EP1853615A1 - Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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EP1853615A1
EP1853615A1 EP06725994A EP06725994A EP1853615A1 EP 1853615 A1 EP1853615 A1 EP 1853615A1 EP 06725994 A EP06725994 A EP 06725994A EP 06725994 A EP06725994 A EP 06725994A EP 1853615 A1 EP1853615 A1 EP 1853615A1
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EP
European Patent Office
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formula
compound
phenyl
sub
branched
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06725994A
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German (de)
English (en)
Inventor
Vincent Dive
Nicolas Jullien
Elizabeth Scalbert
Athanasios Yiotakis
Anastasios 27-29 Pythias Street MAKARITIS
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Les Laboratoires Servier SAS
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Original Assignee
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Les Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Commissariat a lEnergie Atomique CEA, Les Laboratoires Servier SAS filed Critical Commissariat a lEnergie Atomique CEA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to novel phosphinic amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • novel phosphinic amino acid derivatives according to the invention have the remarkable property of inhibiting both the angiotensin I converting enzyme (ECA) and the endothelin converting enzyme (ECE).
  • vasoactive peptides The balance between the vasoactive peptides, vasoconstrictors (angiotensin II, endothelin 1) on the one hand and vasodilators (natriuretic factors, bradykinin) on the other hand, is a major element of regulation of blood pressure.
  • vasoconstrictors angiotensin II, endothelin 1
  • vasodilators natriuretic factors, bradykinin
  • angiotensin-converting enzyme which on the one hand transforms angiotensin I, an inactive decapeptide, into angiotensin II, an active octapeptide, and on the other hand degrades bradykinin into inactive peptides,
  • ECE endothelin converting enzyme
  • EPN neutral endopeptidase
  • Angiotensin II is a vasoconstrictor and antinistriuretic octapeptide.
  • Endothelins are vasoconstrictor and antinistriuretic polypeptides of about twenty amino acids with two disulfide bridges connecting cysteine residues.
  • Bradykinin is a vasodilator and natriuretic nonapeptide.
  • Angiotensin II, endothelin and bradykinin are the most important polypeptides to date involved in the regulation of vascular tone, cardiovascular remodeling and hydroelectrolytic homeostasis. Their metabolism is essentially controlled by the three enzymes ECA, ECE and EPN.
  • ECA / EPN inhibitors are described in WO 97/24341, WO 96/22998, WO 93/08142 and EP 0 723 974.
  • the disclosed compounds are sulfide derivatives of peptides.
  • the advantage of having mixed ECE / EPN inhibitors is to reduce the level of endothelin while increasing the level of natriuretic peptides and thus obtain an additive or synergistic beneficial effect for the treatment of cardiovascular and renal diseases.
  • EPN is one of the most important actors in the degradation of bradykinin in vivo
  • the clinical discontinuation of ACE / EPN inhibitors has also clearly invalidated the development of other multiple inhibitors of vasopeptidases combining EPN inhibition.
  • ECE / EPN mixed inhibitors or ECE / ECA / EPN triplicates.
  • the set of data obtained suggests that the inhibition of one of the systems causes hyperactivity of the other system, which favors the "mixed inhibition” approach to reinforce the therapeutic potential of each of the two properties, avoiding these counter-regulations.
  • the compounds of the present invention are very effective in the treatment of arterial hypertension and their complications including pulmonary arterial hypertension, myocardial ischemia, angina pectoris, cardiac insufficiency, vasculopathies, nephropathies, diabetic retinopathies, atherosclerosis and post-angioplasty restenosis, acute or chronic renal failure, cerebrovascular diseases including stroke and subarachnoid haemorrhage, peripheral ischemia. More particularly, the present invention relates to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom or a group selected from alkyl (dC dC ⁇ ⁇ carbonyloxyalky O) linear or branched, the alkyl moiety may be linear or branched or alkyl (C 1 -C 6) carbonylthioaUcyl (C 1 -C 6 ) linear or branched, the alkyl part may be linear or branched,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a group selected from alkyl (C 6 -C) carbonyloxyahk; yl (C 1 -C 6) linear or branched, the alkyl moiety may be linear or branched, QC arylcarbonylthioalky ⁇ ⁇ linear or branched , 3TyIaIkVl (C 1 -C 6) linear or branched optionally substituted on its aryl part with an alkyl group (C -C 6) alkylcarbonyloxy,
  • R 3 represents a phenyl optionally substituted by a hydroxyl group or R 3 represents a 3-indolyl group,
  • R 1 may also represent an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched
  • R 2 represents an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched
  • R 3 represents a phenyl substituted by a hydroxy group
  • a pharmaceutically acceptable base as well as their hydrates and their solvates.
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
  • the preferred compounds are the compounds for which R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom.
  • the preferred compounds are the compounds for which R 1 represents a hydrogen atom and R 3 represents a phenyl group substituted by a hydroxyl group.
  • the preferred compounds are the compounds for which R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a phenyl group substituted with a hydroxyl group.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that diphenylmethanamine chloride which is reacted with phenylacetaldehyde in the presence of phosphonic acid, H 3 PO, is used as starting material. 2 , and hydrochloric acid to yield the compound of formula (II): compound of formula (II) which is subjected to the action of aqueous hydrobromic acid, to yield the compound of formula (III):
  • R 2 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R 3 represents a group chosen from 3-indolyl or phenyl optionally substituted with a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy group, to yield the compound of formula (R 5 S-IX)
  • R 2 and R 3 are as defined in formula (I) 5 2) under the same conditions as the compound of formula (R, S-IX), to give the compound of formula (R-XI):
  • AJ is the action of a compound of formula (XII), in the presence of diisopropylethylamine, 1-hydroxybenzotriazole and 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide chloride:
  • R 2 is as defined above and PG A represents a protecting group of the phenol function (TW Greene, "Protective Group in Organic
  • R a and R b independently of each other, represent a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, to give the compound of formula (R 5 S-XVII):
  • PG A is as defined above and PG B represents a protective group for the amino function (TW Greene, "Protective Group in Organic Synthesis",
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g per 24 hours. in 1 or more takes.
  • the starting materials used are commercial products or prepared according to known preparatory methods.
  • the oil obtained is taken up in 100 ml of absolute ethanol and then a solution of KOH (12.2 g in 340 ml of ethanol) is added dropwise. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the ethanol is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase is cooled using an ice bath, acidified with 2M HCl to pH ⁇ 1 extracted with diethyl ether. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and then evaporated under reduced pressure. 35.0 ml of pyridine, 13.4 g of paraformaldehyde and 1.85 ml of piperidine are added to the residue obtained and the reaction mixture is stirred at 100-105 ° C.
  • Step A 1- (Benzhydrylamino) -2-phenylethylphosphinyl acid
  • Step E (1 R) -L - ⁇ [(benzyloxy) carbonyllamino ⁇ -2-phenylethyl [2 ⁇ (ethoxycarbonyl) -4-pentyl] phosphinic acid
  • Step A 2- ⁇ ((1 R) -1-Benzyloxy) carbonyllamino ⁇ -2-phenylethyl) (hydroxy) phosphoryllmethyl ⁇ -4-pentynic acid
  • Step B 3-K (1R) -1- (f (benzyloxy) carbonylamino ⁇ -2-phenylethyl) (hydroxy) phosphoryl] -2-f (3-phenyl-5-isoxazolyl) methyl] propanoic acid
  • Step A (1R) -1- (Kbenzyloxy) carbonyl] amino ⁇ -2-phenylethyl-2- (ff (1S) -1- (1H-indol-3-ylmethyl) -2-methoxy-2-oxoethyl) amino acid carbonyl) -4-pentynyl phosphinic.
  • the organic phase is washed with 1M HCl, dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the expected product is obtained by precipitation in a mixture diethyl ether / petroleum ether.
  • Step B (1 R) -L-benzyloxy) -carbonylamino ⁇ -2-phenylethyl-B-M1S) -I- (1H-indol-3-ylmethyl) -2-methoxy-2-oxoethyllamino ⁇ -3-oxo-2-acid -t (3-phenyl-4-isoxazolyl) methyl) propyl ⁇ phosphinic acid.
  • Step C (5R, 8H, 11S) -5-Benzyl-6-hydroxy-11- (1H-indol-3-ylmethyl) -3,9-dioxo-1-phenyl-8-K3-phenyl-4-acid -isoxazolyl) methyl) 1-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodecan-12-oic-6-oxide.
  • the product is obtained according to the process of Stage F of Preparation 1 using the compound of Step B above in place of the compound of Stage E.
  • Stage D (5R, 8 R) 1S-5-Benzyl-6-hydroxy-11- (1H-indol-3-ylmethyl) -3,9-dioxol-phenyl-8-f (3-phenyl) -4- isoxazolyl) methyl)] -2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodecan-12-ol-6-oxide.
  • Step A 2- (1S) -1-Benzyl-2-tert-butoxy-2-oxoethyllamino) carbonyl) -4-pentyl ((1 R) -1 H- (benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ -2- phenylethyl) phosphinic acid.
