of product as crystals.
LCMS (Methode 2): R, = 2.11 min. (m/z = 433.2 (M+H)+)LCMS (method 2): R, = 2.11 min. (m / z = 433.2 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d«): δ = 9.23 (t, IH), 8.68 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.68 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.43 (t, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d "): δ = 9.23 (t, IH), 8.68 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H ), 4.68 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.43 (t, 2H).
Beispiel 22Example 22
4-Chlor-N-(3-chlorbenzyl)-2-(2-pyridin-2-ylethyl)-2H-indazol-6-carboxamid4-Chloro-N- (3-chlorobenzyl) -2- (2-pyridin-2-ylethyl) -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.245 mmol) des Indazols aus Beispiel I IA mit 141.6 mg (0.49 mmol) 2-(2-Chlorethyl)pyridin zum entsprechenden 4-Chlor- Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 14.1 mg (13% d. Th.) Produkt als Öl.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.245 mmol) of the indazole from Example IA are reacted with 141.6 mg (0.49 mmol) of 2- (2-chloroethyl) pyridine to give the corresponding 4-chloroindazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 14.1 mg (13% of theory) of product as an oil.
LCMS (Methode 2): R4 = 2.05 min. (m/z = 425.2 (M+H)*)LCMS (method 2): R 4 = 2.05 min. (m / z = 425.2 (M + H) *)
1H-NMR (400MHz, DMSO-dδ): δ = 9.21 (t, IH), 8.54 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.21 (s, IH), 7.67 (dt, IH), 7.58 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 4.91 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.46 (t, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d δ ): δ = 9.21 (t, IH), 8.54 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.21 (s, IH), 7.67 (dt, IH), 7.58 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 4.91 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.46 (t, 2H).
Beispiel 23Example 23
N-(3-Chlorbenzyl)-4-methoxy-2-[2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -4-methoxy-2- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 30 mg (0.092 mmol) des Indazols aus Beispiel 18A mit 32.3 mg (0.184 mmol) l-(2-Bromethyl)-lH-pyrazol zum entsprechenden 4- Methoxy-Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 6 mg (14% d. Th.) Produkt als Feststoff. Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 30 mg (0.092 mmol) of the indazole from Example 18A are reacted with 32.3 mg (0.184 mmol) of 1- (2-bromoethyl) -1H-pyrazole to give the corresponding 4-methoxy-indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 6 mg (14% of theory) of product as a solid.
LCMS (Methode 4): R, = 1.94 min. (m/z = 410 (M+H)4)LCMS (Method 4): R, = 1.94 min. (m / z = 410 (M + H) 4 )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.10 (t, IH), 8.11 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.25-7.45 (m, 6H), 6.85 (s, IH), 6.12 (t, IH), 4.86 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.90 (s, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.10 (t, IH), 8.11 (s, IH), 7.81 (s, IH), 7.25-7.45 (m, 6H), 6.85 (s, IH), 6.12 (t, IH), 4.86 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 24Example 24
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-4-methoxy-2H-indazol-6- carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-chloro-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -4-methoxy-2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 30 mg (0.092 mmol) des Indazols aus Beispiel 18A mit 35.6 mg (0.184 mmol) 4~Chlor-l-(2-chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden 4-Methoxy-Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 5 mg (11% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 30 mg (0.092 mmol) of the indazole from Example 18A with 35.6 mg (0.184 mmol) of 4-chloro-1- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole to the corresponding 4-methoxy-indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 5 mg (11% of theory) of product as a solid.
LCMS (Methode 2): R, = 2.46 min. (m/z = 472 (M+H)+)LCMS (Method 2): R, = 2.46 min. (m / z = 472 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.10 (t, IH), 8.22 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.24-7.41 (m, 4H), 6.87 (s, IH), 4.78 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.89 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (s, 3H). Beispiel 25 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.10 (t, IH), 8.22 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.24-7.41 (m, 4H), 6.87 (s, IH), 4.78 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.89 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (s, 3H). Example 25
N-(3-Chlorbenzyl)-4-cyano-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -4-cyano-2- [2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.257 mmol) des Indazols aus Beispiel 22A mit 77 mg (0.515 mmol) 3-(2-Chlorethyl)-l,3-oxazolidin-2-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 31 mg (27% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 80 mg (0.257 mmol) of the indazole from Example 22A are reacted with 77 mg (0.515 mmol) of 3- (2-chloroethyl) -1,3-oxazolidin-2-one to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 31 mg (27% of theory) of product as a solid.
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 442 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.14 (t, IH), 8.20 (d, IH), 8.14 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.83 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.14 (t, IH), 8.20 (d, IH), 8.14 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28- 7.42 (m, 4H), 4.83 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
Beispiel 26Example 26
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-3 ,5-dimethyl- 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-chloro-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.514 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 149 mg (0.772 mmol) 4-Chlor-l-(2-chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 27 mg (12% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 150 mg (0.514 mmol) of the indazole from Example 2A with 149 mg (0.772 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 27 mg (12% of theory) of product as a solid.
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 442 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (t, IH), 8.20 (d, IH), 8.14 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.83 (t, 2H)S 4.55 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.14 (t, IH), 8.20 (d, IH), 8.14 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 4.83 (t, 2H) S 4.55 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
Beispiel 27 3-{6-[(3-Chlorbenzyl)carbamoyl]-2H-indazol-2-yl}-2-phenylpropansäureExample 27 3- {6 - [(3-chlorobenzyl) carbamoyl] -2H-indazol-2-yl} -2-phenyl-propanoic acid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 15A werden 112 mg (0.242 mmol) des Esters aus Beispiel 9 zur entsprechenden Säure verseift. Man erhält nach Reinigung durch Extraktion 84 mg (72% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 15A, 112 mg (0.242 mmol) of the ester from Example 9 are saponified to the corresponding acid. After purification by extraction, 84 mg (72% of theory) of product are obtained as solid.
MS (ESIpos): m/z = 434.1 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 434.1 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.74 (s, IH), 9.12 (t, IH), 8.33 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.22-7.41 (m, 9H), 5.08 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.44 (t, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 12.74 (s, IH), 9.12 (t, IH), 8.33 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.22-7.41 (m, 9H), 5.08 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.44 (t, IH).
Beispiel 28Example 28
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-2-phenylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- (3-morpholin-4-yl-3-oxo-2-phenylpropyl) -2H-indazol-6-carboxamide
35 mg (0.081 mmol) der Säure aus Beispiel 27 werden in 2 ml Dichlormethan und 1 ml DMF vorgelegt, 23.2 mg (0.121 mmol) EDC, 12 mg (0.09 mmol) HOBT, 20.9 mg (0.161 mmol) DIEA und dann 9.8 mg (0.11 mmol) Morpholin werden dazugegeben. Man rührt die Lösung für 16 h bei RT. Man gibt 2M Salzsäure zu und trennt dann über präp. HPLC. Man erhält 15 mg (37% d. Th.) des Produktes als Feststoff.35 mg (0.081 mmol) of the acid from Example 27 are initially introduced in 2 ml of dichloromethane and 1 ml of DMF, 23.2 mg (0.121 mmol) EDC, 12 mg (0.09 mmol) HOBT, 20.9 mg (0.161 mmol) DIEA and then 9.8 mg ( 0.11 mmol) of morpholine are added. The solution is stirred for 16 h at RT. Add 2M hydrochloric acid and then separate over prep. HPLC. 15 mg (37% of theory) of the product are obtained as a solid.
MS (CI): m/z = 503.3 (M)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.12 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.06 (dd, IH), 4.88 (t, IH), 4.67 (dd, IH), 4.50 (d, 2H), 3.47-3.56 (m, IH), 3.33-3.44 (m, 5H), 3.20-3.27 (m, IH), 2.96-3.05 (m, IH).MS (CI): m / z = 503.3 (M) + . 1 H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.12 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.21 -7.41 (m, 9H), 5.06 (dd, IH), 4.88 (t, IH), 4.67 (dd, IH), 4.50 (d, 2H), 3.47-3.56 (m, IH), 3.33-3.44 (m , 5H), 3.20-3.27 (m, IH), 2.96-3.05 (m, IH).
Beispiel 29Example 29
N-(3-ChJorbenzyl)-2-(2,3-dipyridin-2-ylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-ChJorbenzyl) -2- (2,3-dipyridin-2-yl-propyl) -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 159 mg (0.747 mmol) 2,3-Dipyridin-2-ylpropan-l-amin (hergestellt analog zu Beispiel 24A) zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 4 mg (4% d. Th.) des Produktes.Analogously to the procedure for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 159 mg (0.747 mmol) of 2,3-dipyridin-2-ylpropane-l-amine (prepared analogously to Example 24A) to the corresponding indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 4 mg (4% of theory) of the product.
LCMS (Methode 5): Rt = 1.83 min. (m/z = 482 (M+H)+)LCMS (Method 5): R t = 1.83 min. (m / z = 482 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.09 (t, IH), 8.53 (d, IH), 8.44 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.55 (dt, IH), 7.47 (t, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.90 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, IH), 3.24 (dd, IH), 3.05 (dd, IH). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.09 (t, IH), 8.53 (d, IH), 8.44 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.55 ( dt, IH), 7.47 (t, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.90 (dd, IH) , 4.78 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, IH), 3.24 (dd, IH), 3.05 (dd, IH).
