EP1954314A2 - Preparation, comprising iron(iii) complex compounds and redox-active substances - Google Patents

Preparation, comprising iron(iii) complex compounds and redox-active substances

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EP1954314A2
EP1954314A2 EP06792929A EP06792929A EP1954314A2 EP 1954314 A2 EP1954314 A2 EP 1954314A2 EP 06792929 A EP06792929 A EP 06792929A EP 06792929 A EP06792929 A EP 06792929A EP 1954314 A2 EP1954314 A2 EP 1954314A2
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EP
European Patent Office
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iii
iron
redox
preparation
ascorbic acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06792929A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Priska Ziegler
Peter Geisser
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Vifor International AG
Original Assignee
Vifor International AG
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a preparation comprising E ⁇ sen (III) complex compounds which have a specific redox potential, in particular with carbohydrates or derivatives thereof, in particular with dextrins or oxidation products of dextrins, and one or more redox-active substance (s), in particular ascorbic acid and optionally other vitamins, trace elements, minerals, nutrients and / or cofactors, and its use as a medicament for the treatment of iron deficiency states and other diseases, and the use of the E ⁇ sen (III) - Komplexverb ⁇ nditch for the manufacture of a medicament for the treatment of iron deficiency states and other diseases, wherein the medicament is administered simultaneously or in a timely manner with redox-active substance (s)
  • Elsenfine is the most common trace element deficiency worldwide Ca 2 billion humans world-wide suffer from Elsencream or Elsencream- anemia (E M DeMaeyer, "Preventmg and controlling iron deficiency anaemia through p ⁇ mary health care", World Health Organization, Geneva, 1989, ISBN 92 4 1 54249 7)
  • E ⁇ sen (III) -ox ⁇ d is known as an active ingredient for the treatment of immune deficiency diseases, in particular AIDS
  • WO 03/0871 64 discloses iron complex compounds with hydrogenated dextrins for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states
  • WO 99/48533 discloses iron dextran compounds for the treatment of iron deficiency anemia comprising hydrogenated dextran having a specific molecular weight of about 1000 daltons
  • WO 01/00204 discloses anti-anemic compositions containing Fe (III) complexes of hydroxamates, hydroxypyidinones and siderophores (catecholamides) and vitamin C and / or E for the prevention of oxidative stress and dysfunction of the endothelium. III) complexes are not received
  • US-A-4 994 283 discloses compositions containing egg (II) or egg (III) sugar complexes and ascorbate in the form of fruit juice for the treatment of anemia
  • WO 2004/082693 discloses compositions containing E ⁇ sen (II) - and E ⁇ sen (III) complexes Z B with carbohydrates such as dextran, Dext ⁇ n / Polymaltose and in particular sucrose for the treatment of Restless Legs syndrome
  • the composition can be added to conventional adjuvants such as ascorbic acid
  • EP-A-0 1 34 936 discloses hydrotalcite-like complexes which contain ions (III) for the treatment of anemias, for example as a beverage Further additives are for example glucose and preferably ascorbic acid and glutathione
  • Iron sulphate is known to cause relatively frequently disagreeable dose-dependent side reactions, such as gastrointestinal disorders or discoloration of the teeth. Iron from iron salt compounds is subject to passive diffusion of free iron ions. The iron can enter the circulation and thereby cause side reactions or iron poisoning
  • the LD50 value in white mice with 230 mg iron / kg is relatively low
  • the use of iron dextran is disclosed in Oski et al. "Effect of Iron Therapy Pyrogen Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infant", PEDiATRICS 1 983, Volume 71, 877-880.
  • the parenteral use of iron dextran is disadvantageous because Dextran-induced anaphylactic shock can occur
  • Oral iron therapy can potentiate the lesions of the intestinal tissue by catalyzing the formation of reactive oxygen species Catalyst of the formation of reactive oxygen species is, the oral E ⁇ sen (II) - therapy, especially for patients with inflammatory bowel disease even harmful Oral E ⁇ sen (II) -Praparate be poorly absorbed and lead to high faecal iron concentrations, and a significant proportion of Faecal iron is available for catalytic activity When iron comes in contact with possibly inflamed intestinal mucosa, it can increase the production of reactive oxygen species and thereby increase tissue damage
  • E ⁇ sen (III) -Polymaltose Complex Contains Iron in Non-ionic Form that is Less Toxic There are fewer side effects with administration of compounds of this type and patient compliance is improved over E.I. sulfate (Jacobs, P , Wood, L, Bird, AR, Hematol 2000, 5 77-83)
  • Fe 2 + does not form complexes with ascorbic acid, and precipitations are thus observed in the alkaline region, in contrast to the system Fe 3 'with ascorbic acid, which at neutral and alkaline pH is Fe (III) complex solution (Gorman, JE et al, J of Food Science 1 983, 48, 1 21 7-1 225) Fe 3 + forms a red, water-soluble 1 1 complex with ascorbic acid at pH 6.5 (Hamed, MY et al, Inorg Chim Acta 1 988, 1 2, 227-231)
  • Iron (III) complexes can be divided into the following two groups
  • iron (II) reacts with oxygen to form iron (III) and free OH radicals.
  • the formation of these radicals leads to intensive side effects and is undesirable.
  • Fodor Fluorescence, I et al, Biochim Biophys Acta 961 ( 1 988), 96-102
  • ascorbic acid in combination with E ⁇ sen ( ll) is a promoter of lipid peroxidation and is not an inhibitor as previously assumed, since the combination of molecules (II) with ascorbic acid induced the most intense lipid peroxidation of all the combinations tested. The lipid peroxidation in turn is responsible for damage to biological membranes and thus to ulcerations
  • Oxidative stress in particular lipid peroxidation, is associated with an increased risk of developing myocardial infarction, cancer and atherosclerosis, for example.
  • the oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) is thought to be responsible for atherogenesis (see Tuomamen et al , Nutrition Research, VoI 1 9, No 8, pp 1 1 21 - 1 1 32, 1 999 referenced)
  • the inventors therefore set themselves the task of finding well-tolerated ivides (III) preparations in combination with one or more redox-active substance (s) which are suitable for treating iron deficiency states and which ensure improved bioavailability of the iron, without to show the above-described adverse effects of the known E ⁇ sen (II) - Ascorbinsaure-Kombinationsraparate such as formation of ulceration in the gastrointestinal tract and oxidative stress by lipid peroxidation
  • the object of the invention was therefore to provide a combination of E ⁇ sen (III) and one or more redox-active Subsanz (s), in which the E ⁇ sen (III) not by the redoxakt ⁇ ve (s) substance (s), in particular ascorbic acid, to E ⁇ sen (ll ) and thus no oxidative stress is caused.
  • the optimum absorption possibility for iron by formation of iron (III) complexes with the redox-active substance (s) should be exploited
  • the preparation according to the invention which comprises E. coli complexations having a specific redox potential, in particular those containing carbohydrates or derivatives thereof, and one or more redox-active substance (s), in particular ascorbic acid
  • E ⁇ sen (III) complex compounds with carbohydrates, in particular with polymaltose (Maltodext ⁇ n) are particularly contracted and have a high patient compliance Under the treatment with the E ⁇ sen (III) complexes no oxidative stress occurs
  • E1sen (III) -polymaltose complex which has a reduction potential of -332 mV at pH 7, at pH 3, 5.5 and 8 in buffered solution (buffer systems pH 3 0 1 0 3 mol / l HCl , pH 5, 5 and pH 8.0 0, 1 mol / l NH 4 Cl / NH 3 , s Geisser, P, Arzneistoff-Research / Drug Res 1 990, 40 (II), 7, 754-760) with exclusion of oxygen not react with ascorbic acid to dehydroascorbic acid
  • E. coli (III) -polymaltose complex compounds only lead to a slow increase in the ferritin level, they are used more efficiently for hemoglobin synthesis (T -P Tuomainen et al., Loc. Cit., P 1 1 27).
  • Iron deficiency state is understood to mean a state in which hemoglobin, iron and ferritin are reduced in the plasma and Tr ⁇ nsferrin is increased, which leads to a decreased transferrin saturation,
  • the condition to be treated according to the invention includes iron deficiency anemia and iron deficiency without anemia.
  • classification may be by hemoglobin and transferrin absorption (%), reference values for hemoglobin determined by flow cytometry or the photometric cyanhamoglobin method, and reference values for iron, ferritin and transferrin are, for example, gellstet in the Charite reference database, Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry (http://www.charite.de/ilp/routlne/parameter, html) and in Thomas, L, Laboratory and Diagnosis, TH Book Publishing Company, Frankfurt / Main 1 998, Transferrinsatt Trentologist is in patients without iron deficiency in the Rule> 1 6%, Ferritin is usually at least 30 ⁇ g / l in patients without iron deficiency, and at least 1 30 g / l in hemoglobin,
  • the preparation according to the invention can be used for improving the immune defense and for improving brain performance.
  • Improvement of the immune defense according to the invention means a significant improvement of the immune responses, such as in a significant improvement of the lymphocyte response to phytohemagglutinin (PHA) using the MTT method, in an improvement in the nitroblue tetrazolium test (MBT) using neutrophils in an improvement in the bactericidal capacity of neutrophils (PCA) measured by the turbidimetric method, in an improvement of the monoclonal antibodies, for example CD3, CD4, CD8 and CD56, paid out, for example, with a single-coloration BD-flow cytometer and / or in the antibody response against measles, H-influenza and tetanus shows,
  • the use according to the invention proceeds in the latter cases, in particular by means of improving the neutrophil levels, the antibody levels and / or the Lymphocyte function, determined for example by the Lymphozytenre ⁇ kom against phytohemagglutinin
  • An improvement in brain performance in the context of the invention includes, in particular, an improvement in cognitive functions and emotional behavior and is expressed, for example, in an improvement in the short-term memory test (STM), in the long-term memory test (LTM), in the test of Raven's progressive features in the Welschers Adult Intelligence Scale (WAIS) and / or Emotional Coefficient (Baron EQ-I, YV Test, Teen Version)
  • STM short-term memory test
  • LTM long-term memory test
  • WAIS Welschers Adult Intelligence Scale
  • Emotional Coefficient Baron EQ-I, YV Test, Teen Version
  • RLS restless legs syndrome
  • the erfmdungsgeande preparation is further suitable for the treatment of iron deficiency states in patients with inflammatory bowel disease, especially Crohn's disease and ulcerative colitis
  • the preparation according to the invention is also particularly suitable for the treatment or prevention of iron deficiency states in pregnant women, in particular if further pharmacologically active constituents are present in the form of vitamins apart from ascorbic acid, minerals, trace elements, nutrients and / or trace elements, as described below
  • E ⁇ sen (lll) -Complexverb ⁇ ndache are those having a redox potential at pH 7 from -324 mV to -750 mV, preferably -330 mV to -530 mV, more preferably -332 mV to -475 mV
  • E ⁇ sen (III) - Polyma I tosekomplexen, iron (I II) - met dextrin complexes, E ⁇ sen (lll) -Dextran- complexes and E ⁇ sen (lll) -Sucrose complexes and the E ⁇ sen (lll) -Transferr ⁇ n complex of these are E ⁇ sen (III) -Polymaltose complexes with the
  • E ⁇ sen (III) -Complexeducationen suitable as long as they prove a redox potential in the specified range
  • E ⁇ sen (III) complex compounds applicable according to the invention are in particular those with carbohydrates. They preferably include those in which carbohydrates are selected from the group consisting of dextranes and derivatives thereof, dextrins and derivatives thereof and also pullulan, oligomers and / or derivatives thereof Derivatives include, in particular, the hydrogenated derivatives Particular preference is given to iron (III) complex compounds with dextrins or oxidation products thereof Examples of the preparation of the iron oxide complexes (III) are found, for example, in the patent specifications DE 1 4679800, WO 04037865 A1, US Pat. WO 03/0871 64 and WO 02/46241, the disclosure of which should be included here in full, in particular with regard to the preparation process.
  • D-Gluc Dextrins can also be prepared by polymerization of sugars (for example WO 02083739 A2, US 2003004451 3 A1, US Pat. No. 3,766,165).
  • the dextrins include the maltodextrins or polymaltoses which are obtained by enzymatic cleavage of
  • maize or potato starch can be prepared with alpha-amylase and the degree of hydrolysis expressed by DE (dextrose equivalent).
  • Polymaltose can be obtained according to the invention also by acidic hydrolysis of starch, in particular of dextrins
  • E ⁇ sen (III) complex compounds are generally prepared by reacting E ⁇ sen (II) or (III) salts, in particular E ⁇ sen (III) -chloride, with the dextrins, in particular polymaltose, or oxidation products of the dextrins in aqueous alkaline solution (pH> 7) and subsequent workup
  • the preparation also succeeds in the weakly acidic pH range
  • alkaline pH values of, for example,> 10 are preferred
  • the raising of the pH preferably takes place slowly or gradually, which can be effected, for example, by first adding a weak base, for example up to a pH of about 3, then weak base may be further neutralized with a stronger base, for example, alkali or alkaline earth carbonates, bicarbonates, such as sodium and potassium carbonate or bicarbonate or ammonia.
  • Strong bases are, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium, potassium, Calcium or magnesium hydroxide
  • the reaction can be favored by heating example, temperatures are used in the order of 1 5 ° C to the boiling point it is preferred to raise the temperature gradually For example, initially to about 1 5 heated to 70 0 C and gradually to boiling be increased
  • reaction times are, for example, of the order of 15 minutes to several hours, for example 20 minutes to 4 hours, for example 25 to 70 minutes, for example 30 to 60 minutes
  • the solution obtained can, for example, be cooled to room temperature and optionally diluted and optionally filtered.
  • the pH can be adjusted to neutral point or slightly below it by adding acid or base, for example to values of 5 to 7
  • Acids include, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the solutions obtained are purified and can be used directly for the preparation of medicaments. However, it is also possible to isolate the eta (III) complexes from the solution, for example by precipitation with an alcohol, such as an alkanol, for example ethanol. The isolation can also be carried out by spray drying.
  • the purification can be carried out in a customary manner, in particular for the removal of salts, for example by reverse osmosis, such reverse osmosis being carried out before the Spray drying or before direct use in medicines can be performed
  • the iron (III) complexes obtained have an iron content of from 10 to 40% w / w, in particular from 20 to 35% w / w. They are generally readily water-soluble. From these it is possible to obtain neutral aqueous solutions with, for example, 1% w / v Produce iron content up to 20% w / w These solutions can be thermally sterilized With regard to the preparation of E ⁇ sen (III) -Polym ⁇ ltose- complex compounds can also be made to US 3076798
  • an E ⁇ sen (III) - hydroxide-Polymaltose complex compound is preferably used this E ⁇ sen (III) -Polymaltose Komplexverbündung a molecular weight in the range of 20,000 to 500,000, in a preferred embodiment, 30,000 to 80,000 daltons (determined by means of gel permeation chromatography, for example as described by Geisser et al. in Arzneim Forsch / Drug Res 42 (11), 1 2, 1 439-1452 (1 992), paragraph 2 2 5).