  • This compound is obtained according to the process described in Step A of Example 1, using L-phenylalanine-O-di-tert-butyl ester chloride in place of 1-tryptophan methyl ester chloride.
  • Step B 3 - ( ⁇ [(1S) -1-Benzyl-2-tert-butoxy-2-oxoethyl) amino ⁇ -3-oxo-2 - [(3-phenyl-5-isoxazolyl) methyl] propyl ((1R) 1- (benzyloxy) carbonylamino) -2-phenylethyl-phosphinic acid.
  • This compound is obtained according to the process described in Step B of Example 1 using the compound of Step A above.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (chloroform / methanol / acetic acid: 7 / 0.3 / 0.3).
  • Stage C (5R, 8H, 11S) -5,11-Dibenzyl-6-hydroxy-3,9-dioxo-1-enyl-8-r (3-phenyl-5-isoxazolyl) methyl] -2- oxa-4,10-diaza-6-pho $ phadodécan-12-oic-6-oxide.
  • the product is obtained by reacting the compound of Step B above with trifluoroacetic acid, triisopropylamine, dichloromethane and water in the proportions
  • Stage D (5R, 8R, 11S) -5H-dibenzyl-6-hydroxy-3,9-dioxo-1-phenyl-8 - [(3-phenyl-5-isoxazolyl) methyl-2-oxa-4 acid, 10-diaza-6-phosphadodécan-12-oic acid-6-oxide.
  • Step A (1 R) -1- [(Benzyloxy) carbonylamino ⁇ -2-phenylethyl-2- (f [(1S) -2-tert-butoxy-1- (4-tert-butoxybenzyl) -2-oxoethyllamino ⁇ carbonyl) - 4-pentyl] phosphinic.
  • This compound is obtained according to the process described in Step A of Example 1, using L-tyrosine-O-di-tert-butyl ester chloride in place of 1-tryptophan methyl ester chloride.
  • Step B (1 R) -L - ⁇ [(Benzyloxy) carbonyllamino ⁇ -2-phenylethoxy-3 (1S) -2-tert-butoxy-1- (4-tert-butoxy-benzyl) -2-oxoethylamino ⁇ -3- oxo-2 - [(3-phenyl-5-isoxazolyl) methyllpropyl ⁇ phosphinic acid.
  • Stage C (5R, 8S) -5-Benzyl-6-hydroxy-11- (4-hydroxybenzyl) -3,9-dioxo-1-phenyl-8-K3-phenyl-5-isoxazolyl) -ethyl] acid -2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodecan-12-oate-6-oxide.
  • Step A N-f (Benzyloxy) carbonyl] -4-f (tert-butoxycarbonyl) oxy] phenylalanine
  • Step B f (2-Benzyloxy) carbonyllamino ⁇ -3-yl-Kt-butoxycarbonyl) oxy] phenylpropanoyl) oxyethyl) pivalate
  • Step E (5R, 8H-N) -5-Benzyl-11- (4-hydroxybenzyl) -3,9J2] -6-tetraoxo-1-phenyl-8-I (3-phenyl-5-isoxazolyl) methyl-2H3 acid.
  • 15-trioxa-4-O-diaza-17 ⁇ 7-dimethyloctadecan-6-phosphinic 1 mmol of the compound of Stage D above is dissolved in 10 ml of formic acid and 200 ⁇ l of triisopropylsilane. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 50 min and then concentrated under reduced pressure.
  • Step A 2-Benzyloxy) carbonyl] amino) -3- (4-tert-butoxycarbonyl) oxylphenyl) ethyl propanoate
  • Stage C (5R, 8 *, 11S) -5-Benzyl-11- ⁇ 4 - [(tert-butoxycarbonyl) oxylbenzyl] -3,9-trioxo-1-phenyl-8-r (3-phenyl-5-isoxazolyl) ) methyll-2,13-dioxa-4,10-diaza-pentadecan-6-phosphinic
  • the product is obtained according to the process of Step D of Example 4 using the compound of Step B above.
  • Step A 2- (Benzoylsulfanyl) -3- (4-tert-butoxyphenyl) -2- (9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino ⁇ ethyl Propanoate
  • Stage B 2- (benzoylsulfanyl) -2-amino-3- (4-tert-butoxyphenyl) ethyl propanoate
  • Stage C (5R, 8 ', 11S) -5-Benzyl-11- (4-tert-butoxybenzyl) -3,9] 2 7-tetraoxo-7-diphenyl-8-f (3-phenyl-5-isoxazolyl) ) methyll-2,13-dioxa-4,10-diaza-16-thiaheptadecan-6-phosphinic
  • Stage D (5R, 8 ⁇ , 11S) -5-Benzyl-11- (4-hydroxybenzyl) -3,9J2] -7-tetraoxo-7-diphenyl-8 - [(3-phenyl-5-isoxazolyl) methylthyll) acid -2,13-dioxa-4,10-diaza-16-thiaheptadecan-6-phosphinic
  • Step A (5R, 8H, 11S) -5-Benzyl-11- (4-tert-butoxybenzyl) -3,9,12-trioxo-1-phenyl-8-r (3-phenyl-5-isoxazolyl) ) Methyl-2,13-dioxa-4,10-diaza-14 D -dimethylpentadecan-6-phosphinic
  • the product is obtained according to the process of Step D of Example 4 using the compound of Preparation 3 and HCl.HT 2 OBu 2 OBu '.
  • Stage B (5R, 8 ', 11S) -5-Benzyl-11-4- (tert-butoxybenzyl) -6-f2 (ethanethioate) ethoxyl-3,9-dioxo-1-phenyl-8-r tert-butyl ( 3-phenyl-5-isoxazolyl) methyl-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodecan-12-oate 6-oxide 0.36 mmol of the compound of Stage A above are dissolved in 4 ml of dimethylformamide and then 3 equivalents of DIPEA, 3 equivalents CH 3 COSCH 2 CH 2 OH are added (Lefebvre et al., J.
  • Step A (5R, 8 *, 11S) -5-Benzyl-11-F4-F (tert-butoxycarbonyl) oxy] benzyl ⁇ -6-ethoxy-3,9-dioxo-1-phenyl-8-ethyl [ (3-phenyl-5-isoxazolyl) methylI-2-oxa-4,10-diaza-6 ⁇ phosphadodecan ⁇ 12-oate 6-oxide
  • the product is obtained according to the process of Step B of Example 7 using the compound of Step C of Example 5 and ethanol.
  • Step B (5R, 8H-5S) -5-Benzyl-6-ethoxy-11- (4-hydroxybenzyl) -3,9-dioxo-1-phenyl-8- (3-phenyl-5-isoxazolyl) Ethyl ) n ⁇ ethyl-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodecan-12-oate 6-oxide
  • the product is obtained according to the process of Step E of Example 4 using the compound of Step A above.
  • Step A (5R, 8H-N-5-Benzyl-11-yl-4-tert-butoxycarbonyl) oxylbenzyl) -6- (2-methyl-1- (propionyloxy) propoxy] -3,9-dioxo-1 phenyl-8-K 3 -phenyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodecan-12-oate 6-oxide
  • the product is obtained according to the process of Step B of Example 7 using the compound of Step C of Example 5 and BrCH (CH (CH 3 ) 2 ) OCOEt (M. Neuenschwander et al., HeIv Chim. acta, 1978, 61, 2047-2058.
  • Mass spectrometry 868.4 (M + H) + ; 885.5 fl 4 + NH 4 Y
  • Step B Acid (SR, 8HCl) -5-benzyl-11- (4-hydroxybenzyl) -6- [2-methyl-1-one
  • CEA angiotensin converting enzyme
  • ECE endothelin converting enzyme
  • ECA human recombinant form
  • ECE human recombinant form of the ECE-Ic isoform
  • the tests were performed in duplicate in 96-well plates.
  • the inhibitor was incubated with the enzyme for 45 minutes before the addition of an extinct fluorescence substrate.
  • the fluorescence emitted was detected and measured in a Fluoroscan Ascent plate reader (Thermo-Labsystems).
  • the fluorogenic substrates used are: Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-DpacooH (5 ⁇ M) with ECA and Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phc-Lys (Dnp) ⁇ OH (5 ⁇ M; R & D Systems) with ECE.
  • the compounds of the invention show good ability to inhibit ECA and PECE with IC 50's of 25 nM and 8 nM respectively.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoacides phosphiniquesde formule (I), leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent : dans laquelle : R<SUB>1</SUB> représente hydrogène, alkylcarbonyloxyalkyle, alkylcarbonylthioalkyle, R<SUB>2</SUB> représente hydrogène, alkylcarbonyloxyalkyle, arylcarbonylthioalkyle, arylalkyle éventuellement substituée, R<SUB>3</SUB> représente phényle éventuellement substitué, indolyle, leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. ou R<SUB>1</SUB> peut également représenter un groupement alkyl (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>) linéaire ou ramifié, R<SUB>2</SUB> représente un groupement alkyl (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>) linéaire ou ramifié, lorsque R<SUB>3</SUB> représente un phényle substitué par un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs hydrates et leurs solvats. Les nouveaux dérivés d'aminoacides phosphiniques selon l'invention présentent la remarquable propriété d'inhiber à la fois l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ECA) et l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE).

