EP1817323A1 - Tetrahydropyranderivate als antidiabetika - Google Patents

Tetrahydropyranderivate als antidiabetika

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Publication number
EP1817323A1
EP1817323A1 EP05811335A EP05811335A EP1817323A1 EP 1817323 A1 EP1817323 A1 EP 1817323A1 EP 05811335 A EP05811335 A EP 05811335A EP 05811335 A EP05811335 A EP 05811335A EP 1817323 A1 EP1817323 A1 EP 1817323A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
salts
solvates
formula
compounds
stereoisomers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05811335A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Christoph Van Amsterdam
Christa Burger
Hartmut Greiner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1817323A1 publication Critical patent/EP1817323A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • T is a six-membered saturated or unsaturated
  • Heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which is monosubstituted, disubstituted, trisubstituted or trisubstituted by O and / or R 3 which contains at least one N atom and which is bonded via an N Atom is bonded to E, E (CH 2 ) n ,
  • R, R ' are each independently of one another OH, F or H, the four
  • R 5 is H, OA, OAr, O (CH 2 ) n Ar or NR 4 R 4 ',
  • R 6 is H or A, 0 Hal is F, Cl, Br or I, m is O or 1, n is 1 or 2, p is O, 1 or 2, 5 , and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their derivatives Mixtures in all proportions.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties when well tolerated. They show SGLT1 and SGLT2 (sodium dependent glucose co-transporter) inhibiting properties and can therefore be used to control and prevent type 1 and type 2 diabetes.
  • SGLT1 and SGLT2 sodium dependent glucose co-transporter
  • SGLTs epithelial sodium-dependent glucose cotransporters
  • SAAT1 is a low affinity Na + / glucose cotransporter and not an amino acid transporter, J. Biol. Chem., 269, 22488-22491).
  • SGLT1 is believed to be important for the absorption of glucose in the gut, whereas SGLT2 is likely to be responsible for the reabsorption of free filtered glucose in the kidney.
  • diabetes mellitus The main change in diabetes mellitus is hyperglycemia. This is not only a symptom of the disease, but also a potential pathogenic factor leading to multiple chronic diabetic micro- and macrovascular complications and a disorder of insulin secretion and sensitivity (Klein R. (1995), Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes , Diabetes Care
  • Aromatic glycoside derivatives are known from WO 2004/052902 and WO
  • WO 0280935, JP 2000080041 and EP 850948 Glucopyranoslyoxy) - Benzylbenzenes are described in WO 0244192, WO 0228872 and WO 0168660. Glucopyranosyloxy-pyrazoles are known from WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 and WO 0116147. O-glycoside benzamides are disclosed in WO 0174835 and WO 0174834. C-aryl glycosides are described in WO 0127128 and US 2002137903. All known structures contain glucose as a very important structural element. Furthermore, US 2002/132807 discloses diarylsulfide compounds for the treatment of inflammatory and immune disorders. In EP 0 953 357 A1, glycoside compounds are generally described as renal drug carriers and in WO 95/23780 4-hydroxy-phenoxy-heterocycloalkyl compounds as skin brighteners.
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on the glucose metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 1 and type 2 diabetes.
  • the compounds can therefore be used alone or in combination with other blood sugar-lowering agents (antidiabetics).
  • the compounds of the formula I are furthermore suitable for the prevention and treatment of diabetic late damage, such as e.g. Nephropathy, retinopathy, neuropathy and syndrome X, obesity, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, e.g. AIDS, asthma, osteoporosis, cancer,
  • diabetic late damage such as e.g. Nephropathy, retinopathy, neuropathy and syndrome X, obesity, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, e.g. AIDS, asthma, osteoporosis, cancer,
  • the compounds of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the treatment and prevention of type 1 and type 2 diabetes.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their
  • R 1 R 1 are each independently OAc, F or H 1 where the four
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the invention
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example Trifluoromethyl.
  • Atoms preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5
  • R is preferably H.
  • R 1 is preferably OH.
  • R " is preferably OH.
  • R 1 is preferably H, and also COOA, such as COOCH 3 or COOC 2 H 5 .
  • ⁇ lc R 2 and R 2 are preferably H.
  • R 4 , R 4 ' are preferably each independently H or
  • R 5 is preferably 0 (CH 2 ) 1 Ar. 20
  • -COA (acyl) is preferably acetyl, propionyl, and also butyryl,
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m-
  • Ar is especially preferred, e.g. unsubstituted such as e.g. Phenyl, further 2-methylsulfonylphenyl, 2-aminosulfonylphenyl, 2-, 3- or 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-bromophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl , 2-methoxy
  • Ar is unsubstituted phenyl.