  • a particularly preferred (III) hydroxymid polymaltose-Komplexverb ⁇ ndung is available Maltofer commercially ® from Vifor (International) AG, Switzerland in a further preferred embodiment, a E ⁇ sen (III) is - complex compound used with an oxidation product of one or more Maltodext ⁇ nen This is available, for example from a wass ⁇ gen E ⁇ sen ( III) salt solution and a wet solution of the product of the oxidation of one or more maltodextrins with a wa ss ⁇ gen Hypochloritlosung at a pH in the alkaline range, wherein the use of a Maltodext ⁇ n whose dextrose equivalent at 5 to 37 and when using a mixture of several Maltodext ⁇ nen the dextrose equivalent of the mixture at 5 to 37 and the dextrose equivalent of the mixture
  • the weight-average molecular weight M w of the complexes thus obtained is for example 30 kDa to 500 kDa, preferably 80 to 350
  • the redox-active substance (s) used are ascorbic acid, vitamin E, cysteine, physiologically compatible phenols / polyphenols and glutathione as physiologically compatible phenols / polyphenols Quercetin, rutin, flavones, other flavonoids (eg campherols) and hydroquinones are suitable, in particular quercetin, and derivatives of the compounds mentioned.
  • Particularly preferred is ascorbic acid.
  • One or more of these redox-active substances can be used Vitamin E with ascorbic acid and ascorbic acid all
  • ions (III) complex compound and redox-active substance (s), in particular ascorbic acid are preferably present in a weight ratio of from 0.05 to 1, preferably from 0.3 to 1, particularly preferably from 0.4 to 1 , 8, most preferably 1, 5 (based on the hexene (III) complex compound, not on etinct (III))
  • the preparation according to the invention may optionally contain further pharmacologically active ingredients selected from the group consisting of vitamins apart from ascorbic acid, trace elements, minerals, nutrients and cofactors.
  • the further pharmacologically active ingredients are preferably the vitamins ⁇ -carotene, thiamine (vitamin B 1 ), riboflavin (vitamin B 2 ), pyridoxine (vitamin B 6 ), cyanocobalamin (vitamin B 12 ), cholecalciferol (vitamin D 3 ), a-tocopherol (vitamin E), biotin (vitamin H), the cofactors pantothenic acid, nicotmamide , Folic acid, the trace elements / minerals copper, manganese, zinc, calcium, phosphorus and / or magnesium and the nutrients amino acids, oligopeptides, carbohydrates and fats, optionally in the form of physiologically compatible salts.
  • physiologically contractual salts all customary physiologically acceptable salts are suitable. preferably salts of inorganic acids or bases such as Hydrochlo ⁇ de, sulfates, chlorides, Pho sphates, hydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, hydroxides or salts of organic acids such as acetates, fumarates, maleates, citrates, etc.
  • the other pharmacologically active ingredients may also be present as hydrates or solvates.
  • Phosphorus is preferably added in the form of phosphates or hydrogen phosphates
  • Preparations that are stable over a longer period such as tablets (chewing, film, effervescent), effervescent granules, powder mixtures, capsules, sachets or kits in which the E ⁇ sen (III) complex and optionally further Ingredients in solution, for example, in portion vials or -Haschen present and the Redoxaktlven substance (s), in particular ascorbic acid, preferably in powder or granular form, is added immediately before ingestion, however, are well suited.
  • the iron (III) complex compound with the redoxative substance (s), in particular ascorbic acid, the redox-active substance (s) preferably in the form of a solution, particularly preferably as fruit juice, in particular orange juice is taken,
  • Timely means that both components are given at intervals of not more than 2 hours, preferably at most 30 minutes.
  • iron (III) calculated as iron (III), not as iron (III) complex
  • a tablet, capsule, drops, juice, dragees or others oral galenic preparation with 1 00 ml of orange juice, corresponding to an ascorbic acid content of ca, 1 50 mg taken.
  • Particularly preferred are tablets containing 60 mg or 100 mg E ⁇ sen (III), if appropriate, further pharmacologically active ingredients as described above either in the preparation of the Elsen (III) complex or in the solution of the redox-active substance (s) or to be included in both.
  • the iron (III) -hydroxld complex compounds and the redoxat ⁇ ve (s) substance (s) and optionally other ingredients can be brought into the appropriate dosage form with conventional pharmaceutical carrier or excipients.
  • conventional binders or, lubricants, Diluents, disintegrants, fillers etc, are used. Tablets may be coated with conventional film-forming agents. Further, flavoring, flavoring and coloring agents may be added, if desired,
  • Complex compounds are administered orally.
  • the daily dose is, for example, between 10 and 500 mg of iron (11 l) / day of use.
  • Patients with iron deficiency or iron deficiency anemia take, for example, B. 1 to 2 times a day, 1 mg of iron (II) 2 to 3 times daily, and pregnant women 1 to 2 times daily 60 mg of iron (II) (each calculated as iron (II), not as a complex),
  • the daily dose of redox-active compound, in particular ascorbic acid is, for example, 50 to 300 mg daily, preferably about 1 to 50 mg, corresponding to about one glass of orange juice,
  • the administration may safely take place over a period of several months to the improvement of the iron status, reflected by the hemoglobin value, the transferrin saturation and the fer ⁇ tin value of the patients, or to the desired improvement of brain performance or immune response or the improvement of the symptoms of Restless Legs syndrome,
  • the preparation according to the invention can be taken by children, adolescents and adults,
  • the use according to the invention proceeds in particular by means of improvement of the iron, hemoglobin, ferritin and transferrin values, an improvement in the short-term memory test (STM), in the long-term memory test (LTM), in the test of the progressive matrices according to Raven, in the Welscher Adult Intensity Scale (WAIS) and / or in the emotional coefficient (Baron EQ-I, YV test, youth version), or an improvement in neutrophil levels, antibody levels, and / or lymphocyte function,
  • a film-coated tablets were prepared in the usual manner, containing the following constituents per piece: ⁇ -carotene 7.2 mg
  • Vitamin B l (as thiamine nitrate) 2.0 mg
  • Vitamin B6 (as Py ⁇ doxin Hydrochloride) 2, 7 mg
  • Vitamin B l 2 0, 0026 mg Ascorbic acid 95 mg
  • the buffered solutions were In a molar ratio of Fe (III) ascorbic acid of 1 1, wherein the concentration in the mixture of Fe (III) and ascorbic acid each 5 x 1 0 5 mol / l, and examined with a conventional UV-VIS spectrophotometer worked under exclusion of oxygen
  • Group B Normal subjects who received the test drug consecutively in the state of either normal food intake or overnight fasting Group C Persons with iron melanin who received the test drug consecutively together with orange juice or with black tea in the state after standardized food intake
  • test drug was administered in Groups A and B along with 100 ml of tap water, either on an empty stomach (ie after fasting overnight) or after a standard breakfast
  • test drug was given after a standard breakfast with 1 00 ml of freshly squeezed orange juice (corresponding to a 1 50 mg ascorbic acid content determined by conventional methods) or with 1 00 ml of black tea
  • test drug All subjects received standardized lunches, afternoon snacks and evening meals approximately 4, 6 or 9 hours after the administration of the test drug
  • the primary pharmacokinetic and efficiency variable was the 59 Fe incorporation into erythrocytes.
  • the secondary endpoint was 59 Fe activity in plasma samples for determination of 59 Fe in plasma and erythrocytes were given 96 hours after drug administration and on day 7, 1 4 and 21 taken after drug administration The samples were placed in EDTA tubes and centrifuged within 60 minutes, samples of plasma and erythrocytes were stored refrigerated until analysis
  • Em plateau in the erythrocyte uptake curve was expected to be about 20 days / 3 weeks after the administration of the test drug.
  • Blood volume was determined by the size and weight of the subjects according to Nadler et al (Nadler, SB, Surgery, 1 962, 224). 232) determines the Measured blood R ⁇ dio ⁇ ktivit ⁇ tskonzentr ⁇ tion was multiplied by the volume of blood to determine the total amount circulating in the blood 59 Fe This value was divided by the amount of 59 Fe administered to determine the primary efficacy endpoint, ie the built-percentage of administered dose
  • the uptake values after 3 weeks were then used for the statistical evaluation.
  • 2 MBq were given, and a residual noise of the dose of 1 MBq during the first study period could be expected.
  • the 3-week intake value after administration of 2 MBq in the second period was therefore corrected by subtracting the 3-week intake value after administration of 1 MBq in the first period
  • the point estimate, the p-value and the 90% confidence interval of the geometric mean ratio for the relative incorporation of iron into erythrocytes between anamic and normal persons after fasting, after ingestion, with an inhibitor and with an enhancer are as follows

Abstract

The invention relates to a preparation comprising one or more iron(III) complex compounds, which have at pH 7 a redox potential of between -324 mV and -750 mV in relation to normal hydrogen electrodes (NHE) and one or more redox-active substances. The carbohydrates are selected from the group containing dextrans and hydrogenated dextrans, dextrines, oxidised or hydrogenated dextrines, pullulans, oligomers thereof and/or hydrogenated pullulans and the redox-active substance(s) is or are selected from the group containing ascorbic acid, vitamin E and cysteine, the group of physiologically compatible phenols and polyphenols consisting of quercetin, rutin, flavones, flavonoids and hydroquinones, or the group containing gluthathione, and is in particular ascorbic acid.

Description

PRÄPARAT, UMFASSEND EISEN(III)-KOMPLEXVERBINDUNGEN UND REDOXAKTIVE SUBSTANZ(EN) PREPARATION, COMPREHENSIVE IRON (III) COMPLEX COMPOUNDS AND REDOXACTIVE SUBSTANCE (DE)
BESCHREIBUNGDESCRIPTION
Die vorliegenden Erfindung betrifft ein Präparat, umfassend Eιsen(lll)- Komplexverbindungen, die ein spezifisches Redoxpotential aufweisen, insbesondere mit Kohlehydraten oder Derivaten davon, insbesondere mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten von Dextrinen, und eine oder mehrere redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbmsaure sowie ggf weitere Vitamine, Spurenelemente, Mineralstoffe, Nährstoffe und/oder Cofaktoren, sowie dessen Verwendung als Medikament zur Behandlung von Eisenmangelzustanden und weiteren Erkrankungen, und die Verwendung der Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Eisenmangel-Zustanden und weiteren Erkrankungen, wobei das Medikament gleichzeitig oder zeitnah mit redoxaktiven Substanz(en) verabreicht wirdThe present invention relates to a preparation comprising Eιsen (III) complex compounds which have a specific redox potential, in particular with carbohydrates or derivatives thereof, in particular with dextrins or oxidation products of dextrins, and one or more redox-active substance (s), in particular ascorbic acid and optionally other vitamins, trace elements, minerals, nutrients and / or cofactors, and its use as a medicament for the treatment of iron deficiency states and other diseases, and the use of the Eιsen (III) -Komplexverbιndungen for the manufacture of a medicament for the treatment of iron deficiency states and other diseases, wherein the medicament is administered simultaneously or in a timely manner with redox-active substance (s)
Elsenmangel ist der häufigste Spurenelementmangel weltweit Ca zwei Milliarden Menschen weltweit leiden an Elsenmangel oder Elsenmangel- Anämie (E M DeMaeyer, „Preventmg and Controlling iron deficiency anaemia through pπmary health care", World Health Organization, Genf, 1989, ISBN 92 4 1 54249 7)Elsenmangel is the most common trace element deficiency worldwide Ca 2 billion humans world-wide suffer from Elsenmangel or Elsenmangel- anemia (E M DeMaeyer, "Preventmg and controlling iron deficiency anaemia through pπmary health care", World Health Organization, Geneva, 1989, ISBN 92 4 1 54249 7)
Aus der WO 95/351 1 3 ist die Verwendung von Eιsen(lll)-oxιd als Wirkstoff zur Behandlung von Immunschwacherkrankungen, insbesondere AIDS, bekanntFrom WO 95/351 1 3 the use of Eιsen (III) -oxιd is known as an active ingredient for the treatment of immune deficiency diseases, in particular AIDS
Aus der DE 1 467980 sind therapeutisch verwendbare Eiseninjektionspraparate und Verfahren zu Ihrer Herstellung bekanntFrom DE 1 467980 therapeutically usable iron injection preparations and methods for their preparation are known
Aus der US 3076798 sind Verfahren zur Herstellung von Eιsen(lll)- Polymaltose-Komplexverbindungen bekannt, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind Aus der WO 04/037865 ist die Verwendung von Eisen-Kohlenhydrαt- Komplexen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekanntUS Pat. No. 3,087,798 discloses processes for the preparation of oleic (III) -polymaltose complex compounds which are suitable for parenteral administration From WO 04/037865 the use of iron-Kohlenhydαt- complexes for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states is known
Aus der WO 03/0871 64 sind Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekanntWO 03/0871 64 discloses iron complex compounds with hydrogenated dextrins for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states
Aus der WO 02/46241 sind Eιsen(lll)-Pullulan-Komplexverbιndungen und ihre Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekanntFrom WO 02/46241 Eιsen (III) -Pullulan Komplexverbιndungen and their use for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states are known