Description

NOUVEAUXDEMVES D'AMINOACIDES PHOSPHINIQUES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoacides phosphiniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les nouveaux dérivés d'aminoacides phosphiniques selon l'invention présentent la remarquable propriété d'inhiber à la fois l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ECA) et l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE).
La balance existant entre les peptides vasoactifs, vasoconstricteurs (angiotensine II, endothéline 1) d'une part et vasodilatateurs (facteurs natriurétiques, bradykinine) d'autre part, constitue un élément majeur de régulation de la pression artérielle. La synthèse et la dégradation de ces peptides sont sous le contrôle de diverses enzymes parmi lesquelles trois métalloprotéases à zinc semblent jouer un rôle prépondérant :
- l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ECA) qui d'une part transforme l'angiotensine I, un décapeptide inactif, en angiotensine II, un octapeptide actif, et d'autre part dégrade la bradykinine en peptides inactifs,
- l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) qui clive la big-endothéline 1 en endothéline 1 et semble participer dans de moindres proportions à la dégradation de la bradykinine,
- l'endopeptidase neutre (EPN) qui inactive le peptide atrial natriurétique (ANP ou Atrial Natriuretic Peptide) et la bradykinine en peptides inactifs.
L'angiotensine II est un octapeptide vasoconstricteur et antinatriurétique. Les endothélines sont des polypeptides vasoconstricteurs et antinatriurétiques d'une vingtaine d'acides aminés comportant deux ponts disulfures reliant des résidus de cystéine. La bradykinine est un nonapeptide vasodilatateur et natriurétique.
L'angiotensine II, l'endothéline, et la bradykinine sont les polypeptides les plus importants à ce jour impliqués dans la régulation du tonus vasculaire, du remodelage cardiovasculaire et de l'homéostasie hydroélectrolytique. Leur métabolisme est essentiellement contrôlé par les trois enzymes ECA, ECE et EPN.
L'hypertension artérielle ainsi que d'autres pathologies cardiovasculaires sont caractérisées par un déséquilibre de la balance peptidergique en faveur des peptides vasoconstricteurs lesquels exercent une action globalement délétère sur la sphère réno-cardiovasculaire (rétention hydrosodée, hypertrophie cardiovasculaire, etc). Malgré les avancées thérapeutiques majeures réalisées dans les années 80 par les inhibiteurs sélectifs de l'ECA, le développement de nouvelles molécules est apparu nécessaire afin d'améliorer encore le contrôle tensionnel des patients hypertendus ainsi que leur pronostic vital (action bénéfique sur les facteurs majeurs de risque cardiovasculaire).
Les trois métalloprotéases ECA, ECE et EPN apparaissent donc comme des cibles intéressantes pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Ainsi, afin de lutter contre les effets vasoconstricteurs et délétères de l'angiotensine II et de l'endothélme 1 et de favoriser les effets vasodilatateurs et protecteurs de l'ANP et de la bradykinine, des inhibiteurs de l'ECA, de l'EPN et de l'ECE ont été développés.
De nombreux produits possédant l'une ou l'autre de ces activités sont connus. De nombreuses demandes de brevets décrivent des dérivés d'acides aminés utiles en tant qu'inhibiteurs ECA, ECE et utiles en tant qu'inhibiteurs mixtes ECA/EPN et ECE/EPN.
Des inhibiteurs sélectifs de l'ECA utilisés comme anti-hypertenseurs depuis des années sont décrits dans le brevet US 4 396 772. Les composés décrits admettent pour formules :
Les brevets WO 97/32874 et US 5 476 847 décrivent des composés inhibiteurs de l'ECE. Les composés décrits admettent pour formules :
• pour le brevet WO 97/32874
• pour le brevet US 5 476 847
D'après la demande de brevet WO 95/35302 on connaît certains dérivés de l'acide phosphinique possédant une activité inhibitrice ECE utile dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Les composés décrits admettent pour formule :
Des inhibiteurs mixtes ECA/EPN (classe des "inhibiteurs de vasopeptidases") ont aussi été synthétisés et testés en clinique.
Des inhibiteurs mixtes ECA/EPN sont décrits dans les brevets WO 97/24341, WO 96/22998, WO 93/08142 et EP O 723 974. Les composés décrits sont des dérivés sulfurés de peptides.
Dans Bioorganic and Médical Chemistry Letters, 1996, 6(11), 1257-1260, sont décrits des dérivés de l'acide phosphinique possédant une activité inhibitrice mixte ECA/EPN utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Ces composés admettent pour formule :
Ces molécules présentent une efficacité antihypertensive supérieure à celles des inhibiteurs - A -
sélectifs de TEC A. Néanmoins elles présentent des effets secondaires majeurs, notamment à titre d'angioédème, vraisemblablement en relation avec un excès de bradykinine (Trends in Pharmacological Sd., 2001, 22, 106-109 ; Tlie Lancet, 2001, 358, 1525-1532). Ceci a conduit à l'interruption du développement clinique des inhibiteurs mixtes ECA/EPN les plus avancés comme l'omapatrilate (Curr Opin Investig Drugs, 2001, 2, 1414-1422). Les propriétés pharmacologiques des inhibiteurs mixtes ECA/EPN décrits dans l'art antérieur négligent le rôle cardiovasculaire majeur du système endothéline {Journal of Hypertension, 1998, 16(8), 1081-1098) ainsi que l'implication de I1EPN dans la dégradation de l' endothéline- 1 (J Biol. Chem., 1990, 265, 14150-14155). Ainsi, le traitement par des inhibiteurs mixtes ECA/EPN a pour conséquence l'augmentation du taux d' endothéline- 1 qui à long terme, peut se révéler néfaste aux bénéfices thérapeutiques attendus.
Enfin des inhibiteurs mixte ECE/EPN sont décrits dans Life Sciences, 2000, 67(9), 1025- 1033 et Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 358 (1, suppl 1) : R 513-514 (Abstr). Ces composés ont pour formules : • pour Life Sciences
• pour Naunyn-Schmiedeberg 's Arch. Pharmacol.
L'intérêt d'avoir des inhibiteurs mixtes ECE/EPN est de diminuer le taux d' endothéline tout en augmentant le taux de peptides natriurétiques et ainsi obtenir un effet additif ou synergique bénéfique pour le traitement des maladies cardiovasculaires et rénales.
Néanmoins l'EPN étant l'un des acteurs les plus importants de la dégradation de la bradykinine in vivo, l'arrêt clinique des inhibiteurs ECA/EPN a également clairement invalidé le développement des autres inhibiteurs multiples de vasopeptidases combinant une inhibition de l'EPN, à savoir les inhibiteurs mixtes ECE/EPN ou triples ECE/ECA/EPN.
En revanche, l'alternative des inhibiteurs mixtes ECA/ECE reste prometteuse laissant présager d'une efficacité cardiovasculaire majorée et d'une bonne sécurité d'emploi. Ces molécules devraient permettre de diminuer la formation des deux peptides vasoconstricteurs puissants que sont l'angiotensine II et l'endothéline-1 et d'augmenter raisonnablement les taux de bradykinine.
Par ailleurs, il est intéressant de noter que les systèmes angiotensinergique et endothélinergique fonctionnent certes de façon indépendante mais aussi de façon interactive. Ce "crosstalk" existant entre les deux systèmes a été étudié sur le plan expérimental mais également sur le plan clinique. Le rôle de l'endothéline 1, comme médiateur de certains effets cardiovasculaires de l'angiotensine II a été tout particulièrement exploré (Hypertension, 1997, 30, 29-34 ; Cardiovasc. Res., 1999, 43, 300- 307 ; Hypertension, 2002, 40, 840-846 ; Clin. Exp. Pharmacol. Physiol, 2003, 30, 278-283 ; Hypertension, 2002, 39, 715-720 ; Hypertension, 2003, 42, 825-830 ; Bioorg. Med. Chem. Letters, 2003, U, 1093-1096).
L'ensemble des données obtenues suggère que l'inhibition d'un des systèmes engendre une hyperactivité de l'autre système, ce qui est en faveur de l'approche "inhibition mixte" pour renforcer le potentiel thérapeutique de chacune des deux propriétés, en évitant ces contre- régulations.
Enfin, la preuve du concept inhibition mixte ECA/ECE c'est-à-dire le bénéfice thérapeutique attendu de cette approche à été a ce jour analysé sur le plan expérimental, dans trois axes thérapeutiques : l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque et la protection rénale. La preuve du concept a généralement été réalisée en combinant deux molécules sélectives; d'une part un inhibiteur sélectif de l'ECA ou un bloqueur des récepteurs AT1 de l'angiotensine II pour le blocage du système angiotensinergique et d'autre part un bloqueur des récepteurs ETA de l'endothéline 1 ou un bloqueur mixte des récepteurs ETA/ETB de l'endothéline 1 ou dans de rares cas un ECE inhibiteur, pour le blocage endothélinergique.
