EP1933844A1 - Kombination - Google Patents

Kombination

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Publication number
EP1933844A1
EP1933844A1 EP06792208A EP06792208A EP1933844A1 EP 1933844 A1 EP1933844 A1 EP 1933844A1 EP 06792208 A EP06792208 A EP 06792208A EP 06792208 A EP06792208 A EP 06792208A EP 1933844 A1 EP1933844 A1 EP 1933844A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
component
components
use according
medicament
prevention
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06792208A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Olaf Weber
Karl Ziegelbauer
Ludwig Steindl
Heike Wagner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1933844A1 publication Critical patent/EP1933844A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a combination comprising at least one nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and at least one proton pump inhibitor for the prevention and / or treatment of tumor diseases, drugs containing them and their preparation.
  • NSAIDs nonsteroidal antiinflammatory drugs
  • proton pump inhibitor for the prevention and / or treatment of tumor diseases, drugs containing them and their preparation.
  • FAP familial adenomatous polyposis
  • adenomatous polyps are estimated at about 33% 50% of the total population around the age of 50 and around 50% at the age of 70 (Williams AR, BaIasororiva BA, Day DW, Polyps and Cancer of the Long Bowel: a necropsy study in Liverpool, Gut. 23, 835-842). Histologically, neoplasms are adenomas.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • O-acetylsalicylic acid has been shown to be prophylactic in the development of colon cancer, breast cancer, and in experimental models of lung cancer (Harris RE, Kasbari S, Farrar WB, Prospective study of nonsteroidal anti-inflammatory and breast cancer., Oncology Reports 1998, 6, 71-73 Rioux N., Castonguay A. Prevention of NNK-induced lung tumorigenesis in AJJ mice by acetylsalicylic acid and NS 398. Cancer research 1998, 58, 5354 to 5360).
  • high doses or long-term use of NSAIDs may cause undesirable side effects in, for example, the gastrointestinal area (Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, N Engl J Med 1999; 340: 1888-1899 (Erratum, N Engl J med 1999; 341: 548).
  • the object of the present invention is to provide a combination for the prevention and / or treatment of tumor diseases comprising an NSAID, wherein NSAID-related undesired side effects are reduced.
  • the present invention relates to a combination comprising at least one NSAID as component A and at least one proton pump inhibitor as component B for the prevention and / or treatment of tumor diseases.
  • NSAID non-steroidal antiinflammatory drugs
  • NSAIDs are, for example, aceclofenac, acetaminophen, o-acetylsalicylic acid, alclofenac, alminprofen, amfenac, ampiroxicam, amtolmetinguacil, anirolac, antrafenin, azapropazone, benorilate, bermoprofen, bindarit, bromfenac, bucloxin acid, bucolome, bufexamac, bumadizone, butibufen, Butixrate, Carbasalate Calcium, Carprofen, Cinmetacin, Cinnoxicam, Clidanac, Clobuzarite, Deboxamet, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Diclofenac, Diflunisal, Eltenac, Enfenamic Acid, Eat Salate, Et
  • NSAIDs are acetaminophen, o-acetylsalicylic acid, clidanac, diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen and sulindac. Particularly preferred as the NSAID is o-acetylsalicylic acid.
  • proton pump inhibitor generally stands for all substance classes listed under this term in the prior art.
  • Proton pump inhibitor is, for example, ranitidine, famotidine, pantoprazole, lansoprazole, esomeprazole, omeprazole and rabeprazole.
  • Pantoprazole, rabeprazole, lansoprazole, esomeprazole and omeprazole are preferred as proton pump inhibitors.
  • Particularly preferred proton pump inhibitors are lansoprazole, esomeprazole and omeprazole.
  • the compounds present in the combination according to the invention can also be used in the form of their salts, solvates and solvates of the salts, as long as they are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds present in the combination according to the invention can also exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers), depending on their structure.
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoracetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methyl-mo ⁇ holin, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amine
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the erfindunbe combination can be used for the prevention and / or treatment of tumor diseases.
  • tumor diseases are cancerous diseases of the organs of warm-blooded organisms and their precursors, in particular tumor diseases, in which therapeutic effects can be achieved by inhibiting Cox-1 and / or Cox-2.
  • tumor diseases are carcinomas of the gastrointestinal tract and its appendages such as the liver, pancreas, especially the small intestine, the colon, the rectum and their precursors.
  • Precursors are changes that are not yet cancerous, preferably colon polyps, for example, adenomatous intestinal polyps.
  • tumor diseases in the context of the invention are lung cancers, tumors of the skin, in particular melanomas, prostate cancers, breast cancers, skeletal tumors, lymphatic tumors, tumors of the ovaries, tumors of the endocrine system and tumors of the central nervous system.
  • the combination according to the invention can be used for the prevention and / or treatment of lung carcinomas, breast cancers, tumors of the ovaries and carcinomas of the gastrointestinal tract such as the small intestine, the colon and the rectum.
  • the combination according to the invention can be used for the prevention and / or treatment of familial adenomatous polyposis (FAP), familial non-polyposis tumor disease (HNPCC), as well as primary or secondary chemoprevention and therapy of colorectal carcinoma ,
  • FAP familial adenomatous polyposis
  • HNPCC familial non-polyposis tumor disease
  • Primary prevention means the protection of patients from a first disease that causes organ damage.
  • Secondary prevention in this context means the protection of patients who have already suffered organ damage as a result of a tumor disease from a new tumor disease.
  • the synergistic effect of the combination according to the invention is preferably observed when the combination according to the invention contains 0.1 to 20 mg / kg, in particular 0.5 to 15 mg / kg of active ingredient of component A and 0.01 to 15 mg / kg, in particular 0.05 to 10 mg / kg of active ingredient of component B in each case based on kg body weight of the patient when administered orally.
  • the synergistic effect of the combination according to the invention is preferably observed when the combination according to the invention as NSAID o-acetylsalicylic acid in a dosage of 25 to 1500 mg, preferably in a dosage of 75 to 750 mg, and as proton pump inhibitor omeprazole in a dosage of 5 to 100 mg, preferably in a dosage of 15 to 50 mg, more preferably in a dosage of 20 to 40 mg, pantoprazole in a dosage of 5 to 100 mg, preferably in a dosage of 15 to 50 mg, more preferably in a dosage of 20 to 40 mg, lansoprazole 5 to 100 mg, preferably in a dosage of 10 to 50 mg, more preferably in a dosage of 15 to 30 mg, or esomeprazole in a dosage of 5 to 100 mg, preferably in one Dosage of 15 to 50 mg, more preferably in a dosage of 20 to 40 mg.
  • a combination comprising as component A o-acetylsalicylic acid and as component B pantoprazole, lansoprazole, esomeprazole or omeprazole.
  • Particularly preferred is a combination comprising as component A o-acetylsalicylic acid and as component B lansoprazole or omeprazole.
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is preferably observed when the components A and B of the combination according to the invention are present in a ratio of 2: 1 to 100: 1, preferably 2: 1 to 40: 1, based on A and B.
  • Ratio in the sense of the invention is understood to mean the weight ratio of the individual components, unless stated otherwise.
  • the combination according to the invention is furthermore distinguished by a surprisingly good compatibility.
  • the combination of the invention is preferably used in human medicine, but is also suitable for veterinary medicine, in particular for the treatment of mammals.
  • the administration of the combinations according to the invention may be parenteral, topical or oral, preferably topical or oral, more preferably oral.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswen combination for the preparation of dosage forms for the prevention and / or treatment of tumor diseases.
  • Combinations within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations), and combination packs containing the components separately, understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for treatment or prophylaxis
  • the individual components can then be administered in different dosage forms. present (eg in different tablets and / or capsules), which are then used simultaneously or at different times for the treatment or prophylaxis of the same disease.
  • the active compounds of components A and B can be converted in a known manner in the form of medicaments or dosage forms into the customary formulations, which may be liquid or solid formulations. Examples are tablets, dragees, pills, capsules, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, juices, ointments, creams, powders and solutions.
  • impregnated patches or dressings can be used with the combination according to the invention. Rules for the preparation of these administration forms containing the combination according to the invention are known to the person skilled in the art.
  • the erf ⁇ ndungsdorfen combinations are well tolerated and partially effective even at low dosages, the most diverse formulation variants can be realized.
  • the individual components A and B need not necessarily be taken at the same time, but a staggered intake to achieve optimal effects may be advantageous.
  • the components are each in separate containers, e.g. may be tubes, vials or blister packs.
  • Such separate packaging of the components in a common primary packaging is also referred to as a kit.
  • fixed combination should be understood here to mean those dosage forms in which the components are present together in a defined quantitative ratio
  • Such fixed combinations can be realized in the liquid or solid formulations already mentioned, for example as solutions, capsules or tablets.
  • the combinations according to the invention are dosed up to 3 times a day, preferred are those combinations which allow a 1 to 2 times daily application.
  • the active ingredients of components A and B are particularly suitable to be formulated in a fixed combination in the form of a solid peroral dosage form. It is well known that patient compliance depends critically on the number of dosage forms per administration and the size and weight of the (solid peroral) dosage form. Therefore, both the number of different medicines to be taken separately should be as low as possible (the advantage of a fixed combination on), as well as the size and weight of a solid peroral dosage form to be as small as possible with full therapeutic potency, to make the intake as comfortable as possible for the patient. This allows fixed combinations in the form of solid peroral pharmaceutical formulations with minimal size and minimum weight realized. Accordingly, the fixed combinations according to the invention offer the highest possible patient compliance and thereby decisively improve the safety and reliability of a therapy.
  • the drug release can be controlled.
  • the above-mentioned temporal decoupling of the onset of action can also be realized in fixed combinations.
  • the solid peroral dosage forms listed here are prepared according to the general standard procedures.
  • Ingredients are those which are pharmaceutically accepted and physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), sugars (eg lactose), sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol), inorganic fillers (eg calcium phosphates), binders (eg polyvinylpyrrolidone , Gelatin, starch and cellulose derivatives), as well as all other auxiliaries which are needed for the preparation of pharmaceutical formulations of the desired properties, eg Lubricant (magnesium stearate), e.g.
  • Lubricant magnesium stearate
  • Disintegrants e.g., cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose
  • Wetting agents e.g., sodium lauryl sulfate
  • Retarding agents e.g., cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives
  • Stabilizers e.g. Flavors, eg. Color pigments.
  • Liquid formulations are also prepared by standard method with pharmaceutically acceptable excipients and contain the active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml.
  • auxiliaries in these liquid formulations are: solvents (eg water, alcohol, natural and synthetic oils, eg medium-chain triglcerides), solubilizers (eg glycerol, glycol derivatives), wetting agents (eg polysorbate , Sodium lauryl sulfate), as well as other auxiliaries, which are needed for the preparation of pharmaceutical formulations of the desired properties, eg viscosity increasing agents, e.g. pH corrigents, e.g. Sweeteners and flavors, e.g. Antioxidants, e.g. Stabilizers, e.g. Preservative.
  • solvents eg water, alcohol, natural and synthetic oils, eg medium-chain triglcerides
  • solubilizers eg glycerol,
  • Main constituents of the casings of capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethylcellulose. - -
  • the oral route of administration is preferred.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the components A and B, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • components A and B according to the invention which contain the two components in crystalline (ground or micronized) and / or amorphous and / or dissolved form are suitable .
  • Influence on absorption from the gastrointestinal tract may e.g. about the dissolution rate and thus the particle size of the components A and B are used.
  • Suitable forms of application include (enteric) coated or uncoated tablets, gelatin hard capsules, HPMC, pullulan or other materials, soft gelatin capsules, powders, granules and pellets.
  • controlled-release formulations are suitable. These include, for example, scaffold tablets, erosion matrix tablets, tablets or minitablets with diffusion-controlling coating, capsules with pellets, granules or tablets with diffusion-controlling coating, capsules with eroding pellets, granules or tablets and osmotically releasing tablets.
  • scaffold tablets erosion matrix tablets, tablets or minitablets with diffusion-controlling coating
  • capsules with pellets, granules or tablets with diffusion-controlling coating capsules with eroding pellets, granules or tablets and osmotically releasing tablets.
  • the components A and B used according to the invention can be converted into the stated application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • the two components in the dosage form can be spatially separated.
  • the two components or a powder, granules or a pellet preparation, the or at least one of the two Contains components to coat with polymer and subsequently processed into a tablet or capsule.