WO 99/48533 offenbart Eisen-Dextran-Verbindungen zur Behandlung von Eisenmangelanamie, die hydriertes Dextran mit einem bestimmten Molekulargewicht von ca 1 000 Dalton umfassenWO 99/48533 discloses iron dextran compounds for the treatment of iron deficiency anemia comprising hydrogenated dextran having a specific molecular weight of about 1000 daltons
WO 01 /00204 offenbart anti-anamische Zsammensetzungen, die Fe(lll)-Komplexe von Hydroxamaten, Hydroxypyπdinonen und Siderophoren (Catecholamiden) und Vitamin C und/oder E zur Verhütung von oxidativem Stress und Dysfunktion des Endothehums enthalten Auf das Redoxpotential der verwendeten Eιsen(lll)-Komplexe wird nicht eingegangenWO 01/00204 discloses anti-anemic compositions containing Fe (III) complexes of hydroxamates, hydroxypyidinones and siderophores (catecholamides) and vitamin C and / or E for the prevention of oxidative stress and dysfunction of the endothelium. III) complexes are not received
US-A-4 994 283 offenbart Zusammensetzungen, enthaltend Eιsen(ll)- oder Eιsen(lll)-Zucker-Komplexe und Ascorbat in Form von Fruchtsaft, zur Behandlung von AnämienUS-A-4 994 283 discloses compositions containing egg (II) or egg (III) sugar complexes and ascorbate in the form of fruit juice for the treatment of anemia
WO 2004/082693 offenbart Zusammensetzungen, enthaltend Eιsen(ll)- und Eιsen(lll)-Komplexe z B mit Kohlenhydraten wie Dextran, Dextπn/Polymaltose und insbesondere Sucrose zur Behandlung von Restless Legs-Syndrom Der Zusammensetzung können übliche Adjuvanten wie Ascorbinsaure zugefugt werdenWO 2004/082693 discloses compositions containing Eιsen (II) - and Eιsen (III) complexes Z B with carbohydrates such as dextran, Dextπn / Polymaltose and in particular sucrose for the treatment of Restless Legs syndrome The composition can be added to conventional adjuvants such as ascorbic acid
EP-A-O 1 34 936 offenbart Hydrotalcit-ahnhche Komplexe, die Eιsen(lll) enthalten zur Behandlung von Anämien, z B als Getränk Weitere Additive sind z B Glucose und vorzugsweise Ascorbinsaure und GlutathionEP-A-0 1 34 936 discloses hydrotalcite-like complexes which contain ions (III) for the treatment of anemias, for example as a beverage Further additives are for example glucose and preferably ascorbic acid and glutathione
Eisensulfat ist dafür bekannt, dass es relativ häufig unangenehme dosisabhangige Nebenreaktionen, wie gastrointestmale Störungen oder eine Verfärbung der Zahne hervorruft Eisen aus Eisensalz-Verbindungen unterliegt der passiven Diffusion freier Eisenionen Das Eisen kann in den Kreislauf eintreten und dadurch Nebenreaktionen oder eine Eisenvergiftung hervorrufen Dementsprechend ist auch der LD50-Wert bei weißen Mausen mit 230 mg Eisen/kg relativ niedrig In Oski et αl „Effect of Iron Therαpy oπ Behαvior Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infants", PEDiATRICS 1 983, Band 71 , 877-880 ist die Verwendung von Eisen-Dextran offenbart Die parenterale Verwendung von Eisen-Dextran ist nachteilig, weil ein Dextran-induzierter anaphylaktischer Schock auftreten kannIron sulphate is known to cause relatively frequently disagreeable dose-dependent side reactions, such as gastrointestinal disorders or discoloration of the teeth. Iron from iron salt compounds is subject to passive diffusion of free iron ions. The iron can enter the circulation and thereby cause side reactions or iron poisoning The LD50 value in white mice with 230 mg iron / kg is relatively low The use of iron dextran is disclosed in Oski et al. "Effect of Iron Therapy Pyrogen Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infant", PEDiATRICS 1 983, Volume 71, 877-880. The parenteral use of iron dextran is disadvantageous because Dextran-induced anaphylactic shock can occur
Übliche orale Eisenpräparate, im allgemeinen Eιsen(ll)-Salze, verursachen häufig schwere gastromtestinale Nebenwirkungen, was zu einer schlechten Patienten-Comphance fuhrt Die orale Eisentherapie kann die Lasionen des intestinalen Gewebes durch die Katalyse der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies verstarken Da freies Eisen ein starker Katalysator des Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies ist, kann die orale Eιsen(ll)- Therapie, insbesondere für Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung sogar schädlich sein Orale Eιsen(ll)-Praparate werden schlecht absorbiert und fuhren zu hohen faecalen Eisenkonzentrationen, und ein signifikanter Anteil des faecalen Eisens ist für die katalytische Aktivität verfugbar Wenn Eisen in Kontakt mit, ggf bereits entzündeter intestinaler Mucosa kommt, kann es die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies erhohen und dadurch Gewebeschadigungen verstarkenCommon oral iron preparations, generally nitric salts, often cause severe gastrointestinal side effects, resulting in poor patient compliance. Oral iron therapy can potentiate the lesions of the intestinal tissue by catalyzing the formation of reactive oxygen species Catalyst of the formation of reactive oxygen species is, the oral Eιsen (II) - therapy, especially for patients with inflammatory bowel disease even harmful Oral Eιsen (II) -Praparate be poorly absorbed and lead to high faecal iron concentrations, and a significant proportion of Faecal iron is available for catalytic activity When iron comes in contact with possibly inflamed intestinal mucosa, it can increase the production of reactive oxygen species and thereby increase tissue damage
Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex enthalt Eisen in nicht-ionischer Form, die weniger toxisch ist Es treten bei Gabe von Verbindungen dieses Typs weniger Nebenwirkungen auf, und die Patienten-Compliance ist gegenüber Eιsen(ll)-sulfat verbessert (Jacobs, P , Wood, L , Bird, AR , Hematol 2000, 5 77-83)Eιsen (III) -Polymaltose Complex Contains Iron in Non-ionic Form that is Less Toxic There are fewer side effects with administration of compounds of this type and patient compliance is improved over E.I. sulfate (Jacobs, P , Wood, L, Bird, AR, Hematol 2000, 5 77-83)
Verschiedenste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die Menge der in der Nahrung vorhandenen Ascorbinsaure die Absorption von Eisen beeinflusst, und dass die Zugabe von Ascorbinsaure zur Nahrung die Bioverfugbarkeit des in der Nahrung enthaltenen Eisens stark verbessert (z B Bjorn-Rasmussen E et al , Nutr Metabol 1 974, 1 6, 94- 1 00, Cook J D et al , Am J Clin Nutr 1 977, 30, 235-241 , Derman D P et al , Scand J Haematol 1 980, 25, 1 93, Gillooly C et al , Scand J Haematol 1 982, 29, 1 8-24, Hallberg L , Ann Rev Nutr 1 981 , 1 , 1 23- 1 47, Hallberg, L et al , Am J Clin Nutr 1 984, 39, 577, Morch, T A et al , Am J Clin Nutr 1 982, 36, 21 9-223, Sayers M H , Br J Haematol 1 973, 24, 209-21 8, Sayers M H et al , Br J Nutr 1 974, 31 , 367-375 , Sayers M H et al , Br J Haematol 1 972, 28, 483-495) Oft wird dabei angenommen, dass die Reduktion des schlechtloslichen, dreiwertigen Eisens zum gutloslichen zweiwertigen Eisen eine entscheidende Rolle spieltVarious research results have shown that the amount of ascorbic acid present in the diet influences the absorption of iron and that the addition of ascorbic acid to the diet greatly improves the bioavailability of the iron contained in the diet (eg Bjorn-Rasmussen E et al, Nutr Metabol 1,974, 16, 94-100, Cook JD et al, Am J Clin Nutr 1 977, 30, 235-241, Derman DP et al, Scand J Haematol 1,980, 25, 1 93, Gillooly C et al, Scand J Haematol 1 982, 29, 18-24, Hallberg L, Ann Rev Nutr 1 981, 1, 1 23-147, Hallberg, L et al, Am J Clin Nutr 1 984, 39, 577, Morch, TA et al, Am J Clin Nutr 1 982, 36, 21 9-223, Sayers MH, Br J Haematol 1 973, 24, 209-21 8, Sayers MH et al, Br J Nutr 1 974, 31, 367-375, Sayers MH et al, Br J Haematol 1 972, 28, 483-495). It is often assumed that the reduction of the bad, trivalent iron plays a vital role in the good-fortune divalent iron
Aus dieser Überlegung heraus wurden spezielle Eisenpräparate entwickelt, welche Ascorbinsaure enthalten, und diese sind heute im Markt gut vertreten Es handelt sich bei diesen Präparaten um Kombinationen von Eιsen(ll)-salzen, vorwiegend Eisen (ll)-sulfat, mit Ascorbinsaure Die Ascorbinsaure dient bei diesen Präparaten dazu, die Oxidation von Eisen (II)- zu Eιsen(lll) im Präparat zu verhindernBased on this consideration, special iron preparations containing ascorbic acid have been developed, and these are well represented in the market today. These preparations are combinations of ammonium (II) salts, predominantly iron (II) sulfate, with ascorbic acid. The ascorbic acid is used in these preparations to prevent the oxidation of iron (II) - to Eιsen (III) in the preparation
Weiter ist bekannt, dass Eιsen(ll)-Salze mit Ascorbinsaure einen farbigen Komplex bilden, und dass Ascorbinsaure mit Eιsen(lll)-chlorιd bei saurem pH einen löslichen Chelatkomplex bildet, jedoch nicht mit Eιsen(lll)- Niederschlagen bei alkalischem pH Der lösliche Eιsen(lll)-chelatkomplex ist stabil und halt Eisen in löslicher Form auch bei anschließender Alkalmisierung der Losung (Conrad, M E et al , Gastroenterolgy 1 968, 55, 35-45)Furthermore, it is known that salts of eicase (II) with ascorbic acid form a colored complex, and that ascorbic acid forms a soluble chelate complex with acid (III) chloride at acidic pH, but not with ejsen (III) precipitation at alkaline pH Iron (III) -chelate complex is stable and contains iron in soluble form even with subsequent alkali-mingling of the solution (Conrad, ME et al, Gastroenterolgy 1 968, 55, 35-45).
Durch Mossbauer- und UV/VIS-Spektroskopιe unter sauerstofffreien Bedingungen konnte gezeigt werden, dass Ascorbinsaure im pH-Bereich 6-7 mit Fe2 f keine Komplexe bildet, jedoch mit Fe3 1" (Hamed, M Y et al , Inorg Chim Acta 1 988, 1 52, 227-231 ) Fe2 + bildet mit Ascorbinsaure keine Komplexe, und daher werden im alkalischen Bereich Ausfallungen beobachtet, im Gegensatz zum System Fe3 ' mit Ascorbinsaure, das bei neutralem und alkalischem pH als Fe(lll)-Komplexlosung vorliegt (Gorman, J E et al , J of Food Science 1 983, 48, 1 21 7- 1 225) Fe3 + bildet mit Ascorbinsaure bei pH 6,5 einen roten, wasserlöslichen 1 1 Komplex (Hamed, M Y et al , Inorg Chim Acta 1 988, 1 2, 227-231 )By Mossbauer and UV / VIS Spectroscopeιe under oxygen-free conditions could be shown that ascorbic acid in the pH range 6-7 with Fe 2 f no complexes, but with Fe 3 1 " (Hamed, MY et al, Inorg Chim Acta 1 988, 1 52, 227-231). Fe 2 + does not form complexes with ascorbic acid, and precipitations are thus observed in the alkaline region, in contrast to the system Fe 3 'with ascorbic acid, which at neutral and alkaline pH is Fe (III) complex solution (Gorman, JE et al, J of Food Science 1 983, 48, 1 21 7-1 225) Fe 3 + forms a red, water-soluble 1 1 complex with ascorbic acid at pH 6.5 (Hamed, MY et al, Inorg Chim Acta 1 988, 1 2, 227-231)
Eisen (Ill)-Komplexe lassen sich in folgende zwei Gruppen einteilenIron (III) complexes can be divided into the following two groups
• solche, die unter physiologischen Bedingungen (pH7) mit NADP(H) zu Eisen (II) reduzierbar sind• those that are reducible under physiological conditions (pH7) with NADP (H) to iron (II)
• solche, die unter diesen Bedingungen nicht reduzierbar sind Das entscheidende Redoxpotential liegt hierfür bei -324 mV Dies ist das Redoxpotential von NAD(P)H/NADP+ bei pH 7• those that are not reducible under these conditions The decisive redox potential for this is -324 mV This is the redox potential of NAD (P) H / NADP + at pH 7
Bekannt ist, dass das Redoxpotential für die Reaktion von Ascorbinsaure zu Dehydroascorbinsaure bei pH 7 bei -66 mV liegt ( Borsook, H et al , Proc N A S 1 933, 875-878) Das bedeutet, dass Eιsen(lll)-Komplexe mit einem Redoxpotential von < -66 mV bei pH 7 nicht durch Ascorbinsaure reduziert werden können Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex weist bei pH 7 ein Redoxpotential von -332 mV auf (Cπchton, R R , Danielson, B G , Geisser, P Iron Therapy with special emphasis on intravenous administration, 2 Auflage, UNI-MED Verlag AG, Bremen, 2005, S 44, Fig ό 4)It is known that the redox potential for the reaction of ascorbic acid to dehydroascorbic acid at pH 7 is at -66 mV (Borsook, H et al, Proc NAS 1 933, 875-878). This means that E.I.sup.III complexes having a redox potential can not be reduced by ascorbic acid of <-66 mV at pH 7. Eulen (III) -Polymaltose complex has at pH 7 Redox potential of -332 mV on (Cπchton, RR, Danielson, BG, Geisser, P Iron Therapy with special emphasis on intravenous administration, 2 edition, UNI-MED Verlag AG, Bremen, 2005, S 44, Fig ό 4)
In der gesamten vorliegenden Patentanmeldung sind alle Redoxpotentiale stets gegenüber einer Normalwasserstoffelektrode (NHE) gemessen und angegebenThroughout this patent application, all redox potentials are always measured and reported against a standard hydrogen electrode (NHE)
Bereits altere Studien haben die Reduktion von Eisen3 ' zu Eisen2 " unter gastro-intestinalen Bedingungen angezweifelt (Gorman, J E et al , J of Food Science 1 983, 48, 1 21 7- 1 225) Neuere Studien zeigen, dass bei stark saurem pH eine Reduktion stattfindet, dass aber die Bildung eines Eιsen(lll)- Ascorbinsaure-Komplexes die schnellere Reaktion ist und auch bei höheren pH-Werten stattfinden kann (Dorey, C et al , Iron Club Meeting 1 988, Xu, J et al, Inorg Chem 1 990, 29, 41 80-41 84)Even older studies have questioned the reduction of iron 3 'to iron 2 "under gastrointestinal conditions (Gorman, JE et al, J of Food Science 1 983, 48, 1 21 7- 1 225) However, the formation of an oleic (III) -ascorbic acid complex is the faster reaction and can also occur at higher pH values (Dorey, C et al, Iron Club Meeting 1 988, Xu, J et al , Inorg Chem 1 990, 29, 41 80-41 84)
Bereits 1 968 wurde gezeigt, dass FeCI2 und FeCI3 in Kombination mit Ascorbmsaure weit bessere Absorptionsresultate zeigen als ohne (Conrad, M E at al , Gastroenterologie 1 968, 55, 35-45) Konkret wurde in dieser Studie gezeigt, dass Fe(III) aus FeCI3 etwa gleich gut resorbiert wird wie Fe(II) aus FeCI2, dass Ascorbmsaure einen Absorptions-Steigerungseffekt für Fe(II) und Fe(III) bewirkt, dass von den untersuchten Präparaten der Fe(III)- Ascorbmsaure-Komplex die beste Absorption aufweist, und dass das entsprechende Präparat nicht nur bei anamischen, sondern auch bei nicht anamischen Ratten eine höhere Absorption aufweist als die anderen untersuchten PräparateAs early as 1968, it was shown that FeCl 2 and FeCl 3 in combination with ascorbic acid show much better absorption results than without (Conrad, ME at al, Gastroenterology 1 968, 55, 35-45). Concretely, it was shown in this study that Fe (III ) is almost equally well absorbed from FeCl 3 as Fe (II) from FeCl 2 , that ascorbic acid causes an absorption-increasing effect for Fe (II) and Fe (III), that of the investigated preparations the Fe (III) - ascorbic acid complex has the best absorption, and that the corresponding preparation not only in anamic, but also in non-anamic rats has a higher absorption than the other drugs studied
