EP2007777A1 - Derives de calixarenes comme agent anticancereux - Google Patents

Derives de calixarenes comme agent anticancereux

Info

Publication number
EP2007777A1
EP2007777A1 EP07731903A EP07731903A EP2007777A1 EP 2007777 A1 EP2007777 A1 EP 2007777A1 EP 07731903 A EP07731903 A EP 07731903A EP 07731903 A EP07731903 A EP 07731903A EP 2007777 A1 EP2007777 A1 EP 2007777A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
compound according
intra
formula
c4dip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07731903A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
William Anthony Coleman
Loris Gilbert Baggetto
Adina Nicoleta Lazar
Mickael Henri Michaud
Sandrine Magnard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Claude Bernard Lyon 1 filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP2007777A1 publication Critical patent/EP2007777A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention relates to the field of anticancer therapy. It particularly relates to specific calixarene derivatives having anticancer activity.
  • Cancers are one of the main causes of death, they are indeed responsible for about 30% of deaths in France.
  • MDR Multiple Drug Resistant
  • certain compounds used to treat cancers for example vinblastine, can induce development of chemoresistant tumor cells and / or cause side effects, such as some toxicity.
  • cancer treatments represent an economic problem, as the cost of these treatments can be estimated at 15 billion euros in 2002.
  • the subject of the invention is a compound corresponding to the following formula (I)
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or an alkyl or acyl group, especially comprising from 1 to 10 carbon atoms, linear , branched or cyclic or aromatic;
  • R 1 and R 2 represent, independently of each other, - (R) x Y
  • R represents an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, alkene or alkyne comprising from 2 to 10 carbon atoms, linear, branched or cyclic, optionally substituted with one or more heteroatoms, in particular O, S, N or P, or else R represents an aromatic radical, in particular comprising from 6 to 20 carbon atoms,
  • x 0 or 1
  • Y is a group selected from the group consisting of phosphate, sulfate and carboxylate groups
  • carboxylate group means the -COOM chain, in which M may represent a hydrogen atom or a cation, in particular an alkali or alkaline earth metal or an organic cation, such as ammonium, alkylammonium, phosphonium, guanidinium and pyridinium.
  • phosphate group means the sequence - PO (OM) 2 , in which M may be as defined above.
  • sulfate group means the sequence -SO 3 M, in which M may be as defined above.
  • the compound according to the invention corresponds to formula (I) in which X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent the same atom or the same group.
  • the compound according to the invention may correspond to formula (I) in which R 1 and R 2 represent the same group.
  • the compound according to the invention may correspond to formula (I) in which R 1 and R 2 represent the same group, and X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent the same atom or the same group.
  • the compound corresponds to formula (I) in which X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent, independently of one another, a halogen atom chosen from the group comprising atom of iodine, bromine, chlorine and fluorine. According to a particular embodiment, the compound corresponds to formula (I) in which X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent a hydrogen atom.
  • the compound corresponds to formula (I) in which X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent, independently of one another, an alkyl group chosen from the group comprising the methyl group. , iso-propyl and tert-butyl.
  • the compound corresponds to formula (I) in which X 1 , X 2 , X 3 and X 4 represent, independently of one another, an acyl group chosen from the group comprising the methyl group. , iso-propyl and tert-butyl.
  • the subject of the invention is also a complex compound comprising the combination of several, in particular 2, identical or different compounds as defined above.
  • the compounds associated to form the complex compound are linked by covalent and / or non-covalent bonds.
  • Non-covalent bonds may be hydrogen bonds, ionic bonds, hydrophobic interactions, Van der Waals associations, aromatic-aromatic interactions and other electrostatic interactions.
  • these compounds can be linked directly or via a spacer.
  • the spacer is an at least divalent radical comprising from 1 to 20 carbon atoms: diamides, diesters, ethylene glycol bridging.
  • the subject of the invention is also a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a pharmaceutical composition.
  • salts suitable for pharmaceutical use include benzene sulphonate, hydrobromide, hydrochloride, citrate, ethanesulphonate, fumarate, gluconate, iodate, isethionate, maleate, methanesulphonate, methylene-bis-b-oxynaphthoate, nitrate, nitrite, oxalate, pamoate, phosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, theophyllinacetate and p-toluenesulfate, in particular nitrate, nitrite, phosphate and especially ammonium.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compound according to the invention can be obtained by techniques well known to those skilled in the art. According to another aspect, the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound or at least one of its pharmaceutically acceptable salts as defined above.
  • composition according to the invention may further comprise at least one anti-tumor agent chosen from the group comprising:
  • angiogenesis inhibitors such as angiostatin, endostatin, genistein, staurosporine and thalidomide
  • antiproliferative agents such as N-acetyl-D-sphingosine, aloe-emodin, apigenine, berberine chloride, emodin, hydroxycholesterol and rapamycin;
  • inhibitors of the synthesis of DNA such as amethopterin, cytosine ⁇ -D-arabinofuranoside, 5-fluoro-5-deoxyuridine, ganciclovir, hydroxyurea, mercaptopurine and thioguanine;
  • inhibitors of enzymes such as DL-aminoglutethimide, apicidine, 2 ', 4', 3,4-tetrahydroxychalcone, camptothecine, degueline, depudecine, doxycycline, etoposide, formestane, fostriecine, hispidine, indomethacin, mevinolin, oxamflatin, roscovitine, trichostatin and tyrphostin AG.
  • enzymes such as DL-aminoglutethimide, apicidine, 2 ', 4', 3,4-tetrahydroxychalcone, camptothecine, degueline, depudecine, doxycycline, etoposide, formestane, fostriecine, hispidine, indomethacin, mevinolin, oxamflatin, roscovitine, trichostatin and tyrphostin AG.
  • anti-tumor agent means a compound that makes it possible to fight and / or prevent a cancer.
  • the pharmaceutical composition may comprise the compound according to the invention and the anti-tumor agent in a molar ratio ranging from 10/1 to 1/10.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be administered by different routes.
