EP1948780A1 - Module zur membranbegasung - Google Patents

Module zur membranbegasung

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Publication number
EP1948780A1
EP1948780A1 EP06806519A EP06806519A EP1948780A1 EP 1948780 A1 EP1948780 A1 EP 1948780A1 EP 06806519 A EP06806519 A EP 06806519A EP 06806519 A EP06806519 A EP 06806519A EP 1948780 A1 EP1948780 A1 EP 1948780A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hose
module
pieces
supply
stator
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06806519A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg KAULING
Hans-Jürgen HENZLER
Sebastian Schmidt
Helmut Brod
Klaus Kaiser
Stephan Kirchner
Dirk Havekost
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Technology Services GmbH filed Critical Bayer Technology Services GmbH
Publication of EP1948780A1 publication Critical patent/EP1948780A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/24—Gas permeable parts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/02—Hollow fibre modules
    • B01D63/021—Manufacturing thereof
    • B01D63/022—Encapsulating hollow fibres
    • B01D63/0223—Encapsulating hollow fibres by fixing the hollow fibres prior to encapsulation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
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    • B01D63/02—Hollow fibre modules
    • B01D63/021—Manufacturing thereof
    • B01D63/0233—Manufacturing thereof forming the bundle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01D63/02—Hollow fibre modules
    • B01D63/024—Hollow fibre modules with a single potted end
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/44—Multiple separable units; Modules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/16—Hollow fibers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/20—Degassing; Venting; Bubble traps
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2313/00—Details relating to membrane modules or apparatus
    • B01D2313/06—External membrane module supporting or fixing means

Definitions

  • the present invention relates to a device for gassing of liquid media by means of hose gassing, contained therein special hose modules and the use of the device for gassing of liquid media.
  • an intensive bladder charge with dispersing stirring elements is used for the oxygen supply of microorganisms.
  • a low-shear method of oxygen supply is the membrane gassing, in which the oxygen passes through a membrane wall spanned between the gas phase and culture medium.
  • membranes can be wound up as tubes on cylindrical basket stators.
  • the distance S between the tubes relative to the outer diameter of the tube D is generally between 0 ⁇ S / D ⁇ 1 in the case of suspended cells. If immobilized cells are used on carrier materials, larger distances may also be useful in order to reduce the permeability of the tube matrix to the carrier particles to ensure. Both vertically and horizontally wound stators are used. A vertical winding is generally preferable to prevent deposits on the hoses. In addition, almost twice the tube area can be placed in the reactor in this way. With the help of low-shear radially conveying stirrers such as blade or anchor stirrers, the concentrically arranged tube membranes are flowed through in the radial direction in order to minimize the fluid-side mass transfer resistance.
  • a fundamental problem of membrane gassing is the scale transfer of the specific tube surface A / V, which decreases with the reactor volume V 1/3 , which thus limits the fermentation scale to the top.
  • This disadvantage can not be compensated for by changing the hydrodynamic conditions in the fermenter, for example by an improved influx of the tubes at an increased peripheral speed of the stirrer, because of the increasing shear stress and the additional, non-hydrodynamically influenceable diffusion resistance.
  • the device according to the invention comprising at least one tube module according to the invention and a corresponding holder.
  • the subject of the present application is thus a hose module and a corresponding device for gassing a liquid medium, consisting of a holder and at least one associated hose module.
  • the subject of this application is the corresponding hose module, characterized by the combination of several parallel aligned pieces of hose in a head and utilhalte-, further head pieces of the hose module or Schlauchmodulkop ⁇ pieces) called, which by suitable connections to a gas supply and removal regulating bracket, can be connected.
  • the hose pieces processed in the hose module according to the invention are short, preferably they have a length of 1-2 times the stator height in the clamped state.
  • the stator height H related to the container diameter D is approximately 0.5 ⁇ H / D ⁇ 5, with a range of 0.8 ⁇ H / D ⁇ 3 being preferred and an H / D ratio of 2 being particularly preferred.
  • a sufficient distance of the stator to the liquid surface and the reactor bottom is required. This distance depends on the hydrodynamic delivery conditions and is favorably between 2% and 20% of the filling level.
  • the hose pieces processed in the hose module according to the invention are usually fixed gas-tight in the head and foot pieces to both hose ends, preferably by gluing with a suitable adhesive, particularly preferably with 2-component adhesive or silicone adhesives.
  • a suitable adhesive particularly preferably with 2-component adhesive or silicone adhesives.
  • commercially available silicone sealants which cure to form elastomeric silicone polymers and which have the FDA quality and thermal resistance of up to 134 ° C required for pharmaceutical processes, e.g. the RTV 8001 system from GE Bayer Silicon.
  • the outer diameter of the hose pieces processed according to the invention is usually 0.1-10 mm, preferably 0.5 to 3 mm.
  • the wall thicknesses of the hose pieces processed according to the invention are usually between 0.05 and 2, preferably between 0.1 and 0.5 mm.
  • the pieces of tubing are installed in vertically-tensioned, one-layered or multi-layered parallel paths, the parallelization being provided by adhesive strips behind the tube module header or preferably the molded tube module header itself (see eg FIGS. 3 and 4 (12) / (22) - (11) / (23 ) - (11) / (21) - (12) / (20) or Fig. 9a Fig. 9b and Fig. 9c element (91)) is accomplished.
  • the tube modules and the holder preferably a ring stator, in this case made up a device which combines the stator and gassing effect in itself and is also the subject of this application.
  • the erf ⁇ ndungswashe device is flown by a coaxial stirring element, which ensures adequate mixing of the medium.
  • the hose module headers of the hose modules are connected to the bracket via fasteners to allow the supply and discharge of the gassing medium.
  • Such connecting elements between the hose module head and the holder are, for example, hose or screw connections, hose couplings or, conveniently, latching elements.
  • hose connections it is possible, for example, to carry out the hose module head by means of a further adhesive step with a hose-shaped extension piece with which the hose module can be easily pulled onto a hose nozzle provided by the stator.
  • the hose module head is glued into one of the two coupling pieces.
  • a frictional connection with the supply element is particularly preferably made by means of snap-on elements attached to the hose module head, whereby a sealing of hose module and supply element against the exterior space is made possible by surface pressure of the silicone surface cast into the hose module head.
  • the overall device each contains a supply station with connections for the gas supply and removal for coupling the hose module heads.
  • the supply stations for the gas supply and removal are segmented, so that can be set up areas of different pressure levels for separate optimization of oxygen and carbon dioxide supply and disposal.
  • each segment has its own connection for gas supply and discharge.
  • a holder is a stator construction, in which the gas supply and disposal stations are accommodated together in the upper reactor region, wherein the hoses are deflected by an opposing deflection device through 180 ° between the stations
  • hoses of the hose modules according to the invention consist of a gas-permeable plastic, preferred are those known from the prior art gas-permeable and thermally stable silicone membranes.