Derman ((Derman, D P et al , Scand J Haematol 1 980, 25, 1 93-201 ) konnte zeigen, dass die Absorption von 3 mg Fe als Ferritin bzw Eιsen(lll)- hydroxid aus eines Mais-Porπdge-Mahlzeit durch die Zugabe von 1 00 mg Ascorbmsaure von je 0,4 % auf 1 2, 1 bzw 1 0, 5 % verbessert wird Der Anteil von dialysierbarem Eisen konnte durch Komplexbildung mit Ascorbmsaure bei pH 3,0 und 7,0 enorm verbessert werdenDerman (Derman, DP et al, Scand J Haematol 1 980, 25, 1 93-201) was able to show that the absorption of 3 mg of Fe as ferritin or iron (III) hydroxide from a corn porridge meal by the Addition of 1 00 mg ascorbic acid of 0.4% each to 1 2, 1 or 1 0, 5% is improved The proportion of dialyzable iron could be greatly improved by complex formation with ascorbic acid at pH 3.0 and 7.0
Es ist weiterhin bekannt, dass Saure die Absorption von Eιsen(ll)-Salzen oder Hamoglobm-Eisen nicht erhöht, jedoch die Absorption von Eisen aus Eιsen(lll)-Salzen und der Nahrung erhohen konnte (Conrad, M E et al , Gastroenterology 1 968, 55, 35-45) Ionisches Eisen (III) wird von der intestinalen Mucosa nicht absorbiert, und daher müssen gastrointestmale Sekrete ionisches Eιsen(lll) zunächst zu ionischem Eisen (I I) reduzieren oder es chelatisieren, um das Eisen zu losen und seine Absorption zu erhohen Eine weitere Studie von Nαito (Nαito, Y et αl , Digestion 1 995, 56, 472- 478) hat gezeigt, dass Eιsen(ll)-ιonen in Kombination mit Ascorbmsaure locale Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt auslosen, und dass die durch Sauerstoffradikale vermittelte Lipidperoxidation eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von gastrischen Ulcerationen spielt, die durch Eιsen(ll) in Kombination mit Ascorbmsaure ausgelost werdenIt is also known that acid did not increase the absorption of nitrous salts or hemoglobin iron but could increase the absorption of iron from egg salts (III) salts and food (Conrad, ME et al, Gastroenterology 1,968 , 55, 35-45) Ionic iron (III) is not absorbed by the intestinal mucosa and, therefore, gastrointestinal secretions must first reduce ionic iron (II) or chelate it to ionic iron (II) to dissolve the iron and its absorption to increase Another study by Nαito (Nαito, Y et αl, Digestion 1 995, 56, 472-478) has shown that Eιsen (ll) -ιonen in combination with ascorbic acid cause local ulceration in the gastrointestinal tract, and that by Oxygen-radical-mediated lipid peroxidation plays a crucial role in the pathogenesis of gastric ulcerations, which are triggered by Eιsen (II) in combination with ascorbic acid
Früher wurde angenommen, dass hohe Konzentrationen von Ascorbmsaure die Lipidperoxidation inhibieren, vermutlich aufgrund direkter Antioxidations-Eigenschaften (Bucher, J R , et al, Fund Appl Tox 1 983, 3, 222-226), aber auch durch Halten von Eisen ausschließlich in der reduzierten Form (Baughler, J M et al , J Biol Chem 261 , 1 0282- 1 0289)It has previously been thought that high concentrations of ascorbic acid inhibit lipid peroxidation, presumably due to direct antioxidant properties (Bucher, JR, et al, Fund Appl Tox 1 983, 3, 222-226), but also by keeping iron exclusively in the reduced one Form (Baughler, JM et al, J Biol Chem 261, 1 0282-1 1028)
Eisen (II) reagiert aber mit Sauerstoff zu Eisen (III) und freien OH- Radikalen Die Bildung dieser Radikale fuhrt zu intensiven Nebenwirkungen und ist unerwünscht Eine Studie von Fodor hat in neuerer Zeit gezeigt (Fodor, I et al , Biochim Biophys Acta 961 ( 1 988), 96- 1 02), dass die Kombination von Eisen (II) mit Ascorbmsaure zu signifikant mehr Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt fuhrt als Eιsen(ll) allem Weiter hat diese Studie gezeigt, dass Ascorbmsaure in Kombination mit Eιsen(ll) ein Promoter der Lipidperoxidation ist und kein Inhibitor wie früher angenommen, da die Kombination von Eιsen(ll) mit Ascorbmsaure von allen untersuchten Kombinationen die intensivste Lipidperoxidation induzierte Die Lipidperoxidation ist ihrerseits verantwortlich für Schädigungen biologischer Membranen und damit für UlcerationenHowever, iron (II) reacts with oxygen to form iron (III) and free OH radicals. The formation of these radicals leads to intensive side effects and is undesirable. A recent study by Fodor (Fodor, I et al, Biochim Biophys Acta 961 ( 1 988), 96-102), that the combination of iron (II) with ascorbic acid leads to significantly more ulcerations in the gastrointestinal tract than Eιsen (II) all. Furthermore, this study has shown that ascorbic acid in combination with Eιsen ( ll) is a promoter of lipid peroxidation and is not an inhibitor as previously assumed, since the combination of molecules (II) with ascorbic acid induced the most intense lipid peroxidation of all the combinations tested. The lipid peroxidation in turn is responsible for damage to biological membranes and thus to ulcerations
Auch weitere Studien zeigen immer wieder die Toxizitat der Kombination von Eιsen(ll) und Ascorbmsaure auf (Higson, F K , et al , Free Rad Res Comms 1 988, 5, 1 07- 1 1 5, Uchida, K et al , Agπc Biol Chem 1 989, 53, 3285-3292) Die Schaden die durch diese toxischen Effekte auf Zellebene entstehen, geben dann Anlass zu Nebenwirkungen und einer schlechten Patienten-ComphanceAlso, other studies repeatedly show the toxicity of the combination of Eιsen (II) and ascorbic acid (Higson, FK, et al, Free Rad Res Comms 1 988, 5, 1 07-1 5, Uchida, K et al., Agπc Biol Chem. 1 989, 53, 3285-3292). The damage caused by these toxic effects at the cellular level then gives rise to side effects and a poor patient's mood
Oxidativer Stress, insbesondere die Lipidperoxidation, wird z B mit einem erhöhten Risiko, an Herzinfarkt, Krebs und Atherosklerose zu erkranken, in Verbindung gebracht Die oxidative Modifizierung von Low-Density Lipoprotein (LDL) wird für die Atherogenese verantwortlich gemacht (s in Tuomamen et al , Nutrition Research, VoI 1 9, No 8, pp 1 1 21 - 1 1 32, 1 999 angegebene Referenzen) Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, gut vertragliche Eιsen(lll)- Praparate in Kombination mit einer oder mehreren redoxaktiven Substanz(en) zu finden, die geeignet sind, Eisenmangel-Zustande zu behandeln, und die eine verbesserte Bioverfugbarkeit des Eisens gewährleisten, ohne die oben beschriebenen nachteiligen Auswirkungen der bekannten Eιsen(ll)- Ascorbinsaure-Kombinationsraparate wie Bildung von Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt und oxidativer Stress durch Lipidperoxidation zu zeigenOxidative stress, in particular lipid peroxidation, is associated with an increased risk of developing myocardial infarction, cancer and atherosclerosis, for example. The oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) is thought to be responsible for atherogenesis (see Tuomamen et al , Nutrition Research, VoI 1 9, No 8, pp 1 1 21 - 1 1 32, 1 999 referenced) The inventors therefore set themselves the task of finding well-tolerated ivides (III) preparations in combination with one or more redox-active substance (s) which are suitable for treating iron deficiency states and which ensure improved bioavailability of the iron, without to show the above-described adverse effects of the known Eιsen (II) - Ascorbinsaure-Kombinationsraparate such as formation of ulceration in the gastrointestinal tract and oxidative stress by lipid peroxidation
Aufgabe der Erfindung war daher, eine Kombination von Eιsen(lll) und einer oder mehreren redoxaktiven Subsanz(en) bereitzustellen, in der das Eιsen(lll) nicht durch die redoxaktιve(n) Substanz(en), insbesondere Ascorbinsaure, zu Eιsen(ll) reduziert wird und somit keinen oxidativen Stress verursacht Die optimale Absorptionsmoglichkeit für Eisen durch Bildung von Eιsen(lll)-Komplexen mit der/den redoxaktiven Substanz(en) sollte dagegen ausgenutzt werdenThe object of the invention was therefore to provide a combination of Eιsen (III) and one or more redox-active Subsanz (s), in which the Eιsen (III) not by the redoxaktιve (s) substance (s), in particular ascorbic acid, to Eιsen (ll ) and thus no oxidative stress is caused. The optimum absorption possibility for iron by formation of iron (III) complexes with the redox-active substance (s), on the other hand, should be exploited
Diese Aufgabe wird gelost durch das erfindungsgemaße Präparat, das Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen mit einem spezifischen Redoxpotential, insbesondere solche mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon, und eine oder mehrere redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbinsaure, umfasstThis object is achieved by the preparation according to the invention which comprises E. coli complexations having a specific redox potential, in particular those containing carbohydrates or derivatives thereof, and one or more redox-active substance (s), in particular ascorbic acid
Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen mit Kohlehydraten, insbesondere mit Polymaltose (Maltodextπn) sind besonders vertraglich und besitzen eine hohe Patienten-Comphance Unter der Behandlung mit den Eιsen(lll)-Komplexen tritt kein oxidativer Stress aufEιsen (III) complex compounds with carbohydrates, in particular with polymaltose (Maltodextπn) are particularly contracted and have a high patient compliance Under the treatment with the Eιsen (III) complexes no oxidative stress occurs
Untersuchungen der Erfinder haben gezeigt, dass Eιsen(lll)- Polymaltosekomplex, welcher bei pH 7 ein Reduktionspotential von -332 mV aufweist, bei pH 3, 5,5 und 8 in gepufferter Losung (Puffersysteme pH 3 0 1 0 3 mol/l HCl, pH 5, 5 und pH 8,0 0, 1 mol/l NH4CI/NH3, s Geisser, P , Arzneim -Forsch /Drug Res 1 990, 40 (II), 7, 754- 760) unter Sauerstoffausschluss nicht mit Ascorbinsaure zu Dehydroascorbinsaure reagiertInvestigations by the inventors have shown that E1sen (III) -polymaltose complex, which has a reduction potential of -332 mV at pH 7, at pH 3, 5.5 and 8 in buffered solution (buffer systems pH 3 0 1 0 3 mol / l HCl , pH 5, 5 and pH 8.0 0, 1 mol / l NH 4 Cl / NH 3 , s Geisser, P, Arzneimittel-Research / Drug Res 1 990, 40 (II), 7, 754-760) with exclusion of oxygen not react with ascorbic acid to dehydroascorbic acid
Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex-Verbιndungen fuhren zwar nur zu einer langsamen Erhöhung des Ferπtinspiegels, werden aber effizienter für die Hämoglobin-Synthese verwendet (T -P Tuomainen et al , aaO , p 1 1 27)Although E. coli (III) -polymaltose complex compounds only lead to a slow increase in the ferritin level, they are used more efficiently for hemoglobin synthesis (T -P Tuomainen et al., Loc. Cit., P 1 1 27).
Unter Eisenmangel-Zustand gemäß der Erfindung wird ein Zustand verstanden, bei dem Hämoglobin, Eisen und Ferritin im Plasma vermindert sind und Trαnsferrin erhöht ist, was zu einer erniedrigten Transferrin-Sattigung fuhrt,Iron deficiency state according to the invention is understood to mean a state in which hemoglobin, iron and ferritin are reduced in the plasma and Trαnsferrin is increased, which leads to a decreased transferrin saturation,
Der erfindungsgemaß zu behandelnde Zustand umfasst Eisenmangelanamie und Eisenmangel ohne Anämie. Die Einteilung kann beispielsweise durch den Hamoglobinwert und den Wert für die Transferrinsattigung (%) erfolgen, Referenzwerte für Hämoglobin, bestimmt durch Durchflusszytometrie oder die photometrische Cyanhamoglobinmethode, und Referenzwerte für Eisen, Ferritin und Transferrin sind beispielsweise gellstet in der Referenzdatenbank der Charite, Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie (http;//www, charite.de/ilp/routlne/parameter, html) und in Thomas, L, Labor und Diagnose, TH Book Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main 1 998, Die Transferrinsattigung ist bei Patienten ohne Eisenmangel in der Regel > 1 6 % , Der Ferritin-Wert betragt bei Patienten ohne Eisenmangel in der Regel mindestens 30 μg/l, und der Hamoglobinwert mindestens 1 30 g/l,The condition to be treated according to the invention includes iron deficiency anemia and iron deficiency without anemia. For example, classification may be by hemoglobin and transferrin absorption (%), reference values for hemoglobin determined by flow cytometry or the photometric cyanhamoglobin method, and reference values for iron, ferritin and transferrin are, for example, gellstet in the Charite reference database, Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry (http://www.charite.de/ilp/routlne/parameter, html) and in Thomas, L, Laboratory and Diagnosis, TH Book Publishing Company, Frankfurt / Main 1 998, Transferrinsattigung is in patients without iron deficiency in the Rule> 1 6%, Ferritin is usually at least 30 μg / l in patients without iron deficiency, and at least 1 30 g / l in hemoglobin,
Laut M , Wlck, W. Pinggera, P, Lehmann, Elsenstoffwechsel - Diagnostik und Therapien der Anämien, 4 , , erw, Aufl , Springer Verlag Wien 1 998 lassen sich alle Formen des Eisenmangels klinisch-chemisch nachweisen , Dabei geht im allgemeinen eine erniedrigte Ferritin- Konzentration mit kompensatorisch erhöhtem Transferrin und niedriger Transferrinsattigung einher,According to M, Wlck, W. Pinggera, P, Lehmann, Elsenstoffwechsel - Diagnostics and Therapies of Anemias, 4,, Erw, Aufl, Springer Verlag, Vienna 1 998 all forms of iron deficiency can be clinically-chemically detected Ferritin concentration with compensatory increased transferrin and low Transferrinsattigung accompanied,
Weiter ist das erfindungsgemaße Präparat zur Verbesserung der Immunabwehr und zur Verbesserung der Hirnleistung einsetzbar,Furthermore, the preparation according to the invention can be used for improving the immune defense and for improving brain performance.
