EP1885368A2 - Nouveaux derives dihydropyrimidines et leur utilisation comme agents anti-cancereux - Google Patents

Nouveaux derives dihydropyrimidines et leur utilisation comme agents anti-cancereux

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Publication number
EP1885368A2
EP1885368A2 EP06726083A EP06726083A EP1885368A2 EP 1885368 A2 EP1885368 A2 EP 1885368A2 EP 06726083 A EP06726083 A EP 06726083A EP 06726083 A EP06726083 A EP 06726083A EP 1885368 A2 EP1885368 A2 EP 1885368A2
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EP
European Patent Office
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group
chosen
alkyl
haloalkyl
molecule according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06726083A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Roman Lopez
Bernard Rousseau
Frank Kozielsky
Dimitrios Skoufias
Salvatore De Bonis
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Commissariat à l'Énergie Atomique et Aux Énergies Alternatives
Original Assignee
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to novel molecules derived from dihydropyrimidine, the drugs comprising them and their use as anti-cancer agents.
  • Eg5 which belongs to the kinesin family of motor proteins involved in cell proliferation, is one of these proteins.
  • an inhibitory molecule of Eg5 is likely to be active in anticancer therapy.
  • Monastrol is weak (II 50 > 14 ⁇ m) and can not be considered for use as an anti-cancer treatment.
  • the compounds of the present invention are endowed with modulator activity of Eg5 protein, in particular an inhibitory activity of Eg5 protein. They have an antimitotic effect and as such can be used for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of cancer.
  • the invention relates more particularly to the molecules corresponding to formula (I):
  • X represents an atom selected from: O and S;
  • R 1 represents a group chosen from: a hydrogen atom, an alkyl group in C 1 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 aralkyl, C 6 -CJ 2, phenyl optionally substituted by one or more groups chosen from: a halogen, a C 1 -C 3 alkyl, a C 1 -C 3 haloalkyl, a hydroxyl group or a C 1 -C 3 alkoxy group;
  • R 2 represents a group selected from: alkyl C 1 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 aralkyl, C 6 -C 12 phenyl optionally substituted with one or more groups selected from: halogen, C 1 -C 3 -haloalkyl-C 3, a hydroxyl group, an alkoxy group of C 1 -C 3 alkyl;
  • R 3 represents a group chosen from:
  • Y 1 represents a group chosen from: a group -Q 1 , a group -OQ 1 , a group -NHQi, a group - NQ 1 Q 2 ;
  • O w Y 2 and Y 2 represents a group selected from: H, -Q 2 group, a group -OCOQ:
  • Y 7 represents a group chosen from: H and a group -Q 1 ; and either
  • Y 5 represents a group selected from H and a group - Q 2
  • Y 6 is selected from: a hydrogen atom and a group selected from: -Qs - COQ 3, -CO 2 Q 3; is
  • Y 5 is H, and Y 6 is selected from -SO 2 Q 3, - CONHQ 3;
  • Y 8 and Y 8 is selected from one of the following groups: -Q 1 - OQ 1 -OCONHQ 1 -OCONQ 1 Q 2, -NHQ 1, -NQ 1 Q 2, -NHCOQ 1 -NQ 1 COQ 2 , -NQiCO 2 Q 2 , -NHCO 2 Q 1 , -NHSO 2 Q 1 , -NHCONHQ 1 ; and Q 1 , Q 2 and Q 3 , which may be identical or different, represent a group chosen from: a C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl and haloalkyl group;
  • C 1 -C 6 alkyl denotes a linear, branched or cyclic hydrogen-carbon radical comprising from 1 to 6 carbon atoms; we can mention by methyl, propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, terbutyl, n-pentyl, hexyl, isohexyl, 1-ethylpropyl, etc.
  • C 2 -C 6 alkenyl denotes a linear, branched or cyclic hydrogenated hydrocarbon radical containing at least one double bond and 2 to 6 carbon atoms.
  • propene-2-yl may be mentioned.
  • aralkyl denotes a linear, branched or cyclic alkyl radical substituted with an aryl group, such as for example a pyridine or a phenyl, itself optionally substituted with one or more groups chosen from: a halogen, a C 1 -alkyl 1 -C 3 , a C 1 -C 3 haloalkyl, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group.
  • halo C 1 -C 6 denotes an alkyl radical in C1-C 6 linear, branched or cyclic substituted by at least one halogen atom such as F, Br, I, Cl can be cited for example:. - CF 3 , -CH 2 -CH 2 Cl.
  • the halogen atom can be chosen from the following list: F, Cl, Br, I.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group denotes a radical -OW in which W represents a C 1 -C 6 alkyl. There may be mentioned for example a methoxy radical, ethoxy isoproproxy.
  • the acyloxy group C 1 -C n denotes a radical -O (CO) W in which W represents a C 1 -C 2 alkyl.
  • W represents a C 1 -C 2 alkyl.
  • an acetyl radical may be mentioned.
  • the heteroatoms may be chosen preferentially from S, N or O. Examples that may be mentioned include pyridine, quinoline and heteronaphthyl groups.
  • R 2 is selected from alkyl groups Cj-C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 alkyl.