  • Fig. 1 reactor with membrane modules
  • Fig. 3 single-layer membrane module
  • Fig. 4 multilayer membrane module
  • Fig. 5 Connection of the hose module head with the supply element
  • Fig. 6 Single-sided supply station with opposite deflection device for the tube membranes
  • Fig. 7 reactor with one-sided supply station, deflection and protection device for the tube membranes
  • FIG. 9 shows a multi-layer, one-sided supplyable gassing module with receiving both hose ends in a single hose module head, side view of receiving the hose ends and hose deflection (FIG. 9a), top view of hose module head (FIG. 9b) and module connection to one-sided supply station via latching elements (FIG. 9c) )
  • the hose modules can be produced, for example, as follows:
  • the wound on coils coils are wound as closely as possible on a uniformly rotated rotating stator in parallel paths close together.
  • the tension of the hoses can be specified with moderate accuracy by the weight of a loose, in the amount as stable as possible (acceleration forces) role.
  • the circumference of the winding stator is dimensioned so that it corresponds to the length of the clamped hose modules plus a waste loss.
  • the size of the waste loss is mainly caused by voltage differences when winding the hoses on the winding stator and is between 10 and 30% depending on the uniformity of the winding.
  • the hoses are connected with a thin silicone strip of about 1-5 mm thickness and with a width of about 5- 20 mm.
  • the application of the strip can be done without great accuracy requirements with a spatula, with the silicone compound - are suitable for example commercially available silicone sealing compounds which cure to elastomeric silicone polymers and required for pharmaceutical processes FDA quality and thermal resistance of up to 134 ° C, for example, the RTV 8001 system from GE Bayer Silicones - into which tube gaps can be pushed.
  • the hoses are cut 90 ° against the winding direction along the silicone strip.
  • the silicone strip in turn is then cut to the desired width in parallel to the hoses to be summarized to the hose module.
  • the desired hose length results from the distance between the hose module heads less a difference length for the generation of voltage moderately clamped module hoses.
  • At least one further silicone strip is applied for fixing the opposite end of the hose. If the hoses are deflected by a deflection device, it is recommended to fix the hoses in this area with another strip. In addition to the parallel alignment of the hoses, this provides the advantage of mechanical protection of the hoses which are more sensitive to contact in the case of preferred small wall thicknesses. The use of additional fixation strips for parallelization is not recommended, as these lead to a reduction in the oxygen input.
  • the module sheets in the region of the tube ends along the silicone strip (70) on a stable cylindrical support, for example, a tube (71) are rolled up, the inner diameter is dimensioned so that an addition of the highly viscous silicone adhesive is possible.
  • the rolled-up tube bundle is sealingly inserted into a ring socket (72) against the silicone strip (70).
  • Ring socket (72) and head space (73) are brought together and the adhesive (15) injected into the vertically suspended hose module from below. After curing, the ring socket is removed a few mm from the hose module head and immediately behind it along the line (74) with a knife.
  • FIGS. 9a, 9b and 9c Another version of the tubes is shown in Figs. 9a, 9b and 9c. As shown in FIGS.
  • both ends of the wound tubes (10) connected to the silicone strips to mats are glued into a single tube module head (91) with the silicone adhesive (15) in such a way that inside the tube module head (FIG. 91) adjusts an exactly defined in height silicone surface (92).
  • the hose module head can, as shown in FIG. 9c, be non-positively connected after hardening, eg by means of the latching elements (93), with a supply element (90) designed as a counterpart.
  • the hose module heads (91) and supply elements (90) can, as shown in FIGS. 9 a, b and c, be used in a straight shape or preferably in a bent form for installation in a round gassing stator.
  • the stator is prepared according to the module assembly by means of spacers on the reactor bottom, and in addition aligned centrally with 3 to 4 mounted in at least two levels of lateral spacers.
  • An exact alignment with the stirrer is imperative to subsequent damage to the hoses through the
  • the connections for the gas supply and removal can be easily made by hose lines within the fermenter after installation of the stator, for which purpose the ring stator is designed with corresponding connecting pieces, eg hose nozzles
  • a firm anchoring of the annular stator in the fermenter lid to be removed for assembly over at least 2, but preferably at least 3 anchoring points is also possible
  • the compounds can be sterile through the lid in the non-sterile area outwards be used and used as lines for gas supply and disposal.
  • a solid suspension of the ring stator and the stirring element in the lid is recommended for reasons of weight and because of the required precision in the introduction into the reactor space to avoid hose damage only for smaller reactors. Above a capacity of 100 L, it is therefore recommended to use the ring stator mounted on the ground and also a stirrer mounted on the ground.
  • Compared to wound stators can be achieved according to the invention a significant simplification of the stator and a significant increase in the mass transport through the use of the hose modules according to the invention, in which parallel-guided gassing are attached at both ends in a the gas supply and discharge control bracket.
  • the tube modules (3) are shown by way of example for erf konstrundungsloom constructed modules.
  • the hose modules (3) are connected for their use to the annular supply line (4) and (5) for the gas supply and disposal, which are e.g. can be connected to the connecting dements (9) to a gassing stator.
  • the connecting dements (9) to a gassing stator.
  • short hose pieces with a length of at least one simple but double the stator height (8) are used instead of long hose segments.
  • a low-shear agitator (2) arranged coaxially on the stirrer shaft (1), preferably an anchor stirrer is impinged by the fermentation medium in the radial direction (30) (see Fig. 2).
  • the hose pieces as shown in FIG. 3, are enclosed at both ends tightly in the hose module heads (11) and (12).
  • the enclosure can be done for example by pouring into an adhesive.
  • adhesive two-component adhesive can be used polymer or silicone-based, which are commercially available for pharmaceutical processes with the required FDA quality and thermal resistance of up to 134 0 C.
  • the maintenance of a defined porosity of the hose matrix through which the medium flows is absolutely necessary.
  • the hoses e.g. the mouthpieces (20), (21), (22) and (23) shown in Figs. 3 and 4 are used.
  • Even attaching a simple adhesive strip in the vicinity of the hose module heads (11) and (12) fulfills this function comparatively well.
  • the arrangement of the tubes (10) can take place in a single layer in a single layer (see Fig. 3) or, for surface enlargement, also in several layers in several parallel layers, as shown in FIG.
  • small tube diameters are used from diameters of 0.7 mm, with a wall thickness of less than or equal to 0.1 mm, comparable strengths such as tubes with an outer diameter of 3 mm and a wall thickness of 0.5 mm, but on the other hand allow a fife-times improved transmembrane mass transfer.
  • Fig. 5 shows by way of example, but not limiting the invention, a mounting option with union nut (40), with a attached to the Schlauchmodulköpfe (11), (12) stop (43) against the cylindrical connector (41) of the supply lines (4) or (5) can be put on.
  • the seal should be made in this case via an O-ring (42).
  • Other connections for example via commercially available hose couplings are conceivable, as well as a simple hose connection between the cylindrical connecting pieces (41) and the cylindrical hose module heads (11), (12), which in this case should conveniently have the same outer diameter.
