EP2034961A1 - Solubilisatformulierungen - Google Patents

Solubilisatformulierungen

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EP2034961A1
EP2034961A1 EP07728370A EP07728370A EP2034961A1 EP 2034961 A1 EP2034961 A1 EP 2034961A1 EP 07728370 A EP07728370 A EP 07728370A EP 07728370 A EP07728370 A EP 07728370A EP 2034961 A1 EP2034961 A1 EP 2034961A1
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EP
European Patent Office
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emulsion according
liquid aqueous
micellar emulsion
micellar
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07728370A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gertrud Langhoff
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Original Assignee
Individual
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Publication date
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Priority to EP07728370A priority Critical patent/EP2034961A1/de
Publication of EP2034961A1 publication Critical patent/EP2034961A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
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    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
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    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Definitions

  • the invention relates to liquid, aqueous micellar emulsions comprising one or more phospholipid (s), a micelle stabilizer consisting of carnitine and / or a physiologically tolerated carnitine derivative and / or polyols, and a radical scavenger selected from the group consisting of ascorbic acid and / or alkali metal and / or alkaline earth metal salts of ascorbic acid and / or esters of one or more organic acid (s) with ascorbic acid and / or physiologically acceptable derivatives of ascorbic acid.
  • phospholipid s
  • a micelle stabilizer consisting of carnitine and / or a physiologically tolerated carnitine derivative and / or polyols
  • a radical scavenger selected from the group consisting of ascorbic acid and / or alkali metal and / or alkaline earth metal salts of ascorbic acid and / or esters of one or more organic acid (s) with ascor
  • the invention relates to a process for the preparation of solid compositions and to cosmetic or pharmaceutical or dietetic formulations which contain an emulsion or a powder produced therefrom or use such a composition as an additive. Furthermore, the invention relates to drinks, lozenges and chewy masses containing the emulsion or a powder produced therefrom.
  • DE 102 55 195 A1 describes micellar water-soluble concentrates of fatty substances with the aid of combinations of phospholipids or lecithins and highly concentrated aqueous solutions of polyols or carbohydrates, the concentration of the polyol or carbohydrate solutions being between 30 and 99% by weight, the ratio of lecithin to lipid between 1: 1 and 1:10 and the concentration of the lecithin / lipid mixture in the polyol or carbohydrate solution is between 10% and 90% by weight.
  • the formulations disclosed in DE 102 55 195 A1 have very high amounts of carbohydrates, in particular fructose. This results in carbohydrates, in particular fructose, considerable physiological disadvantages, in particular as regards the use in the field of pharmaceutical technology and dietary formulations.
  • the formulations described do not provide the substances to be solubilized with adequate protection against attack by radicals and against enzymatic decomposition, as may occur especially in aqueous solutions.
  • the long-term degradation of fatty acids in phosphatidylcholine by free-radical processes is taken into account in the formulation.
  • the formulations disclosed in DE 102 55 195 Al lead the body to large amounts of sugar.
  • fructose Fructose is taken insulin-independently in the body and metabolized in the cells by phospholiprolytes once as fast as glucose. newer Studies have shown that after eating fructose, large amounts of fats are produced in the liver and passed on to the blood.
  • fructose-containing foods These mainly include granulated sugar (sucrose). It is therefore necessary to minimize the content of fructose in pharmaceutical or dietetic products. In addition, over-consumption of fructose is believed to increase cholesterol. Furthermore, high fructose intake causes calcium uptake in the body to be disturbed. Since fructose can be rapidly broken down into pyruvic acids in the body, there are also indirect problems with calcium absorption. The use of products with a high fructose content, for example in dietetics or pharmacy, may thus have adverse consequences for the consumer in the long term also with regard to the calcium balance. DE 102 55 195 Al expressly dispenses with a further use of preservatives.
  • WO 2006/042574 A2 discloses solubilizate formulations consisting of an aqueous solution of alkali metal and / or alkaline earth metal salts of ascorbic acid and an emulsifier having an HLB value of 9 to 18, in particular polysorbate for foods, cosmetics and the like.
  • EP-A2-0 206 240 discloses solid pharmaceutical compositions containing carnitine, lecithin and other common additives. The solid formulations are processed into chewable tablets.
  • US-B1,573,299 discloses topically applied gels and creams. However, the formulations are neither a micellar emulsion with an average micelle size of 3 to 250 nm, nor are the gels and creams disclosed transparent.
  • US-5,922,331 discloses a skin cream composition comprising water, long-chain fatty acid esters of ascorbic acid, short-chain carboxylic acid esters of tocopherol and a glyceryl ester complex, as well as several other complexes of widely varying composition.
  • the formulations disclosed in the prior art also have the disadvantage that the absorption rate of the solubilized active ingredients is too low, the solubilization can not be carried out with sufficiently high concentrations of active ingredient or the physiological compatibility is not guaranteed.
  • the object of the present invention is to provide long-term stable emulsions which are suitable for effectively solubilizing hydrophilic as well as in particular lipophilic substances, at the same time enabling a high physiological compatibility as well as rapid absorption of the composition by the body.
  • the aqueous, micellar emulsions according to the invention comprise one or more phospholipid (s).
  • Phospholipids are phosphoric diesters or monoesters which, owing to their fat-like solubility properties, are expected to be lipids due to the lipophilic and hydrophilic components and are involved in the organism as membrane lipids in the construction of layer structures of the membrane. Phospholipids are particularly abundant in the brain and myelin. A particular group of phospholipids derived from sphingosine are the so-called phosphosphingolipids.
  • the compositions of the invention preferably contain phospholipids which are derivatives of glycerol and are also referred to as phosphoglycerides or phosphatides.
  • Cardiolipins (1,3-bisphosphatidylglycerols) are phospholipids isolated from mitochondrial membranes of the heart muscle and composed of two glycerol-linked phosphatidic acids. Lysophospholipids are obtained when phospholipids cleave an acyl (fatty acid) residue by phospholipase A; Example: lysolecithins. Phosphatases and the like Phosphodiesterases such as phospholipases C and D, on the other hand, cleave phospholipids on the phosphate bonds.
  • the phospholipids also include the plasmalogens, in which instead of a fatty acid in the 1-position, an aldehyde (in the form of an enol ether) is bound; the phosphatidylcholines corresponding O-1-sn-alkenyl verb. z. B. called Phosphatidalcholine.
  • plasmalogen the collective name plasmenic acids derived phospholipids with an enol ether group in 1-, one (unsaturated) acyl group in 2- and one Phosphoric acid group in the 3-position; the corresponding 1-alkyl ether derivatives are called plasmic acids and desacylated derivatives, for example lysoplasmenylserine.
  • PAF platelet-activating factor
  • Phosphatidyl-L-serines and phosphatidylinositols are formed by enzymatic reaction of L-serine or myo-inositol with 3-CDP-1,2-diacyl-sn-glycerols to release cytidine-5'-monophosphate.
  • Phosphatidylethanolamines are formed by decarboxylation of phosphatidyl-L-serines, phosphatidylcholines in turn by stepwise methylation of ethanolamine derivatives.
  • released choline and ethanolamine can be activated with the aid of cytidine-5'-triphosphate to the CDP derivatives and then react with 1,2-diacyl-sn-glycerols with cleavage of CMP to the corresponding phosphoglycerides.
  • the emulsions according to the invention particularly preferably contain lecithin as phospholipid.
  • Lecithin is the group name for those glycerophospholipids which are formed from fatty acids, glycerol and phosphoric acid and choline by esterification.
  • AIIg Structure of lecithins; R1, R2: typically unbranched aliphatic radicals having 15 or 17 carbon atoms and up to 4 cis double bonds.
  • ⁇ -lecithin the phosphoric acid residue esterified with choline is bound to the mediate hydroxyl group of a glyceride.
  • the diversity of the fatty acid residues R 1 and R 2 results in a large number of different lecithins. Extractions of biological material always give mixtures.
  • a soybean lecithin fraction contains palmitic acid, stearic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid.
  • the saturated fatty acid is esterified with the primary, the unsaturated with the secondary hydroxy group of glycerol.
  • the emulsions according to the invention comprise phospholipid which has been obtained from soybean and / or oilseed rape and / or egg.
  • the emulsions according to the invention contain hydrogenated and / or hydrolyzed and / or hydroxylated phospholipids.
  • emulsions according to the invention which contain lecithin, in particular soya and / or egg lecithin.
  • the phospholipid (s) are preferably present in the emulsions according to the invention in an amount of from 0.4 to 50% by weight, more preferably from 0.7 to 40% by weight, particularly preferably from 2 to 20% by weight. and in particular from 2.5 to 15 wt .-%, especially from 4 to 10 wt .-% and most preferably from 4 to 6 wt .-%, each based on the total emulsion before.
  • compositions according to the invention are a radical scavenger selected from the group consisting of ascorbic acid and / or alkali and / or alkaline earth salts of ascorbic acid and / or esters of one or more organic acids with ascorbic acid and / or physiologically tolerable Derivatives of ascorbic acid.
  • the compositions according to the invention preferably contain alkali metal and / or alkaline earth metal salts of ascorbic acid.
  • radical scavengers selected from the group consisting of sodium ascorbate or potassium ascorbate are particularly preferred.
  • the compositions according to the invention comprise esters, preferably monoesters, of organic acids with ascorbic acid.
  • the radical scavenger is a C 8 -C 30 - fatty acid ester, preferably C 8 -C 3 o-Fettklaremonoester, more preferably Ci 2 -C 22 -Fettklaremonoester, the ascorbic acid, particularly preferably imitation thereof Ascorbylpa or ascorbyl stearate, or any mixtures thereof.
  • the construction of particularly stable aqueous micellar emulsions in the required nanoscale micelle range has been found to be optimal with the use of sodium or potassium ascorbate.
  • the radical scavenger is in a particular embodiment in an amount of 4 to 50 wt .-%, more preferably from 5 to 45 wt .-% and in particular from 7 to 30 wt .-%, each based on the total emulsion before ,
  • the emulsion of the invention contains a micelle stabilizer consisting of carnitine and / or a physiologically acceptable carnitine derivative and / or polyol (s).
  • Carnitine (3-hydroxy-4- (trimethylammonio) butyric betaine) forms colorless hygroscopic crystals and is readily soluble in water.
  • the L-form of carnitine is widely distributed in animal tissues and is a characteristic component of the striped musculature.
  • the compositions of the invention contain L-carnitine and / or carnitine derivatives selected from L-carnitine tartrate or acetyl-L-carnitine.
  • Polyols in the context of the present invention include all organic molecules which have at least 2, preferably at least 3 hydroxyl groups.
  • the radical scavenger to be used according to the invention is selected from the group consisting of ascorbic acid and / or alkali and / or alkaline earth salts of ascorbic acid and / or esters of one or more organic acids with ascorbic acid and / or physiologically tolerated derivatives ascorbic acid, not a polyol.
  • the compositions according to the invention preferably contain aliphatic polyols having alkyl chain lengths which comprise 3 to 10, particularly preferably 3 to 6, carbon atoms.
  • the polyol is selected from the group of C 3 -C 6 -di-, -tri-, -tetra-, -penta- or -hexaols, preferably glycerol, pentite, more preferably xylitol or hexitol, in particular sorbitol, Mannitol, gulitol or inositol.
  • the emulsions according to the invention preferably comprise one or more polyol (s) selected from the group consisting of glucose, chodroitin sulfate, glucosamine sulfate, glycerol, mannitol and sorbitol.
  • the polyol is selected from the group of carbohydrates, preferably monosaccharides, disaccharides and / or oligosaccharides, in particular mannitol, maltodextrin, glucose, glucose and / or pectin and / or its physiologically acceptable derivatives.
  • Preferred emulsions according to the invention are essentially free from fructose, the fructose content is preferably below 5% by weight, more preferably below 2% by weight, in particular below 1% by weight, further preferably below 0.05 Wt .-%, each based on the total emulsion.
  • Special emulsions according to the present invention are free of fructose.
  • the carnitine and / or a physiologically acceptable carnitine derivative is in a preferred embodiment in an amount of 1 to 60 wt .-%, preferably from 3 to 55 wt .-%, particularly preferably from 4 to 45 wt .-% and in particular from 5 to 25 wt .-%, each based on the total composition in the emulsions according to the invention before.
  • the polyol (s) are preferably present in an amount of from 3.5 to 60% by weight, preferably from 20 to 60% by weight and in particular from 25 to 45% by weight, based in each case on the entire emulsion, in front.
  • the liquid, aqueous micellar emulsions according to the present invention preferably have a pH of from 4.0 to 9.5, in particular from 6.0 to 8.0.