  • R 2 may be chosen from: -CH 3 , -CH 2 -CH 3 , -CH (CH 2 ) 2 , -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 , -CF 3 .
  • the group Y may be any one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , that is to say that it may be in the ortho, meta or para position on the aromatic ring.
  • Y is chosen from: -OH, H, Cl, F, Br, -OCH 3 .
  • Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 ) (H, H, H, H) and Z 2 represents a group chosen from a hydroxyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • the invention relates to the molecules of formula (I) wherein R 1 represents a group selected from: alkyl C 1 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 , phenyl optionally substituted by one or more groups chosen from: a halogen, a C 1 -C 3 alkyl, a C 1 -C 3 haloalkyl, a hydroxyl group or a C 1 -C 3 alkoxy group.
  • R 1 represents a group selected from: alkyl C 1 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 , phenyl optionally substituted by one or more groups chosen from: a halogen, a C 1 -C 3 alkyl, a C 1 -C 3 haloalkyl, a hydroxyl group or a C 1 -C 3 alkoxy group.
  • R 1 is selected from C 1 -C 3 alkyls and alkenyls.
  • R 3 is advantageously chosen from
  • R 3 is chosen
  • the phenyl group is advantageously substituted by one or more substituents chosen from: OCH 3 , -F, -Cl, -Br.
  • Q 1 Y 1 is chosen from methyl, phenyl, meta-fluorophenyl, meta-iodophenyl, meta-chlorophenyl and meta-methoxyphenyl.
  • the compounds of the invention are chosen from those numbered 1 to 34 and whose formula is given below:
  • the three reagents (II), (III) and (IV) are reacted in the absence of solvent.
  • the aldehyde (II) and the ketone (III) are in an amount substantially equivalent in number of moles, while the thiourea (IV) is present in excess.
  • thiourea (IV) is used in an amount of between 1 and 2 times the amount of aldehyde (II) or ketone (III).
  • the mixture is heated to a temperature ranging from 80 to 120 ° C. for several hours.
  • a catalyst may optionally be employed. This catalyst may for example be chosen from Yb (OTF) 3 , Sc (OTf) 3 , La (OTf) 3 , YbCl 3 , InCl 3 , concentrated HCl.
  • the resulting product is purified by methods well known to those skilled in the art: crystallization, precipitation, silica gel chromatography, extraction, high performance liquid chromatography.
  • the reaction described in scheme 1 can be carried out in solid phase, the compound (II) being attached to a solid resin by one of its functionalities Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 or Z 5 .
  • Z 4 OH
  • the compound (II) is grafted onto a carboxylic acid-functional resin by an esterification reaction to give the functionalized resin (Ilbis).
  • This resin (Ilbis) is placed in the presence of the ketone (III) and the thiourea (IV) to give the grafted resin (Ibis) from which the compound (I) can be removed by simple hydrolysis.
  • the grafting of (II) on the acidic resin is done using a coupling agent such as DCC.
  • a coupling agent such as DCC.
  • the reaction of the grafted resin (Ilbis) with ketone (III) and thiourea (IV) is as described above without solvent, at a temperature between 80 and 120 ° C in the presence of a catalyst and / or by applying a treatment with microwaves.
  • a catalyst can for example be chosen from Yb (OTF) 3 , Sc (OTf) 3 , La (OTf) 3 , YbCl 3 , InCl 3 , concentrated HCl.
  • the invention further relates to a medicament comprising a compound of formula (I) as described above in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the invention and the medicaments comprising them are more particularly intended for the prevention and / or treatment of a proliferative disease such as cancer.
  • These compounds and these drugs have the property of modulating the activity of the Eg5 motor protein and / or of inducing apoptosis. They have an antimitotic activity and therefore, they can be used for the prevention and / or the treatment of various proliferative-type pathologies such as cancers, autoimmune diseases, viral diseases, fungal diseases, neurological diseases. degenerative and cardiovascular diseases.
  • the molecules and medicaments of the invention are particularly useful for the prevention and / or treatment of cancers, in particular: cancer of the lung, breast, pancreas, stomach, ovaries, esophagus, thyroid, prostate, melanomas, lymphomas, sarcomas, carcinomas, tumors of the nervous system.
  • the proliferative diseases include adenomatous polyposis, atherosclerosis.
  • Viral diseases include infection with HIV, herpes.
  • Autoimmune diseases include inflammatory bowel diseases, psoriasis, autoimmune diabetes.
  • Neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
  • the invention further relates to the use of a compound of formula (I) as described above for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of a proliferative disease such as cancer .
  • the molecules of the invention are also useful for blocking the development of cancer, in particular by blocking the progression of malignant cells or by inhibiting the development of the tumor.
  • the compounds and medicaments of the invention may be used alone or in combination with another molecule or drug known as anticancer treatment such as for example doxorubicin, paclitaxel, etoposide, cisplatin, tamoxifen, methotrexate , 5-fluorouracyl.
  • anticancer treatment such as for example doxorubicin, paclitaxel, etoposide, cisplatin, tamoxifen, methotrexate , 5-fluorouracyl.
  • the amount of molecule of formula (I) to be administered to humans, or possibly to the animal, depends on the activity specific to this molecule, an activity which can be measured by means that will be exposed in the examples. It also depends on the degree of severity of the pathology to be treated, the age and weight of the individual.