  • FIGS. 6 and 7 show by way of example, but not limitation, the attachment of the hose modules (3) by means of the hose module heads (11) and (12) to a common supply ring (52) connected to the supply lines (4) and (5 ) for gas supply and sanitation (6) and (7).
  • the modules have a hose length which corresponds approximately to twice the stator height (8).
  • the advantage of the arrangement is the enlargement of the tube surface in the case of a single-layer modular design (see Fig. 3) and a reduction in the risk of deposition of the hose module heads (11) clamped in the lower supply line (5) (see FIGS. 2, 3, 4).
  • the particle discharge takes place analogously to normal vertically wound hose stators in that the hoses are guided around the deflection ring (51) in one or more layers over half the hose length.
  • deflection ring (51) by means of the connecting elements (50) with the supply ring (52) is connected to a hose stator.
  • the hose tension can be reduced in this arrangement such that a movement of the hoses in the region of the deflection ring (51) is allowed in the flow through the stirrer (2), which promotes the particulate discharge clearly opposite tightly wound stators.
  • a deposition of the particles above the supply ring (52) can constructively by the installation of slip surfaces or easiest, as shown in Fig. 6, in accordance with the supply ring (52) upwardly extended stirring blades of the stirrer (2) by on or Overflow occur.
  • 9a, 9b and 9c show by way of example, but not restricting the invention, a further attachment possibility of the hose module head (91) by means of the latching elements (93) attached to the module head on a supply element (90) formed as a matching counterpart.
  • the sealing takes place after engagement by the surface pressure of a in the module head (91) with a defined height of the surface (92) of the cast silicone adhesive (15), with the same time the hoses (10) are glued into the hose module head (91).
  • Preferred, particularly preferred or very particularly preferred are embodiments which make use of the parameters, compounds, definitions and explanations mentioned under preferred, particularly preferred or very particularly preferred.
  • a third advantage is the structurally higher over the entire hose length achievable overpressure short hose pieces compared to long-wound tubes, in which the decisive for the oxygen transport differential pressure between the hose inside and outside outside the hose length drops significantly.
  • the space gained by the improved mass transport for oxygen and CO 2 can be used to supply a larger cell density, to scale up and / or to reduce the shear rate in the reactors due to a reduction in the power input.
  • the very complicated production of a hose stator of 1-2 days can be reduced by the design according to the invention to a duration of a few minutes.
  • the reproducibility of the hose usage can be significantly increased by using qualified disposable modules compared to wound hose stators, where the hose tension can not be adjusted exactly by the operator.
  • hose modules according to the invention are suitable in principle for use in any gas supply requiring reaction, but in particular for the fumigation of sensitive cell culture broths in biotechnical process engineering, where the particularly gentle gassing according to the present invention can exploit their full benefits.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Begasung von flüssigen Medien mittels Schlauchbegasung, darin enthaltene spezielle Schlauchmodule sowie die Verwendung der Vorrichtung zur Begasung von flüssigen Medien.

Description

Module zur Membranbegasung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Begasung von flüssigen Medien mittels Schlauchbegasung, darin enthaltene spezielle Schlauchmodule sowie die Verwendung der Vorrichtung zur Begasung von flüssigen Medien.
In der pharmazeutischen Industrie spielt die Herstellung rekombinanter Proteine eine immer größere Rolle. Aufgrund ihrer Fähigkeiten hoch glycosilierte Proteine mit posttranslatorischen Modifikationen herzustellen, hat sich die tierische Zellkultur zur Herstellung komplexerer Proteine etabliert.
Üblicherweise wird zur Sauerstoffversorgung von Mikroorganismen eine intensive Blasenbega- sung mit dispergierenden Rührorganen eingesetzt.
Tierische Zellen stellen besondere Anforderungen an die technischen Reaktoren, in denen sie kultiviert werden. Besonders zu vermeiden sind hohe Scherkräfte, wie sie zum zerteilen von Gasblasen notwendig sind, da diese die Zellmembranen der zellwandlosen Zellen irreversibel schädigen und somit nachteilige Folgen für das Wachstum der Zellkulturen haben.
Außer beim Dispergieren durch das Rührorgan werden Scherkräfte auch bei der Ausbildung und dem Zerplatzen der Gasblasen an der Flüssigkeitsoberfläche freigesetzt. Eine Blasenbegasung kann bei der Zellkultivierung daher nur mit sehr niedrigen Gasdurchsätzen erfolgen. Dem Rührorgan kommt dabei keine die Gasblasen dispergierende, sondern im Wesentlichen nur eine verteilende Funktion zu. Eine ausreichende Sauerstoffversorgung kann bei scherempfindlichen ZeI- len mit einer grobblasigen Begasungsmethode daher nur bis zu relativ niedrigen Zelldichten sichergestellt werden. (H.J.Henzler:„Verfahrentechnische Auslegungsunterlagen für Rührbehälter als Fermenter" Chem. Ing. Tech. 54 (1982) Nr. 5 S. 461-476, HJ. Henzler, J. Kauling: „Oxigena- tion of cellkultures" Bioprocess Engenieering 9 (1993) S.61-75, „Mischen und Rühren" Herausgegeben von M. Kraume, WILEY-VCH 2003 )
Zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung wurde der Einsatz von Sinterbegasern aus metallischen oder keramischen Werkstoffen mit Porenweiten bis zu 0.2 μm vorgeschlagen, mit denen sehr kleine Blasen scherarm erzeugt werden können. (D. Nehring, P. Czermak, J. Vorlop, H. Lübben: „Experimental study of a ceramic micro sparging aeration System in a pilot scale animal cell culture" Biotechnology Progress 20 (2004) 6, p.1710-1717, Hanshi, Qi, Konstantin Konstan- tiniov: „The Art & Science of Micro- Sparging in High-Density Perfusion Cultures of Animal Cells" 17th ESTAC meeting, Tylosand, Sweden, 2001 ). Die Sinterbegaser neigen jedoch beim Langzeiteinsatz zur Verblockung. Außerdem können Schaumprobleme entstehen, die den Einsatz von Antischaummitteln erfordern, was wiederum zu Ausbeuteverlusten in der Aufarbeitung führen kann.
Eine scherarme Methode der Sauerstoffversorgung stellt die Membranbegasung dar, bei der der Sauerstoff eine zwischen der Gasphase und Kulturmedium aufgespannte Membranwand passiert. Derartige Membranen lassen sich als Schläuche auf zylindrischen Korbstatoren aufwickeln. (HJ. Henzler, J. Kauling: „Oxigenation of cellkultures" Bioprocess Engenieering 9 (1993) S.61-75 , EP Al 0172478, WO Al 87/02054). Zur Unterbringung großer Austauschflächen werden die Schläuche mit möglichst geringem Abstand dicht nebeneinander platziert.
