EP1981879A1 - Aminoindazolderivate - Google Patents

Aminoindazolderivate

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Publication number
EP1981879A1
EP1981879A1 EP07702672A EP07702672A EP1981879A1 EP 1981879 A1 EP1981879 A1 EP 1981879A1 EP 07702672 A EP07702672 A EP 07702672A EP 07702672 A EP07702672 A EP 07702672A EP 1981879 A1 EP1981879 A1 EP 1981879A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
het
compounds
salts
solvates
stereoisomers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07702672A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Klein
Rolf Gericke
Werner Mederski
Norbert Beier
Florian Lang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1981879A1 publication Critical patent/EP1981879A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the tyrosine kinases and / or serine / threonine kinases, also pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of the compounds to treat kinase-related diseases.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition
  • CHK1 and CHK2 - kinase as well as the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role, also pharmaceutical compositions containing these compounds, as well as the use of the compounds for the treatment of CHK1-, CHK2- and SGK-related diseases.
  • Cell cycle control points are regulatory pathways that control the order and timing of cell cycle transitions. They ensure that important events, such as DNA replication and chromosomal segregation, are completed with high reliability. The control of this
  • CHK1 Ser / Thr kinase checkpoint kinase 1
  • CHK2 Another essential checkpoint kinase that plays a critical role in p53-dependent apoptosis is CHK2. Inhibition of CHK2 can protect normal sensitive tissue against chemotherapeutic agents (B.B.S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research, 35 Vol. 5, 413-421, 2003).
  • Compounds of formula I can be shown to inhibit checkpoint kinase activity.
  • Checkpoint kinase inhibitors can be shown to allow cells to inappropriately advance to the metaphase of mitosis, resulting in apoptosis of affected cells, and therefore possess antiproliferative effects.
  • the compounds of formula I can be used for the treatment of neoplastic disease.
  • neoplastic diseases such as carcinoma of the brain, breast, ovary, lung, colon, prostate, skin or other tissues as well as leukemias and lymphomas, tumors of the central and peripheral neoplastic diseases.
  • neoplastic diseases such as carcinoma of the brain, breast, ovary, lung, colon, prostate, skin or other tissues as well as leukemias and lymphomas, tumors of the central and peripheral neoplastic diseases.
  • ⁇ c nervous system and other tumor types, such as melanoma, sarcoma,
  • Fibrosarcoma and osteosarcoma are used.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of other proliferative disorders.
  • the compounds of formula I can also be used in combination with a wide range of DNA damaging agents
  • the present invention therefore relates to the use of the compounds of the formula I for the treatment of diseases or conditions in which an inhibition of CHK1 and / or CHK2 activity is advantageous.
  • SGK belongs to the serine / threonine kinases.
  • the present invention further relates to the use of
  • SGK plays a role in the treatment of SGK-related diseases. 35 - A -
  • the SGK with the isoforms SGK-1, SGK-2 and SGK-3 are one
  • the compounds according to the invention are inhibitors of SGK-1. Further, they may be inhibitors of SGK-2 and / or SGK-3.
  • the present invention thus relates to the use of the compounds of the formula I 1 which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of SGK, compositions containing these compounds
  • diabetes e.g., diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • obesity e.g., obesity, metabolic syndrome
  • .J 5 dislipidemia
  • cardiovascular diseases eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure, arteriosclerosis
  • kidney diseases eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy,
  • Fibrosis and inflammatory processes e.g., cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis, Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerodermitis, cystic fibrosis, scarring, Alzheimer's disease).
  • the compounds according to the invention can also inhibit the growth of tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the compounds according to the invention continue to be used
  • coagulopathies such as dysfibrinogenemia, hypoproducinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-coagulopathy or complex coagulopathies, as well as neuronal coagulopathies, such as dysfibrinogenemia, hypoproducinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-coagulopathy or complex coagulopathies, as well as neuronal
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds of the invention are also used in the treatment of bacterial infections and in an anti-infective therapy.
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • the compounds of the invention counter cell aging and stress and thus increase life expectancy and fitness in old age.
  • the compounds according to the invention are also used in the treatment of tinitus.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. a 5
  • EMBO, 1997, 16, 2783-93 models of transgenic animals (e.g., White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • Inhibitors are available in various assay systems.
  • Scintillation Proximity Assay Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19
  • FlashPlate assay radioactive phosphorylation of a protein or peptide is described as
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence
  • indazole derivatives are as protein kinase inhibitors in WO
  • indazole derivatives are described as kinase inhibitors in WO2003097610.
  • indazole derivatives are disclosed as GSK-3 inhibitors in WO2003051847.
  • WO 00/62781 the use of medicaments containing inhibitors of the cell volume-regulated human kinase H-SGK is described.
  • the use of kinase inhibitors in anti-infective therapy is described by C.Doerig in Cell. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A 1 2003, 524-525.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 , R 2 are each independently H, A,
  • R 3 is H or A
  • Y is H, A, Ar, Het, -C (R 5 ) 2 Ar or C (R 5 ) 2 Het,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple by Hal, A, OR 5 , SR 5 , N (R 5 ) 2> NO 2 , CN, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , NO 5 COA, NR 5 CON (R 5 ) 2 1 NR 5 SO 2 A, COR 5 , SO 2 N (R 5 ) 2 , S (O) 1n A, - [C (R 5 ) 2 ] n -COOR 5 and /or -O [C (R 5 ) 2 ] o-COOR 5 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S
  • Carbonyl oxygen may be substituted
  • Het 1 is a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is mono-, di- or trisubstituted by A, OA, OH 1 SH,
  • Carbonyl oxygen may be substituted
  • R 5 is H or A
  • F and / or chlorine may be replaced, Hal, F, Cl, Br or I 1 m is 0, 1 or 2, n is O, 1, 2, 3, 4 or 5, o is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates, salts,
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or
  • compositions of the invention are understood, for example, as the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • the term "therapeutically effective amount” means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a disease Suffering, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • therapeutically effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) for the preparation of compounds of the formula I. in which R 1 and R 2 are H,
  • L is F, Cl, Br, I or a free or reactive functionally modified OH group
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4,
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl,
  • ⁇ 5 A very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl , Trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl.
  • R 1 is preferably H.
  • R 2 is preferably H;
  • A such as methyl, ethyl or propyl;
  • n is preferably 0, 1 or 2 and Het is preferably piperidin-4-yl, morpholin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 2Q piperazin-4-yl Pyrrolidin-2-yl or pyrrolidin-1-yl;
  • -COAr such as benzoyl
  • Het is preferably a mononuclear aromatic
  • -COA such as e.g. Acetyl or propionyl; CHO;
  • -SOAr such as -SO-phenyl
  • Het is preferably a mononuclear aromatic
  • Heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which may be mono-, di- or trisubstituted by A, and / or Hal means; -SOA, such as SOCH 3 ; -SO 2 Ar, such as -SO 2 phenyl; -SO 2 HeI, wherein Het preferably a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which may be mono-, di- or trisubstituted by A, and / or Hal; -SO 2 A, such as -SO 2 methyl; -SO 2 N (R 5 ) 2 such as -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH (CH 3 ) or -SO 2 N (CH 3 ):. -SO 2 NHAr, such as -SO 2 NHPhenyl;
  • Het is preferably a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which may be mono-, di- or trisubstituted by A, and / or Hal;
  • -SO 2 NAAr such as -SO 2 (CH 3 ) phenyl
  • -SO 2 NAHet such as -SO 2 (CH 3 ) Het, wherein Het preferably a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S
  • Atoms which may be mono-, di- or trisubstituted by A, and / or Hal are;
  • -CON (R 5 ) 2 such as -CONH 2 or -CONHCH 3 ;
  • -CONHAr such as -CONHPhenyl
  • Het is preferably a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which may be mono-, di- or trisubstituted by A, and / or Hal;
  • -CONAAr such as -CON (CH 3 ) phenyl or
  • -CONAHet such as -CON (CH 3 ) Het, wherein Het preferably a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S
  • R 2 particularly preferably denotes H 1 -COAr 1 -COHet, -COA, -SO 2 Ar, 5 -SO 2 Het, -SO 2 A, -SO 2 N (R S ) 2 , -SO 2 NHAr or -SO 2 NHHet.
  • R 2 most preferably means H, -COAr 1 , -COHet, -COA, -SO 2 Ar 1 , -SO 2 Het or -SO 2 A, wherein
  • Ar 1 phenyl which is unsubstituted or mono-, di-, tri- or tetra-substituted by 10 Hal and / or A,
  • R 3 is preferably H.
