EP1819705A1 - Method for preparing hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-chinolizin-3(4h)-one esters - Google Patents

Method for preparing hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-chinolizin-3(4h)-one esters

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EP1819705A1
EP1819705A1 EP04797265A EP04797265A EP1819705A1 EP 1819705 A1 EP1819705 A1 EP 1819705A1 EP 04797265 A EP04797265 A EP 04797265A EP 04797265 A EP04797265 A EP 04797265A EP 1819705 A1 EP1819705 A1 EP 1819705A1
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EP
European Patent Office
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acid
methano
hydroxy
hexahydro
salt
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Withdrawn
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EP04797265A
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Inventor
Hans-Ulrich Bichsel
Vit Lellek
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Cilag AG
Original Assignee
Cilag AG
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Publication date
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of esters of 3-indolecarboxylic acid with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, in particular of dolasetron.
  • the compound dolasetron is known per se and corresponds to the chemical name trans-8- (3-indolylcabonyl-oxy) hexahydro-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one.
  • EP 0 266 730 describes compounds of the type Dolasetron, also disclosing processes for their preparation. It is proposed that 3-indolecarboxylic acid is converted into the corresponding acid chloride and then with the alcohol or an alkali metal salt of the alcohol (i.e., the quinolizine compound). However, it has been found that the yield according to the proposed process is low and the reaction proceeds slowly and incompletely, with numerous by-products also being formed. This is also the case when the reaction, as described in EP 0 266 730, is in the presence of a heavy metal salt, such as e.g. a silver salt.
  • a heavy metal salt such as e.g. a silver salt.
  • the present invention relates to a Ver ⁇ process for the preparation of optionally substituted esters of optionally substituted 3-indolecarboxylic acid with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, in particular of Dolasetron in which optionally substituted 3-indolecarboxylic acid with a suitable halogenating agent is converted into the corresponding acid halide, preferably m the acid chloride, and this with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one converts, characterized in that one carries out the entire reaction in an acidic medium at a acid value (pH value) of a maximum of 7, performed.
  • a suitable halogenating agent is converted into the corresponding acid halide, preferably m the acid chloride
  • ester formed can be liberated by addition of base and optionally converted into a salt.
  • reaction of the acid halide with endo-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one is preferable, the reaction of the acid halide with endo-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one.
  • the entire reaction is carried out in an acidic medium, preferably at an acid value (pH value) of at most 6.5, preferably at an acid value of at most 6.
  • a very strong acid preferably an organic acid, preferably sulfuric acid, and / or an organic acid, such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toulosulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and or camphorsulfonic acid, preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and / or trifluoromethanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid.
  • a particular embodiment consists in using all three components in the same reaction apparatus in the reaction, ie, by using the 3-indole groups in the apparatus. converted carboxylic acid in acidic medium into the corresponding acid halide and then added the quinolizine compound to the reaction mixture.
  • a further preferred embodiment consists of initially preparing a salt of the quinolizine compound, i. of hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizine-3 (4H) -one, with a very strong acid, for example the salt formed with sulfuric acid, such as the hydrogen sulfate, or the salt of one organic sulfonic acid, such as the salt with methylsulfonic acid or with toluenesulfonic acid and this salt used in the Re ⁇ action. If such an acid salt is introduced into the reaction, the acid value by the acid according to the invention is stabilized in the acidic range during the entire reaction, without it being necessary to add further acid to the reaction mixture.
  • a very strong acid for example the salt formed with sulfuric acid, such as the hydrogen sulfate, or the salt of one organic sulfonic acid, such as the salt with methylsulfonic acid or with toluenesulfonic acid and this salt used in the Re ⁇ action.
  • a very pure quinolizine compound can be introduced into the reaction as starting material, since the salt can be prepared, for example, by crystallization in very high purity.
  • the reaction can be formulated as follows, according to Scheme 1:
  • a further preferred embodiment consists of initially preparing a salt of 3-indolecarboxylic acid with a very strong ken acid, for example, the salt formed with sulfuric acid, as the hydrogen sulfate and this salt used in the reaction. If such an acid salt is introduced into the reaction, the acid value by the acid according to the invention is stabilized in the acidic range during the entire reaction, without it being necessary to add further acid to the reaction mixture.
  • a very pure 3-indolecarboxylic acid can be introduced into the reaction as starting material, since the salt can be prepared, for example, by crystallization in very high purity. This can then be converted into the Carbonsaurehalogemd and bring to the hydroxyl group of Chinolizmharm for reaction.
  • the reaction mixture consisting of the sulfate or sulfonate of the alcohol, the acid halide and the halogenating agent which may be present during the reaction can be heated to the reflux temperature of the solvent used (for example 2-butanone) without by-products occurring.
  • the reaction time is extremely short with 1-2 hours at elevated temperature. It is surprising that the reaction according to the invention, in particular with the endo-alcohol, by using the sulfate or a sulfonate succeeds so well.
  • reaction mixture consisting of the sulfate or sulfonate of 3-indolecarboxylic acid, respectively.
  • the acid halide and the optionally present halogenating agent and the quinolizine compound during the reaction to the reflux temperature of the solvent used (eg 2-butanone) heat without the yield diminishing amounts of by-products occur.
  • the reaction time is also very short with 1-2 hours at elevated temperature.
  • the quinolizine compound can be used as the free base or as a salt, as described above.
  • the quinolizine compound preferably the endo-alcohol
  • this is preferably the sulfate (salt of sulfuric acid), preferably as hydrogensulfate, or the salt of an organic sulfonic acid, preferably the mesylate (salt with methylsulfonic acid ), the besylate (salt with benzenesulfonic acid), the tosylate (salt with toluenesulfonic acid), the trifluoromethanesulfonate, or the camphorsulfonic acid salt, preferably the bisulfate, the mesylate, the besylate, the tosylate or the trifluoromethanesulfonate, preferably the mesylate.
  • Suitable halogenating agents are, for example, compounds known per se, such as oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, acetyl chloride, phosphoyl chloride and oxalyl bromide, thionyl bromide, sulfuryl bromide, acetyl bromide, phosphoyl bromide.
  • the chlorinating agents are preferred.
  • Oxalyl chloride is preferred.
  • the halogenating agent in relation to the acid is preferably used in a molar equivalent ratio of 1: 1 to 5: 1, preferably about 1.08 to 1.
  • organic inert solvents As a solvent for carrying out the reaction, both the halogenation reaction and the ester formation, all organic inert solvents can be used. Preferred are polar organic solvents e.g. Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethers such as tetrahydrofuran
  • chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform and related compounds
  • polar aprotic solvents such as acetonitrile.
  • methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane and polar aprotic solvents preferably acetonitrile.
  • the temperature for the formation of the Saurehalogemds vorzugswei ⁇ , se of the acid chloride is preferably in the range of -10 ° C to 50 0 C, preferably between 20 0 C and 30 0 C.
  • the temperature for the coupling or Ester Guess is vor ⁇ preferably between 20 0C and the reflux temperature of the Lo ⁇ sungsstoffs, preferably between 60 C and 100 0 C. 0
  • the molar equivalent ratio of 3-indolecarboxylic acid or of the corresponding acid halide to Chinolizinverbmdung is preferably about 1: 1 to 5: 1, preferably about 1.3: 1.
  • the formed ester can be liberated by neutralization of the acidic reaction mixture with a base, preferably with an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate.
  • a base preferably with an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate.
  • the present invention also relates to a method for precipitation or purification of dissolved crude dolasetron, which is characterized in that it is selected from the solvent which is preferably selected from the group consisting of polar organic solvents and polar aprotic solvents, preferably ketones, ethers, chlorinated solvents, and aprotic solvents, by adding an apolar hydrocarbon compound having a polarity E ° in the range of ⁇ 0.20, preferably ⁇ 0.10 [or a dielectric constant (2O 0 C) of ⁇ 5.0, preferably ⁇ 3.0], preferably a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic hydrocarbon, preferably by adding hexane, hepane, petroleum ether and / or cyclohexane, preferably cyclohexane, precipitates.
  • the solvent which is preferably selected from the group consisting of polar organic solvents and polar aprotic solvents, preferably ketones, ethers, chlorinated solvents, and
  • the present invention also relates to a process for the purification of crude dolasetron, which comprises selecting it in a solvent selected from the group comprising polar organic solvents and polar aprootic solvents, preferably containing ketones, ethers, chlorinated solvents and polar aprotic solvents, preferably in acetone or methyl ethyl ketone, dissolved and precipitated by the addition of a strong acid by means of salt formation.
  • a solvent selected from the group comprising polar organic solvents and polar aprootic solvents, preferably containing ketones, ethers, chlorinated solvents and polar aprotic solvents, preferably in acetone or methyl ethyl ketone, dissolved and precipitated by the addition of a strong acid by means of salt formation.
  • the strong acid is preferably sulfuric acid (formation of sulfate or hydrogen sulfate), by addition of an organic sulfonic acid, preferably by addition of methanesulfonic acid (formation of mesylate), benzenesulfonic acid (formation of besylate), of toluenesulfonic acid (formation of tosylate), of trifluoromethanesulfonic acid ( Formation of the trifluoromethanesulfonate), or of camphorsulfonic acid (formation of the camphorsulfonic acid salt).
  • the hydrogen sulfate, the mesylate, the besylate, the tosylate or the trifluoromethanesulphonate, preferably the mesylate are precipitated.
  • the mentioned salts of the quinolizine compound i. of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, with a very strong acidity.
  • the mentioned salts of hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one i. the sulfate, the hydrogen sulfate, the
  • R-S0 3 H in the preceding scheme means that the compounds of the formulas (I), (II), (III) and (IV) both as free base and as salt, preferably as sulfate, hydrogen sulfate, mesylate, Besylate, tosylate, trifluoromethanesulphonate, or camphorsulphonate. Also, the compounds of formulas (I), (II) and (III) in the form of these salts are novel and are the subject of the present invention.
  • the dialdehyde in the above equation can also be obtained by opening the dihydropyran compound, as shown in Scheme 4 below.
  • the method for reacting dihydropyran compound to dialdehyde is to treat the dihydropyran compound in aqueous or mixed aqueous solutions or emulsions with an acid to open the acetal to the dialdehyde.