  • the reagents used are commercial products. Spectra
  • ADVANCE400 400 Mhz. The chemical shifts are given in ppm ( ⁇ ), tetramethylsilane being used as a reference. HPLC-mass analyzes were performed on a Waters® device with UV detection and light scattering (DEDL).
  • a mixture of aldehyde (Immole), ⁇ -keto ester or ⁇ -diketone (Immole) and thiourea (1.5 mmol) are heated to 0 ° C. without stirring for 3.5 hours.
  • a catalyst, ytterbium triflate is employed in an amount of 5 mol%.
  • the product obtained is isolated by one of the following methods: The mixture is allowed to cool to room temperature. It is added ether (4ml). The resulting solid is filtered, washed with ether (2x1 ml) and then with water (2x1 ml) and dried.
  • the resin is swollen in dry THF (4 mL) and a suspension of K 2 CO 3 (6 eq) in methanol (2 mL) is added. The mixture is stirred at room temperature for several hours and the resin is filtered, washed twice with methanol. The crude material is then adsorbed on silica and purified by filtration on a silica micro-column (1 g of silica) with a solvent gradient of a hexane / Et 2 ⁇ 7/3 to Et 2 O mixture (method purification d).
  • ATPase levels were measured using the pyruvate kinase / lactate dehydrogenase protocol in A25A buffer (25 mM ACES potassium pH 6.9, 2 mM magnesium-acetate, 2 mM potassium-EGTA, 0.1 mM potassium-EDTA, 1 mM - mercaptoethanol).
  • IC 50 values for the in vitro inhibition of ATPase activity of motor kinesin proteins are determined according to the method described in DeBonis, S. et al (2003) Biochemistry 42, 338-349. Monastrol has been used as a positive control. When necessary, the inhibitor concentrations were adjusted according to the initial IC50. Each inhibitor concentration was measured one to three times and averaged data are reported with the margins of error ⁇ the standard deviation.
  • HeLa cells were cultured on Dulbecco's Modified Eagle Medium (GIBCO, BRL) supplemented with 10% fetal bovine serum (Hyclone) and maintained in a humid incubator at 37 ° C under 5%. CO 2 .
  • the cells were allowed to adhere for at least 36 h on poly-D-lysine coated glass in 24-well plates before adding the test compounds. After incubation with the test compounds for 8 h, the cells were fixed with 1% paraformaldehyde-PBS at 37 ° C. for 3 min, followed by incubation in 100% methanol at -20 ° C. for 5 min and washed. with PBS for 5 min.
  • Purification of human Eg5 Purification of human Eg5 (monomeric construct Eg52-386) has already been described (DeBonis, S., et al., (2003).) Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 42, 338-349).

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Abstract

Molécules répondant à la formule (I) médicaments les comprenant et leur utilisation comme agents anti-cancéreux.

Description

NOUVEAUX DERIVES DIHYDROPYRIMIDINES ET LEUR UTILISATION COMME
AGENTS ANTI-CANCEREUX
La présente invention a pour objet de nouvelles molécules dérivées de dihydropyrimidine, les médicaments les comprenant et leur utilisation comme agents anti-cancéreux.
L'une des stratégies développées depuis plusieurs années pour le traitement des cancers consiste à cibler des protéines qui jouent un rôle important dans la division cellulaire. Eg5, qui appartient à la famille des kinésines protéines moteurs, impliquées dans la prolifération cellulaire, est l'une de ces protéines. Ainsi, une molécule inhibitrice d'Eg5 est susceptible d'être active en thérapie anti-cancéreuse.
C'est le cas du Monastrol qui est un dérivé de dihydropyrimidine, inhibiteur de la kinésine Eg5 (Mayer T.U. et al, Science, 296 (5441), 971-974, 1999 ;
Kapoor, J. CeIl. Biol. 150(5), 975-980, 2000). Toutefois, l'effet antimitotique du
Monastrol est faible (II50 > 14 μm) et ne permet pas d'envisager son utilisation comme traitement anti-cancéreux.
Les Demandes Internationales WO 02/079149 et WO 02/079169 décrivent des composés dérivés du Monastrol de type cyano dihydropyrimidine. Toutefois, les plus actifs parmi ces composés ont une activité antimitotique à peine meilleure que celle du Monastrol (IC50 ≤ 10 μm). En outre, même dans le cas où l'acticité antimitotique d'un composé est insuffisante en elle-même pour traiter un cancer, un composé ayant une activité antimitotique, notamment une activité inhibitrice d'Eg5, peut être utilisé dans une poly- thérapie impliquant plusieurs cibles distinctes.
Par conséquent, il subsiste le besoin de composés ayant une activité inhibitrice d'Eg5 d'un niveau suffisant pour permettre d'envisager leur utilisation dans une thérapie anti-cancéreuse, seuls ou en association avec d'autres principes actifs.
Les composés de la présente invention sont dotés d'une activité de modulateurs de la protéine Eg5, en particulier une activité inhibitrice de la protéine Eg5. Ils ont un effet antimitotique et à ce titre peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'un cancer.