Beispiel 30Example 30
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(3-methyl-2-pyridin-2-ylpentyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- (3-methyl-2-pyridin-2-yl-pentyl) -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 137 mg (0.481 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 190.2 mg (0.962 mmol) 2-[l-(Chlormethyl)-2-methylbutyl]pyridin, das aus dem entsprechenden Ethylester durch Reduktion und anschließende Überführung des Alkohols in das Chlorid unter Standardbedingungen erhalten wird, zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 11 mg (5% d. Th.) Produkt als Öl. Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 137 mg (0.481 mmol) of the indazole from Example 2A with 190.2 mg (0.962 mmol) 2- [1- (chloromethyl) -2-methylbutyl] pyridine, which from the corresponding ethyl ester by reduction and subsequent conversion of the alcohol is obtained in the chloride under standard conditions, converted to the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 11 mg (5% of theory) of product as an oil.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 447 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.08 (t, IH), 8.61 (s, IH), 8.20 (d, IH), 8.11 (d, IH), 7.80-8.2 (m, breit, IH), 7.65 (dd, IH), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.25-7.39 (m, 4H), 4.89-5.08 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 1.80-1.96 (m, IH), 1.48-1.63 (m, IH), 1.12-1.40 (m, IH), 1.03 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.83 (t, 2H), 0.77 (d, IH). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.08 (t, IH), 8.61 (s, IH), 8.20 (d, IH), 8.11 (d, IH), 7.80-8.2 (m, broad, IH ), 7.65 (dd, IH), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.25-7.39 (m, 4H), 4.89-5.08 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 1.80-1.96 (m, IH ), 1.48-1.63 (m, IH), 1.12-1.40 (m, IH), 1.03 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.83 (t, 2H), 0.77 (d, IH).
Beispiel 31Example 31
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxopyridin-l(2H)-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-oxopyridin-l (2H) -yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 150 mg (0.53 mmol) des Indazols aus Beispiel 2A mit 157.6 mg (0.79 mmol) l-(2-Chlorethyl)pyridin-2(lH)-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 37 mg (17% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 1, 150 mg (0.53 mmol) of the indazole from Example 2A are reacted with 157.6 mg (0.79 mmol) of 1- (2-chloroethyl) pyridin-2 (1H) -one to give the corresponding indazole derivative. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 37 mg (17% of theory) of product as a solid.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 447 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSCMI6): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.03 (d, IH), 6.38 (d, IH), 5.95 (t, IH), 4.80 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.45 (t, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSCMI 6 ): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.27- 7.41 (m, 5H), 7.03 (d, IH), 6.38 (d, IH), 5.95 (t, IH), 4.80 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.45 (t, 2H).
Beispiel 32Example 32
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propyl]-2H-indazol-6- carboxamid N- (3-chlorobenzyl) -2- [2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -propyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 53.47 mg (0.24 mmol) 2-Pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)propan-l- amin (Beispiel 24A) zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 14 mg ( 12% d. Th.) Produkt als Öl.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 53.47 mg (0.24 mmol) of 2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propane 1-amine (Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 14 mg (12% of theory) of product as an oil.
LCMS (Methode 2): Rt = 2.11 min. (m/z = 489 (M+H)+)LCMS (Method 2): R t = 2.11 min. (m / z = 489 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.09 (t, IH), 8.54 (d, IH), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.59 (dt, IH), 7.46 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, IH), 7.14 (d, IH), 4.71 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.63- 3.79 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, IH), 3.08 (dd, 2H), 1.82 (m, IH), 1.50-1.61 (m, IH), 1.28-1.47 (m, 2H), 0.98-1.22 (m, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.09 (t, IH), 8.54 (d, IH), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.59 (dt, IH), 7.46 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, IH), 7.14 (d, IH), 4.71 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.63- 3.79 (m, 3H ), 3.40-3.48 (m, IH), 3.08 (dd, 2H), 1.82 (m, IH), 1.50-1.61 (m, IH), 1.28-1.47 (m, 2H), 0.98-1.22 (m, 2H ).
Beispiel 33Example 33
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-chlor-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-4-cyano-2H-indazol-6- carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-chloro-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -4-cyano-2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 1 werden 80 mg (0.26 mmol) des Indazols aus Beispiel 22A mit 99.4 mg (0.52 mmol) 4-Chlor-l-(2-chlorethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung und Trennung der Isomeren über präp. HPLC 23 mg (19% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the procedure for the preparation of Example 1, 80 mg (0.26 mmol) of the indazole from Example 22A with 99.4 mg (0.52 mmol) of 4-chloro-l- (2-chloroethyl) -3,5-dimethyl-lH-pyrazole to the corresponding Indazole derivative implemented. Obtained after purification and separation of the isomers on prep. HPLC 23 mg (19% of theory) of product as a solid.
MS (DCI, NH3): m/z = 467 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (t, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.29-7.44 (m, 4H), 4.90 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.52 (d, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).MS (DCI, NH 3): m / z = 467 (M + H) +. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.31 (t, IH), 8.63 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.29-7.44 (m, 4H ), 4.90 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.52 (d, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Beispiel 34Example 34
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(3,5-diniethyl-lH-pyrazol-l-yl)propyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (3,5-diniethyl-lH-pyrazol-l-yl) propyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.157 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 35.5 mg (0.157 mmol) 2-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)propan-l-amin Dihydrochlorid zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 11 mg (16% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 35.5 mg (0.157 mmol) of 2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) propan-1-amine dihydrochloride converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 11 mg (16% of theory) of product.
MS (DCI, NH3): m/z = 422.5 (M+H)+.MS (DCI, NH 3): m / z = 422.5 (M + H) +.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.13 (t, IH), 8.20 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.28-7.41 (m, 5H), 4.83 (m, IH), 4.75 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.43 (d, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.13 (t, IH), 8.20 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.28- 7.41 (m, 5H), 4.83 (m, IH), 4.75 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
Beispiel 35Example 35
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)propyl]-2H-indazol-6- carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -propyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.158 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 139.4 mg (0.633 mmol) 2-Pyridin-2-yl-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)propan-l- amin (hergestellt analog 2x1 Beispiel 24A) zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 14 mg (12% d. Th.) diastereomerenreines Produkt als Öl.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.158 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 139.4 mg (0.633 mmol) of 2-pyridin-2-yl-3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) propane l- amine (prepared analogously to 2x1 Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 14 mg (12% of theory) diastereomerically pure product as an oil.
LCMS (Methode 2): R, = 2.11 min. (m/z = 489 (M+H)*)LCMS (method 2): R, = 2.11 min. (m / z = 489 (M + H) *)
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.09 (t, IH), 8.54 (d, IH), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.59 (dt, IH), 7.46 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, IH), 7.14 (d, IH), 4.71 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.63- 3.79 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, IH), 3.08 (dd, 2H), 1.82 (m, IH), 1.50-1.61 (m, IH), 1.28-1.47 (m, 2H), 0.98-1.22 (m, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.09 (t, IH), 8.54 (d, IH), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.59 (dt, IH), 7.46 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.19 (dd, IH), 7.14 (d, IH), 4.71 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.63- 3.79 (m, 3H ), 3.40-3.48 (m, IH), 3.08 (dd, 2H), 1.82 (m, IH), 1.50-1.61 (m, IH), 1.28-1.47 (m, 2H), 0.98-1.22 (m, 2H ).
Beispiel 36Example 36
N-[5-Chlor-2-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)benzyl]-2-(2-ethylbutyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- [5-chloro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) benzyl] -2- (2-ethylbutyl) -2H-indazole-6-carboxamide
13.6 mg (0.055 mmol) der Säure aus Beispiel 26A werden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt und 14.9 mg (0.072 mmol) l-[5-CMor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)phenyl]methanamin (J. Med. Chem. 2004, 47, 2995-3008), 10.08 mg (0.083 mmol) DMAP und 21.09 mg (0.11 mmol) EDC werden dazugegeben. Man rührt die Suspension für 24 h bei RT. Man gibt Zitronensäurelösung zu und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trennung über präp. HPLC erhält man 3 mg (12% d. Th.) des Produktes als Öl.13.6 mg (0.055 mmol) of the acid from Example 26A are initially charged in 3 ml of dichloromethane and 14.9 mg (0.072 mmol) of 1- [5-CMor-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] Methanamine (J. Med. Chem. 2004, 47, 2995-3008), 10.08 mg (0.083 mmol) of DMAP and 21.09 mg (0.11 mmol) of EDC are added thereto. The suspension is stirred for 24 h at RT. Add citric acid solution and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent and separation over prep. HPLC gives 3 mg (12% of theory) of the product as an oil.
LCMS (Methode 1): R, = 2.20 min. (m/z = 437 (M+H)+)LCMS (Method 1): R, = 2.20 min. (m / z = 437 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.49 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.59 (m, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 4.51 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 2.66 (s, breit, IH), 2.05 (pent, IH), 1.23-1.40 (m, 4H), 0.91 (t, 6H). Beispiel 37 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3): δ = 8:49 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.71 ( d, IH), 7.59 (m, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 4.51 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 2.66 (s, broad, IH), 2.05 (pent, IH), 1.23-1.40 (m, 4H), 0.91 (t, 6H). Example 37
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)pentyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) pentyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 45.22 mg (0.21 mmol) 3-[l-(Aminomethyl)butyl]-l,3-oxazolidin-2-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 35 mg (50% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 45.22 mg (0.21 mmol) of 3- [1- (aminomethyl) butyl] -1,3-oxazolidin-2-one to the corresponding indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 35 mg (50% of theory) of product.