Verbesserung der Immunabwehr im Sinne der Erfindung bedeutet eine signifikante Verbesserung der Immunantworten, wie sie sich beispielsweise in einer signifikanten Verbesserung der Lymphozytenantwort gegenüber Phytohämagglutinin (PHA) unter Verwendung der MTT-Methode, In einer Verbesserung im Nitroblau-Tetrazoliumtest (MBT) unter Verwendung von Neutrophilen, in einer Verbesserung der bakteriziden Kapazität von Neutrophilen (PCA) gemessen durch das turbidimetrlsche Verfahren, in einer Verbesserung der monoklonalen Antikörper, beispielsweise CD3, CD4, CD8 und CD56, ausgezahlt beispielsweise mit einem BD-Flleßzytometer mit einfacher Farbemethode und/oder In der Antikorperantwort gegenüber Masern, H-Influenza und Tetanus zeigt, Die erfindungsgemaße Verwendung verlauft in den letztgenannten Fallen insbesondere mittels Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikorperniveaus und/oder der Lymphozytenfunktion, bestimmt beispielsweise durch die Lymphozytenreαktion gegenüber PhytohämagglutininImprovement of the immune defense according to the invention means a significant improvement of the immune responses, such as in a significant improvement of the lymphocyte response to phytohemagglutinin (PHA) using the MTT method, in an improvement in the nitroblue tetrazolium test (MBT) using neutrophils in an improvement in the bactericidal capacity of neutrophils (PCA) measured by the turbidimetric method, in an improvement of the monoclonal antibodies, for example CD3, CD4, CD8 and CD56, paid out, for example, with a single-coloration BD-flow cytometer and / or in the antibody response against measles, H-influenza and tetanus shows, The use according to the invention proceeds in the latter cases, in particular by means of improving the neutrophil levels, the antibody levels and / or the Lymphocyte function, determined for example by the Lymphozytenreαktion against phytohemagglutinin
Eine Verbesserung der Hirnleistung im Sinne der Erfindung schließt insbesondere eine Verbesserung der kognitiven Funktionen und des emotionalen Verhaltens ein und druckt sich beispielsweise in einer Verbesserung im Kurzzeitgedachtnistests (STM), im Langzeitgedachtnistest (LTM), im Test der progressiven Matπces nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelligenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-I, YV-Test, Jugendversion) ausAn improvement in brain performance in the context of the invention includes, in particular, an improvement in cognitive functions and emotional behavior and is expressed, for example, in an improvement in the short-term memory test (STM), in the long-term memory test (LTM), in the test of Raven's progressive features in the Welschers Adult Intelligence Scale (WAIS) and / or Emotional Coefficient (Baron EQ-I, YV Test, Youth Version)
Das erfmdungsgemaße Präparat ist auch zur Behandlung des „Restless Legs-Syndroms" einsetzbar (RLS, auch als Ekbom's Syndrom bekannt) Es handelt sich um eine Erkrankung, bei der die Patienten nicht in der Lage sind, sitzen zu bleiben oder gar still zu stehen Die Patienten leiden weiter wegen des unwiderstehlichen Bewegungsdrangs unter ausgeprägter Schlaflosigkeit Sobald der Patient sich bewegt, verschwinden die Symptome, kehren aber sofort zurück, wenn die Bewegung aufhört Wenn Patienten zum Liegen gezwungen werden, beobachtet man unfreiwillige Beinbewegungen Für weitere Erläuterungen dieser Indikation wird auf WO 2004/083693 verwiesenThe erfmdungsgemaße preparation is also used for the treatment of "restless legs syndrome" (RLS, also known as Ekbom's syndrome) It is a disease in which the patient is not able to sit or even stand still Patients continue to suffer from severe insomnia due to the irresistible urge to move As soon as the patient moves, symptoms disappear, but return immediately when exercise ceases When patients are forced to lie, involuntary leg movements are observed For further explanation of this indication, see WO 2004 / 083693 referenced
Das erfmdungsgemaße Präparat ist weiter zur Behandlung von Eisenmangelzustanden bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, geeignetThe erfmdungsgemaße preparation is further suitable for the treatment of iron deficiency states in patients with inflammatory bowel disease, especially Crohn's disease and ulcerative colitis
Auch zur Behandlung oder Vorbeugung von Eisenmangelzustanden bei Schwangeren ist das erfmdungsgemaße Präparat besonders geeignet, insbesondere, wenn noch weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile in Form von Vitaminen abgesehen von Ascorbmsaure, Mineralstoffen, Spurenelementen, Nährstoffen und/oder Spurenelementen enthalten sind, wie im folgenden beschriebenThe preparation according to the invention is also particularly suitable for the treatment or prevention of iron deficiency states in pregnant women, in particular if further pharmacologically active constituents are present in the form of vitamins apart from ascorbic acid, minerals, trace elements, nutrients and / or trace elements, as described below
Erfmdungsgemaß anwendbare Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen sind solche mit einem Redoxpotential bei pH 7 von -324 mV bis -750 mV, bevorzugt -330 mV bis -530 mV, besonders bevorzugt -332 mV bis -475 mV Diese Bedingungen werden insbesondere von bestimmten Eιsen(lll)- Polyma I tosekomplexen, Eisen (I II)- Dextrin- Komplexen, Eιsen(lll)-Dextran- Komplexen und Eιsen(lll)-Sucrose-Komplexen sowie dem Eιsen(lll)-Transferrιn- Komplex erfüllt Von diesen sind Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplexe mit dem genannten Redoxpotential besonders bevorzugt Es sind aber auch andere Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen geeignet, solange sie ein Redoxpotential im angegebenen Bereich autweisenAccording to the invention applicable Eιsen (lll) -Complexverbιndungen are those having a redox potential at pH 7 from -324 mV to -750 mV, preferably -330 mV to -530 mV, more preferably -332 mV to -475 mV These conditions are in particular of certain Eιsen (III) - Polyma I tosekomplexen, iron (I II) - met dextrin complexes, Eιsen (lll) -Dextran- complexes and Eιsen (lll) -Sucrose complexes and the Eιsen (lll) -Transferrιn complex of these are Eιsen (III) -Polymaltose complexes with the However, there are also other Eιsen (III) -Complexverbindungen suitable as long as they prove a redox potential in the specified range
Ertindungsgemaß anwendbare Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen sind insbesondere solche mit Kohlenhydraten Sie schließen bevorzugt diejenigen ein, worin Kohlenhydrate aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und Derivaten davon, Dextrinen und Derivaten davon sowie Pullulan, Ohgomeren und/oder Derivaten davon besteht Die genannten Derivate umfassen insbesondere die hydrierten Derivate Besonders bevorzugt sind Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten davon Beispiele der Herstellung der ertindungsgemaßen Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen finden sich beispielsweise in den eingangs erwähnten Patentschriften DE 1 4679800, WO 04037865 Al , US 3076798, WO 03/0871 64 sowie WO 02/46241 , deren Offenbarungsgehalt insbesondere hinsichtlich der Herstellverfahren hier vollumfanglich eingeschlossen sein soll Der Begriff der erfindungsgemaß bevorzugt verwendeten „Dextrine" ist eine Sammelbezeichnung für verschiedene niedere und höhere Polymere aus D-Glucose-Eιnheιten, die bei unvollständiger Hydrolyse von Starke entstehen Dextrine können ferner durch Polymerisation von Zuckern hergestellt werden (z B WO 02083739 A2, US 2003004451 3 Al , US 37661 65) Zu den Dextrinen gehören die Maltodextπne bzw Polymaltosen, die durch enzymatische Spaltung von zum Beispiel Mais- oder Kartoffelstarke mit alpha-Amylase hergestellt werden und die durch den Hydrolysegrad ausgedruckt durch den DE-Wert (Dextrose- Äquivalent) charakterisiert werden Polymaltose kann erfindungsgemaß auch durch saure Hydrolyse von Starken, insbesondere von Dextrinen erhalten werden Die Herstellung der erfindungsgemaß anwendbaren Eιsen(lll)- Komplexverbindungen erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung von Eιsen(ll)- oder (lll)-salzen, insbesondere Eιsen(lll)-chlorιd, mit den Dextrinen, insbesondere Polymaltose, oder Oxidationsprodukten der Dextrine in wassπger alkalischer Losung (pH > 7) und anschließender Aufarbeitung Die Herstellung gelingt auch im schwach sauren pH-Bereich Bevorzugt sind jedoch alkalische pH-Werte von beispielsweise > 1 0Eιsen (III) complex compounds applicable according to the invention are in particular those with carbohydrates. They preferably include those in which carbohydrates are selected from the group consisting of dextranes and derivatives thereof, dextrins and derivatives thereof and also pullulan, oligomers and / or derivatives thereof Derivatives include, in particular, the hydrogenated derivatives Particular preference is given to iron (III) complex compounds with dextrins or oxidation products thereof Examples of the preparation of the iron oxide complexes (III) are found, for example, in the patent specifications DE 1 4679800, WO 04037865 A1, US Pat. WO 03/0871 64 and WO 02/46241, the disclosure of which should be included here in full, in particular with regard to the preparation process. The term "dextrins" preferably used according to the invention is a collective name for various lower and higher polymers of D-Gluc Dextrins can also be prepared by polymerization of sugars (for example WO 02083739 A2, US 2003004451 3 A1, US Pat. No. 3,766,165). The dextrins include the maltodextrins or polymaltoses which are obtained by enzymatic cleavage of For example, maize or potato starch can be prepared with alpha-amylase and the degree of hydrolysis expressed by DE (dextrose equivalent). Polymaltose can be obtained according to the invention also by acidic hydrolysis of starch, in particular of dextrins Eιsen (III) complex compounds are generally prepared by reacting Eιsen (II) or (III) salts, in particular Eιsen (III) -chloride, with the dextrins, in particular polymaltose, or oxidation products of the dextrins in aqueous alkaline solution (pH> 7) and subsequent workup The preparation also succeeds in the weakly acidic pH range However, alkaline pH values of, for example,> 10 are preferred
Das Anheben des pH-Wertes erfolgt bevorzugt langsam bzw allmählich, was beispielsweise dadurch erfolgen kann, dass zunächst eine schwache Base zugesetzt wird, beispielsweise bis zu einem pH von etwa 3, anschließend kann dann mit einer stärkeren Base weiter neutralisiert werden Als schwache Base kommen beispielsweise Alkah-oder Erdalkahcarbonate, - bicarbonate, wie Natrium- und Kahumcarbonat oder -bicarbonat oder Ammoniak infrage Starke Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-oder MagnesiumhydroxidThe raising of the pH preferably takes place slowly or gradually, which can be effected, for example, by first adding a weak base, for example up to a pH of about 3, then weak base may be further neutralized with a stronger base, for example, alkali or alkaline earth carbonates, bicarbonates, such as sodium and potassium carbonate or bicarbonate or ammonia. Strong bases are, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium, potassium, Calcium or magnesium hydroxide
Die Umsetzung kann durch Erwarmen begünstigt werden Beispielsweise können Temperaturen in der Größenordnung von 1 5°C bis zur Siedetemperatur angewendet werden Es ist bevorzugt, die Temperatur allmählich zu steigern So kann beispielsweise zunächst auf etwa 1 5 bis 700C erwärmt und allmählich bis zum Sieden gesteigert werdenThe reaction can be favored by heating example, temperatures are used in the order of 1 5 ° C to the boiling point it is preferred to raise the temperature gradually For example, initially to about 1 5 heated to 70 0 C and gradually to boiling be increased
Die Reaktionszeiten hegen beispielsweise in der Größenordnung von 1 5 Minuten bis zu mehreren Stunden, z B 20 Minuten bis 4 Stunden, beispielsweise bei 25 bis 70 Minuten, z B 30 bis 60 MinutenThe reaction times are, for example, of the order of 15 minutes to several hours, for example 20 minutes to 4 hours, for example 25 to 70 minutes, for example 30 to 60 minutes
Nach erfolgter Umsetzung kann die erhaltene Losung beispielsweise auf Raumtemperatur abgekühlt und gegebenenfalls verdünnt und gegebenenfalls filtriert werden Nach dem Abkühlen kann der pH-Wert durch Zugabe von Saure oder Base auf den Neutralpunkt oder leicht darunter, beispielsweise auf Werte von 5 bis 7 eingestellt werden Als Basen können beispielsweise die vorstehend zur Umsetzung genannten verwendet werden Sauren schließen beispielsweise Salzsaure und Schwefelsaure ein Die erhaltenen Losungen werden gereinigt und können direkt zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden Es ist aber auch möglich, die Eιsen(lll)- Komplexe aus der Losung zu isolieren, beispielsweise durch Ausfallen mit einem Alkohol, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol Die Isolierung kann auch durch Sprühtrocknung erfolgen Die Reinigung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere zur Entfernung von Salzen, Dies kann z B durch Umkehrosmose erfolgen, wobei eine derartige Umkehrosmose z B vor der Sprühtrocknung oder vor dem direkten Einsatz in Arzneimitteln durchgeführt werden kannAfter the reaction has taken place, the solution obtained can, for example, be cooled to room temperature and optionally diluted and optionally filtered. After cooling, the pH can be adjusted to neutral point or slightly below it by adding acid or base, for example to values of 5 to 7 For example, those mentioned above for the reaction can be used. Acids include, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid. The solutions obtained are purified and can be used directly for the preparation of medicaments. However, it is also possible to isolate the eta (III) complexes from the solution, for example by precipitation with an alcohol, such as an alkanol, for example ethanol. The isolation can also be carried out by spray drying. The purification can be carried out in a customary manner, in particular for the removal of salts, for example by reverse osmosis, such reverse osmosis being carried out before the Spray drying or before direct use in medicines can be performed