  • the reaction of the dihydropyran at pH ⁇ 5, preferably pH ⁇ 3, in the range of 20 0 C to the reflux temperature of the solvent, preferably in the range of 50 0 C to 100 0 C in the presence of a moderate to strong, in water lösli ⁇ acid with a pKs of preferably ⁇ 5, preferably ⁇ 3, or in the solvent mixture soluble acid, preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or camphorsulfonic acid, preferably methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
  • Example 1 [Preparation of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-one methanesulfonate; Example of a compound of the formula (I)] 41.29 g (200 mmol) of ethyl 2-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyrancarboxylate are mixed with 400 ml of water. To the Montgomery ⁇ the milky emulsion is added 1.90 g (10 mmol) of p-toluenesulfonic fonsaure and the batch is heated to 60-80 0 C.
  • the organic phase is discarded, the aqueous phase is basified with 81.0 g (608 mmol) of 30% sodium hydroxide solution and extracted again with tert-butyl methyl ether.
  • the organic phase is concentrated on a rotary evaporator, taken up in 64 g of acetone and treated with 10.27 g (107 mmol) of methanesulfonic acid. After a Nachruhrzeit of 2 hours, the gebil ⁇ Deten crystals are filtered off, washed with a little cold acetone and dried to constant weight in vacuo, Yield 38.56 (47%), colorless crystals.
  • Example 2 [Preparation of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol; Example of a compound of the formula (II)] 250 g (0.597 mol) of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-one methanesulfonate are suspended in 650 g of absolute ethanol. The reaction mixture is neutralized by addition of 196.7 g (0.607 mol) of sodium ethylate (21% in ethanol).
  • Example 3 [Preparation of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -3- (2-tetrahydro-2-pyropyyloxy) -9-azabicyclo [3.3.1] nonane methanesulfonate;
  • the solvent is distilled off as much as possible. To the residue, 160 g of water are added. You get an orange solution. The remaining organic solvent is distilled off.
  • the resulting brown-orange aqueous emulsion is extracted with 120 g of 2-butanone and after phase separation is the organic phase with 17.30 g (180 mmol) Methansulfonsaure ver ⁇ sets. The batch is stirred for 3 h under reflux. After neutralization with a solution of 27.64 g (200 mmol) of potassium carbonate in 200 ml of water, the phases are separated. The organic phase is concentrated on a rotary evaporator as far as possible. It gives 36.25 g (content about 75%) of a tough brown oil.
  • the solution is cooled to room temperature and stirred for 1-2 hours.
  • the Sus ⁇ pension is filtered and the white solid washed with 10 ml of ethanol.
  • the moist product is dried in a vacuum drying Cabinet dried at 55 ° C overnight. There are obtained 9.54 g (70%) of white crystalline solid.
  • the solid obtained according to Example 11 is mixed with 5.83 g of activated carbon and slurried addition of 935 g of acetone.
  • the black suspension is heated to reflux (56 ° C). It is then filtered through a pre-heated to 50 0 C suction filter.
  • the filter cake is washed with 30.0 g of acetone nachge ⁇ .
  • the combined clear, slightly yellowish filtrates are mixed with 35.0 g of purified water.
  • 34.07 g (355 mmol) of methanesulfonic acid and heated to reflux (56 ° C). After a stirring time of 5 minutes at reflux is cooled to 10-15 0 C, stirred for 3 hours at this temperature and the resulting precipitate was filtered off.
  • the filter cake is washed with 185 g of acetone and dried at IT 40-43 0 C. Yield: 139.39 g (79.5% of theory), purity 99.7%.

Abstract

The invention concerns a method for preparing optionally substituted 3-indolcarboxylic acid esters, with hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-one. The invention is characterized in that the optionally substituted 3-indolcarboxylic acid is converted by means of a suitable halogenating agent, into corresponding acid halide, preferably corresponding acid chloride, and the latter is transformed with hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-one. The invention is characterized in that the entire reaction occurs in acid medium with a maximum pH of 7.

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern von Hexahydro-8-hydroxy- 2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -onProcess for the preparation of esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung von Estern der 3-Indolcarbonsäure mit Hexahydro-8-hydroxy- 2, 6~methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on, insbesondere von Dolase- tron. Die Verbindung Dolasetron ist an sich bekannt und ent¬ spricht der chemischen Bezeichnung trans-8- (3-Indolylcabonyl- oxy)hexahydro-2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on.The present invention relates to a process for the preparation of esters of 3-indolecarboxylic acid with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, in particular of dolasetron. The compound dolasetron is known per se and corresponds to the chemical name trans-8- (3-indolylcabonyl-oxy) hexahydro-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one.
In EP 0 266 730 werden Verbindungen vom Typ Dolasetron be¬ schrieben, wobei auch Verfahren zu deren Herstellung offenbart sind. Dabei wird vorgeschlagen, dass 3-Indolcarbonsäure in das entsprechende Säurechlorid und dann mit dem Alkohol oder einem Alkalimetallsalz des Alkohols (d.i. der Chinolizinverbindung) umgesetzt wird. Es wurde jedoch fest gestellt, dass die Ausbeu¬ te gemäss dem vorgeschlagenen Verfahren niedrig ist und die Reaktion langsam und unvollständig verläuft, wobei zudem zahl¬ reiche Nebenprodukte entstehen. Dies ist auch dann der Fall, wenn die Reaktion, wie in EP 0 266 730 beschrieben, in Gegen¬ wart eines Schwermetallsalzes, wie z.B. eines Silbersalzes, durchgeführt wird.EP 0 266 730 describes compounds of the type Dolasetron, also disclosing processes for their preparation. It is proposed that 3-indolecarboxylic acid is converted into the corresponding acid chloride and then with the alcohol or an alkali metal salt of the alcohol (i.e., the quinolizine compound). However, it has been found that the yield according to the proposed process is low and the reaction proceeds slowly and incompletely, with numerous by-products also being formed. This is also the case when the reaction, as described in EP 0 266 730, is in the presence of a heavy metal salt, such as e.g. a silver salt.
Es wurde nun gefunden, dass die Reaktion mit deutlich verbes- serter Ausbeute und ohne die Bildung von schwierig zu ent¬ fernenden Nebenprodukten verläuft, wenn man die gesamte Reak¬ tion in saurem Medium bei einem Säurewert (pH-Wert) von höch¬ stens 7 (pH≤7) durchführt. Dies bedeutet, dass man die 3-Indol- carbonsäure in saurem Medium in das entsprechende Säurechlorid überführt und das erhaltene Säurechlorid mit dem Alkohol, d.i. mit der Chinolizinverbindung, ebenfalls in saurem Medium um¬ setzt. Derart ist es nicht nötig, ein Alkalimetallsalz des Alkohols oder ein Schwermetallsalzes einzusetzen. Dabei ver¬ läuft die erfindungsgemässe Reaktion schnell und mit guter Ausbeute, beispielsweise mit einer Ausbeute von etwa 80% bei einer Reinheit von >99.5%, ohne dass schwierig zu entfernende Nebenprodukte entstehen.It has now been found that the reaction proceeds with a markedly improved yield and without the formation of by-products which are difficult to remove, if the entire reaction is carried out in an acidic medium at an acid value (pH) of not more than 7 (pH≤7). This means that the 3-indole carboxylic acid is converted into the corresponding acid chloride in an acidic medium and the acid chloride obtained is reacted with the alcohol, ie with the quinolizine compound, likewise in an acidic medium. Thus, it is not necessary to use an alkali metal salt of the alcohol or a heavy metal salt. In this case, the reaction according to the invention proceeds rapidly and in good yield, for example with a yield of about 80% a purity of> 99.5%, without causing difficult to remove by-products.
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen defi- niert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Ver¬ fahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Estern der gegebenenfalls substituierten 3-Indolcarbonsaure mit Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on, insbe¬ sondere von Dolasetron, wobei man gegebenenfalls substituierte 3-Indolcarbonsaure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in das entsprechende Saurehalogenid, vorzugsweise m das Saure- chlorid, umwandelt und dieses mit Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano~2H-chinolizin-3 (4H) -on umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man die gesamte Reaktion in saurem Medium bei einem Saurewert (pH-Wert) von maximal 7, durchfuhrt. Anschliessend kann der gebildeten Ester durch Zugabe von Base freigesetzt und gegebenenfalls in ein Salz umgewandelt werden. Bevorzugt ist die Umsetzung des Saurehalogenids mit endo-Hexahydro-8-hydroxy- 2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on.The present invention is defined in the patent claims. In particular, the present invention relates to a Ver¬ process for the preparation of optionally substituted esters of optionally substituted 3-indolecarboxylic acid with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, in particular of Dolasetron in which optionally substituted 3-indolecarboxylic acid with a suitable halogenating agent is converted into the corresponding acid halide, preferably m the acid chloride, and this with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one converts, characterized in that one carries out the entire reaction in an acidic medium at a acid value (pH value) of a maximum of 7, performed. Subsequently, the ester formed can be liberated by addition of base and optionally converted into a salt. Preferably, the reaction of the acid halide with endo-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one.
Dabei fuhrt man die gesamte Reaktion in saurem Medium, vorzugs¬ weise bei einem Saurewert (pH-Wert) von höchstens 6.5, vorzugs¬ weise bei einem Saurewert von höchstens 6, durch. Für die Her¬ stellung eines sauren pH-Wertes im Reaktionsgemisch verwendet man vorzugsweise eine sehr starke Saure, vorzugsweise eine an¬ organische Saure, vorzugsweise Schwefelsaure, und/oder eine or¬ ganische Saure, wie Methansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, ToIu- olsulfonsaure, Trifluormethansulfonsaure und/oder Campher- sulfonsaure, vorzugsweise Schwefelsaure, Methansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Toluolsulfonsaure und/oder Trifluormethan¬ sulfonsaure, vorzugsweise Methansulfonsaure.In this case, the entire reaction is carried out in an acidic medium, preferably at an acid value (pH value) of at most 6.5, preferably at an acid value of at most 6. For the preparation of an acidic pH in the reaction mixture, it is preferable to use a very strong acid, preferably an organic acid, preferably sulfuric acid, and / or an organic acid, such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toulosulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and or camphorsulfonic acid, preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and / or trifluoromethanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid.