  • the water content of the liquid aqueous emulsions in a preferred embodiment is from 0.1 to 81% by weight, preferably from 3 to 75% by weight and in particular from 8 to 30% by weight, in each case based on the total aqueous emulsion, in front.
  • the liquid aqueous emulsions of the invention form micelles which are particularly suitable for solubilizing lipophilic substances.
  • the formation of micelles also makes it possible to produce concentrated liquid formulations which, for example, have a water content below 40% by weight.
  • the liquid aqueous emulsions are present as a micellar concentrate.
  • the micelles in the emulsions according to the invention preferably have an average diameter of from 10 to 120 nm, preferably from 20 to 100 nm, in particular from 50 to 80 nm.
  • the liquid aqueous emulsions according to the present invention are preferably transparent.
  • the mean diameter of the micelles can be determined by methods familiar to those skilled in the art, for example a Coulter Counter N24.
  • Specially suitable emulsions according to the invention which ensure particularly rapid absorption of solubilized active ingredients and, moreover, give particularly stable emulsions according to the invention and also transparent emulsions are emulsions containing 4 to 6% by weight of lecithin, 25 to 45% by weight of glucose, 7 to 30% by weight % Of sodium and / or potassium ascorbate, 0 to 20% by weight, preferably 5 to 15% by weight of carnitine, the percentages by weight being based on the total emulsion.
  • the emulsions according to the invention may have flavors and flavorings. This is particularly important for the use of the emulsions in the food industry, for example as a beverage, or in pharmaceutical formulations.
  • the solubilization of caffeine and / or taurine with the emulsions according to the invention is excellent and provides emulsions which may contain these active ingredients, wherein the small micelle size of the emulsion remains stable and provides rapid drug availability.
  • taurine and / or caffeine-containing emulsions according to the invention is particularly suitable in beverages and in other foods.
  • the emulsions according to the invention are distinguished by particularly good physiological compatibility.
  • the emulsions of the invention below 5 wt .-%, preferably below 2.5 wt .-%, more preferably below 1 wt .-% Ci-CrMonoalkohole on.
  • they are substantially free of C 1 -C 4 -monoalcohols, in particular substantially free of ethanol or C 3 -monool and / or substantially free of artificial surfactants or emulsifiers, in particular substantially free of alkoxylated alcohols, acids or amines.
  • the emulsions are free of C 1 -C 4 -monoalcohols and / or artificial surfactants or emulsifiers or alkoxylated alcohols, amines or acids.
  • the emulsions according to the invention are characterized in that they are capable of solubilizing in particular lipophilic substances.
  • lipophilic substances By incorporating lipophilic substances, these can not only be solubilized in an aqueous system, but can also be excellently stabilized and protected against enzymatic and oxidative attacks.
  • lipophilic substances of any kind in particular substances which are used in pharmaceutical technology, pharmacy, pharmacology, dietetics and cosmetics, can be incorporated into the emulsions according to the invention.
  • the emulsions according to the invention therefore additionally comprise one or more lipophilic (n) solubilizable (s) substance (s) selected from the group of C 0 -C 30 - fatty acids, waxes or their esters, paraffins, C 0 -C 30 fatty alcohols, C 0 -C 30 - fatty aldehydes, triglycerides, Oils, isoprenoids, terpenes, citral, menthol camphor, bisabolol, cholesterol or its derivatives, vitamin D, testosterone, estrogen, progesterone, cortisol, aldosterone and their respective physiologically acceptable / acceptable derivatives, ethinylestradiol, sitosterols, vitamin A, vitamin K, vitamin E, tocopherols, tocotrienols, carotenoids, beta-carotene, lutein, zeaxanthin or their physiologically tolerated derivatives, coenzyme Q10 and polar
  • the lipophilic solubilisable substances preferably have an HLB value of less than 10.
  • the HLB value is determined by the method of Griffin (Griffin, W.C.: Classification of surface active agents by HLB, J. Soc., Cosmet., Chem., 1, 1949).
  • the emulsions according to the invention have proven particularly suitable for the solubilization and stabilization of vitamins and pharmaceutically active substances which can be administered in liquid form and further processed in solid form.
  • the emulsion of the invention has the additional advantage that due to the particle size of the micelles, the vitamins or pharmaceutical active ingredients can be absorbed very well and quickly.
  • the emulsions according to the invention can already be in the galenic form or can be added to a galenic formulation in a further step.
  • the emulsions according to the invention preferably contain a pharmaceutical active substance.
  • the emulsions according to the invention additionally comprise at least one member selected from the group containing melatonin, 5-hydroxytryptophan, tryptophan, serotonin, tyrosine, dopamine or L-dopa.
  • composition according to the invention additionally contains vitamins selected from the B series.
  • Preferred vitamins are thiamine (Bi), riboflavin (B 2 ), nicotinamide, nicotinic acid (niacin - B 3 ), pantothenic acid (B 5 ), pyridoxal (B 6 ), cobalamin (Bi 2 ), folic acid, biotin (vitamin H) and / or their physiologically tolerated derivatives.
  • the emulsions of the invention preferably additionally contain one or more amino acids selected from the group consisting of glycine, alanine, leucine, isoleucine, valine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, arginine, cysteine, glutamate, serine, taurine, asparagine, glutamic acid, ornithine and proline ,
  • the emulsions may additionally contain glutathione or creatine as well as a combination of lipoic acid and para-aminobenzoic acid.
  • the emulsion according to the invention additionally contains minerals and / or trace elements.
  • Suitable minerals and trace elements are potassium, calcium, e.g. as calcium gluconate, magnesium, sodium, selenium e.g. as sodium selenite, zinc e.g. as zinc gluconate, iron e.g. as iron gluconate, iodine, e.g. as potassium iodide, fluorine e.g. as sodium fluoride, chromium e.g. as chromium III chloride, copper e.g. as copper gluconate, manganese e.g. as manganese gluconate, molybdenum, boron e.g. as boraspartate, vanadium e.g. as vanadyl sulfate and / or other physiologically acceptable derivatives.
  • the solubilisable substance is preferably selected from the group of non-steroidal analgesics and / or antirheumatics.
  • Particularly suitable for solubilization are the non-steroidal ones Analgesics and / or antirheumatics selected from the group comprising aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid and their physiologically tolerated derivatives such as DL-lysine monoacetylsalicylate), dexibuprofen, auranofin, nettle leaf dry extract, celecoxib, dexketoprofen trometamol, diclofenac and their physiologically acceptable derivatives such as diclofenac , Diclofenac Na, diclofenac potassium and diclofenac colestyramine, etanercept, etofenamate, etoricoxib, glucosamine sulfate, hyaluronic acid and their physiologically tolerated derivatives such
  • ibuprofen and their physiologically acceptable derivatives such as ibuprofen-DL-lysinate, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, meloxicam, metamizole and their physiologically acceptable derivatives such as metamizole sodium, methotrexate and their physiologically acceptable derivatives such as methotrexate Di-sodium, nabumetone, naproxen and their physiologically acceptable derivatives such as naproxen sodium, nicoboxil, nonivamide, oxaceprol, oxaprozin, paracetamol, penicillamine, phenazone, phenylbutazone, piroxicam, proglumetacin, and their physiologically acceptable derivatives such as proglumetacin di maleate, propyphenazone Salicylic acid and its physiologically acceptable derivatives such as hydroxyethyl salicylate, sodium salicylate, sulfasalazine,
  • the solubilisable substance is preferably selected from the group of steroidal analgesics and / or antirheumatics.
  • the steroidal analgesics and / or antirheumatics selected from the group comprising morphine and their physiologically tolerated derivatives such as morphine hydrochloride, morphine sulfate, codeine and their physiologically tolerated derivatives such as eg codeine sulfate, codeine phosphate and / or dihydrcodeine have proved to be particularly suitable for the solubilization.
  • (partial) synthetic analgesics are preferred.
  • those with structural elements of morphine selected from the group hydromorphone and their physiologically acceptable derivatives such as hydromorphone hydrochloride, buprenorphine and their physiological compatible derivatives such as buprenorphine hydrochloride, fentanyl, flupirtine, levomethadone and their physiologically acceptable derivatives such as levomethadone hydrochloride, oxycodone, tramadol and their physiologically acceptable derivatives such as tramadol hydrochloride, tilidine and their physiologically acceptable derivatives such as tilidine hydrochloride and / or naloxone and their physiologically acceptable derivatives such as naloxone hydrochloride.
  • the solubilizable substance is selected from the group of antihistamines.
  • the antihistamines selected from the group comprising chlorphenoxamine and their physiologically tolerated derivatives such as, for example, are particularly suitable for solubilization.
  • Chlorphenoxamine hydrochloride, Dimetinden and their physiologically acceptable derivatives such as, for example, are particularly suitable for solubilization.
  • Chlorphenoxamine hydrochloride, Dimetinden and their physiologically acceptable derivatives such.
  • Dimetindmaleate, triplenamine and their physiologically acceptable derivatives such as e.g. Triple amine hydrochloride and / or clemastine and their physiologically acceptable derivatives
  • Clemastin hydrogen fumarate and citrizine such as citrizine hydrochloride proved.
  • the solubilisable substance is preferably selected from the group of local anesthetics.
  • the local anesthetics selected from the group comprising benzocaine and their physiologically tolerated derivatives, such as, for example, are particularly suitable for solubilization.
  • Benzocaine hydrochloride, lidocaine and their physiologically acceptable derivatives such as lidocaine hydrochloride and / or procaine and their physiologically acceptable derivatives such as e.g. Procaine hydrochloride proved.
  • the solubilizable substance is selected from the group of alkaloids.
  • Ephedrine and their physiologically acceptable derivatives such as ephedrine hydrochloride and / or pseudoephedrine and their physiologically acceptable derivatives such as pseudoephedrine hydrochloride proved.
  • the solubilisable substance is selected from the group of anticoagulants.
  • Anticoagulants selected from the group comprising heparin and their physiologically tolerated derivatives, such as, for example, heparin-Na, horse chestnut dry extract and / or flavonoids, such as, for example, are particularly suitable for solubilization. Rutin proved.
  • the solubilisable substance is preferably selected from the group of antimycotics.
  • the antifungals selected from the group consisting of bifonazole, croconazole and their physiologically tolerated derivatives such as, for example, croconazole hydrochloride, clotrimazole, ciclopirox and their physiologically tolerated derivatives such as, for example, ciclopirox-olamine, econazole and their physiologically tolerated derivatives such as, for example, are particularly suitable for solubilization Econazole nitrate, fluconazole, isoconazole and their physiologically acceptable derivatives such as isoconazole nitrate, itraconazole, ketoconazole, miconazole and their physiologically acceptable derivatives such as Miconazole nitrate, oxiconazole and their physiologically acceptable derivatives such as Oxiconazolnitrat, sertaconazole and their physiologically acceptable derivatives such as Sertaconazolnitrat, Tiocona
  • the emulsions according to the invention may contain parasympathomimetics, for example neostigmine, pyridosigmine or parachol or sympathomimetics selected from the group consisting of adrenaline, norepinephrine, ephedrine, isoprenaline or solbutanol and also parasympatholytics selected from the group comprising atropine, scopalamine or butylscopalamin.
  • parasympathomimetics for example neostigmine, pyridosigmine or parachol or sympathomimetics selected from the group consisting of adrenaline, norepinephrine, ephedrine, isoprenaline or solbutanol and also parasympatholytics selected from the group comprising atropine, scopalamine or butylscopalamin.
  • the emulsions according to the invention with active ingredients selected from the group comprising diclofenac, acetylsalicylic acid, ibuprofen, testosterone, coenzyme Q 10, thiamine, riboflavin, niacin, pyridoxine, taurine and caffeine have markedly improved physiological uptake into the cells, in particular via the small intestinal mucosa, as well transdermal, shown.
  • the emulsions according to the invention may additionally contain purines, in particular selected from the group consisting of caffeine, theophylline and theobromine.
  • the solubilisable substance is furthermore preferably an alkaloid, preferably selected from the group consisting of nicotine, nicotine hydrochloride, scopolamine, scopolamine hydrochloride, atropine, atropine hydrochloride, ephedrine, ephedrine hydrochloride, pseudoephedrine, pseudoephedrine hydrochloride and in each case their physiologically tolerated derivatives.
  • an alkaloid preferably selected from the group consisting of nicotine, nicotine hydrochloride, scopolamine, scopolamine hydrochloride, atropine, atropine hydrochloride, ephedrine, ephedrine hydrochloride, pseudoephedrine, pseudoephedrine hydrochloride and in each case their physiologically tolerated derivatives.