  • 25 T preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R 3 substituted 2-oxo-pyridin-1-yl, 3-oxo-pyridazin-2-yl, 2,3-dioxo-piperazin-1-yl, 2 Oxo-piperazin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxotetrahydro-pyrimidin-1-yl, 2-oxo-pyrimidin-1-yl, 4-oxo-pyridin-1-yl Or 3-
  • T is particularly preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by methyl, ethyl, propyl, phenyl, benzyloxycarbonyl,
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds may be through the following
  • Partial formulas Ia to Ij are expressed which correspond to the formula I and wherein the unspecified radicals corresponding to those given in formula I.
  • 2-oxo-pyridin-1-yl 3-oxopyridazin-2-yl, 2,3-dioxo -piperazin-1-yl, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by R 3 , Oxo-piperazin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl, 2-oxopyrimidin-1-yl, 4-oxo-pyridin-1-yl or 3-oxo-morpholin-4-yl,
  • A is unbranched or branched alkyl with 1-10 C
  • Hal is F, Cl, Br or I 1 n is 1 or 2;
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the position is prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) under reaction conditions which are suitable for the known reactions are known and suitable.
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in
  • an acid-binding agent preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other weak acid salt of the alkali or alkaline earth metals,
  • potassium, sodium, calcium or cesium Preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the phenol component of the formula II or of the alkylation derivative of the formula III may also be favorable.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • OQ nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • the reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst, such as tributylbenzylammonium chloride.
  • a phase transfer catalyst such as tributylbenzylammonium chloride.
  • the compounds of the formula I mentioned can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutical
  • the compound of formula I contains a carboxylic acid group
  • one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to form the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including
  • Potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide Alkaline earth metals hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • Alkaline earth metals hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide
  • OQ or hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as
  • acid addition salts of the compounds are included of formula I, the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate,
  • Metaphosphate methanesulfonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate,
  • base salts of the compounds of formula I include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium,
  • salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g., non-toxic organic non-toxic bases.
  • basic ion exchange resins e.g., non-toxic organic non-toxic bases.
  • Triethanolamine triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (Hydroxymethyl) -methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Compounds of the formula I of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (Ci 0 -Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (Ci-C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water-soluble and oil-soluble compounds of the formula I can be prepared.
  • agents such as (C 1
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine,
  • the base addition salts of acidic compounds of formula I are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in the conventional manner ⁇ 5.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms. 20
  • formula I also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, but are not limited to, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride.
  • the expression 3 Q “pharmaceutically acceptable salt” is meant an active agent in the present context, which contains a compound of formula I in the form of their salts, in particular if this salt form the Active substance in comparison to the free form of the active substance or any other salt form of the active substance which has been used previously
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also be this It is possible to give the active substance only a desired pharmacokinetic property, which it has not previously possessed, and may even determine the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the
  • Compounds of the formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and may accordingly occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • an optically active resolving agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or others
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol /
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a medicament pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally carrier and / or
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg
  • the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be included in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per each
  • O0 dose unit included will be presented.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the drug together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration... C. May be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions. 20
  • the active ingredient component in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as
  • O0 starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc,
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricating agents used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution diluent.
  • Paraffin such as Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate
  • an absorbent e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve.
  • Granulation can be run through the powder mixture through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps in
  • Granules are broken up.
  • the granules can be added by adding of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the active compounds may also be combined with a free-flowing inert carrier and then compressed directly into tablets without performing the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • 15 Oral fluids such as Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compounds.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compounds in an aqueous solution of suitable taste while removing elixirs
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compounds in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the dosage unit formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, etc. 35
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof as well as the other active substances can also be in the form of Liposomenzuschreibsystemen, such as small unilamellar
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof as well as the other active compounds can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted ⁇ c drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • a drug e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • a drug e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base. Alternatively, the active ingredient can become a
  • Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500
  • Microns administered in the manner in which snuff is received i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or Nasal drops containing a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, which render the formulation isotonic with the blood of the subject
  • Recipient is included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • Flavors contain. A therapeutically effective amount of a compound of Formula I, as well as the other active ingredient, will depend on a number of factors including, for example, the age and weight of the animal, the exact condition requiring treatment, and its severity
  • an effective amount of a compound is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a row
  • * c can be given by sub-doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound per se. 20
  • the invention further provides the use of compounds of formula I 1 in combination with at least one further medicament active ingredient, preferably for the treatment of type 1 and type 2 diabetes, in particular 25 to lower blood sugar.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of 35 combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, e.g. those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A / S, insulin
  • Gluconeogenesis and / or glycogenolysis modulators of glucose uptake, lipid metabolism altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents,
  • the compounds of formula I in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as
  • Simvastatin fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • Formula I in combination with a PPAR gamma agonist e.g.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with PPAR alpha agonist, such as, for example, GW 9578, GW 7647.
  • Formula I in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 or as described in WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 or as described in WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269.