  • routes of administration include the oral route, rectal, cutaneous, pulmonary, nasal, sublingual, parenteral route including intradermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intra-arterial, intraspinal, intra-articular, intra-pleural, intraperitoneal, ocular, inhalations, transdermal, epidural, intra-bronchial, intra-bursal, intracameral, intracardiac, intracerebral, intracavernous, intracerebroventricular, intracisternal, intragastric, intralesional, intra-lymphatic, intraosseous, intra-spinal intrathecal, intratracheal, intraduodenal, intra-tympanic, intrarethal, intrauterine, intravaginal, intravesical, intravitreal, sublabial, rectal, subconjunctival, retrobulbar, intra-tumoral, particularly subconjunctival, retrobulbar, intra-tumoral and especially intra-tumoral.
  • compositions according to the invention can be administered in one or more times or in continuous release.
  • compositions according to the invention may be in various forms, in particular in a form chosen from the group comprising tablets, capsules, dragées, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres and injectable solutions and solid lipid nanoparticles, in particular solid lipid nanoparticles.
  • the compound according to the invention or at least one of its pharmaceutically acceptable salts is present in the pharmaceutical composition in an amount ranging from 1 to 400 mg per unit dose, and in particular from 10 to 40 mg .
  • the pharmaceutical composition according to the invention may be administered in one or more doses per day, in particular in 1 to 3 doses per day.
  • the compound can be administered in an amount ranging from 0.1 to 6 mg per day and per kg.
  • the pharmaceutical composition comprises an amount of at least one compound or at least one of its pharmaceutically acceptable salts ranging from 1 to 100 mg, in particular from 10 to 40 mg.
  • the pharmaceutical composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” means a material which is suitable for use in a pharmaceutical product.
  • lactose optionally modified starch
  • cellulose hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose
  • mannitol sorbitol
  • xylitol dextrose
  • dextrose calcium sulfate, calcium phosphate, calcium lactate, dextrates, inositol, calcium carbonate, glycine, bentonite, polyvinylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition may comprise a content of pharmaceutically acceptable carrier ranging from 5 to 99% by weight, especially from 10 to 90% by weight, and in particular from 20 to 75% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the subject of the invention is also the use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for the treatment of cancers, which whatever their nature and degree of anaplasia, especially melanomas, carcinomas, sarcomas, fibrosarcomas, leukemias, lymphomas, neuroblastomas, medulloblastomas, glioblastomas, astrocytomas, angioblastomas, meningiomas, retinoblastomas , prolactinomas, macrobulimia, leiomyosarcomas, mesotheliomas, choriocarcinomas, pheochromocytomas, myelomas, polycythemia, angiosarcomas, extra-skeletal chondrosarcomas, hemangiosarcomas, osteosarcomas, chondrosarcomas, and especially melanomas, carcinomas, s
  • cancers include pancreatic cancer, oropharyngeal cancers, stomach cancer, esophageal cancer, colon and rectal cancer, cancer of the brain, including glioma, ovarian cancer, liver cancer, kidney cancer, laryngeal cancer, thyroid cancer, lung cancer, bone cancer, multiple myeloma, mesothelioma and melanoma, skin cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, uterine cancer, testicular cancer, non-Hodgkin's lymphoma, leukemia, Hodgkin's disease, cancer of the tongue, cancer duodenum, bronchial cancer, pancreatic cancer and soft tissue cancers, as well as metastatic secondary locations of the aforementioned cancers such as in the lung, liver or breast.
  • the compound is associated with at least one anti-tumor agent chosen from the group comprising:
  • inhibitors of angiogenesis such as angiostatin, endostatin, genistein, staurosporin and thalidomide;
  • antiproliferative agents such as N-acetyl-D-sphingosine, aloe-emodin, apigenine, berberine chloride, emodin, hydroxycholesterol and rapamycin;
  • inhibitors of the synthesis of DNA such as amethopterin, cytosine ⁇ -D-arabinofuranoside,
  • inhibitors of enzymes such as DL-aminoglutethimide, apicidine, 2 ', 4', 3,4-tetrahydroxychalcone, camptothecine, degueline, depudecine, doxycycline, etoposide, formestane, fostriecine, hispidine, indomethacin, mevinolin, oxamflatin, roscovitine, trichostatin and tyrphostin AG.
  • enzymes such as DL-aminoglutethimide, apicidine, 2 ', 4', 3,4-tetrahydroxychalcone, camptothecine, degueline, depudecine, doxycycline, etoposide, formestane, fostriecine, hispidine, indomethacin, mevinolin, oxamflatin, roscovitine, trichostatin and tyrphostin AG.
  • “Associate” means that the compound and the anti-tumor agent can be administered simultaneously, separately or over time.
  • the present invention also relates to an in vitro method for inducing apoptosis of cancer cells, comprising bringing said cells into contact with at least one compound according to the invention.
  • Figure 1 illustrates, in the form of curves, the effect of calix (4) arene dihydrophosphonic acid on a chemosensitive human acute lymphoblastic leukemia cell culture (EMC / s) by viability measurement. cellular.
  • EMC / s chemosensitive human acute lymphoblastic leukemia cell culture
  • Figure 2 illustrates, in the form of curves, the effect of calix (4) arene dihydrophosphonic acid on a culture of chemoresistant human acute lymphoblastic leukemia cells (EMC / VLB5) by viability measurement. cellular.
  • EMC / VLB5 chemoresistant human acute lymphoblastic leukemia cells
  • Figure 3 illustrates, in the form of curves, the effect of calix (4) arene dihydrophosphonic acid on a culture of human choroidal melanoma (MU2) cells, by measuring viability cellular.
  • Figure 4 illustrates, in the form of curves, the effect of dihydrophosphonic acid of calix (4) arene on a culture of human choroidal melanoma cells (MU2F), by measuring cell viability.
  • Figure 5 illustrates, in the form of curves, the effect of calix (4) arene dihydrophosphonic acid on a human fibrosarcoma cell culture (HT1080), by measuring cell viability.
  • FIG. 6 illustrates, in the form of curves, the effect of the dihydrophosphonic acid of the calix (4) arene on a culture of human choroidal melanoma cells (SP6.5), by measurement of the cell viability.