  • R 4 is preferably H or A.
  • R 5 is H or A 1 is preferably H or CH 3 , more preferably H.
  • X is preferably Ar-diyl or Het 1 -diyl.
  • X particularly preferably denotes Het 1 -diyl, where Het 1 is a monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by A and / or Hal.
  • Y is preferably Ar, furthermore H.
  • Y is particularly preferably Ar 2 , where Ar 2 is phenyl which is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or trisubstituted by Hal, OH 1 OA and / or A, and also H.
  • O Q Ar is, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N Methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N Methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N Methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N Methylamino)
  • Ar is preferably unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple phenyl substituted by A, Hal, OA and / or OH.
  • Het, unge partyet further substitutions, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl 30, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2- , 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, more preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-tri azole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl,
  • heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • Het is preferably a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is mono-, di- or trisubstituted by A, OA, Hal and / or OO
  • ⁇ c Het particularly preferably denotes a mononuclear aromatic
  • Heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms e.g. Thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl or tetrazolyl, which may be mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal, where A is preferably methyl, ethyl,
  • Het 1 is preferably a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, such as thienyl or furyl, which may be mono-, 25- or trisubstituted by A and / or Hal, wherein A is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl or trifluoromethyl.
  • the compounds of formula I may contain one or more chiral centers
  • R 2 represents H, -COAr 1 -COHet, -COA, -SO 2 Ar, -SO 2 Het, -SO 2 A, -SO 2 N (R 5 ) 2 , -SO 2 NHAr or -SO 2 NHHet ; in Ie R 2 is H, -COAr, -CO-Het, -COA, -SO 2 Ar, -SO 2 Het or -SO 2 A;
  • Het is a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which may be mono-, di- or trisubstituted by A, and / or Hal;
  • Ij X is ar-diyl or Het 1 -diyl
  • Het 1 is a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and / or S atoms, which may be mono- or disubstituted by A and / or Hal;
  • Il Y means H or Ar
  • Ar 2 is phenyl which is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or trisubstituted by Hal, OH, OA and / or A;
  • Het 1 is a mononuclear aromatic heterocycle containing 1 to 3 N-,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuplet of Hal, A 1 OR 5 , SR 5 , N (R 5 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , NR 5 COA, NR 5 CON (R 5 ) 2 , NR 5 SO 2 A, COR 5 , SO 2 N (R 5 ) 2 , S (O) 1n A, - [C (R 5 ) 2 ] n -COOR 5 and / or -O [C (R 5) 2] 0 -COOR 5 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Het denotes a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S Atoms which are mono-, di- or trisubstituted by A, OA 1 OH, SH,
  • R 5 is H or A, A alkyl having 1 to 10 carbon atoms, wherein also 1-7 H atoms
  • F and / or chlorine may be replaced, Hal F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5, o is O 1 1 or 2;
  • R 2 is H, -COHet or -SO 2 Het
  • Het 1 is a mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 3 N-,
  • O and / or S atoms which may be monosubstituted or disubstituted by A and / or Hal, Y is H or Ar 2 ,
  • Ar 2 is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted, trisubstituted, trisubstituted or pentane-substituted by Hal 1 OH, OA and / or A;
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • L preferably denotes F 1 Cl, Br, I or a freely modified or reactively modified OH group, for example an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or Arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-Tolylsulfonyl- oxy).
  • L is preferably F.
  • the compounds of formula II are usually new.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 15 ° and 120 °, more preferably between 50 and 100 0 C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfuric 5 carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents, particularly preferred is butanol.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfuric 5 carbon
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents, particularly preferred is butanol.
  • Compounds of the formula I can furthermore be obtained by reacting compounds of the formula III with compounds of the formula IV.
  • L is preferably F, Cl, Br, I ⁇ g, or a free or reactively modified OH group, e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • L is preferably OH. 20
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. By addition of HOBt, N-hydroxysuccinimide or DAPECI ( ⁇ / - (3-dimethylaminopropyl) -W-ethylcarbodiimide hydrochloride).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • Reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, normally between 15 ° and 120 °, particularly preferably between 20 and 100 0 C.
  • Suitable solvents are those mentioned above, DMF is preferred.
  • the reaction is optionally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the amine component of formula IV may be beneficial.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °. Suitable inert solvents are those mentioned above.
  • the invention further relates to intermediate compounds of
  • L is F, Cl, Br, I or a freely or reactively functionally modified OH group
  • R 3 is H or A 1
  • Het 1 is a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is mono-, di- or trisubstituted by A, OA 1 OH, SH, SA, Hal, NO 2 , CN 1 (CHz) n COOH 1 (CH 2 ) n COOA, CHO, COA 1 SO 2 A, CON (R 5 ) 2 , SO 2 N (R 5 ) 2 L N (R 5 ) 2 , OCON ( R 5 ) 2L NHCOA 1 NHCOOA 1 NACOOA 1
  • a alkyl having 1 to 10 C atoms, wherein also 1-7 H atoms may be replaced by F and / or chlorine,
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • m is 0, 1 or 2
  • n is O 1 1, 2, 3, 4 or 5
  • o is O 1 1 or 2
  • L is preferably F, Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferred
  • compositions according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which are known in the art from various organic and inorganic acids and bases
  • Example alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and
  • Hydrogen bromide or hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulphate, nitrate or phosphate and the like, and also alkyl and monoaryl sulphonates such as ethanesulphonate, toluenesulphonate and benzenesulphonate, and also other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate,
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate,
  • Phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate but this is not limiting.
  • base salts of the invention include
  • Derive bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones
  • Amines, cyclic amines and basic ion exchange resins eg Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-
  • Tromethamine Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C r C 4 ) alkyl halides,. j 5, for example, methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (Ci 0 - Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (Ci-C 4 ) alkyl halides, eg
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • the amount of the desired acid brings into contact, whereby one on usual
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base in the usual way Regenerate way.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be passed through
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts
  • the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or
  • Oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions Oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component when administered orally in the form of a tablet or capsule, may be admixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier e.g. Ethanol, glycerin, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as
  • Starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • An explosive or solubilizer such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable bonding, lubricating and disintegrating agents and dyes may also be included in the mixture
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol,
  • E waxes and used in these dosage forms lubricants include sodium, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and Among the explosives, without limitation, starch, methylcellulose, agar,
  • a powder mixture is prepared, granulated or dry pressed, a lubricant and disintegrant are added, and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by mixing the appropriately comminuted compound with
  • a diluent or a base as described above and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as one
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as one
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials and pressing it through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials
  • Granulation can be run through the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps in Granules are broken up.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be reacted with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax and others.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be linked to a class of biodegradable polymers which are capable of controlled release of a
  • Drugs suitable e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone,
  • Polyhydroxybutyric acid Polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxy-pyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which by means of various types of pressurized dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators can be produced.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate
  • Contain ampoules each containing an effective amount of one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form.
  • CHK1-mediated disorder includes any disorder, disease or condition caused or characterized by an increase in CHK1 expression or activity or which requires CHK1 activity.
  • CHK1-mediated disorder further includes any disorder, disease or condition in which inhibition of CHK1 activity is beneficial.
  • CHK1 inhibition can be used to achieve a beneficial therapeutic or prophylactic effect, for example in patients with a proliferative disorder.
  • proliferative disorders include i.a. chronic inflammatory proliferative disorders, e.g. Psoriasis and rheumatoid arthritis, proliferative eye disorders, e.g. diabetic retinopathy, benign proliferative disorders, e.g. Hemangiomas, as well as cancer.
  • the term refers to
  • Cancer means a cellular disorder characterized by uncontrolled or misregulated cell proliferation, decreased cell differentiation, inadequate ability to invade surrounding tissue, and / or the ability to establish new growth at ectopic sites.
  • the term “cancer” includes, but is not limited to, solid tumors and blood-borne tumors.
  • the term “cancer” includes diseases of the skin, tissues, organs, bones, cartilage, blood and vessels.
  • the term “cancer” further includes primary and metastatic cancers.