MS (DCI, NH3): m/z = 457.8 (M+NH»)+.MS (DCI, NH 3): m / z = 457.8 (M + NH ") +.
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.14 (t, IH), 8.46 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.55-4.65 (m, IH), 4.50 (d, 2H), 4.12-4.28 (m, 3H), 3.71 (dd, IH), 3.37 (q, IH), 1.56-1.68 (m, IH), 1.44-1.55 (m, IH), 1.18-1.40 (m, 3H), 0.90 (t, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 9.14 (t, IH), 8.46 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 4.55-4.65 (m, IH), 4.50 (d, 2H), 4.12-4.28 (m, 3H), 3.71 (dd, IH), 3.37 (q, IH), 1.56- 1.68 (m, IH), 1.44-1.55 (m, IH), 1.18-1.40 (m, 3H), 0.90 (t, 3H).
Beispiel 38Example 38
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.157 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 24.4 mg (0.157 mmol) 2-(2-Chlorphenyl)ethylamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 13 mg (20% d. Th.) Produkt .Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 24.4 mg (0.157 mmol) of 2- (2-chlorophenyl) ethylamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 13 mg (20% of theory) of product.
MS (DCI, NH3): m/z = 424.4 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.12 (t, IH), 8.35 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.23 (d, IH), 7.51 (dd, IH), 7.44 (d, IH), 7.15-7.41 (m, 7H), 4.73 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.40 (t, 2H).MS (DCI, NH 3): m / z = 424.4 (M + H) +. 1 H-NMR (400MHz, DMSO-(I 6): δ = 9.12 (t, IH), 8:35 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.23 (d, IH), 7:51 (dd, IH) , 7.44 (d, IH), 7.15-7.41 (m, 7H), 4.73 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.40 (t, 2H).
Beispiel 39Example 39
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 50 mg (0.157 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 24.4 mg (0.157 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 11 mg (17% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 50 mg (0.157 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 24.4 mg (0.157 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) ethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 11 mg (17% of theory) of product.
MS (DCI, NH3): m/z = 420.4 (M+H)+.MS (DCI, NH 3): m / z = 420.4 (M + H) +.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.12 (t, IH), 8.31 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (t, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.12 (t, IH), 8.31 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.28- 7.41 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.67 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (t, 2H).
Beispiel 40Example 40
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-3-phenylpropyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) -3-phenylpropyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 57.84 mg (0.206 mmol) 3-(2-Amino-l-benzylethyl)-l,3-oxazolidin-2-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 41 mg (50% d. Th.) Produkt. MS (DCI, NH3): m/z = 505.8 (M+NK,)*.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 57.84 mg (0.206 mmol) of 3- (2-amino-1-benzylethyl) -1,3-oxazolidin-2-one to the corresponding Indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 41 mg (50% of theory) of product. MS (DCI, NH 3): m / z = 505.8 (M + NK,) *.
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.13 (t, IH), 8.49 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.19-7.41 (m, 8H), 4.65-4.75 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 4H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, IH), 3.36-3.46 (m, IH), 2.89-3.03 (m, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 9.13 (t, IH), 8.49 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.52 (dd, IH) , 7.19-7.41 (m, 8H), 4.65-4.75 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 4H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, IH), 3.36-3.46 ( m, IH), 2.89-3.03 (m, 2H).
Beispiel 41Example 41
N-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN - [(5-chloro-2-thienyl) methyl] -2- [2- (lH-pyrazol-l-yl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 5 werden 50 mg (0.195 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 13A mit 40.3 mg (0.273 mmol) 1 -(5-Chlor-2-thienyl)methanamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 46 mg (60% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 5, 50 mg (0.195 mmol) of the carboxylic acid from Example 13A are reacted with 40.3 mg (0.273 mmol) of 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. After purification, prep. HPLC 46 mg (60% of theory) of product.
MS (DCI, NH3): m/z = 386 (M+H)+.MS (DCI, NH 3): m / z = 386 (M + H) +.
1H-NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 9.22 (t, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.40 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-dβ): δ = 9.22 (t, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.40 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H).
Beispiel 42Example 42
N-(3-CUorbenzyl)-2-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-2-pyridin-2-ylbutyl]-2H-mdazol-6-carboxarnidN- (3-CUorbenzyl) -2- [4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -2-pyridin-2-yl-butyl] -2H-mdazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 174.2 mg (0.75 mmol) l-(4-Amino-3-pvridin-2-ylbutyl)pyrrolidin-2-on (Synthese analog Beispiel 24A) zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 4 mg (4% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 174.2 mg (0.75 mmol) of 1- (4-amino-3-pyridinyl-2-yl-butyl) -pyrrolidin-2-one (Synthesis analogous to Example 24A) to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 4 mg (4% of theory) of product.
LCMS (Methode 2): R, = 1.88 min. (m/z = 502 (M+H)+)LCMS (Method 2): R, = 1.88 min. (m / z = 502 (M + H) + )
Beispiel 43Example 43
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[4-methyl-2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)pentyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [4-methyl-2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) pentyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 48.9 mg (0.206 mmol) 3-[l-(Aminomethyl)-3-methylbutyl]-l,3-oxazolidin-2- on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 15 mg (20% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 48.9 mg (0.206 mmol) of 3- [1- (aminomethyl) -3-methylbutyl] -1,3-oxazolidin-2-one converted to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 15 mg (20% of theory) of product.
LCMS (Methode 4): R, = 2.13 min. (m/z = 455 (M+H)+)LCMS (Method 4): R, = 2.13 min. (m / z = 455 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.14 (t, IH), 8.47 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.27-7.42 (m, 4H), 4.54-4.63 (m, IH), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.14-4.35 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, IH), 3.78 (q, IH), 1.45-1.68 (m, 2H), 1.15-1.34 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 0.88 (d, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-Cl 6): δ = 9.14 (t, IH), 8:47 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7:52 (dd, IH), 7.27-7.42 (m, 4H), 4.54-4.63 (m, IH), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.14-4.35 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, IH), 3.78 (q, IH ), 1.45-1.68 (m, 2H), 1.15-1.34 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
Beispiel 44Example 44
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(3-cyclohexyl-2-pyridin-2-ylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- (3-cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-propyl) -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.159 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 57.33 mg (0.206 mmol) 3-Cyclohexyl-2-pyridin-2-ylpropan-l-amin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 20 mg (21% d. Th.) Produkt. Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.159 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 57.33 mg (0.206 mmol) of 3-cyclohexyl-2-pyridin-2-yl-propan-1-amine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 20 mg (21% of theory) of product.
LCMS (Methode 4): R, = 2.58 min. (m/z = 487 (MH-H)+)LCMS (Method 4): R, = 2.58 min. (m / z = 487 (MH-H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.10 (t, IH), 8.56 (d, IH), 8.17 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (dd, IH), 7.20-7.40 (m, 6H), 4.64-4.78 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.65-3.75 (m, IH), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.33-1.62 (m, 5H), 0.70-1.30 (m, 6H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 9.10 (t, IH), 8.56 (d, IH), 8.17 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (dd, IH), 7.20-7.40 (m, 6H), 4.64-4.78 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.65-3.75 (m, IH), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.33-1.62 (m, 5H ), 0.70-1.30 (m, 6H).
Beispiel 45Example 45
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-chlorphenyl)-2-(diethylamino)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-chlorophenyl) -2- (diethylamino) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 40.59 mg (0.179 mmol) l-(2-Chlorphenyl)-N1,N1-diethylethan-l,2- diamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 27 mg (40% d. Th.) Produkt.Analogously to the procedure for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 40.59 mg (0.179 mmol) of 1- (2-chlorophenyl) -N 1 , N 1 -diethylethane-l, 2-diamine to the corresponding Indazole derivative implemented. After purification, prep. HPLC 27 mg (40% of theory) of product.
LCMS (Methode 4): R, = 1.66 min. (m/z = 495 (MH-H)+)LCMS (Method 4): R, = 1.66 min. (m / z = 495 (MH-H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.08 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 7.22-7.40 (m, 7H), 4.97-5.09 (m, 2H), 4.77-4.85 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 0.87 (t, 6H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 9.08 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.46 (dd, IH) , 7.22-7.40 (m, 7H), 4.97-5.09 (m, 2H), 4.77-4.85 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 0.87 (t, 6H).
Beispiel 46Example 46
N-(3-Chlorbenzy])-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-piperidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid N- (3-Chlorbenzy]) - 2- [2- (4-methoxyphenyl) -2-piperidin-l-yl-ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 41.95 mg (0.179 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-piperidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 32 mg (45% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 41.95 mg (0.179 mmol) of 2- (4-methoxyphenyl) -2-piperidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 32 mg (45% of theory) of product.
LCMS (Methode 4): R, = 1.59 min. (m/z = 503 (M+H)+)LCMS (Method 4): R, = 1.59 min. (m / z = 503 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.08 (t, IH), 8.27 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.46 (dd, IH), 7.26-7.40 (m, 4H), 4.20 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.94-5.04 (m, IH), 4.76-4.86 (m, IH), 4.89 (d, 2H), 4.22 (t, IH), 3.71 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9:08 (t, IH), 8.27 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7:46 (dd, IH), 7.26- 7.40 (m, 4H), 4.20 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.94-5.04 (m, IH), 4.76-4.86 (m, IH), 4.89 (d, 2H), 4.22 (t, IH), 3.71 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 2H).