  • component B Owing to the pH-dependent instability of component B, it is preferable to coat the formulation stage containing this component (eg active ingredient crystals, granules, pellets or minitablets, see later) or the entire formulation with an enteric coating. Coatings in the sense of this invention are in particular film coatings. The process of painting follows general standard procedures and requires the addition of other auxiliaries.
  • softeners for example polyethylene glycols, triacetin, glycerol, dibutyl phthalate
  • dyes / pigments eg titanium dioxide, iron oxide
  • release agents eg, Talc, fumed silica, silica gel, magnesium stearate, glycerol monostearate.
  • the coating is carried out by spraying a suspension, preferably on an aqueous basis. An exchange of the water by a suitable organic solvent is possible. A corresponding coating can be done at different points of the manufacturing process.
  • a further coating for example in the form of a sugar or film coating, can also take place at the end of the production process.
  • the preferred film formers at this point are, for example, modified celluloses, polymethacrylates and polyvinylpyrrolidone.
  • a delayed, controlled release of components A and / or B may be particularly advantageous. This can lead to an improved pharmacological effect, reduce the occurrence of undesired side effects or contribute to a therapy simplification for the patient.
  • the invention therefore also formulations which contain both components and deliver both components or one of the two components in a controlled manner. In this case, both component A and component B, only component A or component B can be delivered in a controlled manner, while in the latter two cases, the other portion is released quickly.
  • the fixed combination according to the invention is inter alia a formulation which releases the components A and / or B quickly.
  • fast-release formulation such a formulation (eg tablet, capsule, sachet) which releases> 80% of its containing active substance doses within 30 minutes (UV-detection device; release medium 900 ml 0, 1 N hydrochloric acid or acetate buffer pH 4.5 ⁇ surfactant, rotation speed 75 rpm) be applied to this invention up to three times a day; preferred is a combination that allows 1 to 2 times daily dosing.
  • powders and / or granules and / or pellets which are subsequently filled into capsules or sachets, 1-coat / 2-coat or coat-core tablets, film-coated tablets, dragees or soft gelatin capsules can be distinguished.
  • a dosage form containing the inventive fixed combination of components A and B carried out by filling a mixture of both components with the addition of suitable excipients directly into a capsule and / or formulated into a tablet.
  • suitable excipients u.a. Fillers, disintegrants and lubricants into consideration.
  • auxiliaries may be: fillers: cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose) and starches (native or modified, eg potato starch), sugars (eg lactose) and sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol) and inorganic fillers (eg calcium phosphate, Magnesium oxide) and buffer substances; as disintegrants: starch derivatives (e.g., cross-linked sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate), cellulose derivatives (e.g., cross-linked sodium carboxymethyl cellulose) or cross-linked polyvinyl pyrrolidone; as a lubricant (understood here as a generic term for flow regulator / lubricant / mold release agent): magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc and fumed silica.
  • fillers cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose) and starches (native or modified, eg potato starch), sugars (
  • the present invention also relates to a further processing of the previously described active ingredient ZHelps mixture to form a granulate.
  • the known conventional processes in the form of fluidized-bed agglomeration, rotor granulation and moisture extrusion as wet granulation processes and roll compacting as dry granulation processes are suitable for granulation.
  • the preferred wet granulation method is fluidized-bed agglomeration.
  • solvent water or a suitable organic solvent for example ethanol, acetone or isopropanol, or a mixture of water with a suitable organic solvent.
  • hydrophilizing agents in the form of surfactants (eg sodium lauryl sulfate, polysorbate) is possible.
  • binders for example sugars, sugar alcohols, starches, cellulose derivatives, alginates, pectins, polyethylene glycols and polyvinylpyrrolidone.
  • antistatic agents especially in finer areas of the drug, is possible.
  • the granules produced can be filled directly (Sachet / capsule) or further formulated into tablets.
  • the resulting dosage form ie capsule, tablet or even the granules (for sachet filling) can be provided with an enteric coating for reasons of stability.
  • the production of the fixed combination can also be effected by the production of two mutually independent mixtures / granules which are combined in an additional process step and filled thereon (capsule / sachet) and / or formulated into a tablet.
  • Each individual production step can be characterized by the addition of suitable auxiliaries.
  • the preferred granulation process for both Component A and Component B is a dry granulation process. The processing to the final dosage form takes place after combination of both granules.
  • the production of a rapid-release dosage form containing the inventive fixed combination of components A and B can also be done by drawing both components on neutral pellets.
  • For the production of fast-release pellets with the abovementioned components A and / or B it is possible, for example, to coat neutral pellets of sucrose or microcrystalline cellulose with a mixture of the active compounds, customary binders and other customary auxiliaries. If a batch of pellets is produced per component, the pellet forms containing components A and B are subsequently combined to form a batch. These pellets can be filled into capsules and / or sachets or further processed into tablets.
  • a press with two filling and pressing stations is particularly suitable for producing a 2-layer tablet.
  • Each component is supplied as a direct mixture with suitable auxiliaries or in the form of granules at a respective filling station.
  • the separate enteric coating of only one or both granules of components A and B or an enteric coating of the resulting 2-layer tablet, an enteric coating of the core only or an enteric coating of the resulting sheath-core tablet is possible ,
  • the present invention also relates to the production of a fixed combination using melt extrusion, a process which also follows standard processes.
  • component A may be e.g. in the form of one of the active ingredient / excipient mixtures or granules already described, while component B is first processed into a melt extrudate.
  • the melt extrusion process requires the use of one or more polymers, plasticizers and carriers. Suitable polymers may be e.g. Hydroxypropyl cellulose or polyvinylpyrrolidone. As plasticizers come u.a. Triethycitrate, benzoic acid and succinic acid in question.
  • excipients adjuvants such as e.g.
  • the resulting melt extrudate is either rounded into pellets or comminuted after its production, preferably to a particle size ⁇ 0.315 [mm], and can be further processed subsequently with the powder / granule mixture containing component A.
  • a direct filling as granules (sachet / capsule) or a compaction into tablets (1-layer or 2-layer tablets) take place. Addition of lubricants is recommended under these conditions.
  • the preparation of the fixed combination can also be achieved by the production of two independent melt extrudates, which are combined in an additional process step and then filled and / or formulated into tablets (1-shift or 2-shift tablets).
  • Each individual production step can be characterized by the addition of suitable auxiliaries.
  • the pellets / granules thus obtained are mixed.
  • the mixed extrusion pellets can be directly packed (sachet / capsule) or the mixed granules pressed into tablets.
  • the production of a fixed combination is also the subject of this invention by the common melt extrusion of both active substances in an active ingredient / excipient mixture.
  • a rounding off to pellets or a comminution of the melt extrudate, preferably to a particle size ⁇ 0.315 mm follows.
  • the pellets thus obtained can be packed directly (Sachet / capsule) or the granules are compressed into tablets.
  • the enteric coating there are various options for the enteric coating to be carried out: the resulting extrudates (granules or pellets) can be coated separately or after their mixing, or the resulting dosage forms (capsule / tablet) can be coated.
  • the controlled release of active ingredient is likewise defined by the release rate of components A and / or B from the formulation.
  • the pharmaceutical formulations of the present invention are tested in "Apparatus 2" of the USP (test medium 900 ml of phosphate buffer pH 6.8 ⁇ surfactant, rotation speed 75 rpm, UV detection) a controlled release of active ingredient, if for the delayed release / s a release rate of 80% in more than 45 minutes, preferably between 80% in 2 hours to 80% results in 16 hours.
  • the components A and B in controlled release form, individual crystals of the active ingredients, active ingredient-containing granules or pellets can be provided with a coating and subsequently filled into capsules or pressed into tablets. Even tablets themselves can be wrapped.
  • auxiliaries fats, waxes and various polymers are used.
  • the coating of digestible or non-digestible fats or fat-like substances For example, glycerol monostearate, glycerol monopalmitate, stearic acid, diglycol stearate or glycerol trioleate can be used as digestible substances and, for example, carnauba wax, beeswax and cetystearyl alcohol as indigestible substances.
  • Suitable pore formers for controlling the pore size include soluble polymers, such as, for example, polyethylene glycols, polyvinylpyrolidones, hydroxypropylmethylcelluloses, carboxymethylcelluloses or their salts, methylcelluloses, dextrins, maltodextrins, cyclodextrins, dextranes or other soluble compounds, for example salts (sodium chloride, potassium chloride, ammonium chloride etc.), urea, sugars (glucose, sucrose, fructose, lactose, etc.), sugar alcohols (mannitol, sorbitol, lactitol, etc.).
  • soluble polymers such as, for example, polyethylene glycols, polyvinylpyrolidones, hydroxypropylmethylcelluloses, carboxymethylcelluloses or their salts, methylcelluloses, dextrins, maltodextrins, cyclodextrins, dextranes or other
  • diffusion-controlling pellets are suitable for the formulation of the components A and B in controlled release form for subsequent filling into a capsule / sachet or for subsequent tableting.
  • neutral pellets of sucrose or microcrystalline cellulose for example, are coated with a mixture of the active compound, customary binders and other customary auxiliaries and then coated with a diffusion varnish which may contain a plasticizer.
  • the binders used are preferably hydroxypropyl methylcellulose or polyvinylpyrrolidone.
  • methylcellulose hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylic acids, polyvinyl alcohols or gelatin
  • Ethylcellulose is particularly suitable as diffusion coating.
  • other materials such as poly [(methacrylic acid) (ethyl acrylate)] (1: 1) or other acrylates, cellulose acetate or cellulose acetate butyrate may also be used.
  • Suitable plasticizers include phthalic acid derivatives (eg dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate), citric acid derivatives (eg triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate), other esters (eg diethyl sebacate, triacetin), fatty acids and derivatives (glycerol monostearate, acetylated fatty acid glycerides, castor oil and other native oils , Miglyol), or polyols (glycerol, 1,2-propanediol, polyethylene glycol of different chain length).
  • phthalic acid derivatives eg dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate
  • citric acid derivatives eg triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate
  • other esters eg diethyl sebacate
  • the type and amount of the plasticizer are adjusted so that the above-defined inventive release and the required stability of the pellets are achieved.
  • the adjustment of the above-defined release is further effected by controlling the pore size of the diffusion coating and / or its thickness.
  • the proportion of pore-forming agent in the paint amount is 0 to 50 wt .-%.
  • Decisive for the production of pellets is the maintenance of a certain weight ratio of active ingredient-coated pellets to diffusion membrane as well as a certain ratio of diffusion varnish to amount of plasticizer. Parts of the plasticizer used can evaporate during painting and tempering. When changing the boundary conditions, a change in the coating amount of diffusion coating is required.
  • the diffusion pellets can be prepared, inter alia, by suspending the components A and B in water and thickening them with a concentrated hydroxypropylmethylcellulose solution. The suspension or solution thus obtained is applied to neutral pellets in a fluidized-bed plant in a spraying process.
  • pellets preferably in a fluidized-bed plant, by spraying, for example, an aqueous ethylcellulose dispersion or organic ethylcellulose solution which contains a suitable, physiologically compatible plasticizer.
  • a diffusion membrane preferably in a fluidized-bed plant
  • spraying for example, an aqueous ethylcellulose dispersion or organic ethylcellulose solution which contains a suitable, physiologically compatible plasticizer.
  • the pellets are then tempered at temperatures of 50 to 125 ° C, preferably 60 to 110 0 C. In this case, higher temperatures of the heat treatment lead to the fact that, in order to achieve the release according to the invention, rather small amounts of lacquer application are sufficient and the resulting pellets are more physically stable during storage.
  • the thickness of the diffusion membrane, type of plasticizer, amount of plasticizer and pellet size are chosen to achieve the above-described rate of release.
  • the daily dose equivalent amount of pellets of both components is filled into a hard gelatin capsule or Sachet or further processed into tablets.
  • other methods of pellet production are possible, such as the moisture extrusion with subsequent rounding, the rotor granulation, fluidized bed agglomeration or melt extrusion with subsequent rounding.
  • minitablets with a diameter of 1 - 4 mm can be produced.
  • the active ingredient-containing pellets or minitablets are coated with a diffusion membrane as described.
  • enter an enteric coating If necessary, enter an enteric coating.
  • Tablets comprising components A and B in a matrix of a water-swellable polymer are also suitable for formulating both components in fixed combination and controlled release form.
  • the size of these tablets may be such that one or more tablets fit inside a capsule or sachet.
  • the tablets may be filled in uncoated form into the capsule or previously coated with a varnish, for example a gastric juice-insoluble varnish.