  • CHK1 inhibitors can be treated, i.a. Pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, including metastatic breast cancer, prostate cancer, including androgen-dependent and
  • kidney cancer including e.g. metastatic renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma
  • lung cancer including e.g. non-small cell lung cancer (NSCLC), bronchioloalveolar carcinoma (BAC) and adenocarcinoma of the lung,
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • BAC bronchioloalveolar carcinoma
  • ⁇ c Ovarian cancer, including, for example, progressive epithelial or primary
  • Peritoneal, cervical, gastric, esophageal, head and neck including e.g. Scalp cell carcinoma of the head and neck, melanoma, neuroendocrine cancer, including metastatic neuroendocrine tumors, brain tumors, including
  • Glioma e.g. Glioma, anaplastic oligodendroglioma, glioblastoma multiforme in adults and anaplastic astrocytoma in adults, bone cancer and soft tissue sarcoma.
  • Non-limiting examples of hematological malignancies that may be treated with the disclosed CHK1 inhibitors include: acute myeloid leukemia (AML), chronic myeologenic leukemia (CML), including accelerated CML and CML blast phase (CML)
  • AML acute myeloid leukemia
  • CML chronic myeologenic leukemia
  • CML blast phase CML
  • O Q BP acute lymphoblastic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • HD Hodgkin's disease
  • NHL non-Hodgkin's lymphoma
  • MM multiple myeloma
  • Macroglobulinemia myelodysplastic syndromes (MDS), including
  • RA Refractory anemia
  • RARS refractory anemia with ringsideroblasts
  • RAEB refractory anemia with blast excess
  • RAEB-T RAEB in transformation
  • the disclosed compounds of formula I are particularly useful in the treatment of cancers or cell types in which CHK1 protein or activity is upregulated, including, without limitation, rapidly proliferating cells and drug resistant cells (Shyjan et al., US Pat. No. 6,723,498 (2004 ) as well as retinoblastomas, such as Rb-negative or inactivated cells (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21: 1066 (2001)), or in which the ARF p14 / p19 locus is inactivated or misregulated.
  • the disclosed CHK1 inhibitors are also particularly useful for the treatment of cancers or cell types in which another checkpoint pathway is mutated or abolished, including, without limitation,
  • the disclosed compounds of Formula I can be administered in conjunction with other therapeutic agents, including anticancer agents.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumor agents: (i) antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof, as used in medical oncology, such as
  • Alkylating agents for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide,
  • Antifolates such as fluoropyrimidines, such as Fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea and gemcitabine
  • Antitumour antibiotics eg anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin,
  • Agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere); Topoisomerase inhibitors (for example, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan and camptothecin) and cell-differentiating agents (for example all-trans retinoic acid, 13-cis retinoic acid and fenretinide);
  • Topoisomerase inhibitors for example, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan and camptothecin
  • cell-differentiating agents for example all-trans retinoic acid, 13-cis retinoic acid and fenretinide
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (eg tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfen), the estrogen receptor downregulating agents (eg fulvestrant), anti-androgens (eg bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH Antagonists or LHRH agonists (for example, goserelin, leuprorelin and buserelin), progesterone (for example megestrol acetate), aromatase
  • anti-estrogens eg tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfen
  • the estrogen receptor downregulating agents eg fulvestrant
  • anti-androgens eg bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone
  • Inhibitors for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane
  • inhibitors of 5 ⁇ -reductase such as finasteride
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function);
  • inhibitors of growth factor function for example, such inhibitors include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Famesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine
  • Kinase inhibitors for example, epidermal growth factor family inhibitors (for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline).
  • epidermal growth factor family inhibitors for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.
  • antiangiogenic agents such as those which inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM], compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97 No.
  • vascular endothelial growth factor for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM]
  • compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97 No.
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • GDEPT gene-directed enzyme pro-drug therapy
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or
  • Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor approaches to
  • T-cell anergy Reduction of T-cell anergy, approaches using transfected Immune cells, such as cytokine-transfected dendritic cells, assays using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • transfected Immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells
  • assays using cytokine-transfected tumor cell lines and anti-idiotypic antibody approaches.
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Mitoxantrone diflomotecan (Beaufourrinotecan (CPT-11) Ipsen)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • T 900607 Tularik
  • PEG paclitaxel Enzon
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor TM (BioKeys)
  • Histone acetyl trans-Tacedinalin Pfizer pivaloyloxymethyl butyrate ferase inhibitors SAHA (Aton Pharma) (titanium)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Antagonist kappaB inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase antagonist
  • PBM 402 PMN stimulant, (immunotoxin, KS
  • SRL-172 T-cell doranidazole (apoptosis
  • TLK-286 glutthione-S-CHS-828 (cytotoxic)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis.
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • BMS azaepothilone B
  • Metalloproteinase neovastate (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • CapCell TM CYP450-R flurbiprofen (NF-1)
  • GCS-IOO gal3 inhibitor, Active Biotech
  • SR-31747 (IL-1 PG2 (hematopoietic)
  • SRL-172 T-cell (differentiator, NIH)
  • TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
  • PLC-brostallicin apoptosis
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • the present compounds of the formula I are furthermore suitable as pharmaceutical active ingredients for mammals, in particular for humans, in the treatment of SGK-related diseases.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of Signal transduction of kinases plays a role.
  • Preferred is the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are affected by inhibition of SGK by the compounds of claim 1.
  • the present invention comprises the use of the compounds of the invention according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diabetes (eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy), obesity, metabolic syndrome (dyslipidaemia), systemic and pulmonary hypertension, cardiovascular diseases (eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy and cardiac insufficiency, atherosclerosis) and renal diseases (eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, disturbance of excretion of electrolytes), in general for all types of fibrosis and inflammatory processes (eg liver cirrhosis,
  • the compounds of the invention can also increase the growth of
  • tumor cells and tumor metastases inhibit and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the compounds of the invention are also used for the treatment of coagulopathies, e.g. Dysfibrinogenemia, hypoproducinergia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immunocagulopathy or complex coagulopathies, as well as in neuronal excitability, e.g. Epilepsy.
  • coagulopathies e.g. Dysfibrinogenemia, hypoproducinergia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immunocagulopathy or complex coagulopathies, as well as in neuronal excitability, e.g. Epilepsy.
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds according to the invention are furthermore used in the
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • Diabetes obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension, cardiovascular and renal diseases, in general for any type of fibrosis and inflammatory processes, cancer, tumor cells, tumor metastases, coagulopathies,
  • Diabetes is preferably diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy.
  • Cardiovascular diseases are primarily cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy, heart failure and atherosclerosis.
  • Kidney disease is preferably glomerulo-sclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, and electrolyte clearance disorder.
  • Fibrosis and inflammatory processes are preferably liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, 35
  • the compounds of the formula I described in the examples can be tested for a kinase-inhibiting action in the assays described below.
  • Other assays are known in the literature and can be readily performed by those skilled in the art (see, eg, Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et 5 a ⁇ , In Vitro 18: 538-549).
  • CHK1 kinase is used for protein production in insect cells
  • Phospho-antibodies Phospho-AK.
  • the phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This bond is with a second
  • Peroxidase-conjugated antibodies can be detected by chemiluminescence (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • test plates used are 384-well streptavidin-coated flashplates Plus R from Perkin Elmer (Cat.No. SMP410A001PK).
  • the assay plate is equilibrated 30 minutes before the start of the experiment with 75 ⁇ l of assay buffer per well.
  • the buffer is aspirated before starting the experiment and the components of the kinase reaction described below are pipetted onto the plate.
  • CHK1 kinase a biotinylated substrate peptide (eg CHKtide: KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR), is incubated with radioactively labeled ATP in the presence and absence of test substances at 30 ° Celsius and a
  • the inhibitor-free kinase reaction is used. This should be approximately in the range of 3000-4000 cpm.
  • the pharmacological zero value used is staurosporine in a final concentration of 0.1 ⁇ M.
  • a determination of the inhibition values (IC50) is carried out using the program RS1_MTS ().
  • Kinase reaction conditions per well 5-20 mU CHK1 kinase
  • bovine serum albumin (final concentration 0.1%) takes place shortly before use.
  • Phosphoric acid stopped and filtered through P81 filter plates. After repeated washing of the filter plates, the determination of the bound radioactivity takes place in the scintillation counter.
  • the inhibition of SGK1 protein kinase may occur in the filter binding process
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography Silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent:
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + .
  • Hewlett Packard HP 1100 series system with the following features: Ion source: electrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m / z; Fragrnentierschreib: 60 V; Gas temperature: 300 ° C, DAD: 220 nm.
  • Pillar Flow rate: 2.4 ml / min.