  • the compounds of formula I are used in combination with a filtrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a filtrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of formula I are used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, e.g., U.S. 6,245,744 or U.S. 6,221,897), e.g. HMR 1741 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • a CETP inhibitor e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • Formula I in combination with an LDL receptor inducer see US 6,342,512, such as HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as avasimibe.
  • Formula I in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117 administered.
  • the compounds of Formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, such as, for example, SB- 1 5,204,990.
  • an ATP citrate lyase inhibitor such as, for example, SB- 1 5,204,990.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g.
  • Lipoprotein (a) antagonist e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, 25 administered.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of Formula I are administered in combination with a biguanide, such as metformin. In another embodiment, the compounds of formula I are administered in combination with a meglitinide, such as repaglinide.
  • the compounds of formula I in combination with a thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone,
  • the compounds of formula I are used in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • Combination with an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • an agent which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • Combination with more than one of the aforementioned compounds e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “cocaine-amphetamine-
  • NPY antagonists eg, naphthalene-1 sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -
  • H3 agonists (3-cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1, 4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -propane 1-one oxalic acid salt (WO 00/63208)); TNF agonists, CRF antagonists (eg, [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9H-1, 3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585)), CRF BP antagonists (eg, urocortin), urocortin agonists, ⁇ 3 agonists (eg, 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl- 1H-indol-6-yloxy) ethylamino] -ethanol; hydrochloride (WO 01/83
  • Trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525)); Serotonin reuptake inhibitors (e.g., dexfenfluramines), mixed serotonin and noradrenergic compounds (e.g., WO 10 00/71549), 5HT agonists, e.g. 1- (3-ethylbenzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111), Bombesin
  • Agonists galanin antagonists, growth hormone (e.g., human
  • growth hormone growth hormone releasing compounds (6-benzyloxy-1 - (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH agonists (See eg EP 0 462 884) decoupling protein 2- or 3-modulators, leptin agonists (see eg Lee, Daniel W., Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.
  • Leptin agonists as a Potential approach to the Treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312), RXR modulators or TR- ⁇ agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see eg "Perspectives in the Therapeutic Use of Leptin", Salvador, Javier; Gomez Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphatamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat.
  • the further active ingredient is mazindol or
  • Caromax is a carob containing product of the Fa.
  • Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of 25 compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
  • the compounds can be tested for their SGLT-inhibitory properties by BHK cells expressing SGLT1 and SGLT2.
  • the preparation of the cells and the examination can be carried out as described below.
  • the SLC5A1 gene (homologous to NM_000343) from a cDNA library was amplified by standard PCR technology and cloned into the pcDNA3.1 expression vector (Invitrogen) via Nhel / Xhol sites, which neomycin as 5 011875
  • transcription uses the human cytomegalovirus enhancer / promoter.
  • the final vector KL225 was introduced into cells together with an additional vector containing a dihydrofolate reductase gene as a selection marker.
  • Transfection into BHK21 cells (ATCC CCL-10) cultured in DMEM medium (GIBCO / BRL) supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) and 20 mM glutamine was done with calcium phosphate transfections according to Graham, FL and van der Ebb, AJ. (1973),
  • Stable transfectants were selected in medium containing 1 mg / ml G418 (GIBCO / BRL) and 20-5000 nM methotrexate as the final concentration, whereby only cells expressing the neomycin gene and overexpressing the dhfr gene could grow. After 2-3 weeks of growth, the cells were cloned (0.5 cells / well) and the clones were analyzed for SGLT expression in radioactivity uptake assays.
  • the SLC5A2 gene (homologous to NM_003041) from a cDNA library was amplified by standard PCR technology and cloned into PCIneo expression vector (Promega), the neomycin, via Nhel / Xhol sites when
  • Selection marker contained.
  • transcription uses the human cytomegalovirus enhancer / promoter and SV40 polyadenylation signal.
  • the final vector KL224 was introduced into cells together with an additional vector containing a dihydrofolate reductase gene as a selection marker.
  • Stable transfectants were selected in medium containing 1 mg / ml G418 (GIBCO / BRL) and 20-5000 nM methotrexate as the final concentration, whereby only cells expressing the neomycin gene and overexpressing the dhfr gene could grow. After 2-3 weeks of growth, the cells were cloned (0.5 cells / well) and the clones were analyzed for SGLT expression in radioactivity uptake assays.
  • AMG 14 C- ⁇ -methyl-D-glucopyranoside
  • BHK cells (transfected with SGLT1 or SGLT2) were transfected into
  • 96 well microtiter plates (Cultureplates, Perkin Elmer) inoculated. After at least 24 h, the medium was harvested and the cell layer was adjusted to pH with assay buffer (140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM HEPES, 5 mM Tris, 1 M KOH) 7.4 set) washed. After addition of 40 ⁇ l assay buffer 50 ⁇ l AMG (50 ⁇ M for SGLT1 or 2 mM for SGLT2) in the presence or absence of compounds, the cells were incubated in a total volume of 100 ⁇ l at 37 ° C for 90 min. incubated.