Der auf den Außendurchmesser des Schlauches D bezogene Abstand S zwischen den Schläuchen liegt bei suspendierten Zellen im Allgemeinen zwischen 0 < S/D < 1. Werden auf Trägermaterialien immobilisierte Zellen verwendet, können auch größere Abstände sinnvoll sein, um die Durchlässigkeit der Schlauchmatrix gegenüber den Trägerpartikeln zu gewährleisten. Verwendet werden sowohl vertikal als auch horizontal gewickelte Statoren. Eine vertikale Wicklung ist grundsätzlich vorzuziehen, um Ablagerungen auf den Schläuchen zu verhindern. Außerdem kann auf diese Weise nahezu die doppelte Schlauchfläche im Reaktor platziert werden. Mit Hilfe scherarmer radialfördernder Rührorgane wie Blatt- oder Ankerrührern werden die konzentrisch angeordneten Schlauchmembranen in radialer Richtung durchströmt, um den flüssigkeitsseitigen Stofftransportwiderstand zu minimieren.
Andere Reaktoren, sog. Hohlfaserraktoren, werden im Kreislauf an einen Mischreaktor ange- schlössen und von Medium durchströmt ( DE 195 37 033 Al, EP 0727 481 A2, DE 195 28 871 C2, US 6 001 585 A , US 5 443 985 A , WO 02/31108 Al) Hierbei ist ein ständiges Umpumpen der Kulturlösung zwischen dem Mischreaktor, in dem die Medienzufuhr und die pH-Einstellung erfolgt, und dem Begasungsreaktor erforderlich. Um einen hohen Stofftransport realisieren zu können muss der flüssigkeitsseitige Stofftransportwiderstand an den Membranen reduziert wer- den, was hohe Umpumpraten erfordert und damit Scherprobleme verursacht. Eine weitere Variante ist der Hubstrahlreaktor, bei dem die Membranflächen in vertikaler Richtung oszillierend bewegt werden. (Janine T. Bohlmann: „Entwicklung eines neuartigen Staustrahl- Membranreaktors für die Zellkulturtechnik mittels CFD" CIT, Nr. 75 (2003) S.131-135 ). Zu erwarten sind bei einer derartigen Ausführung im technischen Maßstab Probleme bei der Handhabung des kompli- ziert aufgebauten Membranstators sowie steriltechnische Probleme durch die Abdichtung der Axiallager. Aus den genannten Gründen erscheinen gewickelte, von einem koaxial angeordneten Rührer angeströmte Schlauchstatoren weiterhin als die technisch ausgereifteste und sicherste Lösung. AIs Schlauchmateπal hat sich Silikon gegenüber porösen Polymeren durchgesetzt. Gründe hierfür sind die hohe Gaspermeabihtät, die hohe thermische Beständigkeit und die homogen über die Länge der Schlauchsegmente von mehr als 50 m verteilten Schiaucheigenschaften, die auch nach einer Sterilisation erhalten bleiben. Die großen Schlauchlangen der Schlauchsegmente dienen der Verkürzung der zeitintensiven Herstellung der koaxialen Schlauchstatoren. Im Allgemeinen wird der Silikonschlauch nach einmaliger Verwendung verworfen, so dass der erhebliche Aufwand für die Herstellung eines Begasungskorbes nach jeder Fermentation erneut anfällt. Dem Vorteil des reduzierten Personalaufwandes durch Verwendung langer Schlauchsegmente stehen aber auch Nachteile entgegen. So erfordert die Beachtung einer Druckverlustobergrenze zur Schlauchbefes- tigung an Verteilersystemen die Verwendung großer Schlauchdurchmesser, um den proportional vom Verhältnis Schlauchlänge zu SohldUL.πdurohmet>->er abhängigen Druckabfall iiii Schlauchsegment zu begrenzen. Größere Schlauchdurchmesser wiederum führen zu einer festigkeitsbe- dmgten Vergrößerung der Wanddicke, die eine proportionale Vergrößerung des Diffusionswiderstandes beim Stofftransport durch den Schlauch verursacht Em weiteres erhebliches Problem stellt die Reproduzierbarkeit der Schlauchwicklung dar, die von dem nicht eindeutig bestimmbaren Kraftaufwand bei der Schlauchspannung abhangt Eine zu stramme Wicklung führt bei vertikaler Wicklung zu einer Querschnittsverengung an den Umlenkstellen und zu einer Veränderung des Druckprofϊls über der Schlauchlänge. Bei zu schwach gespannten Schläuchen besteht die Gefahr einer Beschädigung der Schläuche durch Kontakt mit dem Rührorgan. Em grundsätzh- ches Problem der Membranbegasung stellt die Maßstabsübertragung der mit dem Reaktorvolumen V1/3 abnehmenden spezifischen Schlauchoberfläche A/V dar, die damit den Fermentationsmaßstab nach oben hin begrenzt. Dieser Nachteil kann durch veränderte hydrodynamische Bedingungen im Fermenter, z.B. durch ein verbessertes Anströmen der Schläuche bei vergrößerter Rührerumfangsgeschwindigkeit, wegen der zunehmenden Scherbelastung und dem zusätzlichen, hydrodynamisch nicht beeinflussbaren Diffusionswiderstand nicht ausgeglichen werden.
Ausgehend vom Stand der Technik stellte sich nunmehr die Aufgabe diese für gewickelte Schlauchstatoren und andere Membranbegasungssysteme aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile zu vermeiden.
Diese Aufgabe wird überraschend einfach durch die erfindungsgemäße Vorrichtung, enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Schlauchmodul und eine entsprechende Halterungen gelöst.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit ein Schlauchmodul und eine entsprechende Vorrichtung zum Begasen eines flüssigen Mediums, bestehend aus einer Halterung und mindestens einem zugehörigen Schlauchmodul. Gegenstand dieser Anmeldung ist das entsprechende Schlauchmodul, gekennzeichnet durch die Zusammenfassung mehrerer parallel ausgerichteter Schlauchstücke in einer Kopf- und Fußhalte- rung, weiter auch Kopfstücke des Schlauchmoduls bzw. Schlauchmodulkop^stücke) genannt, welche durch geeignete Verbindungen an eine die Gaszu- und -abführung regelnde Halterung, angeschlossen werden können.
Die im erfϊndungsgemäßen Schlauchmodul verarbeiteten Schlauchstücke sind kurz, bevorzugt weisen sie im eingespannten Zustand eine Länge von 1-2 facher Statorhöhe auf. Die auf den Behälterdurchmesser D bezogene Statorhöhe H beträgt etwa bei 0.5 < H/D < 5 , wobei ein Bereich von 0.8 < H/D < 3 bevorzugt und ein H/D- Verhältnis von 2 besonders bevorzugt wird. Zur Rückströmung der Flüssigkeit vom Rand des Behälters in das Reaktorzentrum wird ein ausreichender Abstand des Stators zur Flüssigkeitsoberfläche und zum Reaktorboden benötigt. Dieser Abstand ist abhängig von den hydrodynamischen Förderbedingungen und beträgt günstigerweise zwischen 2 % und 20% der Füllhöhe.