Cette littérature supporte largement le concept. Les bénéfices thérapeutiques sont mis en évidence chez l'animal que ce soit sur le plan structural ou sur le plan fonctionnel dans l'hypertension artérielle (J Cardiovasc Pharmacol, 2000, 36, S337-S341 ; Clin ScI, 2002, 103, 363S-366S ; Am J Hypertens., 2003, 16, 324-328) et l'insuffisance cardiaque {Cardiovasc. Res., 2002, 54, 85-94 ; Circulation, 2002, 106, 1159-1164). La protection de certains organes cibles tels le rein et le cerveau est fortement anticipée (J. Am. Soc. Nephrol, 2001, 12, 2572-2584). La transposition clinique de l'ensemble de ces résultats précliniques pourrait être un plus grand nombre de patients normalisés par le traitement mixte. Il est probable qu'à ce bénéfice "tensionnel" s'ajoutera sur le long terme une meilleure protection des organes cibles de l'hypertension artérielle (ie prévention du "target organ damage" aux niveaux cardiovasculaire, rénal et cérébral) ainsi que des effets favorables sur certains facteurs de risque, prévenant ainsi les complications de l'hypertension artérielle.
La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux composés qui se comportent comme des inhibiteurs mixtes ECA/ECE sans exercer aucune inhibition sur l'EPN.
Ainsi, les composés de la présente invention sont très efficaces dans le traitement des hypertensions artérielles et leurs complications comprenant les hypertensions artérielles pulmonaires, des ischémies myocardiques, de l'angine de poitrine, des insuffisances cardiaques, des vasculopathies, néphropathies, rétinopathies diabétiques, de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie, des insuffisances rénales aiguës ou chroniques, des maladies cérébrovasculaires comprenant le stroke et les hémorragies sous arachnoïdiennes, des ischémies périphériques. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyl(d- C^carbonyloxyalky^d-Cô) linéaire ou ramifiée, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, ou alkyl(C1-C6)carbonylthioaUcyl(C1-C6)linéaire ou ramifié, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyl(Ci- C6)carbonyloxyahk;yl(C1-C6)linéaire ou ramifié, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, arylcarbonylthioalky^Q-C^linéaire ou ramifié, 3TyIaIkVl(C1 -C6)linéaire ou ramifié éventuellement substitué sur sa partie aryle par un groupement alkyl(Ci- C6)carbonyloxy,
R3 représente un phényle éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou R3 représente un groupement 3-indolyle,
ou R1 peut également représenter un groupement alkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, lorsque R3 représente un phényle substitué par un groupement hydroxy,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs hydrates et leurs solvats. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés pour lesquels R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Selon une deuxième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement phényle substitué par un groupement hydroxy.
Selon une troisième variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement phényle substitué par un groupement hydroxy.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement :
- acide (5i?,8i-,l 15)-5-benzyl-6-hydroxy-l l-(lH"-indol-3-yhnéthyl)-3,9-dioxo-l-phényl- 8-[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6- oxide, - acide (5i?,8iî,115)-5,l l-dibenzyl-6-hydroxy-3,9-dioxo-l-phényl-8-[(3-phényl-5-isoxa- zolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6-oxide,
- acide (5R,SRΛ liS)-5-benzyl-6-hydroxy-l l-(4-hydroxybenzyl)-3,9-dioxo-l-phényl-8- [(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6- oxide.
Les énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base, pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le chlorure de diphénylméthanamine que l'on fait réagir avec du phénylacétaldéhyde en présence d'acide phosphonique, H3PO2, et d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (II) : composé de formule (II) qui est soumis à l'action d'acide bromhydrique aqueux, pour conduire au composé de formule (III) :
composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du chloroformiate de benzyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (IV) :
composé de formule (IV) qui est mis en présence de R-(+)-N,N-(phényl)(éthyl)amine puis soumis à l'action d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (R-IV), énantiomère R du composé de formule (IV) :
composé de formule (R-IV) que l'on fait réagir, en présence de 1,1,1,3,3,3- hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (V) : pour conduire au composé de formule (R-VI)
composé de formule (R-VI) que l'on fait réagir avec une solution d'hydroxyde de sodium, pour conduire au composé de formule (R-VII) :
composé de formule (R-VII) qui est soumis :
1) soit à l'action d'un composé de formule (VIII), en présence de diisopropyléthylamine, de 1-hydroxybenzotriazole et de chlorure de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl] carbodiimide :
dans laquelle R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R3 représente un groupement choisi parmi 3-indolyle ou phényle éventuellement substitué par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (R5S-IX)
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (R5S-IX) que l'on fait réagir avec du benzaldoxime en présence de N-chlorosuccinimide en milieu basique, pour conduire au composé de formule (R,S-X) :
dans laquelle R'2 et R'3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (R5S-X) qui est placé en milieu acide, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I)5 2) soit aux mêmes conditions que le composé de formule (R,S-IX), pour conduire au composé de formule (R-XI) :
composé de formule (R-XI) qui est soumis :
AJ soit à l'action d'un composé de formule (XII), en présence de diisopropyléthylamine, de 1-hydroxybenzotriazole et de chlorure de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl] carbodiimide :
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et PGA représente un groupement protecteur de la fonction phénol (T. W. Greene, "Protective Group in Organic
Synthesis", Wiley-Merscience, New- York, 1981) bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (R5S-XIII) :
dans laquelle R2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S-XIII) dont la fonction phénol est déprotégée par des techniques usuelles de la chimie organique et bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment,
soit à l'action d'un composé de formule (XIV), dans les mêmes conditions que précédemment :
dans laquelle R2 et PGA sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (R,S-XV) :
dans laquelle R2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R,S-XV) qui est soumis : α) soit à l'action d'un composé de formule (XVI), en présence d'iodure de sodium, de (nBu)4NHSO4 et de triéthylamine :
dans laquelle Ra et Rb, indépendamment les uns des autres, représentent un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (R5S-XVII) :
dans laquelle Ra, Rb, R2 et PGA sont tels que définis précédemment,
β) soit à l'action d'un composé de formule (XVIII), en présence de PyBOP et de diisopropyléthylamine :
dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (R5S-XIX) :
dans laquelle Ra, Rb, R2 et PGA sont tels que définis précédemment, les composés de formules (R5S-XVII) et (R5S-XIX) formant le composé de formule
(R5S-XX) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (J) et R2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R5S-XX) dont la fonction phénol et la fonction acide carboxylique sont déprotégées par des techniques usuelles de la chimie organique et bien connu de l'homme du métier pour conduire au composé de formule (JJc), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment,
composés de formule (JJa), (JJb) et (I/c) dont on sépare les stéréoisomères, lorsqu'on le souhaite par des techniques classiques de séparation, que l'on purifie le cas échéant, par des méthodes classiques de purification, et que l'on transforme, lorsqu'on le souhaite, en leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Le composé de formule (XII)
peut être obtenu à partir d'un composé de formule de (XXI) :
dans laquelle PGA est tel que défini précédemment et PGB représente un groupement protecteur de la fonction aminé (T. W. Greene, "Protective Group in Organic Synthesis",
Wiley-Interscience, New- York, 1981), bien connu de l'homme du métier, composé de formule (XXI) qui est mis à réagir : a) soit avec un composé de formule (XXII) en présence de NaI, (nBu)4NHSO4, NEt3 :
R2 - Cl (XXII) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
dans laquelle PGA, PGB et R2 sont tels que définis précédemment,
b) soit avec un composé de formule (XXIV) en présence de EDCHCl et de 4-diméthyl- aminopyridine :
R2 - OH (XXIV) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (XVIII) tel que défini précédemment, composé de formule (XXIII) dont la fonction aminé est déprotégée selon des techniques classiques de la synthèse organique bien connus de l'homme de l'art.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des composés de l'invention ou à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention.