  • FIG. 7 illustrates, in the form of curves, the effect of the dihydrophosphonic acid of the calix (4) arene on a human iran melanoma cell culture (IPC227), by measuring the cell viability.
  • Figure 8 illustrates, in the form of curves, the effect of the dihydrophosphonic acid of the calix (4) arene on a human cutaneous melanoma cell (MEWO) cell culture, by measuring cell viability.
  • MEWO human cutaneous melanoma cell
  • Figure 9 illustrates, in the form of curves, the effect of the dihydrophosphonic acid of the calix (4) arene on a culture of human uveal melanoma cells (DLM.1), by measuring the cell viability.
  • Figure 10 (A and B) illustrates, in the form of curves, the effect of the dihydrophosphonic acid of calix (4) arene and that of vinblastine (VLB) on a primary culture of human PBMC (blood mononuclear cells peripheral) by measuring cell viability.
  • VLB vinblastine
  • Figure 11 illustrates in the form of a histogram, the anti-cancer and lymphoprotective effect of the dihydrophosphonic acid of the calix (4) arene (C4Dip), by representation of the average IC50 for different cell cultures.
  • Figure 12 illustrates in the form of a histogram the anti-cancer effect of calix (4) arene dihydroxyphosphonic acid (C4Dip), tert-butyl-calix (4) arene dihydroxyphosphonic acid (tBuC4Dip) (Ib) and para-octanoyl-calix (4) arene dihydroxyphosphonic acid
  • Example 1 Study of the anticancer effect of dihydrophosphonic acid of calix (4) arene (C4Dip) on cell cultures.
  • This example illustrates the anticancer effect of dihydrophosphonic acid of calix (4) arene (C4Dip) on various tumor cells in culture, including leukemic cells, melanomas and fibrosarcomas.
  • the cells (0.2 ⁇ 10 6 / ml) were incubated sterilely in 100 ⁇ l of culture medium (RPMI-1640 supplemented with
  • the cell lines used are as follows:
  • Chemoresistance was initially induced by the presence of vinblastine in the cell culture medium at increasing concentrations. In the case of EMC / VLB5, the chemoresistance is maintained in culture in the presence of vinblastine at a concentration of 5 ⁇ g / mL.
  • -MU2 Human choroidal melanoma created at the Institute of Biology and Chemistry of Proteins (IBCP, Lyon, France).
  • -MU2F Human choroidal melanoma which, implanted in the mouse, induces a hepatic metastasis.
  • -HT1080 Human fibrosarcoma.
  • -IPC227 Human irian melanoma.
  • -DLM.1 Human uveal melanoma.
  • the anticancer effect of C4diP is evaluated by measuring cell viability as a function of varying amounts of C4diP.
  • IC 5 O is the average concentration of C4diP at which the cells have a 50% mortality.
  • IC 5 O of C4diP shows a mortality of 50% for an average concentration of 7.33 ⁇ M C4DiP with a standard deviation of 3.06.
  • C4diP can fight against chemosensitive cancer cells.
  • C4diP is therefore an effective compound for treating cancers.
  • C4diP is therefore an effective compound for treating Multiple Drug Resistant (MDR) type cancers, for which the compounds usually used are not effective, such as vinblastine.
  • MDR Multiple Drug Resistant
  • C4diP can fight against different types of cancer cells.
  • the C4diP is therefore an effective compound for treating different types of cancers.
  • This example illustrates the anti-cancer effect of dihydrophosphonic acid of calix (4) arene (C4Dip), tert-butyl-calix (4) arene dihydroxyphosphonic acid (tBuC4Dip) and para-octanoyl dihydroxyphosphonic acid.
  • the cell lines used are as follows: - keratinocytes
  • T-cell acute lymphoblastic leukemia T cell-like cells.
  • the anticancer effect of C4diP, tBuC4Dip and C8C4Dip is evaluated by measuring cell viability as a function of varying amounts of these compounds.
  • IC 5 was calculated.
  • IC 5 O is the average concentration of C4diP, tBuC4Dip or C8C4Dip at which the cells show 50% mortality.
  • C4diP, tBuC4diP and C8C4diP make it possible to fight against different types of cancer cells.
  • C4diP, tBuC4diP and C8C4diP are therefore effective compounds for treating different types of cancers.
  • PBMC human peripheral blood mononuclear cells
  • the measurement of IC 5 O of C4diP shows a mortality of 50% for an average concentration of 39.1 ⁇ M of C4DiP.
  • FIG. 11 A graphical representation of I 1 IC 5 O means of C4diP is shown in Figure 11.
  • the C4diP activities zone is between 7 and 15 microM, without discrimination between chemoresistant cells and MDR chemosensitive except the MU2F metastasis which seems more resistant to C4DiP than the other cell lines tested.
  • C4DiP the IC 5 O of C4DiP is 39 ⁇ M for healthy lymphocytes, which shows a good lympho-protective effect of C4DiP vis-à-vis the other more sensitive lines tested.

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Abstract

La présente invention concerne des composés répondant à la formule (I) suivante :(I) des compositions les comprenant, des utilisations de ces composés, notamment pour la préparation de médicaments, et des procédés d'induction in vitro de l'apoptose et la morte directe des cellules cancéreuses.

Description

DERIVES DE CALIXARENES COMME AGENT ANTICANCEREUX
La présente invention se rapporte au domaine de la thérapie anticancéreuse. Elle concerne tout particulièrement des dérivés de calixarènes spécifiques présentant une activité anticancéreuse.
Les cancers sont une des principales causes de mortalité, ils sont en effet responsables d'environ 30% des décès en France.
Aujourd'hui, un tiers des nouveaux cas de cancers présentent une résistance à de multiples drogues (encore appelée « Multiple Drug Résistant » ou MDR) ou chimiorésistant . Cette résistance est un problème dramatique d'un point de vue thérapeutique mais également d'un point de vue psychologique pour les patients.
D'autre part, certains composés utilisés pour traiter les cancers, par exemple la vinblastine, peuvent induire un développement des cellules tumorales chimiorésistantes et/ou provoquer des effets secondaires, comme une certaine toxicité .