  • assay buffer 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM HEPES, 5 mM Tris, 1 M KOH
  • the supernatant was sucked off and discarded.
  • the cells were washed and lysed by addition of 50 ⁇ l of water. After 10 minutes at room temperature, 200 ⁇ l of Micrsoscint 40 (Perkin Elmer) were added. The radioactivity was counted in a Topcount microplate scintillation counter (Perkin Elmer). The unspecific
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of twice-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I 1 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, 25 to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I) worin T, E, R, R‘, R‘‘, R1, R2 und R2‘ die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eignen sich als Antidiabetika.

Description

TETRAHYDROPYRANDERIVATE ALS ANTIDIABETIKA
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
T einen sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch =O und/oder R3 substituiert ist, der mindestens ein N-Atom enthält, und der über ein N-Atom an E gebunden ist, E (CH2)n,
R, R' jeweils unabhängig voneinander OH, F oder H, wobei die vier
Kombinationen R=F, R'=OH und R=OH, R'=F und R,R'=H und
R,R'=OH ausgenommen sind,
R" OH oder F,
R1 H oder COOA,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OA oder OH, R3 Ar, A, OA, OAr, O(CH2)nAr, NR4R4' oder C(=O)R5,
R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, CHO, C(=O)A oder Ar,
R5 H, OA, OAr, O(CH2)nAr oder NR4R4',
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2, S(O)PA und/oder
-[C(R6)2]m-COOR6 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl,
R6 H oder A, 0 HaI F, Cl, Br oder I, m O oder 1 , n 1 oder 2, p O, 1 oder 2, 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- 0 len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei 5 guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen SGLT1 und SGLT2 (sodium dependent glucose co- transporter) inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von Diabetes vom Typ 1 und Typ 2 eingesetzt Q werden.
Die Absorption von Glucose im Bürstensaum des Dünndarms und in den proximalen Nierentubuli gegen einen Konzentrationsgradienten erfolgt über epitheliale natriumabhängige Glucose-Cotransporter (SGLTs). Es 5 wurden mindestens zwei größere Klassen von SGLTs beschrieben: SGLT1 (beispielsweise Lee W.S. et al. (1994) The high-affinity Na+/Glucose co-transporter: reevaluation of function and distribution of ex- pression. J. Biol. Chem. 269, 12032-12039) und SGLT2 (beispielsweise Mackenzie B. et al. (1994) SAAT1 ist a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter. J. Biol. Chem. 269, 22488-22491).
Es wird angenommen, dass SGLT1 für die Absorption von Glucose im Darm wichtig ist, wohingegen SGLT2 wahrscheinlich für die Reabsorption von frei filtrierter Glucose in der Niere hauptsächlich verantwortlich ist.
Die hauptsächliche Veränderung bei Diabetes mellitus ist Hyperglykämie. Dies ist nicht nur ein Symptom der Erkrankung, sondern auch ein potentieller pathogener Faktor, der zu multiplen chronischen diabetischen mikro- und makrovaskularen Komplikationen und einer Störung der Insulinsekretion und Empfindlichkeit führt (Klein R. (1995), Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes, Diabetes Care
18, 258-268; Rossetti L. (1995), Glucose toxicity: the implications of hyper- glycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus, Clin. Invest. Med. 18,
255-260). Somit ist beim Diabetes-Patient die ausschließliche Regulation der Blut-Glucosespiegel innerhalb des normalen Bereichs ein wichtiges Therapieziel. Entsprechend ihrer beschriebenen Funktion führt eine Hemmung der SGLTs zu einer verringerten Absorption und gesteigerten Ausscheidung von Glucose, sowie zu einer anschließenden Abnahme der Blut-Glucosespiegel. Somit kann die Unterdrückung der SGLTs eine geeignete Alternative zur Behandlung von Diabetes sein.
In der Literatur sind mehrere Substanzklassen mit SGLT-Wirkung beschrieben. All diesen Strukturen diente als Leitbild der Naturstoff Phlorizin.