Die im erfϊndungsgemäßen Schlauchmodul verarbeiteten Schlauchstücke sind üblicherweise gasdicht in den Kopf- und Fußstücken zu beiden Schlauchenden fixiert, bevorzugt durch einkleben mit einem geeigneten Kleber, besonders bevorzugt mit 2-Komponentenkleber oder Silikonklebern, geeignet sind z.B. handelsübliche Silikondichtmassen welche zu elastomeren Silikonpolymeren aushärten und die für pharmazeutische Prozesse geforderte FDA-Qualität und thermischer Beständigkeit von bis zu 134°C aufweisen, z.B. das RTV 8001 -System von GE Bayer SiIi- cones.
Der Außendurchmesser der erfmdungsgemäß verarbeiteten Schlauchstücke beträgt üblicherweise 0,1-10 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm.
Die Wandstärken der erfmdungsgemäß verarbeiteten Schlauchstücke betragen üblicherweise zwischen 0,05 und 2, bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5 mm.
Die Schlauchstücke werden in vertikal gespannten, ein oder mehrlagigen parallelen Bahnen eingebaut, wobei die Parallelisierung durch Klebestreifen hinter dem Schlauchmodulkopfstück oder bevorzugt das gegossene Schlauchmodulkopfstück selbst (s.z.B. Fig. 3 und 4 Elemente (12)/(22) - (11)/(23) - (11)/(21) - (12)/(20) oder Fig 9a Fig. 9b und Fig 9c Element (91)) bewerkstelligt wird.
Die Schlauchmodule und die Halterung, bevorzugt einen Ringstator, ergeben dabei zusammengesetzt eine Vorrichtung die Stator- und Begasungswirkung in sich vereint und ebenfalls Gegenstand dieser Anmeldung ist. Im Betriebszustand in einem entsprechenden Reaktor/Fermenter wird die erfϊndungsgemäße Vorrichtung von einem koaxial angeordneten Rührorgan angeströmt, welche eine ausreichende Durchmischung des Mediums gewährleistet.
Die Schlauchmodulkopfstücke der Schlauchmodule werden über Verbindungselemente an die Halterung angeschlossen, um die Zu- und Ableitung des Begasungsmediums zu ermöglichen. Derartige Verbindungselemente zwischen dem Schlauchmodulkopf und die Halterung sind beispielsweise Schlauch- oder Schraubverbindungen, Schlauchkupplungen oder günstigerweise Einrastelemente. Bei Schlauchverbindungen besteht beispielsweise die Möglichkeit den Schlauchmodulkopf durch einen weiteren Klebeschritt mit schlauchförmigem Ansatzstück auszu- führen, mit dem das Schlauchmodul leicht auf eine vom Stator zur Verfügung gestellte Schlaucholive aufgezogen werden kann. Bei Verwendung von Schlauchkupplungen wird der Schlauchmodulkopf in eines der beiden Kupplungsstücke eingeklebt. Trotz der etwas höheren Kosten empfiehlt es sich aus wartungstechnischer Sicht, die empfindlichere Kupplungsfassung für die Herstellung der als Einwegartikel konzipierten Begasungsmodule zu verwenden und das einfachere Gegenstück, den robusteren Kupplungsnippel, in den Stator einzubauen. Eine kraftschlüssige Verbindung mit dem Versorgungselement wird besonders bevorzugt über am Schlauchmodulkopf angebrachte Einrastelemente hergestellt, wobei mittels Flächenpressung der in den Schlauchmodulkopf eingegossenen Silikonoberfläche eine Abdichtung von Schlauchmodul und Versorgungselement gegen den Außenraum ermöglich wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Gesamtvorrichtung je eine Versorgungsstation mit Anschlüssen für die Gaszu- und -abfuhr zur Ankopplung der Schlauchmodulköpfe.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Versorgungsstationen für die Gaszu- und -abfuhr segmentiert, so dass sich Bereiche unterschiedlichen Druckniveaus zur separaten Optimierung von Sauerstoff- und Kohlendioxid Ver- und Entsorgung einrichten lassen. Li diesem Fall enthält jedes Segment einen eigenen Anschluss für die Gaszu- und -abfuhr.
Besonders bevorzugt als Halterung ist eine Statorkonstruktion, bei der die Gasver- und -entsor- gungsstationen gemeinsam im oberen Reaktorbereich untergebracht sind, wobei die Schläuche mit einer gegenüberliegenden Umlenkvorrichtung um 180° zwischen den Stationen umgelenkt werden
Besonders bevorzugt sind darüber hinaus Vorrichtungen mit einer Vorrichtung, die das Einziehen der Schläuche durch das Rührorgan verhindert. Die Schläuche der erfindungsgemäßen Schlauchmodule bestehen aus einem gasdurchlässigen Kunststoff, bevorzugt sind die aus dem aus dem Stand der Technik bekannten gasdurchlässigen und thermisch stabilen Silikonmembranen.
Abbildungen:
Die vorliegende Erfindung wird mit Hilfe der Abbildungen 1 bis 9 erläutert, ohne sich darauf zu begrenzen.