  • Tablets containing both components in a matrix of a water-swellable polymer can be prepared as follows. These so-called matrix formulations suitably contain 0.1 to 70 wt .-%, preferably 0.2 to 60 wt .-% of the active ingredients.
  • the proportion of the matrix of the water-swellable polymer is expediently from 10 to 95% by weight, preferably from 20 to 60% by weight.
  • Pharmaceutical preparations according to the invention in the form of erosion tablets are particularly preferred. These tablets are characterized in that in addition to customary auxiliaries and excipients as well as tabletting excipients they contain a certain amount of water-swellable, hydrogel-forming polymers, these polymers having a viscosity of at least 15, preferably at least 50 cps (measured as 2% aqueous solution at 20 0 C) must have.
  • Typical excipients and carriers are, for example, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or calcium phosphates.
  • Typical Tablettierosmittel are for example magnesium stearate, talc or fumed silica.
  • magnesium stearate these are expediently present in an amount of from 0.5 to 3% by weight, in the case of highly disperse silicon dioxide, advantageously in an amount of from 0.1 to 1% by weight.
  • Preferred water-soluble hydrogel-forming polymers are hydroxypropylcelluloses, hydroxypropylmethylcelluloses, methylcelluloses, carboxymethylcellulose, alginates, galactomannans, polyacrylic acids, polymethacrylic acids or copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate, guar, agar, pectin, tragacanth, gum arabic, xanthan or mixtures of these substances used. Particularly preferred is the use of hydroxypropyl methylcelluloses.
  • the erosion tablets according to the invention should contain at least 10% by weight of a hydroxypropylmethylcellulose type, based on the mass of a tablet whose viscosity (measured as 2% strength aqueous solution at 20 ° C.) is at least 15, preferably at least 50 cps.
  • the drug formulation comprising the active ingredient in a matrix of a water-swellable polymer is prepared by mixing the active ingredient, the polymer and suitable excipients and carriers, as well as conventional tableting excipients, and directly tableting.
  • An advanced dry granulation in the form of roll compaction is just as possible as the performance of a wet granulation, in which the active ingredient, the water-swellable polymer and suitable carriers are granulated in the fluidized bed.
  • the active ingredient, the water-swellable polymer and suitable carriers are granulated in the fluidized bed.
  • the amount and viscosity of the water-swellable polymer are chosen to result in tablets having the above-described average release rates for both components.
  • the dry granules are sieved, mixed with a lubricant, such as magnesium stearate, and tableted.
  • the tablet is optionally subsequently varnished, if necessary with an enteric coating.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical formulation in which components A and B are present in a 2-layer tablet.
  • This consists of either two controlled release layers or one controlled and one rapidly releasing layer.
  • the formulation of each controlled release layer is based on the principles previously set forth for the matrix formulation.
  • For tabletting is particularly suitable provided with 2 filling and pressing stations 2-layer press.
  • the tablet is optionally subsequently varnished; if necessary, this coating can be done with an enteric coating.
  • the two-layer tablet can also be provided with a third, drug-free layer.
  • components A and B can also be processed into a 1-layer tablet.
  • Suitable controlled-release formulations for subsequent incorporation into a 1-layer tablet are, in particular, the diffusion-controlling pellets already described. Either two types of diffusion-controlling pellets or one type of diffusion-controlling pellets are mixed with the active substance to be combined in rapid release form and further excipients, carriers and tableting auxiliaries and pressed into a 1-shift tablet. Granulation of the rapidly releasing active ingredient and subsequent coating of the tablet are also possible.
  • enter an enteric coating If necessary, enter an enteric coating.
  • osmotic drug delivery system Another embodiment of the present invention is the so-called osmotic drug delivery system.
  • osmotic drug delivery systems are generally known in the art and are discussed in detail, for example, in RW Baker, Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature, Journal of Controlled Release 1995, 35: 1-21 or in RK Verma et al., Osmotic Pumps in Drug Delivery, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 2004, 21: 477-520.
  • the drug formulation as an osmotic drug delivery system is preferably composed
  • a core which contains the components A and B, optionally a hydrophilic polymeric swelling agent and optionally a water-soluble substance for inducing the osmosis, and
  • hydrophilic polymeric swelling agents With regard to suitable hydrophilic polymeric swelling agents, reference is made to the polymeric swelling agents mentioned in EP 0 277 092 and WO 96/40080.
  • ethylene oxide homopolymers polyethylene glycol
  • vinylpyrrolidone vinyl acetate copolymers and other water-swellable polymers mentioned in US Pat. Nos. 3,865,108, 4,002,173 and 4,207,893 can be used.
  • Water-soluble substances for inducing osmosis are, in principle, all water-soluble substances, the use of which is harmless in pharmacy, which is e.g.
  • Components A and B of the present invention can be incorporated into an osmotic drug delivery system in a variety of ways. For the controlled release of both components they are mixed with the excipients and compressed to a common drug layer. If only one component is to be released in a controlled manner, the component not to be released in a controlled manner can either be introduced separately into the coating shell of the tablet, or it is pressed into a separate active ingredient layer which is first pumped out of the drug release system before the component to be released in a controlled manner.
  • o-acetylsalicylic acid 80 mg o-acetylsalicylic acid and 20 mg omeprazole are used to prepare a tablet optionally with the addition of other adjuvants.
  • o-acetylsalicylic acid 100 mg o-acetylsalicylic acid and 20 mg omeprazole are used to prepare a tablet optionally with the addition of other auxiliaries.
  • o-acetylsalicylic acid 500 mg o-acetylsalicylic acid and 15 mg lansoprazole are used to prepare a tablet optionally with the addition of other adjuvants.
  • o-acetylsalicylic acid 100 mg is used to prepare a tablet, optionally with the addition of further auxiliaries.
  • o-acetylsalicylic acid 500 mg o-acetylsalicylic acid and 40 mg omeprazole are used to prepare a tablet optionally with the addition of other adjuvants.
  • o-acetylsalicylic acid 500 mg o-acetylsalicylic acid and 20 mg omeprazole are used to prepare a tablet optionally with the addition of other adjuvants.
  • 400.0 g of o-Acetylsalycylklare be charged with 150.0 g lansoprazole, 162.5 g of Avicel PH 101 ®, 100.0 g corn starch, 100.0 g sucrose, and 75.0 g AcDiSol ® homogeneously mixed and compacted.
  • the resulting briquettes are sieved in 2 stages and mixed with 12.5 g of magnesium stearate.
  • the final mixture is applied to a rotary press to 200.0 mg tablets weighing format WR 9 mm pressed 15 and this consisting in connection with an enteric coating of 28.0 g Eudragit L30D ®, 20.0 g talcum and 2.0 g triethylcitrate , dissolved or suspended in 200.0 g of water, provided.
  • the 200 mg tablet core contains 80 mg o-acetylsalicylic acid and 30 mg lansoprazole.
  • 640.0 g of o-acetylsalicylic acid are mixed homogeneously with 56.0 g of Avicel PH 101, 56.0 g of corn starch and 48.0 g of ascorbic acid and compacted.
  • the resulting briquettes are sieved in 2 stages.
  • the resulting briquettes are sieved in 2 stages.
  • the granulate obtained is mixed with a mixture of 22.5 g Eudragit L30D ®, 20.0 g of talc and 2.5 g of glycerol monostearate dissolved or suspended in 180.0 g of water in a fluidized bed coated and enteric-coated with 2.0 g of Magnesium stearate mixed.
  • 625.0 mg of the o-acetylsalicylic acid-containing and 165.0 mg of the omeprazole-containing granules are pressed on a 2-layer press into 790.0 mg tablets in the format 19 ⁇ 9 mm WR 5.7.
  • These tablet cores contain 500 mg of o-acetylsalicylic acid and 40 mg of omeprazole. They are subsequently varnished with a mixture of 7.5 g of hydroxypropylmethylcellulose 15cp, 2.5 g of PEG 3350 and 2.5 g of titanium dioxide, dissolved or suspended in 154.2 g of water.
  • pantoprazole 40.0 g of pantoprazole are homogeneously mixed with 40.0 g of mannitol and 440.0 g of HPC-SL and extruded. The resulting strand is cut into cylinders and these are rounded.
  • Each 97.2 mg of roll granules containing o-acetylsalicylic acid are filled together with 130.0 mg pellets containing pantroprazole in capsules.
  • Each Kpasel contains 81 mg o-acetylsalicylic acid and 10 mg pantroprazole.
  • the capsules are with a mixture of 20.0 g Eudragit L30D ®, 19.5 g of talc and 2.0 g of triethyl citrate dissolved or suspended in 166.0 g of water, painted (enteric coating).
  • 96Wall plates used: 96Wall plates, previously: cell culture-treated (351172 BD Biosciences), DMEM / F12 Powder Medium (42400-010 Invitrogen), or RPMI Powder Medium (51800-019 Vitrogen), Sea Plaque Agarose (50100 Cambrex) ( USA: Biowhittaker BMA 50100, 125grams), Cell Titer Blue (BestJ G8080, 20ml / G8081, 100ml / G8082, 10x100ml, Promega), cells: A549 (ATCC # CCL 185); HCT16 (ATCC # CCL 247).
  • the cell suspension with Bottom Agar (44 ° C) 1 1 quickly and thoroughly in 50ml Falcon mixed. 50 ⁇ l of the mixture of top agar / cells are plated without touching the bottom agar and about 30 min. incubated at room temperature. Finally, 80 ⁇ l of DMEM / F12 (standard medium) is added as a final layer per well without touching the soft agar. The substance is added 24 hours after sowing. The substances are dissolved in DMSO in the concentrations given below and 10 .mu.l / well added. The incubation is carried out for 2 weeks in the presence of 1OmM Hepes buffer. The evaluation is carried out by means of the CTB assay according to the manufacturer's instructions (Promega), the calculation of the IC 50 using the program GraphPad Prism.
  • Table 1 Activity of o-acetylsalicylic acid, lansoprazole or omeprazole or the respective combinations on tumor cells (HCT 116 colon carcinoma cells) in the Soft Agar Colony Formation Assay. (PPI: proton pump inhibitor - specification in the table column)
  • Table 2 Activity of o-acetylsalicylic acid and lansoprazole or combinations on human lung carcinoma cells (A549) in the Soft Agar Colony Formation Assay.
  • the growth of tumor cell colonies is markedly more inhibited by the combination of o-acetylsalicylic acid with the proton pump inhibitors lansoprazole or omeprazole than by o-acetylsalicylic acid alone.
  • the miration assay is performed with DLD 1 cells (ATCC # CCL 221).
  • the cells are grown in RPMI 1640 / Glutamine 1% / Glutamax 1% / (FCS 10%) and used at a confluence of approximately 80% for the assay.
  • 750 ⁇ l of medium + 10% FCS, 1OnM IL-8 and 2OnM SDF-I are placed in each 24-well companion plate.
  • the plate is heated to 37 ° C.
  • the cells are then trypsinized from culture flasks, quenched with medium + 10% FCS, centrifuged, washed once with medium without FCS, resuspended and counted in a Neubauer chamber.
  • 8 .mu.M single inserts (without fluoroblock) are set and charged with 500 .mu.l cells (equivalent to 5 ⁇ 10 5 cells / well). Substances are prepared in DMSO at the concentrations listed below and then added to the Companion Plate Medium (3.75 ⁇ l) and to the cells in the inserts (2.5 ⁇ l). After 48 hours migration time, the medium is removed from the inserts and washed in fresh Companion-plate with 500 .mu.l preheated D-PBS (Gibco).
  • the inserts are placed in a new companion plate, each with 200 ul preheated Accutase and 10 minutes at 37 ° C without shaking and another 5 minutes incubated at 600 rpm in the Eppendorf Thermomixer.
  • the inserts are then removed and from the companion-plate (bottom cells) are added in each case 150 .mu.l in white 96-well MTP and processed with CellTiter-Glo (Promega # G7571) according to the manufacturer's instructions.
  • the measurement takes place in a Lumibox at 0.5% sensitivity.
  • the evaluation is performed with Excel and GraphPad Prism.
  • Table 3 Influence of a combination of o-acetylsalicylic acid and the proton pump inhibitor lansoprazole on the migration behavior of DLD-I colon carcinoma cells.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination umfassend mindestens einen NSAID (nicht-steroidale antiinflammatorische Medikamente) und mindestens einen Protonenpumpeninhibitor zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung.