Les produits de départ utilisés sont des produits commerciaux ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminés selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
Par composé (5R,8*,11S), on entend mélange racémique de 2 diastéréoisomères de configurations absolues (5R,8S, 11 S) et (5R,8R, 11 S). Préparation 1 : 2-MéthvIène-4-pentynoate d*éthyle
34,9 g de diéthyl malonate sont lentement ajoutés à une solution de EtONa préparée par dissolution de 5,0 g de sodium dans 280 ml d'éthanol absolue. Le mélange réactionnel est chauffé à 500C pendant 1 heure puis 38,8 ml de 3-bromo-l-propyne dans 100 ml d'éthanol absolue sont ajoutés goutte à goutte au mélange. Le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures à cette température. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris dans du diéthyléther et extrait avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise dans 100 ml d'éthanol absolue puis une solution de KOH (12,2 g dans 340 ml d'éthanol) est ajoutée goutte à goutte. Après agitation à température ambiante pendant 1,5 heures, l'éthanol est évaporée sous pression réduite et le résidu est dissous dans de l'eau et extrait avec du diéthyléther. La phase aqueuse est refroidie à l'aide d'un bain de glace, acidifiée avec HCI 2M jusqu'à pH~l extrait avec du diéthyléther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. 35,0 ml de pyridine, 13,4 g de paraformaldéhyde et 1,85 ml de pipéridine sont ajoutés au résidu obtenu et le mélange réactionnel est agité à 100-1050C pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est dilué avec 400 ml de diéthyléther et la phase organique est successivement lavée avec de l'eau, HCl 2M, une solution de NaHCO3 à 5% et une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole (40-60°C)/diéthyléther : 9,5/0,5 à 8/12) permet d'isoler le produit attendu. Rf= 0,31 (éther de pétrole (40-60°C)/diéthyléther : 9,5/0,5)
Préparation 2 : Acide 2-(fflR)-l-{ffbenzvIoxy)carbonvnamlnol-2-phénvIéthvπ- fhvdrQxy)phosphorvI]méthvU-4-pentvnoïque
Stade A : Acide l-(benzhvdrylamino)-2-phényléthylphosphiniaue
51,5 ml d'une solution aqueuse de H3PO2 50% sont ajoutée à une supension de 109,5 g de chlorure de diphénylméthanamine dans 750 ml d'éthanol à 90% puis le milieu réactionnel est chauffé à 85-90°C. A cette température, 58,4 ml de phénylacétaldéhyde dans 175 ml d'éthanol sont additionnés sur une période de 3 heures et, le chauffage est poursuivi pendant 3 heures supplémentaires puis agité pendant 16 heures à température ambiante. Le précipité qui s'est formé est filtré, lavé avec de Féthanol froid et du diéthyléther puis séché permettant ainsi d'isoler le produit attendu.
Stade B : Acide l-amino-2-phényléthylphosphinigue
181,1 g du composé du stade A précédent dans 500 ml d'acide bromhydrique sont chauffés à 110-120°C pendant 2 heures. Le mélange est alors concentré sous pression réduite et le résidu est dilué dans de l'eau et extrait avec du diéthyléther. La phase aqueuse est concentrée et 600 ml d'éthanol absolue sont ajoutés au résidu. 60 ml d'oxyde de propylène préalablement refroidi sont ajoutés lentement au mélange réactionnel maintenu à 0°C. Le produit attendu qui précipite lors du refroidissement est filtré, lavé au diéthyléther puis séché.
Stade C : Acide l-{[(benzyloxy)carbonyllamino}~2-phényléthylphosphinique
110 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 4M sont ajoutées a une suspension de 49,4 g du composé du stade B précédent dans 120 ml d'eau. Le milieu réactionnel est amené à O0C puis 45,5 ml de chloroformiate de benzyle sont additionnés sur une période de 1 heure. Le mélange est agité à 0°C pendant 1 heure et à température ambiante pendant 4 heures en ramenant le pH de la solution à 9-10 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit, puis extrait avec du diéthyléther. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 6M. Le produit attendu précipite, est filtré, lavé avec de l'eau, du diéthyléther puis séché SUrP2O5.
Stade D : Acide (lR)-l-{[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-phényléthylphosphinique
Une solution de 83,4 g du composé du stade C précédent dans 1000 ml d'éthanol absolue est chauffée sous reflux. Une solution de 34,4 ml de R-(+)-N,N-(phényl)(éthyl)amine dans 170 ml d'éthanol est lentement ajoutée au milieu réactionnel. Après 15 m, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et refroidie à 40C pendant la nuit. Le précipité formé est filtré, lavé avec de Péthanol absolue et du diéthyléther. Le solide est recristallisé dans 445 ml d'éthanol absolue. Le sel obtenu est mis en suspension dans 300 ml d'acide chlorhydrique 6M et agité pendant 2-3 heures. Le solide est filtré, lavé avec H2O et Et2O puis séchée sur P2O5. Pouvoir rotatoire [α]2o°= -46,7° (1% dans éthanol absolue)
Stade E : Acide (lR)-l-{[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-phényléthyl[2~(éthoxy- carbonyl)-4-pentvnyllphosphinique
1,3 mmol du composé de la préparation 1 sont additionnés goutte à goutte à un mélange de 1 mmol du composé du stade D précédent et de 5 mmol de HMDS chauffé à 110°C pendant 1 heure sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est chauffé à 100-105°C pendant 3 heures supplémentaires. Il est alors refroidi à 70°C et de Féthanol absolue est ajouté par petites portions toujours sous atmosphère d'argon. L'agitation est poursuivie pendant encore 15 min. à cette température. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (chloroforme/méthanol/acide acétique : 7/0,3/0,3) permet d'isoler le produit attendu.
Stade F : Acide 2-ff(lR)-l-ff(benzyloxy)carbonyllamino}-2-phényléthyl)(hvdroxy) phosphoryllméthyl}-4-Dentvnoïque
Une solution de 1 mmol du composé du stade E précédent dans 9 ml d'éthanol est refroidie à 0°C. 5-6 mmol d'hydroxyde de sodium IM sont additionnés par petites portions puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 6-8 heures. Après acidification avec HCl 2M, l' éthanol est évaporé et le résidu est repris dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu par précipitation dans un mélange diéthyléther/éther de pétrole. Préparation 3 ; Acide 3-ff(lR)-l-{ffbenzvIoxy)carbonvnamino>-2-phénvIéthvI) fhvdroxy)phosphoryll-2-r(3-phényl-5-isoxazQlyl>méthyllpropanoïque
Stade A : Acide 2-{f((lR)-l-fKbenzyloxy)carbonyllamino}-2-phényléthyl) (hvdroxy)phosphoryllméthyl}-4-pentvnoïque
Ce composé est obtenu selon un procédé décrit dans la littérature (A. Makaritis et al., Chem. Eur. J., 2003, 9, 2079-2094).
Stade B : Acide 3-K(lR)-l-{f(benzyloxy)carbonyl1amino}-2-phényléthyl)(hydroxy) phosphoryl1-2-f(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl]propanoïque
Une cycloaddition 1,3-dipolaire sur le composé du stade A précédent utilisant du benzaldéhyde oxime est effectuée selon un procédé décrit dans la littérature (A. Makaritis et al., Chem. Eur. J., 2003, 9, 2079-2094).
EXEMPLE 1 ;
Acide (Siî^iî^l^-S-benzyl-β-hydroxy-ll-Clfi-iiidol-S-ylméthyO-S^-dîoxo-l-phéiiyl- 8-[(3-phényI-5-isoxazoIyl)inêthyI]-2-oxa-4,10-diaa5a-6-phosphadodécan-12-oiqιie-6- oxide
Stade A : Acide (lR)-l-{Kbenzyloxy)carbonyl]amino}-2-phényléthyl-f2-(ff(lS)-l-(lH- indol-3-ylméthyl)-2-méthoxy-2-oxoéthyllamino}carbonyl)-4~pentynyll phosphinique.
A une suspension de 1 mmol du composé du composé de la préparation 2 dans 20 ml de dichlorométhane sont additionnés 3 mmol de diisopropyléthylamine, 1 mmol de chlorure de 1-tryptophane méthylester, 1 mmol de HOBt et 4 mmol de EDCHCl. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane. De l'acide chlorhydrique IM est alors ajouté pour former deux phases.
La phase organique est lavée avec HCl IM , séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu par précipitation dans un mélange diéthyléther/éther de pétrole.
Stade B: Acide (IR) -l-fKbenzyloxy)carbonyllamino}-2-phényléthyl -B-MlS)-I-(IH- indol-3-ylméthyl)-2-méthoxy-2-oxoéthyllamino}-3-oxo-2-t(3-phényl-4-isoxa- zolyl)méthyl)lpropyl}phosphinique.
6 mmol de benzaldoxime sont dissout dans 5 ml de chloroforme et 2 gouttes de pyridine sont additionnés à la solution. Puis, 6 mmol de N-chlorosuccinimide sont ajoutés et après 10 mm d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est agité à 45°C pendant 3-4 heures. 1 mmol du composé du stade A précédent est alors ajouté ainsi que 7 mmoles de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à 45°C pendant 96 heures puis concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec HCl IM et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu par précipitation dans un mélange diéthyléther/éther de pétrole.
Stade C : Acide (5R,8*,llS)-5-benzyl-6-hvdroxy-ll-(lH-indol-3-ylméthyl)-3,9-dioxo-l- phényl-8-K3-phenyl-4-isoxazolyl)méthyl)l-2-oxa-4J0-diaza-6-phospha- dodecan-12-oïque-6-oxide.
Le produit est obtenu selon le procédé du stade F de la préparation 1 en utilisant le composé du stade B précédent à la place du composé du stade E.
Stade D : Acide (5R.8RJlS)-5-benzyl-6-hvdroxy-ll-(lH-indol-3-ylméthyl)-3,9-dioxo- l-phényl-8-f(3-phenyl-4-isoxazolyl)tnéthyl)]-2-oxa-4,10-diaza-6-phospha- dodecan-12-oïgue-6-oxide.