Die erhaltenen Eιsen(lll)-Komplexe weisen beispielsweise einen Eisengehalt von 1 0 bis 40 % Gew /Gew , insbesondere 20 bis 35% Gew /Gew auf Sie sind im allgemeinen gut wasserlöslich Man kann daraus neutrale wassπge Losungen mit beispielsweise 1 % Gew /VoI bis 20 % Gew /VoI Eisengehalt herstellen Diese Losungen lassen sich thermisch sterilisieren Bezüglich der Herstellung von Eιsen(lll)-Polymαltose- Komplexverbindungen kann auch auf die US 3076798 verwiesen werdenFor example, the iron (III) complexes obtained have an iron content of from 10 to 40% w / w, in particular from 20 to 35% w / w. They are generally readily water-soluble. From these it is possible to obtain neutral aqueous solutions with, for example, 1% w / v Produce iron content up to 20% w / w These solutions can be thermally sterilized With regard to the preparation of Eιsen (III) -Polymαltose- complex compounds can also be made to US 3076798
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung wird eine Eιsen(lll)- hydroxid-Polymaltose-Komplexverbindung verwendet Bevorzugt besitzt diese die Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplexverbιndung ein Molekulargewicht im Bereich von 20000 bis 500000, in einer bevorzugten Ausfuhrungsform 30000 bis 80000 Dalton (bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al in Arzneim Forsch/Drug Res 42( 1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 ( 1 992), Absatz 2 2 5 beschrieben) Eine besonders bevorzugte Eιsen(lll)-hydroxιd-Polymaltose-Komplexverbιndung ist das im Handel erhältlich Maltofer® der Firma Vifor (International) AG, Schweiz In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform wird eine Eιsen(lll)- Komplexverbindung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextπnen verwendet Diese ist beispielweise erhältlich aus einer wassπgen Eιsen(lll)-Salzlosung und einer wassπgen Losung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextπnen mit einer wassπgen Hypochloritlosung bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Maltodextπn dessen Dextrose-Äquivalent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextπnen das Dextrose- Äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose Äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextπne bei 2 bis 40 liegt Das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw der so erhaltenen Komplexe betragt beispielsweise 30 kDa bis 500 kDa, bevorzugt 80 bis 350 kDa, besonders bevorzugt bis zu 300 kDa (bestimmt mittelsIn a preferred embodiment of the invention, an Eιsen (III) - hydroxide-Polymaltose complex compound is preferably used this Eιsen (III) -Polymaltose Komplexverbündung a molecular weight in the range of 20,000 to 500,000, in a preferred embodiment, 30,000 to 80,000 daltons (determined by means of gel permeation chromatography, for example as described by Geisser et al. in Arzneim Forsch / Drug Res 42 (11), 1 2, 1 439-1452 (1 992), paragraph 2 2 5). A particularly preferred (III) hydroxymid polymaltose-Komplexverbιndung is available Maltofer commercially ® from Vifor (International) AG, Switzerland in a further preferred embodiment, a Eιsen (III) is - complex compound used with an oxidation product of one or more Maltodextπnen This is available, for example from a wassπgen Eιsen ( III) salt solution and a wet solution of the product of the oxidation of one or more maltodextrins with a wa ssπgen Hypochloritlosung at a pH in the alkaline range, wherein the use of a Maltodextπn whose dextrose equivalent at 5 to 37 and when using a mixture of several Maltodextπnen the dextrose equivalent of the mixture at 5 to 37 and the dextrose equivalent of the mixture The weight-average molecular weight M w of the complexes thus obtained is for example 30 kDa to 500 kDa, preferably 80 to 350 kDa, particularly preferably up to 300 kDa (determined by means of
Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al In Arzneim Forsch/Drug Res 42( 1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 ( 1 992), Absatz 2 2 5 beschrieben) Diesbezüglich kann beispielsweise auf die WO 2004037865 Al verwiesen werden, deren Offenbarungsgehalt vollumfanglich in vorliegender Anmeldung eingeschlossen sein sollGel permeation chromatography, for example as described by Geisser et al. In Arzneimittel Forsch / Drug Res 42 (1 1), 1 2, 1 439-1 452 (1 992), paragraph 2 2 5). Reference may be made, for example, to WO 2004037865 A1, the disclosure of which is to be fully included in the present application
Bezuglich der Herstellung von Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen kann auf die WO 03/0871 64 verwiesen werdenWith regard to the production of iron complex compounds with hydrogenated dextrins, reference may be made to WO 03/0871 64
Bezüglich der Herstellung von Eιsen(lll)-Pullulan-Komplexverbιndungen kann auf die WO 02/46241 verwiesen werdenWith regard to the preparation of emulsions (III) -pullulan complex compounds, reference may be made to WO 02/46241
Als redoxaktive Substanz(en) ist/sind erfmdungsgemaß Ascorbinsaure, Vitamin E, Cystein, physiologisch vertragliche Phenole/Polyphenole und Gluthathion verwendbar Als physiologisch vertragliche Phenole/Polyphenole kommen z B Quercetin, Rutin, Flαvone, andere Flavonoide (z B Campherole) und Hydrochinone in Frage, insbesondere Quercetine, sowie Derivate der genannten Verbindungen Besonders bevorzugt ist Ascorbinsaure Es können eine oder mehrere dieser redoxaktiven Substanzen eingesetzt werden, besonders bevorzugt sind die Kombination von Vitamin E mit Ascorbinsaure und Ascorbinsaure allemAccording to the invention, the redox-active substance (s) used are ascorbic acid, vitamin E, cysteine, physiologically compatible phenols / polyphenols and glutathione as physiologically compatible phenols / polyphenols Quercetin, rutin, flavones, other flavonoids (eg campherols) and hydroquinones are suitable, in particular quercetin, and derivatives of the compounds mentioned. Particularly preferred is ascorbic acid. One or more of these redox-active substances can be used Vitamin E with ascorbic acid and ascorbic acid all
Im erfmdungsgemaßen Präparat liegen Eιsen(lll)-Komplexverbιndung und redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbinsaure, bevorzugt im Gewichtsverhaltnis 1 0,05 bis 1 20 vor, bevorzugt 1 0,3 bis 1 2, besonders bevorzugt 1 0,4 bis 1 1 ,8, am bevorzugtesten 1 1 ,5 (bezogen auf die Eιsen(lll)-Komplexverbιndung, nicht auf Eιsen(lll))In the preparation according to the invention, ions (III) complex compound and redox-active substance (s), in particular ascorbic acid, are preferably present in a weight ratio of from 0.05 to 1, preferably from 0.3 to 1, particularly preferably from 0.4 to 1 , 8, most preferably 1, 5 (based on the hexene (III) complex compound, not on etelles (III))
Das erfindungsgemaße Präparat kann ggf weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile enthalten, die aus der aus Vitaminen abgesehen von Ascorbinsaure, Spurenelementen, Mineralstoffen, Nährstoffen und Cofaktoren bestehenden Gruppe ausgewählt werden Der/die weiteren pharmakologisch wirksamen Bestandteile sind bevorzugt die Vitamine ß- Carotm, Thiamin (Vitamin B1 ), Riboflavin (Vitamin B2), Pyπdoxin (Vitamin B6), Cyanocobalamin (Vitamin B12), Cholecalciferol (Vitamin D3), a-Tocopherol (Vitamin E), Biotin (Vitamin H), die Cofaktoren Pantothensaure, Nicotmamid, Folsäure, die Spurenelemente/Mineralien Kupfer, Mangan, Zink, Calcium, Phosphor und/oder Magnesium und die Nährstoffe Aminosäuren, Oligopeptide, Kohlenhydrate und Fette, gegebenenfalls in Form physiologisch vertraglicher Salze Als physiologisch vertragliche Salze kommen alle üblichen physiologisch vertraglichen Salze in Frage, bevorzugt Salze anorganischer Sauren oder Basen wie Hydrochloπde, Sulfate, Chloride, Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Hydroxide oder Salze organischer Sauren wie z B Acetate, Fumarate, Maleate, Citrate usw Die weiteren pharmakologische wirksamen Bestandteile können auch als Hydrate oder Solvate vorliegen Phosphor wird bevorzugt in Form von Phosphaten oder Hydrogenphosphaten zugesetztThe preparation according to the invention may optionally contain further pharmacologically active ingredients selected from the group consisting of vitamins apart from ascorbic acid, trace elements, minerals, nutrients and cofactors. The further pharmacologically active ingredients are preferably the vitamins β-carotene, thiamine (vitamin B 1 ), riboflavin (vitamin B 2 ), pyridoxine (vitamin B 6 ), cyanocobalamin (vitamin B 12 ), cholecalciferol (vitamin D 3 ), a-tocopherol (vitamin E), biotin (vitamin H), the cofactors pantothenic acid, nicotmamide , Folic acid, the trace elements / minerals copper, manganese, zinc, calcium, phosphorus and / or magnesium and the nutrients amino acids, oligopeptides, carbohydrates and fats, optionally in the form of physiologically compatible salts. As physiologically contractual salts, all customary physiologically acceptable salts are suitable. preferably salts of inorganic acids or bases such as Hydrochloπde, sulfates, chlorides, Pho sphates, hydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, hydroxides or salts of organic acids such as acetates, fumarates, maleates, citrates, etc. The other pharmacologically active ingredients may also be present as hydrates or solvates. Phosphorus is preferably added in the form of phosphates or hydrogen phosphates
Da Ascorbinsaure bei neutralem pH mit Luftsauerstoff zuAs ascorbic acid at neutral pH with atmospheric oxygen too
Dehydroascorbinsaure oxidiert wird, sind Präparate in Form von üblichen, der Luft ausgesetzten Losungen erfmdungsgemaß wenig bis gar nicht geeignetDehydroascorbic acid is oxidized, preparations are in the form of customary, the air-exposed solutions erfmdungsgemaß little to no suitable
Präparate, die über einen längeren Zeitraum stabil sind, wie Tabletten (Kau-, Film-, Brausetableiten), Brausegranulate, Pulvermischungen, Kapseln, Sachets oder aber Kits, in denen der Eιsen(lll)-Komplex und ggf weitere Bestandteile in Losung, z.B, in Portions-Vials oder -Haschen vorliegt und die Redoxaktlven Substanz(en), insbesondere Ascorbinsaure, bevorzugt in Pulveroder Granulatform, unmittelbar vor der Einnahme zugesetzt wird, sind jedoch gut geeignet. Als Losungsmittel für die letztgenannten Losungen dient ι,a , Wasser, es sind aber auch übliche Sirupgrundlagen oder Safte geeignet, Besonders bevorzugt sind erfindungsgemaß Single-Dose-Container (Monodosenbehalter), d.h. Gefäße, bevorzugt aus Glas, deren Deckel als Behalter für die redoxaktlven Substanzen ausgestaltet ist, die dann kurz vor der Einnahme durch Durchdrucken des Deckelbodens in das Gefäß eingebracht und mit dessen Inhalt gemischt wird, Derartige Single-Dose- Container sind bekannt und auf dem Markt erhaltlich .Preparations that are stable over a longer period, such as tablets (chewing, film, effervescent), effervescent granules, powder mixtures, capsules, sachets or kits in which the Eιsen (III) complex and optionally further Ingredients in solution, for example, in portion vials or -Haschen present and the Redoxaktlven substance (s), in particular ascorbic acid, preferably in powder or granular form, is added immediately before ingestion, however, are well suited. As solvent for the latter solutions is ι, a, water, but there are also usual syrup bases or juices suitable, Particularly preferred according to the invention are single-dose containers (Monodosenbehalter), ie vessels, preferably made of glass, the lid as a container for the redoxaktlven Substances is designed, which is then introduced shortly before taking by printing the lid base in the vessel and mixed with its contents, Such single-dose containers are known and available on the market.
Weiter ist es erfindungsgemaß vorgesehen, die Eisen(lll)- Komplexverbindung gleichzeitig oder zeitnah mit der/den redoxativen Substanzen, insbesondere Ascorbinsaure einzunehmen, wobei die redoxaktive(n) Substanz(en) bevorzugt in Form einer Losung, besonders bevorzugt als Fruchtsaft, insbesondere Orangensaft eingenommen wird,Furthermore, it is provided according to the invention to simultaneously or promptly take the iron (III) complex compound with the redoxative substance (s), in particular ascorbic acid, the redox-active substance (s) preferably in the form of a solution, particularly preferably as fruit juice, in particular orange juice is taken,
Zeitnah bedeutet dabei, dass beide Komponenten im Abstand von höchstens 2 Stunden gegeben werden, bevorzugt höchstens 30 Minuten.Timely means that both components are given at intervals of not more than 2 hours, preferably at most 30 minutes.
Dabei werden bevorzugt 40 mg bis 1 20 mg, bevorzugter 60 mg bis 1 00 mg Eisen(lll) (berechnet als Eisen (III), nicht als Eisen(lll)-Komplex) als Tablette, Kapsel, Tropfen, Saft, Dragees oder andere orale galenische Zubereitung mit 1 00 ml Orangensaft, entsprechend einem Ascorbinsaure- Gehalt von ca, 1 50 mg, eingenommen. Besonders bevorzugt sind Tabletten, die 60 mg oder 1 00 mg Eιsen(lll) enthalten, Ggf, können weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile wie vorstehend erläutert entweder in der Zubereitung des Elsen(lll)-Komplexes oder in der Losung der redoxaktiven Substanz(en) oder in beiden enthalten sein.In this case, preferably 40 mg to 1 20 mg, more preferably 60 mg to 1 00 mg of iron (III) (calculated as iron (III), not as iron (III) complex) as a tablet, capsule, drops, juice, dragees or others oral galenic preparation with 1 00 ml of orange juice, corresponding to an ascorbic acid content of ca, 1 50 mg, taken. Particularly preferred are tablets containing 60 mg or 100 mg Eιsen (III), if appropriate, further pharmacologically active ingredients as described above either in the preparation of the Elsen (III) complex or in the solution of the redox-active substance (s) or to be included in both.