Description

Kombination
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination umfassend mindestens einen NSAID (nonsteroidal antiinflammatory drugs (nicht-steroidale antiinflammatorische Medikamente)) und mindestens einen Protonenpumpen inhibitor zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkran- kungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung.
Die Behandlung von Tumorerkrankungen stellt trotz großer Fortschritte, die in den letzten Jahren gemacht wurden, ein noch nicht gelöstes medizinisches Problem dar. Neben der Therapie manifester Tumoren zielt das wissenschaftliche Interesse zunehmend auch auf die Therapie präkanzeröser Veränderungen. Dabei wird das Ziel verfolgt, die Entwicklung maligner Neoplasien zu verzögern oder zu verhindern.
Die Adenomatosis coli (Syn.: familiäre adenomatöse Polypose = FAP) ist ein neoplastisches Syndrom mit Ausbildung zahlreicher Dickdarmpolypen. Die Erkrankung tritt familiär gehäuft auf und wird autosomal dominant vererbt. Bei symptomatischen Patienten mit FAP beträgt die Karzinomrate 50 bis 100 %, bei durch Vorsorgeuntersuchungen erfassten Erkrankungen 10 bis 15 %. Wäh- rend der Anteil von FAP-Patienten ca. 1% an der Gesamtzahl der Kolonkarzinomfälle ausmacht (Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis Syndromes. N Engl J Med 1994, 331, 1694-1702), werden adenomatöse Polypen bei ca. 33% der Gesamtbevölkerung im Alter von etwa 50 Jahren und bei ca. 50% im Alter von 70 Jahren gefunden (Williams AR, BaIa- sooriva BA, Day DW. Polyps and Cancer ofthe large bowel: a necropsy study in Liverpool. Gut. 1982, 23, 835-842). Histologisch handelt es sich bei den Neoplasien um Adenome. Häufig werden auch Beteiligungen des Dünndarms sowie Neubildungen in Duodenum und Papille festgestellt. Die Diagnostik ist bereits präsymptomatisch mittels Gentest möglich. Wegen der Karzinomerwartung wird nach Diagnosestellung in der Regel therapeutisch Proktomukosektomie und Kolektomie durchgeführt.
In Studien wurde belegt, dass nicht-steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe (NSAID) zur Behandlung der FAP sowie von adenomatösen Polypen geeignet sind und damit das Darmkrebsrisiko deutlich reduzieren (Jänne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of colorectal cancer N Engl J Med 2000, 342, 1960-1968; Steinbach G, Lynch PM, Phillips RKS, Wallace MH, Hawk E et al. The effect ofcelecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, infamilial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000, 342, 1946-1952). O-Acetylsalicylsäure wirkt nachweislich prophylaktisch gegen die Entstehung von Dickdarmkrebs, Brustkrebs und in experimentellen Modellen gegen Lungenkrebs (Harris R E, Kasbari S, Farrar WB. Prospective study of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and breast cancer. Oncology Reports 1998, 6, 71-73; Rioux N., Castonguay A. Prevention of NNK-induced lung tumorigenesis in AJJ mice by acetylsalicylic acid and NS-398. Cancer research 1998, 58, 5354-5360). Hohe Dosierungen bzw. Langzeitanwendungen von NSAIDs können jedoch unerwünschte Nebenwirkungen beispielsweise im gastrointestinalen Bereich hervorrufen (Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal Toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340:1888-1899 (Erratum, N Engl J med 1999;341 :548).).
Die Vermeidung von Medikamenten bedingten gastrointestinalen Nebenwirkungen im Magen- Darm-Track bei der Einnahme von NSAIDs durch Verwendung einer Kombination bestehend aus dem Protonenpumpeninhibitor Pantoprazol und einem NSAID wird in der WO 2005/074930 beschrieben.
Kürzlich wurde gezeigt, dass die dauerhafte Anwendung von o-Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystemes oder Schlaganfall auch bei Patienten mit erhöhtem
Risiko zu gastrointestinalen Blutungen beispielsweise bei bestehenden Magen-Darm-Geschwüren durchgeführt werden kann, ohne das die befürchteten Blutungen als Nebenwirkungen auftreten, wenn o-Acetylsalicylsäure mit Esomeprazol kombiniert wird (Chan FKL, Ching JYL, Hung LCT,
Wong VWS, Leung VKS et al. Clopidogel versus Aspirin and Esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005, 352, 238-244).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Kombination zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen umfassend ein NSAID, wobei NSAID bezogene unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäße Kombination unerwartete vorteilhafte Wir- kungen und Eigenschaften in Bezug auf Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen besitzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination umfassend mindestens ein NSAID als Komponente A und mindestens einen Protonenpumpeninhibitor als Komponente B zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen.
NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs) steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. NSAID steht beispielsweise für Aceclofenac, Acetaminophen, o-Acetylsalicylsäure, Alclofenac, Alminprofen, Am- fenac, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anirolac, Antrafenin, Azapropazon, Benorilat, Bermopro- fen, Bindarit, Bromfenac, Bucloxsäure, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, Butibufen, Butixirat, Carbasalat Calcium, Carprofen, Cinmetacin, Cinnoxicam, Clidanac, Clobuzarit, Deboxamet, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Diclofenac, Diflunisal, Eltenac, Enfenamsäure, Etersalat, Etodolac, Etofenamat, Feclobuzon, Felbinac, Fentiazac, Fepradinol, Flobufen, Floctafenin, Flufenamsäure, Flu- noxaprofen, Flurbiprofen, Flurbiprofen Axetil, Fuφfenac, Fuφrofen, Glucametacin, Ibufenac, Ibuprofen, Indobufen, Indometacin, Indometazin Franesil, Indoprofen, Ketoprofen, Ketorolac, Lobenzarit, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Mefenamsäure, Meloxicam, Mesalazin, Mofezo- lac, Nabumeton, Naproxen, Niflumic, Olsalazin, Oxaprozin, Pelubiprofen, Phenylbutazon, Pi- meprofen, Pirazolac, Piroxicam, Pirprofen, Pranoprofen, Prifelon, Prinomid, Proglumetacin, Pro- quazon, Protizinsäure, Romazarit, Salicylamid, Salicylsäure, Salmistein, Salnacedin, Salsalat, Su- lindac, Suprofen, Talniflumat, Tenidap, Tenosal, Tenoxicam, Tepoxalin, Tiaprofensäure, Tiara- mid, Tilnoprofen Arbamel, Timegadin, Tinoridin, Tolfenamsäure, Tolmetin, Ufenamat, Ximopro- fen, Zaltoprofen und Zoliprofen.
Bevorzugt als NSAID sind Acetaminophen, o-Acetylsalicylsäure, Clidanac, Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen und Sulindac genannt. Besonders bevorzugt als NSAID ist o- Acetylsalicylsäure.
Protonenpumpeninhibitor steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. Protonenpumpeninhibitor steht bei- spielsweise für Ranitidin, Famotidin, Pantoprazol, Lansoprazol, Esomeprazol, Omeprazol und Rabeprazol. Bevorzugt als Protonenpumpeninhibitor sind Pantoprazol, Rabeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol und Omeprazol genannt. Besonders bevorzugt als Protonenpumpeninhibitor sind Lansoprazol, Esomeprazol und Omeprazol.
Die in der erfindungsgemäßen Kombination enthaltenen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze eingesetzt werden, soweit es sich nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die in der erfindungsgemäßen Kombination enthaltenen Verbindungen können auch in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen.
Sofern die in der erfindungsgemäßen Kombination enthaltenen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die erfindungemäße Kombination kann zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden.
Tumorerkrankungen sind im Rahmen der Erfindung kanzeröse Erkrankungen der Organe warmblütiger Organismen und ihre Vorstufen, insbesondere Tumorerkrankungen, bei denen durch Inhibition von Cox-1 und/oder Cox-2 therapeutische Effekte erzielt werden können. Dies sind Karzinome des Gastrointestinaltraktes und seiner Anhangsorgane wie Leber, Pankreas, insbesondere des Dünndarmes, des Dickdarmes, des Rektums sowie deren Vorstufen. Unter Vorstufen versteht man Veränderungen, die noch keinen Krebs darstellen, bevorzugt Darmpolypen, beispielsweise adenomatöse Darmpolypen. Andere Tumorerkrankungen im Rahmen der Erfindung sind Lungenkarzinome, Tumore der Haut insbesondere Melanome, Prostatakarzinome, Mammakarzinome, Tumore des Skelettes, lymphatische Tumore, Tumore der Ovarien, Tumore des endokrinen Systems und Tumore des Zentralnervensystems.
Bevorzugt kann die erfindungsgemäße Kombination zur Prävention und/oder Behandlung von Lungenkarzinomen, Mammakarzinomen, Tumoren der Ovarien und Karzinome des Gastrointestinaltraktes wie beispielsweise des Dünndarmes, des Dickdarmes und des Rektums verwendet werden. Des weiteren kann die erfindungsgemäße Kombination zur Prävention und/oder Behandlung der familiären Adenomatösen Polyposis (FAP), der familiär gehäuften Tumorerkrankung ohne Polypose (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Carcinoma - HNPCC), sowie der primären oder sekundären Chemoprävention und Therapie des kolorektalen Karzinoms verwendet werden.
Unter Prävention wird sowohl eine primäre als auch sekundäre Prävention verstanden. Unter primärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten vor einer ersten Erkrankung, die eine Organschädigung zur Folge hat. Unter sekundärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten, die bereits eine Organschädigung in Folge einer Tumorerkrankung erlitten haben, vor einer erneuten Tumorerkrankung.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die in der Kombination eingesetzten Mengen der Wirkstoffe im Vergleich zur Monotherapie verringert werden. Ebenso kann bei Einsatz einer im Vergleich zur Monotherapie äquivalenten Wirkstoffmenge eine nicht zu erwartende bessere Wirkung beobachtet werden.
Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombination wird vorzugsweise beobachtet, wenn die erfindungsgemäße Kombination 0,1 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,5 bis 15 mg/kg Wirkstoff der Komponente A und 0,01 bis 15 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation um- fasst.
Des Weiteren wird der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombination vorzugsweise beobachtet, wenn die erfindungsgemäße Kombination als NSAID o-Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 25 bis 1500 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 75 bis 750 mg, und als Pro- tonenpumpeninhibitor Omeprazol in einer Dosierung von 5 bis 100 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 15 bis 50 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 20 bis 40 mg, Pantopra- zol in einer Dosierung von 5 bis 100 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 15 bis 50 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 20 bis 40 mg, Lansoprazol 5 bis 100 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 10 bis 50 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 15 bis 30 mg, oder Esomeprazol in einer Dosierung von 5 bis 100 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 15 bis 50 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 20 bis 40 mg, umfasst.
Bevorzugt ist eine Kombination umfassend als Komponente A o-Acetylsalicylsäure und als Komponente B Pantoprazol, Lansoprazol, Esomeprazol oder Omeprazol. Besonders bevorzugt ist eine Kombination umfassend als Komponente A o-Acetylsalicylsäure und als Komponente B Lansoprazol oder Omeprazol. Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen wird vorzugsweise beobachtet, wenn die Komponenten A und B der erfϊndungsgemäßen Kombination in einem Verhältnis von 2 : 1 bis 100 : 1, bevorzugt 2 : 1 bis 40 : 1 bezogen auf A und B vorliegen.
Unter „Verhältnis" im Sinne der Erfindung wird das Gewichtsverhältnis der einzelnen Komponen- ten verstanden, falls nicht anders angegeben.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Vitamin C, Vitamin E und Folsäure genannt. Diese anderen Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Kombination zeichnet sich weiterhin durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus.
Die erfindungsgemäße Kombination wird bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignet sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral, topisch oder oral, bevorzugt topisch oder oral, besonders bevorzugt oral erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Kombination zur Herstellung von Darreichungsformen zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen.
Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit ein- gesetzt werden. Die einzelnen Komponenten können dann in unterschiedlichen Darreichungsfor- men vorliegen (z.B. in unterschiedlichen Tabletten und/oder Kapseln), die dann gleichzeitig oder zeitlich versetzt zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in Form von Arzneimitteln oder Darreichungsformen in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte, Salben, Cremes, Puder und Lösungen. Darüber hinaus können mit der erfϊndungsgemäßen Kombination imprägnierte Pflaster oder Verbände verwendet werden. Vorschriften zur Herstellung dieser Darreichungsformen enthaltend die erfindungsgemäße Kombination sind dem Fachmann bekannt.