Eine besondere Ausfuhrungsform besteht darin, dass man in der Reaktion alle drei Komponenten in derselben Reaktionsvorrich- tung einsetzt, d.h. dass man in der Vorrichtung die 3-Indol- carbonsaure in saurem Medium in das entsprechende Saurehaloge- nid umwandelt und anschliessend die Chinolizinverbindung dem Reaktionsgemisch zusetzt. Man kann aber auch die 3-Indolcarbon- saure in saurem Medium zusammen mit dem Alkohol, d.h. der Chi¬ nolizinverbindung, vorlegen und in situ durch Zugabe eines ge¬ eigneten Halogenierungsmittels das entsprechende Saurehalogenid herstellen, welches dann im Reaktionsgemisch mit der Chino¬ lizinverbindung weiter reagiert.A particular embodiment consists in using all three components in the same reaction apparatus in the reaction, ie, by using the 3-indole groups in the apparatus. converted carboxylic acid in acidic medium into the corresponding acid halide and then added the quinolizine compound to the reaction mixture. However, it is also possible to introduce the 3-indolecarboxylic acid in acidic medium together with the alcohol, ie the choline nolizine compound, and to prepare the corresponding acid halide in situ by addition of a suitable halogenating agent, which then continues in the reaction mixture with the quinoline compound responding.
Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform besteht darin, dass man vorgehend ein Salz der Chinolizinverbindung, d.h. von Hexa- hydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on, mit einer sehr starken Saure herstellt, beispielsweise das mit Schwefel¬ saure gebildete Salz, wie das Hydrogensulfat, oder das Salz einer organischen Sulfonsaure, wie das Salz mit Methylsulfon- saure oder mit Toluolsulfonsaure und dieses Salz in der Re¬ aktion einsetzt. Bringt man ein solches saures Salz in die Reaktion ein, so wird der Saurewert durch die Saure erfindungs- gemass im sauren Bereich wahrend der gesamten Reaktion stabili- siert, ohne dass es notig ist, weitere Saure dem Reaktionsge¬ misch zuzusetzen. Zudem kann eine sehr reine Chinolizinverbin¬ dung in die Reaktion als Ausgangsprodukt eingebracht werden, da sich das Salz beispielsweise durch Kristallisation in sehr hoher Reinheit herstellen lasst. Setzt man beispielsweise das Mesylat ein, so kann die Reaktion gemass Schema 1, wie folgt formuliert werden: Schema 1:A further preferred embodiment consists of initially preparing a salt of the quinolizine compound, i. of hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizine-3 (4H) -one, with a very strong acid, for example the salt formed with sulfuric acid, such as the hydrogen sulfate, or the salt of one organic sulfonic acid, such as the salt with methylsulfonic acid or with toluenesulfonic acid and this salt used in the Re¬ action. If such an acid salt is introduced into the reaction, the acid value by the acid according to the invention is stabilized in the acidic range during the entire reaction, without it being necessary to add further acid to the reaction mixture. In addition, a very pure quinolizine compound can be introduced into the reaction as starting material, since the salt can be prepared, for example, by crystallization in very high purity. If, for example, the mesylate is employed, the reaction can be formulated as follows, according to Scheme 1:
Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform besteht darin, dass man vorgehend ein Salz der 3-Indolcarbonsaure mit einer sehr star- ken Saure herstellt, beispielsweise das mit Schwefelsaure ge¬ bildete Salz, wie das Hydrogensulfat und dieses Salz in der Reaktion einsetzt. Bringt man ein solches saures Salz in die Reaktion ein, so wird der Saurewert durch die Saure erfindungs- gemass im sauren Bereich wahrend der gesamten Reaktion stabili¬ siert, ohne dass es notig ist, weitere Saure dem Reaktionsge¬ misch zuzusetzen. Zudem kann eine sehr reine 3-Indolcarbonsaure in die Reaktion als Ausgangsprodukt eingebracht werden, da sich das Salz beispielsweise durch Kristallisation in sehr hoher Reinheit herstellen lasst. Dieses kann man anschliessend in das Carbonsaurehalogemd umwandeln und mit der Hydroxylgruppe der Chinolizmverbindung zur Reaktion bringen.A further preferred embodiment consists of initially preparing a salt of 3-indolecarboxylic acid with a very strong ken acid, for example, the salt formed with sulfuric acid, as the hydrogen sulfate and this salt used in the reaction. If such an acid salt is introduced into the reaction, the acid value by the acid according to the invention is stabilized in the acidic range during the entire reaction, without it being necessary to add further acid to the reaction mixture. In addition, a very pure 3-indolecarboxylic acid can be introduced into the reaction as starting material, since the salt can be prepared, for example, by crystallization in very high purity. This can then be converted into the Carbonsaurehalogemd and bring to the hydroxyl group of Chinolizmverbindung for reaction.
Dabei kann man das Reaktionsgemisch bestehend aus dem Sulfat oder SuIfonat des Alkohols, dem Saurehalogenid und dem gegebe¬ nenfalls noch vorhandenen Halogenierungsmittel wahrend der Reaktion bis auf Ruckflusstemperatur des eingesetzten Losungs¬ mittels (z.B. 2-Butanon) erhitzen, ohne dass Nebenprodukte auf¬ treten. Die Reaktionszeit ist mit 1-2 Stunden bei erhöhter Temperatur ausgesprochen kurz. Es ist überraschend, dass die erfindungsgemasse Reaktion, insbesondere mit dem endo-Alkohol, durch Einsatz des Sulfats oder eines Sulfonats so gut gelingt.In this case, the reaction mixture consisting of the sulfate or sulfonate of the alcohol, the acid halide and the halogenating agent which may be present during the reaction can be heated to the reflux temperature of the solvent used (for example 2-butanone) without by-products occurring. The reaction time is extremely short with 1-2 hours at elevated temperature. It is surprising that the reaction according to the invention, in particular with the endo-alcohol, by using the sulfate or a sulfonate succeeds so well.
Analogerweise kann man das Reaktionsgemisch bestehend aus dem Sulfat oder SuIfonat der 3-Indolcarbonsaure resp. dem Saure¬ halogenid und dem gegebenenfalls noch vorhandenen Halogenie¬ rungsmittel sowie der Chinolizinverbindung wahrend der Reaktion bis auf Ruckflusstemperatur des eingesetzten Losungsmittels (z.B. 2-Butanon) erhitzen, ohne dass die Ausbeute schmälernde Mengen an Nebenprodukten auftreten. Die Reaktionszeit ist ebenfalls mit 1-2 Stunden bei erhöhter Temperatur sehr kurz. Dabei kann die Chinolizinverbindung als freie Base oder als Salz, wie vorgehend beschrieben, eingesetzt werden. Setzt man die Chinolizinverbindung, vorzugsweise den endo- Alkohol, als Salz einer starken Saure ein, so ist dies vor¬ zugsweise das Sulfat (Salz der Schwefelsaure) , vorzugsweise als Hydrogensulfat, oder das Salz einer organischen Sulfonsaure, vorzugsweise das Mesylat (Salz mit Methylsulfonsaure) , das Besylat (Salz mit Benzolsulfonsaure) , das Tosylat (Salz mit Toluolsulfonsaure) , das Trifluormethansulfonat, oder das Camphersulfonsauresalz, vorzugsweise das Hydrogensulfat, das Mesylat, das Besylat, das Tosylat oder das Trifluormethansul- fonat, vorzugsweise das Mesylat.Analogously, it is possible to use the reaction mixture consisting of the sulfate or sulfonate of 3-indolecarboxylic acid, respectively. the acid halide and the optionally present halogenating agent and the quinolizine compound during the reaction to the reflux temperature of the solvent used (eg 2-butanone) heat without the yield diminishing amounts of by-products occur. The reaction time is also very short with 1-2 hours at elevated temperature. In this case, the quinolizine compound can be used as the free base or as a salt, as described above. If the quinolizine compound, preferably the endo-alcohol, is used as the salt of a strong acid, this is preferably the sulfate (salt of sulfuric acid), preferably as hydrogensulfate, or the salt of an organic sulfonic acid, preferably the mesylate (salt with methylsulfonic acid ), the besylate (salt with benzenesulfonic acid), the tosylate (salt with toluenesulfonic acid), the trifluoromethanesulfonate, or the camphorsulfonic acid salt, preferably the bisulfate, the mesylate, the besylate, the tosylate or the trifluoromethanesulfonate, preferably the mesylate.
Bevorzugt setzt man ein entsprechendes Salz der Chinolizinver¬ bindung ein, vorzugsweise des endo-Alkohols, und setzt mit dem Saurehalogenid, vorzugsweise dem Saurechloπd, der 3-Indolcar- bonsaure um.Preference is given to using a corresponding salt of Chinolizinver¬ binding, preferably of the endo-alcohol, and reacts with the acid halide, preferably the Saurechloπd, the 3-indolecarboxylic acid.
Als Halogenierungsmittel sind beispielsweise an sich bekannte Verbindungen, wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlo- rid, Acetylchlorid, Phosphoylchlorid und Oxalylbromid, Thionyl- bromid, Sulfurylbromid, Acetylbromid, Phosphoylbromid, geeig¬ net. Bevorzugt sind die Chlorierungsmittel. Bevorzugt ist Oxa¬ lylchlorid. Das Halogenierungsmittel im Verhältnis zur Saure verwendet man vorzugsweise im Molaquivalentverhaltnis von 1:1 bis 5:1, bevorzugt etwa 1.08 zu 1.Suitable halogenating agents are, for example, compounds known per se, such as oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, acetyl chloride, phosphoyl chloride and oxalyl bromide, thionyl bromide, sulfuryl bromide, acetyl bromide, phosphoyl bromide. The chlorinating agents are preferred. Oxalyl chloride is preferred. The halogenating agent in relation to the acid is preferably used in a molar equivalent ratio of 1: 1 to 5: 1, preferably about 1.08 to 1.