Aromatische Glycosidderivate kennt man aus WO 2004/052902 und WO
2004/052903. Propiophenonglycoside sind beschrieben in WO 0280936,
WO 0280935, JP 2000080041 und EP 850948. Glucopyranoslyoxy)- benzylbenzole sind in WO 0244192, WO 0228872 und WO 0168660 beschrieben. Glucopyranosyloxy-pyrazole kennt man aus WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 und WO 0116147. O-Glycosidbenzamide sind in WO 0174835 und WO 0174834 offenbart. C-Arylglycoside sind in WO 0127128 und US 2002137903 beschrieben. Alle bekannten Strukturen enthalten als sehr wichtiges Strukturelement die Glucose. Ferner sind aus US 2002/132807 Diarylsulfid-Verbindungen zur Behandlung von Entzündungs- und Immun-Erkrankungen bekannt. In EP 0 953 357 A1 werden allgemein Glycosid-Verbindungen als renale Drug-Carrier und in WO 95/23780 4-Hydroxy-phenoxy-hetero-cycloalkyl-Verbindungen als Hautaufheller beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker-senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Prävention und Behandlung von diabetischen Spätschäden, wie z.B. Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie sowie Syndrom X, Obesitas, Herzinfarkt, myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Entzündungen, Immunkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z.B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs,
Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten, bevorzugt ist die Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie zur Prävention und Behandlung 15 von diabetischen Spätschäden, Syndrom X und Obesitas. Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von Diabetes vom Typ 1 und Typ 2.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-12 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
worin
R1 R1 jeweils unabhängig voneinander OAc, F oder H1 wobei die vier
Kombinationen R=F1 R'=OAc und R=OAc1 R'=F und R,R'=H und
R,R'=OAc ausgenommen sind,
R" OAc oder F1
R1" OAc,
R1 Ac1
Ac Acetyl, bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
T, E, R2 und R2' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und anschließend die Acetylgruppen abspaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1 , 1 :2, 1 :3, 1:4, 1 :5, 1:10, 1 :100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen
Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter T, E, R, R1, R", R1, R2 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, 5
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R bedeutet vorzugsweise H. R1 bedeutet vorzugsweise OH. 10 R" bedeutet vorzugsweise OH.
R1 bedeutet vorzugsweise H, ferner auch COOA, wie z.B. COOCH3 oder COOC2H5. <l c R2 und R2 bedeuten bevorzugt H.
R3 bedeutet vorzugsweise Ar, A, O(CH2)nAr, NR4R4' oder C(=O)R5.
R4, R4' bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H oder
C(=O)A.
R5 bedeutet vorzugsweise 0(CH2)I1Ar. 20
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
25
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m-
O0 oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl,
35 o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4- chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-di- methylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-
10 methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-
^ 5 Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes wie z.B. Phenyl, ferner 2-Methylsulfonylphenyl, 2-Aminosulfonylphenyl, 2-, 3- oder 4- Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4- methoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxy-
20 phenyl, 3-Cyanphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, Methoxycarbonylphenyl,
Carboxyphenyl oder Aminocarbonylphenyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl.
25 T bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3 substituiertes 2-Oxo-pyridin-1-yl, 3-Oxo-pyridazin-2-yl, 2,3-Dioxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo- tetrahydro-pyrimidin-1-yl, 2-Oxo-pyrimidin-1-yl, 4-Oxo-pyridin-1-yl oder 3-
2Q Oxo-morpholin-4-yl.
T bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyloxycarbonyl,
Acetamido, Benzyloxy, Methoxycarbonyl und/oder Ethoxycarbonyl
35 substituiertes 2-Oxo-pyridin-1-yl, 3-Oxo-pyridazin-2-yl, 2,3-Dioxo-piperazin-
1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-tetrahydro- pyrimidin-1-yl, 2-Oxo-pyrimidin-1-yl, 4-Oxo-pyridin-1-yl oder 3-Oxo- morpholin-4-yl.
substituiertes 2-Oxo-pyridin-1-yl, 3-Oxo-pyridazin-2-yl,
2,3-Dioxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo- tetrahydro-pyrimidin-1-yl, 2-Oxo-pyrimidin-1-yl, 4-Oxo-pyridin-1-yl oder 3- Oxo-morpholin-4-yl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Ij ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene
Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia T unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3 substituiertes 2-Oxo-pyridin-1-yl, 3-Oxo-pyridazin-2-yl,
2,3-Dioxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo- piperidin-1-yl, 2-Oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl, 2-Oxo- pyrimidin-1-yl, 4-Oxo-pyridin-1-yl oder 3-Oxo-morpholin- 4-y'- bedeutet;
in Ib R2, R2' H bedeuten;
in Ic R3 Ar, A, O(CH2)nAr, NR4R4' oder C(=O)R5 bedeutet; in Id R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder C(O)A bedeuten;
in Ie R5 O(CH2)nAr bedeutet;
in If A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet;
in Ig Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, NH2, NO2, CN, COOA und/oder CONH2 substituiertes Phenyl, bedeutet;
in Ih Ar Phenyl bedeutet;
. ,. in Ii R H,
R1 OH,
R" OH, bedeuten;
in Ij T unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3 substituiertes 2-Oxo-pyridin-1-yl, 3-Oxo-pyridazin-2-yl, 2,3-Dioxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo- piperidin-1-yl, 2-Oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl, 2-Oxo- pyrimidin-1-yl, 4-Oxo-pyridin-1-yl oder 3-Oxo-morpholin- 4-yl,
E (CHz)n,
R H, R1 OH,
R" OH, R1 H,
R2, R2' H,
R3 Ar1 A, O(CH2)nAr, NR4R4' oder C(=O)R5,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder C(=O)A,
R5 O(CH2)nAr,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar Phenyl,
HaI F, Cl, Br oder I1 n 1 oder 2, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her-
Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
5
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle,
10 vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der Formel Il bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein.