Da die erfϊndungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und teilweise bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu formulieren. In diesem Fall müssen die Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpa- ckungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der Komponenten in einem gemein- samen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Darreichungsformen verstanden werden, in denen die Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können in den bereits erwähnten flüssigen oder festen Formulierungen beispielsweise als Lösungen, Kapseln oder Tabletten realisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3 mal täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1 bis 2 mal tägliche Applikation erlauben.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombinati- on), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfin- dungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
Durch Kombination der Komponenten A und B und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopp- lung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.
Die hier angeführten festen peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellulosederivate (z.B. Mikrokristalline Cellu- lose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacrylsäure- derivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z .B. Farbpigmente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten die Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykol- derivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. vis- kositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korrigenzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxi- dantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydro- xypropylmethylcellulose. - -
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P. J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Für die erfindungsgemäße Verwendung der beiden Komponenten A und B zur Behandlung der genannten Krankheitszustände ist die orale Applikationsroute bevorzugt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die Komponenten A und B, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, enthalten.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Komponenten A und B schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die beiden Komponenten in kristalliner (gemahlen oder mikronisiert) und/oder amorpher und/oder gelöster Form enthalten. Einfluss auf die Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt kann z.B. über die Lösungsgeschwindigkeit und damit die eingesetzte Partikelgröße der Komponenten A und B genommen werden. Zu den geeigneten Applikationsformen zählen (magensaftresistent-) überzogene oder nicht überzogene Tabletten, Hartkapseln aus Gelatine, HPMC, Pullulan oder anderen Materialien, Weichgelatinekapseln, Pulver, Granulate und Pellets. In Abhängigkeit von der Halbwertszeit, der Stabilität der Komponenten A und B, des Resorptionsortes und/oder einer gewünschten zeitlichen Entkopplung des Wirkungseintrittes sind ferner kontrolliert freisetzende Formulierungen geeignet. Hierzu zählen beispielsweise Gerüsttabletten, Erosionsmatrixtabletten, Tabletten oder Minitabletten mit diffusionskontrollierendem Überzug, Kapseln mit Pellets, Granulaten oder Tabletten mit diffusionskontrollierendem Überzug, Kapseln mit erodierenden Pellets, Granulaten oder Tabletten sowie osmotisch freisetzende Tabletten. Eine genauere Beschreibung ausgewählter Systeme der schnell-freisetzenden und der kontrolliert freisetzenden Formulierungen und deren Herstellung wird im Folgenden gegeben.
Die erfindungsgemäß verwendeten Komponenten A und B können in die angeführten Applikati- onsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen.
Zur Verarbeitung der Komponente A in Kombination mit Komponente B zu einer gemeinsamen oralen Darreichungsform (fixe Kombination) eignen sich alle oben angeführten Darreichungsfor- men. Bei wechselseitiger Beeinträchtigung der Stabilität können die beiden Komponenten in der Arzneiform räumlich separiert werden. Hierzu werden zum Beispiel getrennte Granulate oder Pellets in Kapseln abgefüllt oder zwei Granulate zu einer 1 -Schicht-/ 2-Schicht- bzw. einer Mantel- Kern-Tablette verpresst. Daneben ist es auch möglich, mindestens eine der beiden Komponenten oder ein Pulver, Granulat oder eine Pelletzubereitung, das bzw. die mindestens eine der beiden Komponenten enthält, mit Polymer zu überziehen und nachfolgend zu einer Tablette oder Kapsel weiterzuverarbeiten.
Aufgrund der pH-abhängigen Instabilität der Komponente B ist ein Überziehen des diese Komponente enthaltenen Formulierungsstufe (z.B. Wirkstoffkristalle, Granulate, Pellets oder Minitablet- ten; siehe später) oder der gesamten Formulierung mit einem magensaftresistenten Überzug bevorzugt. Überzüge im Sinne dieser Erfindung sind insbesondere Filmüberzüge. Der Prozess der Lackierung folgt allgemeinen Standardverfahren und macht den Zusatz weiterer Hilfsstoffe erforderlich. Für den magensaftresistenten Filmüberzug werden Filmbildner (z.B. Celluloseacetatphthalat, Polymethacrylsäurederivate [= EUDRAGITE® L und S] oder Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat), Weichmacher (z.B. Polyethylenglykole, Triacetin, Glycerin, Dibutylphthalat), Farbstoffe/Pigmente (z.B. Titandioxid, Eisenoxid) und Trennmittel (z.B. Talkum, hochdisperses Silicium- dioxid, Silicagel, Magnesiumstearat, Glycerolmonostearat) unterschieden. Das Überziehen erfolgt durch Aufsprühen einer Suspension, bevorzugt auf wässriger Basis. Ein Austausch des Wassers durch ein geeignetes organisches Lösungsmittel ist möglich. Eine entsprechende Lackierung kann an unterschiedlicher Stelle des Herstellungsprozesses erfolgen. Wird nur die oben angesprochene Formulierungsstufe magensaftresistent überzogen, kann darüber hinaus am Ende des Herstellungsprozesses eine weitere Lackierung erfolgen, beispielsweise in Form eines Zucker- oder Filmüberzuges. Die bevorzugten Filmbildner an dieser Stelle sind beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate und Polyvinylpyrrolidon.
In bestimmten Fällen der genannten Kombinationen kann eine verzögerte, kontrollierte Freisetzung der Komponenten A und/oder B besonders vorteilhaft sein. Dies kann zu einem verbesserten pharmakologischen Effekt führen, das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen verringern oder zu einer Therapievereinfachung für den Patienten beitragen. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Formulierungen, die beide Komponenten enthalten und beide Komponenten oder eine der beiden Komponenten in kontrollierter Form abgeben. Dabei können sowohl Komponente A als auch Komponente B, nur Komponente A oder nur Komponente B in kontrollierter Form abgegeben werden, während in letzteren beiden Fällen der andere Anteil schnell freigesetzt wird.
A) Schnell-freisetzende Formulierungen
Bei der erfϊndungsgemäßen fixen Kombination handelt es sich unter anderem um eine die Kompo- nenten A und/oder B schnell-freisetzende Formulierung. Unter „schnell-freisetzender Formulierung" wird eine solche Formulierung (z.B. Tablette, Kapsel, Sachet) verstanden, die >80 % ihrer enthaltenden Wirkstoffdosen innerhalb von 30 Minuten freisetzt (B lattrührer- Apparatur nach USP; UV-Detektion; Freisetzungsmedium 900 ml 0,1 N Salzsäure oder Acetatpuffer pH 4,5 ± Tensid; Umdrehungsgeschwindigkeit 75 UpM). Konsequenterweise kann die fixe Kombination im Sinne dieser Erfindung bis zu dreimal täglich appliziert werden; bevorzugt wird eine Kombination, die eine 1- bis 2-mal tägliche Gabe erlaubt.
Zur Erzielung einer schnellen Wirkstoff-Freigabe kommen verschiedene Systeme in Betracht. Beispielsweise können Pulver und/oder Granulate und/oder Pellets, die anschließend in Kapseln oder Sachets abgefüllt werden, 1 -Schicht-/ 2-Schicht- oder Mantel-Kern-Tabletten, Filmtabletten, Dragees oder Weichgelatinekapseln unterschieden werden.
Zum Beispiel kann die Produktion einer Darreichungsform, enthaltend die erfindungsgemäße fixe Kombination der Komponenten A und B, erfolgen, indem eine Mischung beider Komponenten unter Zusatz geeigneter Hilfsstoffe direkt in eine Kapsel abgefüllt und/oder zur Tablette formuliert wird. Als Hilfsstoffszusätze kommen u.a. Füllstoffe, Sprengmittel und Gleitmittel in Betracht. Beispiele für die genannten Hilfsstoffgruppen können sein - als Füllstoffe: Cellulosederivate (z.B. mikrokristalline Cellulose) und Stärken (nativ oder modifiziert, z.B. Kartoffelstärke), Zucker (z.B. Lactose) und Zuckeralkohole (z.B. Mannit, Sorbit) sowie anorganische Füllstoffe (z.B. Calcium- phosphat, Magnesiumoxid) und Puffersubstanzen; als Sprengmittel: Stärkederivate (z.B. querver- netzte Natriumcarboxymethylstärke, Natriumstärkeglykolat), Cellulosederivate (z.B. quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon; als Gleitmittel (hier verstanden als Oberbegriff für Fließregulierungsmittel/Schmiermittel/ Formentrennmittel): Magne- siumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Talkum und hochdisperses Siliciumdioxid. Um eine gleichmäßige Verteilung der beiden Substanzen in der Mischung zu ermöglichen, können beispie- weise zunächst die beiden Komponenten A und B miteinander vermischt und hierauf die Hilfsstoffe in Etappen zugegeben werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Weiterverarbeitung der bereits beschriebenen Wirkstoff-ZHilfsstoff-Mischung zu einem Granulat. Zur Granulation eignen sich erfindungsgemäß die bekannten herkömmlichen Verfahren in Form der Wirbelschichtagglomeration, der Rotorgra- nulation und der Feuchtextrusion als feuchte Granulationsverfahren und der Walzenkompaktierung als trockenes Granulationsverfahren. Bevorzugtes Feuchtgranulationsverfahren ist die Wirbelschichtagglomeration. Bei der Feuchtgranulation kann generell als Lösungsmittel Wasser oder ein geeignetes organisches Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton oder Isopropanol, oder eine Mischung aus Wasser mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Der Zusatz von Hydrophilisierungsmitteln in Form von Tensiden (z.B. Natriumlaurylsulfat, Polysorba- te) ist möglich. Zuzüglich zu den bereits genannten Hilfsstoffgruppen kann der Einsatz von Bindemitteln, beispielsweise Zuckern, Zuckeralkoholen, Stärken, Cellulosederivaten, Alginaten, Pektinen, Polyethylenglykolen und Polyvinylpyrrolidon erfolgen. Auch der Zusatz von Antistatika, insbesondere bei feineren Wirkstoffpartien, ist möglich. Hier bieten sich beispielsweise Polyethy- lenglykole, Natriumlaurylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid/Aluminiumoxid oder Dicalci- umphosphat an. Das produzierte Granulat kann direkt abgefüllt (Sachet/Kapsel) oder zu Tabletten weiter formuliert werden.
Unabhängig von dem gewählten Herstellungsweg (Direktmischung oder Granulation) kann die resultierende Arzneiform, also Kapsel, Tablette oder auch bereits das Granulat (bei Sachetabfül- lung) aus Stabilitätsgründen mit einem magensaftresistenten Überzug versehen werden.
Darüber hinaus kann die Herstellung der fixen Kombination auch durch die Produktion zweier voneinander unabhängiger Mischungen/Granulate erfolgen, die in einem zusätzlichen Prozessschritt vereint und hierauf abgefüllt (Kapsel/Sachet) und/oder zur Tablette formuliert werden. Je- der einzelne Herstellungsschritt kann durch den Zusatz geeigneter Hilfsstoffe gekennzeichnet sein. Das bevorzugte Granulationsverfahren sowohl für Komponente A als auch Komponente B ist ein trockenes Granulationsverfahren. Die Verarbeitung zur endgültigen Arzneiform erfolgt nach Vereinigung beider Granulate.
Die Nutzung dieses Herstellungsweges erlaubt sowohl die getrennte magensaftresistente Lackie- rung eines oder beider Granulate der Komponenten A und B vor ihrer Vereinigung/Weiterverarbeitung als auch eine magensaftresistente Lackierung der am Ende resultierenden Arzneiform (vereinigtes Granulat, Kapsel oder Tablette).
Die Produktion einer schnell-freisetzenden Darreichungsform, enthaltend die erfindungsgemäße fixe Kombination der Komponenten A und B, kann auch durch Aufziehen beider Komponenten auf Neutralpellets erfolgen. Zur Herstellung von schnell-freisetzenden Pellets mit den oben genannten Komponenten A und/oder B können beispielsweise Neutralpellets aus Saccharose oder mikrokristalliner Cellulose mit einer Mischung der Wirkstoffe, üblichen Bindemitteln und weiteren üblichen Hilfsstoffen beschichtet werden. Wird pro Komponente eine Charge Pellets hergestellt, werden die die Komponenten A und B enthaltenden Pelletchargen anschließend zu einer Partie vereinigt. Diese Pellets können in Kapseln und/oder Sachets abgefüllt oder zu Tabletten weiter verarbeitet werden.