Als Losungsmittel zur Ausfuhrung der Reaktion, sowohl der HaIo- genierungsreaktion als auch der Esterbildung, können alle orga¬ nischen inerten Losungsmittel verwendet werden. Bevorzugt sind polare organische Losungsmittel z.B. Ketone wie Aceton, Methyl- ethylketon, Methylisobutylketon, Ether wie TetrahydrofuranAs a solvent for carrying out the reaction, both the halogenation reaction and the ester formation, all organic inert solvents can be used. Preferred are polar organic solvents e.g. Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethers such as tetrahydrofuran
(THF) oder Dioxan, chlorierte Losungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und verwandte Verbindungen, sowie polare aprotische Losungsmittel wie Acetonitril. Bevorzugt sind Methylethylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, sowie polare aprotische Losungsmittel, vorzugsweise Acetonitril. - S -(THF) or dioxane, chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform and related compounds, as well as polar aprotic solvents such as acetonitrile. Preference is given to methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane and polar aprotic solvents, preferably acetonitrile. - S -
Die Temperatur für die Bildung des Saurehalogemds, vorzugswei¬ se des Saurechlorids, liegt vorzugsweise im Bereich von -10°C bis 500C, vorzugsweise zwischen 200C und 300C.The temperature for the formation of the Saurehalogemds vorzugswei¬, se of the acid chloride, is preferably in the range of -10 ° C to 50 0 C, preferably between 20 0 C and 30 0 C.
Die Temperatur für die Kupplung bzw. Esterbildung liegt vor¬ zugsweise zwischen 200C und der Ruckflusstemperatur des Lo¬ sungsmittels, vorzugsweise zwischen 600C und 1000C.The temperature for the coupling or Esterbildung is vor¬ preferably between 20 0C and the reflux temperature of the Lo¬ sungsmittels, preferably between 60 C and 100 0 C. 0
Das Molaquivalentverhaltnis von 3-Indolcarbonsaure bzw. des entsprechenden Saurehalogenids zur Chinolizinverbmdung betragt vorzugsweise etwa 1 : 1 bis 5 : 1, bevorzugt etwa 1.3 : 1.The molar equivalent ratio of 3-indolecarboxylic acid or of the corresponding acid halide to Chinolizinverbmdung is preferably about 1: 1 to 5: 1, preferably about 1.3: 1.
Nach beendeter Umsetzung, bzw. Esterbildung, kann der gebilde- ten Ester durch Neutralisation des sauren Reaktionsgemisches mit einer Base, bevorzugt mit einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, frei gesetzt werden.After completion of the reaction or ester formation, the formed ester can be liberated by neutralization of the acidic reaction mixture with a base, preferably with an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Methode zur Fal¬ lung bzw. Reinigung von gelöstem Rohdolasetron, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man dieses aus dem Losungsmittel, wel¬ ches vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend polare organische Losungsmittel und polare aprotische Losungs- mittel, vorzugsweise Ketone, Ether, chlorierte Losungsmittel, und aprotische Losungsmittel, durch Zugabe einer apolaren Kohlenwasserstoffverbindung mit einer Polarität E° im Bereich von <0.20, bevorzugt <0.10 [bzw. einer Dielektrizitätskonstante (2O0C) von <5.0, bevorzugt <3.0], vorzugsweise eines gesättig- ten oder ungesättigten, linearen, verzweigten oder zyklischen Kohlenwasserstoffs, vorzugsweise durch Zugabe von Hexan, Hep- tan, Petrolether und/oder Cyclohexan, vorzugsweise Cyclohexan, ausfallt. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Rei¬ nigung von Rohdolasetron, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man dieses in einem Losungsmittel ausgewählt aus der Grup¬ pe enthaltend polare organische Losungsmittel und polare apro- tische Losungsmittel, vorzugsweise enthaltend Ketone, Ether, chlorierte Losungsmittel und polare aprotische Losungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methylethylketon, lost, und durch Zugabe einer starken Saure mittels Salzbildung, ausfallt. Die starke Saure ist vorzugsweise Schwefelsaure (Bildung des Sulfats oder Hydrogensulfat) , durch Zugabe einer organischen Sulfonsaure, vorzugsweise durch Zugabe von Methansulfonsaure (Bildung des Mesylats) , von Benzolsulfonsaure (Bildung des Besylats) , von Toluolsulfonsaure (Bildung des Tosylats), von Trifluormethansulfonsaure (Bildung des Trifluormethansulfonat) , oder von Camphersulfonsaure (Bildung des Camphersulfonsaure- salzes) . Vorzugsweise fallt man das Hydrogensulfat, das Mesylat, das Besylat, das Tosylat oder das Trifluormethansul¬ fonat, vorzugsweise das Mesylat.The present invention also relates to a method for precipitation or purification of dissolved crude dolasetron, which is characterized in that it is selected from the solvent which is preferably selected from the group consisting of polar organic solvents and polar aprotic solvents, preferably ketones, ethers, chlorinated solvents, and aprotic solvents, by adding an apolar hydrocarbon compound having a polarity E ° in the range of <0.20, preferably <0.10 [or a dielectric constant (2O 0 C) of <5.0, preferably <3.0], preferably a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic hydrocarbon, preferably by adding hexane, hepane, petroleum ether and / or cyclohexane, preferably cyclohexane, precipitates. The present invention also relates to a process for the purification of crude dolasetron, which comprises selecting it in a solvent selected from the group comprising polar organic solvents and polar aprootic solvents, preferably containing ketones, ethers, chlorinated solvents and polar aprotic solvents, preferably in acetone or methyl ethyl ketone, dissolved and precipitated by the addition of a strong acid by means of salt formation. The strong acid is preferably sulfuric acid (formation of sulfate or hydrogen sulfate), by addition of an organic sulfonic acid, preferably by addition of methanesulfonic acid (formation of mesylate), benzenesulfonic acid (formation of besylate), of toluenesulfonic acid (formation of tosylate), of trifluoromethanesulfonic acid ( Formation of the trifluoromethanesulfonate), or of camphorsulfonic acid (formation of the camphorsulfonic acid salt). Preferably, the hydrogen sulfate, the mesylate, the besylate, the tosylate or the trifluoromethanesulphonate, preferably the mesylate, are precipitated.
Die derart erhaltenen Salze von Dolasetron, d.i. Dolasetron Sulfat, Dolasetronhydrogensulfat, Dolasetron Besylat, Dolasetron Tosylat, Dolasetron Trifluormethansulfonat, Dolasetron Camphersulfonat, sind neu und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The thus obtained salts of Dolasetron, d.i. Dolasetron sulfate, Dolasetronhydrogensulfat, Dolasetron besylate, Dolasetron tosylate, Dolasetron trifluoromethanesulfonate, Dolasetron camphorsulfonate, are new and subject of the present invention.
Ebenso sind die erwähnten Salze der Chinolizinverbindung, d.h. von Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on, mit einer sehr starken Saure neu. In diesem Sinne sind auch die erwähnten Salze von Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-chino- lizin-3 (4H) -on, d.h. das Sulfat, das Hydrogensulfat, dasLikewise, the mentioned salts of the quinolizine compound, i. of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, with a very strong acidity. In this sense, the mentioned salts of hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, i. the sulfate, the hydrogen sulfate, the
Mesylat, das Besylat, das Tosylat, sowie das Trifluormethansul¬ fonat, neu und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Mesylate, the besylate, tosylate, and the trifluoromethanesulphonate, new and subject of the present invention.
Die Chinolizinverbindung, d.h. Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano- 2H-chinolizin-3 (4H) -on, kann man gemass dem folgenden Schema 2 herstellen : Schema 2 :The quinolizine compound, ie hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, can be gemass prepare the following Scheme 2: Scheme 2:
Die Bezeichnung *R-S03H im vorgehenden Schema bedeutet, dass die Verbindungen der Formeln (I) , (II) , (III) und (IV) sowohl als freie Base als auch als Salz, vorzugsweise als Sulfat, Hydrogensulfat, Mesylat, Besylat, Tosylat, Trifluormethansul- fonat, oder als Camphersulfonat, vorliegen können. Auch die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) in der Form dieser Salze sind neu und sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The term * R-S0 3 H in the preceding scheme means that the compounds of the formulas (I), (II), (III) and (IV) both as free base and as salt, preferably as sulfate, hydrogen sulfate, mesylate, Besylate, tosylate, trifluoromethanesulphonate, or camphorsulphonate. Also, the compounds of formulas (I), (II) and (III) in the form of these salts are novel and are the subject of the present invention.
Die Verbindung der Formel (I) stellt man in an sich bekannter Weise her, wie dies im folgenden Schema 3 dargestellt ist: Schema 3:The compound of the formula (I) is prepared in a manner known per se, as shown in Scheme 3 below:
EtOOC- Verbindung (I) EtOOC compound (I)
Die Umsetzung mit Ozon ist aus B.E. Jacobson et al. , Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41 (16), 3059-61) sowie EP 0 339 669 bekannt. Alternativ ist in EP 0 266 730, EP 0 329 902, EP 309 903, EP 0 329 904, EP 0 329 905, EP 0 330 788, EP 330 824, EP 0 339 669 sowie US 4,906,755 und US 5,011,846 die Dihydroxylierung mit Osmiuntretroxid und eine anschliessende Periodatspaltung des Diols zum Dialdehyd beschrieben. Die Umsetzung des Dialdehyds zur Verbindung (I) ist in EP 0 266 730 und die übrige oben zitierte Patentliteratur beschrieben.The reaction with ozone is known from BE Jacobson et al. , Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41 (16), 3059-61) and EP 0 339 669. Alternatively, EP 0 266 730, EP 0 329 902, EP 309 903, EP 0 329 904, EP 0 329 905, EP 0 330 788, EP No. 330,824, EP 0 339 669 and US Pat. No. 4,906,755 and US Pat. No. 5,011,846 describe dihydroxylation with osmium tretroxide and subsequent periodate cleavage of the diol to the dialdehyde. The reaction of the dialdehyde with the compound (I) is described in EP 0 266 730 and the remaining patent literature cited above.