L'invention concerne plus particulièrement les molécules répondant à la formule (I) :
(I) dans laquelle
X représente un atome choisi parmi : O et S ;
R1 représente un groupement choisi parmi : un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en C6-Cj2, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en C1-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C3 ;
R2 représente un groupement choisi parmi : un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en C6-C12, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en Ci-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C3 ;
R3 représente un groupe choisi parmi :
O II
1 et Yi représente un groupement choisi parmi : un groupement -Q1, un groupement -OQ1, un groupement -NHQi, un groupement - NQ1Q2 ;
— CH- Q
O wY 2 et Y2 représente un groupement choisi parmi : H, un groupement -Q2, un groupement -OCOQ:
-CH-Y3 Y I
4 et l'un de Y3 et de Y4 représente H, tandis que l'autre représente un groupement -Qi; -CH-Y7 . NY5Y6
Y7 représente un groupement choisi parmi : H et un groupement -Q1 ; et soit
•Y5 représente un groupement choisi parmi H et un groupement - Q2, et Y6 est choisi parmi : l'atome d'hydrogène et un groupement choisi parmi :-Qs, - COQ3, -CO2Q3 ; soit
• Y5 représente H, et Y6 est choisi parmi un groupement -SO2Q3, - CONHQ3 ;
- -CH2Y8 et Y8 est choisi parmi l'un des groupements suivants : -Q1, - OQ1, -OCONHQ1, -OCONQ1Q2, -NHQ1, -NQ1Q2, -NHCOQ1, -NQ1COQ2, -NQiCO2Q2, -NHCO2Q1, -NHSO2Q1, -NHCONHQ1 ; et Q1, Q2, Q3, identiques ou différents, représentent un groupement choisi parmi : un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en
C]-C6, aralkyle en C6-C12, un groupement hétéroaryle comprenant jusqu'à 12 atomes de carbone et de 1 à 3 hétéroatomes, un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1-C6, un halogénoalkyle en C1-C6, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en Cj-C6, un groupement aralkyle en C6-C9 ;
Zj, Z2, Z3, Z4, Z5, identiques ou différents, étant choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, acyloxy en C]-C12 ; ses énantiomères, ses diastéréoisomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que : lorsque R1 = H, X ≈ S, R2 = CH3, Z1 = Z2 = Z3 = Z5 = H et Z4 = OH,
O II alors R3 est différent de CH3-CH2-O-C- ? lorsque R1=H ou R1=CH3, R2=CH3, R3=-CO-CH3, Z1=Z2=Z4=Z5=H alors Z3≠H,
lorsque C— φ, et Z1=Z2=Z3=Z4=Z5=H, alors R2^-CF2-CF2H, CH3.
Le terme alkyle en C1-C6 désigne un radical hydrogénocarboné linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; on peut citer par exemple le méthyle, le propyle, le n-butyle, l'isopropyle, l'isobutyle, le terbutyle, le n- pentyle, l'hexyle, l'isohexyle, le 1-éthyl-propyle...
Le terme alcényle en C2-C6 désigne un radical hydrogénocarboné linéaire, ramifié ou cyclique comportant au moins une double liaison et 2 à 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple le propène-2-yle.
Le terme aralkyle désigne un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué par un groupement aryle, tel que par exemple une pyridine ou un phényle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en C1-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C3.
Le terme halogénoalkyle en C1-C6 désigne un radical alkyle en Cj-C6, linéaire, ramifié ou cyclique substitué par au moins un atome d'halogène tel que F, Br, I, Cl. On peut citer par exemple : -CF3, -CH2-CH2Cl.
L'atome d'halogène peut être choisi parmi la liste suivante : F, Cl, Br, I.
Le groupement alcoxy en C1-C6 désigne un radical -OW dans lequel W représente un alkyle en C1-C6. On peut citer par exemple un radical méthoxy, éthoxy isoproproxy.
Le groupement acyloxy en C1-Cn désigne un radical -0(CO)W dans lequel W représente un alkyle en C1-Cj2. On peut citer par exemple un radical acétyl.
Dans le groupement hétéroaryle comprenant jusqu'à 12 atomes de carbone et de 1 à 3 hétéroatomes, les hétéroatomes peuvent être choisis préférentiellement parmi S, N ou O. On peut citer comme exemples les groupements pyridine, quinoléine, hétéronaphtyle.
De façon préférentielle, R2 est sélectionné parmi les groupements alkyles en Cj-C6 et halogénoalkyles en C1-C6. Par exemple R2 peut être choisi parmi : -CH3, -CH2-CH3, -CH(CHs)2, -CH2-CH(CH3)2, -CF3.
De façon préférentielle également, au plus un seul des groupements Z1, Z2, Z3, Z4 et Z5 est distinct de H, c'est-à-dire (Z1, Z2, Z3, Z4, Z5) = (H, H, H, H, Y) et Y représente un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, un groupement alcoxy en C1-C6, acyloxy en C1-C12. Le groupement Y peut être n'importe lequel de Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, c'est-à-dire qu'il peut être en position ortho, meta ou para sur le cycle aromatique.
Avantageusement Y est choisi parmi : -OH, H, Cl, F, Br, -OCH3. Encore avantageusement (Z1, Z3, Z4, Z5) = (H, H, H, H) et Z2 représente un groupement choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement alcoxy en Cj-C6.