Le diastéréoisomère (R5R5S) a été obtenu par purification en mode isocratique avec un tampon composé de 40% d'acétonitrile et de 60% de formate d'ammonium 83,3 mM à pH 6,4 en utilisant une colonne AIT de 250 x 30 mm (phase stationnaire Kromasil C18 billes de 5 μm, pores 100 Â) du composé du stade C précédent. Spectrométrie de masse ŒS/MS) = 733,2 Da EXEMPLE 2 :
Acide (5iî?8R41»S)-5,ll-(libeii3Eyl-6-hydroxy-3s9-dioxo-l-ρhényl-8-[(3"-phéiιyl-5-isoxa- zoIyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6-oxide
Stade A : Acide 2-(ff(lS)'l-benzyl-2-tert-butoxy-2-oxoéthyllamino}carbonyl)-4- pentvnyl((lR)-l-ff(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-phényléthyl)-phosphinique.
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 en utilisant le chlorure de l'ester L-phénylalanine-O-di-tertbutyl à la place du chlorure de 1-tryptophane méthylester.
Stade B: Acide 3-({[(lS)-l-benzyl-2-teγt-butoxy-2-oxoéthyllamino}-3-oxo-2-[(3- phényl-5-isoxazolyl)méthyl]propyl((lR)-l-ff(benzyloxy)carbonyl1amino}-2- phényléthyD-phosphinique.
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 en utilisant le composé du stade A précédent. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (chloroforme/méthanol/acide acétique : 7/0,3/0,3).
Stade C : Acide (5R,8*,llS)-5,ll-dibenzyl~6-hydroxy-3,9-dioxo-l-ϋhényl-8-r(3-phényl- 5-isoxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-pho$phadodécan-12-oique-6-oxide.
Le produit est obtenu en faisant réagir le composé du stade B précédent avec de l'acide trifluoroacétique, triisopropylamine, dichlorométhane et de l'eau dans les proportions
85/2,5/10/2,5.
Stade D : Acide (5R.8R,llS)-5Jl-dibenzyl-6-hydroxy-3,9-dioxo-l-phényl-8-[(3-phényl- 5-isoxazolyl)tnéthyll-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6-oxide.
Le diastéréoisomère (R,R,S) a été obtenu par purification en mode isocratique avec une colonne semi-préparative AIT de 250 x 10 mm (phase stationnaire Kromasil C18 billes de 10 μm, pores 100 Â) du composé du stade C précédent. Elution isocratique en condition acide : 52% acétonitrile ; 0,1% acide trifluoroacétique. Spectrométrie de masse CES/MS) = 694,3 Da
Acide (SRβRJ l»S)-5-benzyl-6-hydroxy-l l-(4-hydroxybenzyl)-3,9-dioxo-l-phényI-8- [(3-phënyl-5-isoxazolyl)mêthyI]-2-oxa-4,10-dιaza-6-phosphadodécan-12-oique-6- oxide
Stade A : Acide (lR)-l-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-phényléthylf2-(f[(lS)-2-tQrt- butoxy-l-(4-tert-butoxybenzyl)-2-oxoéthyllamino}carbonyl)-4-pentvnyl]- phosphinique.
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 en utilisant le chlorure de l'ester L-tyrosine-O-di-tertbutyl à la place du chlorure de 1-tryptophane méthylester.
Stade B : Acide (lR)-l-{[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-phényléthvU3-ff(lS)-2-tert- butoxy~l-(4-tert-butoxγbenzyl)-2-oxoéthγl1amino}-3-oxo-2-[(3-phényl-5- isoxazolyl)méthyllpropyl}phosphinique.
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 2 en utilisant le composé du stade A précédent.
Stade C : Acide (5R,8*JlS)-5~benzyl-6-hvdroxy-ll-(4-hvdroxybenzyl)-3,9-dioxo-l- phényl-8-K3-phényl-5-isoxazolyl)ntéthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6- phosphadodécan-12-oiaue-6-oxide.
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans le stade C de l'exemple 3 en utilisant le composé du stade B précédent. Stade D : Acide (5R,8R,llS)-5-benzyl-6-hvdroxy-ll-(4-hydroxybenzyl)-3,9-dioxo-l- Ohényl-8-[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2-oxa-4,10-diaza-6- Dhosvhadodécan-12-oique-6-oxide.
Le diastéréoisomère (R5R5S) a été obtenu par purification en mode isocratique avec une colonne semi-préparative AIT de 250 x 10 mm (phase stationnaire Kromasil C18 billes de 10 μm, pores 100 Â) du composé du stade C précédent. Elution isocratique en condition acide : 43% acétonitrile ; 0,1% acide trifluoroacétique. Spectrométrie de masse (ES/MS) = 711,3 Da
EXEMPLE 4 : Acide ( 5R,8*,11 SVS-benzyl-11-f 4-hvdroχψbenzylV3,9 J2,16-tétraoxo-l-phén¥l-8-iï3- phényI-5-isoxazolyl)méthyl|-2<13.>15-triQxa-440-diaza-17J7-diméthψIoctadécan-6- phosphinique
Stade A : N-f(Benzyloxy)carbonylJ-4-f(tert-butoxycarbonyl)oxyJphénylalanine
A une solution de 10 mmol de N-[(benzyloxy)carbonyl]-4-hydroxyphénylalanine sont ajoutés de l'hydroxyde de potassium jusqu'à pH 12. Le milieu réactionnel est refroidi dans un bain de glace et 1,5 équivalents de BoC2O sont ajoutés, puis ramené à température ambiante tout en maintenant le pH de la solution à 12 par addition d'hydroxyde de potassium solide. Après 2 heures, 0,5 équivalent de BoC2O sont rajoutés. Après 18 heures, le mélange est alors concentré sous pression réduite et, la phase aqueuse est extraite avec un mélange Et2O/éther de pétrole (1/1). La phase aqueuse est acidifiée à froid avec HCl
2M jusqu'à pH 1 puis extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Une chromatographie
(chloroforme/méthanol : 9,5/0,5) permet d'isoler le produit attendu.
Stade B : Pivalate de f(2-fKbenzyloxy)carbonyllamino}-3-f4-Ktert-butoxycarbonyl) oxyJphényltoropanovDoxyJméthyle
A une solution de 2,5 mmol du composé du stade A précédent dans 15 ml de chloroforme sont ajoutés, (nBu)4NHSO4 (0,5 équivalents), triéthylamine (2 équivalents), iodure de sodium (1 équivalent) et du pivalate de chlorométhyle (2 équivalents). Le milieu réactionnel est chauffé sous reflux pendant 18 heures puis concentré. Le résidu est dissout dans de l'éther diéthylique, extrait avec de l'eau, deux fois avec HCl 0,5 M, deux fois avec NaHCO3 5% et de l'eau. La phase organique est concentrée et une chromatographie (dichlorométhane/méthanol : 9,9/0,1 à 9,5/0,5) permet d'isoler le produit attendu.
Stade C : Chlorhydrate de K2-amino-3-f4-f(tert-butoxycarbonyl)oxyl phényl}propanoyl)oxy]méthyl 2,2-diméthylpropanoate
2 mmol du composé du stade B précédent sont dissout dans un mélange éthanol/eau (2/1) et quelques gouttes de HCl 0,5 M sont ajoutées jusqu'à pH 1. Le mélange réactionnel est hydrogéné à l'aide d'un ballon à hydrogène en présence de Pd/C (300 mg) comme catalyseur. Après 2,5 heures, le mélange est filtré sur célite puis évaporé à sec pour obtenir le produit attendu.
Stade D : Acide (5R,8*JlS)-5-benzyl-ll-U-l(tert-butoxycarbonyl)oxylbenzyU~
3,9,12,16-tétraoxo-l-phényl-8-F(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2J3J5- trioxa-4,10-diaza-17,17~diméthyloctadécan-6-phosphinique
A une suspension de 1,3 mmol du composé de la préparation 3 dans 7 ml de dichlorométhane sont ajoutés 3 équivalents de diisopropyléthylamine, 1 équivalent du composé du stade C précédent, 1 équivalent de HOBt et 5 équivalents de EDCHCl. Le mélange réactionnel est agité pendant 75 min puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans 50 ml d'un mélange acétate d'éthyle/éther diéthylique (9/1) puis extrait quatre fois avec HCl IM, H2O, trois fois avec NH4HCO3, 5 %, H2O, deux fois avec NaHCO3 5 %, H2O, HCl IM puis de la saumure. La phase organique est concentrée et une chromatographie (chloroforme/méthanol/acide acétique : 9,5/0,4/0,1) permet d'isoler le produit attendu.