Beispiel 47Example 47
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-phenylethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-methylpiperazin-l-yl) -2-phenylethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 39.21 mg (0.179 mmol) 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)-2- phenylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 18 mg (26% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 4): Rt = 1.53 min. (m/z = 488 (M+H)*)Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.21 mg (0.179 mmol) of 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-phenylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 18 mg (26% of theory) of product. LCMS (Method 4): Rt = 1.53 min. (m / z = 488 (M + H) * )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (t, IH), 8.26 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.21-7.41 (m, 10H), 5.06 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.31 (m, IH), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.0-2.50 (m, 5H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.08 (t, IH), 8.26 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.21-7.41 (m, 10H), 5.06 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.31 (m, IH), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.0-2.50 (m, 5H).
Beispiel 48Example 48
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(2-morpholin-4-yl-2-phenylethyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- (2-morpholin-4-yl-2-phenylethyl) -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6 A mit 39.26 mg (0.179 mmol) 2-Mθφholin-4-yl-2-phenylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präp. HPLC 18 mg (26% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.26 mg (0.179 mmol) of 2-Mθφholin-4-yl-2-phenylethanamine to the corresponding indazole derivative. After purification, prep. HPLC 18 mg (26% of theory) of product.
LCMS (Methode 4): R4 = 1.83 min. (m/z = 475 (M+H)+)LCMS (Method 4): R 4 = 1.83 min. (m / z = 475 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.08 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.21-7.40 (m, 9H), 5.07 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.24 (t, IH), 2.47 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.90 (m, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.08 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7.21- 7.40 (m, 9H), 5.07 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.24 (t, IH), 2.47 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H) , 2.17 (t, 2H), 1.90 (m, 2H).
Beispiel 49Example 49
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-chlorphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-chlorophenyl) -2- (dimethylamino) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
228.5 mg (1.15 mmol) von l^-Chloφheny^-N'jN'-dimethylethan-l^-diamin werden in 6.5 ml Methanol gelöst, etwas Molsieb (4A) zugefügt und dann 300 mg (0.885 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A hinzugefügt. Man lässt für 15 h bei RT rühren und entfernt dann nach Abfiltrieren des Molsiebs alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Das gebildete Imin wird in 1.5 ml Triethylphosphit gelöst und 3 h auf 1050C unter Argon erhitzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 158 mg (37% d. Th.) Produkt als Feststoff. 228.5 mg (1.15 mmol) of 1-chloro-phenyl-N'-N'-dimethylethane-1-diamine are dissolved in 6.5 ml of methanol, some molecular sieves (4A) are added and then 300 mg (0.885 mmol) of the aldehyde from Example 6A added. The mixture is stirred for 15 h at RT and then removed by filtering off the molecular sieve, all the volatile components in vacuo. The imine formed is dissolved in 1.5 ml of triethyl phosphite and heated at 105 0 C under argon for 3 h. Purification by preparative HPLC gives 158 mg (37% of theory) of product as a solid.
LCMS (Methode 7): R, = 2.39 min. (m/z = 467 (M+H)*)LCMS (Method 7): R, = 2.39 min. (m / z = 467 (M + H) *)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.09 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.21-7.41 (m, 8H), 5.05 (dd, IH), 4.83 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.20 (s, 6H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.09 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.59 (d, IH), 7.21- 7.41 (m, 8H), 5.05 (dd, IH), 4.83 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.20 (s, 6H).
Beispiel 50Example 50
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-chloφhenyl)-2-pyrrolidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-chloφhenyl) -2-pyrrolidin-l-yl-ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 40.23 mg (0.179 mmol) 2-(2-Chlorphenyl)-2-pyrrolidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 29.7 mg (44% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 40.23 mg (0.179 mmol) of 2- (2-chlorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29.7 mg (44% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 1): R, = 1.59 min. (m/z = 493 (M+H)+)LCMS (method 1): R, = 1.59 min. (m / z = 493 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.09 (t, IH), 8.15 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, IH), 5.0 (dd, IH), 4.80 (dd, IH), 4.65 (t, IH), 4.48 (d, 2H), 2.4-2.62 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.09 (t, IH), 8.15 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.45 ( d, IH), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, IH), 5.0 (dd, IH), 4.80 (dd, IH), 4.65 (t, IH), 4.48 (d, 2H), 2.4-2.62 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H).
Beispiel 51Example 51
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-fluorphenyl)-2-mθφholin-4-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid N- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-fluorophenyl) -2-mθφholin-4-yl-ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 40.15 mg (0.179 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-morpholin-4- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 24.3 mg (35% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 40.15 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2-morpholin-4-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 24.3 mg (35% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 1): R, = 1.96 min. (m/z = 493 (M+H)+)LCMS (Method 1): R, = 1.96 min. (m / z = 493 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 9.09 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 6H), 7.11 (t, 2H), 5.06 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.26 (t, IH), 3.51 (t, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 9.09 (t, IH), 8.25 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.27-7.40 (m, 6H), 7.11 (t, 2H), 5.06 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.49 (d, 2H), 4.26 (t, IH), 3.51 (t, 4H) , 2.40-2.50 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H).
Beispiel 52Example 52
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-fluoφhenyl)-2-pyrrolidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-fluoφhenyl) -2-pyrrolidin-l-yl-ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 37.3 mg (0.179 mmol) 2-(2-Fluorphenyl)-2-pyrrolidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 29.7 mg (44% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 37.3 mg (0.179 mmol) of 2- (2-fluorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29.7 mg (44% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 8): R, = 1.56 min. (m/z = 477 (M+H)+)LCMS (Method 8): R, = 1.56 min. (m / z = 477 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, IH), 8.19 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.14 (t, IH), 7.04 (t, IH), 5.03 (dd, IH), 4.83 (dd, IH), 4.54 (t, IH), 4.48 (d, 2H), 2.4-2.55 (m, 4H), 1.60-1.67 (m, 4H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.09 (t, IH), 8.19 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.42-7.51 (m, 2H ), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.14 (t, IH), 7.04 (t, IH), 5.03 (dd, IH), 4.83 (dd, IH), 4.54 (t, IH), 4.48 (d, 2H), 2.4-2.55 (m, 4H), 1.60-1.67 (m, 4H).
Beispiel 53Example 53
N-(3-Chlorbenzyl)-2-{2-moφholin-4-yl-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-2H-indazol-6- carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- {2-morpholin-4-yl-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 58.48 mg (0.172 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 75 mg (0.224 mmol) 2-Morpholin-4-yl-2-[2-(trifluormethyl)- phenyl]ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 30 mg (29% d. Th.) Produkt als Feststoff.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 58.48 mg (0.172 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 75 mg (0.224 mmol) of 2-morpholin-4-yl-2- [2- (trifluoromethyl) -phenyl] ethanamine to the corresponding indazole derivative implemented. After purification by preparative HPLC, 30 mg (29% of theory) of product are obtained as solid.
LCMS (Methode 5): R, = 2.52 min. (m/z = 543 (M+H)+)LCMS (Method 5): R, = 2.52 min. (m / z = 543 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.07 (t, IH), 8.16 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 7.64 (d, IH), 7.48 (t, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.08 (dd, IH), 4.83 (dd, IH), 4.41-4-52 (m, 3H), 3.51 (t, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.07 (t, IH), 8.16 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.75 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 7.64 ( d, IH), 7.48 (t, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.08 (dd, IH), 4.83 (dd, IH), 4.41-4-52 (m, 3H), 3.51 (t, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H).
Beispiel 54Example 54
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(diethylamino)-2-phenylethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (diethylamino) -2-phenylethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 34.4 mg (0.179 mmol) N'^'-Diethyl-l-phenylethan-l^-diamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 26 mg (41% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 34.4 mg (0.179 mmol) of N'-diethyl-1-phenylethane-1-diamine converted to the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 26 mg (41% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 8): R, = 1.57 min. (m/z = 461 (M+H)+)LCMS (Method 8): R, = 1.57 min. (m / z = 461 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.08 (t, IH), 8.29 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.22-7.40 (m, 9H), 5.0-5.1 (m, IH), 4.79-4.91 (m, IH), 4.53-4.65 (m, IH), 4.48 (d, 2H), 3.99- 4.09 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)5 1.20 (t, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.08 (t, IH), 8.29 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.22- 7.40 (m, 9H), 5.0-5.1 (m, IH), 4.79-4.91 (m, IH), 4.53-4.65 (m, IH), 4.48 (d, 2H), 3.99-4.09 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 1.25 (t, 3H) 5 1.20 (t, 3H).
Beispiel 55Example 55
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidin-l-yl-ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 39.44 mg (0.179 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 19 mg (27% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.44 mg (0.179 mmol) 2- (4-methoxyphenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 19 mg (27% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 5): R, = 1.61 min. (m/z = 489 (M+H)+)LCMS (Method 5): R, = 1.61 min. (m / z = 489 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.11 (t, IH), 8.16 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.09-7.19 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.92-5.07 (m, IH), 4.68-4.82 (m, IH), 4.49 (d, 2H), 4.0-4.08 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.6-1.75 (m, 4H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.11 (t, IH), 8.16 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.66 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.28- 7.40 (m, 4H), 7.09-7.19 (m, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.92-5.07 (m, IH), 4.68-4.82 (m, IH), 4.49 (d, 2H), 4.0- 4.08 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.6-1.75 (m, 4H).