  • the splitter used after DAD reduces the flow rate for the MS to 0.75 ml / min. Pillar:
  • Solvent LiChrosolv grade from Merck KGaA Solvent A: H 2 O (0.01% TFA) Solvent B: acetonitrile (0.008% TFA)
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin X, Y, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der CHK1- CHK2- und SGK - Kinasen und können u.a. zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden.

Description

Aminoindazolderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung,
Regulierung und/oder Modulation insbesondere der CHK1- und CHK2 - Kinase, sowie der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung CHK1-, CHK2- und SGK-bedingter Krankheiten.
Zellzyklus-Kontrollpunkte sind Regulationswege, die die Reihenfolge und den Zeitpunkt von Zellzyklusübergängen steuern. Sie gewährleisten, daß wichtige Ereignisse, wie DNA-Replikation und Chromosomensegregation, mit hoher Zuverlässigkeit abgeschlossen werden. Die Steuerung dieser
Zellzyklus-Kontrollpunkte ist eine wichtige Determinante der Art und
Weise, wie Tumorzellen auf viele Chemotherapien und Bestrahlung antworten. Viele effiziente Krebstherapien wirken, indem sie eine DNA- Schädigung hervorrufen; Resistenz gegen diese Mittel bleibt jedoch eine erhebliche Einschränkung bei der Behandlung von Krebs. Es gibt ver- schiedene Mechanismen der Arzneistoffresistenz; einen wichtigen führt man auf die Verhinderung der Zellzyklus-Progression aufgrund der Steuerung der kritischen Aktivierung eines Kontrollpunkt-Weges zurück, der den Zellzyklus arretiert, um Zeit für die Reparatur bereitzustellen, und die Transkription von Genen induziert, so daß die Reparatur erleichtert und sofortiger Zelltod verhindert wird.
Im Zellzyklus gibt es zwei dieser Kontrollpunkte - den G1/S-Kontrollpunkt, der durch p53 gesteuert wird, und den G2/M-Kontrollpunkt, der durch die
Ser/Thr-Kinase Checkpoint-Kinase 1 (CHK1) überwacht wird.
Gelänge es, Kontrollpunkt-Arretierungen, beispielsweise am G2-Kontroll-
10 punkt, aufzuheben, ließe sich möglicherweise synergistisch der durch DNA-Schädigung induzierte Tumorzelltod verbessern und die Resistenz umgehen. (Shyjan et al., U.S.-Patent 6,723,498 (2004)). Humane CHK1 spielt eine Rolle bei der Steuerung der Zellzyklus-Arretierung, indem sie s c die Phosphatase cdc25 an Serin 216 phosphoryliert, was möglicherweise dazu beiträgt, die Aktivierung von cdc2/Cyclin B zu verhindern und die Mitose einzuleiten. (Sanchez et al., Science, 277:1497 (1997)). Daher sollte die Hemmung von CHK1 die Wirkung DNA-schädigender Substanzen verstärken, indem die Mitose eingeleitet wird, bevor die DNA-
20
Reparatur abgeschlossen ist, und dadurch den Tumorzelltod hervorrufen.
Ein Ansatz für das Design von Chemosensibilisatoren, die den G2/M- Kontrollpunkt aufheben, besteht darin, Inhibitoren der regulatorischen Schlüssel-G2/M-Kinase CHK1 zu entwickeln. In einer Reihe von Konzept- 25 Überprüfungsstudien wurde gezeigt, daß dieser Ansatz funktioniert
(Koniaras et al., Oncogene, 2001 , 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001 , 3:411; Busby et al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566).
30
Eine weitere essentielle Checkpoint Kinase, die eine kritische Rolle bei der p53-abhängigen Apoptosis spielt, ist CHK2 zu nennen. Die Inhibierung von CHK2 kann normales empfindliches Gewebe gegen chemotherapeutische Agenzien schützen (B. -B S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research, 35 Vol. 5, 413-421 , 2003). Für Verbindungen der Formel I kann gezeigt werden, daß sie die Checkpoint-Kinase-Aktivität hemmen. Für Inhibitoren der Checkpoint- Kinase kann gezeigt werden, daß sie es den Zellen ermöglichen, unangebracht zur Metaphase der Mitose voranzuschreiten, was zur Apoptose betroffener Zellen führt, und deshalb antiproliferative Wirkungen besitzen. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von neoplastischer Erkrankung verwendet werden können. Die Verbindungen
10 der Formel I und ihre Salze können gegen neoplastische Erkrankungen, wie Karzinom des Hirns, der Brust, der Eierstöcke, der Lunge, des Dickdarms, der Prostata, der Haut oder anderer Gewebe sowie gegen Leukämien und Lymphome, Tumoren des zentralen und peripheren
^ c Nervensystems und andere Tumortypen, wie Melanom, Sarkom,
Fibrosarkom und Osteosarkom verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Behandlung anderer proliferativer Erkrankungen geeignet. Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit einem breiten Spektrum von DNA-schädigenden Mitteln verwendet
20 werden, können aber auch als einzelne Substanz verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, bei denen 25 eine Hemmung der CHK1- und/oder CHK2 - Aktivität vorteilhaft ist.
Wie CHK1 und CHK2 gehört SGK zu den Serin/Threonin-Kinasen.
30 Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der
Verbindungen der Formel I, wobei die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder
SGK) eine Rolle spielt, zur Behandlung SGK-bedingter Krankheiten. 35 - A -
Die SGK mit den Isoformen SGK-1 , SGK-2 und SGK-3 sind eine
Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I1 die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen
10 enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom
.J5 (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie,
Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von
20
Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
25 Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur
O0 Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler
Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
35 können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Zellalterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der 0 Behandlung von Tinitus.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert c und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. 0
So zeigen sie auch inhibierende Eigenschaften der SGK.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der 5 Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Q Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer 5
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werd .en.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-! nhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proxirnity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als
Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- dung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar
(Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
STAND DER TECHNIK
Andere Indazolderivate sind als Proteinkinase-Inhibitoren in der WO
03/064397 beschrieben.
In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062 beschreibt J. Witherington et al. die Herstellung anderer indazolderivate.
Andere Indazolderivate sind als Kinaseinhibitoren in WO 2003097610 beschrieben.
Andere Indazolderivate sind als GSK-3-lnhibitoren in WO 2003051847 offenbart.
Die Herstellung von Indazolverbindungen, die als Rho-Kinase-Inhibitoren wirken, kennt man aus WO 2005035506.
Die Herstellung von Aminoindazolen, die als Protein Tau Phosphoryl- ierungs-lnhibitoren wirken, ist in WO 2004062662, FR 2848554, WO 2004022544 und FR 2844267 offenbart.
In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben. Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A1 2003, 524-525 beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
In nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK- Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
1 : Chung EJ1 Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim
Yl, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002; 14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1 ). J Biol
Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Warntges S1 Sauter M1 Gabrysch S, Pestel S1 Tanneur V, Waldegger S1 Zipfel A, Viebahn R1 Haussinger D1 Broer S1 Kandolf R1 Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A, Park J1 Tran H1 Hu LS1 Hemmings BA1 Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001 ;21 :952-65
5: Mikosz CA1 Brickley DR, Sharkey MS1 Moran TW1 Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001 ;276:16649-54. 6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK1 Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry.
1999;38:8849-57. 5
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary 10 tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical ^ c component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
20
25
30
35 ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A,
-[C(R5)2]nN(R5)2, -[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]nCOOR5, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet,
-[C(R5)2]nC≡CH, O-[C(R5)2]nC≡CH, -[C(R5)2]πCON(R5)2) -[C(R5)2]nCONR5N(R5)2) -COAr, -COHet, -COA, CHO, -CO-C≡CR5, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO-C≡CR5, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2-CHCR5 -SO2N(R5)2, -SO2NHAr1 -SO2NHHet, -SO2NH-C≡CR5, -SO2NAAr1 -SO2NAHet, -SO2NA-C=CR5, -CON(R5)2, -CONHAr1 -CONHHet, -CONH-C≡CR5, -CONAAr, -CONAHet oder -CONA-C≡CR5,
R3 H oder A,
R4 H1 A, -[C(R5)2]nAr oder -[C(R5)2]nHet,
X -(E)-CR5OR5-, -(E)-CHaI=CHaI-, -C≡C-, Ar-diyl oder Het1- diyl,
Y H, A, Ar, Het, -C(R5)2Ar oder C(R5)2Het,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A, OR5, SR5, N(R5)2> NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2l NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)1nA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -0[C(R5)2]o-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA1 OH, SH,
SA1 HaI, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO1 COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2) OCON(R5)2, NHCOA1 NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2) NACON(R5)2l SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH1 SH,
SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO1 COA1 SO2A1 CON(R5)2l SO2N(R5)2l N(R5)2l OCON(R5)2) NHCOA1 NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2,
NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R5 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch
F und/oder Chlor ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I1 m 0, 1 oder 2, n O, 1 , 2, 3, 4 oder 5, o 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der
Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1 , 1:2, 1:3, 1:4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 H bedeuten,
eine Verbindung der Formel Il
worin L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und X, Y, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Hydrazin umsetzt, oder
b)
eine Verbindung der Formel III
worin
L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IV
R3 R4
\ / N-N IV H V
worin
Y, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Vor- und nachstehend haben die Reste X, Y1 R1, R2, R3 und R4 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
5
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl,
10 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 - , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1,2- , 1,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1 -methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
^5 A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
20
R1 bedeutet vorzugsweise H.