Enfin, les traitements du cancer représentent un problème économique, en effet le coût de ces traitements peut être estimé à 15 milliards d'euros en 2002.
Il subsiste donc un besoin pour des composés présentant des propriétés améliorées pour traiter les cancers.
De manière surprenante, les inventeurs ont découvert que des dérivés de calixarènes spécifiques présentent une activité anticancéreuse et permettent de résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet un composé répondant à la formule (I) suivante
Formule ( I )
dans laquelle :
- X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou acyle, notamment comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique ou aromatique;
- R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -(R)xY où
- R représente un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, alcène ou alcyne comprenant de 2 à 10 atomes de carbones, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatome, notamment O, S, N ou P, ou encore R représente un radical aromatique, notamment comprenant de 6 à 20 atomes de carbone,
x représente 0 ou 1, et
Y est un groupement choisi dans le groupe comprenant les groupements phosphate, sulfate et carboxylate,
ou l'un de ses sels.
Les composés répondant à la formule (I) peuvent être obtenu selon des techniques bien connues de l'Homme du
Métier. On peut par exemple citer la synthèse de para- tertButyl calix [4 ] arène, la déterbutylation et la fonctionnalisation des couronnes supérieures et inférieures décrite dans la littérature par Gutsche, Shinkai et Kalchenko .
On entend par « groupement carboxylate » au sens de la présente invention, l'enchaînement -COOM, dans lequel M peut représenter un atome d'hydrogène ou un cation, notamment un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un cation organique, tel que l'ammonium, l' alkylammonium, le phosphonium, le guanidinium et le pyridinium.
On entend par « groupement phosphate , l'enchaînement - PO(OM)2, dans lequel M peut être tel que défini ci-dessus.
On entend par « groupement sulfate au sens de la présente invention, l'enchaînement -SO3M, dans lequel M peut être tel que défini ci-dessus.
Les sels du composé répondant à la formule (I) peuvent être obtenu par des techniques bien connues de l'Homme du Métier.
En particulier le composé selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent le même atome ou le même groupe.
Le composé selon l'invention peut répondre à la formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent le même groupement.
Tout particulièrement, le composé selon l'invention peut répondre à la formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent le même groupement, et X1, X2, X3 et X4 représentent le même atome ou le même groupe.
Selon un mode de réalisation particulier le composé répond à la formule (I) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène choisi dans le groupe comprenant l'atome d'iode, de brome, de chlore et de fluor. Selon un mode de réalisation particulier le composé répond à la formule (I) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier le composé répond à la formule (I) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle choisi dans le groupe comprenant le groupe méthyl, iso-propyl et tert-Butyl.
Selon un mode de réalisation particulier le composé répond à la formule (I) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe acyle choisi dans le groupe comprenant le groupe méthyl, iso-propyl et tert-Butyl.
En particulier, le composé selon l'invention répond à la formule (I-a) suivante :
Formule (I-a)
En particulier, le composé selon l'invention répond à la formule (I-b) suivante :
Formule (I-b)
En particulier, le composé selon l'invention répond à la formule (I-c) suivante :
Formule (I-c)
En particulier, le composé selon l'invention répond à la formule (I-d) suivante :
Formule (I-d)
En particulier, le composé selon l'invention répond à la formule (I-e) suivante :
Formule (I-e;
Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet un composé complexe comprenant l'association de plusieurs, en particulier 2, composés identiques ou différents tels que définis précédemment. En particulier, les composés associés pour former le composé complexe sont liés par des liaisons covalentes et/ou non covalentes.
Les liaisons non covalentes peuvent être des liaisons hydrogènes, des liaisons ioniques, des interactions hydrophobes, des associations de Van der Waals, des interactions aromatiques-aromatiques et d'autres interactions électrostatiques.
Lorsque les composés associés pour former le composé complexe sont liés par des liaisons covalentes, ces composés peuvent être liés directement ou via un espaceur.
En particulier, l' espaceur est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 20 atomes de carbone : diamides, diesters, pontage éthylène glycole.
Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet un composé selon l'invention ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant que composition pharmaceutique .
On entend par « sels pharmaceutiquement acceptables » au sens de la présente invention, des sels appropriés à une utilisation pharmaceutique. À titre d'exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer le benzène sulfonate, le bromhydrate, le chlorhydrate, le citrate, l' éthanesulfonate, le fumarate, le gluconate, l'iodate, 1' iséthionate, le maléate, le méthanesulfonate, le méthylène-bis-b-oxynaphtoate, le nitrate, le nitrite, l'oxalate, le pamoate, le phosphate, le salicylate, le succinate, le sulfate, le tartrate, le théophyllinacétate et le p-toluènesulfate, en particulier le nitrate, le nitrite, le phosphate et tout particulièrement l'ammonium.
Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé selon l'invention peuvent être obtenus par des techniques bien connues de l'Homme du Métier. Selon un autre de ses aspects, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis précédemment.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent anti-tumoral choisi dans le groupe comprenant :
- des inhibiteurs de l' angiogenèse tels que 1' angiostatine, l' endostatine, la genistéine, la staurosporine et le thalidomide ;
- des agents antiprolifératifs tels que la N-acétyl-D- sphingosine, l' aloé-émodine, l'apigenine, le chlorure de berberine, l'émodine, l' hydroxycholesterol et la rapamycine ;
- des agents inhibiteurs de la synthèse de l'ADN tels que l' amethopterine, la cytosine β-D-arabinofuranoside, la 5-fluoro-5-déoxyuridine, le ganciclovir, l' hydroxyurée, la mercaptopurine et la thioguanine ;
- des inhibiteurs d'enzymes tels que la DL- aminoglutethimide, l'apicidine, le 2 ',4 ',3, 4- tetrahydroxychalcone, le camptothecine, le degueline, le depudecine, la doxycycline, l'etoposide, le formestane, la fostriecine, l'hispidine, l' indomethacine, la mevinoline, 1' oxamflatine, la roscovitine, la trichostatine et la tyrphostine AG.
On entend par « agent anti-tumoral » au sens de la présente invention, un composé permettant de lutter et/ou de prévenir un cancer.