De façon préférentielle dans la formule (I), l'une des conditions suivantes est vérifiée :
- Z1 = Z2 = Z4 = Z5 = H et Z3 = -OH ;
- Z1 ≈ Z2 = Z4 = Z5 = H et Z3 = -OCH3 ;
- Z1 = Z3 = Z4 = Z5 = H et Z2 ≈ -OH ;
- Z1 - Z3 = Z4 = Z5 = H et Z2 = -OCH3 ; - Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = Z5 = H ;
- Z1 = Z2 = Z3 = Z4 = H et Z5 est choisi parmi F, Cl, Br ;
- Z1 = Z2 = Z3 = Z5 = H et Z4 est choisi parmi F, Cl, Br.
Selon une première variante préférée, l'invention concerne les molécules de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement choisi parmi : un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en C1-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C3.
De façon préférentielle, R1 est sélectionné parmi les alkyles et les alcényles en C1-C3. Avantageusement, R1 est choisi parmi les groupements -CH3, - CH2-CH=CH2.
Selon cette variante, R3 est avantageusement choisi parmi les
II il groupements 1 et U1 dans lesquels Q1 est tel que défini ci-dessus. Parmi ces derniers, les groupements R3 préférés sont :
O
I I - les groupements ^1 dans lesquels Q1 est choisi parmi les alkyles en Ci-C3, les phényles éventuellement substitués et les aralkyles en C6-C9 ; en particulier on peut citer -CH2-CH3 et -CH2-O, Φ représentant le noyau phényle ;
O II
- les groupements W1 dans lesquels Y1=Q1 est choisi parmi les alkyles en Cj-C3 et les phényles éventuellement substitués ; en particulier on peut citer les groupements méthyle, meta fluorophényle, meta iodophényle, meta chlorophényle, meta méthoxyphényle.
Selon une seconde variante préférée de l'invention, R3 est choisi
O
_ll_ parmi les groupements répondant à la formule C Q1 également désignés O
II
1dans lesquels est tel que défini ci-dessus. Avantageusement, selon cette variante, le groupement Q1=Y1 est choisi parmi les groupements alkyle en C1-C6, encore plus préférentiellement les groupements alkyle en C1-C3, ou parmi les groupements phényle, éventuellement substitués. Dans ce dernier cas, le groupement phényle est avantageusement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : - OCH3, -F, -Cl, -Br.
De préférence Q1=Y1 est choisi parmi le méthyle, le phényle, le meta fluorophényle, le meta iodophényle, le meta chlorophényle, le meta méthoxyphényle.
Selon cette variante, R1 est de préférence choisi parmi la liste suivante : H, -CH3, -CH2-CH=CH2.
De façon avantageuse, les composés de l'invention sont choisis parmi ceux numérotés 1 à 34 et dont la formule est donnée ci-dessous :
13 14 15
18
26 27
29 30
31 32 33
34
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon une méthode de synthèse exposée dans le schéma 1 ci-dessous :
(I)
Schéma 1
L'aldéhyde (II), la cétone (III) et la thiourée (IV) sont mis à réagir ensemble pour donner le composé (I) selon la présente invention. Selon la nature des substituants R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 dans le composé (I), on peut prévoir de faire la réaction sur des composés de formule (II), (III) et (IV) dans lesquels ces fonctions sont protégées, la réaction de formation du cycle 2- thioxo-lH, 3H-pyrimidine étant alors suivie de la déprotection des fonctions qui étaient protégées. Ces réactions de protection/déprotection sont bien connues de l'homme du métier. On peut par exemple se reporter à Ronald R.C. et al., J. Org Chem. 1982, 47, 2541. Selon une première variante du procédé de l'invention, les trois réactifs (II), (III) et (IV) sont mis à réagir en l'absence de solvant. L'aldéhyde (II) et la cétone (III) sont en quantité sensiblement équivalente en nombre de moles, tandis que la thiourée (IV) est présente en excès. De préférence on utilise la thiourée (IV) en quantité comprise entre 1 et 2 fois la quantité de l'aldéhyde (II) ou de la cétone (III). De préférence le mélange est chauffé jusqu'à une température allant de 80 à 12O0C pendant plusieurs heures. Un catalyseur peut éventuellement être employé. Ce catalyseur peut par exemple être choisi parmi Yb(OTF)3, Sc(OTf)3, La(OTf)3, YbCl3, InCl3, HCl concentré.
Le produit résultant est purifié par des méthodes bien connues de l'homme du métier : cristallisation, précipitation, chromatographie sur gel de silice, extraction, chromatographie liquide à haute performance.
Selon une variante de l'invention, la réaction décrite sur le schéma 1 peut être mise en œuvre en phase solide, le composé (II) étant fixé sur une résine solide par l'une de ses fonctionnalités Z1, Z2, Z3, Z4 ou Z5. Une telle variante est illustrée sur le schéma 2 dans le cas où Z4=OH :
Schéma 2
Selon cette variante de l'invention, le composé (II) est greffé sur une résine à fonctionnalité acide carboxylique par une réaction d'estérification pour donner la résine fonctionnalisée (Ilbis). Cette résine (Ilbis) est mise en présence de la cétone (III) et de la thiourée (IV) pour donner la résine greffée (Ibis) d'où le composé (I) peut être décroché par simple hydrolyse.