Beispiel 56Example 56
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-fluoφhenyl)-2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]-2H-indazol-6- carboxamid N- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-fluoro-phenyl) -2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 42.48 mg (0.179 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-l- yl)ethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 10 mg (11 % d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 42.48 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethanamine give the corresponding indazole derivative implemented. After purification via preparative HPLC, 10 mg (11% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 8): R1 = 1.61 min. (m/z = 506 (M+H)+)LCMS (Method 8): R 1 = 1.61 min. (m / z = 506 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 5.09 (dd, IH), 4.85 (dd, IH), 4.43-4.53 (m, 3H), 3.99-4.08 (m, 4H), 3.82-3.9 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, IH), 2.67 (s, 3H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.13 (t, IH), 8.34 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.25- 7.42 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 5.09 (dd, IH), 4.85 (dd, IH), 4.43-4.53 (m, 3H), 3.99-4.08 (m, 4H), 3.82-3.9 ( m, 3H), 3.14-3.23 (m, IH), 2.67 (s, 3H).
Beispiel 57Example 57
N-(3-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dipyridin-2-ylpropyl)-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- (2,3-dipyridin-2-yl-propyl) -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 159.3 mg (0.75 mmol) 2,3-Dipyridin-2-ylpropan-l-amin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 4 mg (4% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 159.3 mg (0.75 mmol) of 2,3-dipyridin-2-yl-propan-1-amine to give the corresponding indazole derivative. Purification by preparative HPLC gives 4 mg (4% of theory) of product.
LCMS (Methode 5): R, = 1.82 min. (m/z = 482 (M+H)+)LCMS (Method 5): R, = 1.82 min. (m / z = 482 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, IH), 8.53 (d, IH), 8.44 (d, IH), 8.19 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H)5 7.09-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.91 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, IH), 3.25 (dd, IH), 3.05 (dd, IH). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.09 (t, IH), 8.53 (d, IH), 8.44 (d, IH), 8.19 (d, 2H), 7.66 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H) 5 7.09-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, IH), 6.90 (d, IH) , 4.91 (dd, IH), 4.78 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, IH), 3.25 (dd, IH), 3.05 (dd, IH).
Beispiel 58Example 58
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(4-fluorphenyl)-2-pyrrolidin-l-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (4-fluorophenyl) -2-pyrrolidin-l-yl-ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 208.3 mg (0.179 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-pyrrolidin-l- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 29 mg (44% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 208.3 mg (0.179 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -2-pyrrolidin-1-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 29 mg (44% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 7) : R, = 2.49 min. (m/z = 477 (M+H)+)LCMS (Method 7): R, = 2.49 min. (m / z = 477 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.10 (t, IH), 8.15 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 4.99 (dd, IH), 4.71 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 3.95-4.13 (m, IH), 2.53-2.62 (m, 4H), 2.37-2.45 (m, 4H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.10 (t, IH), 8.15 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.36- 7.40 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 4.99 (dd, IH), 4.71 (dd, IH), 4.48 (d, 2H), 3.95-4.13 (m, IH), 2.53-2.62 (m, 4H), 2.37-2.45 (m, 4H).
Beispiel 59Example 59
N-(3-CWorbenzyl)-2-[2-(dimethylamino)-2-(4-methylphenyl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-CWorbenzyl) -2- [2- (dimethylamino) -2- (4-methylphenyl) ethyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 145.73 mg (0.33 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 178.3 mg (0.43 mmol) N1,N1-Dimethyl-l-(4-methylphenyl)ethan- 1,2-diamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 29.5 mg (17% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 5): R, = 1.63 min. (m/z = 447 (M+H)4)Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 145.73 mg (0.33 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 178.3 mg (0.43 mmol) of N 1 , N 1 -dimethyl-1- (4-methylphenyl) ethane-1,2-diamine zum implemented corresponding indazole derivative. Purification by preparative HPLC gives 29.5 mg (17% of theory) of product. LCMS (Method 5): R, = 1.63 min. (m / z = 447 (M + H) 4 )
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (t, IH), 8.27 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.01 (dd, IH), 4.76 (dd, IH), 4.48 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 6H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.09 (t, IH), 8.27 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.01 (dd, IH), 4.76 (dd, IH), 4.48 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 6H).
Beispiel 60Example 60
N-{5-Chlor-2-[2-(cyclopropylamino)-2-oxoethoxy]benzyl}-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]-2H- indazol-6-carboxamidN- {5-Chloro-2- [2- (cyclopropylamino) -2-oxoethoxy] benzyl} -2- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazole-6-carboxamide
23 mg (0.09 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 13A werden in DMF vorgelegt und 25.8 mg (0.134 mmol) EDC und 13.3 mg (0.1 mmol) HOBT zügegeben. Anschließend wird für 2 h bei RT gerührt. Danach werden 43 mg (0.12 mmol) 2-[2-(Aminomethyl)-4-chlorphenoxy]-N-cyclopropyl- acetamid, welches gemäß der in WO 98/31670 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, zugegeben und die Lösung für 16 h bei RT gerührt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 21.5 mg (49% d. Th.) Produkt.23 mg (0.09 mmol) of the carboxylic acid from Example 13A are initially charged in DMF and 25.8 mg (0.134 mmol) of EDC and 13.3 mg (0.1 mmol) of HOBT are added. The mixture is then stirred for 2 h at RT. Thereafter, 43 mg (0.12 mmol) 2- [2- (aminomethyl) -4-chlorophenoxy] -N-cyclopropyl-acetamide, which can be prepared according to the procedure described in WO 98/31670, added and the solution for 16 h at RT stirred. Purification by preparative HPLC gives 21.5 mg (49% of theory) of product.
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 493 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (t, IH), 8.21 (s, 2H), 8.14 (s, IH), 7.71 (d, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, IH), 6.11 (t, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.7-2.8 (m, IH), 0.56-0.71 (m, 4H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.0 (t, IH), 8.21 (s, 2H), 8.14 (s, IH), 7.71 (d, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, IH), 6.11 (t, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.7-2.8 (m, IH), 0.56-0.71 (m, 4H).
Beispiel 61Example 61
Ethyl(4-chlor-2- { [( {2-[2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-yl} carbonyl)amino]methyl} - phenoxy)acetat Ethyl (4-chloro-2- {[({2- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazol-6-yl} carbonyl) amino] methyl} phenoxy) acetate
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 60 werden 23 mg (0.09 mmol) der Säure aus Beispiel 13A mit 41.7 mg (0.12 mmol) Ethyl[2-(aminomethyl)-4-chlorphenoxy]acetat, welches gemäß der in WO 98/31670 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 8 mg (18% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 60, 23 mg (0.09 mmol) of the acid from Example 13A with 41.7 mg (0.12 mmol) of ethyl [2- (aminomethyl) -4-chlorophenoxy] acetate, which are described in WO 98/31670 Provision can be made, converted to the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 8 mg (18% of theory) of product.
LCMS (Methode 1): R, = 2.03 min. (m/z = 482 (M+H)+)LCMS (Method 1): R, = 2.03 min. (m / z = 482 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.21 (s, IH), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.46 (s, IH), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.21 (dd, IH), 6.82 (d, IH), 6.73 (d, IH), 6.04 (t, IH), 4.87 (t, 2H), 4.66-4.75 (m, 5H), 4.27 (q, 2H), 1.82-1.88 (m, IH), 1.28 (t, 3H). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3): δ = 8.21 (s, IH), 7:49 to 7:58 (m, 3H), 7:46 (s, IH), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.21 (dd, IH ), 6.82 (d, IH), 6.73 (d, IH), 6.04 (t, IH), 4.87 (t, 2H), 4.66-4.75 (m, 5H), 4.27 (q, 2H), 1.82-1.88 ( m, IH), 1.28 (t, 3H).
Beispiel 62Example 62
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-ylethyl]-2H-indazol-6-carboxamid TrifluoracetatN- (3-chlorobenzyl) -2- [2- (2-methoxyphenyl) -2-morpholin-4-ylethyl] -2H-indazole-6-carboxamide trifluoroacetate
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 19.6 mg (0.058 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 31 mg (0.075 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-morpholin-4- ylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 3 mg (8% d. Th.) Produkt als Feststoff. LCMS (Methode 7): R, = 2.56 min. (m/z = 505 (M+H)*)Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 19.6 mg (0.058 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 31 mg (0.075 mmol) of 2- (2-methoxyphenyl) -2-morpholin-4-ylethanamine to give the corresponding indazole derivative. Purification by preparative HPLC gives 3 mg (8% of theory) of product as a solid. LCMS (Method 7): R, = 2.56 min. (m / z = 505 (M + H) * )
Beispiel 63Example 63
N-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-2-(2-ethylbutyl)-2H-indazol-6-carboxamidN - [(5-chloro-2-thienyl) methyl] -2- (2-ethylbutyl) -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 36 werden 20 mg (0.081 mmol) der Säure aus Beispiel 26A mit 15.6 mg (0.11 mmol) l-(5-Chlor-2-thienyl)methanamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 21.3 mg (70% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 36, 20 mg (0.081 mmol) of the acid from Example 26A are reacted with 15.6 mg (0.11 mmol) 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 21.3 mg (70% of theory) of product.
MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 376 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 9.21 (t, IH), 8.45 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7.49 (d, IH), 6.96 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.55 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 1.9-2.01 (m, IH), 1.18-1.29 (m, 4H), 0.86 (t, 6H). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-(I 6): δ = 9.21 (t, IH) 8.45 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7:49 (d, IH) , 6.96 (d, IH), 6.90 (d, IH), 4.55 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 1.9-2.01 (m, IH), 1.18-1.29 (m, 4H), 0.86 (t , 6H).
Beispiel 64Example 64
2-(2-Azepan-l-yl-2-phenylethyl)-N-(3-chlorbenzyl)-2H-indazol-6-carboxamid2- (2-azepan-l-yl-2-phenylethyl) -N- (3-chlorobenzyl) -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 60.79 mg (0.138 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 39.1 mg (0.179 mmol) 2-Azepan-l-yl-2-phenylethanamin zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 13 mg (19% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 6, 60.79 mg (0.138 mmol) of the aldehyde from Example 6A are reacted with 39.1 mg (0.179 mmol) of 2-azepan-1-yl-2-phenylethanamine to give the corresponding indazole derivative. After purification via preparative HPLC, 13 mg (19% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 7): Rt = 2.54 min. (m/z = 487 (M+H)4) 1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6): δ = 9.10 (t, IH), 8.35 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.2-7.4 (m, 9H), 5.01 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.46-4.53 (m, 3H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 8H).LCMS (Method 7): R t = 2.54 min. (m / z = 487 (M + H) 4 ) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 9.10 (t, IH), 8.35 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.2-7.4 (m, 9H), 5.01 (dd, IH), 4.82 (dd, IH), 4.46-4.53 (m, 3H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 8H).
Beispiel 65Example 65
N-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-2-[2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl]-2H-indazol-6-carboxamidN - [(5-chloro-2-thienyl) methyl] -2- [2- (1H-pyrazol-1-yl) ethyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 36 werden 50 mg (0.20 mmol) der Säure aus Beispiel 13A mit 40.3 mg (0.27 mmol) l-(5-Chlor-2-thienyl)methanamin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 45.5 mg (60% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 36, 50 mg (0.20 mmol) of the acid from Example 13A are reacted with 40.3 mg (0.27 mmol) of 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 45.5 mg (60% of theory) of product.
MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 386 (M + H) + .
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.22 (t, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 6.96 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H). 1 H-NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.22 (t, IH), 8.14 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 6.96 ( d, IH), 6.90 (d, IH), 6.11 (s, IH), 4.90 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 4.55 (d, 2H).
Beispiel 66Example 66
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-2-pyridin-2-ylbutyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -2-pyridin-2-yl-butyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 6 werden 70 mg (0.187 mmol) des Aldehydes aus Beispiel 6A mit 174.2 mg (0.75 mmol) l-(4-Amino-3-pyridin-2-ylbutyl)pyrrolidin-2-on zum entsprechenden Indazolderivat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 4 mg (4% d. Th.) Produkt. LCMS (Methode 1): R1 = 1.75 min. (m/z = 502 (M+H)+)Analogously to the procedure for the preparation of Example 6, 70 mg (0.187 mmol) of the aldehyde from Example 6A with 174.2 mg (0.75 mmol) of 1- (4-amino-3-pyridin-2-yl-butyl) pyrrolidin-2-one to the corresponding indazole derivative implemented. Purification by preparative HPLC gives 4 mg (4% of theory) of product. LCMS (method 1): R 1 = 1.75 min. (m / z = 502 (M + H) + )
Beispiel 67Example 67
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxo-2-phenylpropyl]-2H-indazol-6-carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [3- (4-methylpiperazin-l-yl) -3-oxo-2-phenylpropyl] -2H-indazol-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 28 werden 35 mg (0.08 mmol) der Säure aus Beispiel 27 mit 11.3 mg (0.11 mmol) 1-Methylpiperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 10 mg (23% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 11.3 mg (0.11 mmol) of 1-methylpiperazine to give the corresponding amide. After purification via preparative HPLC, 10 mg (23% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 5): R, = 1.53 min. (m/z = 516 (M+H)*)LCMS (method 5): R, = 1.53 min. (m / z = 516 (M + H) * )
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.17 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.63 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.37 (s, IH), 7.17-7.33 (m, 8H), 6.48 (t, IH), 5.16 (dd, IH), 4.67 (d, 2H), 4.62 (d, IH), 4.58 (t, IH), 3.63 (m, IH), 3.43-3.53 (m, IH), 3.3-3.4 (m, IH), 3.2-3.29 (m, IH), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.55-1.8 (m, 2H). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3): δ = 8.17 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.63 (d, IH), 7:44 (d, IH), 7:37 (s, IH), 7.17- 7.33 (m, 8H), 6.48 (t, IH), 5.16 (dd, IH), 4.67 (d, 2H), 4.62 (d, IH), 4.58 (t, IH), 3.63 (m, IH), 3.43 -3.53 (m, IH), 3.3-3.4 (m, IH), 3.2-3.29 (m, IH), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.55-1.8 (m, 2H) ,
Beispiel 68Example 68
N-(3-Chlorbenzyl)-2-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxo-2-phenylpropyl]-2H-indazol-6- carboxamidN- (3-chlorobenzyl) -2- [3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -3-oxo-2-phenylpropyl] -2H-indazole-6-carboxamide
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 28 werden 35 mg (0.08 mmol) der Säure aus Beispiel 27 mit 12.2 mg (0.12 mmol) Piperidin-4-ol zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 15 mg (36% d. Th.) Produkt. Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 12.2 mg (0.12 mmol) of piperidin-4-ol to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 15 mg (36% of theory) of product.
LCMS (Methode 5): R, = 2.24 min. (m/z = 517 (M+H)*)LCMS (Method 5): R, = 2.24 min. (m / z = 517 (M + H) *)
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.12 (t, IH), 8.24 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.24-7.41 (m, 9H), 5.03 (dd, IH), 4.84 (dt, IH), 4.56-4.67 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.92-4.02 (m, IH), 3.59-3.76 (m, IH), 3.44-3.59 (m, IH), 2.92-3.18 (m, 2H), 1.32-1.6 (m, 2H), 1.08-1.2 (m, 2H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.12 (t, IH), 8.24 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.24- 7.41 (m, 9H), 5.03 (dd, IH), 4.84 (dt, IH), 4.56-4.67 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.92-4.02 (m, IH), 3.59-3.76 ( m, IH), 3.44-3.59 (m, IH), 2.92-3.18 (m, 2H), 1.32-1.6 (m, 2H), 1.08-1.2 (m, 2H).
Beispiel 69Example 69
Ethyl-1 -(3- {6-[(3-chlorbenzyl)carbamoyl]-2H-indazol-2-yl} -2-phenylpropanoyl)piperidin-4- carboxylatEthyl 1 - (3- {6 - [(3-chlorobenzyl) carbamoyl] -2H-indazol-2-yl} -2-phenylpropanoyl) piperidine-4-carboxylate
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 28 werden 35 mg (0.08 mmol) der Säure aus Beispiel 27 mit 19 mg (0.12 mmol) Ethyl-piperidin-4-carboxylat zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 30 mg (65% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 28, 35 mg (0.08 mmol) of the acid from Example 27 are reacted with 19 mg (0.12 mmol) of ethyl piperidine-4-carboxylate to give the corresponding amide. After purification by preparative HPLC, 30 mg (65% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 5): R, = 2.67 min. (m/z = 573 (M+H)+)LCMS (Method 5): R, = 2.67 min. (m / z = 573 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 9.1 (dt, IH), 8.24 (d, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.06 (dt, IH), 4.86 (dt, IH), 4.63 (dt, IH), 4.50 (d, 2H), 4.15 (dd, IH), 3.96 (dq, 2H), 3.85 (dd, IH), 2.9 (dt, IH), 2.6-2.72 (m, IH), 2.40-2.48 (m, IH), 1.4-1.75 (m, 2H), 1.12-1.38 (m, 2H), 1.09 (t, 3H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.1 (dt, IH), 8.24 (d, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.21- 7.41 (m, 9H), 5.06 (dt, IH), 4.86 (dt, IH), 4.63 (dt, IH), 4.50 (d, 2H), 4.15 (dd, IH), 3.96 (dq, 2H), 3.85 (dd, IH), 2.9 (dt, IH), 2.6-2.72 (m, IH), 2.40-2.48 (m, IH), 1.4-1.75 (m, 2H), 1.12-1.38 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
Beispiel 70Example 70
1 -(3- {6-[(3-Chlorbenzyl)carbamoyl]-2H-indazol-2-yl} -2-phenylpropanoyl)piperidin-4-carbonsäure 1 - (3- {6 - [(3-Chlorobenzyl) carbamoyl] -2H-indazol-2-yl} -2-phenylpropanoyl) piperidine-4-carboxylic acid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 13A werden 28 mg (0.049 mmol) des Esters aus Beispiel 69 mit Lithiumhydroxid zur entsprechenden Säure verseift. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 26 mg (99% d. Th.) Produkt.Analogously to the instructions for the preparation of Example 13A, 28 mg (0.049 mmol) of the ester from Example 69 are saponified with lithium hydroxide to the corresponding acid. After purification via preparative HPLC, 26 mg (99% of theory) of product are obtained.