Wird dieser Herstellungsweg eingeschlagen, gibt es erneut die Optionen, eine oder beide Pelletchargen getrennt voneinander magensaftresistent zu lackieren, die Pellets nach Vereinigung zu einer Charge zu überziehen oder die nach Weiterverarbeitung der Pelletchargen resultierende Arz- neiform (Kapsel/Tablette) magensaftresistent zu lackieren.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer fixen Kombination in Form einer 2-Schicht- oder Mantel-Kern-Tablette. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn zwischen den beiden zu verarbeitenden Komponenten eine Inkompatibilität erwartet wird. Außer- dem bietet dieses Verfahren die Möglichkeit, verschiedene Hilfsstoffe bzw. Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien oder Puffersubstanzen) in Abhängigkeit von der Komponente in der jeweiligen Schicht bzw. im Kern oder der Hülle einzusetzen. Zur Herstellung einer 2-Schichttablette eignet sich insbesondere eine Presse mit zwei Füll- und Pressstationen. Jede Komponente wird als Di- rektmischung mit geeigneten Hilfsstoffen oder in Form eines Granulates an jeweils einer Füllstation zugeführt. Bei der Herstellung einer Mantel-Kern-Tablette wird nach Pressung der Kerne zusätzlich eine Zuführungs- und Zentriereinheit für eine 2-Schichtpresse benötigt, die das korrekte Einbringen des Kerns in den Mantel garantiert.
Entsprechend den voraus gegangenen Ausführungen ist die getrennte magensaftresistente Lackie- rung nur eines oder beider Granulate der Komponenten A und B oder eine magensaftresistente Lackierung der resultierenden 2-Schichttablette, eine magensaftresistente Lackierung nur des Kernes oder eine magensaftresistente Lackierung der resultierenden Mantel-Kern-Tablette möglich.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Herstellung einer fixen Kombination unter Einsatz der Schmelzextrusion, einem Prozess, der ebenfalls Standardverfahren folgt. Hierbei kann Komponente A z.B. in Form einer der bereits beschriebenen Wirkstoff/Hilfsstoffmischungen oder -granulate eingesetzt werden, während Komponente B zunächst zu einem Schmelzextrudat verarbeitet wird. Für den Prozess der Schmelzextrusion ist der Einsatz eines/mehrerer Polymere(n), Weichmacher und Träger notwendig. Geeignete Polymere können z.B. Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon sein. Als Weichmacher kommen u.a. Triethycitrat, Benzoesäure und Bernsteinsäure in Frage. Unter dem Begriff Trägersubstanzen werden hier Hilfsstoffe wie z.B. Zuckeralkohole, insbesondere Mannit, mikrokristalline Cellulose und quervernetzte Natriumcar- boxymethylcellulose verstanden. Das erhaltene Schmelzxtrudat wird entweder zu Pellets ausgerundet oder nach seiner Herstellung zerkleinert, vorzugsweise auf eine Korngröße < 0,315 [mm], und kann im Anschluss mit der die Komponente A enthaltenden Pulver-/ Granulatmischung weiter verarbeitet werden. Hierbei kann eine direkte Abfüllung als Granulat (Sachet/Kapsel) oder eine Kompaktierung zu Tabletten (1 -Schicht- oder 2-Schichttabletten) erfolgen. Ein Zusatz von Schmiermitteln ist unter diesen Bedingungen empfehlenswert.
Darüber hinaus kann die Herstellung der fixen Kombination auch durch die Produktion zweier voneinander unabhängiger Schmelzextrudate erfolgen, die in einem zusätzlichen Prozessschritt vereint und hierauf abgefüllt und/oder zur Tablette (1-Schicht- oder 2-Schichttabletten) formuliert werden. Jeder einzelne Herstellungsschritt kann durch den Zusatz geeigneter Hilfsstoffe gekennzeichnet sein. Nach erfolgter Schmelzextrusion schließt sich entweder eine Ausrundung zu Pellets oder eine Zerkleinerung der Schmelzextrudate, vorzugsweise auf eine Korngröße < 0,315 mm, an. - -
Die so erhaltenen Pellets/Granulate werden gemischt. Die gemischten Extrusionspellets können direkt verpackt (Sachet/Kapsel) oder das gemischte Granulat zu Tabletten verpresst werden.
Darüber hinaus ist die Herstellung einer fixen Kombination auch durch die gemeinsame Schmel- zextrusion beider Wirkstoffe in einer Wirkstoff-Hilfsstoff-Mischung Gegenstand dieser Erfindung. Nach erfolgter Schmelzextrusion schließt sich entweder eine Ausrundung zu Pellets oder eine Zerkleinerung des Schmelzextrudates, vorzugsweise auf eine Korngröße < 0,315 mm, an. Die so erhaltenen Pellets können direkt verpackt (Sachet/Kapsel) oder das Granulat zu Tabletten verpresst werden.
Unabhängig von dem bevorzugten Herstellungsprozedere gibt es verschiedene Optionen für die durchzuführende magensaftresistente Lackierung: es können die erhaltenen Extrudate (Granulate oder Pellets) getrennt voneinander oder auch nach ihrer Mischung lackiert werden oder die resultierende Arzneiformen (Kapsel/Tablette) überzogen werden.
B) Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoff-Freigabe
Entsprechend den schnell-freisetzenden Tabletten wird die kontrollierte Wirkstoff-Freigabe eben- falls über die Freisetzungsrate der Komponenten A und/oder B aus der Formulierung definiert. Zur Ermittlung der mittleren Freisetzungsrate gemäß der Definition der Erfindung werden die Arzneimittelformulierungen der vorliegenden Erfindung in der „Apparatur 2" der USP geprüft (Testmedium 900 ml Phosphatpuffer pH 6,8 ± Tensid; Umdrehungsgeschwindigkeit 75 UpM; UV- Detektion). Eine Formulierung zeigt dann eine kontrollierte Wirkstoff-Freigabe, wenn für die ver- zögert freizusetzende/n Komponente/n eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 80% in mehr als 45 Minuten, bevorzugt zwischen 80% in 2 Stunden bis 80% in 16 Stunden resultiert.
Zur Erzielung einer kontrollierten Wirkstoff-Freigabe kommen verschiedene Systeme in Betracht. Diese können unterteilt werden in beispielsweise Einhüllungsformen, diffusionskontrollierte Pellets, die in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder zu Tabletten verpresst werden können, in Matrix- tabletten, in 2- bzw. 1 -Schichttabletten oder in osmotische Freisetzungssysteme. Je nach gewünschtem Freisetzungsprofil (abhängig von den Eigenschaften der Wirkstoffe, insbesondere der Stabilität, der Halbwertszeit und der Indikation) können beide Komponenten oder auch nur eine in kontrolliert freisetzender Form verarbeitet werden.
Zur Formulierung der Komponenten A und B in kontrolliert freisetzender Form können Einzelkris- talle der Wirkstoffe, wirkstoffhaltige Granulatkörner oder Pellets mit einem Überzug versehen und anschließend in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst werden. Auch Tabletten selbst können umhüllt werden. Als Hilfsstoffe werden Fette, Wachse und verschiedene Polymere verwendet. Soll der Überzug aus verdaulichen bzw. nicht verdaulichen Fetten oder fettähnlichen Substanzen - - bestehen, so können als verdauliche Substanzen beispielsweise Glycerinmonostearat, Glycerinmo- nopalmitat, Stearinsäure, Diglykolstearat oder Glycerintrioleat und als unverdauliche Substanzen beispielsweise Carnaubawachs, Bienenwachs und Cetystearylalkohol eingesetzt werden. Durch Zusatz von wasserlöslichen Hilfsstoffen kann die Ausbildung von Poren und über deren Größe die Freisetzungsrate gesteuert werden. Als Porenbildner zur Steuerung der Porengröße kommen unter anderem lösliche Polymere, wie beispielsweise Polyethylenglycole, Polyvinylpyrolidone, Hydro- xypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Methylcellulosen, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder andere lösliche Verbindungen, wie beispielsweise Salze (Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid usw.), Harnstoff, Zucker (Glucose, Sac- charose, Fructose, Lactose usw.), Zuckeralkohole (Mannit, Sorbit, Lactitol usw.) in Frage.
Gegebenenfalls ist eine magensaftresistente Lackierung der resultierenden Arzneiform anzuschließen.
Zur Formulierung der Komponenten A und B in kontrolliert freisetzender Form zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel/ein Sachet oder zur anschließenden Tablettierung eignen sich insbeson- dere diffusionskontrollierende Pellets. Zur Herstellung der diffusionskontrollierenden Pellets mit einem der oben genannten Wirkstoffe werden beispielsweise Neutralpellets aus Saccharose oder mikrokristalliner Cellulose mit einer Mischung des Wirkstoffes, üblichen Bindemitteln und weiteren üblichen Hilfsstoffen beschichtet und anschließend mit einem Diffusionslack, der einen Weichmacher enthalten kann, überzogen. Als Bindemittel werden bevorzugt Hydroxypropyl- methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon verwendet. Ebenso können andere natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polymere wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyvinylalkohole oder Gelatine eingesetzt werden. Als Diffusionslack eignet sich besonders Ethylcellulose. Aber auch andere Materialien wie Poly[(methacrylsäure)(ethylacrylat)] (1 :1) oder andere Acrylate, Celluloseacetat oder Cellulo- seacetatbutyrat können verwendet werden. Als Weichmacher eignen sich u.a. Phthalsäurederivate (z.B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Citronensäurederivate (z.B. Triethyl- citrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), andere Ester (z.B. Diethylsebacat, Triacetin), Fettsäuren und Derivate (Glycerolmonostearat, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol), oder Polyole (Glycerol, 1,2- Propandiol, Polyethylenglycol unterschiedlicher Ket- tenlänge). Des weiteren werden Art und Menge des Weichmachers so eingestellt, dass die oben definierte erfindungsgemäße Freisetzung und die erforderliche Stabilität der Pellets erreicht werden. Die Einstellung der oben definierten Freisetzung erfolgt ferner durch Steuerung der Porengröße des Diffusionslackes und/oder seiner Dicke. Der Anteil des Porenbildners an der Lackmenge beträgt dabei 0 bis 50 Gew.-%. Entscheidend für die Pelletherstellung ist die Einhaltung eines be- stimmten Gewichts-Verhältnisses von wirkstoffϊiberzogenen Pellets zu Diffusionsmembran sowie eines bestimmten Verhältnisses von Diffusionslack zu Weichmachermenge. Teile des eingesetzten Weichmachers können während des Lackierens und Nachtemperns abdunsten. Bei Änderung der Randbedingungen ist eine Veränderung der Beschichtungsmenge an Diffusionslack erforderlich. So ist beispielsweise eine höhere Beschichtungsmenge erforderlich, wenn die gewünschte Freiset- zungsrate verringert wird, die Menge des Porenbildners erhöht wird oder bei bestimmten Weichmachern der Weichmacheranteil verringert wird. Eine niedrigere Beschichtungsmenge ist erforderlich, wenn die gewünschte Freisetzungsrate erhöht wird, die Menge des Porenbildners erniedrigt wird oder bei bestimmten Weichmachern der Weichmacheranteil erhöht wird. Die Diffusionspellets können u.a. hergestellt werden, indem man die Komponenten A und B in Wasser suspendiert bzw. löst und mit einer konzentrierten Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung verdickt. Die so erhaltene Suspension oder Lösung wird in einer Wirbelschichtanlage in einem Sprühprozess auf Neutralpellets aufgezogen. Es folgt die Beschichtung der Pellets mit einer Diffusionsmembran, bevorzugt in einer Wirbelschichtanlage durch Aufsprühen beispielsweise einer wässrigen Ethylcel- lulosedispersion oder organischen Ethylcellulose-Lösung, die einen geeigneten, physiologisch verträglichen Weichmacher enthält. Die Pellets werden anschließend bei Temperaturen von 50 bis 125°C, vorzugsweise 60 bis 1100C getempert. Dabei führen höhere Temperaturen der Temperung dazu, dass zur Erzielung der erfindungsgemäßen Freisetzung eher geringere Lackauftragsmengen ausreichen und die entstehenden Pellets bei Lagerung physikalisch stabiler sind. Die Dicke der Diffusionsmembran, Weichmachertyp, Weichmachermenge und Pelletgröße werden so gewählt, dass die oben beschriebene Freisetzungsgeschwindigkeit erreicht wird. Die der Tagesdosis entsprechende Menge Pellets beider Komponenten wird in eine Hartgelatinekapsel oder ein Sachet gefüllt oder zu Tabletten weiter verarbeitet. Neben der beschriebenen Beschichtung von Neutralpellets sind auch andere Methoden der Pelletherstellung möglich, wie die Feuchtextrusion mit sich anschliessender Ausrundung, die Rotorgranulation, die Wirbelschichtagglomeration oder die Schmelzextrusion mit nachfolgender Ausrundung. Alternativ können auch Minitabletten mit einem Durchmesser von 1 - 4 mm hergestellt werden. Nachfolgend werden die wirkstoffhaltigen Pellets oder Minitabletten wie beschrieben mit einer Diffusionsmembran überzogen.