De façon connue, le greffage de (II) sur la résine acide se fait à l'aide d'un agent de couplage tel que le DCC. De préférence, la réaction de la résine greffée (Ilbis) avec la cétone (III) et la thiourée (IV) se fait comme exposé ci-dessus sans solvant, à une température comprise entre 80 et 120°C en présence d'un catalyseur et /ou en appliquant un traitement par des microondes. Dans le cas où un catalyseur est employé, on peut par exemple choisir celui-ci parmi Yb(OTF)3, Sc(OTf)3, La(OTf)3, YbCl3, InCl3, HCl concentré. L'invention a en outre pour objet un médicament comprenant un composé de formule (I) telle que décrite ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention et les médicaments les comprenant sont plus particulièrement destinés à la prévention et/ou au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer. Ces composés et ces médicaments ont la propriété de moduler l'activité de la protéine moteur Eg5 et/ou d'induire l'apoptose. Ils ont une activité antimitotique et par conséquent, ils peuvent être utilisés pour la prévention et/ou le traitement de différentes pathologies de type prolifératif telles que les cancers, les maladies auto-immunes, les maladies virales, les maladies fongiques, les maladies neuro-dégénératives et les maladies cardiovasculaires. Les molécules et les médicaments de l'invention sont particulièrement utiles pour la prévention et/ou le traitement des cancers, en particulier : le cancer du poumon, du sein, du pancréas, de l'estomac, des ovaires, de l'œsophage, de la tyroïde, de la prostate, les mélanomes, les lymphomes, les sarcomes, les carcinomes, les tumeurs du système nerveux. Parmi les maladies prolifératives, on peut citer la polypose adénomateuse, l'athérosclérose.
Parmi les maladies virales, on peut citer l'infection par le VIH, l'herpès. Parmi les maladies auto-immunes, on peut citer, les maladies inflammatoires de l'intestin, le psoriasis, le diabète auto-immun. Parmi les maladies neuro- dégénératives, on peut citer la maladie d' Alzheimer, la maladie de Parkinson.
L'invention a en outre pour objet l'utilisation un composé de formule (I) telle que décrite ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer. En particulier, les molécules de l'invention sont également utiles pour bloquer le développement d'un cancer, notamment en bloquant la progression de cellules malignes ou en inhibant le développement de la tumeur.
Les composés et les médicaments de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec une autre molécule ou médicament connu comme traitement anti-cancéreux tels que par exemple la doxorubicine, la paclitaxel, l'étoposide, le cisplatine, le tamoxifène, le méthotrexate, le 5-fiuorouracyle.
La quantité de molécule de formule (I) à administrer à l'homme, ou éventuellement à l'animal, dépend de l'activité propre à cette molécule, activité qui peut être mesurée par des moyens qui seront exposés dans les exemples. Elle dépend également du degré de gravité de la pathologie à traiter, de l'âge et du poids de l'individu.
EXEMPLES
I-SYNTHESE DES MOLECULES 1 - Données générales :
Les réactifs employés sont des produits du commerce. Les spectres
RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur des appareils Brucker® AC300 (300MHz) et
AVANCE400 (400 Mhz). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm (δ), le tétraméthylsilane étant utilisé comme référence. Les analyses CLHP- masse ont été faites sur un appareil Waters® avec détections UV et diffusion de lumière (DEDL).
2- Méthode de synthèse n°l :
Dans un tube en verre de type Wheaton fermé par un bouchon, un mélange d'aldéhyde (Immole), de β-céto ester ou de β-dicétone (Immole) et la thiourée (l,5mmole) sont chauffés à HO0C sans agitation pendant 3,5 heures. Dans certains cas un catalyseur, le triflate d'ytterbium, est employé en quantité de 5% molaire. Le produit obtenu est isolé par l'une des méthodes suivantes : a- Le mélange est laissé à refroidir jusqu'à température ambiante. On lui additionne de l'éther (4ml). Le solide résultant est filtré, lavé à l'éther (2x1 ml) puis avec de l'eau (2x1 ml) et séché. Si aucun produit ne précipite après addition d'éther, celui-ci est évaporé et le résidu est purifié : b- par filtration sur une micro-colonne de silice (1 g de silice) avec un gradient de solvant de l'hexane jusqu'à un mélange hexane/AcOEt 7/3.
Ou c- par dissolution dans du DMSO et purification par HPLC.
3- Méthode de synthèse n°2 (en phase solide) :
Dans tube en verre de type Wheaton fermé par un bouchon, on fait gonfler la résine (2,22mmoles) dans CH2Cl2 (20ml) et après lO mn on ajoute une solution de DCC (4,44 mmoles) et de DMAP (catalytique) dans CH2Cl2 (3 ml). Après
10 mn à température ambiante, une solution de 3-hydroxybenzaldéhyde (4,44 mmoles) dans du THF (7 ml) est ajoutée et le mélange est agité pendant 48 heures. La résine est filtrée, lavée successivement par 2X20ml de CH2Cl2, MeOH, THF, MeOH3 THF et séchée sous vide pour donner une résine jaune pâle.