Das Dialdehyd im obigen Formelschema kann man auch durch Öff¬ nung der Dihydropyranverbindung gewinnen, wie dies im folgenden Schema 4 gezeigt ist: Schema 4:The dialdehyde in the above equation can also be obtained by opening the dihydropyran compound, as shown in Scheme 4 below.
n g (I) ng (I)
Das Verfahren zur Umsetzung Dihydropyranverbindung zum Dial- dehyd besteht darin, dass man die Dihydropyranverbindung in wässrigen oder gemischt-wässrigen Lösungen oder Emulsionen mit einer Säure behandelt, wobei das Acetal zum Dialdehyd geöffnet wird. Bevorzugt ist die Umsetzung des Dihydropyrans bei pH <5, bevorzugt pH <3, im Bereich von 200C bis zur Rückflusstempera- tur des Lösungsmittels, bevorzugt im Bereich von 500C bis 1000C in Gegenwart einer mittelstarken bis starken, in Wasser lösli¬ chen Säure mit einem pKs-Wert von bevorzugt <5, bevorzugt <3, oder im verwendeten Lösungsmittelgemisch löslichen Säure, bevorzugt Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Campher- sulfonsäure, bevorzugt Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure .The method for reacting dihydropyran compound to dialdehyde is to treat the dihydropyran compound in aqueous or mixed aqueous solutions or emulsions with an acid to open the acetal to the dialdehyde. Preferably, the reaction of the dihydropyran at pH <5, preferably pH <3, in the range of 20 0 C to the reflux temperature of the solvent, preferably in the range of 50 0 C to 100 0 C in the presence of a moderate to strong, in water lösli¬ acid with a pKs of preferably <5, preferably <3, or in the solvent mixture soluble acid, preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or camphorsulfonic acid, preferably methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1 [Herstellung von 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonyl- methyl) -9-azabicyclo [3.3.1]nonan-3-on methansulfonat; Beispiel für eine Verbindung der Formel (I)] 41.29 g (200 mmol) 2-Ethoxy-3, 4-dihydro-2H-pyrancarbonsaure- ethylester werden mit 400 ml Wasser gemischt. Zu der entstehen¬ den milchigen Emulsion gibt man 1.90 g (10 mmol) p-Toluolsul- fonsaure und erwärmt den Ansatz auf 60-800C. Nachdem eine klare Losung entstanden ist, wird auf Raumtemperatur gekühlt und zum entstandenen 4-Oxo-2~ (2-oxoethyl) -butansaureethylester nach¬ einander 20.90 g (120 mmol) Di-Kaliumhydrogenphosphat, 43.83 g (300 mmol) Aceton-1, 3-dicarbonsaure und 30.71 g (220 mmol) Glycinethylester Hydrochlorid hinzugegeben. Nach vollständiger Reaktion wird mit 29.9 g (262 mmol) 32%iger Salzsaure ange¬ säuert und der Ansatz mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird verworfen, die wassπge Phase wird mit 81.0 g (608 mmol) 30%iger Natronlauge basisch gestellt und erneut mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt, in 64 g Aceton aufgenommen und mit 10.27 g (107 mmol) Methansulfonsaure ver¬ setzt. Nach einer Nachruhrzeit von 2 Stunden werden die gebil¬ deten Kristalle abfiltriert, mit wenig kaltem Aceton gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet, Ausbeute 38.56 (47%), farblose Kristalle.Example 1 [Preparation of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-one methanesulfonate; Example of a compound of the formula (I)] 41.29 g (200 mmol) of ethyl 2-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyrancarboxylate are mixed with 400 ml of water. To the entstehen¬ the milky emulsion is added 1.90 g (10 mmol) of p-toluenesulfonic fonsaure and the batch is heated to 60-80 0 C. After a clear solution is formed, is cooled to room temperature and to the resulting 4-oxo-2 20.90 g (120 mmol) of di-potassium hydrogenphosphate, 43.83 g (300 mmol) of acetone-1,3-dicarboxylic acid and 30.71 g (220 mmol) of glycine ethyl ester hydrochloride are added in succession to ~ (2-oxoethyl) -butanoic acid ethyl ester. After the reaction has ended, the mixture is acidified with 29.9 g (262 mmol) of 32% hydrochloric acid and the mixture is extracted with tert-butyl methyl ether. The organic phase is discarded, the aqueous phase is basified with 81.0 g (608 mmol) of 30% sodium hydroxide solution and extracted again with tert-butyl methyl ether. The organic phase is concentrated on a rotary evaporator, taken up in 64 g of acetone and treated with 10.27 g (107 mmol) of methanesulfonic acid. After a Nachruhrzeit of 2 hours, the gebil¬ Deten crystals are filtered off, washed with a little cold acetone and dried to constant weight in vacuo, Yield 38.56 (47%), colorless crystals.
Beispiel 2 [Herstellung von 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonyl- methyl) -9-azabicyclo [3.3.1]nonan-3-ol; Beispiel für eine Verbindung der Formel (II) ] 250 g (0.597 mol) 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9- azabicyclo [3.3.1]nonan-3-on methansulfonat werden in 650 g ab¬ solutem Ethanol suspendiert. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von 196.7 g (0.607 mol) Natriumethylat (21%ig in Etha¬ nol) neutralisiert. Dann gibt man bei Raumtemperatur eine Losung von 37.83 g (0.599 mol) Natriumborhydrid in einer Losung aus 500 g absolutem Ethanol und 2.5 g Natriumethylat (21%ig in Ethanol) hinzu. Nach vollständiger Reduktion der Ketogruppe wird 139.9 g Aceton hinzugegeben, um das überschüssige Reagenz zu vernichten. Der Ansatz wird durch Zugabe von 84 g (0.738 mol) 32%iger Salzsaure neutralisiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der wassrige Ruckstand wird in Ethylacetat aufge¬ nommen und nach Phasentrennung wird die organische Phase gegen Kochsalzlosung und Wasser gewaschen. Anschliessend wird die organische Phase zur Trockene eingeengt, Ausbeute 186.5 g (87%) zähflüssiges, hellbraunes Ol.Example 2 [Preparation of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol; Example of a compound of the formula (II)] 250 g (0.597 mol) of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-one methanesulfonate are suspended in 650 g of absolute ethanol. The reaction mixture is neutralized by addition of 196.7 g (0.607 mol) of sodium ethylate (21% in ethanol). Then, at room temperature, a solution of 37.83 g (0.599 mol) of sodium borohydride in a solution of 500 g of absolute ethanol and 2.5 g of sodium ethylate (21% in ethanol) is added. After complete reduction of the keto group, 139.9 g of acetone are added to destroy the excess reagent. The mixture is neutralized by addition of 84 g (0.738 mol) of 32% hydrochloric acid and on a rotary evaporator concentrated. The aqueous residue is taken up in ethyl acetate and, after phase separation, the organic phase is washed with brine and water. The organic phase is then concentrated to dryness, yield 186.5 g (87%) of viscous, light brown oil.
Beispiel 3 [Herstellung von 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonyl- methyl) -3- (2-tetrahydro-2ff-pyranyloxy) -9-azabicyclo [3.3.1]nonan methansulfonat; Beispiel für eine Verbindung der Formel (III)] 176.10 g (Gehalt 85%, 0.50 mol) 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxy- carbonylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1]nonan-3-ol werden in 433.0 g 1, 2-Dimethoxyethan gelost. Hinzugegeben werden 62.47 g (0.65 mol) Methansulfonsaure und 75.91 g (0.90 mmol) 3, 4-Dihydro-2fl- pyran. Es entsteht eine gelbe Suspension. Nach Zugabe von 444 g tert.-Butylmethylether wird abfiltriert und der Filterkuchen mit 74 g tert.-Butylmethylether gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet, Ausbeute 233.5 g (97.4%) beiger Feststoff.Example 3 [Preparation of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -3- (2-tetrahydro-2-pyropyyloxy) -9-azabicyclo [3.3.1] nonane methanesulfonate; Example of a compound of formula (III): 176.10 g (content 85%, 0.50 mol) of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol are dissolved in 433.0 g of 1 Dissolved 2-dimethoxyethane. 62.47 g (0.65 mol) of methanesulfonic acid and 75.91 g (0.90 mmol) of 3,4-dihydro-2-fur-pyran are added. A yellow suspension is formed. After addition of 444 g of tert-butyl methyl ether is filtered off and the filter cake washed with 74 g of tert-butyl methyl ether. The solid is dried in vacuo to constant weight, yield 233.5 g (97.4%) of beige solid.
Beispiel 4 [Herstellung von trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2H-chinolizin-3 (4ff) -on (roh); Beispiel für eine Verbindung der Formel (IV) ]Example 4 [Preparation of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4ff) -one (crude); Example of a compound of the formula (IV)]
92.80 g (200 mmol) 7-Ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -3- (2-tetrahydro-2iϊ-pyranyloxy) -9-azabicyclo [3.3.1]nonan methan- sulfonat werden in 178.0 g Tetrahydrofuran suspendiert. 16.83 g (230 mmol) tert.-Butylamin werden hinzu gegeben und 3 Stunden nachgeruhrt. Der Ansatz wird filtriert. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 51.63 g (460 mmol) Kalium-tert.-butylat in 107 g Tetrahydrofuran hinzugefugt. Die erhaltenen dunkle Losung wird auf Ruckflusstemperatur erwärmt. Das Losungsmittel wird soweit wie möglich abdestilliert. Zum Ruckstand werden 160 g Wasser hinzugegeben. Man erhalt eine orange Losung. Das restliche organische Losungsmittel wird ab¬ destilliert. Die erhaltene braun-orange wassrige Emulsion wird mit 120 g 2-Butanon extrahiert und nach Phasentrennung wird die organische Phase mit 17.30 g (180 mmol) Methansulfonsaure ver¬ setzt. Der Ansatz wird für 3 h unter Ruckfluss gerührt. Nach Neutralisieren mit einer Losung von 27.64 g (200 mmol) Kalium- carbonat in 200 ml Wasser werden die Phasen getrennt. Die orga- nische Phase wird am Rotationsverdampfer so weit wie möglich aufkonzentriert. Man erhalt 36.25 g (Gehalt ca. 75%) eines zähen braunen Ols.92.80 g (200 mmol) of 7-ethoxycarbonyl-9- (ethoxycarbonylmethyl) -3- (2-tetrahydro-2i-pyranyloxy) -9-azabicyclo [3.3.1] nonane methanesulfonate are suspended in 178.0 g of tetrahydrofuran. 16.83 g (230 mmol) of tert-butylamine are added and stirred for 3 hours. The batch is filtered. The filtrate is added at room temperature to a suspension of 51.63 g (460 mmol) of potassium tert-butoxide in 107 g of tetrahydrofuran. The resulting dark solution is heated to reflux temperature. The solvent is distilled off as much as possible. To the residue, 160 g of water are added. You get an orange solution. The remaining organic solvent is distilled off. The resulting brown-orange aqueous emulsion is extracted with 120 g of 2-butanone and after phase separation is the organic phase with 17.30 g (180 mmol) Methansulfonsaure ver¬ sets. The batch is stirred for 3 h under reflux. After neutralization with a solution of 27.64 g (200 mmol) of potassium carbonate in 200 ml of water, the phases are separated. The organic phase is concentrated on a rotary evaporator as far as possible. It gives 36.25 g (content about 75%) of a tough brown oil.