  • the additional solubilisable substances are present in the emulsions according to the invention in an amount of from 0 to 50% by weight, preferably from 1 to 35% by weight, more preferably from 3 to 30% by weight and in particular from 5 to 25% by weight. %, in each case based on the total emulsion.
  • the preparation of the liquid aqueous emulsions according to the present invention takes place in a so-called one-pot process, in which the components of the composition according to the invention are stirred in water and mixed.
  • the mixing can be treated with stirring tools familiar to the person skilled in the art or with high-shear devices which are familiar to the person skilled in the art.
  • Preference is given to the use of Ultraturax devices or high-pressure homogenizers.
  • the homogenization by means of a high pressure homogenizer has been found to be particularly suitable.
  • compositions according to the invention therefore additionally comprise an inorganic or organic acid and / or salts thereof, preferably selected from the group comprising citric acid, gluconic acid, calcium, magnesium, sodium and / or potassium citrate, calcium, magnesium , Potassium or sodium gluconate, sodium or calcium bicarbonate or hydrogen phosphate.
  • a significant advantage of the emulsions according to the invention is that they are easy to process into solids.
  • finely divided powders can be produced with the emulsions according to the invention, so that it is not only possible to provide solubilisable substances, in particular lipophilic substances, in a stable and oxidation-resistant manner in a high concentration, but at the same time a suitable and good handling is provided.
  • the solids produced from the emulsions according to the invention are present in particular as powder or granules or as pressed molded bodies.
  • the powders have an average particle size of 0.1 to 5000 .mu.m, preferably from 100 to 800 .mu.m. The average particle size of the powders was measured with a Coulter counter.
  • Pressed shaped articles such as tablets, for example, can contain the additional components known to the person skilled in the art, such as disintegrating agents.
  • the spray-drying process for recovering the solid has proven particularly suitable.
  • the invention Compositions therefore as a spray-dried solid, preferably as a spray-dried powder.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of a solid composition, wherein a liquid aqueous micellar emulsion according to the invention is spray-dried.
  • Spray drying is a continuous process for drying solutions, suspensions or pasty materials.
  • a nozzle operated by liquid pressure or compressed air or inert gas
  • rotating atomizing disks 400-50000 rpm
  • the drying can flow in the direction of the spray jet or against the spray jet (DC, countercurrent process), depending on the design or intended use.
  • the spray is preferably located at the top of a spray tower, the resulting dry material is usually separated by a cyclone from the air flow and can be removed there.
  • the aqueous emulsion according to the invention is preferably introduced into the spray-drying apparatus at the upper end of a spray-drying tower via spray nozzles.
  • the spray drying is preferably carried out by passing gas from a lower portion of the spray drying tower through the drying tower.
  • the spray drying is preferably carried out at a dry gas temperature of 5 to 200 0 C, preferably at 30 to 120 0 C.
  • the spray drying process is a particularly gentle process by which the solid compositions according to the invention can be obtained economically but also stable and without damage.
  • powdery or granular products of the composition according to the invention in particular spray-dried solids of the inventive Composition, can be prepared by a spray drying process, which is operated by the spouted technology.
  • the basis of the spouted bed technology is the fluidization of particles by upward flowing dry gas (process gas).
  • process gas dry gas
  • the air does not enter the process chamber from below through a sieve bottom, but rather through longitudinal gaps in the lower area.
  • the cross section of the process chamber of the spray drying device is significantly widened upwards. As a result, the flow velocity in the process chamber drops sharply.
  • the drying gas is introduced laterally by longitudinal gaps in the process chamber.
  • the gap width can be adjusted for example by roller-shaped arrangements. Depending on the size of the spray dryer and the dry gas pressure, the gap width can vary over a wide range.
  • the gap width is preferably 0.2 to 200 mm, more preferably 0.3 to 100 mm, in particular 0.4 to 60 mm, for example 0.4 to 55 mm.
  • the method according to the invention are located above thekowskizaseinströmspalts plates, which are preferably arranged regularly on both sides of the gap, so that the width of thetergaseinströmspaltes is further narrowed by the plates.
  • the drying gas is not guided exclusively through the remaining gap, but can flow according to a preferred embodiment by recessed into the plates channels.
  • the channels are advantageously holes in the plates, which are preferably embedded with a different angle with respect to the main flow direction through the gap in the plates.
  • the linear channels in the plates at an angle of 0 to 75 °, preferably 10 to 65 °, more preferably 20 to 55 ° and in particular 30 to 50 °, for example 45 °, wherein 0 ° is parallel to the main flow direction through the gap and 90 ° parallel to the longitudinal orientation of the plate.
  • the dry gas channels in the plates can be arranged regularly or advantageously irregular.
  • the obliquely embedded dry gas channels in the plates have the advantage that the Drying gas flowing against the plates can flow via the channels into the process chamber of the spray dryer.
  • this arrangement of the spray dryer is a very gentle drying for the partially very temperature-sensitive products. It has been observed that the dry material cools more slowly and the spray-dried compositions produced according to the invention show a higher crystallinity and better flowability and thus a significantly improved applicability of the spray-dried compositions according to the invention.
  • the aforementioned plates are chamfered at their ends to theregaseinströmspalt out, so that the cross-section is widened in the direction of the process chamber. This leads to an additional drop in the flow velocity in the process chamber and thus accelerates the advantageous properties of the method according to the invention.
  • the plates are preferably made of metals or thermally-resilient plastics.
  • the plates are made of V4A steel.
  • the material thickness and the number of channels in the plates depends on the designs of the spray dryer and the process chamber.
  • the dry gas inflow gap remaining through the plates to be used according to the invention preferably has a gap width of 4 to 55 mm, more preferably of 6 to 40 mm, in particular of 10 to 35 mm.
  • the aqueous liquid emulsion according to the invention it has proven advantageous for the aqueous liquid emulsion according to the invention to be present together with a further aqueous formulation A containing an organic or inorganic acid or its salts, preferably a polycarboxylic acid salt, preferably citric acid salt , in particular calcium and / or magnesium citrate or a gluconic acid salt, in particular sodium, magnesium or calcium gluconate is supplied to the spray drying.
  • the feed of the aqueous formulation A is carried out separately from the liquid emulsion according to the invention to be dried.
  • the separate feed of the formulation A can be fed to the spray dryer via a second nozzle, which is arranged separately from the nozzle and injects the liquid emulsion according to the invention.
  • the nozzles are advantageously arranged so that sufficient mixing of the liquid emulsion according to the invention with the aqueous formulation A takes place in the spray dryer.
  • the injection of the aqueous formulation A and the liquid emulsion according to the invention can also take place via a single nozzle, wherein it has proved to be advantageous if the aqueous formulation A and the liquid emulsion according to the invention are first brought together via two separate feeds and then immediately is injected into the spray dryer.
  • the nozzles in the process area of the spray dryer can spray from top to bottom or from bottom to top. Preferably is sprayed by a central arrangement of the nozzles at the point of highest energy input.
  • Another object of the present invention is a solid, preferably a powder, which is obtainable from the process according to the invention.
  • the solids according to the invention in particular powders or else the liquid emulsions according to the invention are particularly suitable for cosmetic or pharmaceutical or dietetic compositions. They can be used there as an additive in the overall formulation or already represent the entire cosmetic or pharmaceutical or dietetic composition.
  • Another object of the present invention is therefore a cosmetic or pharmaceutical or dietetic composition
  • a cosmetic or pharmaceutical or dietetic composition comprising a solid according to the invention or a liquid emulsion according to the invention.
  • Another object of the present invention is the use of the solid according to the invention or the liquid emulsion according to the invention as an additive in cosmetic, pharmaceutical or dietetic formulations.
  • the emulsions of the present invention provide an excellent solubilization system for a variety of vitamins and particularly physiological substances used in foods.
  • Another object of the invention is a beverage containing the emulsion according to the invention or the solid according to the invention, in particular the powder.
  • caffeine and / or taurine-containing emulsions or powders according to the invention are suitable as a beverage or as an additive to beverages.
  • the fast physiological availability leads to the Consumers of the drinks to quickly enter the desired effect.
  • Another object of the present invention are lozenges or chewy masses containing the emulsion according to the invention or the solid according to the invention.
  • Chewy masses such as chewing gum or gelatinous, slowly dissolving in the mouth moldings can be soaked with the emulsions of the invention during the manufacturing process.
  • the methods for introducing the emulsions into chewing masses are familiar to the person skilled in the art.
  • Candies may also be obtained by incorporation of the emulsion or powder of the invention. Preference is given to candies which contain the liquid emulsion in the interior. H first 11 methods for this purpose are well known to those skilled in the field of food technology, for example, the methods for the production of chocolates can be adapted.
  • compositions or liquid formulations according to the invention are usually sold as single portions.
  • Another object of the present invention is therefore a single portion containing a composition of the invention or a liquid formulation according to the invention.
  • the single portion is in the form of a capsule or ampoule.
  • the individual portions according to the invention preferably contain the composition according to the invention in an amount of 0.1 to 100 g.
  • the amount of composition is preferably 0.1 to 0.75 g. If the aqueous liquid formulation according to the invention is portioned into ampoules, this is preferably present in an amount of from 5 to 100 g.
  • the micelle concentrates listed in Examples 1 to 3 are homogenized in a high-pressure homogenizer (Panda 2 K, NS 10012) at 25 ° C. and 400 bar for 15 minutes.
  • a transparent solubilizate could be obtained which had micelles with an average size (diameter) of 70 nm.
  • the emulsions are fed to a spray drying process based on spouted bed technology. It was possible to obtain free-flowing, readily processable powders.
  • the homogenate is homogenized in a high-pressure homogenizer (Panda 2 K, NS 10012) at 25 ° C. and 400 bar for 15 minutes.
  • a transparent solubilizate could be obtained which had micelles with an average size (diameter) of 70 nm.
  • the composition remains stable when stored for 6 months at 25 0 C unchanged.
  • the homogenate is homogenized in a high-pressure homogenizer (Panda 2 K, NS 10012) at 25 ° C. and 400 bar for 15 minutes.
  • a transparent solubilizate could be obtained which had micelles with an average size (diameter) of 70 nm.
  • the composition remains stable when stored for 6 months at 25 0 C unchanged.
  • the homogenate is homogenized in a high-pressure homogenizer (Panda 2 K, NS 10012) at 25 ° C. and 400 bar for 15 minutes.
  • a transparent solubilizate could be obtained which had micelles with an average size (diameter) of 70 nm.
  • the composition remains stable when stored for 6 months at 25 0 C unchanged.
  • the homogenate is homogenized in a high-pressure homogenizer (Panda 2 K, NS 10012) at 25 ° C. and 400 bar for 15 minutes.
  • a transparent solubilizate could be obtained which had micelles with an average size (diameter) of 70 nm.
  • the composition remains stable when stored for 6 months at 25 0 C unchanged.
  • the homogeneous isat is in the high-pressure homogenizer (Panda 2K, NS 10012) at 25 0 C and homogenized 400 bar for 15 minutes.
  • a transparent solubilizate could be obtained which had micelles with an average size (diameter) of 70 nm.
  • the composition remains stable when stored for 6 months at 25 0 C unchanged.
  • the homogenate is homogenized in a high-pressure homogenizer (Panda 2 K, NS 10012) at 25 ° C. and 400 bar for 15 minutes.
  • a transparent solubilizate could be obtained which had micelles with an average size (diameter) of 70 nm.
  • the composition remains stable when stored for 6 months at 25 0 C unchanged.
  • the homogenate is homogenized in a high-pressure homogenizer (Panda 2 K, NS 10012) at 25 ° C. and 400 bar for 15 minutes. It could be obtained a solubilizate, the micelles with an average size (Diameter) of 70 nm.
  • the composition remains stable when stored for 6 months at 25 0 C unchanged.
  • the homogenate is homogenized in a high-pressure homogenizer (Panda 2 K, NS 10012) at 25 ° C. and 400 bar for 15 minutes.
  • a transparent solubilizate could be obtained which had micelles with an average size (diameter) of 70 nm.
  • the composition remains stable when stored for 6 months at 25 0 C unchanged.
  • composition set out in Table 4 is homogenized by means of a high-pressure homogenizer. It creates a transparent micellar concentrate with a mean diameter of the micelles of 70 nm.
  • micellar concentrate obtained in Example 12 5 kg are diluted with 10 l of water. This solution is then processed with a 15% aqueous solution of potassium and sodium 2: 1 in a spray dryer. A colorless, water-soluble powder is obtained.
  • micellar concentrate is obtained with an average diameter of the micelles of 70 nm.