R2 bedeutet vorzugsweise H; A, wie z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl;
-[C(R5)2]nN(R5)2, wie z.B. NH2 oder CH2NH2;
-[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2]nOR5, wie z.B. CH2NHCH2CH2OH; 25 -[C(R5)2]nCOOR5, wie z.B. CH2COOH;
-[C(R5)2]nAr, wie z.B. Benzyl;
-[C(R5)2]nHet, wobei n vorzugsweise 0, 1 oder 2 bedeutet und Het vorzugsweise Piperidin-4-yl, Morpholin-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4-yl, 2Q Piperazin-4-yl, Pyrrolidin-2-yl oder Pyrrolidin-1-yl bedeutet;
-[C(R5)2]nCON(R5)2, wie z.B. CH2CONH2;
-[C(R5)2]nCONR5N(R5)2, wie z.B. CH2CONHNH2;
-COAr, wie z.B. Benzoyl;
-COHet, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen
35
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet, wie z.B. 2-Chlor-thien-5-ylcarbonyl;
-COA, wie z.B. Acetyl oder Propionyl; CHO;
-SOAr, wie z.B. -SO-Phenyl;
-SOHet, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet; -SOA, wie z.B. SOCH3; -SO2Ar, wie z.B. -SO2Phenyl; -SO2HeI, wobei wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet; -SO2A, wie z.B. -SO2Methyl; -SO2N(R5)2, wie z.B. -SO2NH2, -SO2NH(CH3) oder -SO2N(CH3):.; -SO2NHAr, wie z.B. -SO2NHPhenyl;
-SO2NHHet, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet;
-SO2NAAr, wie z.B. -SO2(CH3)Phenyl;
-SO2NAHet, wie z.B. -SO2(CH3)Het, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-
Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet;
-CON(R5)2, wie z.B. -CONH2 oder -CONHCH3;
-CONHAr, wie z.B. -CONHPhenyl;
-CONHHet, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet;
-CONAAr, wie z.B. -CON(CH3)Phenyl oder
-CONAHet, wie z.B. -CON(CH3)Het, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-
Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet. R2 bedeutet besonders bevorzugt H1 -COAr1 -COHet, -COA, -SO2Ar, 5 -SO2Het, -SO2A, -SO2N(RS)2, -SO2NHAr oder -SO2NHHet.
R2 bedeutet ganz besonders bevorzugt H, -COAr1, -COHet, -COA, -SO2Ar1, -SO2Het oder -SO2A, worin
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch 10 HaI und/oder A substituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A1 und/oder HaI substituiert sein kann, Λ c bedeuten.
R3 bedeutet vorzugsweise H.
R4 bedeutet vorzugsweise H oder A.
R5 bedeutet H oder A1 vorzugsweise H oder CH3, besonders bevorzugt H.
X bedeutet vorzugsweise Ar-diyl oder Het1-diyl.
20
X bdeutet besonders bevorzugt Het1-diyl, wobei Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet. Y bedeutet vorzugsweise Ar, ferner H.
25 Y bedeutet besonders bevorzugt Ar2, wobei Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch HaI, OH1 OA und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, ferner auch H.
OQ Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m-
35 oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p- Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
10 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor-
A c phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethy!amino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-
20
6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl,
3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
25 Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, HaI, OA und/oder OH substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- 30 oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Tri- azol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl,
35
1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thia- diazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder
7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder
-5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl. Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, HaI und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann. 5
Het bedeutet besonders bevorzugt Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Triazolyl, Pyridyl, Isoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thiazolyl, [1 ,3,4]Thiadiazolyl, [1,2,4]Thiadiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, 10 Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isothiazoly! oder Pyrazinyl, wobei die Reste ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, HaI und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können.
Λ c Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, wie z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Tetrazolyl, der ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl,
20
Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, wie z.B. Thienyl oder Furyl, der ein-, 25 zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.
3Q Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren
35 besitzen und daher in verschiedenen stereoisorneren Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Io ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 H bedeutet;
in Ib R2 H, A, -[C(R5)2]nN(R5)2, -[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2]nOR5 I -[C(R5)2]nCOOR5, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet,
-[C(R5)2]nCON(R5)2, -[C(R5)2]nCONR5N(R5)2, -COAr1 -COHet, -COA, CHO, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -CON(R5)2,-CONHAr, -CONHHet, -CONAAr oder
-CONAHet bedeutet;
in Ic R2 H, A, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nN(R5)2(CH2)nOR5, -(CH2)nCOOR5, -(CH2)nAr, -(CH2)nHet,
-(CH2)nCON(R5)2, -(CH2)nCONRsN(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A1 -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NAAr, -SO2NAHet,
-CON(R5)2, -CONHAr, -CONHHet, -CONAAr oder -CONAHet bedeutet;
in Id R2 H, -COAr1 -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr oder -SO2NHHet bedeutet; in Ie R2 H, -COAr, -CO-Het, -COA, -SO2Ar, -SO2Het oder -SO2A bedeutet;
in If R2 H, -COAr1, -COHet, -COA1 -SO2Ar1, -SO2Het oder -SO2A, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch
HaI und/oder A substituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeuten;
in Ig R2 H1 -COHet oder -SO2Het, Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeuten;
-* in Ih R3 H bedeutet;
in Ii R4 H oder A bedeutet;
in Ij X Ar-diyl oder Het1-diyl bedeutet;
in Ik X Het1-diyl,
Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, bedeuten;
in Il Y H oder Ar bedeutet;
in Im Y H oder Ar2, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch HaI, OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl, bedeuten;
in In R1 H,
R2 H, -COAr, -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A,
-SO2NHR5, -SO2NHAr oder -SO2NHHet, R3 H, R4 H oder A,
X Het1-diyl,
Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann,
Y H oder Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A1 OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)1nA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]0-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA1 OH, SH,
SA1 HaI, NO2, CN1 (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO1 COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2l N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA1 NHCOOA1 NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA1 NHCON(R5)2l NACON(R5)2> SO2A1 =S, =NH, =NA und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R5 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch
F und/oder Chlor ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5, o O1 1 oder 2 bedeuten;
in Io R1 H,
R2 H, -COHet oder -SO2Het,
Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann,
R3 H1 R4 H oder A1 X Het1-diyl, Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, Y H oder Ar2,
Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch HaI1 OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch
F und/oder Chlor ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Hydrazin umsetzt.
In den Verbindungen der Formel Il bedeutet L vorzugsweise F1 Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy). In den Verbindungen der Formel Il bedeutet L vorzugsweise F.
Die Verbindungen der Formel Il sind in der Regel neu.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 120°, besonders bevorzugt zwischen 50 und 1000C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel- 5 kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel, besonders bevorzugt ist Butanol.
10 Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise F, Cl, Br, I ^ g oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy). In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise OH. 20
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyi, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- 25 Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt, N-Hydroxysuccinimid oder DAPECI (Λ/-(3-Dimethylaminpropyl)- W-ethylcarbodiimidhydrochlorid).
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Die Verbindungen der Formel III sind in der Regel neu, die der Formel IV sind in der Regel bekannt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die
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Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 120°, besonders bevorzugt zwischen 20 und 1000C.