Beispiel 5 [Herstellung von trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2iϊ-chinolizin-3 (4H) -on methylsulfonat; Beispiel für eine Verbindung der Formel (IV) ]Example 5 [Preparation of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2i-quinolizin-3 (4H) -one methyl sulfonate; Example of a compound of the formula (IV)]
36.25 g (Gehalt 75%, 150 mmol) trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on roh werden in einer Mischung aus 161 g Methylethylketon und 118 g 2-Propanol gelost. Es resul- tiert eine braunliche Losung. Zu dieser Losung tropft man bei 20-300C 17.30 g (180 mmol) Methansulfonsaure hinzu. Die Losung wird auf Ruckflusstemperatur (77-800C) erwärmt und für 3 Stun¬ den bei dieser Temperatur gerührt. Bereits beim Aufheizen ent¬ steht eine ockerfarbene Suspension. Nach dem Abkühlen wird bei 20-30°C nachgeruhrt, dann filtriert, mit 64 g Methylethylketon nachgewaschen und das Produkt bei 65°C getrocknet. Ausbeute 39.46 g (Reinheit 96%, gehaltskorrigierte Ausbeute bezogen auf das Rohprodukt 91%) .36.25 g (content 75%, 150 mmol) of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one crude are dissolved in a mixture of 161 g of methyl ethyl ketone and 118 g of 2-propanol , It results in a brownish slogan. To this solution is added dropwise at 20-30 0 C 17.30 g (180 mmol) of methanesulfonic added. The solution is heated to reflux temperature (77-80 0 C) and stirred for 3 Stun at this temperature. Already during heating ent¬ stands an ocher suspension. After cooling, the mixture is stirred at 20-30 ° C, then filtered, washed with 64 g of methyl ethyl ketone and the product dried at 65 ° C. Yield 39.46 g (purity 96%, salary-corrected yield based on the crude product 91%).
Beispiel 6 [Herstellung von trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2iϊ-chinolizin-3 (4i?)-on toluolsulfonat] 7.00 g (38.6 mmol) trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H- chinolizin-3 (4H) -on und 7.35 g (38.6 mmol) p-Toluolsulfonsaure Monohydrat werden vorgelegt. Dazu werden 55 ml Ethanol gegeben und gerührt. Die Suspension wird zum Ruckfluss erhitzt (Innen¬ temperatur (IT) =780C) und 5.0 ml Wasser zugegeben so dass eine klare Losung am Ruckfluss erhalten wird. Die Losung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 1-2 Stunden nachgeruhrt. Die Sus¬ pension wird filtriert und der weisse Feststoff mit 10 ml Ethanol gewaschen. Das Feuchtprodukt wird im Vakuumtrocken- schrank bei 55°C über Nacht getrocknet. Es werden 9.54 g (70%) weisser kristalliner Feststoff erhalten.Example 6 [Preparation of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2-yl-quinolizine-3 (4i) -one toluenesulfonate] 7.00 g (38.6 mmol) of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6 Methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one and 7.35 g (38.6 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate are charged. To this is added 55 ml of ethanol and stirred. The suspension is obtained at the reflux heated (Innen¬ temperature (IT) 78 = 0 C) and 5.0 ml of water is added such that a clear solution on reflux. The solution is cooled to room temperature and stirred for 1-2 hours. The Sus¬ pension is filtered and the white solid washed with 10 ml of ethanol. The moist product is dried in a vacuum drying Cabinet dried at 55 ° C overnight. There are obtained 9.54 g (70%) of white crystalline solid.
Beispiel 7 [Herstellung von trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-me- thano-2H-chinolizin-3 (4H) -on (+) -campher-10-sulfonat]Example 7 [Preparation of trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one (+) -campher-10-sulfonate]
7.00 g (38.6 mmol) trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H- chinolizin-3 (4H) -on und 8.97 g (38.6 mmol) (+) -Camper-10-sul- fonsaure werden vorgelegt. Dazu werden 70 ml Ethanol gegeben und gerührt. Die Suspension wird zum Ruckfluss erhitzt (IT=78°C) und 11.0 ml Wasser zugegeben so dass eine klare Lo¬ sung am Ruckfluss erhalten wird. Die Losung wird auf Raumtem¬ peratur abgekühlt und 1-2 Stunden nachgeruhrt. Die Suspension wird filtriert und der weisse Feststoff mit 10 ml Ethanol ge¬ waschen. Das Feuchtprodukt wird im Vakuumtrockenschrank bei 55°C über Nacht getrocknet. Es werden 9.29 g (58.2%) weisser kristalliner Feststoff erhalten.7.00 g (38.6 mmol) of trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one and 8.97 g (38.6 mmol) of (+) -camper-10-sulfonic acid are initially introduced , To this is added 70 ml of ethanol and stirred. The suspension is heated to reflux (IT = 78 ° C.) and 11.0 ml of water are added so that a clear solution is obtained at reflux. The solution is cooled to room temperature and stirred for 1-2 hours. The suspension is filtered and the white solid washed with 10 ml of ethanol ge. The moist product is dried in a vacuum oven at 55 ° C overnight. There are obtained 9.29 g (58.2%) of white crystalline solid.
Beispiel 8 [Herstellung von trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on trifluormethansulfonat] 7.00 g (38.6 mmol) trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H- chinolizin-3 (4H) -on und 5.80 g (38.6 mmol) Trifluormethan- sulfonsaure werden vorgelegt. Dazu werden 42 ml Isopropanol gegeben und gerührt. Die Suspension wird zum Ruckfluss erhitzt (IT=80°C) und eine klare Losung am Ruckfluss erhalten. Die Lo- sung wird auf 0-50C abgekühlt und 1-2 Stunden nachgeruhrt. Die Suspension wird filtriert und der weisse Feststoff mit 10 ml Isopropanol gewaschen. Das Feuchtprodukt wird im Vakuumtrocken¬ schrank bei 55°C über Nacht getrocknet. Es werden 11.05 g (86.4%) weisser kristalliner Feststoff erhalten.Example 8 [Preparation of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one trifluoromethanesulfonate] 7.00 g (38.6 mmol) of trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano 2H-quinolizine-3 (4H) -one and 5.80 g (38.6 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid are initially charged. For this purpose, 42 ml of isopropanol are added and stirred. The suspension is heated to reflux (IT = 80 ° C) and a clear solution at the reflux obtained. The solution is cooled to 0-5 0 C and nachgeruhrt 1-2 hours. The suspension is filtered and the white solid washed with 10 ml of isopropanol. The moist product is dried in a vacuum drying cabinet at 55 ° C. overnight. There are obtained 11.05 g (86.4%) of white crystalline solid.
Beispiel 9 [Herstellung von trans-Hexahydro-8-hydroxy-2 , 6- methano-2H-chinoli zin-3 ( 4H) -on benzolsulfonat] 7 . 00 g ( 38 . 6 mmol ) trans-Hexahydro-8-hydroxy-2 , 6-methano-2ff- chinolizin-3 ( 4H) -on und 6. 11 g ( 38 . 6 mmol ) Benzolsulfonsaure werden vorgelegt . Dazu werden 49 ml Ethanol gegeben und ge- rührt. Die Suspension wird zum Ruckfluss erhitzt (IT=78°C) und eine klare Losung am Ruckfluss wird erhalten. Die Losung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 1-2 Stunden nachgeruhrt. Die Suspension wird filtriert und der weisse Feststoff mit 10 ml Ethanol gewaschen. Das Feuchtprodukt wird im Vakuumtrocken- schrank bei 55°C über Nacht getrocknet. Es werden 8.29 g (63.3%) weisser kristalliner Feststoff erhalten.Example 9 [Preparation of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolinyl-3 (4H) -one benzenesulfonate] 7. 00 g (38.6 mmol) of trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2-quinolizin-3 (4H) -one and 6.11 g (38.6 mmol) of benzenesulfonic acid are initially charged. 49 ml of ethanol are added and stir. The suspension is heated to reflux (IT = 78 ° C) and a clear solution at the reflux is obtained. The solution is cooled to room temperature and stirred for 1-2 hours. The suspension is filtered and the white solid washed with 10 ml of ethanol. The moist product is dried in a vacuum drying oven at 55 ° C. overnight. There are obtained 8.29 g (63.3%) of white crystalline solid.
Beispiel 10 [Herstellung von trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on sulfate]Example 10 [Preparation of trans-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one sulfate]
7.00 g (38.6 mmol) trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H- chinolizin-3 (4H) -on und 4.00 g (38.6 mmol) Schwefelsaure 95-97% werden vorgelegt. Dazu werden 70 ml Isopropanol gegeben und gerührt. Die Suspension wird zum Ruckfluss erhitzt (IT=80°C) und 9.5 ml Wasser zugegeben, so dass eine klare Losung am7.00 g (38.6 mmol) of trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one and 4.00 g (38.6 mmol) of sulfuric acid 95-97% are initially charged. To this is added 70 ml of isopropanol and stirred. The suspension is heated to reflux (IT = 80 ° C) and 9.5 ml of water was added, so that a clear solution on
Ruckfluss erhalten wird. Die Losung wird auf 0-50C abgekühlt und 1-2 Stunden nachgeruhrt. Die Suspension wird filtriert und der weisse Feststoff mit 10 ml Isopropanol gewaschen. Das Feuchtprodukt wird im Vakuumtrockenschrank bei 550C über Nacht getrocknet. Es werden 8.30 g (77%) weisser kristalliner Fest¬ stoff erhalten.Return flow is obtained. The solution is cooled to 0-5 0 C and nachgeruhrt 1-2 hours. The suspension is filtered and the white solid washed with 10 ml of isopropanol. The moist product is dried in a vacuum oven at 55 0 C overnight. 8.30 g (77%) of white crystalline solid are obtained.