  • micellar concentrate is obtained with an average diameter of 80 nm.
  • micellar emulsion Water and glucose and lecithin and sodium ascorbate are stirred first to form a micellar emulsion, then the other components are added and the entire mixture is high pressure homogenized. A transparent beverage having an average micelle diameter of 70 nm is obtained.

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Abstract

Die Erfindung betrifft flüssige, wässrige micellare Emulsionen enthaltend ein oder mehrere Phospholipid(e), einen Micellstabilisator, bestehend aus Carnitin und/oder einem physiologisch verträglichen Carnitin-Derivat und/oder Polyolen, sowie einem Radikalfänger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure und/oder Alkali- und/oder Erdalkalisalze der Ascorbinsäure und/oder Ester einer oder mehrerer organischer Säure(n) mit Ascorbinsäure und/oder physiologisch verträgliche Derivate der Ascorbinsäure. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung fester Zusammensetzungen sowie kosmetische oder pharmazeutische oder diätetische Formulierungen, die eine Emulsion oder ein daraus hergestelltes Pulver enthalten bzw. eine solche Zusammensetzung als Additiv verwenden. Ferner betrifft die Erfindung Getränke, Lutschbonbons und Kaumassen, die die Emulsion oder ein daraus hergestelltes Pulver enthalten.

Description

Solubilisatformulierunqen
Die Erfindung betrifft flüssige, wässrige micellare Emulsionen enthaltend ein oder mehrere Phospholipid(e), einen Micellstabilisator, bestehend aus Carnitin und/oder einem physiologisch verträglichen Carnitin-Derivat und/oder Polyolen, sowie einem Radikalfänger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure und/oder Alkali- und/oder Erdalkalisalze der Ascorbinsäure und/oder Ester einer oder mehrerer organischer Säure(n) mit Ascorbinsäure und/oder physiologisch verträgliche Derivate der Ascorbinsäure. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung fester Zusammensetzungen sowie kosmetische oder pharmazeutische oder diätetische Formulierungen, die eine Emulsion oder ein daraus hergestelltes Pulver enthalten bzw. eine solche Zusammensetzung als Additiv verwenden. Ferner betrifft die Erfindung Getränke, Lutschbonbons und Kaumassen, die die Emulsion oder ein daraus hergestelltes Pulver enthalten.
Insbesondere auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie, der Diätetik als auch der kosmetischen Formulierungen besteht ein hoher Bedarf, Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen sowie zersetzungsempfindliche Komponenten der jeweiligen Formulierungen langzeitstabil zu formulieren, wobei jedoch gleichzeitig insbesondere bei pharmazeutischen und diätetischen Formulierungen die physiologische Verträglichkeit der Gesamtformulierung gewährleistet werden muss. Als problematisch erweist sich vielfach die Einarbeitung geeigneter Konservierungsmittel, die insbesondere bei lipophilen Komponenten auf Grund der schwierigen Löslichkeitsverhältnisse unzureichend ist.
Stand der Technik ist, dass die Solubilisierung fettartiger Substanzen zu transparenten Systemen in den oben geschilderten Anwendungsbereichen ausschließlich mit ethoxylierten Tensiden bzw. Tensidsystemen, die einen hohen HLB-Wert besitzen und/oder Alkohol bewerkstelligt werden kann. Diese Lösungsvermittler besitzen jedoch erhebliche Nachteile. So stellen leichtflüchtige Alkohole, wie beispielsweise Ethanol, Propan-1-ol oder Isopropanol starke Zellgifte dar. Alkoxylierte Tenside sind hingegen physiologisch unverträglich und insoweit insbesondere für pharmazeutische und diätetische Formulierungen ungeeignet. Darüber hinaus müssen die alkoxylierten Tenside im Stand der Technik in einer hohen Menge eingesetzt werden, sodass die Herstellung von Konzentraten extrem erschwert ist.
DE 102 55 195 Al beschreibt micellare wasserlösliche Konzentrate von fettartigen Substanzen mit Hilfe von Kombinationen aus Phospholipiden oder Lecithinen und hochkonzentrierten wässrigen Lösungen aus Polyolen oder Kohlenhydrate, wobei die Konzentration der Polyol- bzw. Kohlenhydratlösungen zwischen 30 und 99 Gew.-%, das Verhältnis Lecithin zu Lipid zwischen 1 : 1 und 1 : 10 und die Konzentration der Mischung Lecithin/Lipid in der Polyol- bzw. Kohlenhydratlösung zwischen 10 Gew.-% und 90 Gew.-% ist. Die in der DE 102 55 195 Al offenbarten Formulierungen weisen sehr hohe Mengen an Kohlenhydraten, insbesondere Fructose auf. Dabei ergeben sich für Kohlenhydrate, insbesondere für Fructose, erhebliche physiologische Nachteile, insbesondere was den Einsatz auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie und der diätetischen Formulierungen betrifft. Die beschriebenen Formulierungen bieten den zu solubilisierenden Substanzen keinen ausreichenden Schutz vor Angriffe durch Radikale als auch vor enzymatischer Zersetzung, wie sie vor allem in wässrigen Lösungen vorkommen kann. Besonders dem langfristigen Abbau der Fettsäuren im Phosphatidylcholin durch radikalisch verlaufende Prozesse wird in der Formulierung Rechnung getragen. Darüber hinaus führen die in der DE 102 55 195 Al offenbarten Formulierungen dem Körper große Mengen Zucker zu. Besonders bedenklich ist dabei der Einsatz von Fructose. Fructose wird im Körper Insulin-unabhängig aufgenommen und in den Zellen durch einmalige Phosphorylierung mittels Phosphofructokinase lOmal so schnell verstoffwechselt wie Glucose. Neuere Studien haben gezeigt, dass nach Verzehr von Fructose große Mengen Fette in der Leber gebildet und ans Blut weitergegeben werden. Die großen in der Bevölkerung nachzuweisenden Blutfettwerte sind nicht selten ursächlich mit einem hohen Verzehr an fructosehaltigen Lebensmitteln verknüpft. Hierzu zählen vor allem Kristallzucker (Saccharose). Es ist daher erforderlich, den Gehalt an Fructose in pharmazeutischen oder diätetischen Produkten so gering wie möglich zu halten. Darüber hinaus wird ein übermäßiger Verzehr von Fructose für eine Erhöhung des Cholesterinspiegels verantwortlich gemacht. Weiterhin führt eine hohe Fructosezufuhr dazu, dass die Calciumaufnahme in dem Körper gestört wird. Da Fructose im Körper sehr schnell zu Brenztraubensäuren abgebaut werden kann, ergeben sich zusätzlich indirekt Probleme bei der Calciumresorption. Der Einsatz von Produkten mit einem hohen Fructosegehalt, beispielsweise in der Diätetik oder Pharmazie, kann langfristig somit auch bezüglich des Calciumhaushaltes nachteilige Folgen für den Konsumenten haben. Die DE 102 55 195 Al verzichtet ausdrücklich auf einen weiteren Einsatz von Konservierungsmitteln.
WO 2006/042574 A2 offenbart Solubilisatformulierungen, bestehend aus einer wässrigen Lösung von Alkali- und/oder Erdalkalisalzen der Ascorbinsäure sowie einem Emulgator mit einem HLB-Wert von 9 bis 18, insbesondere Polysorbat für Lebensmittel, Kosmetika und dergleichen.
EP-A2-0 206 240 offenbart feste pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Carnitin, Lecithin und weiteren gewöhnlichen Additiven. Die festen Formulierungen werden zu Kautabletten verarbeitet.
US-Bl-6,573,299 offenbart topisch applizierbare Gele und Cremes. Die Formulierungen liegen jedoch weder als mizellare Emulsion mit einer mittleren Mizellengröße von 3 bis 250 nm vor, noch sind die offenbarten Gele und Cremes transparent. US-5,922,331 offenbart eine Hautcremezusammensetzung, die Wasser, langkettige Fettsäureester der Ascorbinsäure, kurzkettige Carbonsäureester des Tocopherols und einen Glycerylesterkomplex sowie mehrere weitere Komplexe mit den unterschiedlichsten Bestandteilen aufweist.
Die im Stand der Technik offenbarten Formulierungen weisen zudem den Nachteil auf, dass die Aufnahmegeschwindigkeit der solubilisierten Wirkstoffe zu gering ist, die Solubilisierung nicht mit ausreichend hohen Wirkstoffkonzentrationen erfolgen kann oder die physiologische Verträglichkeit nicht gewährleistet ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, langzeitstabile Emulsionen bereitzustellen, die geeignet sind hydrophile als auch insbesondere lipophile Substanzen wirkungsvoll zu solubilisieren, wobei gleichzeitig eine hohe physiologische Verträglichkeit als auch rasche Aufnahmefähigkeit der Zusammensetzung durch den Körper ermöglicht wird.
Darüber hinaus war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung leicht handhabbare feste Zusammensetzungen und flüssige Emulsionen sowie ein effektives, energiesparendes und schonendes Verfahren zur Herstellung solcher festen Zusammensetzungen bereitzustellen.
Überraschend wurde nun gefunden, dass eine flüssige wässrige, micellare Emulsion enthaltend a) ein oder mehrere Phospholipid(e), b) einen Micellstabilisator, bestehend aus Carnitin und/oder einem physiologisch verträglichen Carnitin-Derivat und/oder Polyol(en), und c) einen Radikalfänger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure und/oder Alkali- und/oder Erdalkalisalze der Ascorbinsäure und/oder Ester einer oder mehrerer organischer Säure(n) mit Ascorbinsäure und/oder physiologisch verträgliche Derivate der Ascorbinsäure, wobei die Micellen einen mittleren Durchmesser von 3 bis 250 nm aufweisen, die vorgenannten Probleme lösen.
Als wesentlichen Bestandteil enthalten die erfindungsgemäßen wässrigen, micellaren Emulsionen ein oder mehrere Phospholipid(e). Phospholipide sind Phosphorsäuredi- oder monoester, die wegen ihrer fettähnlichen Löslichkeitseigenschaften auf Grund der lipophilen und hydrophilen Komponenten zu den Lipiden gerechnet werden und im Organismus als Membranlipide am Aufbau von Schichtstrukturen der Membran beteiligt sind. Besonders reichlich sind Phospholipide vorhanden in der Hirnsubstanz und im Myelin. Eine besondere Gruppe der Phospholipide, die sich vom Sphingosin ableitet, sind die sogenannten Phosphosphingolipide. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten jedoch bevorzugt Phospholipide, die Derivate des Glycerins darstellen und auch als Phosphoglyceride oder Phosphatide bezeichnet werden.
In der Lipid-Nomenklatur hat sich für asymmetrische Glycerin-Derivate die sogenannten stereospezifische Numerierung (Abk. : sn-, nach IUPAC/IUBMB- Regel Lip-1.13) als nützlich erwiesen, bei der die (freie oder substituierte) Hydroxy-Gruppe in Position 2 des Glycerin-Teils nach links weisend und das geminale Wasserstoff-Atom nach rechts gezeichnet und als über die Papierebene ragend gedacht werden, woraufhin das Kohlenstoff-Atom 1 des Glycerin-Teils nach oben, Kohlenstoff-Atom 3 jedoch nach unten gerichtet sind.