Als Lösungsmittel eignen sich die oben genannten, bevorzugt ist DMF.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel IV kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben erwähnten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Zwischenverbindungen der
Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin
L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe,
R3 H oder A1
R4 H, A, -[C(R5)2]πAr oder -[C(R5)2]nHet, X -(E)-CR5=CR5-, -(E)-CHaI=CHaI-, -C≡C-, Ar-diyl oder Het1-diyl,
Y H1 A, Ar1 Het, -C(R5)2Ar oder C(R5)2Het, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI1 A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2l NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)mA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]O-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A1 OA, OH1 SH1 SA1 HaI1 NO2, CN1 (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO1 COA, SO2A, CON(R5)2,
SO2N(R5)2l N(R5)2l OCON(R5)2) NHCOA1 NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2l NACON(R5)2l SO2A1 =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA1 OH, SH, SA, HaI, NO2, CN1 (CHz)nCOOH1 (CH2)nCOOA, CHO, COA1 SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2l N(R5)2, OCON(R5)2l NHCOA1 NHCOOA1 NACOOA1
NHSO2OA1 NASO2OA1 NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A1 =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R5 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n O1 1 , 2, 3, 4 oder 5, o O1 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze. L bedeutet vorzugsweise F, Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt
Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit
6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy), ganz besonders bevorzugt ist F.
Bevorzugte Bedeutungen der Reste R3, R4, X1 Y, Ar, Het, Het1, R5, A, HaI, 10 m, n und o sind die, wie bei den Verbindungen der Formel I angegeben.
Pharmazeutische Salze und andere Formen Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer .. ς endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten
Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenk- 0 liehe Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum ent- 5 sprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum
Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und
O0 Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolarnin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese
Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und
35 anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat,
Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat,
Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat,
Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-
Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-
Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, 5
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine 10 Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, .j 5 z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci -C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B.
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen
20 können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, 25 zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was O0 jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
35
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch I n-Kontakt-B ringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im
Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch
In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien
Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind femer Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen. Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder
ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen , dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg- 5 barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch
10 eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
^e Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar,
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem
20 beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit
25 einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem
3Q quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
35
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines
Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulier- ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und
Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln- den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro
Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungs- gemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
1. Die offenbarten Verbindungen der Formel I sind besonders bei therapeutischen Anwendungen in Verbindung mit einer durch CHK1 vermittelten Störung geeignet. Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "durch CHK1 vermittelte Störung" jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, die/der durch einen Anstieg der CHK1 -Expression oder - Aktivität verursacht wird oder gekennzeichnet ist oder der CHK1 -Aktivität erfordert. Der Begriff "durch CHK1 vermittelte Störung" umfasst ferner jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, bei der/dem eine Hemmung der CHK1 -Aktivität vorteilhaft ist.
CHK1 -Hemmung kann dazu verwendet werden, eine günstige therapeutische oder prophylaktische Wirkung, beispielsweise bei Patienten mit einer proliferativen Störung, zu erzielen. Nichtbeschränkende Beispiele für proli- ferative Störungen sind u.a. chronische entzündliche proliferative Störungen, z.B. Psoriasis und rheumatoide Arthritis, proliferative Augenstörungen, z.B. diabetische Retinopathie, gutartige proliferative Störungen, z.B. Hämangiome, sowie Krebs. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff
"Krebs" eine zelluläre Störung, die durch eine unkontrollierte oder falsch regulierte Zellproliferation, verringerte Zelldifferenzierung, die unangemessene Fähigkeit, in umgebendes Gewebe einzudringen, und/oder die Fähigkeit, neues Wachstum an ektopischen Stellen zu etablieren, gekenn- zeichnet ist. Der Begriff "Krebs" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, solide Tumoren und im Blut entstehende Tumoren. Der Begriff "Krebs" umfasst Erkrankungen von Haut, Geweben, Organen, Knochen, Knorpel, Blut und Gefäßen. Der Begriff "Krebs" umfasst ferner primäre und metastasierende Krebserkrankungen.
5
Nichtbeschränkende Beispiele für solide Tumoren, die mit den offenbarten
CHK1 -Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. Pankreaskrebs, Blasenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, einschließlich metastasieren- dem Brustkrebs, Prostatakrebs, einschließlich androgenabhängigem und
10 androgenunabhängigem Prostatakrebs, Nierenkrebs, einschließlich z.B. metastasierendem Nierenzellkarzinom, Leberzellkrebs, Lungenkrebs, einschließlich z.B. nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Bronchioloalveolarkarzinom (BAC) und Adenokarzinom der Lunge,
<| c Ovarkrebs, einschließlich z.B. progressivem epithelialem oder primären
Peritonealkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kopf- und Halskrebs, einschließlich z.B. Schuppenzellkarzinom des Kopfes und des Halses, Melanom, neuroendokriner Krebs, einschließlich metastasierender neuroendokriner Tumoren, Hirntumoren, einschließlich
20 z.B. Gliom, anaplastischem Oligodendrogliom, Glioblastoma multiforme bei Erwachsenen und anaplastischem Astrozytom bei Erwachsenen, Knochenkrebs und Weichgewebesarkom.
25 Nichtbeschränkende Beispiele für hämatologische Malignitäten, die mit den offenbarten CHK1 -Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. akute myeloische Leukämie (AML), chronische myeologene Leukämie (CML), einschließlich beschleunigter CML und CML-Blastenphase (CML-
OQ BP), akute lymphoblastische Leukämie (ALL), chronische lymphozytische Leukämie (CLL), Hodgkin-Erkrankung (HD), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich follikulärem Lymphom und Mantelzelllymphom, B- Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, multiples Myelom (MM), Waldenström-
Makroglobulinämie, myelodysplastische Syndrome (MDS), einschließlich
35 refraktärer Anämie (RA), refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)1 refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB) und RAEB in Transformation (RAEB-T), sowie myeloproliferative Syndrome.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I eignen sich besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen CHK1 -Protein oder -Aktivität hochreguliert ist, einschließlich, ohne Beschränkung, schnell proliferierender Zellen und arzneistoffresistenter Zellen (Shyjan et al., U.S.Patent Nr. 6,723,498 (2004)) sowie Retinoblastomen, wie Rb-negative oder inaktivierte Zellen (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21 :1066 (2001)), oder bei denen der ARFp14/p19-Locus inaktiviert oder falsch reguliert ist. Die offenbarten CHK1 -Inhibitoren eignen sich auch besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen ein anderer Kontrollpunkt-Weg mutiert oder aufgehoben ist, einschließlich, ohne Beschränkung,
Krebsarten oder Zelltypen, bei denen p53 oder der p53-Weg inaktiviert oder aufgehoben ist.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden.
Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie
Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid,
Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- hamstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra- cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin,
Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische
Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase- Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zell- differenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-
Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion); (jv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Famesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin-
Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin); (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum
Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur
Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen) Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour- lrinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholino- Pharmaceuticals) doxorubicin
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Inhibitoren
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltrans- Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & ferase-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)
MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health) Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaTherapeutics) gonisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)
Agonisten LGD-1550 (ügand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impf stoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpimase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medical) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein
Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-lmmunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
AI los Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular) Tesmilifen (Histamin- Eflomithin (ODC-Inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (I MPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
10 CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
15 AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBM 402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
20 Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
25
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
30 Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
35 Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko) (Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) . ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS) Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-I mpf stoff e MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-
Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell)
AMP-Agonist, Ribapharm ) Galarubicin (RNA-
Alvocidib (CDK-I nhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)
Aventis) Tirapazamin
CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Ivy Medical) International)
P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)
CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-
Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)
Nordic) 3CPA (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)
Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-
GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)
G17DT-Immunogen 131-I-TM-601 (DNA-
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist,
Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)
Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,
PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)
10 Inhibitor, Progen) Minodronsäure
Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,
Antagonist, YM Yamanouchi)
BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,
Histamin (Histamin-H2- Eisai)
Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,
Maxim)
15 PharmaMar)
Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
20 Synthelabo) Pharmagenesis)
CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
25
AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
30 Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo)
Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
35 Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology) PT-100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-
Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
2. Die vorliegenden Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herz- hypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose,
Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen,
Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von
Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinärnie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden femer Verwendung bei der
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von
10 Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien,
,J g neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
20
Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
25 Bei Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulo- Sklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung.
Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, 35
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I können in den unten beschriebenen Assays auf eine kinasehemmende Wirkung _ geprüft werden. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und können vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et 5 a\., In Vitro 18:538- 549).
Messung der CHK1 Kinaseaktivität
0
Die CHK1 Kinase wird zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen
(Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromato- graphischen Aufreinigung als Fusionsprotein mit Glutathion S-Transferase in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert. Die Kultivierung, Infektion und der Aufschluss der Zellen, sowie die säulenchromato- graphische Aufreinigung des Fusionsproteins erfolgen entsprechend Hersteller-orientierter generischer Arbeitsanweisungen.