A ^ Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
20
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
25 Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
OQ Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
35
Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Phasentransfer- katalysators, wie z.B. Tributylbenzylammoniumchlorid, durchgeführt. Die Abspaltung der Hydroxy-Schutzgruppen, wie z.B. der Acetylgruppen, erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch
10 unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt.
^ 5 Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter
Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallen hydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I
25 zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
OQ oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie
Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,
35
Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, 5
Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat,
10 Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat,
,J5 Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen der Formel I Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-,
Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze,
20 was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch
25 unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein,
O0 Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin),
Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propyl- amin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin,
35
Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin,
Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C-ι-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0-Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkyl- halogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen. Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- 5 zugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen der Formel I werden 10 dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt- Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf ^5 übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen. 20
Enthält eine Verbindung der Formel I mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Formel I auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum 25 Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck 3Q "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde,
35 verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im
Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere
Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/
Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
10 Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder
^ c Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.
20
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg
25 einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
O0 Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein
35 bekannten Verfahren herstellen. Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der 10 Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen .. c können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl- in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden. 20
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie
25 z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
O0 Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
35
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier- mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- s. samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die Wirkstoffe können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus 10 Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
«15 Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindungen enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindungen in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst werden, während Elixiere unter
20
Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindungen in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxy- 25 ethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
O0 Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. 35 Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren
Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, 5 verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch 10 funktionellen Derivate davon sowie die anderen Wirkstoffe können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete ^ c Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die
20 zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervemetzte oder amphipatische Blockcopolymere von 25 Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen 30 Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
35 An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.
Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I sowie des anderen Wirkstoffs hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der 5
Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer Verbindung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag
10 und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe
* c von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung per se bestimmt werden. 20
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff, vorzugsweise zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes, 25 insbesondere zur Blutzuckersenkung.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind.
30
Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von 35 Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylhamstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP- 1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-
^5 Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der
Glukoneogenese und/oder Glycogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,
20 Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und
PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der 25 Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie
Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der ^ Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B.
35
Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501 , Gl 262570, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897 oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fihrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 , 897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512) , wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
5 Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der
Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der 10 Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB- 1 5 204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B.
BMS-188494, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung
20 werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem
Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, 25 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in
OU
Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in 35 Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in 5 Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon,
Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4- Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4- thiazolidindion, verabreicht. 10
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
^ ^ Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
20
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylhamstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und 25 einem Sulphonylhamstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-
30 regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A1 et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1- sulfonsäure {4-[(4- amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-
35 amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2- oxo-ethyl]amid; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z.B. 1 -(2-Methyl- benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-
334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7- tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/ 63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6- trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z.B.1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3- dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)ethylamino]-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl- ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure
Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme- Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 10 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl- benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-
Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes
Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1~(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H- isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a Potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder 5 Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder
Phentermin.
15
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-
20
Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa.
Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe 25 von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, daß jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen
Of]
Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird. 35
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Die Verbindungen können auf ihre SGLT-Hemmeigenschaften mittels BHK-Zellen getestet werden, die SGLT1 und SGLT2 exprimieren. Die Herstellung der Zellen und die Untersuchung kann wie nachstehend beschrieben durchgeführt werden.
Konstruktion und Expression von SGLT1 in BHK-Zellen
Zur Konstruktion des SGLT1 -Expressionsvektors (KL225) wurde das SLC5A1-Gen (homolog zu NM_000343) aus einer cDNA-Bank mittels Standard-PCR-Technologie amplifiziert und über Nhel/Xhol-Stellen in den pcDNA3.1 -Expressionsvektor (Invitrogen) kloniert, welcher Neomycin als 5 011875
- 35 -
Selektionsmarker enthielt. Bei diesem Vektor verwendet die Transkription den Enhancer/Promotor des Cytomegalievirus beim Menschen.
Der fertige Vektor KL225 wurde zusammen mit einem zusätzlichen Vektor, der ein Dihydrofolatreduktase-Gen als Selektionsmarker enthielt, in Zellen eingebracht. Die Transfektion in BHK21 -Zellen (ATCC CCL-10), gezüchtet in DMEM-Medium (GIBCO/ BRL), angereichert mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) und 20 mM Glutamin, erfolgte mit Calciumphosphat- Transfektionen gemäß Graham, F. L. und van der Ebb, AJ. (1973),
Virology 52: 456 mit 5 - 20 μg ungeschnittenen Plasmiden für 107 Zellen. Stabile Transfektanten wurden in Medium selektiert, das 1 mg/ml G418 (GIBCO/BRL) und 20 - 5000 nM Methotrexat als Endkonzentration enthielt, wobei nur Zellen, die das Neomycin-Gen exprimierten und das dhfr-Gen überexprimierten, wachsen konnten. Nach 2 - 3 Wochen Wachstum wurden die Zellen kloniert (0,5 Zellen/Vertiefung) und die Klone in Radioaktivitäts-Aufnahme-Tests auf SGLT-Expression untersucht.