Formel 1 :
3^CH2-O-R3
Phosphatidsäuren sind Glycerin-Derivate, die in 1-sn- und 2-Stellung mit Fettsäuren (1-sn-Position : meist gesättigt, 2-Position : meist ein- od. mehrfach ungesättigt), an Atom 3-sn dagegen mit Phosphorsäure verestert sind (Formel 1 : Rl, R2 = Acyl, R3 = Phosphoryl). Die Phosphatidsäuren selbst haben wahrscheinlich regulatorische Funktionen für Cytoskelett, Membrantransport und Sekretion, werden durch Phospholipase D aus Phosphatiden freigesetzt und nur in kleinen Konzentration im Gewebe gefunden; ihr Phosphat-Rest ist meist verestert mit Aminoalkoholen wie Cholin (Lecithin = 3-sn- Phosphatidylcholin) oder 2-Aminoethanol (Ethanolamin) bzw. L-Serin (Kephalin = 3-sn-Phosphatidylethanolamin bzw. -L-serin), mit myo-Inosit zu den in Geweben häufigen Phosphoinositiden [l-(3-sn-Phosphatidyl)-D-myo- inositen], mit Glycerin zu den im Fruchtwasser nachgewiesenen Phosphatidylglycerinen, die auch beim Protein-Export aus Gram-neg. Bakterien eine Rolle spielen sollen. Cardiolipine (1,3-Bisphosphatidylglycerine) sind aus Mitochondrien-Membranen des Herzmuskels isolierte Phospholipide aus zwei über Glycerin verknüpften Phosphatidsäuren. Lysophospholipide erhält man, wenn aus Phospholipiden ein Acyl- (Fettsäure-) Rest durch Phospholipase A abgespalten wird; Beispiel : Lysolecithine. Phosphatasen u. Phosphodiesterasen wie die Phospholipasen C und D spalten Phospholipide demgegenüber an den Phosphat-Bindungen. Zu den Phospholipiden rechnet man ferner die Plasmalogene, in denen statt einer Fettsäure in 1-Stellung ein Aldehyd (in Form eines Enolethers) gebunden ist; die den Phosphatidylcholinen entsprechenden O-1-sn-Alkenyl-Verb. z. B. heißen Phosphatidalcholine. Vom Namen Plasmalogen leitet sich die Sammelbezeichnung Plasmensäuren her für Phospholipide mit einer Enolether- Gruppierung in 1-, einer (ungesättigten) Acyl-Gruppe in 2- und einer Phosphorsäure-Gruppe in 3-Stellung; die entsprechenden 1-Alkylether- Derivate heißen Plasmansäuren und desacylierte Derivate beispielsweise Lysoplasmenylserin. Ein weiteres Phospholipid ist der Thrombocyten- aktivierende Faktor (platelet-activating factor, PAF, siehe Formel 1 mit Rl = Octadecyl, R2 = Acetyl und R3 = Phosphorylcholin). In Ciliaten-Membranen wurden Phosphonolipide entdeckt, deren Funktion möglicherweise darin besteht, ein Überleben in Anwesenheit von - selbst sezernierten - Phospholipasen zu ermöglichen.
Phosphatidyl-L-serine und Phosphatidylinosite entstehen durch enzymatische Reaktion von L-Serin bzw. myo-Inosit mit 3-CDP-l,2-Diacyl-sn-glycerinen unter Freisetzung von Cytidin-5'-monophosphat. Phosphatidylethanolamine bilden sich bei Decarboxylierung von Phosphatidyl-L-serinen, Phosphatidylcholine wiederum durch schrittweise Methylierung der Ethanolamin-Derivate. Andererseits können freigesetztes Cholin und Ethanolamin mit Hilfe von Cytidin-5'-triphosphat aktiviert werden zu den CDP- Derivaten und dann mit 1,2-Diacyl-sn-glycerinen unter Abspaltung von CMP zu den korrespondierenden Phosphoglyceriden reagieren.
Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Emulsionen Lecithin als Phospholipid. Lecithin ist die Gruppenbezeichnung für diejenigen Glycero- phospholipide, die sich aus Fettsäuren, Glycerin und Phosphorsäure und Cholin durch Veresterung bilden. Heute hat sich die Bezeichnung Phosphatidylcholin weitgehend durchgesetzt.
Formel 2:
X
AIIg. Struktur der Lecithine; Rl, R2: typischerweise unverzweigte aliphatische Reste mit 15 oder 17 Kohlenstoff-Atomen und bis zu 4 cis-Doppelbindungen.
Die in der Natur vorkommenden Lecithine sind, wie die eng verwandten Kephaline, Derivate der l,2-Diacyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuren (Phosphatidsäuren; X = H; R2-CO-O- in Fischer-Projektion nach links weisend) besitzen also α-Konfiguration. Beim ß-Lecithin ist der mit Cholin veresterte Phosphorsäure-Rest an die mittelständige Hydroxy-Gruppe eines Glycerids gebunden. Aus der Verschiedenheit der Fettsäure- Reste Rl und R2 ergibt sich eine große Zahl verschiedener Lecithine. Bei Extraktionen aus biologischen Material erhält man immer Gemische. So enthält eine Lecithin- Fraktion aus Sojabohnen beispielsweise Palmitinsäure, Stearinsäure, Palmitoleinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und Linolensäure. Normalerweise ist die gesättigte Fettsäure mit der primären, die ungesättigte mit der sekundären Hydroxy-Gruppe des Glycerins verestert.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Emulsionen Phospholipid, das aus Soja und/oder Raps und/oder Ei gewonnen wurde.
Weiter bevorzugt ist Phospholipid, das aus Raps, Fisch oder Milch gewonnen wurde. Weiter bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Emulsionen hydrierte und/oder hydrolysierte und/oder hydroxylierte Phospholipide.
Speziell bevorzugt sind erfindungsgemäße Emulsionen, die Lecithin, insbesondere Soja und/oder Eilecithin enthalten.
Das/Die Phospholipid(e) liegen in den erfindungsgemäßen Emulsionen vorzugsweise in einer Menge von 0,4 bis 50 Gew.-%, weiter bevorzugt von 0,7 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2 bis 20 Gew.-% und insbesondere von 2,5 bis 15 Gew.-%, speziell von 4 bis 10 Gew.-% und äußerst bevorzugt von 4 bis 6 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion, vor.
Ein weiterer wesentlicher Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein Radikalfänger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure und/oder Alkali- und/oder Erdalkali-Salze der Ascorbinsäure und/oder Ester einer oder mehrerer organischer Säure(n) mit Ascorbinsäure und/oder physiologisch verträgliche Derivate der Ascorbinsäure. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Alkali- und/oder Erdalkalisalze der Ascorbinsäure. Hierbei sind Radikalfänger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumascorbat oder Kaliumascorbat besonders bevorzugt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Ester, vorzugsweise Monoester, organischer Säuren mit Ascorbinsäure. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Radikalfänger ein C8-C30- Fettsäureester, vorzugsweise C8-C3o-Fettsäuremonoester, weiter bevorzugt Ci2-C22-Fettsäuremonoester, der Ascorbinsäure, besonders bevorzugt Ascorbylpa Imitat oder Ascorbylstearat oder beliebige Mischungen hiervon.
Der Aufbau besonders stabiler wässriger micellarer Emulsionen in dem benötigten nanoskaligen Bereich der Micellen hat sich bei Einsatz von Natriumoder Kaliumascorbat als optimal herausgestellt. Die/Der Radikalfänger liegt in einer besonderen Ausführungsform in einer Menge von 4 - 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 - 45 Gew.-% und insbesondere von 7 - 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion, vor.
Als weiteren wesentlichen Bestandteil enthält die erfindungsgemäße Emulsion einen Micellstabilisator, bestehend aus Carnitin und/oder einem physiologisch verträglichen Carnitin-Derivat und/oder Polyol(en).
Carnitin (3-Hydroxy-4-(trimethylammonio)-buttersäurebetain) bildet farblose hygroskopische Kristalle und ist in Wasser leicht löslich. Die L-Form des Carnitins ist in tierischen Geweben weit verbreitet und ein charakteristischer Bestandteil der gestreiften Muskulatur. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen L-Carnitin und/oder Carnitin-Derivate, ausgewählt aus L-Carnitintartrat oder Acetyl-L-Carnitin.
Polyole im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen alle organischen Moleküle, die mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 Hydroxygruppen aufweisen. Weiterhin ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung der erfindungsgemäß einzusetzende Radikalfänger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure und/oder Alkali- und/oder Erdalkalisalze der Ascorbinsäure und/oder Ester einer oder mehrerer organischen Säure(n) mit Ascorbinsäure und/oder physiologisch verträgliche Derivate der Ascorbinsäure, kein Polyol. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aliphatische Polyole mit Alkylkettenlängen, die 3 bis 10, besonders bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyol ausgewählt aus der Gruppe der C3-C6-Di-, -Tri-, -Tetra-, -Penta- oder -Hexaole, vorzugsweise Glycerin, Pentite, weiter bevorzugt Xylit oder Hexit, insbesondere Sorbit, Mannit, Gulit oder Inositol. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Emulsionen ein oder mehrere Polyol(e) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Chodroitinsulfat, Glucosaminsulfat, Glycerin, Mannit und Sorbit.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Polyol ausgewählt aus der Gruppe der Kohlenhydrate, vorzugsweise der Monosaccharide, Disaccharide und/oder Oligosaccharide, insbesondere Mannitol, Maltodextrin, Traubenzucker, Glucose und/oder Pektin und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate.
Bevorzugte erfindungsgemäße Emulsionen sind im Wesentlichen frei von Fructose, bevorzugt liegt der Fructose-Gehalt unterhalb von 5 Gew.-%, weiter bevorzugt unterhalb von 2 Gew.-%, insbesondere unterhalb von 1 Gew.-%, weiter bevorzugt unterhalb von 0,05 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion. Spezielle Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung sind frei von Fructose.
Das Carnitin und/oder ein physiologisch verträgliches Carnitin-Derivat liegt in einer bevorzugten Ausführungsform in einer Menge von 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise von 3 bis 55 Gew.-%, besonders bevorzugt von 4 bis 45 Gew.- % und insbesondere von 5 bis 25 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtzusammensetzung in den erfindungsgemäßen Emulsionen vor.
Das/Die Polyol(e) liegen vorzugsweise in einer Menge von 3,5 bis 60 Gew.-%, bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-% und insbesondere von 25 bis 45 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion, vor.
Die flüssigen, wässrigen micellaren Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen bevorzugt einen pH-Wert von 4,0 bis 9,5, insbesondere von 6,0 bis 8,0 auf. Der Wassergehalt der flüssigen wässrigen Emulsionen liegt in einer bevorzugten Ausführungsform von 0,1 bis 81 Gew.-%, vorzugsweise von 3 bis 75 Gew.-% und insbesondere von 8 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte wässrige Emulsion, vor.
Die erfindungsgemäßen flüssigen wässrigen Emulsionen bilden Micellen aus, die insbesondere geeignet sind liphophile Stoffe zu solubilisieren. Die Ausbildung von Micellen macht es auch möglich, konzentrierte flüssige Formulierungen herzustellen, die beispielsweise einen Wassergehalt unterhalb von 40 Gew.-% aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die flüssigen wässrigen Emulsionen als micellares Konzentrat vor. Die Micellen in den erfindungsgemäßen Emulsionen weisen bevorzugt einen mittleren Durchmesser von 10 bis 120 nm, vorzugsweise von 20 bis 100 nm, insbesondere von 50 bis 80 nm auf. Die flüssigen wässrigen Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt transparent.
Der mittlere Durchmesser der Micellen kann mit dem Fachmann geläufigen Verfahren bestimmt werden, beispielsweise einem Coulter Counter N24.
Speziell geeignete erfindungsgemäße Emulsionen, die eine besonders rasche Aufnahme solubilisierter Wirkstoffe gewährleistet und zudem besonders stabile erfindungsgemäße und auch transparente Emulsionen liefert sind solche Emulsionen, die 4 bis 6 Gew.-% Lecithin, 25 bis 45 Gew.-% Glucose, 7 bis 30 Gew.-% Natrium- und/oder Kaliumascorbat, 0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-% Carnitin, wobei die Gewichtsprozente jeweils auf die gesamte Emulsion bezogen sind, enthalten.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Emulsionen Aromastoffe und Geschmacksstoffe aufweisen. Dies ist insbesondere für den Einsatz der Emulsionen im Lebensmittelbereich, beispielsweise als Getränk, oder in pharmazeutischen Formulierungen von Bedeutung. Die Solubilisierung von Coffein und/oder Taurin mit den erfindungsgemäßen Emulsionen ist hervorragend und liefert Emulsionen, die diese Wirkstoffe enthalten können, wobei die geringe Micellengröße der Emulsion stabil bleibt und für eine schnelle Wirkstoffverfügbarkeit sorgt.