Gegebenenfalls ist eine magensaftresistente Lackierung anzuschließen.
Zur Formulierung beider Komponenten in fixer Kombination und kontrolliert freisetzender Form eignen sich ebenfalls Tabletten, die die Komponenten A und B in einer Matrix eines wasserquell- baren Polymers enthalten. Die Größe dieser Tabletten kann so bemessen sein, dass eine oder mehrere Tabletten im Inneren einer Kapsel oder eines Sachets Platz finden. Die Tabletten können in nicht überzogener Form in die Kapsel gefüllt oder zuvor mit einem Lack überzogen werden, beispielsweise einem in Magensaft unlöslichen Lack. Tabletten, die beide Komponenten in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers enthalten, können wie folgt hergestellt werden. Diese sogenannten Matrixformulierungen enthalten zweckmäßigerweise 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 60 Gew.-% der Wirkstoffe. Der Mengenanteil der Matrix des wasserquellbaren Polymers beträgt zweckmäßigerweise 10 bis 95 Gew.-%, bevor- zugt 20 bis 60 Gew. -%. Besonders bevorzugt werden erfϊndungsgemäße Arzneizubereitungen in Form von Erosionstabletten. Diese Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, dass sie neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen sowie Tablettierhilfsstoffen eine bestimmte Menge an wasserquellbaren, hydrogelbildenden Polymeren enthalten, wobei diese Polymere eine Viskosität von mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 cps (gemessen als 2 %ige wässrige Lösung bei 200C) aufweisen müssen. Übliche Hilfs- und Trägerstoffe sind beispielsweise Laktose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Calciumphosphate. Übliche Tablettierhilfsmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder hochdisperses Siliciumdioxid. Diese liegen im Falle des Magnesiumstearats zweckmäßigerweise in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-%, im Falle des hochdispersen Siliciumdioxids zweckmäßigerweise in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% vor. Als wasserlösliche, hydrogelbil- dende Polymere werden bevorzugt Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen, Methylcellulosen, Carboxymethylcellulose, Alginate, Galaktomannane, Polyacrylsäuren, PoIy- methacrylsäuren oder Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, Guar, Agar, Pektin, Tragant, Gummi arabicum, Xanthan bzw. Mischungen dieser Substanzen eingesetzt. Besonders bevorzugt wird die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulosen. Hierbei sollten die erfindungsgemäßen Erosionstabletten mindestens 10 Gew.-% eines Hydroxypropylmethylcellulo- setyps bezogen auf die Masse einer Tablette enthalten, dessen Viskosität (gemessen als 2 %ige wässrige Lösung bei 200C) mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 cps beträgt. Die Arzneimittelformulierung, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers umfasst, wird hergestellt, indem man den Wirkstoff, das Polymer und geeignete Hilfs- und Trägerstoffe sowie übliche Tablettierhilfsmittel mischt und direkt tablettiert. Eine vorausgeschaltete trockene Granulation in Form der Walzenkompaktierung ist genauso möglich wie die Durchführung einer feuchten Granulation, bei der der Wirkstoff, das wasserquellbare Polymer und geeignete Trägerstoffe in der Wirbelschicht granuliert werden. Bei Einsatz der Rotorgranulation ist gegebenenfalls die Nutzung von Ethanol- Wasser-Gemischen erforderlich. Im Fall von Matrixtabletten werden die Menge und Viskosität des wasserquellbaren Polymers so gewählt, dass Tabletten mit den oben beschriebenen mittleren Freisetzungsgeschwindigkeiten für beide Komponenten resultieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, vermischt und tablettiert. Die Tablette wird gegebenenfalls anschließend lackiert, sofern notwendig mit einem magensaftresistenten Überzug. Zur nachfolgenden Füllung einer Kapsel werden Erosionstab- letten mit einem Durchmesser von 3 mm bis 7 mm bevorzugt; auch an dieser Stelle ist eine gegebenenfalls magensaftresistente Lackierung möglich. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls eine Arzneimittelformulierung, in der die Komponenten A und B in einer 2-Schichttablette vorliegen. Diese besteht entweder aus zwei kontrolliert freisetzenden Schichten oder aus einer kontrolliert und einer schnell freisetzenden Schicht. Die Formulierung der jeweils kontrolliert freisetzenden Schicht orientiert sich an den Prinzipien, die vorausgehend für die Matrixformulierung dargelegt wurden. Zur Formulierung der jeweils schnell freisetzenden Schicht vgl. Teil A) der vorliegenden Erfindung. Zur Tablettierung eignet sich insbesondere eine mit 2 Füll- und Pressstationen versehene 2-Schichtpresse. Die Tablette wird gegebenenfalls anschließend lackiert; sofern notwendig kann diese Lackierung mit einem magensaftresistenten Überzug erfolgen. Um eine zu hohe initiale Freisetzungsrate einer der beiden Kom- ponenten zu verhindern, kann die Zweischichttablette auch noch mit einer dritten, wirkstofffreien Schicht versehen werden.
Darüber hinaus können die Komponenten A und B auch in eine 1 -Schichttablette verarbeitet werden. Als kontrolliert freisetzende Formulierung zur nachfolgenden Einarbeitung in eine 1- Schichttablette eignen sich insbesondere die bereits beschriebenen diffusionskontrollierenden PeI- lets. Es werden entweder zwei Sorten von diffusionskontrollierenden Pellets oder eine Sorte diffu- sionskontrollierender Pellets mit dem in schnell freisetzender Form zu kombinierenden Wirkstoff und weiteren Hilfsstoffen, Trägerstoffen und Tablettierhilfsmitteln gemischt und zu einer 1- Schichttablette verpresst. Auch eine Granulation des schnell freisetzenden Wirkstoffes sowie eine nachfolgende Lackierung der Tablette sind möglich.
Gegebenenfalls ist eine magensaftresistente Lackierung anzuschließen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt das sogenannte osmotische Arzneimittel-Freisetzungssystem dar. Solche osmotischen Arzneimittel-Freisetzungssysteme sind grundsätzlich im Stand der Technik bekannt und werden beispielsweise ausführlich abgehandelt in R. W. Baker, Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature, Journal of Controlled Release 1995, 35: 1-21 oder in R.K. Verma et al., Osmotic Pumps in Drug Delivery, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 2004, 21: 477-520. Die Arzneimittelformulierung als osmotisches Arzneimittel-Freisetzungssystem besteht bevorzugt aus
a) einem Kern, der die Komponenten A und B, gegebenenfalls ein hydrophiles polymeres Quellmittel und gegebenenfalls einen wasserlöslichen Stoff zur Induzierung der Osmose enthält, und
b) einer für Wasser durchlässigen und für die Komponenten A und B des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Hülle sowie c) einer Öffnung durch die Hülle b) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende Körperflüssigkeit.
Dieses spezielle osmotische Arzneimittel-Freisetzungssystem ist grundsätzlich im Stand der Technik beschrieben, beispielsweise in der DE 2 328 409 oder der US 3,485,770. Bezüglich der Materi- alien für die Hülle sei auf die EP 0 277 092 und die dort erwähnten US 3,916,899 und US 3,977,404 Bezug genommen.
Hinsichtlich geeigneter hydrophiler polymerer Quellmittel sei auf die in der EP 0 277 092 sowie der WO 96/40080 genannten polymeren Quellmittel verwiesen. Beispielsweise können Ethyleno- xidhomopolymerisate (Polyethylenglycol) mit verschiedenen Polymerisationsgraden mit Moleku- largewichten zwischen 100.000 bis 8.000.000 sowie Vinylpyrrolidonvinylacetatcopolymerisate sowie weitere in der US 3,865,108, US 4,002,173 und US 4,207,893 genannte wasserquellbare Polymere verwendet werden. Wasserlösliche Stoffe zur Induzierung der Osmose sind im Prinzip alle wasserlöslichen Stoffe, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, die z.B. in den Pharmacopöen oder in "Hager 's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, Springer Verlag" sowie Remington's Pharmaceutical Sciences als wasserlösliche Hilfsstoffe erwähnt sind. Spezielle wasserlösliche Stoffe sind Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit hoher Wasserlöslichkeit wie z.B. Kohlenhydrate wie Zucker etc. Die Herstellung einer Öffnung in die Hülle der Tablette ist an sich im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in den US Patentschriften US 3,485,770 und US 3,916,899 beschrieben. Die Einstellung der Freisetzungsrate erfolgt durch Art und Menge des die Hülle bildenden semipermeablen Materials, durch Art und Menge des gegebenenfalls enthaltenen hydrophilen polymeren Quellmittels sowie des gegebenenfalls vorhandenen wasserlöslichen Stoffes zur Induzierung des Osmose. Die Komponenten A und B der vorliegenden Erfindung können in unterschiedlicher Weise in ein osmotisches Arzneimittel-Freisetzungssystem eingebracht werden. Zur kontrollierten Abgabe beider Komponenten werden diese mit den Hilfsstoffen gemischt und zu einer gemeinsamen Wirkstoffschicht verpresst. Soll nur eine Komponente kontrolliert freigegeben werden, kann die nicht kontrolliert freizugebende Komponente entweder separat in die Lackhülle der Tablette eingebracht werden, oder sie wird zu einer separaten Wirkstoffschicht verpresst, welche zunächst vor der kontrolliert freizugebenden Komponente aus dem Arzneimittelfreisetzungssystem freige- pumpt wird.
Gegebenenfalls ist zusätzlich ein magensaftresistenter Überzug aufzutragen. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 :
80 mg o-Acetylsalicylsäure und 20 mg Omeprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 2:
600 mg o-Acetylsalicylsäure und 15 mg Lansoprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 3:
80 mg o-Acetylsalicylsäure und 40 mg Omeprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebe- nenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 4:
600 mg o-Acetylsalicylsäure und 30 mg Lansoprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 5:
100 mg o-Acetylsalicylsäure und 20 mg Omeprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 6:
500 mg o-Acetylsalicylsäure und 15 mg Lansoprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 7:
100 mg o-Acetylsalicylsäure und 40 mg Omeprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 8:
500 mg o-Acetylsalicylsäure und 30 mg Lansoprazol werden zur Herstellung einer Tablette gege- benenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet. Beispiel 9:
500 mg o-Acetylsalicylsäure und 40 mg Omeprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 10:
100 mg o-Acetylsalicylsäure und 15 mg Lansoprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 11:
500 mg o-Acetylsalicylsäure und 20 mg Omeprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 12:
100 mg o-Acetylsalicylsäure und 30 mg Lansoprazol werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel 13:
Schnellfreisetzende trockenkompaktierte fixe Formulierung
400,0 g o-Acetylsalycylsäure werden mit 150,0 g Lansoprazol, 162,5 g Avicel PH 101®, 100,0 g Maisstärke, 100,0 g Saccharose und 75,0 g AcDiSol® homogen gemischt und kompaktiert. Die entstandenen Briketts werden in 2 Stufen gesiebt und mit 12,5 g Magnesiumstearat nachgemischt. Die fertige Mischung wird an einer Rundlaufpresse zu 200,0 mg schweren Tabletten im Format 9 mm WR 15 verpresst und diese im Anschluss mit einem magensaftresistenten Überzug bestehend aus 28,0 g Eudragit L30D®, 20,0 g Talkum und 2,0 g Triethylcitrat, gelöst bzw. suspendiert in 200,0 g Wasser, versehen. Der 200 mg schwere Tablettenkern enthalten 80 mg o-Acetylsalycylsäure und 30 mg Lansoprazol.