Beispiel 11 [Herstellung von trans-Hexahydro-8- (3-indolyl- carbonyloxy) -2, 6-methano-2ff-chinolizin-3 (4H) -on methylsulfonat monohydrat; Dolasetron] :Example 11 [Preparation of trans-hexahydro-8- (3-indolyl-carbonyloxy) -2,6-methano-2-quinolizin-3 (4H) -one methyl sulfonate monohydrate; Dolasetron]:
112.51 g (400 mmol) trans-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2Ji- chinolizin-3 (4H) -on methylsulfonat und 83.80 g (520 mmol) Indolcarbonsäure werden in 450 g Methylethylketon (2-Butanon) suspendiert. Unter Stickstoffschutzgasatmosphare werden inner- halb von 60 Minuten 71.10 g (560 mmol) Oxalylchlorid hinzu gegeben. Man beobachtet Gasentwicklung. Der Ansatz auf Rück¬ flusstemperatur erwärmt (76-780C) und für 1.5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20-300C werden zur Suspension 480 g Methylethylketon hinzugegeben und dann eine Lösung von 138.21 g (1000 mmol) Kaliumcarbonat in 322.5 g Wasser gereinigt hinzu gesetzt. Es resultiert eine zweiphasige gelbliche Suspension. Diese wird auf eine Temperatur von 70°C erhitzt, wobei der Feststoff vollständig in Lösung geht. Die untere wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase einmal bei 700C mit 200 g Wasser gereinigt gewaschen. Anschliessend wird auf 15- 20°C gekühlt und 187 g Cyclohexan werden hinzugegeben. Es wird für 2 Stunden nachgerührt, der Feststoff abfiltriert und mit 64 g Methylisobutylketon nachgewaschen. Der Feststoff kann direkt, z.B. zum Salz, weiter verarbeitet werden. Trocknet man den Feststoff bei 6O0C, erhält man 116.57 g (85%) eines beigen Feststoffes .112.51 g (400 mmol) of trans-hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2-quinolizin-3 (4H) -one methyl sulfonate and 83.80 g (520 mmol) of indolecarboxylic acid are suspended in 450 g of methyl ethyl ketone (2-butanone) , Under nitrogen blanket, 71.10 g (560 mmol) of oxalyl chloride are added within 60 minutes. One observes gas evolution. The approach on Rück¬ reflux temperature heated (76-78 0 C) and stirred for 1.5 hours. After cooling to 20-30 0 C 480 g of methyl ethyl ketone are added to the suspension and then a solution of 138.21 g (1000 mmol) of potassium carbonate in 322.5 g of purified water added set. The result is a biphasic yellowish suspension. This is heated to a temperature of 70 ° C, the solid is completely dissolved. The lower aqueous phase is separated off and the organic phase is washed once at 70 ° C. with 200 g of purified water. It is then cooled to 15-20 ° C and 187 g of cyclohexane are added. It is stirred for 2 hours, the solid was filtered off and washed with 64 g of methyl isobutyl ketone. The solid can be processed directly, eg to salt. If drying is the solid at 6O 0 C, obtained 116.57 g (85%) of a beige solid.
Beispiel 12 [Herstellung von trans-Hexahydro-8- (3-indolyl- carbonyloxy) -2, 6-methano-2if-chinolizin-3 (4H) -on methylsulfonat monohydrat; Dolasetron methylsulfonat monohydrat] :Example 12 [Preparation of trans-hexahydro-8- (3-indolyl-carbonyloxy) -2,6-methano-2'-quinolizin-3 (4H) -one methylsulfonate monohydrate; Dolasetron methylsulfonate monohydrate]:
Der gemäss Beispiel 11 erhaltene Feststoff wird mit 5.83 g Aktivkohle versetzt und Zugabe von 935 g Aceton aufgeschlämmt. Die schwarze Suspension wird auf Rückflusstemperatur erhitzt (56°C) . Dann wird über eine auf 500C vorgeheizte Nutsche filtriert. Der Filterkuchen wird mit 30.0 g Aceton nachge¬ waschen. Die vereinigten klaren, leicht gelblichen Filtrate werden mit 35.0 g Wasser gereinigt versetzt. Es werden 34.07 g (355 mmol) Methansulfonsäure zugegeben und auf Rückfluss (56°C) erhitzt. Nach einer Nachrührzeit von 5 Minuten am Rückfluss wird auf 10-150C abgekühlt, 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der Filter¬ kuchen wird mit 185 g Aceton nachgewaschen und bei IT 40-430C getrocknet. Ausbeute: 139.39 g (79.5% der Theorie), Reinheit 99.7%. The solid obtained according to Example 11 is mixed with 5.83 g of activated carbon and slurried addition of 935 g of acetone. The black suspension is heated to reflux (56 ° C). It is then filtered through a pre-heated to 50 0 C suction filter. The filter cake is washed with 30.0 g of acetone nachge¬. The combined clear, slightly yellowish filtrates are mixed with 35.0 g of purified water. There are added 34.07 g (355 mmol) of methanesulfonic acid and heated to reflux (56 ° C). After a stirring time of 5 minutes at reflux is cooled to 10-15 0 C, stirred for 3 hours at this temperature and the resulting precipitate was filtered off. The filter cake is washed with 185 g of acetone and dried at IT 40-43 0 C. Yield: 139.39 g (79.5% of theory), purity 99.7%.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von Estern der gegebenenfalls substituierten 3-Indolcarbonsaure mit Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on, wobei man gegebenenfalls sub¬ stituierte 3-Indolcarbonsaure mit einem geeigneten Halogeni- erungsmittel in das entsprechende Saurehalogenid, vorzugsweise in das Saurechlorid, umwandelt und dieses mit Hexahydro-8- hydroxy-2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man die gesamte Reaktion in saurem Medium bei einem Saurewert (pH-Wert) von maximal 7, durchfuhrt.1. A process for the preparation of esters of optionally substituted 3-indolecarboxylic acid with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, which optionally substituted 3-Indolcarbonsaure sub¬ substituted with a suitable Halogeni - converting agent into the corresponding acid halide, preferably in the acid chloride, and this with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, characterized in that the total reaction in acid Medium at a acid value (pH value) of a maximum of 7, carried out.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man unsubstituierte 3-Indolcarbonsaure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in das entsprechende Saurechlorid umwan¬ delt und dieses mit Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-chino- lizin-3 (4H) -on, vorzugsweise mit endo-Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on, umsetzt.2. The method according to claim 1, characterized in that unsubstituted 3-indolecarboxylic acid with a suitable halogenating agent into the corresponding acid chloride umwan¬ delt and this with hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 ( 4H) -one, preferably with endo-hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gesamte Reaktion bei einem pH-Wert von höchstens 6.5, vorzugsweise bei einem pH-Wert von höchstens 6, durchgeführt wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the entire reaction at a pH of at most 6.5, preferably at a pH of at most 6, is performed.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man für die Herstellung des sauren pH-Werts im Reaktionsgemisch eine starke anorganische Saure, vorzugsweise Schwefelsaure, und/oder eine starke organische Saure, vorzugs¬ weise Methansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Trifluormethansulfonsaure und/oder Camphersulfonsaure, vorzugs¬ weise Schwefelsaure, Methansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Toluolsulfonsaure und/oder Trifluormethansulfonsaure, vorzugs¬ weise Methansulfonsaure, verwendet. 4. The method according to any one of claims 1-3, characterized gekenn¬ characterized in that, for the preparation of the acidic pH in the reaction mixture, a strong inorganic acid, preferably sulfuric acid, and / or a strong organic acid, preferably methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , Toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and / or camphorsulfonic acid, preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and / or trifluoromethanesulfonic acid, preferably methanesulfonic acid.