IR (KBr) : 1750-1650Cm'1 (bande large C=O).
Dans tube en verre de type Wheaton fermé par un bouchon, la β- dicétone est introduite, suivie par l'addition de la thiourée en poudre (0,3 mmole) et d'une quantité catalytique de triflate d'Ytterbium. Puis la résine (0,1 mmole) est ajoutée. La quantité de dicétone est prévue pour que la résine soit recouverte, le mélange est chauffé à 110°C pendant 4 heures sous forte agitation. Du méthanol est ajouté et la résine est filtrée, lavée successivement avec 2X2 OmI de CH2Cl2, MeOH, THF, THF/H2O 1 :1, MeOH, THF et séchée sous vide pour donner un résidu brun. -1000cm'1 (bande large NC=SN).
La résine est mise à gonfler dans du THF sec (4 ml) et une suspension de K2Cθ3 (6eq) dans du méthanol (2 ml) est ajoutée. Le mélange est agité à température ambiante pendant plusieurs heures et la résine est filtrée, lavée deux fois au méthanol. Puis le matériau brut est adsorbé sur de Ia silice et purifié par filtration sur une micro-colonne de silice (1 g de silice) avec un gradient de solvant d'un mélange hexane/Et2θ 7/3 à Et2O (méthode de purification d).
Tous les produits ont été analysés par CLHP-MS et ont montré une pureté supérieure à 99%.
Composé 7 1H NMR (DMSO-cfe): δ 9.84 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.40-7.15 (m, 5H), 5.20 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.15 (t, J = 6.7 Hz, 3H). Composé 10
1H NMR (DMSO-de): δ 10.19 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 9.43 (s, 1H, Ar-OH), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
II-ACTIVITE BIOLOGIQUE: 1- Mesure du taux d'ATPase :
Tous les essais ont été réalisés à température ambiante à l'aide du photomètre TECAN 96 puits Sunrise avec un volume final de 200 - 250 μl par puits. Les taux d'ATPase ont été mesurés à l'aide du protocole pyruvate kinase/lactate déshydrogenase dans un tampon A25A (25 mM potassium ACES pH 6.9, 2 mM magnésium-acétate, 2 mM potassium-EGTA, 0.1 mM potassium-EDTA, 1 mM - mercaptoéthanol). En absence de MT (microtubules) stabilisées par du paclitaxel, 300 nM d'Eg52-386 a été utilise pour le test et en l'absence de MT, l'activité ATPase de base était mesurée à l'aide de 1-4 μM d'Eg5(2-386) pour le test ci-dessus ou le test malachite vert.
Pour une solubilité optimale de l'inhibiteur, les essais ont été mis en oeuvre en présence de jusqu'à 2,2% de DMSO. Un essai de contrôle à cette concentration de DMSO n'a montré aucun effet sur l'activité ATPase MT-activée. Les données ont été analysées à l'aide d'un
Kaleidagraph 3.0 (Synergy Software) et Microsoft Excel, de façon à obtenir les IC50. è 2- Détermination des valeurs IC50 par inhibition in vitro de l'activité
ATPase :
Les valeurs IC50 pour l'inhibition in vitro de l'activité ATPase des protéines kinésines moteur sont déterminées suivant la méthode décrite dans DeBonis, S. et al (2003) Biochemistry 42, 338-349. Le Monastrol a été employé comme contrôle positif. Quand nécessaire, les concentrations d'inhibiteur ont été adaptées en fonction de l'IC50 initiale. Chaque concentration d'inhibiteur a été mesurée une à trois fois et des données moyennées sont indiquées avec les marges d'erreur ± la déviation standard.
Culture de cellules, microscopie d'immunofluorescence : On a cultivé des cellules HeLa sur un milieu Eagle modifié Dulbecco (GIBCO, BRL) additionné de 10 % de sérum fœtal bovin (Hyclone) et maintenu dans un incubateur humide à 37 °C sous 5 % CO2. On a laissé les cellules adhérer pendant au moins 36 h sur du verre couvert de poly-D-lysine dans des plaques à 24 puits avant d'ajouter les composés à tester. Après incubation avec les composés à tester pendant 8 h, les cellules ont été fixées avec 1 % de paraformaldéhyde-PBS à 37 °C pendant 3 min, suivi par une incubation dans du méthanol 100 % à -20 0C pendant 5 min et lavé avec du PBS pendant 5 min. Après deux lavages additionnels de 5 minutes, les cellules fixées ont été incubées avec de l'anti alpha-tubuline YL 1/2 pendant 1 h et ensuite avec un anticorps secondaire de chèvre anti-rat conjugué- FITC (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA USA) pendant 30 min et révélé avec de l'iodure de propidium. Les images ont été obtenues avec un appareil de balayage laser confocal MRC-600 (BioRAD Laboratories) couplé à un microscope" Nikon Optiphot.
Purification de l'Eg5 humain: La purification de l'Eg5 humain (construction monomérique Eg52-386) a déjà été décrite (DeBonis, S., et al., (2003). Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 42, 338-349).
Les méthodes de synthèse et les résultats des tests biologiques in vitro sont exposés dans le tableau 1. Les IC50 et les pourcentages d'inhibition sont donnés sur le tableau ci-après.