La composition pharmaceutique peut comprendre le composé selon l'invention et l'agent anti-tumoral dans un rapport molaire allant de 10/1 à 1/10. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par différentes voies.
À titre d'exemples de voies d'administration, on peut citer la voie orale, rectale, cutanée, pulmonaire, nasale, sublinguale, la voie parentérale notamment intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra- artérielle, intra-rachidienne, intra-articulaire, intra- pleurale, intra-péritonéale, oculaire, inhalations, transdermique, épidurale, intra bronchiale, intra bursale, intracamérale, intracardiaque, intracérébrale, intracaverneuse, intracérébroventriculaire, intracisternale, intra gastrique, intralésionale, intra lymphatique, intraosseuse, intra spinale, intrathécale, intratrachéale, intraduodenale, intra tympanique, intrarethale, intra-utérine, intra vaginale, intravésicale, intravitréale, sublabiale, rectale, subconj onctivale, rétrobulbaire, intra tumoral en particulier subconj onctivale, rétrobulbaire, intra tumoral et tout particulièrement intra tumoral.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées en une ou plusieurs fois ou en libération continue.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes, notamment sous une forme choisie dans le groupe comprenant les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions, les microsphères et les solutions injectable et les nanoparticules lipidiques solides en particulier les nanoparticules lipidiques solides.
Ces différentes formes peuvent être obtenues par des techniques bien connues de l'Homme du Métier. Tout particulièrement les formulations appropriées à une administration par voie parentérale, les véhicules pharmaceutiquement acceptables appropriés à cette voie d'administration et les techniques de formulation et d'administration correspondantes peuvent être réalisées selon des méthodes bien connues de l'Homme du Métier, en particulier celles décrites dans le manuel Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20ème édition, 2000) .
Selon un mode de réalisation particulier, le composé selon l'invention ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est présent dans la composition pharmaceutique en une quantité allant de 1 à 400 mg par unité de prise, et en particulier de 10 à 40 mg.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée en une ou plusieurs prises par jour, en particulier en 1 à 3 prises par jour.
Avantageusement, le composé peut être administré en une quantité allant de 0,1 à 6 mg par jour et par kg.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend une quantité d' au moins un composé ou d' au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptable allant de 1 à 100 mg, en particulier de 10 à 40 mg.
La composition pharmaceutique peut comprendre en outre un support pharmaceutiquement acceptable.
On entend par « support pharmaceutiquement acceptable » au sens de la présente invention, une matière qui est appropriée à une utilisation dans un produit pharmaceutique .
À titre d'exemples de support pharmaceutiquement acceptable, on peut citer le lactose, l'amidon, éventuellement modifié, la cellulose, l' hydroxypropyl cellulose, l' hydroxypropylméthyl cellulose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le dextrose, le sulfate de calcium, le phosphate de calcium, le lactate de calcium, les dextrates, l'inositol, le carbonate de calcium, la glycine, la bentonite, la polyvinylpyrriolidone, et leurs mélanges.
La composition pharmaceutique peut comprendre une teneur en support pharmaceutiquement acceptable allant de 5 à 99 % en poids, notamment de 10 à 90 % en poids, et en particulier de 20 à 75 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un autre aspect, l'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que défini ci-dessus pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de cancers, quels que soient leur nature et leur degré d'anaplasie, en particulier les mélanomes, les carcinomes, les sarcomes, les fibrosarcomes, les leucémies, les lymphomes, les neuroblastomes, les médulloblastomes, les glioblastomes, les astrocytomes, les angioblastomes, les méningiomes, rétinoblastomes, les prolactinomes, les macrobulimia, les leiomyosarcomes, les mesothéliomes, les choriocarcinomes, les phéochromocytomes, les myelomes, les polycythémie, les angiosarcomes, les chondrosarcomes extra-squelettiques, les hémangiosarcomes, les ostéosarcomes, les chondrosarcomes, et tout particulièrement les mélanomes, les carcinomes, les sarcomes, les fibrosarcomes et les leucémies.
À titre d'exemples de tels cancers, on peut citer le cancer du pancréas, les cancers de l' oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myelomes multiples, les mesothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non-Hodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, le cancer de la langue, le cancer du duodénum, le cancer des bronches, le cancer du pancréas et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment tels que dans le poumon, le foie ou le sein.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le composé est associé à au moins un agent anti-tumoral choisi dans le groupe comprenant :
- des inhibiteurs de l' angiogenèse tels que 1' angiostatine, l' endostatine, la génistéine, la staurosporin et le thalidomide ;
- des agents antiprolifératifs tels que la N-acetyl-D- sphingosine, l' aloé-émodine, l'apigenine, le chlorure de berberine, l'émodine, l' hydroxycholesterol et la rapamycine ;
- des agents inhibiteurs de la synthèse de l'ADN tels que l' amethopterine, la cytosine β-D-arabinofuranoside, la
5-fluoro-5-déoxyuridine, le ganciclovir, l' hydroxyurée, la mercaptopurine et la thioguanine ;
- des inhibiteurs d'enzymes tels que la DL- aminoglutethimide, l'apicidine, le 2 ',4', 3,4- tetrahydroxychalcone , le camptothecine, le degueline, le depudecine, la doxycycline, l'etoposide, le formestane, la fostriecine, l'hispidine, l' indomethacine, la mevinoline, 1' oxamflatine, la roscovitine, la trichostatine et la tyrphostine AG.
On entend par « associé », le fait que le composé et l'agent anti-tumoral peuvent être administrés simultanément, séparément ou de manière étalée dans le temps .
La présente invention a également pour objet un procédé in vitro d'induction de l'apoptose des cellules cancéreuses, comprenant la mise en présence desdites cellules avec au moins un composé selon l'invention.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront au regard des figures et des exemples qui suivent.
Les figures et les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
La Figure 1 (A et B) illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène sur une culture de cellules leucémiques lymphoblastiques aiguës humaines chimiosensibles (CEM/s) par mesure de la viabilité cellulaire. Dans la Figure IB, la racine de l'équation de régression est : a+b • xx'5+c • x0'5 dans laquelle X à Y=5.000000000000E+01 et X=6.874748783580E+00.