Stade E : Acide (5R,8*JlS)-5-benzyl-ll-(4-hvdroxybenzyl)~3,9J2J6-tétraoxo-l- phényl-8-I(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2Λ3.15-trioxa~4J0-diaza-17Λ7- diméthyloctadécan-6-phosphinique 1 mmol du composé du stade D précédent est dissout dans 10 ml d'acide formique et 200 μl de triisopropylsilane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 50 min puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans l'acétate d'éthyle et extrait deux fois avec la saumure, deux fois avec NaHCO3 5 %, saumure, HCl IM et saumure. La phase organique est concentrée pour donner le produit attendu. Spectrométrie de masse (MS-ESD = 826.3 (M+H)+
Acide (5R.8K1 l.S)-5-benzvI-l l-r4-hvdrQxybenzvI>-3,9,12~trioxo-l-phénvI-8-[f3- phénγl-5-isoxazQlγl)méthylI-2,13-dioxa-4,10-diaza-pentadécan-6-phosphinique
Stade A : Propanoate de 2-fKbenzyloxy)carbonyl]amino}-3-f4-Ktert- butoxycarbonyl)oxylphényl}éthyle
A une solution de 4 mmol du composé du stade A de l'exemple 4 dans 5 ml d'éthanol absolu sont ajoutés HOBt (1,1 équivalent), EDCHCl (1,1 équivalent), DMAP (quantité catalytique) et DIPEA (1,1 équivalent). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré. Le résidu est dissout dans de l'éther diéthylique, extrait avec de l'eau, deux fois avec HCl 0,5 M, deux fois avec NaHCO3 5 % et de l'eau. La phase aqueuse est séchée sur Na2SO4 puis concentrée pour donner le produit attendu.
Stade B : Chlorhydrate du propanoate de 2~amino-3-f4-[(tert~ butoxycarbonyl)oxylphényl}éthyle
Le produit est obtenu selon le procédé du stade C de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade A précédent.
Stade C : Acide (5R,8*,llS)-5-benzyl-ll-{4-[(tert-butoxycarbonyl)oxylbenzylï-3.9J2- trioxo-l-phényl~8-r(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2,13-dioxa-4,10-diaza- pentadécan-6-phosphinique Le produit est obtenu selon le procédé du stade D de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade B précédent.
Stade D : Acide (5R,8*JlS)-5-benzyl-ll-(4-hvdroxybenzyl)-3,9,12-trioxo-l-phényl-8-
[(3~phényl-5-isoxazolyl)nιéthyll-2,13-dioxa-4,10-diaza-pentadécan-6- phosphinique
Le produit est obtenu selon le procédé du stade E de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade C précédent.
Spectrométrie de masse (MS-ESD = 740.2 (M+H)+
EXEMPLE 6 :
Acide (5i?,8*.llS>-5-benzvI~ll-f4-hvdrQxybenzvn-3<9.12.17-tétraQxo-iα7-diphénvI-8- [f3-phénvI-5-isoxazoIvI>niéthvIl-2J3-dioxa-4.>lQ-diaza-16-thiaheptadécan-6- phosphinique
Stade A : Propanoate de 2-(benzoylsulfanyl)-3-(4-tert-butoxyphényl)-2-ff(9H-fluorèn- 9-ylméthoxy)carbonyl]amino}éthyle
Le composé est obtenu selon le procédé du stade A de l'exemple 5 en utilisant FmocTyr (OBu1XOH) à la place du composé du stade A de l'exemple 4 et PhCOSCH2CH2OH (décrit dans la littérature I. Lefebvre et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3941-3950) à la place d'éthanol absolu dans le dichlorométhane.
Stade B : Propanoate de 2-(benzoylsulfanyl)~2-amino-3-(4-tert-butoxyphényl)éthyle
1,5 mmol du composé du stade A précédent sont dissout dans 12 ml de diméthylformamide et 3 équivalents de diéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissout dans l'acétate d'éthyle, extrait trois fois avec de l'eau et de la saumure. Une chromatographie (chloroforme/méthanol : 9,5/0,5) puis précipitation dans un mélange éther de pétrole/éther diéthylique (2/1) peπnet d'isoler le produit attendu.
Stade C : Acide (5R,8*,llS)-5-benzyl-ll-(4-tert-butoxybenzyl)-3,9J2J 7-tétraoxo-U 7- diphényl-8-f(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2,13-dioxa-4,10-diaza-16- thiaheptadécan-6-phosphinigue
Le produit est obtenu selon le procédé du stade D de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade B précédent.
Stade D : Acide (5R,8*,llS)-5-benzyl-ll-(4-hvdroxybenzyl)-3,9J2J 7-tétraoxo-U 7- diphényl-8-[(3-phényl-5-isoxazolyl)tnéthyll-2,13-dioxa-4,10-diaza-16- thiaheptadécan-6-phosphinique
Le produit est obtenu selon le procédé du stade E de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade C précédent.
Spectrométrie de masse (MS-ESB = 874.3 (TVI-H)'
EXEMPLE 7 :
Acide f5RJ*,llSV5-benzvI-ll-4-ftert-btttoxybenzyl)-6-[2(éthanethioate)éthoxy1-3.9- dioxo-l-phényI-8-f(3-phéiivI-5-isoxazolyDméthv!l-2-oxa-4τ10-diaza-6- phosphadodécan-12-oique- 6-oxide
Stade A : Acide (5R,8*,llS)-5-benzyl~ll-(4~tert-butoxybenzyl)-3,9,12~trioxo-l-phényl- 8-r(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2,13-dioxa-4J0-diaza-14J4- diméthylpentadécan-6-phosphinique
Le produit est obtenu selon le procédé du stade D de l'exemple 4 en utilisant le composé de la préparation 3 et HCl.HT^OBu^OBu'.
Stade B : tert-butyle de (5R,8*,llS)-5-benzyl-ll-4-(tert-butoxybenzyl)-6- f2(éthanethioate)éthoxyl-3.9-dioxo-l-phényl-8~r(3-phényl-5- isoxazolvl)méthvlJ-2-oxa-4.10-diaza-6-phosphadodécan-12-oate 6-oxide 0,36 mmol de composé du stade A précédent sont dissouts dans 4 ml de diméthylformamide puis sont ajoutés 3 équivalents de DIPEA, 3 équivalents CH3COSCH2CH2OH (L Lefebvre et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3941-3950) et 3 équivalents de PyPOB. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est extraite quatre fois avec HCl IM, H2O, trois fois avec NH4HCO3 5 %, deux fois avec HCl IM puis de la saumure. La phase organique est séchée puis concentrée. Une chromatographie (chloroforme/méthanol : 9,8/0,2) permet d'isoler le produit attendu.
Stade C : Acide (5R, 8 *,llS)-5-benzyl-ll~4-(tert-butoxybenzyl)-6-[2(éthanethioate) éthoxyl-3,9-dioxo-l-phényl-8-[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyll-2-oxa-4,10- diaza-6-phosphadodécan-12-oigue-6-oxide
Le produit est obtenu selon le procédé du stade E de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade B précédent.
Spectrométrie de masse (MS-ESD = 814,3 (M+H)+
EXEMPLE 8 Î Ethyle de (5R,8*.l 1 SV5-benzvI-6-éthoxy-l 1 -f4-hvdroxybenzyl>-3.9-dioxo-l-phényl-8- f(3-phénγl-5-iSQxazoIyl)méthvn-2-oxa-4,lQ-diaza-6-phosphadodécaii-12-oate 6-oxide
Stade A : Ethyle de (5R,8*,llS)-5-benzyl-ll-f4-F(tert-butoxycarbonyl)oxy]benzyl}-6- éthoxy-3,9-dioxo-l-phényl-8~[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthylI-2-oxa-4,10- diaza-6~phosphadodécan~12-oate 6-oxide
Le produit est obtenu selon le procédé du stade B de l'exemple 7 en utilisant le composé du stade C de l'exemple 5 et de l'éthanol.
Stade B : Ethyle de (5R,8*ΛlS)-5-benzyl-6-éthoxy-ll-(4-hvdroxybenzyl)-3,9-dioxo-l- phényl-8-f(3-phényl-5-isoxazolyl)nιéthyll-2-oxa-4,10-diaza-6- phosphadodécan-12-oate 6-oxide Le produit est obtenu selon le procédé du stade E de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade A précédent.
Spectrométrie de masse (MS-ESD ≈ 768.3 (M+H)+ : 790,3 (M+NaV
EXEMPLE 9 :
Etiiyle de f5R,8*.llSV5-benzvMl-(4-hvdrox¥benzvn-6-r2-méthvI-l-fpropionvIoxy) propoxyl-3,9-dioxo-l-phénvI-8-[(3-phénvI-5-isoxazoIyl)méthyll-2-oxa-4.,10-diaza-6~ phosphadodécan-12-oate 6-oxide
Stade A : Ethyle de (5R,8*JlS)-5-benzyl-ll-f4-Ktert-butoxycarbonyl)oxylbenzyl}-6-f2- méthyl-l-(propionyloxy)propoxy]-3,9-dioxo-l-phényl-8-K3-phényl-5- isoxazolyl)nιéthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oate 6-oxide
Le produit est obtenu selon le procédé du stade B de l'exemple 7 en utilisant le composé du stade C de l'exemple 5 et BrCH(CH(CH3)2)OCOEt (M. Neuenschwander et al., HeIv. Chim. acta, 1978, 61, 2047-2058.