Tableau 1

Claims

REVENDICATIONS
1 -Molécule répondant à la formule (I)
dans laquelle
X représente S ;
R1 représente un groupement choisi parmi : un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en
C6-C12, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en Ci-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C3 ;
R2 représente un groupement choisi parmi : un groupement alkyle en
C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en C6-C12, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1-C3, un halogénoalkyle en C1-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C3 ;
R3 représente un groupe choisi parmi : O II
. -C-Y1 et Y1 représente un groupement choisi parmi : un groupement alkyle en Ci-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, aralkyle en C6-C12, un groupement hétéroaryle comprenant jusqu'à 12 atomes de carbone et de 1 à 3 hétéroatomes, un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1-C6, un halogénoalkyle en C1-C6, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupement aralkyle en C6-C9 ; Z1, Z2, Z4, Z5, identiques ou différents, étant choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, acyloxy en C1-C12 ;
Z3 est choisi parmi : l'atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ; ses énantiomères, ses diastéréoisomères et ses sels pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que : lorsque R1=H ou R1=CH3, R2=CH3, R3=-CO-CH3, Z1=Z2=Z4=Z5-H alors Z3≠H,
O II lorsque R1=H, R3= -C- Φ, et Z1=Z2=Z3=Z4=Z5=H, alors R2^-CF2-CF2H, CH3.
2. Molécule selon la revendication 1, caractérisée en ce que R2 est sélectionné parmi les groupements alkyle en C1-C6 et halogénoalkyle en C1-C6.
3. Molécule selon la revendication 2, caractérisée en ce que R2 est choisi parmi : -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CF3.
4. Molécule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que (Z1, Z2, Z3, Z4, Z5) = (H, H, H, H, Y) et Y représente un groupement choisi parmi l'atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1-C6, un groupement halogénoalkyle en C1-C6, un groupement alcoxy en C1-C6, acyloxy en C1-C12.
5. Molécule selon la revendication 4, caractérisée en ce que (Z1, Z3, Z4, Z5) = (H, H, H, H) et Z2 représente un groupement choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement alcoxy en C1-C6.
6. Molécule selon la revendication 4, caractérisée en ce que Y est choisi parmi : -OH, H, Cl, F, Br, -OCH3
7. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que R1 représente un groupement choisi parmi : un groupement alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, halogénoalkyle en C1-C6, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi : un halogène, un alkyle en C1- C3, un halogénoalkyle en Ci-C3, un groupement hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C3.
8. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que Rj est sélectionné parmi les alkyles et les alcényles en C1-C3, de préférence parmi les groupements -CH3 et -CH2-CH=CH2.
9. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que Ri est H.
10. Molécule selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupement Y1 est choisi parmi les groupements alkyle en Ci-
C6, encore plus préférentiellement les groupements alkyle en C1-C3, ou parmi les groupements phényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : -OCH3, -F, -Cl, -Br.
11. Molécule selon la revendication 10, caractérisée en ce que Y1 est choisi parmi le méthyle, le phényle, le meta fluorophényle, le meta iodophényle, le meta chlorophényle, le meta méthoxyphényle.
12. Molécule selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi les molécules ci-dessous :
31 32 33
34
13. Procédé pour la préparation des molécules selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'aldéhyde (II), la cétone (III) et la thiourée (IV) sont mis à réagir ensemble pour donner le composé (I) suivant le schéma 1 :
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que les trois réactifs (II), (III) et (IV) sont mis à réagir en l'absence de solvant, l'aldéhyde (II) et la cétone (III) étant en quantité sensiblement équivalente en nombre de moles, tandis que la thiourée (IV) est présente en quantité comprise entre 1 et 2 fois la quantité de l'aldéhyde (II) ou de la cétone (III), le mélange étant chauffé jusqu'à une température allant de 80 à 120°C pendant plusieurs heures.
15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction est mise en œuvre en phase solide, le composé (II) étant fixé sur une résine solide par l'une de ses fonctionnalités Z1, Z2, Z3, Z4 ou Z5.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que, dans le cas où Z4=OH, le composé (II) est greffé sur une résine à fonctionnalité acide carboxylique par une réaction d'estérification pour donner la résine fonctionnalisée (Ilbis), cette résine (Ilbis) est ensuite mise en présence de la cétone (III) et de la thiourée (IV) pour donner la résine greffée (Ibis) d'où le composé (I) est décroché par
17. Médicament comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans un support pharmaceutiquement acceptable.
18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une maladie proliférative.
19. Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une pathologie sélectionnée parmi : les cancers, les maladies auto-immunes, les maladies virales, les maladies fongiques, les maladies neuro-dégénératives et les maladies cardiovasculaires.
20. Utilisation selon la revendication 18, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'un cancer, en particulier : le cancer du poumon, du sein, du pancréas, de l'estomac, des ovaires, de l'œsophage, de la tyroïde, de la prostate, les mélanomes, les lymphomes, les sarcomes, les carcinomes, les tumeurs du système nerveux.
21. Utilisation selon la revendication 18, en association avec un autre médicament choisi parmi la doxorubicine, la paclitaxel, l'étoposide, le cisplatine, le tamoxifène, le méthotrexate, le 5-fluorouracyle.
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