Fig. 1: Reaktor mit Membranmodulen
Fig. 2: Anströmung der Modulmembranen
Fig. 3: Einlagiges Membranmodul
Fig. 4: Mehrlagiges Membranmodul
Fig. 5 : Verbindung des Schlauchmodulkopfes mit dem Versorgungselement
Fig. 6: Einseitige Versorgungsstation mit gegenüberliegender Umlenkvorrichtung für die Schlauchmembranen
Fig. 7: Reaktor mit einseitiger Versorgungsstation, Umlenk- und Schutzvorrichtung für die Schlauchmembranen
Fig.8: Herstellung eines Schlauchmoduls, Wickeln einer Schlauchmatte auf Rohrstück (Fig. 8a), Befüllung eines Modulkopfes über Rohrstück (Fig. 8b)
Fig. 9: Mehrlagiges, einseitig versorgbares Begasungsmodul mit Aufnahme beider Schlauchenden in einem einzigen Schlauchmodulkopf, Seitenansicht der Aufnahme der Schlauchenden und Schlauchumlenkung (Fig. 9a), Draufsicht auf Schlauchmodulkopf (Fig. 9b) und Modulanschluss an einseitige Versorgungsstation über Einrastelemente (Fig. 9c)
- -
Bezugszeichen:
(1) Rührwelle (40) Überwurfmutter
(2) Rührer (41) Anschlussstück
(3) Schlauchmodul (42) O-Ring
(4), (5) Versorgungsleitung (50) Verbindungselement (6), (7) Gasver- und -entsorgung (51) Umlenkring
(8) Statorhöhe (52) Versorgungsring
(9) Verbindungselemente (54) Haltering
(10) Schläuche (70) Silikonstreifen
(11), (12) Schlauchmodulköpfe (71) Rohr
(13) Abstand der Schläuche in einer Lage (72) Ringfassung
(14) Abstand zwischen den Schlauchlagen (73) Kopfraum
(15) Klebemasse (74) Linie
(20), (21), (22), (23) Schlauchmodulkopfstücke (90) Versorgungselement
=Mundstücke (91) Schlauchmodulkopf
(30) Radiale Richtung (92) Silikonoberfläche
(93) Einrastelement
Die Schlauchmodule können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Zunächst werden die auf Spulen aufgewickelten Schläuche mit möglichst gleicher Spannung auf einen möglichst gleichmäßig rotierten Wickelstator in parallelen Bahnen dicht nebeneinander aufgewickelt. Die Spannung der Schläuche kann mit moderater Genauigkeit vom Gewicht einer losen, in der Höhe möglichst lagestabilen (Beschleunigungskräfte) Rolle vorgegeben werden. Der Umfang des Wickelstators ist so dimensioniert, dass er der Länge der eingespannten Schlauchmodule zuzüglich eines Verschnittverlustes entspricht. Die Größe des Verschnittverlus- tes wird hauptsächlich durch Spannungsunterschiede beim Aufwickeln der Schläuche auf den Wickelstator verursacht und beträgt zwischen 10 und 30% je nach Gleichmäßigkeit der Aufwicklung. Nach dem Aufwickeln werden die Schläuche mit einem dünnen Silikonstreifen von ca. 1 - 5 mm Dicke und mit einer Breite von ca. 5- 20 mm miteinander verbunden. Die Auftragung der Streifens kann ohne große Genauigkeitsanforderungen mit einem Spachtel erfolgen, mit dem die Silikonmasse - geeignet sind z.B. handelsübliche Silikondichtmassen welche zu elastomeren Silikonpolymeren aushärten und die für pharmazeutische Prozesse geforderte FDA-Qualität und thermischer Beständigkeit von bis zu 134°C aufweisen z.B. das RTV 8001 -System von GE Bayer Silicones - in die Schlauchzwischenräume gedrückt werden kann. Nach dem Aushärten werden die Schläuche 90° gegen die Wickelrichtung entlang des Silikonstreifens durchgeschnitten. Der Silikonstreifen seinerseits wird anschließend auf die gewünschte Breite parallel der zum Schlauchmodul zusammenzufassenden Schläuche zugeschnitten. Die gewünschte Schlauchlänge ergibt sich aus der Distanz zwischen den Schlauchmodulköpfen abzüglich einer Differenzlänge zur Spannungserzeugung der moderat eingespannten Modulschläuche. Zur endgültigen Fixierung der zu parallelen Bahnen ausgelegten Schläuche wird mindestens ein weiterer Silikonstreifen zur Fixierung der gegenüberliegenden Schlauchende angebracht. Bei einer Umlenkung der Schläuche über eine Umlenkvorrichtung empfiehlt sich die Schläuche in diesem Bereich mit einem weiteren Streifen zu fixieren. Neben der Parallelausrichtung der Schläuche besteht hierdurch der Vorteil des mechanischen Schutzes der bei bevorzugten kleinen Wandstärken gegen Berührung empfindlicheren Schläuche. Der Einsatz weiterer Fixierungsstreifen zur Parallelisierung wird nicht empfohlen, da diese zu einer Reduzierung des Sauerstoffeintrages führen. Zur Verklebung der Schläuche in den Schlauchmodulkopfstücken können, wie in Fig.8 a und Fig 8 b gezeigt wird, die Modulbahnen im Bereich der Schlauchenden entlang des Silikonstreifens (70) auf einen stabilen zylindrischen Träger z.B. ein Rohr (71) aufgerollt werden, dessen Innendurchmesser so dimensioniert ist, dass eine Zugabe der hochviskosen Silikon-Klebemasse möglich ist. Das aufgerollte Schlauchbündel wird in eine Ringfassung (72) gegen den Silikonstreifen (70) dichtend eingeführt. Ringfassung (72) und Kopfraum (73) werden zusammengeführt und die Klebemasse (15) in das vertikal aufgehängte Schlauchmodul von untern eingespritzt. Nach dem Aushärten wird die Ringfassung wenige mm vom Schlauchmodulkopf abgezogen und unmittelbar dahinter entlang der Linie (74) mit einem Messer getrennt. Eine weitere Fassung der Schläuche ist in Fig. 9a, 9b und 9c gezeigt. Wie in Fig. 9a und Fig 9b dargestellt, werden beide Enden der gewickelten und mit den Silikonstreifen zu Matten verbundenen Schläuche (10) in einen einzigen Schlauchmodulkopf (91) mit der Silikon-Klebemasse (15) derart eingeklebt, dass sich innerhalb des Schlauchmodulkopfes (91) eine in der Höhe exakt definierte Silikonoberfläche (92) einstellt. Der Schlauchmodulkopf kann wie Fig. 9c zeigt, nach dem Aushärten z.B. mittels der Einrastelemente (93) mit einem als Gegenstück gestalteten Versorgungselement (90) kraftschlüssig verbunden werden. Hierdurch wird die Silikonoberfläche (92) im Bereich der Kontaktflächen zum Versorgungselement (90) derart gepresst, dass die Kanäle (4) und (5) des Versorgungselementes (=Versorgungsleitung) gegeneinander und gegen den Außenraum abgedichtet werden. Die Schlauchmodulköpfe (91) und Versorgungselemente (90) können wie in Fig. 9 a, b und c gezeigt in gerader oder zum Einbau in einen runden Begasungsstator bevorzugt in gebogener Form eingesetzt werden.
Analog zu WO 03/020919 A2 Seite 4 Zeilen 23-26, Seite 29 Zeilen 22-28, Seite 30 Zeilen 28-31 und Seite 31 Zeile 1 sowie Anhang Seite 3, Fig.3 -werden die Schläuche der Schlauchmodule mittels ringförmiger Halterungen im Reaktor aufgespannt, die durch vertikale Verstrebungen - - miteinander zu einem Ringstator verbunden werden, der üblicherweise vollständig aus Edelstahl gefertigt, ist. Sich abgrenzend von diesem Stand der Technik dient der erfindungsgemäße Ringstator als Einbau- und Versorgungsvorrichtung für die Schlauchmodule und ist hierzu mit den notwendigen Anschlüssen für die Gaszu- und -abfuhr ausgerüstet. Außerdem bieten die HaI- terungen Anschlüsse zur Aufnahme von Schlauchmodulen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Stator" nach der Modulbestückung über Abstandhalter auf dem Reaktorboden aufgestellt und zusätzlich mit 3 bis 4 in mindestens 2 Ebenen angebrachten seitlichen Abstandhaltern zentrisch ausgerichtet. Eine exakte Ausrichtung zum Rührer ist zwingend notwendig, um eine spätere Beschädigung der Schläuche durch die in geringem Abstand an diesen vorbeistrei- chenden Rührblätter zu vermeiden. Die Anschlüsse für die Gaszu- und -abfuhr können nach der Aufstellung des Stators auf einfache Weise durch Schlauchleitungen innerhalb des Fermenters hergestellt werden, wozu der Ringstator mit entsprechenden Anschlussstutzen, z.B. Schlaucholiven, ausgeführt ist. Eine feste Verankerung des Ringstators im zur Montage abzunehmenden Fermenterdeckel über mindestens 2, vorzugsweise jedoch mindestens 3, Verankerungspunkte ist ebenfalls möglich. In diesem Fall können die Verbindungen steril durch den Deckel in den Nicht- Sterilbereich nach außen herausgeführt werden und als Leitungen für die Gasver- und Entsorgung genutzt werden. Eine feste Aufhängung des Ringstators und des Rührorgans im Deckel ist aus Gewichtsgründen und wegen der geforderten Präzision bei der Einführung in den Reaktorraum zur Vermeidung einer Schlauchbeschädigung nur bei kleineren Reaktoren empfehlenswert. Oberhalb eines Fassungsvermögens von 100 L- wird daher die Anwendung des am Boden gelagerten Ringstators und ebenso eines am Boden gelagerten Rührorgans empfohlen.