Die Einarbeitung von Taurin- und/oder Coffein-enthaltenden erfindungsgemäßen Emulsionen ist insbesondere in Getränken und in anderen Lebensmitteln geeignet.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen zeichnen sich durch eine besonders gute physiologische Verträglichkeit aus. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Emulsionen unterhalb von 5 Gew.-%, vorzugsweise unterhalb von 2,5 Gew.-%, weiter bevorzugt unterhalb von 1 Gew.-% Ci-CrMonoalkohole auf. Insbesondere sind sie jedoch im Wesentlichen frei von Ci-C4-Monoalkoholen, insbesondere im Wesentlichen frei von Ethanol oder C3-Monool und/oder im Wesentlichen frei von künstlichen Tensiden oder Emulgatoren, insbesondere im Wesentlichen frei von alkoxylierten Alkoholen, Säuren oder Aminen. In einer speziellen Ausführungsform sind die Emulsionen frei von Ci-C4-Monoalkoholen und/oder künstlichen Tensiden oder Emulgatoren oder alkoxylierten Alkoholen, Aminen oder Säuren.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen zeichnen sich dadurch aus, dass sie in der Lage sind, insbesondere lipophile Stoffe zu solubilisieren. Durch die Einarbeitung lipophiler Stoffe können diese nicht nur in einem wässrigen System solubilisiert werden, sondern zusätzlich hervorragend stabilisiert und vor enzymatischen und oxidativen Angriffen geschützt werden. Prinzipiell können in die erfindungsgemäßen Emulsionen lipophile Stoffe jeglicher Art, insbesondere Stoffe, die in der pharmazeutischen Technologie, Pharmazie, Pharmakologie, Diätetik und Kosmetik Verwendung finden, eingearbeitet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Emulsionen daher zusätzlich einen oder mehrere lipophile(n) solubilisierbare(n) Stoff(e) ausgewählt aus der Gruppe der Ci0-C30- Fettsäuren, Wachse oder deren Ester, Paraffine, Ci0-C30-Fettalkohole, Ci0-C30- Fettaldehyde, Triglyceride, Öle, Isoprenoide, Terpene, Citral, Menthol Campher, Bisabolol, Cholesterin oder deren Derivate, Vitamin D, Testosteron, Östrogen, Progesteron, Cortisol, Aldosteron und jeweils deren physiologisch verträglichen/akzeptablen Derivate, Ethinylestradiol, Sitosterole, Vitamin A, Vitamin K, Vitamin E, Tocopherole, Tocotrienole, Carotinoide, Beta-Carotin, Lutein, Zeaxanthin oder deren physiologisch verträglichen Derivate, Coenzym QlO und polare Lipide, Ceramide, Sphingilipide, Glykolipide, Amine, Aminosäuren, Peptide oder deren Derivate, Siliconöle sowie lipophile UV-A und UV-B Filter.
Die lipophilen solubilisierbaren Stoffe weisen vorzugsweise einen HLB-Wert kleiner 10 auf. Der HLB-Wert wird nach der Methode von Griffin bestimmt (Griffin, W. C : Classification of surface active agents by HLB, J. Soc. Cosmet. Chem. 1, 1949).
Als besonders geeignet haben sich die erfindungsgemäßen Emulsionen erwiesen für die Solubilisierung und Stabilisierung von Vitaminen und pharmazetischer Wirkstoffe, die in flüssiger Form und weiterverarbeitet auch in fester Form verabreicht werden können. Die erfindungsgemäße Emulsion hat hierbei zusätzlich den Vorteil, dass auf Grund der Teilchengröße der Micellen die Vitamine bzw. pharmazeutischen Wirkstoffe sehr gut und rasch aufgenommen werden können. Die erfindungsgemäßen Emulsionen können als solche bereits die galenische Form darstellen oder in einem weiteren Schritt einer galenischen Formulierung zugefügt werden.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Emulsionen einen pharmazeutischen Wirkstoff.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Emulsionen zusätzlich mindestens ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Melatonin, 5-Hydroxytryptophan, Tryptophan, Serotonin, Tyrosin, Dopamin oder L-Dopa.
In einer weiteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusätzlich Vitamine, ausgewählt aus der B-Reihe.
Bevorzugte Vitamine sind Thiamin (Bi), Riboflavin (B2), Nicotinamid, Nicotinsäure (Niacin - B3), Pantothensäure (B5), Pyridoxal (B6), Cobalamin (Bi2), Folsäure, Biotin (Vitamin H) und/oder deren physiologisch verträglichen Derivate.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen enthalten bevorzugt zusätzlich eine oder mehrere Aminosäuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Alanin, Leucin, Isoleucin, Valin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Arginin, Cystein, Glutamat, Serin, Taurin, Asparagin, Glutaminsäure Ornithin und Prolin.
Weiterhin können die Emulsionen zusätzlich Gluathion oder Kreatin sowie eine Kombination aus Liponsäure und para-Aminobenzoesäure enthalten.
Weiterhin bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Emulsion zusätzlich Mineralstoffe und/oder Spurenelemente. Geeignete Mineralstoffe und Spurenelemente sind Kalium, Calcium, z.B. als Calciumgluconat, Magnesium, Natrium, Selen z.B. als Natriumselenit, Zink z.B. als Zinkgluconat, Eisen z.B. als Eisengluconat, Jod, z.B als Kaliumjodid, Fluor z.B. als Natriumfluorid, Chrom z.B. als Chrom-III-chlorid, Kupfer z.B. als Kupfergluconat, Mangan z.B. als Mangangluconat, Molybdän, Bor z.B. als Boraspartat, Vanadium z.B. als Vanadylsulfat und/oder andere physiologisch verträgliche Derivate.
Weiterhin bevorzugt ist der solubilisierbare Stoff ausgewählt aus der Gruppe der nicht steroidalen Analgetiker und/oder Antirheumatika. Als besonders geeignet für die Solubilisierung haben sich hierzu die nicht steroidalen Analgetiker und/oder Antirheumatika ausgewählt aus der Gruppe umfassend Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. DL-Lysinmono-Cacetylsalicylat), Dexibuprofen, Auranofin, Brennesselblättertrockenextrakt, Celecoxib, Dexketoprofen- Trometamol, Diclofenac und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Diclofenac, Diclofenac Na, Diclofenac Kalium und Diclofenac-Colestyramin, Etanercept, Etofenamat, Etoricoxib, Glucosaminsulfat, Hyaluronsäure und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z. B. Natriumhyaluronat, Ibuprofen und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Ibuprofen- DL-Lysinat, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Meloxicam, Metamizol und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B Metamizol- Natrium, Methotrexat und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Methotrexat-Di-Natrium, Nabumeton, Naproxen und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Naproxen-Natrium, Nicoboxil, Nonivamid, Oxaceprol, Oxaprozin, Paracetamol, Peniclillamin, Phenazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Proglumetacin, und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Proglumetacin di maleat, Propyphenazon , Salicylsäure und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Hydroxyethylsalicylat, Natriumsalicylat, Sulfasalazin, Teufelskrallentrockenextrakt, Tiaprofensäure, Valdecoxib, Methylsulfonylmethan und/oder Weidenrindenextrakt erwiesen.
Weiterhin bevorzugt ist der solubilisierbare Stoff ausgewählt aus der Gruppe der steroidalen Analgetika und/oder Antirheumatika. Als besonders geeignet für die Solubilisierung haben sich hierzu die steroidalen Analgetika und/oder Antirheumatika ausgewählt aus der Gruppe umfassend Morphin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Morphinhydrchlorid, Morphinsulfat, Codein und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Codeinsulfat, Codeinphosphat und/oder Dihydrcodein erwiesen. Darüber hinaus sind (teil)-synthetische Analgetika bevorzugt. Insbesondere solche mit Strukturelementen des Morphins ausgewählt aus der Gruppe Hydromorphon und deren physiologisch verträgliche Derivate wie z.B. Hydromorphonhydrochlorid, Buprenorphin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Buprenorphinhydrochlorid, Fentanyl, Flupirtin, Levomethadon und deren physiologisch verträgliche Derivate wie z.B. Levomethadonhyrochlorid, Oxycodon, Tramadol und deren physiologisch verträgliche Derivate wie z.B. Tramadolhydrochlorid, Tilidin und deren physiologisch verträgliche Derivate wie z.B. Tilidinhydrochlorid und/oder Naloxon und deren physiologisch verträgliche Derivate wie z.B. Naloxonhydrochlorid.
Weiterhin bevorzugt ist der solubilisierbare Stoff ausgewählt aus der Gruppe der Antihistaminika. Als besonders geeignet für die Solubilisierung haben sich hierzu die Antihistaminika ausgewählt aus der Gruppe umfassend Chlorphenoxamin und deren physiologisch verträgliche Derivate wie z.B. Chlorphenoxaminhydrochlorid, Dimetinden und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Dimetindenmaleat, Triplennamin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Tripelennaminhydrochlorid und/oder Clemastin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Clemastinhydrogenfumarat sowie Citrizin, beispielsweise Citrizinhydrochlorid erwiesen.
Weiterhin bevorzugt ist der solubilisierbare Stoff ausgewählt aus der Gruppe der Lokalanästhetika. Als besonders geeignet für die Solubilisierung haben sich hierzu die Lokalanästhetika ausgewählt aus der Gruppe umfassend Benzocain und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Benzocain- hydrochlorid, Lidocain und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. wie Lidocainhydrochlorid und/oder Procain und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Procainhydrochlorid erwiesen.
Weiterhin bevorzugt ist der solubilisierbare Stoff ausgewählt aus der Gruppe der Alkaloide. Als besonders geeignet für die Solubilisierung haben sich hierzu die Alkaloide ausgewählt aus der Gruppe umfassend Nicotin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Nicotinhydrochlorid, Scopolamin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Scopolaminhydrochlorid. Ephedrin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Ephedrinhydrochlorid und/oder Pseudoephedrin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Pseudoephedrinhydrochlorid erwiesen.
Weiterhin bevorzugt ist der solubilisierbare Stoff ausgewählt aus der Gruppe der Antikoagulantien. Als besonders geeignet für die Solubilisierung haben sich hierzu die Antikoagulantien ausgewählt aus der Gruppe umfassend Heparin und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B Heparin-Na, Trockenextrakt aus Rosskastanien und/oder Flavonoide wie z.B. Rutin erwiesen.
Weiterhin bevorzugt ist der solubilisierbare Stoff ausgewählt aus der Gruppe der Antimykotika. Als besonders geeignet für die Solubilisierung haben sich hierzu die Antimykotika ausgewählt aus der Gruppe umfassend Bifonazol, Croconazol und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B Croconazolhydrochlorid, Clotrimazol, Ciclopirox und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B Ciclopirox-Olamin, Econazol und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B Econazolnitrat, Fluconazol, Isoconazol und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B Isoconazolnitrat, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B. Miconazolnitrat, Oxiconazol und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B Oxiconazolnitrat, Sertaconazol und deren physiologisch verträglichen Derivate wie z.B Sertaconazolnitrat, Tioconazol und/oder Tolnaftat erwiesen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Emulsionen ParaSympathomimetika, beispielsweise Neostigmin, Pyridosigmin oder Parachol oder Symathomimetika, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Adrenalin, Noradrenalin, Ephedrin, Isoprenalin oder Solbutanol sowie ParaSympatholytika, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Atropin, Scopalamin oder Butylscopalamin enthalten. Insbesondere die erfindungsgemäßen Emulsionen mit Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Diclofenac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Testosteron, Coenzym Q 10, Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pyridoxin, Taurin und Coffein haben deutlich verbesserte physiologische Aufnahme in die Zellen, insbesondere über die Dünndarmschleimhaut, aber auch transdermal, gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen können zusätzlich Purine, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theophyllin und Theobromin enthalten.
Weiterhin bevorzugt ist der solubilisierbare Stoff ein Alkaloid, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nicotin, Nicotinhydrochlorid, Scopolamin, Scopolaminhydrochlorid, Atropin, Atropinhydrochlorid, Ephedrin, Ephedrinhydrochlorid, Pseudoephedrin, Pseudoephedrinhydrochlorid sowie jeweils deren physiologisch verträglichen Derivate.
Die zusätzlichen solubilisierbaren Stoffe sind in den erfindungsgemäßen Emulsionen in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt von 3 bis 30 Gew.-% und insbesondere von 5 bis 25 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion, enthalten.
Die Herstellung der flüssigen wässrigen Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt in einem sogenannten Eintopf-Verfahren, bei dem die Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Wasser eingerührt und vermischt werden. Die Vermischung kann je nach Zusammensetzung mit dem Fachmann geläufigen Rührwerkzeugen oder mit hochscherenden Vorrichtungen, die dem Fachmann geläufig sind, behandelt werden. Bevorzugt ist der Einsatz von Ultraturax-Geräten oder von Hochdruck- Homogenisatoren. Für die Herstellung transparenter flüssiger Formulierungen hat sich die Homogenisierung mittels eines Hochdruck-Homogenisators als besonders geeignet herausgestellt. Insbesondere für die Verarbeitung der erfindungsgemäßen Emulsionen zu getrockneten Pulvern hat sich der Zusatz anorganischer oder organischer Säuren und/oder deren Salze oder auch der Zusatz von Stärke als besonders geeignet herausgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen daher zusätzlich eine anorganische oder organische Säure und/oder deren Salze, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Citronensäure, Gluconsäure, Calcium-, Magnesium-, Natrium-, und/oder Kaliumeitrat, Calcium-, Magnesium-, Kalium- oder Natriumgluconat, Natrium- oder Calciumhydrogencarbonat oder hydrogenphosphat.