5 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 , dadurch gekenn¬ zeichnet , dass man die 3-Indolcarbonsäure in saurem Medium in das entsprechende Säurehalogenid umwandelt und anschliessend die Chinolizinverbindung dem Reaktionsgemisch zusetzt .5. Method according to one of claims 1-4, characterized gekenn¬ characterized in that converting the 3-indolecarboxylic acid in an acidic medium into the corresponding acid halide and then adding the quinolizine compound to the reaction mixture.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man die 3-Indolcarbonsäure in saurem Medium zusammen mit der Chinolizinverbindung, vorlegt und in situ durch Zugabe eines geeigneten Halogenierungsmittels das ent- sprechende Säurehalogenid herstellt, welches dann im Reaktions¬ gemisch mit der Chinolizinverbindung weiter reagiert.6. The method according to any one of claims 1-4, characterized gekenn¬ characterized in that the 3-indolecarboxylic acid in acidic medium together with the quinolizine compound, and prepares in situ by addition of a suitable halogenating agent, the corresponding acid halide, which then in the reaction ¬ reacted further with the quinolizine compound.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man vorgehend ein Salz der Chinolizinverbindung mit einer starken Säure herstellt, vorzugsweise ein Salz des endo-Alkohols, vorzugsweise das mit Schwefelsäure gebildete Salz, vorzugsweise das Hydrogensulfat, oder das Salz einer organischen Sulfonsäure, vorzugsweise das Mesylat, das Besylat, das Tosylat, das Trifluormethansulfonat, oder das Camphersul- fonsäuresalz, vorzugsweise das Hydrogensulfat, das Mesylat, das Besylat, das Tosylat oder das Trifluormethansulfonat, vorzugs¬ weise das Mesylat, und dieses Salz in der Reaktion einsetzt.7. The method according to any one of claims 1-6, characterized gekenn¬ characterized in that one prepares a salt of the quinolizine compound with a strong acid, preferably a salt of the endo-alcohol, preferably the salt formed with sulfuric acid, preferably the hydrogen sulfate, or the Salt of an organic sulfonic acid, preferably the mesylate, the besylate, the tosylate, the trifluoromethanesulfonate, or the camphorsulfonic acid salt, preferably the hydrogensulfate, the mesylate, the besylate, the tosylate or the trifluoromethanesulfonate, preferably the mesylate, and this salt in the reaction starts.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekenn- zeichnet, dass man vorgehend ein Salz der 3-Indolcarbonsäure mit einer sehr starken Säure herstellt, vorzugsweise das mit Schwefelsäure gebildete Salz, vorzugsweise das Hydrogensulfat, und dieses Salz in der Reaktion einsetzt.8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that it prepares a salt of the 3-indolecarboxylic acid with a very strong acid, preferably the salt formed with sulfuric acid, preferably the hydrogen sulfate, and this salt is used in the reaction ,
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man als Lösungsmittel zur Ausführung der Re¬ aktion, ein organisches inertes Lösungsmittel verwendet, vor¬ zugsweise ein polares organisches Lösungsmittel; vorzugsweise ein Keton, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon, Methyliso- butylketon; oder einen Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein chloriertes Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlor- methan, Chloroform und verwandte Verbindungen; und/oder ein polares aprotisches Losungsmittel, vorzugsweise Acetonitril.9. The method according to any one of claims 1-8, characterized gekenn¬ characterized in that one uses as a solvent for carrying out the Re¬ action, an organic inert solvent, preferably vor¬ a polar organic solvent; preferably a ketone, preferably acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone; or an ether, preferably tetrahydrofuran or dioxane; a chlorinated solvent, preferably dichloromethane, chloroform and related compounds; and / or a polar aprotic solvent, preferably acetonitrile.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man die Bildung des Saurehalogenids, vorzugswei¬ se des Saurechloπds, bei einer Temperatur im Bereich von -100C bis 50°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 30°C und Esterbildung bei einer Temperatur im Bereich von 200C und der Ruckfluss- temperatur des Losungsmittels, vorzugsweise zwischen 6O0C und 100°C, durchfuhrt.10. The method according to any one of claims 1-9, characterized gekenn¬ characterized in that the formation of the acid halide, vorzugswei¬ se of Saurechloπds, at a temperature in the range of -10 0 C to 50 ° C, preferably between 20 ° C and 30 ° C and ester formation at a temperature in the range of 20 0 C and the Rückuck- temperature of the solvent, preferably between 6O 0 C and 100 ° C, durchfuhrt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man das Molaquivalentverhaltnis von 3-Indolcar- bonsaure bzw. des entsprechenden Saurehalogenids zur Chino- lizinverbindung im Bereich von 1 : 1 bis 5 : 1, bevorzugt im Bereich von 1.3 : 1, liegt.11. The method according to any one of claims 1-10, characterized gekenn¬ characterized in that the molar equivalent of 3-indolecarboxylic acid or of the corresponding acid halide to the quinolizinverbindung in the range of 1: 1 to 5: 1, preferably in the range of 1.3: 1, lies.
12. Verfahren zur Fallung bzw. Reinigung von gelöstem Rohdola- setrons, dadurch gekennzeichnet, dass man dieses aus dem Lo¬ sungsmittel, vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe enthal¬ tend polare organische Losungsmittel und/oder polare aprotische Losungsmittel, vorzugsweise Ketone, Ether, chlorierte Losungs¬ mittel, und/oder aprotische Losungsmittel, durch Zugabe einer apolaren Kohlenwasserstoffverbindung mit einer Polarität E° im Bereich von <0.20, bevorzugt <0.10, vorzugsweise durch Zugabe eines gesattigten oder ungesättigten, linearen, verzweigten oder/oder zyklischen Kohlenwasserstoffs, vorzugsweise durch Zugabe von Hexan, Heptan, Petrolether und/oder Cyclohexan, vorzugsweise Cyclohexan, ausfallt.12. A process for the precipitation or purification of dissolved Rohdola- setrons, characterized in that this is from the solvent, preferably selected from the group enthal¬ tend polar organic solvents and / or polar aprotic solvents, preferably ketones, ethers, chlorinated solvents, and / or aprotic solvents, by adding an apolar hydrocarbon compound having a polarity E ° in the range of <0.20, preferably <0.10, preferably by adding a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic hydrocarbon, preferably by Addition of hexane, heptane, petroleum ether and / or cyclohexane, preferably cyclohexane precipitates.
13. Verfahren zur Reinigung von Rohdolasetron, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass man dieses in einem Losungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend polare organische Losungsmittel und polare aprotische Losungsmittel, vorzugsweise enthaltend Keto- ne, Ether, chlorierte Lösungsmittel und polare aprotische Losungsmittel, vorzugsweise in Aceton oder Methylethylketon, lost, und durch Zugabe einer starken Saure, vorzugsweise Schwe¬ felsaure oder einer organischen Sulfonsaure, mittels Salzbil- düng, ausfallt, vorzugsweise durch Zugabe von Methansulfon- saure, von Benzolsulfonsaure, von Toluolsulfonsaure, von Tn- fluormethansulfonsaure, oder von Camphersulfonsaure.13. A process for the purification of crude dolasetron, characterized gekenn¬ characterized in that this is in a solvent selected from the group containing polar organic solvents and polar aprotic solvents, preferably containing keto ne, ethers, chlorinated solvents and polar aprotic solvents, preferably dissolved in acetone or methyl ethyl ketone, and precipitated by addition of a strong acid, preferably sulfuric acid or an organic sulfonic acid, by means of salt formation, preferably by addition of methanesulfonic acid. of benzenesulfonic acid, of toluenesulfonic acid, of Tn-fluoromethanesulfonic acid, or of camphorsulfonic acid.
14. Die Verbindungen Dolasetron-Sulfat, Dolasetron-Hydrogen- sulfat, Dolasetron-Besylat, Dolasetron- Tosylat, Dolasetron-14. The compounds Dolasetron sulphate, Dolasetron bisulphate, Dolasetron besylate, Dolasetron tosylate, Dolasetron
Trifluormethansulfonat, Dolasetron-Camphersulfonat.Trifluoromethanesulfonate, Dolasetron camphorsulfonate.
15. Die Verbindungen: Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H- chinolizin-3 (4H) -on-Sulfat, Hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H- chinolizin-3 (4H) -on-Hydrogensulfat, Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on-Mesylat, Hexahydro-8-hydroxy- 2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on-Besylat, Hexahydro-8- hydroxy-2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on-Tosylat, Hexahydro- 8-hydroxy-2, 6-methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on-Trifluormethansul- fonat.15. The compounds: hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizine-3 (4H) -one sulfate, hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizine-3 (4H) -on-hydrogensulfate, hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizine-3 (4H) -one mesylate, hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizine-3 (4H) -on-besylate, hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizine-3 (4H) -one tosylate, hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizine-3 (4H) -on-trifluoromethanesulphonate.
16. Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-8-hydroxy-2, 6- methano-2H-chinolizin-3 (4H) -on, dadurch gekennzeichnet, dass man gemass folgendem Schema 2 verfahrt, Schema 2:16. A process for the preparation of hexahydro-8-hydroxy-2, 6-methano-2H-quinolizin-3 (4H) -one, characterized in that one proceeds according to Scheme 2, Scheme 2:
(IV) wobei die Bezeichnung *R-SO3H bedeutet, dass die Verbindungen der Formeln (I) , (II) , (III) und (IV) sowohl als freie Base als auch als Salz, vorzugsweise als Sulfat, Hydrogensulfat, Mesylat, Besylat, Tosylat, Tπfluormethansulfonat, oder als Camphersulfonat, vorliegen können. (IV) wherein the term * R-SO 3 H means that the compounds of the formulas (I), (II), (III) and (IV) both as the free base and may also be present as a salt, preferably as sulfate, hydrogen sulfate, mesylate, besylate, tosylate, Tπfluormethansulfonat, or as camphorsulfonate.
17. Die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) nach Anspruch 16 in der Form der in Anspruch 16 genannten Salze.17. The compounds of formulas (I), (II) and (III) according to claim 16 in the form of the salts mentioned in claim 16.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dial- dehyd gemass dem folgenden Schema 4 durch Öffnung der Dihydro- pyranverbindung gemass Schema 4 gewinnt: Schema 4:18. Process for the preparation of the compound of formula (I) according to claim 16, characterized in that the dialdehyde according to the following scheme 4 is obtained by opening the dihydropyran compound according to scheme 4:
g (I) g (I)
wobei man die Dihydropyranverbindung in wassriger oder gemischt-wassriger Losung oder als Emulsionen mit einer Saure behandelt, wobei das Acetal zum Dialdehyd geöffnet wird.wherein the dihydropyran compound is treated in aqueous or mixed aqueous solution or as emulsions with an acid, wherein the acetal is opened to the dialdehyde.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Dihydropyrans bei einem pH-Wert von pH <5, bevorzugt bei pH <3, im Bereich von 200C bis zur Ruck¬ flusstemperatur des Losungsmittels, bevorzugt im Bereich von 500C bis 1000C, in Gegenwart einer mittelstarken bis starken, in Wasser loslichen Saure mit einem pKs-Wert von bevorzugt <5, bevorzugt <3, oder im verwendeten Losungsmittelgemisch losli¬ chen Saure, bevorzugt Schwefelsaure, Methansulfonsaure, Benzol- sulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Trifluormethansulfonsaure oder Camphersulfonsaure, bevorzugt Methansulfonsaure und Toluol- sulfonsaure, durchfuhrt. 19. The method according to claim 18, characterized in that the reaction of the dihydropyran at a pH of pH <5, preferably at pH <3, in the range of 20 0 C to the reflux temperature of the solvent, preferably in the range of 50 0 C to 100 0 C, in the presence of a moderate to strong, water-soluble acid having a pKs value of preferably <5, preferably <3, or in the solvent mixture losli¬ chen acid, preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , Toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or camphorsulfonic acid, preferably methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid, durchfuhrt.
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