Konstruktion und Expression von SGLT2 in BHK-Zellen
Zur Konstruktion des SGLT2-Expressionsvektors (KL224) wurde das SLC5A2-Gen (homolog zu NM_003041) aus einer cDNA-Bank mittels Standard-PCR-Technologie amplifiziert und über Nhel/Xhol-Stellen in PCI- neo Expressionsvektor (Promega) kloniert, der Neomycin als
Selektionsmarker enthielt. In diesem Vektor verwendet die Transkription den Enhancer/Promotor des Cytomegalie-Virus beim Menschen und das Polyadenylierungssignal von SV40. Der fertige Vektor KL224 wurde zusammen mit einem zusätzlichen Vektor, der ein Dihydrofolatreduktase-Gen als Selektionsmarker enthielt, in Zellen eingebracht. Die Transfektion in BHK21 -Zellen (ATCC CCL-10), gezüchtet in DMEM-Medium (GIBCO/ BRL), angereichert mit 10% fötalem
Kälberserum (FCS) und 20 mM Glutamin, erfolgte mit Calciumphosphat-
Transfektionen gemäß Graham, F. L. und van der Ebb, AJ. (1973), 75
- 36 -
Virology 52: 456 mit 5 - 20 μg ungeschnittenen Plasmiden für 107 Zellen. Stabile Transfektanten wurden in Medium selektiert, das 1 mg/ml G418 (GIBCO/BRL) und 20 - 5000 nM Methotrexat als Endkonzentration enthielt, wobei nur Zellen, die das Neomycin-Gen exprimierten und das dhfr-Gen überexprimierten, wachsen konnten. Nach 2 - 3 Wochen Wachstum wurden die Zellen kloniert (0,5 Zellen/Vertiefung) und die Klone in Radioaktivitäts-Aufnahme-Tests auf SGLT-Expression untersucht.
Verfahren zur Messung der SGLT1/2-Aktivität
Prinzipiell wurde die Aufnahme von 14C-α-Methyl-D-glucopyranosid (AMG) beispielsweise in Xenopus-Oozyten, denen die entsprechende cRNA injiziert wurde, beschrieben (beispielsweise Wen-Sen Lee et al. (1994), J. Biol. Chem. 269, 12032-12039; Guofeng You et al. (1995), J. Biol. Chem. 270, 29365-29371).
Ein in 96 Vertiefungen durchgeführter Test auf Zellbasis wurde entwickelt und an die HTS-Anforderungen angepasst:
BHK-Zellen (transfiziert mit SGLT1 oder SGLT2) wurden in
Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Cultureplates, Perkin Eimer) überimpft. Nach mindestens 24 Std. wurde das Medium enternt und die Zellschicht wurde mit Testpuffer (140 mM NaCI, 2 mM KCl, 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 10 mM HEPES, 5 mM Tris, mit 1 M KOH auf pH-Wert 7,4 eingestellt) gewaschen. Nach Zugabe von 40 μl Testpuffer 50 μl AMG (50 μM für SGLT1 bzw. 2 mM für SGLT2) in Gegenwart oder Abwesenheit von Verbindungen wurden die Zellen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei 37°C für 90 min. inkubiert. Der Überstand wurde abgesaugt und verworfen. Die Zellen wurden gewaschen und durch Zugabe von 50 μl Wasser lysiert. Nach 10 min bei Raumtemperatur wurden 200 μl Micrsoscint 40 (Perkin Eimer) hinzu gefügt. Die Radioaktivität wurde in einem Topcount Mikroplatten-Szintillationszähler (Perkin Eimer) gezählt. Die unspezifische
Aufnahme wurde in natriumfreiem Testpuffer (266 mM Saccharose, 2 mM KCI, 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 10 mM HEPES, 5 mM Tris, mit 1 M KOH auf pH-Wert 7,4 eingestellt) bestimmt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
Die Herstellung von 4-Ethyl-1-[2-((2S,3RI4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6- hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-benzyl]-1 H-pyridin-2-on ("1 ") erfolgt analog nachstehendem Schema:
1. 4,25 g (0,035 mol) Ethyl-Pyridon Ia (hergestellt analog der beschrieben Methylverbindung in Chem. Ber. 1924, 57, 794), gelöst in 50 ml_ DMF, werden mit 4,26 g (0,038 mol) Kalium-terf-butylat versetzt und 30 Minuten bei RT gerührt. Anschließend werden 5,95 g (0,038 mol) 2- Methoxybenzylchlorid 2a langsam zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Danach wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 7,5 g (89%) Methoxy-Benzyl-Pyridon 3a als Rohprodukt; MS-EI (M+) = 243.