Zur Messung der Kinase-Aktivität wird auf verschiedene zur Verfügung ° stehender Meßsysteme zurückgegriffen. Beim Scintillation-Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate- Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem 5 ATP (32P-ATP, (33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of
Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische
Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten
Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweis- bar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Flashplate-Verfahren (CHKD:
Als Testplatten dienen 384-well Streptavidin-beschichtete Flashplates PlusR der Firma Perkin Eimer (Cat.No. SMP410A001PK). Die Assay Platte wird 30 min vor Versuchsbeginn mit je 75 μl Assay-Puffer pro well equilibriert. Der Puffer wird vor Versuchsbeginn abgesaugt und die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion werden auf die Platte pipettiert.
Die CHK1 Kinase, ein biotinyliertes Substratpeptid (z. Bsp. CHKtide: KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) wird mit radioaktiv markiertem ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen bei 30° Celsius und einem
Gesamtvolumen von 50 μl inkubiert. Die Reaktion wird mit 25μl einer 0,2 M
EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die wells dreimal mit je 100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer).
Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 3000-4000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 μM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS (). Kinase-Reaktionsbedingungen pro well: 5-20 mU CHK1 Kinase
0,15 μg CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) 8 μM ATP, kalt
0,2 μCi 33P-ATP 50 μl Gesamtvolumen (1-fach Assaypuffer-Reaktionsbedingungen)
0 Verwendete Lösungen:
- Assay-Puffer: 50 mM Tris
0,1 mM Titriplex VI (EGTA g 10 mM Magnesiumacetat 0,1 % Mercaptoethanol 0,02% Brij35 pH= 7,5 (einzustellen mit Salzsäure)
Die Zugabe von Rinderserumalbumin (Endkonzentration 0,1%) erfolgt erst kurz vor Verwendung.
- Stopp-Lösung:
0,2 M Titriplexlll (EDTA) 5
- 33P-ATP (Perkin-Elmer)
- CHK1 Kinasepräparationen: spezifische Aktivität > 50 U/mg
- CHKtide-Lösung: biotinyliertes Peptidsubstrat (Firma Biotrend) als Q Stocklösung (Konzentration 0,15 mg/ml) aufbewahrt.
Filterbindunqs- Verfahren (CHK1 ):
5-20 mU CHK1 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 5
0,1% ß-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35, 5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide in 25,5 μl in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP [500-1000 cpm/pmolj) für 30 min bei
Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M ortho-
Phosphorsäure gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
Messung der CHK2 Kinaseaktivität
Filterbindungs-Verfahren (CHK2V.
5-20 mU CHK2 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA,
0,1% ß-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35, 5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide
(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) in 25,5 μl in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M ortho-Phosphorsäure gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
Die Hemmung der SGK1 Proteinkinase kann im Filterbindungsverfahren
(analog zu CHK1 , CHK2) bestimmt werden.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
HPLC-Methode A:
Säule: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4,6 mm
Fließmittel:
A: Wasser + 0,1 %TFA B: Acetonitril + 0,1 %TFA
Gradient:
0,0 min 4%B 2,6 min 100%B 3,3 min 100%B
Wellenlänge: 220nm
HPLC-Methode B:
Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; Fragrnentierspannung: 60 V; Gastemperatur: 3000C, DAD: 220 nm.
Flußrate: 2.4 ml/min. Der verwendete Splitter reduziert nach dem DAD die Flußrate für das MS auf 0.75 ml/min. Säule:
Chromolith Speed ROD
RP-18e 50-4,6 mm
Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA Lösungsmittel A: H2O (0.01% TFA) Lösungsmittel B: Acetonitril (0.008% TFA)
Gradient:
20% B → 100% B: 0 min. bis 2.8 min. 100% B: 2.8 min. bis 3.3 min. 100% B → 20% B: 3.3 min. bis 4 min.
Gradient für Bedingung "polar":
5% B → 100% B: 0 min. bis 3 min.
100% B: 3 min. bis 3.5 min.
100% B → 5% B: 3.5 min. bis 3.6 min.
Beispiel 1
Die Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-Λ/1- (2,5-dichlor-phenyl)-hydrazid ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema
1.1 Herstellung von 5-Brom-furan-2-carbonsäure-/V-(2,5-dichlor-phenyl)- hydrazid ("1")
2,50 g 5-Brom-2-furancarbonsäure (97%), 2,41g 2,5-Dichlorphenyl- hydrazin (98%), 360 mg Borsäure und 200 ml Toluol werden 20 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert, auf ca. 100 ml Toluol eingeengt, mit ca. 200 ml Heptan versetzt und ins Eisfach gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt, in Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert, 15 Min. gerührt, erneut abgetrennt und mit reichlich Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen werden 3,8 g "1" (weißes Pulver) erhalten (86%); MS-FAB (M+H+) = 351.
1.2 Herstellung von 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-/V- (2,5-dichlor-phenyl)-hydrazid ("2")
1 ,00 g 5-Brom-furan-2-carbonsäure-Λ/'-(2,5-dich!or-phenyl)-hydrazid ("1"), 0,494 g 4-Fluor-3-cyanbenzolboronsäure, 1 ,260 g Natriumhydrogen- carbonat, 98 mg Bis(triphenyl-phosphin)palladiumdichlorid, 60 ml Ethylenglycoldimethylether und 40 ml Wasser werden mehrfach entgast und mit Stickstoff inertisiert. Dann werden über ein Septum 7 mg Hydrazin zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff bei 115°C Badtemperatur 6 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und Essigester behandelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (Eluent: PE/EE 1:1) liefert 810 mg "2"; MS- FAB (M+H+) = 391.
1.3 Herstellung von 5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-N'- (2,5-dichloro-phenyl)-hydrazid ("A1 ")
250 mg 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-Λ/'-(2,5-dichlor- phenyl)-hydrazid ("2") und 200 mg Hydrazin werden in 10 ml Butanol über Nacht auf 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Essigester zugesetzt, der entstandene Niederschlag abgetrennt und mit MTBE nachgewaschen. Ausbeute: 120 mg 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-/V- (2,5-dichlor-phenyl)-hydrazid ("A1") als schwach gelbliches Pulver; MS- FAB [M+H]+ 402; HPLC (Methode A) Rf 1.33.
Analog Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen
Beispiel 2
Die Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2- carbonsäurehydrazid ("A10") erfolgt analog nachstehendem Schema
2.1 Herstellung von 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-teιt- butylester ("A10")
12,9 g 4-Fluor-3-cyanbenzolboronsäure, 14,8 g 5-Brom-furan-2- carbonsäure-tert.-butylester, 30,0 g Natriumhydrogencarbonat, 2,0 g Tetrakis(triphenyl-phosphin)-palladium(0), 300 ml Ethylenglycol- dimethylether und 200 ml Wasser werden mehrfach entgast und mit Stickstoff inertisiert. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff bei 900C Badtemperatur 24 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und Essigester behandelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch mehrfach mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Dieser wird zuerst mit Petrolether, anschließend mit wenig Essigester (EE) behandelt und abgesaugt (K1). Die EE-Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus wenig EE umkristallisiert (K2). Nach dem Trocknen erhält man durch Vereinigung von K1 und K2 11 ,8 g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2- carbonsäure-tert.-butylester (53%) als fast farbloses Pulver.
2.2 Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2- 5 carbonsäurehydrazid ("A10")
54,7 g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester, 57,4 ml Hydraziniumhydroxid und 126 ml 1-Butanol werden bei 1000C über 10 Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgetrennt, mit sehr wenig Diethylether nachgewaschen und getrocknet (K1). Ausbeute: 39,9 g "A10" (87%); Rf 0.34 (11A); MS-FAB [M+H]+ 258.
,J5 Beispiel 3
Die Herstellung von 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(5-{5-[Λ/'-(3-fluor- phenyl)-hydrazinocarbonyl]-furan-2-yl}-1 H-indazol-3-yl)-amid ("A11 ") erfolgt analog nachstehendem Schema
20
25
30
35 Hydrazin
3.1 Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-tert. butylester
3,74 g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester und 4,5 g Hydraziumhydroxid werden in 10 ml Butanol über Nacht auf 9O0C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und durch Chromatographie über eine kurze Kieselgelsäule mit EE gereinigt. Man erhält 2,9 g 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-teιt- butylester als farblosen Feststoff (74%).