La Figure 2 (A et B) illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène sur une culture de cellules leucémiques lymphoblastiques aiguë humaines chimiorésistantes (CEM/VLB5) par mesure de la viabilité cellulaire. Dans la Figure 2B, la racine de l'équation de régression est : a+b-x+c-x0'5 dans laquelle X à Y=5.000000000000E+01 et X=1.701434371714E+01.
La Figure 3 (A et B) illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène sur une culture de cellules de mélanome choroïdien humain (MU2), par mesure de la viabilité cellulaire. Dans la Figure 3B, la racine de l'équation de régression est : a • exp ( (b- (x-b) 2) / (2 • c2) ) dans laquelle X à Y=5.000000000000E+01 et X=2.189932229650E+01.
La Figure 4 (A et B) illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4 ) arène sur une culture de cellules de mélanome choroïdien humain (MU2F) , par mesure de la viabilité cellulaire. Dans la Figure 4B, la racine de l'équation de régression est : ax2+b-x+c dans laquelle X à Y= 5.000000000000E+01 et X=5.209011013695E+01.
La Figure 5 (A et B) illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène sur une culture de cellules de fibrosarcome humain (HT1080), par mesure de la viabilité cellulaire.
- La Figure 6 (A et B) illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4 ) arène sur une culture de cellules de mélanome choroïdien humain (SP6.5), par mesure de la viabilité cellulaire .
- La Figure 7 illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène sur une culture de cellules de mélanome irien humain (IPC227), par mesure de la viabilité cellulaire.
La Figure 8 illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène sur une culture de cellules de mélanome cutané humain (MEWO) , par mesure de la viabilité cellulaire.
La Figure 9 illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène sur une culture de cellules de mélanome uvéal humain (DLM.1), par mesure de la viabilité cellulaire. La Figure 10 (A et B) illustre, sous la forme de courbes, l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4 ) arène et celui de la vinblastine (VLB) sur une culture primaire de PBMC humain (cellules mononuclées du sang périphérique) par mesure de la viabilité cellulaire.
La Figure 11 illustre sous la forme d'un histogramme, l'effet anticancéreux et lymphoprotecteur de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène (C4Dip) , par représentation de l'IC50 moyen pour différentes cultures cellulaires.
La Figure 12 illustre sous la forme d'un histogramme l'effet anti-cancéreux de l'acide dihydroxyphosphonique de calix (4) arène (C4Dip) , de l'acide dihydroxyphosphonique de tert-butyl-calix (4) arène (tBuC4Dip) (formule I-b) et de l'acide dihydroxyphosphonique de para-octanoyl-calix (4) arène
(C8C4Dip) (formule I-e) , par représentation de l'IC5o moyen pour différentes cultures cellulaires.
EXEMPLES
I. Exemple 1 : Étude de l'effet anticancéreux de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène (C4Dip) sur des cultures cellulaires .
Cet exemple illustre l'effet anticancéreux de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène (C4Dip) sur différentes cellules tumorales en culture, notamment des cellules leucémiques, de mélanomes et de fibrosarcomes .
1.1 Protocole expérimental
Les cellules (0,2.106/ml) ont été incubées stérilement dans 100 μl de milieu de culture (RPMI-1640 supplémenté de
10% de sérum de veau foetal, de pénicilline, streptomycine et amphotéricine B) au jour JO avec des quantités variables
(de 0 à 100 mM) de C4DiP à 37°C et 5% CO2 en atmosphère saturée d'eau. Au 4eme jour, 20 μl de MTS (test de prolifération cellulaire non-radioactif (Promega Cat. #: G 3580) sont ajoutés aux 100 μl précédents puis une lecture spectrophotométrique est réalisée à 490 nm après 2 heures d'incubation contre des blancs-réactifs.
Les lignées cellulaires utilisées sont les suivantes :
-CEM : Leucémie lymphoblastique aiguë humaine. Cellules de type lymphoblaste T.
-CEM/s : CEM chimiosensible
-CEM/VLB5 : CEM chimiorésistance .
La chimiorésistance a initialement été induite par la présence de vinblastine dans le milieu de culture cellulaire à des concentrations croissantes. Dans le cas des CEM/VLB5, la chimiorésistance est entretenue en culture en présence de vinblastine à une concentration de 5 μg/mL.
-MU2 : Mélanome choroïdien humain crée à l'Institut de Biologie et Chimie des Protéines (IBCP, Lyon, France) .
-MU2F : Mélanome choroïdien humain qui, implanté chez la souris, induit une métastase hépatique.
-HT1080 : Fibrosarcome humain.
-SP6.5 : Mélanome choroïdien humain.
-IPC227 : Mélanome irien humain.
-MEWO : Mélanome cutané humain.
-DLM.1 : Mélanome uvéal humain. L'effet anticancéreux du C4diP est évalué par mesure de la viabilité cellulaire en fonction de quantités variables de C4diP.
Afin de déterminer l'effet anticancéreux du C4diP sur une culture de cellules tumorales particulière, l'IC5o a été calculé. L' IC5O correspond à la concentration moyenne de C4diP à laquelle les cellules présentent une mortalité de 50%.
1.2 Résultats
1.2.1 Effet anti-cancéreux du C4diP sur une culture de cellules tumorales chimiosensibles : CEM/s
L'effet du C4diP sur une culture de cellules leucémiques lymphoblastiques aiguë humaines chimiosensibles est présenté sur la figure 1 (A et B) .
La mesure d' IC5O du C4diP montre une mortalité de 50 % pour une concentration moyennée de 7,33 μM de C4DiP avec un écart-type de 3,06.
Cette expérience montre bien que le C4diP permet de lutter contre les cellules cancéreuses chimiosensibles. Le C4diP est donc un composé efficace pour traiter les cancers .
1.2.2 Effet anti-cancéreux du C4diP sur une culture de cellules tumorales chimiorésistantes : CEM/VLB5
L'effet du C4diP sur une culture de cellules leucémiques lymphoblastiques aiguës humaines chimiorésistantes est présenté sur la figure 2 (A et B) .