2. 7,5 g (0,031 mol) Methoxy-Benzyl-Pyridon 3a werden in 150 mL DCM gelöst, auf 50C gekühlt, unter Rühren werden 14,63 mL (0,154 mol) Bortribromid, gelöst in 50 mL DCM, zugetropft und anschließend 18 h bei RT gerührt. Danach wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 6,73 g (95%) Hydroxy-Benzyl-Pyridon 4a als ein Öl; MS-EI (M+) = 229.
3. 5,0 g (0,022 mol) Hydroxy-Benzyl-Pyridon 4a, 18,1 g (0,044 mol) D- (+) alpha-Acetobromglucose 5a, 1 ,37 g (4,4 mmol) Benzyltributyl- ammoniumchlorid und 15,2 g (0,1 mol) Kaliumcarbonat werden in 250 mL Chloroform 2 Tage unter Stickstoff bei RT gerührt. Danach wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 2,48 g (20%) Tetraacetat 6a; MS-EI (M+) = 559.
4. 1 ,0 g (1 ,8 mmol) Tetraacetat 6a werden in 30 mL Methanol gelöst, auf 50C abgekühlt und 30 min mit Ammoniak begast. Anschließend wird 18 h bei RT nachgerührt. Danach wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 505 mg (72%) "1", F. 174°; MS-EI (M+) = 391.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
5
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- 10 jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
-jg Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
20
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I1 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, 25 füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
30
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
35 Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
T einen sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch =0 und/oder R3 substituiert ist, der mindestens ein N-Atom enthält, und der über ein N-Atom an E gebunden ist,
E (CHz)n,
R, R' jeweils unabhängig voneinander OH, F oder H, wobei die vier
Kombinationen R=F, R'=OH und R=OH, R'=F und R,R'=H und R,R'=OH ausgenommen sind, R" OH oder F, R1 H oder COOA1 R2, R2 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, OA oder OH,
R3 Ar, A, OA, OAr, O(CH2)nAr, NR 44 OR44' oder C(=O)R°,
R , R ^4' jeweils unabhängig voneinander H, A, CHO, C(=O)A oder Ar,
R5 H, OA, OAr, O(CH2)nAr oder NR4R4',
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, 5 NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2, S(O)PA und/oder
-[C(R6)2]m-COOR6 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl, R6 H oder A,
10 HaI F, Cl, Br oder I1 m O oder 1 , n 1 oder 2, p O, 1 oder 2,
^5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
20
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
T unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3 substituiertes 2-Oxo-pyridin-1-yl, 3-Oxo-pyridazin-2-yl, 2,3-Dioxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo- 25 piperidin-1-yl, 2-Oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl, 2-Oxo- pyrimidin-1-yl, 4-Oxo-pyridin-1-yl oder 3-Oxo-morpholin-4-yl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 30 und Stereόisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R2, R2' H bedeuten, 35 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
R3 Ar, A, O(CH2)nAr, NR4R4' oder C(=O)R5 bedeutet,
10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
, c
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
R4, R4 jeweils unabhängig voneinander H oder C(=O)A bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze
20 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -5, 25 worin
R5 O(CH2)nAr bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 2Q Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
35 worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OA, NH2, NO2, CN, COOA und/oder CONH2 substituiertes 0 Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen g Verhältnissen.
9. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-8, worin Ar Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 0 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, 5 worin
R H,
R1 OH, R" OH, Q bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin T unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3 substituiertes 2-Oxo-pyridin-1-yl, 3-Oxo-pyridazin-2-yl, 2,3-Dioxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo- piperidin-1 -yl, 2-Oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl, 2-Oxo- pyrimidin-1-yl, 4-Oxo-pyridin-1-yl oder 3-Oxo-morpholin-4-yl,
E (CHz)n,
R H,
R1 OH,
10 R" OH,
R1 H,
R2, R2' H,
R3 Ar, A, 0(CHa)nAr, NR4R4' oder C(=O)R5,
«lg R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder C(=O)A,
R5 O(CH2)nAr,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar Phenyl,
20
HaI F, Cl1 Br oder I, n 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze 5 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 30
35
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-12 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
worin
R, R1 jeweils unabhängig voneinander OAc, F oder H, wobei die vier Kombinationen R=F, R=OAc und R=OAc, R'=F und R,R'=H und R1R=OAc ausgenommen sind,
R" OAc oder F, R"1 OAc, R1 Ac, Ac Acetyl, bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel III
worin
T, E, R2 und R2' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und anschließend die Acetylgruppen abspaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
14. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
15. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
16. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 12 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes.
17. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Blutzuckersenkung.
18. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze, Salze und Solvate und einem weiteren Arzneimittelwirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Typ 1 und
Typ 2 Diabetes.
19. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
20. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 12 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Salze und Solvate und einem weiteren Arzneimittelwirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Blutzuckersenkung.
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