Gegenüber gewickelten Statoren kann erfϊndungsgemäß eine wesentliche Vereinfachung der Statorbelegung sowie eine erhebliche Steigerung des Stofftransportes durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Schlauchmodule erreicht werden, in welchen parallel geführte Begasungs- schlauche an beiden Enden in einer die Gaszu- bzw. -ableitung regelnden Halterung angebracht sind.
In Fig. 1 werden beispielhaft für erfϊndungsgemäß konstruierte Module die Schlauchmodule (3) gezeigt. Die Schlauchmodule (3) werden zu ihrer Verwendung an die ringförmige Versorgungsleitung (4) und (5) für die Gasver- und -entsorgung angeschlossen, die z.B. mit den Verbindungs- dementen (9) zu einem Begasungsstator verbunden werden können. Bei den Schlauchmodulen (3) werden anstelle langer Schlauchsegmente erfϊndungsgemäß kurze Schlauchstücke mit einer Länge von mindestens einer einfachen bevorzugt aber der doppelten Statorhöhe (8) verwendet.
Vergleichbar einem vertikal gewickelten Schlauchstator können die zu Schlauchmodulen zu- sammengefassten, im Begasungsstator eingespannten Schläuche (10) (s. Fig. 3 und 4) mittels eines auf die Rührwelle (1) koaxial angeordneten scherarmen Rührers (2), bevorzugt eines An- kerrührers, vom Fermentationsmedium in radialer Richtung (30) angeströmt werden (s. Fig. 2). Zur Herstellung der Schlauchmodule werden die Schlauchstücke, wie Fig. 3 zeigt, zu beiden Enden dicht in die Schlauchmodulköpfe (11) und (12) eingefasst. Die Einfassung kann z.B. durch Eingießen in einen Klebstoff erfolgen. Als Kleber (15) können Zweikomponentenkleber auf Polymer- oder Silikonbasis verwendet werden, die für pharmazeutische Prozesse mit der geforderten FDA-Qualität und thermischer Beständigkeit von bis zu 1340C handelsüblich verfügbar sind.
Um die optimale Funktion der Membranbegaser zu gewährleisten, ist die Aufrechterhaltung einer definierten Porosität der vom Medium durchströmten Schlauchmatrix zwingend erforderlich. Hierzu ist es notwendig, die Schlauchstücke zu parallelen Schlauchreihen auszurichten. Zur Pa- rallelisierung der Schläuche können z.B. die in Fig. 3 und Fig. 4 gezeigten Mundstücke (20), (21), (22) und (23) verwendet werden. Doch auch bereits eine Anbringung eines einfachen Klebestreifens in der Nähe der Schlauchmodulköpfe (11) und (12) erfüllt diese Funktion vergleich- bar gut. Die Anordnung der Schläuche (10) kann einschichtig in einer einzelnen Lage (s. Fig. 3) oder zur Oberflächenvergrößerung auch mehrschichtig in mehreren parallelen Lagen erfolgen, wie in Fig. 4 gezeigt. Die Durchmesser der Schläuche (10), die wegen der thermischen Beständigkeit und der auf dem Markt verfügbaren FDA-zugelassenen Produkte bevorzugt aus dem Werkstoff Silikon bestehen, sollten zwischen 0.1 und 5 mm liegen. Bevorzugt werden jedoch kleine Schlauchdurchmesser ab Durchmessern von 0.7 mm eingesetzt, die bei einer Wandstärke von kleiner gleich 0.1 mm, vergleichbare Festigkeiten wie Schläuche mit einem Außendurchmesser von 3 mm und einer Wandstärke von 0.5 mm aufweisen, die aber andererseits einen fünffach verbesserten transmembranen Stofftransport ermöglichen.
Zur gasdichten Befestigung der Schlauchmodulköpfe (11) und (12) an den Versorgungsleitung für die Gasversorgungsleitungen (4) und (5) bestehen zahlreiche Möglichkeiten.
Fig. 5 zeigt beispielhaft, jedoch die Erfindung nicht einschränkend, eine Befestigungsmöglichkeit mit Überwurfmutter (40), mit der ein an den Schlauchmodulköpfe (11), (12) angebrachter Anschlag (43) gegen das zylindrische Anschlussstück (41) der Versorgungsleitungen (4) oder (5) angezogen werden kann. Die Abdichtung sollte in diesem Fall über einen O-Ring (42) erfolgen. Auch andere Verbindungen z.B. über kommerziell erhältliche Schlauchkupplungen sind denkbar, ebenso wie eine simple Schlauchverbindung zwischen den zylindrischen Anschlussstücken (41) und den zylindrischen Schlauchmodulköpfen (11), (12), die in diesem Fall günstigerweise den gleichen Außendurchmesser besitzen sollten. Die Fig. 6 und 7 zeigen beispielhaft, jedoch die Erfindung nicht einschränkend, die Befestigung der Schlauchmodule (3) mittels der Schlauchmodulköpfe (11) und (12) an einen gemeinsamen Versorgungsring (52), der mit den Versorgungsleitungen (4) und (5) für die Gasver- und -entsorgung (6) und (7) ausgestattet ist. Bei dieser Anordnung besitzen die Module eine Schlauchlänge, die etwa der doppelten Statorhöhe (8) entspricht. Vorteil der Anordnung ist die Vergrößerung der Schlauchoberfläche bei einlagiger Modulbauweise (s. Fig. 3) sowie eine Verringerung des Ablagerungsrisikos der in den unteren Versorgungsleitung (5) eingespannten Schlauchmodulköpfe (11) (s. Fig. 2, 3, 4). Bei der Anordnung der Module gemäß Fig. 6 und 7 erfolgt der Partikelaustrag analog zu normalen vertikal gewickelten Schlauchstatoren, indem die Schläuche auf halber Schlauchlänge ein- oder mehrlagig um den Umlenkring (51) herumgeführt werden.