LCMS (Methode 7): R1 = 3.39 min. (m/z = 545 (M+H)+)LCMS (Method 7): R 1 = 3.39 min. (m / z = 545 (M + H) + )
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.1 (s, br, IH), 9.11 (dt, IH), 8.24 (d, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (dd, IH), 7.48 (d, IH), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.04 (dd, IH), 4.84 (dt, IH), 4.57-4.69 (m, IH), 4.50 (d, 2H), 4.18 (dd, IH), 2.59-3.02 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, IH), 1.63-1.75 (m, IH), 1.04-1.58 (m, 4H). 1 H NMR (400MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.1 (s, br, IH), 9.11 (dt, IH), 8.24 (d, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (dd, IH), 7.48 (d, IH), 7.21-7.41 (m, 9H), 5.04 (dd, IH), 4.84 (dt, IH), 4.57-4.69 (m, IH), 4.50 (d, 2H), 4.18 (dd, IH), 2.59-3.02 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, IH), 1.63-1.75 (m, IH), 1.04-1.58 (m, 4H).
B) Bewertung der physiologischen WirksamkeitB) Assessment of physiological efficacy
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of thromboembolic disorders can be demonstrated in the following assay systems:
In vitro Enzym AssayIn vitro enzyme assay
Messung der Thrombin-HemmungMeasurement of thrombin inhibition
Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikrotiterplatten durchgeführt.To determine the thrombin inhibition of the substances listed above, a biochemical test system is used in which the reaction of a thrombin substrate is used to determine the enzymatic activity of human thrombin. Thrombin separates from the peptic substrate aminomethylcoumarin, which is measured fluorescently. The determinations are carried out in microtiter plates.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefugt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.Substances to be tested are dissolved in dimethyl sulfoxide at various concentrations and treated with human thrombin (0.06 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l NaCl for 15 min , 0.1% BSA [bovine serum albumin], pH 7.4) at 22 ° C. Subsequently, the substrate (5 .mu.mol / 1 Boc-Asp (OBzl) -Pro-Arg-AMC from Bachern) is added. After incubation for 30 min, the sample is excited at a wavelength of 360 nm and the emission is measured at 460 nm. The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-activity relationships.
Tabelle ATable A
Bestimmung der SelektivitätDetermination of selectivity
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden dieTo demonstrate the selectivity of the substances with respect to thrombin inhibition, the
Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentra- tionen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/1 Boc- Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC von Bachern für Faktor XIa, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzen- trations-Wirkungs-Beziehungen IC5o-Werte berechnet.Test substances were tested for their inhibition of other human serine proteases such as factor Xa, factor XIa, trypsin and plasmin. To determine the enzymatic activity of factor Xa (1.3 nmol / l from Kordia), factor XIa (0.4 nmol / l from Kordia), trypsin (83 mU / ml from Sigma) and plasmin (0.1 μg / ml from Kordia) these enzymes are dissolved (50 mmol / l tris). Buffer [C, C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide without test substance incubated. The enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 μmol / 1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern for factor Xa and trypsin, 5 μmol / 1 Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg). Bachem's AMC for factor XIa, 50 μmol / 1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachern for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (exclusively dimethylsulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 5 o values are calculated from the concentration-effect relationships.
Thrombin Plasma AssayThrombin plasma assay
In einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) in Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM KaCI + 10 mM CaCI2 + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 Well 's Al - A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierte Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma Bachern 1-1120, 50 μM Endkonz. im Well ) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfilter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC50 Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.In a 96-well flat-bottomed plate, 20 μl of substance dilution (in water) with 20 μl of ecarin (Ecarin reagent, Sigma E-0504, final concentration 20 mU / ml, 20 mU final concentration in the well) in Ca buffer (200 mM Hepes + 560 mM KaCl + 10 mM CaCl 2 + 0.4% PEG). In the first upper 3 wells Al - A3 only Ca buffer is added, these samples serve as unstimulated controls. Furthermore, 20 μl of fluorogenic thrombin substrate (Bachern 1-1120, 50 μM final conc. In the well) and 20 μl of citrated plasma (Octapharma) are added to each well and homogenized well. The plate is measured in Spectra fluor plus reader with an excitation filter 360 nm and emission filter 465 nm for 20 min. Every minute. The IC 50 value determination takes place after approx. 12 minutes, when 70% of the maximum value is reached.
Thrombin Generation Assav (Thrombogram)Thrombin Generation Assav (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.The effect of the test substances on the Thrombogram (thrombin generation assay according to Hemker) is determined in vitro in human plasma (Octaplas® from Octapharma).
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachern) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2 wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.In Thrombin Generation Assay according to Hemker, the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachern). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (PPP reagent: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity for calculating the thrombin activity in a sample with unknown amount of thrombin is needed. The test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 .mu.l of the test substance or the solvent, 76 .mu.l of plasma and 20 .mu.l of PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37.degree. After addition of 20 μl of 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM CaCl 2 , the thrombin generation is measured for 120 min every 20 s. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und start tail .By using the "thrombinoscope software", the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail.
Bestimmung der antϊkoagulatorischen WirkungDetermination of anticoagulant activity
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.The anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human, rabbit and rat plasma. For this purpose, blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9. The blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPIastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.The prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPIastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.The thrombin time (TT) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Thrombin Reagent from Roche). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of the thrombin reagent and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the thrombin time.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handeis- üblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaC^ die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.The activated partial thromboplastin time (APTT) is administered in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a hand usual test kit (PTT Reagent from Roche) determined. The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, the coagulation is triggered by addition of 25 mM CaC ^ and determines the time of coagulation. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the APTT.
Venöses Stase-Modell (Ratte)Venous stasis model (Rat)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem abgeklemmten Segment der Vena cava in Anlehnung an die von S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943 - 946 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wird unmittelbar vor der Stase-Induktion Thromboplastin (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, 0,5 mg/kg) über einen Katheter in der V. femoralis injiziert. Die V. cava wird 10 - 15 Sekunden nach der Thromboplastin-Iηjektion durch 0.8 - 1 cm voneinander entfernte Ligaturen abgebunden. 15 Minuten nach der Thromboplastin-Injektion werden die Thrombon entnommen und gewogen. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.Fasting male rats (strain: HSD CPB: WU) weighing 200-250 g are anesthetized with a Rompun / Ketavet solution (12 mg / kg / 50 mg / kg) or with Inactin (150-180 mg / kg). The formation of thrombus in a clamped segment of the vena cava is based on that of S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943-946. For this purpose, immediately before stasis induction thromboplastin (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, 0.5 mg / kg) is injected via a catheter in the femoral vein. The vena cava is ligated 10 - 15 seconds after the thromboplastin injection by 0.8 - 1 cm apart ligatures. 15 minutes after the thromboplastin injection, the thrombons are removed and weighed. The test substances are administered either intravenously via the caudal or penile vein, or orally by gavage, prior to application of the extracorporeal circuit.
Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)Arteriovenous shunt model (rat)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die vonFasting male rats (strain: HSD CPB: WU) weighing 200-250 g are anesthetized with a Rompun / Ketavet solution (12 mg / kg / 50 mg / kg) or with Inactin (150-180 mg / kg). The formation of thrombus in an arteriovenous shunt is based on that of
Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langenChristopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. For this purpose, the left jugular vein and the right carotid artery are dissected free. An extracorporeal shunt is placed between the two vessels by means of a 10 cm long polyethylene tube (PE 60). This polyethylene tube is in the middle in another 3 cm long
Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporalePolyethylene tube (PE 160), which included a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface. The extracorporeal
Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und derCirculation is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the
Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalenNylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test. The test substances are prepared before application of the extracorporeal
Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenCirculatory either intravenously administered via the tail or penile vein or orally by gavage animals. C) Exemplary embodiments of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).The mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules, after drying with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
Orale Suspension:Oral suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of rhodigel (xanthan gum) (FMC, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels is complete, it is stirred for about 6 hours. Intravenous solution:
Zusammensetzung:Composition:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke.1 mg of the compound of Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for injection purposes.