Ein erheblicher Vorteil der erfindungsgemäßen Emulsionen liegt darin, dass sie sich einfach zu Feststoffen verarbeiten lassen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Systemen lassen sich mit den erfindungsgemäßen Emulsionen feinteilige Pulver herstellen, so dass es nicht nur möglich ist, solubilisierbare Stoffe, insbesondere lipophile Stoffe in hoher Konzentration stabil und oxidationsgeschützt bereitzustellen, sondern gleichzeitig eine geeignete und gute Handhabbarkeit zur Verfügung gestellt ist. Die aus den erfindungsgemäßen Emulsionen hergestellten Feststoffe liegen insbesondere als Pulver oder Granulat oder als gepresster Formkörper vor. Die Pulver weisen dabei eine mittlere Teilchengröße von 0,1 bis 5000 μm, vorzugsweise von 100 bis 800 μm auf. Gemessen wurden die mittlere Teilchengröße der Pulver mit einem Coulter counter.
Gepresste Formkörper, wie beispielsweise Tabletten, können die dem Fachmann geläufigen zusätzlichen Komponenten, wie etwa Sprengmittel aufweisen.
Insbesondere dann, wenn die erfindungsgemäßen Emulsionen zusätzlich temperaturempfindliche Aktivstoffe enthalten, hat sich das Sprühtrocknungsverfahren zur Gewinnung des Feststoffs als besonders geeignet erwiesen. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen daher als sprühgetrockneter Feststoff, vorzugsweise als sprühgetrocknetes Pulver vor.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen Zusammensetzung, wobei eine erfindungsgemäße flüssige wässrige micellare Emulsion einer Sprühtrocknung zugeführt wird.
Für die Sprühtrocknung können handelsübliche Sprühtrocknungsvorrichtungen verwendet werden. Dazu werden die flüssigen wässrigen Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung der Sprühtrockenvorrichtung zugeführt und in der Vorrichtung versprüht. Die Sprühtrocknung ist ein kontinuierlich durchführbares Verfahren zur Trocknung von Lösungen, Suspensionen oder pastösen Massen. Mittels einer Düse (durch Flüssigkeitsdruck oder Pressluft bzw. Inertgas betrieben) oder rotierenden Zerstäuberscheiben (400-50000 U/min) wird das zu trocknende Gut in einen Trockengasstrom eingebracht, der es in Bruchteilen einer Sekunde zu einem feinen Pulver trocknet. Das Trocknen kann in Richtung mit dem Sprühstrahl oder gegen den Sprühstrahl strömen (Gleichstrom-, Gegenstromverfahren), je nach Bauart oder Verwendungszweck. Die Sprüheinrichtung befindet sich bevorzugt am oberen Teil eines Sprühturms, das anfallende Trockengut wird meist durch einen Zyklonabscheider vom Luftstrom getrennt und kann dort entnommen werden. Die erfindungsgemäße wässrige Emulsion wird vorzugsweise am oberen Ende eines Sprühtrockenturms über Sprühdüsen in die Sprühtrocknungsvorrichtung eingebracht. Die Sprühtrocknung erfolgt bevorzugt, indem aus einem unteren Bereich des Sprühtrockenturms Gas durch den Trockenturm geführt wird. Die Sprühtrocknung erfolgt dabei vorzugsweise bei einer Trockengas-Temperatur von 5 bis 200 0C, vorzugsweise bei 30 bis 120 0C. Das Sprühtrockenverfahren ist ein besonders schonendes Verfahren, mit dem die erfindungsgemäßen festen Zusammensetzungen ökonomisch aber auch stabil und unbeschadet erhalten werden können. Es hat sich gezeigt, dass sich pulverförmige oder granulatförmige Produkte der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere sprühgetrocknete Feststoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, durch ein Sprühtrockenverfahren hergestellt werden können, das mittels der Strahlschicht-Technologie betrieben wird. Grundlage der Strahlschicht-Technologie ist die Fluidisierung von Partikeln durch nach oben strömendes Trockengas (Prozessgas). Anders als bei Wirbelschichtprozessen tritt die Luft nicht von unten durch einen Siebboden in die Prozesskammer, sondern durch im unteren Bereich liegende Längsspalte. In einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der Querschnitt der Prozesskammer der Sprühtrockenvorrichtung nach oben deutlich aufgeweitet. Dadurch sinkt die Anströmgeschwindigkeit in der Prozesskammer stark ab. Bevorzugt wird das Trockengas seitlich durch Längsspalte in die Prozesskammer eingeführt. Die Spaltbreite kann dabei beispielsweise durch walzenförmige Anordnungen eingestellt werden. Je nach Größe der Sprühtrockenvorrichtung und dem Trockengasdruck kann die Spaltbreite über einem großen Bereich variieren. Bevorzugt beträgt die Spaltbreite 0,2 bis 200 mm, besonders bevorzugt 0,3 bis 100 mm, insbesondere 0,4 bis 60 mm, beispielsweise 0,4 bis 55 mm. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens befinden sich oberhalb des Trockengaseinströmspalts Platten, die zu beiden Seiten des Spalts, vorzugsweise regelmäßig angeordnet sind, so dass die Breite des Trockengaseinströmspaltes durch die Platten weiter verengt wird. Das Trockengas wird dabei nicht ausschließlich durch den verbleibenden Spalt geführt, sondern kann gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung durch in die Platten eingelassene Kanäle strömen. Die Kanäle sind dabei vorteilhafterweise Bohrungen in den Platten, die bevorzugt mit einem abweichenden Winkel bezüglich der Hauptstromrichtung durch den Spalt in die Platten eingelassen sind. Vorzugsweise weisen die linearen Kanäle in den Platten einen Winkel von 0 bis 75°, vorzugsweise 10 bis 65°, weiter bevorzugt 20 bis 55° und insbesondere 30 bis 50°, beispielsweise 45° angeordnet, wobei 0° parallel zur Hauptstromrichtung durch den Spalt ist und 90° parallel zur Längsausrichtung der Platte ist. Die Trockengaskanäle in den Platten können dabei regelmäßig oder vorteilhafterweise unregelmäßig angeordnet werden. Die schräg eingelassenen Trockengaskanäle in den Platten haben den Vorteil, dass das gegen die Platten strömende Trockengas über die Kanäle in die Prozesskammer des Sprühtrockners einströmen kann. Es hat sich überraschend gezeigt, dass diese Anordnung des Sprühtrockners eine sehr schonende Trocknung für die teilweise sehr temperaturempfindlichen Produkte darstellt. Es wurde beobachtet, dass das Trockengut langsamer abkühlt und die erfindungsgemäß hergestellten sprühgetrockneten Zusammensetzungen eine höhere Kristallinität und bessere Rieselfähigkeit und damit eine deutlich verbesserte Verabreitbarkeit der sprühgetrockneten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigt. In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung sind die vorgenannten Platten an ihren Enden zum Trockengaseinströmspalt hin abgeschrägt, so dass der Querschnitt in Richtung Prozesskammer aufgeweitet ist. Dies führt zu einem zusätzlichen Absinken der Anströmgeschwindigkeit in der Prozesskammer und beschleunigt damit die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Platten bestehen vorzugsweise aus Metallen oder thermisch-belastbaren Kunststoffen. Bevorzugt bestehen die Platten aus V4A-Stahl. Die Materialstärke und die Anzahl der Kanäle in den Platten ist abhängig von den Auslegungen des Sprühtrockners und der Prozesskammer. Der durch die erfindungsgemäß einzusetzenden Platten verbleibende Trockengaseinströmspalt weist vorzugsweise eine Spaltbreite von 4 bis 55 mm, besonders bevorzugt von 6 bis 40 mm, insbesondere von 10 bis 35 mm auf.
Insbesondere für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der festen Zusammensetzungen hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, dass zunächst die erfindungsgemäße wässrige flüssige Emulsion zusammen mit einer weiteren wässrigen Formulierung A, enthaltend eine organische oder anorganische Säure oder deren Salze, bevorzugt ein Polycarbonsäure-Salz, vorzugsweise Citronensäuresalz, insbesondere Calcium und/oder Magnesiumeitrat oder ein Gluconsäuresalz, insbesondere Natrium-, Magnesium- oder Calciumgluconat der Sprühtrocknung zugeführt wird. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Zuführung der wässrigen Formulierung A separat von den zu trocknenden erfindungsgemäßen flüssigen Emulsion. Die separate Zuführung der Formulierung A kann hierzu über eine zweite Düse, die getrennt von der Düse angeordnet ist, die die erfindungsgemäße flüssige Emulsion eindüst, dem Sprühtrockner zugeführt werden. Die Düsen sind dabei vorteilhafterweise so angeordnet, dass in dem Sprühtrockner eine hinreichende Vermischung der erfindungsgemäßen flüssigen Emulsion mit der wässrigen Formulierung A erfolgt. In einer weiteren Ausgestaltung kann das Eindüsen der wässrigen Formulierung A und der erfindungsgemäßen flüssigen Emulsion auch über eine einzelne Düse erfolgen, wobei es sich als vorteilhaft herausgestellt hat, wenn die wässrige Formulierung A und die erfindungsgemäße flüssige Emulsion über zwei getrennte Zuläufe zunächst zusammengeführt und anschließend sofort in den Sprühtrockner eingedüst wird.
Die Düsen im Prozessraum des Sprühtrockners können von oben nach unten oder von unten nach oben sprühen. Bevorzugt wird durch eine zentrale Anordnung der Düsen an der Stelle des höchsten Energieeintrags gesprüht.
Die Hinzufügung der separaten Formulierung A zu den erfindungsgemäßen wässrigen flüssigen Emulsionen während des Sprühtrocknungsverfahrens hat gezeigt, dass besonders rieselfähig, leicht verarbeitbare Pulver erhalten werden können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Feststoff, vorzugsweise ein Pulver, das aus dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist.
Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Feststoffe bei Zuführung von Wasser wieder die erfindungsgemäßen wässrigen micellaren Emulsionen ergeben. Es wird vermutet, dass der schonende Einsatz des Sprühtrocknungsverfahrens die äußerst feinteiligen micellaren Strukturen aufrecht erhält. Die erfindungsgemäßen Pulver lösen sich schnell in Wasser auf und bilden die Emulsionen, ohne dass ein erneuter aufwendiger Einsatz hochscherender Rührwerkzeuge erforderlich wird.
Die erfindungsgemäßen Feststoffe, insbesondere Pulver oder auch die erfindungsgemäßen flüssigen Emulsionen eignen sich insbesondere für kosmetische oder pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzungen. Sie können dort als Additiv in der Gesamtformulierung verwendet werden oder bereits die gesamte kosmetische oder pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung darstellen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine kosmetische oder pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung enthaltend einen erfindungsgemäßen Feststoff oder eine erfindungsgemäße flüssige Emulsion.
Darüber hinaus ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Feststoffs oder der erfindungsgemäßen flüssigen Emulsion als Additiv in kosmetischen, pharmazeutischen oder diätetischen Formulierungen.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen stellen ein hervorragendes Solubilisierungssystem für eine Vielzahl von Vitaminen und insbesondere physiologischen Substanzen, die in Lebensmitteln Verwendung finden, dar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Getränk, das die erfindungsgemäße Emulsion oder den erfindungsgemäßen Feststoff, insbesondere das Pulver, enthält.
Insbesondere eignen sich Coffein und/oder Taurin enthaltende erfindungsgemäße Emulsionen oder Pulver als Getränk oder als Additiv zu Getränken. Die schnelle physiologische Verfügbarkeit führt bei den Konsumenten der Getränke zu einem schnellen Eintritt der gewünschten Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Lutschbonbons oder Kaumassen, die die erfindungsgemäße Emulsion oder den erfindungsgemäßen Feststoff enthalten.