Beispiel 14:
2-Schichttablette
640,0 g o-Acetylsalycylsäure werden mit 56,0 g Avicel PH 101, 56,0 g Maisstärke und 48,0 g As- corbinsäure homogen gemischt und kompaktiert. Die resultierenden Briketts werden in 2 Stufen gesiebt. 60,0 g Omeprazol werden mit 28,0 g Saccharose, 80,5 g Avicel PH 101®, 20,0 g AcDiSol® und 12,0 g Magnesiumcarbonat homogen gemischt und kompaktiert. Die entstandenen Briketts werden in 2 Stufen gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit einer Mischung aus 22,5 g Eudragit L30D®, 20,0 g Talkum und 2,5 g Glycerolmonostearat, gelöst bzw. suspendiert in 180,0 g Wasser, in der Wirbelschicht magensaftresistent lackiert und mit 2,0 g Magnesiumstearat nachgemischt.
625,0 mg des o-Acetylsalycylsäure-haltigen und 165,0 mg des Omeprazol-haltigen Granulates werden an einer 2-Schichtpresse zu 790,0 mg schweren Tabletten im Format 19x9 mm WR 5,7 verpresst. Diese Tablettenkerne enthalten 500 mg o-Acetylsalicylsäure und 40 mg Omeprazol. Im Anschluss werden sie mit einer Mischung aus 7,5 g Hydroxypropylmethylcellulose 15cp, 2,5 g PEG 3350 und 2,5 g Titandioxid, gelöst bzw. suspendiert in 154,2 g Wasser, lackiert.
Beispiel 15:
Kapsel in Kombination mit Trockenkompaktierung und Schmelzextrusion
400,0 g o-Acetylsalycylsäure werden mit 40,0 g Avicel PH 101® und 40,0 g Maisstärke homogen gemischt und kompaktiert. Die resultierenden Briketts werden in 2 Stufen gesiebt.
40,0 g Pantoprazol werden mit 40,0 g Mannit und 440,0 g HPC-SL homogen gemischt und extru- diert. Der resultierende Strang wird zu Zylindern geschnitten und diese ausgerundet.
Jeweils 97,2 mg des Walzengranulates enthaltend o-Acetylsalicylsäure werden zusammen mit 130,0 mg Pellets enthaltend Pantroprazol in Kapseln abgefüllt. Jede Kpasel enthält 81 mg o-Acetylsalicylsäure und 10 mg Pantroprazol. Die Kapseln werden mit einer Mischung aus 20,0 g Eudragit L30D®, 19,5 g Talkum und 2,0 g Triethylcitrat, gelöst bzw. suspendiert in 166,0 g Wasser, lackiert (magensaftresistenter Überzug).
Colony Formation Assav
Verwendet werden: 96WeIl Platten, bisher: Zellkultur-behandelt (351172 BD Biosciences), DMEM/F12 Pulver Medium (42400-010 Invitrogen), oder RPMI Pulver Medium (51800-019 In- vitrogen), Sea Plaque Agarose (50100 Cambrex) (USA: Biowhittaker BMA 50100, 125grams), Cell-Titer Blue (BestJ G8080, 20ml / G8081, 100 ml / G8082, 10x100ml, Promega), Zellen: A549 (ATCC# CCL 185); HCTl 16 (ATCC# CCL 247).
Zunächst wird ein Bottom layer mit doppelt konzentriertem Agar auf 44°C temperiert (Eppendorf-
Thermo-Mixer). Dann werden 50μl Bottom Agar/Well ausplattiert und ca. 30 min. bei Raumtem- peratur inkubiert. Danach erfolgt das Aufbringen des Top layers mit den Tumorzellen (HCT 116).
Dafür wird die Zellsuspension mit Bottom Agar (44°C) 1 :1 schnell und gründlich in 50ml Falcon gemischt. 50μl des Gemisches aus Top Agar/Zellen werden ausplattiert ohne dabei den Bottom Agar zu berühren und ca. 30 min. bei Raumtemperatur inkubiert. Schließlich wird 80μl DMEM/F12 (Standard Medium) als Final Layer pro Well zugegeben, ohne dass dabei der Soft Agar berührt wird. Die Substanzzugabe erfolgt 24h nach Aussaat. Dabei werden die Substanzen in DMSO in den unten angegebenen Konzentrationen gelöst und 10 μl/well zugegeben. Die Inkubation erfolgt über 2 Wochen in Gegenwart von 1OmM Hepes-Puffer. Die Auswertung erfolgt mittels des CTB-Assays entsprechend den Angaben des Herstellers (Promega), die Berechnung der IC50 mit Hilfe des Programmes GraphPad Prism.
Tabelle 1 : Aktivität von o-Acetylsalicylsäure, Lansoprazol oder Omeprazol oder den jeweiligen Kombinationen auf Tumorzellen (HCT 116 Kolonkarzinom-Zellen) im Soft Agar Colony Formation Assay. (PPI: Protonenpumpeninhibitor - Spezifikation in der Tabellenspalte)
Softagar-Assay
IC50-Berechnung mit Prism: Sigmoidal dose-response (variable slope), Bottom=0
HCTl 16
Tabelle 2: Aktivität von o-Acetylsalicylsäure und Lansoprazol oder Kombinationen auf humane Lungenkarzinomzellen (A549) im Soft Agar Colony Formation Assay.
Das Wachstum von Tumorzellkolonien wird durch die Kombination von o-Acetylsalicylsäure mit den Protonenpumpeninhibitoren Lansoprazol oder Omeprazol deutlich stärker inhibiert als durch o-Acetylsalicylsäure allein.
Migrationsassay:
Der Miration-Assay wird mit DLD 1 Zellen (ATCC# CCL 221) durchgeführt. Die Zellen werden in RPMI 1640 / Glutamin 1% / Glutamax 1% / (FCS 10%) gezüchtet und bei einer Konfluenz von ca. 80% für den Assay verwendet. Zunächst wird in 24-well Companion-plate je 750 μl Medium + 10% FCS, 1OnM IL-8 und 2OnM SDF-I vorgelegt. Die Platte wird auf 37°C temperiert. Die Zellen werden danach aus Kulturflaschen trypsiniert, mit Medium + 10% FCS gestoppt, zentrifugiert, mit Medium ohne FCS einmal gewaschen, resuspendiert und in einer Neubauer-Kammer gezählt. Danach werden 8μM-Einzeleinsätze (ohne Fluoroblock) engesetzt und mit je 500 μl Zellen (entspricht 5x105 Zellen / Well) beschickt. Substanzen werden in DMSO in den unten angegebenen Konzentrationen angesetzt und dann in das Medium der Companion-Plate (3,75μl) und zu den Zellen in den Einsätzen (2,5μl) gegeben. Nach 48h Migrationszeit wird das Medium aus den Einsätzen entfernt und diese in frischer Companion-plate mit je 500 μl vorgewärmtem D-PBS (Gibco) gewaschen. Anschließend werden die Einsätze in eine neue Companion-plate mit je 200 μl vorgewärmter Accutase gesetzt und 10 Minuten bei 37°C ohne Schütteln und weitere 5 Minuten mit 600 rpm im Eppendorf-Thermomixer inkubiert. Die Einsätze werden danach entfernt und aus der Companion-plate (Bottom-Zellen) werden jeweils 150 μl in weiße 96 Well MTP gegeben und mit CellTiter-Glo (Promega #G7571) entsprechend den Angaben des Herstellers verarbeitet. Die Messeung erfolgt in einer Lumibox bei 0,5% Empfindlichkeit. Die Auswertung wird mit Excel und GraphPad Prism durchgeführt.
Tabelle 3: Einfluss einer Kombination von o-Acetylsalicylsäure und dem Protonenpumpen- Inhibitor Lansoprazol auf das Migrationsverhalten von DLD-I Kolonkarzinom-Zellen.
*Angegeben ist die Prozentzahl der in die untere Kammer migrierten Zellen relativ zur unbehandelten Kontrolle in [%].
Es wird ein inhibitorischer Effekt auf das Migrationsverhalten von Tumorzellen festgestellt. Durch die Kombination gelangen deutlich weniger DLD-I Zellen in die Bottom-Kammer als mit o- Acetylsalicylsäure allein.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung einer Kombination umfassend mindestens ein NSAID als Komponente A und mindestens einen Protonenpumpeninhibitor als Komponente B zur Herstellung von Darreichungsformen zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Komponente A Acetaminophen, o-Acetylsalicyl- säure, Clidanac, Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen oder Sulindac ist
3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei Komponente B Pantoprazol, Rabeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol oder Omeprazol ist.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Komponente A o-Acetylsalicyl- säure und Komponente B Lansoprazol oder Omeprazol ist.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Dosierung für o-Acetyl- salicylsäure 25 bis 1500 mg, für Omeprazol 5 bis 100 mg, für Pantoprazol 5 bis 100 mg, für Lansoprazol 5 bis 100 mg und für Esomeprazol 5 bis 100 mg beträgt.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, bei denen durch Inhibition von Cox-1 und/oder Cox-2 therapeutische
Effekte erzielt werden können.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Prävention und/oder Behandlung von Karzinomen des Gastrointestinaltraktes, der Leber, der Pankreas, des Dünndarmes, des Dickdarmes, des Rektums sowie deren Vorstufen.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Prävention und/oder Behandlung von Darmpolypen, adenomatösen Darmpolypen, familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) oder der familiär gehäuften Tumorerkrankung ohne Polypose (Hereditary NonPolyposis Colorectal Carcinoma - HNPCC).
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Prävention und/oder Behandlung von Lungenkarzinomen, Tumoren der Haut, Melanomen, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Tumoren des Skelettes, lymphatischen Tumoren, Tumoren der Ovarien, Tumoren des endokrinen Systems oder Tumoren des Zentralnervensystems.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur primären oder sekundären Prävention und/oder Behandlung des kolorektalen Karzinoms.
1 1. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Kits.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei Darreichungsformen zu unterschiedlichen Zeiten appliziert werden.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Verabreichung oral erfolgt.
14. Arzneimittel bestehend aus einer fixen Kombination enthaltend ein NSADD als Komponente A und mindestens einen Protonenpumpeninhibitor als Komponente B und einen oder mehrere weitere geeignete inerte Hilfsstoffe.
15. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 als orale Applikationsform enthaltend die Komponenten A und/oder B in einer schnell-freisetzenden Darreichungsform.
16. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten A und B gemischt und direkt abgefüllt oder tablettiert werden.
17. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten A und B trocken oder feucht granuliert und im Anschluss direkt abgefüllt oder tablettiert werden.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten A und/oder B unabhängig voneinander gemischt oder granuliert werden, um in einem zusätzlichen Prozessschritt zusammengeführt und direkt abgefüllt oder tablettiert zu werden.
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten A und/oder B separat auf Neutralpellets aufgezogen und direkt abgefüllt oder tablettiert werden.
20. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten A und B in Form einer 2-Schicht- oder Mantel-Kern-Tablette verarbeitet werden, wobei A und B in getrennten Schichten oder eine Komponente im Kern und die andere Komponente im Mantel enthalten sind.
21. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente A und/oder B in Form einer Pulvermischung, eines Granulates und/oder als Schmelzextrusionsgranulat in die endgültige Arzneiform einfließen.
22. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten A und B gemeinsam schmelzextrudiert werden und anschließend in Form eines Extrusionsgranu- lates abgefüllt oder zu Tabletten verpresst werden.
23. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formulierungsstufe enthaltend Komponente A oder B oder das Endprodukt mit einem magensaftresistenten Lack überzogen ist.
24. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 als orale Applikationsform enthaltend die Komponenten A und/oder B in einer kontrolliert-freisetzenden Darreichungsform.
25. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente A und/oder B in Form von Pellets, Granulaten oder Tabletten, die mit einer diffusions-kontrollierenden Membran überzogen sind, enthalten sind.
26. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente A und/oder B in einer Matrix mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung enthalten sind.
27. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 in Form einer Zweischichttablette, in welcher eine Schicht Komponente A in Form einer kontrolliert freisetzenden Matrixformulierung und/oder eine andere Schicht Komponente B in Form einer kontrolliert freisetzenden Matrixformulierung enthält.
28. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 in Form eines osmotisches Arzneimittel-Freisetzungssystems.
29. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formulierungsstufe enthaltend Komponente A und/oder B, oder das Endprodukt magensaftresistent lackiert werden.
30. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 14 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform einem äußeren Zucker- oder Filmüberzug besitzt.
31. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittel wie in einem der Ansprüche 14 bis 30 definiert .
32. Herstellung eines Arzneimittels wie in einem der Ansprüche 14 bis 30 definiert, indem Komponente A und Komponente B in einer fixen Kombination zusammen verarbeitet werden.
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