Stade B : Ethyle de (5R,8*JlS)-5-benzyl-ll-(4-hvdroxybenzyl)~6-r2-méthyl-l-
(propionyloxy)propoxyI-3,9~dioxo-l-phényl-8-[(3-phényl-5-isoxazolyl) tnéthyll-2~oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oate 6-oxide
Le produit est obtenu selon le procédé du stade E de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade B précédent.
Spectrométrie de masse (MS-APCI) = 868,4 (M+H)+ ; 885,5 fl\4+NH4Y
EXEMPLE 10 : Acide f5R,8*,llS>-5-benzyl-ll-f4-hvdroxybenzvI)-6-f2-méthvI-l-fpropionvIoxy) propoχyl-3,9-diQxo-l-phényI-8-f(3-phényl-5-isoxazolyl)méthγll-2-oxa-4,10-diaza-6- phospIiadodéécan-12-oique-6-oxide Stade A : tert-butyle de (5R,8*,llS)-5-bem.yl-ll~(4-tert-butoxybenzyl)-6-f2~méthyl-l- fpropionyloxy)propoxyJ-3,9-dioxo-l-phényl-8-f(3-phényl-5- isoxazolyl)méthyll-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oate 6-oxide
Le produit est obtenu selon le procédé du stade A de l'exemple 9 en utilisant le composé du stade A de l'exemple 7 à la place du composé du stade C de l'exemple 5. Spectrométrie de masse TMS-ESD = 974.5 (M+NaV
Stade B : Acide (SR, 8 *JlS)-5-benzyl-ll-(4-hvdroxybenzyl)-6~[2-méthyl-l-
(propionyloxytoropoxyJ-SnÇ-dioxo-l-phényl-S-ftë-phényl-S-isoxazolyl) méthyll-2-oxa~4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6-oxide
Le produit est obtenu selon le procédé du stade E de l'exemple 4 en utilisant le composé du stade A précédent. Spectrométrie de masse TMS-ESB ≈ 838.5 (M-H)'
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
Effet inhibiteur in vitro sur l'enzyme de conversion de Pangiotensine (ECA) et de l'enzyme de conversion de Pendothéline (ECE)
Afin de comparer la spécificité, les composés des exemples ont été testés sur 2 enzymes : l'ECA (forme recombinante humaine) et l'ECE (forme recombinante humaine de l'isoforme ECE-Ic).
Les tests ont été réalisés en duplicate dans des plaques à 96 puits. L'inhibiteur a été incubé avec l'enzyme pendant 45 minutes avant l'ajout d'un substrat à fluorescence éteinte. La fluorescence émise a été détectée et mesurée dans un lecteur de plaques Fluoroscan Ascent (Thermo-Labsystems) . Les substrats fluorogéniques utiilsés sont : Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-DpacooH (5μM) avec l'ECA et Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phc-Lys(Dnp) ∞OH (5μM ; R&D Systems) avec l'ECE.
Les composés de l'invention montrent une bonne capacité d'inhibition de l'ECA et de PECE avec des IC50 de 25 nM et 8 nM respectivement.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :
Composition pharmaceutique
1000 comprimé dosés à 5 mg du composé de l'exemple 1 5 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

BEVENDICATIONS
1- Composés de forniule (I) :
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyl(Cr C^carbonyloxyalkylCCrCô) linéaire ou ramifiée, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, ou alkyl(C1-C6)carbonylthioalkyl(C1-C6)linéaire ou ramifié, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi alkyl(Ci- C^carbonyloxyalkylζCi-C^linéaire ou ramifié, la partie alkyle pouvant être linéaire ou ramifiée, arylcarbonylthioalkylCCi-C^linéaire ou ramifié, arylalkyl(C1-C6)linéaire ou ramifié éventuellement substitué sur sa partie aryle par un groupement alkyl(Ci- C6)carbonyloxy,
R3 représente un phényle éventuellement substitué par un groupement hydroxy ou R3 représente un groupement 3-indolyle,
ou
R1 peut également représenter un groupement alkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un groupement alkyl (C1-C6) linéaire ou ramifié, lorsque R3 représente un phényle substitué par un groupement hydroxy,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs hydrates et leurs solvats. 2- Composés de formule (I) selon la revendication, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement phényle substitué par un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement phényle substitué par un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont :
- acide (5R,8R,1 l»S)-5-benzyl-6-hydroxy-l l-(lH-indol-3-ylméthyl)-3,9-dioxo-l-phényl- 8-[(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6- oxide,
- acide (5i?,8.R,l 15)-5,1 l-dibenzyl-6-hydroxy-3,9-dioxo-l-phényl-8-[(3-phényl-5-isoxa- zolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6-oxide,
- acide (5i?,8i?,l 15)-5-benzyl-6-hydroxy-l l-(4-hydroxybenzyl)-3,9-dioxo-l-phényl-8- [(3-phényl-5-isoxazolyl)méthyl]-2-oxa-4,10-diaza-6-phosphadodécan-12-oique-6- oxide, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le chlorure de diphénylméthanamine que l'on fait réagir avec du phénylacétaldéhyde en présence d'acide phosphonique, H3PO2, et d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (II) : 6 000446
- 36 -
composé de formule (II) qui est soumis à l'action d'acide bromhydrique aqueux, pour conduire au composé de formule (III) :
composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du chloroformiate de benzyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (IV) :
composé de formule (IV) qui est mis en présence de R-(+)-N,N-(phényl)(éthyl)amine puis soumis à l'action d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (R-IV), énantiomère R du composé de formule (IV) :
composé de formule (R-IV) que l'on fait réagir, en présence de 1,1,1,3,3,3- hexaméthyldisilazane, avec un composé de formule (V) : pour conduire au composé de formule (R-VI)
composé de formule (R-VI) que l'on fait réagir avec une solution d'hydroxyde de sodium, pour conduire au composé de formule (R-VII) :
composé de formule (R-VII) qui est soumis :
1) soit à l'action d'un composé de formule (VIII), en présence de diisopropyléthylarnine, de 1-hydroxybenzotriazole et de chlorure de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl] carbodiimide :
dans laquelle R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et R3 représente un groupement choisi parmi 3-indolyle ou phényle éventuellement substitué par un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (R3S-IX)
dans laquelle R'2 et R3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (R5S-IX) que l'on fait réagir avec du benzaldoxime en présence de N-chlorosuccinimide en milieu basique, pour conduire au composé de formule (R5S-X) :
dans laquelle R'2 et R'3 sont tels que définis précédemment, composé de formule (R5S-X) qui est placé en milieu acide, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), 00446
- 39 -
2) soit aux mêmes conditions que le composé de formule (R5S-IX), pour conduire au composé de formule (R-XI) :
composé de formule (R-XI) qui est soumis :
A/ soit à l'action d'un composé de formule (XII)5 en présence de diisopropyléthylamine, de 1-hydroxybenzotriazole et de chlorure de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl] carbodiimide :
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et PGA représente un groupement protecteur de la fonction phénol bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (R5S-XIII) :
dans laquelle R2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R5S-XIII) dont la fonction phénol est déprotégée par des techniques usuelles de la chimie organique et bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment,
soit à l'action d'un composé de formule (XIV), dans les mêmes conditions que précédemment :
dans laquelle R2 et PGA sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (R5S-XV) :
dans laquelle R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R5S-XV) qui est soumis : α) soit à l'action d'un composé de formule (XVI), en présence d'iodure de sodium, de (nBu)4NHSO4 et de triéthylamine :
dans laquelle Ra et Rt, indépendamment les uns des autres, représentent un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (R5S-XVII) :
dans laquelle R3, Rb, R2 et PGA sont tels que définis précédemment,
β) soit à l'action d'un composé de formule (XVIII)5 en présence de PyBOP et de diisopropyléthylamine :
HO. R
X b (xvm) o dans laquelle Ra et Rb sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (R5S-XIX) :
dans laquelle Ra, Rb, R2 et PGA sont tels que définis précédemment, les composés de formules (R3S-XVII) et (R5S-XIX) formant le composé de formule
(R5S-XX) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et R'2 et PGA sont tels que définis précédemment, composé de formule (R5S-XX) dont la fonction phénol et la fonction acide carboxylique sont déprotégées par des techniques usuelles de la chimie organique et bien connu de l'homme du métier pour conduire au composé de formule (Vc), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment,
composés de formule (Va), (I/b) et (I/c) dont on sépare les stéréoisomères, lorsqu'on le souhaite par des techniques classiques de séparation, que l'on purifie le cas échéant, par des méthodes classiques de purification, et que l'on transforme, lorsqu'on le souhaite, en leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables
8- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la préparation d'un médicament pour le traitement des hypertensions artérielles et leurs complications comprenant les hypertensions artérielles pulmonaires, des ischémies myocardiques, de l'angine de poitrine, des insuffisances cardiaques, des vasculopathies, néphropathies, rétinopathies diabétiques, de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie, des insuffisances rénales aiguës ou chroniques, des maladies cérébrovasculaires comprenant le stroke et les hémorragies sous arachnoïdiennes, des ischémies périphériques.
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