La mesure d' IC5O du C4diP montre une mortalité de 50 % pour une concentration moyennée de 13,55 μM de C4DiP avec un écart-type de 4,88. Cette expérience montre bien que le C4diP permet de lutter contre les cellules cancéreuses chimiorésistantes . Le C4diP est donc un composé efficace pour traiter les cancers de type Multiple Drug Résistant (MDR) , pour lesquels les composés habituellement utilisés ne sont pas efficaces, comme la vinblastine.
1.2.3 Effet anti-cancéreux du C4diP sur différentes cultures de cellules tumorales: MU2, MU2F, HT1080, SP6.5, IPC227, MEWO, DLM.1
L'effet du C4diP sur différentes cultures de cellules tumorales de mélanome et de fibrosarcome est présenté sur les figures 3 à 9.
La mesure d' IC5O du C4diP relative à ces différentes lignées cellulaires est présentée dans le tableau ci- dessous :
Cette expérience montre bien que le C4diP permet de lutter contre différents types de cellules cancéreuses. Le C4diP est donc un composé efficace pour traiter différents types de cancers.
II. Exemple 2 : Étude comparée de l'effet anticancéreux de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène (C4Dip) , de l'acide dihydroxyphosphonique de tert-butyl-calix (4) arène (tBuC4Dip) et de l'acide dihydroxyphosphonique de para- octanoyl- calix (4) arène (C8C4Dip) sur des cultures cellulaires .
Cet exemple illustre l'effet anticancéreux de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène (C4Dip) , de l'acide dihydroxyphosphonique de tert-butyl-calix (4) arène (tBuC4Dip) et de l'acide dihydroxyphosphonique de para- octanoyl-calix (4) arène (C8C4Dip) sur différentes cellules tumorales en culture, notamment des cellules leucémiques, de mélanomes, d'hépatomes humain et de carcinomes hépatocellulaire .
II.1 Protocole expérimental Les cellules (0,2.106/ml) ont été incubées stérilement dans 100 μl de milieu de culture (RPMI-1640 supplémenté de 10% de sérum de veau foetal, de pénicilline, streptomycine et amphotéricine B) au jour JO avec des quantités variables (de 0 à 100 mM) de C4DiP, de tBuC4Dip ou de C8C4Dip à 37°C et 5% CO2 en atmosphère saturée d'eau. Au 3eme jour, 20 μl de MTS (test de prolifération cellulaire non- radioactif (Promega Cat . #: G 3580) sont ajoutés aux 100 μl précédents puis une lecture spectrophotométrique est réalisée à 490 nm après 2 heures d'incubation contre des blancs-réactifs.
Les lignées cellulaires utilisées sont les suivantes : - keratinocytes
- WBC : Leucocytes
- MEWO : Mélanome cutané humain.
-jurkat: Leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T. Cellules de type lymphocytes T.
- HL-60 Leucémie aiguë promyélocytaire . Cellules de type promyeloblaste .
- Huh7 Hépatome humain.
- Hep-G2 Carcinome hépatocellulaire .
L'effet anticancéreux du C4diP, du tBuC4Dip et du C8C4Dip est évalué par mesure de la viabilité cellulaire en fonction de quantités variables de ces composés.
Afin de déterminer l'effet anticancéreux du C4diP, du tBuC4Dip et du C8C4Dip sur une culture de cellules tumorales particulière, l'IC5o a été calculé. L' IC5O correspond à la concentration moyenne de C4diP, de tBuC4Dip ou de C8C4Dip à laquelle les cellules présentent une mortalité de 50%.
II.2 Résultats
11.2.1 Effet anti-cancéreux du C4diP, du tBuC4diP et du C8C4diP sur différentes cultures de cellules tumorales: jurkat, Mewo, HL-60, Huh7 et Hep-G2
Les effets des trois calix-arènes C4diP, tBuC4diP, C8C4diP sur les différentes cultures de cellules tumorales sont présentés dans la figue 12
La mesure d' IC50 du C4diP, du tBuC4diP, et du C8C4diP relative à ces différentes lignées cellulaires est présentée dans le tableau ci-dessous :
Cette expérience montre bien que le C4diP, le tBuC4diP et le C8C4diP permettent de lutter contre différents types de cellules cancéreuses. Le C4diP le tBuC4diP et le C8C4diP sont donc des composés efficaces pour traiter différents types de cancers.
III. Exemple 3 : Comparaison de l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène (C4Dip) et de la vinblastine sur une culture cellulaire de PBMC.
Cet exemple illustre l'effet de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène (C4Dip) sur une culture primaire de PBMC humain. Cet effet est comparé à celui de la vinblastine. III.1 Protocole expérimental
Le protocole utilisé est celui décrit précédemment dans l'exemple 1. Lorsque de la vinblastine est utilisée dans le milieu de culture, elle remplace le C4diP.
III.2 Effet lympho-protecteur du C4diP
L'effet du C4diP et de la vinblastine sur une culture primaire de PBMC (cellules mononuclées du sang périphérique) humain est présenté sur la figure 10 (A et B) .
La mesure d' IC5O du C4diP montre une mortalité de 50 % pour une concentration moyennée de 39,1 μM de C4DiP.
Une comparaison entre l'IC5o du C4DiP et de la vinblastine sur des cultures primaires de PBMC (WBC=White Blood CeIl) montre un bon effet lympho-protecteur du C4DiP
(IC5O = 39 μM) par rapport à la vinblastine (IC5O = 0,005 μM) .
IV Exemple 4 : Effet anticancéreux et lympho-protecteur de l'acide dihydrophosphonique du calix (4) arène (C4Dip)
Une représentation graphique de I1IC5O moyen du C4DiP est présentée sur la figure 11. La zone d'activité de C4DiP se situe entre 7 et 15 μM, sans discrimination entre cellules chimiorésistantes MDR et chimiosensibles à l'exception de la métastase MU2F qui semble plus résistante à C4DiP que les autres lignées cellulaires testées.