Die Eisen(lll)-hydroxld-Komplex-Verbindungen und die redoxatιve(n) Substanz(en) sowie ggf. weitere Bestandteile können mit üblichen pharmazeutischen Trager- bzw, Hilfsstoffen in die geeignete Darreichungsform gebracht werden, Dazu können übliche Bindemittel bzw, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Füllstoffe etc , verwendet werden. Tabletten können mit üblichen Filmbildnern beschichtet werden , Weiter können Aroma- , Geschmacks- und Farbstoffe zugesetzt werden, falls gewünscht, Die erfindungsgemαß verwendeten Eisen(ll l)-hydroxιd-The iron (III) -hydroxld complex compounds and the redoxatιve (s) substance (s) and optionally other ingredients can be brought into the appropriate dosage form with conventional pharmaceutical carrier or excipients. For this purpose, conventional binders or, lubricants, Diluents, disintegrants, fillers etc, are used. Tablets may be coated with conventional film-forming agents. Further, flavoring, flavoring and coloring agents may be added, if desired, The iron (III) hydroxides used according to the invention
Komplexverbindungen werden oral verabreicht, Die tagliche Dosis betragt beispielsweise zwischen 1 0 und 500 mg Eisen(ll l)/Tag der Anwendung , Patienten mit Eisenmangel oder Eisenmangel-Anamie nehmen z. B . 2 bis 3 mal taglich je 1 00 mg Eisen(l ll) ein, und Schwangere 1 bis 2 mal taglich 60 mg Eιsen(ll l) (jeweils berechnet als Eisen(l ll), nicht als Komplex) ,Complex compounds are administered orally. The daily dose is, for example, between 10 and 500 mg of iron (11 l) / day of use. Patients with iron deficiency or iron deficiency anemia take, for example, B. 1 to 2 times a day, 1 mg of iron (II) 2 to 3 times daily, and pregnant women 1 to 2 times daily 60 mg of iron (II) (each calculated as iron (II), not as a complex),
Die tagliche Dosis redoxaktive Verbindung, insbesondere Ascorbinsaure, betragt beispielsweise 50 bis 300 mg taglich, bevorzugt ca , 1 50 mg entsprechend in etwa einem Glas Orangensaft,The daily dose of redox-active compound, in particular ascorbic acid, is, for example, 50 to 300 mg daily, preferably about 1 to 50 mg, corresponding to about one glass of orange juice,
Die Verabreichung kann bedenkenlos über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zur Verbesserung des Eisenstatus, reflektiert durch den Hamoglobin-Wert, die Transferrin-Sattigung und den Ferπtin-Wert der Patienten, oder zur gewünschten Verbesserung der Hirnleistung oder Immunantwort oder der Besserung der Symptome des Restless Legs-Syndrom erfolgen ,The administration may safely take place over a period of several months to the improvement of the iron status, reflected by the hemoglobin value, the transferrin saturation and the ferπtin value of the patients, or to the desired improvement of brain performance or immune response or the improvement of the symptoms of Restless Legs syndrome,
Das erfindungsgemaße Präparat kann von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingenommen werden ,The preparation according to the invention can be taken by children, adolescents and adults,
Die erfindungsgemaße Verwendung verlauft insbesondere mittels Verbesserung der Eisen-, Hämoglobin-, Ferritin- und Transferrinwerte , Einer Verbesserung im Kurzzeitgedachtnistests (STM), im Langzeitgedachtnistest (LTM), im Test der progressiven Matrices nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelhgenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-I, YV-Test; Jugendversion), oder einer Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikorperniveaus und/oder der Lymphozytenfunktion ,The use according to the invention proceeds in particular by means of improvement of the iron, hemoglobin, ferritin and transferrin values, an improvement in the short-term memory test (STM), in the long-term memory test (LTM), in the test of the progressive matrices according to Raven, in the Welscher Adult Intensity Scale (WAIS) and / or in the emotional coefficient (Baron EQ-I, YV test, youth version), or an improvement in neutrophil levels, antibody levels, and / or lymphocyte function,
Die Erfindung wird in ihrer Wirkungsweise durch die folgenden Beispiele erläutert und belegt,The invention is explained and demonstrated in its mode of operation by the following examples,
BEISPI ELE Beispiel 1Example 1 Example 1
Es wurden a uf übliche Weise beschichtete Filmtabletten hergestellt, die pro Stuck folgende Bestandteile enthielten : ß-Carotιn 7 , 2 mgA film-coated tablets were prepared in the usual manner, containing the following constituents per piece: β-carotene 7.2 mg
Vitamin B l (als Thiamin-Nitrat) 2,0 mgVitamin B l (as thiamine nitrate) 2.0 mg
Vitamin B2 1 , 8 mgVitamin B2 1, 8 mg
Vitamin B6 (als Pyπdoxin Hydrochiorid) 2, 7 mgVitamin B6 (as Pyπdoxin Hydrochloride) 2, 7 mg
Vitamin B l 2 0, 0026 mg Ascorbinsαure 95 mgVitamin B l 2 0, 0026 mg Ascorbic acid 95 mg
Vitamin D3 1 0 μgVitamin D3 1 0 μg
Vitamin E 1 2 mgVitamin E 1 2 mg
Biotin 0, 1 mgBiotin 0, 1 mg
Calciumpantothenat 7,6 mgCalcium Pantothenate 7.6 mg
Nlcotinamid 20 mgNicotinamide 20 mg
Folsäure 0, 8 mgFolic acid 0, 8 mg
Kupfersulfat, wasserfrei 5 mgCopper sulfate, anhydrous 5 mg
Manganchlorid-Tetrahydrat 1 1 mgManganese chloride tetrahydrate 1 1 mg
Zinksulfat-Monohydrat 52 mgZinc sulphate monohydrate 52 mg
Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 439 mgCalcium hydrogen phosphate, anhydrous 439 mg
Magnesiumoxid 1 66 mgMagnesium oxide 1 66 mg
Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex 226 mg (60 mg Fe(III)Iron (III) Polymaltose Complex 226 mg (60 mg Fe (III)
Croscarmel lose- Natrium 41 mgCroscarmel Loose sodium 41 mg
Kolloidales wasserfreies Siliziumoxid 7 mgColloidal anhydrous silica 7 mg
Magnesiumstearat 6 mgMagnesium stearate 6 mg
Mikrokristalline Cellulose 1 1 6 mgMicrocrystalline cellulose 1 1 6 mg
Opadry 85F2731 6 (Filmbildner) 50 mgOpadry 85F2731 6 (film former) 50 mg
Beispiel 2Example 2
Es wurden auf übliche Weise beschichtete Filmtabletten hergestellt, die pro Stuck folgende Bestandteile enthielten:Conventionally coated film-coated tablets were produced which contained the following constituents per piece:
Eisen (111 )-Polymaltose- Komplex 226 mg (60 mg Fe(I Ascorbinsaure 95 mg Croscarmel lose- Natrium 41 mg Kolloidales wasserfreies Siliziumoxid 7 mg Magnesiumstearat 6 mg Mikrokristalline Cellulose 1 1 6 mg Opadry 85F2731 6 (Fiimbildner) 50 mgIron (111) Polymaltose Complex 226 mg (60 mg Fe (I Ascorbic acid 95 mg Croscarmel Loose sodium 41 mg Colloidal anhydrous silica 7 mg Magnesium stearate 6 mg Microcrystalline cellulose 1 1 6 mg Opadry 85F2731 6 (film former) 50 mg
Beispiel 3Example 3
Bei der Untersuchung von Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex mit Ascorbinsaure (Ascorbinsaure) bei pH 3,0, 5,5 und 8,0 wurde folgendes gemessen :In the study of iron (III) -polymaltose complex with ascorbic acid (ascorbic acid) at pH 3.0, 5.5 and 8.0, the following was measured:
Die gepufferten Losungen (Puffer wie vorstehend beschrieben, s, Geisser, P. , Arneim , -Forsch , /Drug Res, 1 990, 40 (II), 7, 754-760) wurden In einem molaren Verhältnis von Fe(III) Ascorbinsaure von 1 1 gemischt, wobei die Konzentration in der Mischung an Fe(III) und Ascorbinsaure je 5 x 1 0 5 mol/l betrug, und mit einem üblichen UV-VIS Spektrophotometer untersucht Dabei wurde strikt unter Sauerstoffausschluss gearbeitetThe buffered solutions (buffers as described above, S, Geisser, P., Arneim, Forsch, / Drug Res., 1,990, 40 (II), 7, 754-760) were In a molar ratio of Fe (III) ascorbic acid of 1 1, wherein the concentration in the mixture of Fe (III) and ascorbic acid each 5 x 1 0 5 mol / l, and examined with a conventional UV-VIS spectrophotometer worked under exclusion of oxygen
Aus der Tabelle ergibt sich klar, dass Eιsen(lll)~Polymaltose-Komplex mit Ascorbinsaure innerhalb von 4 Stunden bei pH-Werten zwischen 3 und 8 nur langsam zu Dehydroascorbinsaure und Fe(II) reagiertFrom the table it is clear that Eιsen (III) ~ polymaltose complex with ascorbic acid reacts only slowly to dehydroascorbic acid and Fe (II) within 4 hours at pH values between 3 and 8
Beispiel 4 Klinische StudieExample 4 Clinical Study
Es wurde die Wirkung von frisch gepresstem Orangensaft (Enhancer) und Tee (Inhibitor) auf die Aufnahme von markiertem 59Fe in Erythrocyten nach der oralen Gabe von Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex bei Personen mit und ohne Elsenmangel untersuchtThe effect of freshly squeezed orange juice (enhancer) and tea (inhibitor) on the uptake of labeled 59 Fe in erythrocytes after oral administration of E. coli (lll) -polymaltose complex was studied in individuals with and without Elsenmangel
Methodologie;Methodology;
Es handelt sich um eine Eιn-Zentren-Kreuzstudιe Jede Testperson nahm an zwei Perioden teil, wahrend derer eine Einzeldose von 1 00 mg Eisen als mit 59Fe markierter Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex gegeben wurde (markiertes Maltofer®(Vιfor (International) AG, Schweiz)) Wahrend einer Periode fasteten die Testpersonen vor der Gabe des Präparats über Nacht, wahrend der anderen erhielten sie vor der Medikamentengabe definierte Nahrung (Gruppe A und Gruppe B) Als Alternative wurde die Medikation im gesattigten Zustand mit einem Eisenaufnahme-Enhancer (Orangensaft) oder einem Eisenaufnahme-Inhibitor (schwarzer Tee) gegeben (Gruppe C und Gruppe D) Insgesamt nahmen 32 Personen an der Studie teil Es handelt sich sowohl um gesunde Personen als auch um solche mit Elsenmangel Im Detail wurden die Gruppen wie folgt aufgeteiltIt is a Eιn-center Kreuzstudιe Each subject participated in two periods in part, during which a single dose of one 00 mg iron as 59 Fe labeled Eιsen (III) -polymaltose complex was given (marked Maltofer ® (Vιfor (International ) AG, Switzerland)) During one period, the subjects fasted overnight before giving the drug, while the others were given defined diet before drug administration (group A and group B). Alternatively, the medication was in the saturated state with an iron uptake enhancer (Orange juice) or an iron-absorption inhibitor (black tea) given (group C and group D) A total of 32 people participated in the study. Both healthy individuals and those with Elsenmangel were detailed. The groups were divided as follows
Gruppe A Personen mit Elsenmangel, die das Testmedikament aufeinanderfolgend jeweils im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme bzw nach Fasten über Nacht erhieltenGroup A Persons with lack of Elsen, who received the test medication consecutively in the state after standardized food intake or after fasting overnight
Gruppe B Normale Testpersonen, die das Testmedikament aufeinanderfolgend jeweils im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme bzw nach Fasten über Nacht erhielten Gruppe C Personen mit Eisenmαngel, die das Testmedikament aufeinanderfolgend im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme gemeinsam jeweils mit Orangensaft bzw mit schwarzem Tee erhieltenGroup B Normal subjects who received the test drug consecutively in the state of either normal food intake or overnight fasting Group C Persons with iron melanin who received the test drug consecutively together with orange juice or with black tea in the state after standardized food intake
Gruppe D Normale Personen, die das Testmedikament aufeinanderfolgend im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme gemeinsam jeweils mit Orangensaft bzw mit schwarzem Tee erhieltenGroup D Normal subjects who received the test drug consecutively in the state of standardized food intake together with either orange juice or black tea
Das Testmedikament wurde in Gruppe A und B zusammen mit 1 00 ml Leitungswasser verabreicht, entweder auf nüchternen Magen (d h nach Fasten über Nacht) oder nach einem standardisierten FrühstückThe test drug was administered in Groups A and B along with 100 ml of tap water, either on an empty stomach (ie after fasting overnight) or after a standard breakfast
In Gruppe C und D wurde das Testmedikament nach einem standardisierten Frühstück mit 1 00 ml frisch gepresstem Orangensaff (entsprechend einem nach üblichen Methoden bestimmten Ascorbinsaure- Gehalt von 1 50 mg) oder mit 1 00 ml schwarzem Tee gegebenIn Groups C and D, the test drug was given after a standard breakfast with 1 00 ml of freshly squeezed orange juice (corresponding to a 1 50 mg ascorbic acid content determined by conventional methods) or with 1 00 ml of black tea
In allen Gruppen wurden für den Test jeweils 2 ml 59Fe-markιerte Maltofer®-Tropfen, entsprechend 1 00 mg Eisen, in jeweils 1 00 ml Wasser, Orangensaft bzw schwarzen Tee (Earl Grey, 1 Teebeutel auf 1 00 ml Wasser, 4 mm ziehen lassen) gegeben und damit zusammen eingenommen Die verwendete Tasse wurde sofort mit 1 00 ml Wasser gespult und dieses Wasser ebenfalls getrunkenIn all groups, 2 ml of 59 Fe-markιerte Maltofer ® -Tropfen 1 tea bag to 1 00 ml of water 4 are designed to test each corresponding to 1 00 mg iron, 1 ml in each of 00 of water, orange or black tea (Earl Gray, mm The cup used was immediately rinsed with 1 00 ml of water and this water was also drunk
Bei Gabe des Testmedikaments im Zustand nach Nahrungsaufnahme wurde das standardisierte Frühstück 30 Minuten vor der Gabe serviert und musste innerhalb von 30 Minuten beendet seinWhen the test drug was given ingested, the standard breakfast was served 30 minutes before the dose and had to be completed within 30 minutes
Zusätzlich erhielten alle Testpersonen standardisierte Mittagessen, Nachmittags-Snacks und Abendessen ca 4, 6 bzw 9 Stunden nach der Gabe des TestmedikamentsIn addition, all subjects received standardized lunches, afternoon snacks and evening meals approximately 4, 6 or 9 hours after the administration of the test drug
Die Testpersonen erfüllten die folgenden AnforderungenThe subjects met the following requirements
• Hämoglobin < 1 30 g/l (Elsenmangel) oder > 1 30 g/l (normal)• Hemoglobin <1 30 g / l (lack of skins) or> 1 30 g / l (normal)
• Transferπn-Sattigung < 1 6 % oder Ferritm < 30 μg/l (Eisenmangel), Transferπnsattigung > 1 6 % oder Ferritin > 30 μg/l (normal) • Keine weitere Ursache für Anämie (Thalassämie, maligne Tumore, chronische Infektionen usw )Transfer saturation <1 6% or ferrite <30 μg / l (iron deficiency), transfer saturation> 1 6% or ferritin> 30 μg / l (normal) • No further cause of anemia (thalassemia, malignant tumors, chronic infections, etc.)