Hierbei ist Umlenkring (51) mittels der Verbindungselemente (50) mit dem Versorgungsring (52) zu einem Schlauchstator verbunden. Die Schlauchspannung kann bei dieser Anordnung derart herabgesetzt werden, dass eine Bewegung der Schläuche im Bereich des Umlenkrings (51) bei der Anströmung durch das Rührer (2) zugelassen wird, was den Partikelaustrag deutlich gegenüber stramm gewickelten Statoren begünstigt. Um die Gefahr des Einziehens der beweglichen Schläuche in die Rührzone zu verhindern, ist es erforderlich, den Bewegungsspielraum der Schläuche durch einen oder mehrere Halteringe (54) zu begrenzen. Einer Ablagerung der Partikel oberhalb des Versorgungsrings (52) kann konstruktiv durch den Einbau von Abrutschflächen oder am einfachsten, wie in Fig. 6 gezeigt, bei entsprechend über den Versorgungsring (52) nach oben verlängerten Rührblättern des Rührers (2) durch An- bzw. Überströmen erfolgen.
Fig. 9a, Fig. 9b und Fig. 9c zeigen beispielhaft, jedoch die Erfindung nicht einschränkend, eine weitere Befestigungsmöglichkeit des Schlauchmodulkopfs (91) mittels der am Modulkopf angebrachten Einrastelemente (93) an einem als passendem Gegenstück ausgeformten Versorgungs- element (90). Die Abdichtung erfolgt nach dem Einrasten durch die Flächenpressung einer in den Modulkopf (91) mit definierter Höhenlage der Oberfläche (92) der eingegossenen Silikon- Klebemasse (15), mit der gleichzeitig die Schläuche (10) in den Schlauchmodulkopf (91) eingeklebt werden.
Bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevorzugt sind Ausführungsformen, welche von den unter bevorzugt, besonders bevorzugt oder ganz besonders bevorzugt genannten Parametern, Verbindungen, Definitionen und Erläuterungen Gebrauch machen.
Die in der Beschreibung aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Definitionen, Parameter, Verbindungen und Erläuterungen können jedoch auch untereinander, also zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Überraschenderweise ist mit den erfindungsgemäßen Modulen die Begasung von Zellkulturbrühen mit deutlich höherer Zelldichten als bei herkömmlichen Begasungstechniken möglich.
Die prozesstechnischen Vorteile der mit Schlauchmodulen ausgerüsteten Statoren gegenüber gewickelten Statoren leiten sich aus der Verwendung deutlich verkürzter Schlauchlängen ab. Da der Druckverlust vom Längen zu- Durchmesserverhältnis L/D des Schlauchsegmentes abhängt, kann bei einer Längenreduzierung eine proportionale Verringerung des Schlauchdurchmessers ohne Druckverlustanstieg realisiert werden. Eine Verringerung des Schlauchdurchmessers wiederum führt bei gleichem von den Schläuchen im Reaktor beanspruchten Volumen zu einer Vergrößerung der spezifischen Schlauchoberfläche. Ein weiterer entscheidender Vorteil besteht in der sich, festigkeitsbedingt, proportional mit abnehmendem Schlauchdurchmesser verringernden erforderlichen Wandstärke der Schläuche. Hieraus folgt eine Verringerung des Diffusionswiderstandes im Schlauch, der bei einer guten Anströmung der Membranen durch das Rührorgan den Sauerstoffeintrag limitiert. Ein dritter Vorteil besteht im konstruktiv bedingt höheren über der gesamten Schlauchlänge realisierbaren Überdruck kurzer Schlauchstücke gegenüber langen ge- wickelten Schläuchen, bei denen der für den Sauerstofftransport maßgebliche Differenzdruck zwischen der Schlauchinnen- und -außenseite über der Schlauchlänge deutlich abfällt. Neben dem verbesserten Sauerstofftransport in das Medium bietet sich die Möglichkeit, selektiv die CO2-Desorption durch ein zweites, bei niedrigeren Drücken, ggf. sogar im Unterdruckbereich betriebenes Versorgungsnetz zu verbessern.
Der durch den verbesserten Stofftransport für Sauerstoff und CO2 gewonnene Freiraum kann zur Versorgung einer größeren Zelldichte, zur Maßstabsvergrößerung und / oder zur Reduzierung der Schergeschwindigkeit in den Reaktoren infolge einer Reduzierung des Leistungseintrages genutzt werden. Überraschenderweise lässt sich die sehr aufwendige Herstellung eines Schlauchstators von 1-2 Tagen durch die erfindungsgemäße Bauweise auf eine Dauer von wenigen Minuten re- duzieren. Zusätzlich kann die Reproduzierbarkeit der Schlauchbelegung durch den Einsatz qualifizierter Wegwerfmodule deutlich gegenüber gewickelten Schlauchstatoren gesteigert werden, bei denen die Schlauchspannung vom Bedienungspersonal nicht exakt eingestellt werden kann.
Die erfindungsgemäße Schlauchmodule eignen sich prinzipiell für den Einsatz in einer beliebigen Gaszuführung erfordernden Reaktion, insbesondere jedoch für die Begasung empfindlicher Zellkulturbrühen in der biotechnischen Verfahrenstechnik, wo die besonders schonende Begasung gemäß vorliegender Erfindung ihre ganzen Vorteile ausspielen kann.

Claims

Patentansprüche
1. Schlauchmodul, gekennzeichnet durch die Zusammenfassung mehrerer parallel ausgerichteter Schlauchstücke in einer Kopf- und Fußhalterung, welche durch geeignete Verbindungen an einen die Gaszu- und -abführung regelnden Halterung angeschlossen wer- den können.
2. Schlauchmodul gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Schlauchstücke eine Länge von 1-2 facher Statorhöhe besitzen.
3. Schlauchmodul gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schlauchenden der Schlauchstücke gasdicht in der Kopf- und Fußhalterung fixiert sind.
4. Schlauchmodul gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der
Einsatz der Schlauchstücke in vertikal gespannten, ein- oder mehrlagigen parallelen Bahnen angeordnet sind.
5. Vorrichtung, bestehend aus einer Halterung und mindestens einem zugehörigen Schlauchmodul gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
6. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie von einem koaxial angeordneten Rührorgan angeströmt wird.
7. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kopfstücke der Schlauchmodule durch Schraubverbindung, mit Schlauchverbindung, mit Schlauchkupplung oder Einrastelementen an die Halterung angeschlossen sind.
8. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Halterung ein Stator mit gegenüberliegender Umlenkvorrichtung zur Gasversorgung (Zu- und Abgas) von oben und Schlauchumlenkung unten ist.
9. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Haltevorrichtungen zur Verhinderung eines Einziehens der Schläuche durch das Rühror- gan versehen ist.
10. Verwendung der Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9 zur Begasung flüssiger Medien, insbesondere einer Zellkulturbrühe.
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