Kaumassen, wie beispielsweise Kaugummis oder gelatineartige, sich langsam im Mund auflösende Formkörper können mit den erfindungsgemäßen Emulsionen während des Herstellprozesses getränkt werden. Die Verfahren zum Einbringen der Emulsionen in Kaumassen sind dem Fachmann geläufig. Bonbons können ebenfalls durch Einarbeiten der Emulsion oder des erfindungsgemäßen Pulvers erhalten werden. Bevorzugt sind Bonbons, die im Innern die flüssige Emulsion enthalten. H erste 11 verfahren hierfür sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Lebensmitteltechnologie hinlänglich bekannt, beispielsweise können die Verfahren zur Herstellung von Pralinen adaptiert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen werden als Einzelportionen üblicherweise vertrieben. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Einzelportion enthaltend eine erfindungsgemäße Zusammensetzung oder eine erfindungsgemäße flüssige Formulierung. Vorzugsweise liegt die Einzelportion in Form einer Kapsel oder einer Ampulle vor. Die erfindungsgemäßen Einzelportionen enthalten die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 100 g. Werden pulverförmige erfindungsgemäße Zusammensetzungen in Kapseln portioniert, so beträgt die Zusammensetzungsmenge bevorzugt 0,1 bis 0,75 g. Wird die erfindungsgemäße wässrige flüssige Formulierung in Ampullen portioniert, so liegt diese vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 100 g vor. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 :
Erfindungsgemäßes Micellenkonzentrat:
Tabelle 1 : Flüssige, micellare Emulsion
Beispiel 2: Erfindungsgemäßes Micellenkonzentrat:
Tabelle 2: Flüssige, micellare Emulsion
Beispiel 3: Erfindungsgemäßes Micellenkonzentrat:
Tabelle 3:
Die in den Beispielen 1 bis 3 aufgeführten Micellenkonzentrate werden im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein transparentes Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Anschließend werden die Emulsionen einem Sprühtrockenverfahren, das auf Basis der Strahlschicht-Technologie arbeitet, zugeführt. Es konnten rieselfähige, leicht verarbeitbare Pulver erhalten werden.
Beispiel 4:
In 40 g Wasser werden 20 g Traubenzucker und 34 g Natriumascorbat gelöst. Anschließend wird unter homogenisieren 5 g Lecithin (85% Phosphatidylcholin) und 1 g Diclofenac-Natrium eingetragen.
Das Homogenisat wird im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein transparentes Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Die Zusammensetzung bleibt bei Lagerung über 6 Monate bei 25 0C unverändert stabil. Beispiel 5:
In 40 g Wasser werden 20 g Traubenzucker und 34 g Natriumascorbat gelöst. Anschließend wird unter homogenisieren 5 g Lecithin (85% Phosphatidylcholin) und 1 g Dexamethason eingetragen.
Das Homogenisat wird im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein transparentes Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Die Zusammensetzung bleibt bei Lagerung über 6 Monate bei 25 0C unverändert stabil.
Beispiel 6:
In 40 g Wasser werden 20 g Traubenzucker und 32 g Natriumascorbat gelöst. Anschließend wird unter homogenisieren 5 g Lecithin (85% Phosphatidylcholin) und 3 g Ibuprofen-DL-lysinat eingetragen.
Das Homogenisat wird im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein transparentes Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Die Zusammensetzung bleibt bei Lagerung über 6 Monate bei 25 0C unverändert stabil.
Beispiel 7:
In 40 g Wasser werden 20 g Traubenzucker und 30 g Natriumascorbat gelöst. Anschließend wird unter homogenisieren 5 g Lecithin (85% Phosphatidylcholin) und 5 g Acetylsalicylsäure eingetragen.
Das Homogenisat wird im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein transparentes Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Die Zusammensetzung bleibt bei Lagerung über 6 Monate bei 25 0C unverändert stabil. Beispiel 8:
In 40 g Wasser werden 20 g Traubenzucker und 25 g Natriumascorbat gelöst. Anschließend wird unter homogenisieren 5 g Lecithin (85% Phosphatidylcholin), 6 g Carnitin und 4 g Nicotinamid eingetragen.
Das Homogen isat wird im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein transparentes Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Die Zusammensetzung bleibt bei Lagerung über 6 Monate bei 25 0C unverändert stabil.
Beispiel 9:
In 40 g Wasser werden 20 g Traubenzucker und 26 g Natriumascorbat gelöst. Anschließend wird unter homogenisieren 5 g Lecithin (85% Phosphatidylcholin) und 9 g Lysinmono-(acetylsalicylat) eingetragen.
Das Homogenisat wird im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein transparentes Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Die Zusammensetzung bleibt bei Lagerung über 6 Monate bei 25 0C unverändert stabil.
Beispiel 10:
In 40 g Wasser werden 20 g Traubenzucker und 26 g Natriumascorbat gelöst. Anschließend wird unter homogenisieren 5 g Lecithin (85% Phosphatidylcholin) und 10 g Traubenkernöl eingetragen.
Das Homogenisat wird im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Die Zusammensetzung bleibt bei Lagerung über 6 Monate bei 25 0C unverändert stabil.
Beispiel 11 :
In 40 g Wasser werden 20 g Traubenzucker und 26 g Natriumascorbat gelöst. Anschließend wird unter homogenisieren 5 g Lecithin (85% Phosphatidylcholin) und 3 g Testosteron eingetragen.
Das Homogenisat wird im Hochdruckhomogenisator (Panda 2 K, NS 10012) bei 25 0C und 400 bar für 15 Minuten homogenisiert. Es konnte ein transparentes Solubilisat erhalten werden, das Micellen mit einer durchschnittlichen Größe (Durchmesser) von 70 nm aufwies. Die Zusammensetzung bleibt bei Lagerung über 6 Monate bei 25 0C unverändert stabil.
Beispiel 12:
Es wurde die folgende erfindungsgemäße Emulsion hergestellt:
Tabelle 4: Micellare Emulsion
1 Cx Phospholipid GmbH, Deutschland
* Veresterungsprodukte aus Glycerin mit einer Mischung aus Caprylsäure und
Caprinsäure
Die in Tabelle 4 aufgeführte Zusammensetzug wird mittels Hochdruckhomogenisator homogenisiert. Es entsteht ein transparentes micellares Konzentrat mit einem mittleren Durchmesser der Micellen von 70 nm.
Beispiel 13:
5 kg des in Beispiel 12 erhaltenen micellaren Konzentrates werden mit 10 I Wasser verdünnt. Diese Lösung wird anschließend mit einer 15 %igen wässrigen Lösung aus Kalium- und Natriumeitrat im Verhältnis 2: 1 im Sprühtrockner verarbeitet. Man erhält ein farbloses, wasserlösliches Pulver.
Beispiel 14:
Tabelle 5: Micellare Emulsion
1 Cx Phospholipid GmbH, Deutschland
Nach der zuvor beschriebenen Hochdruckhomogenisierung wird ein micellares Konzentrat erhalten mit einem mittleren Durchmesser der Micellen von 70 nm. Beispiel 15:
Tabelle 6:
Nach Hodruckhomogenisierung wird ein micellares Konzentrat erhalten mit mittlerem Durchmesser von 80 nm.
Tabelle 7 : Erfindungsgemäßes Getränk
Wasser und Glucose und Lecithin sowie Natriumascorbat werden zuerst verrührt unter Ausbildung einer micelleren Emulsion, anschließend werden die weiteren Komponenten zugegeben und die gesamte Mischung hochdruckhomogenisiert. Es wird ein transparentes Getränk mit einem mittleren Micellendurchmesser von 70 nm erhalten.

Claims

Patentansprüche:
1. Flüssige wässrige, micellare Emulsion enthaltend a) ein oder mehrere Phospholipid(e), b) einen Micellstabilisator, bestehend aus Carnitin und/oder einem physiologisch verträglichen Carnitin-Derivat und/oder Polyol(en), und c) einen Radikalfänger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure und/oder Alkali- und/oder Erdalkalisalze der Ascorbinsäure und/oder Ester einer oder mehrerer organischer Säure(n) mit Ascorbinsäure und/oder physiologisch verträgliche Derivate der Ascorbinsäure dadurch gekennzeichnet, dass die Micellen einen mittleren Durchmesser von 3 bis 250 nm aufweisen.
2. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Micellen einen mittleren Durchmesser von 10 bis 120 nm, vorzugsweise von 20 bis 100 nm, insbesondere von 50 bis 80 nm aufweisen.
3. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion transparent ist.
4. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend ein oder mehrere Phospholipid(e) in einer Menge von 0,4 bis 50 Gew.-%, weiter bevorzugt von 0,7 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2 bis 20 Gew.-% und insbesondere von 2,5 bis 15 Gew.- %, speziell von 4 bis 10 Gew.-% und äußerst bevorzugt von 4 bis 6 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion.
5. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
4, enthaltend Lecithin, insbesondere Sojalecithin oder Eilecithin.
6. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
5, enthaltend Polyol in einer Menge von 3,5 bis 60 Gew.-%, bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-% und insbesondere von 25 bis 45 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion.
7. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Chodroitinsulfat, Glucosaminsulfat, Glycerin, Mannit, Mannitol, Maltodextrin, Pektin und Sorbit.
8. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, dass der Radikalfänger in einer Menge von 4 - 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 - 45 Gew.-% und insbesondere von 7 - 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Emulsion vorliegt.
9. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
8, dadurch gekennzeichnet, dass der Radikalfänger ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natrium- oder Kaliumascorbat.
10. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
9, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion einen pH-Wert von 4,0 bis 9,5 aufweist.
11. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
10, enthaltend
4 bis 6 Gew.-% Lecithin,
25 bis 45 Gew.-% Glucose,
7 bis 30 Gew.-% Natrium- und/oder Kaliumascorbat, 0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-% Carnitin, wobei die Gewichtsprozente jeweils auf die gesamte Emulsion bezogen sind.
12. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
11, enthaltend zusätzlich Taurin und/oder Coffein.
13. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
12, dadurch gekennzeichnet, dass sie im Wesentlichen frei ist von Fructose.
14. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
13, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich einen oder mehrere lipophile solubilisierbare(n) Stoff(e) ausgewählt aus der Gruppe der Ci0- C30- Fettsäuren, Wachse oder deren Ester, Paraffine, Ci0-C30- Fettalkohole, CiO-C3O-Fettaldehyde, Triglyceride, Öle, Isoprenoide, Terpene, Citral, Menthol Campher, Bisabolol, Cholesterin oder deren Derivate, Vitamin D, Testosteron, Östrogen, Progesteron, Cortisol, Aldosteron und jeweils deren physiologisch verträglichen/akzeptablen Derivate, Ethinylestradiol, Sitosterole, Vitamin A, Vitamin K, Vitamin E, Tocopherole, Tocotrienole, Carotinoide, Beta-Carotin, Lutein, Zeaxanthin oder deren physiologisch verträglichen Derivate, Coenzym QlO und polare Lipide, Ceramide, Sphingilipide, Glykolipide, Amine, Aminosäuren, Peptide oder deren Derivate, Siliconöle sowie lipophile UV-A und UV-B Filter, enthält.
15. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
14, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich mindestens ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Melatonin, 5-Hydroxytryptophan, Tryptophan, Serotonin, Tyrosin, Dopamin oder L-Dopa enthalten ist.
16. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
15, dadurch gekennzeichnet, dass ein Vitamin ausgewählt aus der B- Reihe zusäztlich enthalten ist.
17. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
16, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich mindestens ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe enthaltend nicht steroidale Analgetika, nicht steroidale Antirheumatika, steroidale Analgetika, steroidale Antirheumatika, Antihistaminika, Lokalanästhetika, Alkaloide, Antikoagulantien, Parasympathominetika, ParaSympatholytika, Sympathomimetika oder Antimykotika enthalten ist.
18. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
17, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich eine oder mehrere Aminosäuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Alanin, Leucin, Isoleucin, Valin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Arginin, Cystein, Glutamat, Serin, Taurin, Asparagin, Glutaminsäure Ornithin und Prolin enthält.
19. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
18, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Glutathion oder Kreatin enthält.
20. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
19, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Liponsäure und para- Aminobenzoesäure enthält.
21. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis
20, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Mineralstoffe oder Spurenelemente enthält.
22. Flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Purine, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theophyllin und Theobromin enthält.
23. Verfahren zur Herstellung einer festen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass eine flüssige wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 einer Sprühtrocknung zugeführt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige wässrige, micellare Emulsion zusammen mit einer weiteren wässrigen Formulierung A, enthaltend ein Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Citronensäuresalz, insbesondere Calcium-, Magnesium-, Kalium-, und/oder Natriumeitrat oder Gluconsäuresalz, insbesondere Na-, Mg-, K- oder Ca-Gluconate, der Sprühtrocknung zugeführt wird.
25. Pulver erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 oder 24.
26. Kosmetische oder pharmazeutische oder diätetische Zusammensetzung enthaltend eine Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Pulver gemäß Anspruch 25.
27. Getränk enthaltend eine flüssige, wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Pulver gemäß Anspruch 25.
28. Lutschbonbon oder Kaumasse enthaltend die wässrige, micellare Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Pulver gemäß Anspruch 25.
29. Verwendung der wässrigen, micellaren Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder des Pulvers gemäß Anspruch 25 als Additiv in kosmetischen, pharmazeutischen oder diätetischen Formulierungen.
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