Testprodukttest product
1 00 mg Eisen wurde oral als 2 ml 59Fe-markιerte Eιsen(lll)-Polymaltose- Komplex-Losung (Maltofer°Tropfen, Vifor (international) AG, Schweiz) in einer Konzentration von 50 mg elementarem Eisen/ml verabreicht Es handelt sich um einen makromolekularen Komplex (Molekulargewicht 53 200 Dalton) Die Markierung des vom Hersteller bezogenen Testmedikaments Maltofer® Tropfen erfolgte im GIN Laboratory, Uppsala University, Schweden nach einer eigenen Herstellungsvorschrift entsprechend GMP and GLP Es wurden jeweils zwei einzelne Dosen gegeben, unterbrochen durch eine Ausscheidungs- Periode von mindestens 21 Tagen Die verabreichte Radioaktivität in den beiden Perioden war1 00 mg of iron was administered orally as 2 ml of 59 Fe-labeled E.I. coli (lll) -polymaltose complex solution (Maltofer ° drops, Vifor (international) AG, Switzerland) in a concentration of 50 mg elemental iron / ml a macromolecular complex (molecular weight 53200 Dalton) the tag of the referenced by the manufacturer test drug Maltofer ® drops took place in GIN Laboratory, Uppsala University, Sweden to a separate preparation procedure according to GMP and GLP each were given two single doses, interrupted by an excretory Period of at least 21 days The administered radioactivity in the two periods was
Periode 1 1 MBq 59FePeriod 1 1 MBq 59 Fe
Periode 2 2 MBq 59FePeriod 2 2 MBq 59 Fe
Pharmakokinetik und EffizienzPharmacokinetics and efficiency
Die primäre Pharmakokinetik- und Effizienz-Variable war der 59Fe- Einbau in Erythrocyten Der sekundäre Endpunkt war die 59Fe-Aktιvιtat in Plasma Proben zur Bestimmung von 59Fe in Plasma und Erythrocyten wurden 96 Stunden nach Medikamentengabe und am Tag 7, 1 4 und 21 nach der Medikamentengabe entnommen Die Proben wurden in EDTA-Rohrchen gegeben und innerhalb von 60 Minuten zentπfugiert, Proben von Plasma und Erythrocyten wurden bis zur Analyse gekühlt gelagertThe primary pharmacokinetic and efficiency variable was the 59 Fe incorporation into erythrocytes. The secondary endpoint was 59 Fe activity in plasma samples for determination of 59 Fe in plasma and erythrocytes were given 96 hours after drug administration and on day 7, 1 4 and 21 taken after drug administration The samples were placed in EDTA tubes and centrifuged within 60 minutes, samples of plasma and erythrocytes were stored refrigerated until analysis
Es wurden folgende Parameter gemessenThe following parameters were measured
• Hamatologie Blut-Hamoglobin, Blut-Hamatokπt, Blut-Leukozytenzahl, Blut-RBC, Blut-WBC, Erythrozyten-MCV, MCH, MCHC, Blutplättchen, Serum-TIBC, Serum-Fe, Serum-Transferπnsattigung, Serum-Ferπtin• Hamatology Blood hemoglobin, blood hematocrit, blood leukocyte count, blood RBC, blood WBC, erythrocyte MCV, MCH, MCHC, platelets, serum TIBC, serum Fe, serum transfer saturation, serum ferritin
• Klinische Chemie Serum-Cyanocobalamin (B12), Serum-Folat, RBC- Folat• Clinical chemistry serum cyanocobalamin (B 12 ), serum folate, RBC folate
Em Plateau in der Erythrozyten-Aufnahme-Kurve wurde bei ca 20 Tagen/3 Wochen nach der Gabe des Testmedikaments erwartet Das Blutvolumen wurde aus der Große und dem Gewicht der Testpersonen nach Nadler et al (Nadler, S B , Surgery, 1 962, 224-232) bestimmt Die gemessene Blut-Rαdioαktivitαtskonzentrαtion wurde zur Ermittlung der Gesamtmenge an im Blut zirkulierenden 59Fe mit dem Blutvolumen multipliziert Dieser Wert wurde durch die Menge an verabreichtem 59Fe dividiert, um den primären Etfizienz-Endpunkt zu ermitteln, d h den eingebauten Prozentsatz der verabreichten DosisEm plateau in the erythrocyte uptake curve was expected to be about 20 days / 3 weeks after the administration of the test drug. Blood volume was determined by the size and weight of the subjects according to Nadler et al (Nadler, SB, Surgery, 1 962, 224). 232) determines the Measured blood Rαdioαktivitαtskonzentrαtion was multiplied by the volume of blood to determine the total amount circulating in the blood 59 Fe This value was divided by the amount of 59 Fe administered to determine the primary efficacy endpoint, ie the built-percentage of administered dose
Die Aufnahme-Werte nach 3 Wochen wurden dann für die statistische Auswertung verwendet In der zweiten Behandlungspeπode wurden 2 MBq gegeben, und es konnte ein Restrauschen von der Gabe von 1 MBq wahrend der ersten Studienperiode erwartet werden Der 3-Wochen- Aufnahmewert nach Gabe von 2 MBq in der zweiten Periode wurde daher durch Subtraktion des 3-Wochen-Aufnahmewerts nach Gabe von 1 MBq in der ersten Periode korrigiertThe uptake values after 3 weeks were then used for the statistical evaluation. In the second treatment episode, 2 MBq were given, and a residual noise of the dose of 1 MBq during the first study period could be expected. The 3-week intake value after administration of 2 MBq in the second period was therefore corrected by subtracting the 3-week intake value after administration of 1 MBq in the first period
Weiterhin erfolgte ein Vergleich der Aufnahme von 59Fe zwischen anamischen und normalen Testpersonen und die Beurteilung der 59Fe- Aktivitat im Plasma nach oraler Gabe von Eιsen(ll)-Polymaltose-Kompiex durch deskriptive Plasma-Zeit-Aktivitats-Profile,Furthermore, a comparison of the uptake of 59 Fe between anamic and normal subjects and the assessment of the 59 Fe activity in plasma after oral administration of Polysaltose-Complex by descriptive plasma-time activity profile,
Die Auswertung der Daten erfolgte mit üblichen statistischen VerfahrenThe evaluation of the data was carried out using standard statistical methods
Zusammenfassung der Ergebnissesummary of results
Ausgedruckt als relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten, profitierten sowohl Testpersonen mit Eisenmangel als solche ohne Eisenmangel von der gleichzeitigen Gabe des Orangensaft-Enhancers mit Maltofer®-TropfenExpressed as relative incorporation of iron in erythrocytes, both subjects benefited with iron deficiency than those without iron deficiency by the simultaneous administration of the enhancer of orange juice with Maltofer ® -Tropfen
Der Vergleich der Eisenaufnahme in Erythrocyten zwischen anamischen und normalen Testpersonen erfolgte mit dem Student-Test im 5 % Niveau (einseitig)The comparison of iron absorption in erythrocytes between anamic and normal subjects was carried out with the student test at the 5% level (one-sided)
Die Ergebnisse der Erythrocyten-Aufnahme nach der Behandlung mit Maltofer®-Tropfen nach Fasten und nach Nahrungsaufnahme sind wie folgt Tabelle 2:The results of the erythrocytes uptake after treatment with Maltofer ® -Tropfen after fasting and after food consumption are as follows Table 2:
Die Ergebnisse der Erythrocyten-Aufnahme nach Gabe von Maltofer®-Tropfen mit Orangensaft (Enhancer) oder schwarzem Tee (Inhibitor) sind wie folgt:The results of the erythrocyte uptake after administration of Maltofer ® -Tropfen with orange juice (enhancer) or black tea (inhibitor) are as follows:
Tabelle 3:Table 3:
Die Punkt-Schätzung und das 90%-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für den relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten zwischen Zustand nach Fasten und nach Nahrungsaufnahem und zwischen Inhibitor und Enhancer (PP Set) sind wie folgtThe point estimate and the 90% confidence interval of the geometric mean ratio for the relative incorporation of iron into erythrocytes between fasting and fasting and between inhibitor and enhancer (PP Set) are as follows
Die Punkt-Schätzung, der p-Wert und das 90%-Konfιdenzιntervall des Verhältnisses des geometrischen Mittelwerts für den relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten zwischen anamischen und normalen Personen nach Fasten, nach Nahrungsaufnahme, mit einem Inhibitor und mit einem Enhancer sind wie folgtThe point estimate, the p-value and the 90% confidence interval of the geometric mean ratio for the relative incorporation of iron into erythrocytes between anamic and normal persons after fasting, after ingestion, with an inhibitor and with an enhancer are as follows
Tabelle 5:Table 5:
ID = Elsenmangel, ND = kein ElsenmangelID = Elsenmangel, ND = no Elsenmangel
Die in den obigen Tabellen 2 und 3 angegebenen Mittelwerte der Eisenaufnahme in Erythrocyten bei Personen mit Elsenmangel und solchen ohne Eisenmαngel nach Fasten, nach Nahrungsaufnahme und mit Orangensaft sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst Tabelle 6:The mean values of iron uptake in erythrocytes in persons with deficient skin and those given in Tables 2 and 3 above without ironmint after fasting, after ingestion and with orange juice are summarized in the following table: TABLE 6
Die Ergebnisse zeigen, dass die Eisenaufnahme (relativer Einbau von Eisen in Erythrocyten) bei Personen mit Elsenmangel verbessert wurde, wenn Maltofer® mit Nahrung oder Orangensaft gegeben wurde, wobei der Effekt von Orangensaft auf die Eisenaufnahme deutlich hoher ist als der von Nahrung Ein Effekt des Inhibitors verglichen mit Nahrung ist nicht erkennbar Auch normale Testpersonen profitierten von Orangensaft verglichen mit der Behandlung mit Maltofer® zusammen mit einem Inhibitor, wobei der Effekt allerdings kleiner ist als bei Personen mit Elsenmangel Bei normalen Testpersonen war die Eisenaufnahme nach Fasten großer als bei Gabe zusammen mit Nahrung, umgekehrt wie bei Personen mit ElsenmangelThe results show that the absorption of iron has been improved (relative incorporation of iron in erythrocytes) in individuals with iron deficiency, when Maltofer ® was given with food or juice, where the effect of orange juice on the uptake of iron is significantly higher as the food, an effect of the Inhibitors compared to food are not recognizable Normal subjects also benefited from orange juice compared to treatment with Maltofer ® with an inhibitor, although the effect is smaller than those with Elsenmangel. In normal subjects, iron intake was greater after fasting than when given with Food, inversely as in persons with Elsenmangel
Es wurde weiter bestätigt, dass bei Personen mit Elsenmangel die Eisenaufnahme bei Gabe von Maltofer® zusammen mit Nahrung, einem Enhancer oder Inhibitor großer war als bei normalen Personen Eine größere Aufnahme wurde bei normalen Personen beobachtet, wenn Maltofer® nach Fasten gegeben wurdeIt was further confirmed that in subjects with Elsenmangel the iron intake was greater when using Maltofer ® with food, an enhancer or an inhibitor than in normal people. A larger intake was observed in normal people, when Maltofer ® was given after fasting
Wahrend der Studie zeigten sich keine schweren Nebenwirkungen von Maltofer®-Tropfen Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Diarrhoe und Bauchschmerzen in milder oder moderater Form, es wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet There were no serious side effects of Maltofer ® drops during the study. The most common side effects were headache, diarrhea, and abdominal pain in mild or moderate form; no serious side effects were observed

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1 Präparat, umfassend einen oder mehrere Eιsen(lll)- Komplexverbindungen, die bei pH 7 ein Redoxpotential von -324 mV bis -750 mV gegenüber Normalwasserstoffelektrode (NHE) aufweisen, und eine oder mehrere redoxaktive Substanzen, worin die Kohlenhydrate aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und hydrierten Dextranen, Dextrinen, oxidierten oder hydrierten Dextrinen, sowie Pullulan, Ohgomeren davon und/oder hydrierten Pullulanen besteht, und wobei die redoxaktιve(n) Substanz(en) ausgewählt ist/werden aus der aus Ascorbinsaure, Vitamin E, Cystein, aus der aus Quercetm, Rutin, Flavonen, Flavonoiden, Hydrochmonen bestehenden Gruppe ausgewählten physiologisch vertraglichen Phenolen/Polyphenolen, und Gluthathion bestehenden Gruppe, und insbesondere Ascorbinsaure ist1 preparation comprising one or more inorganic (III) complex compounds which have a redox potential at pH 7 of -324 mV to -750 mV compared to normal hydrogen electrode (NHE), and one or more redox-active substances, wherein the carbohydrates are selected from the group consisting of dextranes and hydrogenated dextranes, dextrins, oxidized or hydrogenated dextrins, and pullulan, oligomers thereof and / or hydrogenated pullulans, and wherein the redox actives substance (s) is / are selected from ascorbic acid, vitamin E, Cysteine, from which is composed of quercetm, rutin, flavones, flavonoids, hydrochomones group selected physiologically compatible phenols / polyphenols, and glutathione existing group, and in particular ascorbic acid
Präparat nach Anspruch 1 , worin die Eιsen(lll)- Komplexverbindung eine Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplexverbιndung istThe preparation according to claim 1, wherein the complex (III) complex compound is an eolase (III) polymaltose complex compound
Präparat nach Anspruch 2, worin die Eιsen(lll)-Polymaltose- Komplexverbindung ein Molekulargewicht im Bereich von 20 000 bis 500 000 Dalton besitztA preparation according to claim 2, wherein the oleic (III) -polymaltose complex compound has a molecular weight in the range of 20,000 to 500,000 daltons
Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Eιsen(lll)- Komplexverbindung eine Eιsen(lll)-Komplexverbιndung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextπnen istA preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the complex (III) complex compound is an eicomponent (III) complex compound having an oxidation product of one or more maltodextrins
Präparat nach Anspruch 4 , worin die Eιsen(lll)- Komplexverbindung ein wasserlöslicher Eisen-Kohlenhydrat-Komplex ist, erhältlich aus einer wassπgen Eιsen(lll)-Salzlosung und einer wassπgen Losung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextπnen mit einer wassπgen Hypochloπtlosung bei einem pH Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Mαltodextrin dessen Dextrose-Aquivαlent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextrinen das Dextrose- Äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose Äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextrine bei 2 bis 40 liegt,A preparation according to claim 4, wherein the complex (III) complex compound is a water-soluble iron-carbohydrate complex obtainable from a water solution (III) salt solution and a wet solution of the product of the oxidation of one or more maltodextrins with a water hypochlorite solution a pH in the alkaline range, wherein the use of a Mαltodextrin its Dextrose Aquivαlent at 5 to 37 and when using a mixture of several Maltodextrinen the dextrose equivalent of the mixture at 5 to 37 and the dextrose equivalent of the maltodextrins involved in the mixture is 2 to 40,
, Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur oralen Verabreichung.A preparation according to any one of claims 1 to 5 for oral administration.
, Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln, Brausetabletten, Pulvermischung, Brausegranulat oder als Sachet,, Preparation according to one of Claims 1 to 6 in the form of tablets, granules, capsules, effervescent tablets, powder mixtures, effervescent granules or sachets.
, Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in der Form eines Kit aus einer Zubereitung, insbesondere einer Losung, der Eisen (111)- Komplexverbindung und einer räumlich getrennt davon vorliegenden die redoxaktive(n) Substanz(en) enthaltenden Zubereitung ,A preparation as claimed in any of claims 1 to 6 in the form of a kit comprising a preparation, in particular a solution, the iron (111) complex compound and a preparation containing the redox-active substance (s) in a spatially separate manner therefrom.
, Präparat nach Anspruch 8 In Form eines Single-Dose-Containers,, Preparation according to Claim 8 in the form of a single-dose container,
0, Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, darüber hinaus umfassend einen oder mehrere pharmakologisch wirksame Bestandteile, die ausgewählt werden aus der aus Vitaminen außer Ascorbinsaure, Spurenelementen, Cofaktoren, Mineralien und Nährstoffen bestehenden Gruppe,A preparation according to any one of claims 1 to 9, further comprising one or more pharmacologically active ingredients selected from the group consisting of vitamins other than ascorbic acid, trace elements, cofactors, minerals and nutrients,
1 , Präparat nach einem der Ansprüche 8 bis 1 0, wobei der/die weiteren pharmakologisch wirksamen Bestandteil(e) in der Losung des Eisen(lll)-Komplexes oder in der Zubereitung der redoxaktiven Substanz(en), oder in beiden vorliegen können ,1, preparation according to one of claims 8 to 10, wherein the further pharmacologically active ingredient (s) may be present in the solution of the iron (III) complex or in the preparation of the redox-active substance (s), or in both
Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 1 I , wobei Eιsen(lll)-A preparation according to any one of claims 1 to 1, wherein Eιsen (III) -
Komplexverbindung und Ascorbinsaure im Gewichtsverhaltnis 1 ;0,05 bis 1 20 vorliegen Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 1 2 als Medikament zur Behandlung von Eisenmangel-ZustandenComplex compound and ascorbic acid in the weight ratio 1, 0.05 to 1 20 are present A preparation according to any one of claims 1 to 12 as a medicament for the treatment of iron deficiency states
Verwendung von Eιsen(lll)-Komplexen mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Eisenmangel- Zustanden, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zeitnah oder gleichzeitig mit einer oder mehreren redoxaktiven Substanz(en) verabreicht wird, die wie in Anspruch 1 definiert ist/sindUse of iron (III) complexes with carbohydrates or derivatives thereof as defined in any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment of iron deficiency states, characterized in that the medicament is administered promptly or simultaneously with one or more redox-active substance (s) ) as defined in claim 1)
Verwendung nach Anspruch 1 4, wobei das Medikament zur Behandlung von Eisenmangelzustanden bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung, insbesondere Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder bei Schwangeren verwendet wirdUse according to claim 1-4, wherein the medicament is used for the treatment of iron deficiency states in patients with inflammatory bowel disease, in particular Crohn's disease or ulcerative colitis, or in pregnant women
Verwendung von Eιsen(lll)-Komplexen mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Immunabwehr, zur Steigerung der Hirnleistung und/oder zur Behandlung des „restless legs-Syndroms", dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zeitnah oder gleichzeitig mit einer oder mehreren redoxaktiven Substanz(en) verabreicht wird, die wie in Anspruch 1 definiert ist/sindUse of eicase (III) complexes with carbohydrates or derivatives thereof as defined in one or more of claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for improving the immune defense, for increasing the brain power and / or for the treatment of restless legs syndrome, characterized in that the medicament is administered promptly or simultaneously with one or more redox-active substance (s) as defined in claim 1
Verwendung nach Anspruch 1 6, wobei die redoxaktιve(n) Substanz(en) in Losung vorliegt/vorliegen, insbesondere in Form von FruchtsaftUse according to Claim 1-6, wherein the redox-active substance (s) is present in solution, in particular in the form of fruit juice
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 4 bis 1 7, wobei das Medikament darüber hinaus weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile enthalt, die ausgewählt werden aus der aus Vitaminen abgesehen von Ascorbinsaure, Spurenelementen, Cofaktoren, Mineralien und Nährstoffen bestehenden Gruppe Use according to any of claims 1-4 to 1-7, wherein the medicament further contains other pharmacologically active ingredients selected from the group consisting of vitamins other than ascorbic acid, trace elements, cofactors, minerals and nutrients
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