Herstellung:production:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfϊltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen. The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring. The solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 microns) and filled under aseptic conditions in heat sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindung der Formel1. Compound of the formula
in welcherin which
R für eine Verbindung der FormelR is a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,where * is the point of attachment to the indazole,
R6 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, d-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, dC 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl, and C r C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, R7 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C1-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci -C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 - alkoxycarbonyl and Ci-C4-alkylaminocarbonyl, R 7 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroaryl stands,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei derwherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the
5 Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Q-5 substituent is selected from the group consisting of hydroxy, Q-
C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-AUCyItMo, CrC4-Alkylcarbonyl, Q- C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4-C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -AUCyItMo, C r C 4 alkylcarbonyl, QC 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, QC 4 -
Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,Alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
10 worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, C1-C4-AUCyI, Q-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Q-C4-Wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, C 1 -C 4 -AUCyI, QC 4 alkoxy , C r C 4 alkylthio, QC 4 -
15 Alkylamino, Q-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Q-15 alkylamino, QC 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and Q-
C4-Alkylaminocarbonyl,C 4 alkylaminocarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinanderwherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently
20 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,20 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Q-C4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, QC 4 - alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
25 wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mitWherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted with
1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, Ci-C 4 alkyl, QC 4 - alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci- C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, QC 4 -
30 Alkoxycarbonyl und Q-Q-Alkylaminocarbonyl,30 alkoxycarbonyl and Q-Q-alkylaminocarbonyl,
und wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C,-C4- Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,and wherein heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C, -C 4 - alkylamino, C] -C 4 alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
R8 für C1-C6-AIlCyI, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 8 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C]-C4-where cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C] -C 4 -
Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,Alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl, and C r C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Q-Q-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci C 4 alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, QQ-alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
R9 für Ci-C6-Alkyl, C1-C4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 9 is C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Q- C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, C,-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, Q-C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylamino, C, -C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl , C, -
C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Cj-C4-C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, Cj-C 4 -
Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,Alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, C1-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylthio, C1-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und C1- C4-Alkylaminocarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, -C 4 alkoxycarbonyl and C 1 - C 4 alkylaminocarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C]-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,Substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C] -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 alkylthio, C 1 - C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and C 1 C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Oxo, CrC4-Alkyl, C1-C4-wherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, oxo, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 -
Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkylaminocarbonyl,Alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C] -C4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl and C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl,
undand
wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C1-C4- Alkylamino, C1 -C4- Alkylcarbonyl und Cj-Q-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alkylamino, C 1 -C 4 - alkylcarbonyl, and Cj-Q-alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-C3-AUCyI, C1-C3-AIkOXy, d-C3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylthio or cyclopropyl,
wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,wherein alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
R3 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff oder C1 -C4- Alkyl steht,R 3 is hydrogen or C r C 4 alkyl, R 4 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
oderor
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobutyl-Ring,R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl, Methoxy und 1,2,4-Triazol-l-yl,wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl, methoxy and 1,2,4-triazol-1-yl,
worin Methoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus CpC4-wherein methoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of CpC 4 -
Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und C3-C6-Alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and C 3 -C 6 -
Cycloalkylaminocarbonyl,cycloalkylaminocarbonyl,
undand
wobei 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,Group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass2. A compound according to claim 1, characterized in that
R1 für eine Verbindung der FormelR 1 for a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,where * is the point of attachment to the indazole,
R6 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy und C) - C4-Alkylamino,R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, wherein heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy and C) - C 4 alkylamino,
5 und5 and
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C]-C4- 10 Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und Ci-C4-Alkylaminocarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 -alkylamino and C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
R7 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,R 7 is hydrogen, Ci-C 6 alkyl, C r C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or is 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei derwherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the
15 Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis15 substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to
7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo,wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo,
20 Ci-C4-AIkVl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Q-C4-20 Ci-C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, QC 4 -
Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinanderwherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently
25 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,25 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,- C4-Alkylamino, d-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, - C 4 -alkylamino, dC 4 alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mitwherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted with
30 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C]-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,30 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C] -C 4 - Alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and QC 4 - alkoxycarbonyl,
R8 für Q-Cβ-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,R 8 is Q-Cβ-alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substiruenten, wobei die Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy und Q- C4-Alkylamino,wherein heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 Substiruenten, wherein the Substiruenten are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, Ci-C 4 -alkoxy and Q C 4 alkylamino,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3
Substiruenten, wobei die Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, Q-C4-Alkylamino und Q-C4-Alkylaminocarbonyl,Substiruenten, wherein the Substiruenten are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, QC 4 - alkoxy, QC and QC 4 alkylamino 4 alkylaminocarbonyl,
R9 für CrQrAlkyl, Q-Q-Alkylamino, Q-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,R 9 is CrQrAlkyl, QQ-alkylamino, QC 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substiruenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylarnino, Q-C4- Alkylcarbonyl und Q-C4-Alkoxycarbonyl,wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, QC 4 alkyl, QC 4 alkoxy, QC 4 alkylarnino, QC 4 - alkylcarbonyl and QC 4 alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-in which phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, QC 4 alkyl, QC 4 alkoxy, Q-
C4-Alkylamino, Ci -C4- Alkylcarbonyl und Q-C4-Alkoxycarbonyl, undC 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl and QC 4 alkoxycarbonyl, and
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und C,-C4-wherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 - alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and C, -C 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C3-AIkVl, Ci-C3-Alkoxy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,R 2 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 3 -alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C r C 3 is alkylthio or cyclopropyl,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 3 is hydrogen or methyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 4 is hydrogen or methyl,
oderor
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring,R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring,
R5 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,R 5 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl,
wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dassConnection according to one of claims 1 or 2, characterized in that
R1 für eine Verbindung der FormelR 1 for a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist, R6 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,where * is the point of attachment to the indazole, R 6 is C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-AIlCyI,where heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R7 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- biswherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to
7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und CrC4- Alkyl,wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo and C r C 4 alkyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4- Alkyl und CrC4-Alkoxy,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, Ci-C 4 - alkyl and C r C 4 alkoxy,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl, R8 für Ci-Cö-Alkyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl, R 8 is C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,where heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und Ci-Gj-Alkoxy,where phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C -alkoxy,
R9 für C]-C6-Alkyl, C,-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,R 9 is C] -C6 alkyl, C, -C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- biswherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to
7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4- Alkyl,wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo and Ci-C 4 - alkyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4- Alkyl und C,-C4-Alkoxy,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, Ci-C 4 - alkyl and C, -C 4 alkoxy,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl, R2 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl, R 2 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 3 is hydrogen or methyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 4 is hydrogen or methyl,
R5 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,R 5 is phenyl or 2-thienyl,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei derwherein phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl, Ethinyl und Methoxy,Substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine, methyl, ethynyl and methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass4. A compound according to any one of claims 1 to 3, characterized in that
R1 für eine Verbindung der FormelR 1 for a compound of the formula
steht,stands,
wobei * die Anknüpfstelle an das Indazol ist,where * is the point of attachment to the indazole,
R6 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 6 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,where heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-AIkOXy,Aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R7 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,wherein heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4- Alkyl und CrC4-Alkoxy,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, Ci-C 4 - alkyl and C r C 4 alkoxy,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted by a substituent oxo,
R8 für Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 8 is phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,where heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl und CrC4-Alkoxy,Aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl and C r C 4 alkoxy,
R9 für Ci-Cβ-Alkyl, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkoxycarbonyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht, R9 is Ci-Cβ alkyl, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkoxycarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 7-membered heterocyclylcarbonyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei derwherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,Substituent is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, undwherein heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo, and
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-C4- Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, Ci-C 4 - alkyl and Ci-C 4 alkoxy,
undand
wobei Heterocyclyl und Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,where heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be substituted by a substituent oxo,
R2 für Wasserstoff oder Methoxy steht,R 2 is hydrogen or methoxy,
R3 für Wasserstoff steht,R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,R 5 is phenyl or 2-thienyl,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl,wherein phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine and methyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach VerfahrenA process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that according to methods
[A] eine Verbindung der Formel[A] a compound of the formula
in welcherin which
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel R3V R4 R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1, with a compound of formula R 3 VR 4
H2N XR5 P).H 2 NX R5 P ) .
in welcherin which
R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,R, R and R have the meaning given in claim 1,
mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt wird,is reacted with dehydrating reagents,
oderor
[B] eine Verbindung der Formel[B] a compound of the formula
in welcherin which
R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given in claim 1,
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
R'-X (V),R'-X (V),
in welcherin which
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, undR 1 has the meaning given in claim 1, and
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,X is halogen, preferably bromine or chlorine,
in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und anschließend die Regioisomere chromatographisch getrennt werden,is reacted in the presence of a base and then the regioisomers are separated by chromatography,
oderor
[C] eine Verbindung der Formel [C] a compound of the formula
in welcherin which
R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given in claim 1,
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
R'-NH2 (VJI),R'-NH 2 (VJI),
in welcherin which
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,R 1 has the meaning given in claim 1,
in einer zweistufigen Reaktion zunächst mit Dehydratisierungsreagentien unter Bildung des Imins und anschließend unter reduzierenden Bedingungen zyklisiert werden.in a two-step reaction, first cyclized with dehydrating reagents to form the imine and then under reducing conditions.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.6. A compound according to any one of claims 1 to 4 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.7. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen8. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic
Erkrankungen.Diseases.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.9. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 4 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.10. Medicament according to claim 9 for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 9 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels. 11. A method for combating cardiovascular diseases in humans and animals by administering a therapeutically effective amount of at least one compound according to any one of claims 1 to 4, a drug according to claim 9 or a medicament obtained according to claim 7 or 8.
12. Kombinationen enthaltend12. Combinations containing
A) mindestens eine Verbindung der Formel (I) undA) at least one compound of the formula (I) and
B) mindestens einen anderen pharmazeutischen Wirkstoff.B) at least one other pharmaceutical agent.
13. Kombinationen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der andere pharmazeutische Wirkstoff ein Plättchenaggregationshemmer, Antikoagulants,13. Combinations according to claim 12, characterized in that the other active pharmaceutical ingredient is a platelet aggregation inhibitor, anticoagulants,
Fibrinolytika, Lipidsenker, Koronartherapeutika und/oder Vasodilatator ist.Fibrinolytika, lipid-lowering, coronary and / or vasodilator is.
14. Kombinationen nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der andere pharmazeutische Wirkstoff Rivaroxaban ist. 14. Combinations according to claim 12 or 13, characterized in that the other active pharmaceutical ingredient is rivaroxaban.
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