3.2 Herstellung von 5-{3-[(5-Ch!or-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1/7- indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester
300 mg 5-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester, 199 mg 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid und 8 mg 4- (Dimethylamino)-pyridin werden in 2 ml Pyridin und 100 μl Dioxan 24 Stunden bei 9O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 260 mg
(58%) 5r{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2- 5 carbonsäure-tert.-butylester.
3.3 Herstellung von 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H- indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure 10
240 mg 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1 H-indazol-5-yl}-furan- 2-carbonsäure-tert.-butylester wird in 1 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Dichlormethan gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der -j 5 Ansatz wird eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, abgetrennt und getrocknet. Man erhält 209 mg 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2- carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure (quantitativ).
3.4 Herstellung von 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(5-{5-[Λ/'-(3-fluor- 20 phenyl)-hydrazinocarbonyl]-furan-2-yl}-1 H-indazol-3-yl)-amid ("A11 ")
100 mg 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1 H-indazol-5-yl}-furan- 2-carbonsäure, 47 mg 2,5-Dichlorphenylhydrazin, 65,2 mg DAPECI
25 werden in 1 ml DMF gelöst und über Nacht gerührt. Es wird auf 1 N HCl gegossen, das ausgefallene Kristallisat abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 80 mg (57%) 5-Chlor-thiophen-2- carbonsäure-(5-{5-[A/'-(3-fluor-phenyl)-hydrazinocarbonyl]-furan-2-yl}-1H-
30 indazol-3-yl)-amid ("A11 "); Rf 1.99 (B).
35 Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiet G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A,
-[C(R5)23πN(R5)2, -[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]πCOOR5, -[C(R1HAr. -[C(R5)2]πHet, -[C(R5)2]nC≡CH, O-[C(R5)2]nC≡CH,
-[C(R5)2]nCON(R5)2, -[C(R5)2]πCONR5N(R5)2l -COAr1 -COHet, -COA, CHO1 -CO-C≡CR5, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO-C≡CR5, -SO2Ar1 -SO2Het, -SO2A, -SO2-C≡CR5
-SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NH-C=CR5, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -SO2NA-C≡CR5, -CON(R5)2, -CONHAr, -CONHHet, -CONH-C≡CR5, -CONAAr, -CONAHet oder -CONA-C≡CR5,
R3 H oder A,
R4 H, A, -[C(R5)2]nAr oder -[C(R5)2]nHet,
X -(E)-CR5=CR5-, -(E)-CHaI=CHaI-, -C≡C-, Ar-diyl oder
Het1-diyl, Y H, A1 Ar1 Het, -C(R5)2Ar oder C(R5)2Het,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2l S(O)nA -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]O-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- 5 und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch
A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A1 CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2) OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, 10 NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2l
SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten
<jg oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA1 OH, SH, SA1 HaI, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5J2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, 20 NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2l
SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R5 H oder A,
25 A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2,
30 n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5, o 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in
35 allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R2 H, A1 -[C(R5)2JnN(R5)2, -[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2JπOR5, -[C(R5)2]nCOOR5, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet,
-[C(R5)2]nCON(R5)2, -[C(R5)2]nCONR5N(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NAAr1 -SO2NAHet,
-CON(R5)2,-CONHAr, -CONHHet, -CONAAr oder -CONAHet bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R2 H, A, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)πN(R5)2(CH2)nOR5,
-(CH2)nCOOR5, -(CH2)nAr, -(CH2)nHet, -(CH2)nCON(R5)2, -(CH2)nCONR5N(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr,
-SO2NHHet, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -CON(R5)2, -CONHAr, -CONHHet, -CONAAr oder -CONAHet bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
R2 H, -COAr, -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A,
-SO2N(R5)2) -SO2NHAr oder -SO2NHHet, bedeutet,
10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
,jg
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R2 H, -COAr1 -CO-Het, -COA, -SO2Ar, -SO2Het oder -SO2A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in
20 allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R2 H, -COAr1, -COHet, -COA, -SO2Ar1, -SO2Het oder -SO2A,
25 Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch
HaI und/oder A substituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, 30 und/oder HaI substituiert sein kann, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 35
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R2 H, -COHet oder -SO2Het,
Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder HaI substituiert sein kann, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R3 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, 5 Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin
R4 H oder A bedeutet, 0 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5 11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin X Ar-diyl oder Het1-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in Q allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin X Het1-diyl,
Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, 5
O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin Y H oder Ar bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -13, worin Y H oder Ar2,
Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch HaI, OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -14, worin 5 R1 H,
R2 H, -COAr, -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A,
-SO2NHR5, -SO2NHAr oder -SO2NHHet, R3 H, Q R4 H oder A,
X Het1-diyl,
Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, 5 Y H oder Ar, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A, OR5, SR5, N(R5)2) NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2>
S(O)mA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]0-COOR5 5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, 10 SA, HaI, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA,
SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2l N(R5)2) OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =0 ^ c (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R5 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch
F und/oder Chlor ersetzt sein können, HaI F1 CI, Br oder I1 20 m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5, o 0, 1 oder 2 bedeuten,
25 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
OQ
16. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin R1 H,
R2 H , -COHet oder -SO2Het, Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A,
35 und/oder HaI substituiert sein kann,
R3 H, R4 H oder A, X Het1-diyl, Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, Y H oder Ar2,
Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch HaI, OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch
F und/oder Chlor ersetzt sein können, HaI F, Cl1 Br oder I, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
17. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-17 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 H bedeuten,
eine Verbindung der Formel Il
worin
L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und X, Y, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Hydrazin umsetzt,
oder
b)
eine Verbindung der Formel
worin
L F1 Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IV
R3 R4
\ / N-N IV H V
worin
Y, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
5
19. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Forme! I nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie 10 gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
20. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
M C Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der
Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. 20
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Serin- / Threoninkinasen.
25 22. Verwendung nach Anspruch 21 , wobei es sich bei den Serin- / Threoninkinasen um CHK1 und CHK2 handelt.
23. Verwendung nach Anspruch 22 von Verbindungen der Formel I nach O0 Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die durch Inhibierung der CHK1- und/oder der CHK2 - Kinase durch
35 die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 beeinflußt wird.
24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die zu behandelnde Krankheit eine proliferative Störung ist.
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die proliferative Störung ein Krebs ist.
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich um einen Krebs handelt, bei dem ein Kontrollpunkt-Weg mutiert oder hochreguliert ist.
10
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem anderen Therapeutikum verabreicht wird.
^ c 28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Verbindung der Formel I und das andere Therapeutikum als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
29. Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Verbindung der Formel I
20 und das andere Therapeutikum als getrennte pharmazeutische
Zusammensetzungen verabreicht werden und die Verbindung der Formel I vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der anderen Substanz verabreicht wird. 25
30. Verwendung nach Anspruch 29, wobei das andere Therapeutikum ein Antikrebsmittel ist.
30 31. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
32. Verwendung nach Anspruch 31 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren 35 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
33. Verwendung nach Anspruch 32 von Verbindungen gemäß Anspruch
1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom
(Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei es sich bei Diabetes um
Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
35. Verwendung nach Anspruch 33, wobei es sich bei Herzkreislauferkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt.
36. Verwendung nach Anspruch 33, wobei es sich bei
Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung handelt.
37. Verwendung nach Anspruch 33, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
38. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
39. Zwischenverbindungen der Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
worin L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe,
R3 H oder A, R4 H, A, -[C(R5)2]nAr oder -[C(R5)2]nHet, X -(E)-CR5=CR5-, -(E)-CHaI=CHaI-, -C≡C-, Ar-diyl oder
Het1-diyl,
Y H, A, Ar1 Het, -C(R5)2Ar oder C(R5)2Het, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA1 NR5CON(R5)2l NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)nA -[C{R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]o-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl, 5
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA1 OH1 SH1 SA, HaI1 NO2, CN, (CH2)nCOOH,
10 (CH2)nCOOA, CHO1 COA1 SO2A1 CON(R5)2l SO2N(R5)2l
N(R5)2l OCON(R5)2l NHCOA1 NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA1 NASO2OA1 NHCON(R5)2l NACON(R5)2, SO2A1 =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) ^ c substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH1 SA1 HaI, NO2, CN, (CH2)nCOOH,
20 (CHz)nCOOA, CHO, COA, SO2A1 CON(R5)2, SO2N(R5)2,
N(R5)2l OCON(R5)2l NHCOA1 NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA1 NASO2OA1 NHCON(R5)2, NACON(R5)2l SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) 25 substituiert sein kann,
R5 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, 30 HaI F1 Cl1 Br oder I, m O1 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5, o O1 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze.
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