Toutefois, il est intéressant de noter que 1 ' IC5O du C4DiP est de 39 μM pour les lymphocytes sains, ce qui montre un bon effet lympho-protecteur du C4DiP vis-à-vis des autres lignées plus sensibles testées. Ces résultats montrent bien que certains dérivés de calixarènes comme le C4DiP présentent une activité antitumorale sur des lignées cellulaires tumorales maintenues en culture, en particulier dans le cas de la lignée de leucémie lymphoblastique aiguë humaine CEM et de sa dérivée chimiorésistante CEM/VLB5, ainsi que sur la lignée de mélanome uvéal humain MU2.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) suivante
Formule (I)
dans laquelle :
- X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou acyle, notamment comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique ;
- R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, -(R)xY où
R représente un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, alcène ou alcyne comprenant de 2 à 10 atomes de carbones, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatome, notamment O, S, N ou P, ou encore R représente un radical aromatique, notamment comprenant de 6 à 20 atomes de carbone,
x représente 0 ou 1, et
- Y est un groupement choisi dans le groupe comprenant les groupements phosphate, sulfate et carboxylate,
ou l'un de ses sels.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qquuee XX11,, XX22,, XX33 eett XX44 rreepprréésseenntteenntt llee mmêêime atome ou le même groupe, notamment un atome d'hydrogène.
3. Composé selon la revendication ou 2, caractérisé en ce que R1 et R représentent le même groupement .
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'halogène choisi dans le groupe comprenant l'atome d'iode, de brome, de chlore et de fluor.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce X1, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle choisi dans le groupe comprenant le groupe méthyl, iso-propyl et tert-Butyl.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I-a) suivante :
Formule (I-a!
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I-b) suivante :
Formule (I-b)
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I-c) suivante :
Formule (I-c!
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I-d) suivante :
Formule (I-d)
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I-e) suivante :
11. Composé complexe comprenant l'association de plusieurs, en particulier deux, composés identiques ou différents tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant que composition pharmaceutique.
13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou au moins un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent anti-tumoral choisi dans le groupe comprenant :
- des inhibiteurs de l' angiogenèse tels que 1' angiostatine, l' endostatine, la génistéine, la staurosporine et le thalidomide ;
- des agents antiprolifératifs tels que la N-acétyl-D- sphingosine, l' aloé-émodine, l'apigenine, le chlorure de berberine, l'émodine, l' hydroxycholesterol et la rapamycine ;
- des agents inhibiteurs de la synthèse de l'ADN tels que l' amethopterine, la cytosine β-D-arabinofuranoside, la 5-fluoro-5-déoxyuridine, le ganciclovir, l' hydroxyurée, la mercaptopurine et la thioguanine ;
- des inhibiteurs d'enzymes tels que la DL- aminoglutethimide, l'apicidine, le 2 ',4', 3,4- tetrahydroxychalcone, le camptothecine, le degueline, le depudecine, la doxycycline, l'etoposide, le formestane, la fostriecine, l'hispidine, l' indomethacine, la mevinoline, 1' oxamflatine, la roscovitine, la trichostatine et la tyrphostine AG.
15. Composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce qu'elle est administrée par au moins une voie choisie dans le groupe comprenant la voie orale, rectale, cutanée, pulmonaire, nasale, sublinguale, la voie parentérale notamment intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intra- rachidienne, intra-articulaire, intra-pleurale, intra- péritonéale oculaire, inhalations, transdermique, épidurale, intra bronchiale, intra bursale, intracamérale, intracardiaque, intracérébrale, intracaverneuse, intracérébroventriculaire, intracisternale, intra gastrique, intralésionale, intra lymphatique, intraosseuse, intra spinale, intrathécale, intratrachéale, intraduodenale, intra tympanique, intrarethale, intra- utérine, intra vaginale, intravésicale, intravitréale, sublabiale, rectale, subconj onctivale, rétrobulbaire, intra-tumoral en particulier subconj onctivale, rétrobulbaire, intra-tumoral et tout particulièrement intra-tumoral.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme choisie dans le groupe comprenant les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions, les microsphères et les solutions injectables et les nanoparticules lipidiques solides en particulier les nanoparticules lipidiques solides.
17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de cancers .
18. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée en ce que le cancer est choisi dans le groupe constitué par les mélanomes, les carcinomes, les sarcomes, les fibrosarcomes, les leucémies, les lymphomes, les neuroblastomes, les médulloblastomes, les glioblastomes, les astrocytomes, les angioblastomes, les méningiomes, rétinoblastomes, les prolactinomes, les leiomyosarcomes, les mesothéliomes, les choriocarcinomes, les macrobulimia, les phéochromocytomes, les myelomes, les polycythémie, les angiosarcomes, les chondrosarcomes extra-squelettiques, les hémangiosarcomes, les ostéosarcomes, les chondrosarcomes, et tout particulièrement les mélanomes, les carcinomes, les sarcomes, les fibrosarcomes et les leucémies
19. Utilisation selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que le composé est associé à au moins un agent anti-tumoral choisi dans le groupe comprenant :
- des inhibiteurs de l' angiogenèse tels que 1' angiostatine, l' endostatine, la génistéine, la staurosporin et le thalidomide ;
- des agents antiprolifératifs tels que la N-acetyl-D- sphingosine, l' aloé-émodine, l'apigenine, le chlorure de berberine, l'émodine, l' hydroxycholesterol et la rapamycine ;
- des agents inhibiteurs de la synthèse de l'ADN tels que l' amethopterine, la cytosine β-D-arabinofuranoside, la 5-fluoro-5-déoxyuridine, le ganciclovir, l' hydroxyurée, la mercaptopurine et la thioguanine ;
- des inhibiteurs d'enzymes tels que la DL- aminoglutethimide, l'apicidine, le 2 ',4', 3,4- tetrahydroxychalcone , le camptothecine, le degueline, le depudecine, la doxycycline, l'etoposide, le formestane, la fostriecine, l'hispidine, l' indomethacine, la mevinoline, 1' oxamflatine, la roscovitine, la trichostatine et la tyrphostine AG.
20. Procédé in vitro d'induction de l'apoptose des cellules cancéreuses, comprenant la mise en présence desdites cellules avec au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
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