EP1784406A1 - Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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EP1784406A1
EP1784406A1 EP05779168A EP05779168A EP1784406A1 EP 1784406 A1 EP1784406 A1 EP 1784406A1 EP 05779168 A EP05779168 A EP 05779168A EP 05779168 A EP05779168 A EP 05779168A EP 1784406 A1 EP1784406 A1 EP 1784406A1
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EP
European Patent Office
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group
halogen
alkyl
pseudohalogen
alkenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05779168A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Heinz Stadtmueller
Harald Engelhardt
Andreas Schoop
Martin Steegmaier
Matthias Hoffmann
Matthias Grauert
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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Publication of EP1784406A1 publication Critical patent/EP1784406A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to novel dihydropteridinones of the general formula (1)
  • radicals R 1 to R 5 , R a to R c , W, Q 1 and Q 2 have the meanings mentioned in the claims and the description, their isomers, processes for preparing these dihydropteridinones and their use as medicaments.
  • Pteridinone derivatives are known as active ingredients with antiproliferative action from the prior art.
  • WO 01/019825 and WO 03/020722 describe the use of pteridinone derivatives for the treatment of tumor diseases.
  • Tumor cells partially or completely elude regulation and control by the organism and are characterized by uncontrolled growth. This is based on
  • cyclin-dependent kinases CDK's
  • Aurora B is described as having an essential function in entering mitosis. Aurora B phosphorylates histone H3 on SerlO and thus initiates chromosome condensation (Hsu et al., 2000, Cell 102: 279-91).
  • a specific cell cycle arrest in the G2 / M phase can also be triggered, for example, by inhibition of specific phosphatases such as, for example, Cdc25C (Russell and Nurse 1986, Cell 45: 145-53).
  • Yeasts with defective Cdc25 gene arrest in the G2 phase while overexpression of Cdc25 leads to premature entry into the mitotic phase (Russell and Nurse 1987, Cell 49: 559-67). Furthermore, arrest in the G2 / M phase may also be due to inhibition of certain motor proteins, the so-called kinesins such as Eg5 (Mayer et al., 1999, Science 286: 971-4), or microtubule stabilizing or destabilizing agents (eg, colchicine, Taxol, etoposide, vinblastine, vincristine) (Schiff and Horwitz 1980, Proc Natl Acad Sci. USA 77: 1561-5).
  • Eg5 Mayer et al., 1999, Science 286: 971-4
  • microtubule stabilizing or destabilizing agents eg, colchicine, Taxol, etoposide, vinblastine, vincristine
  • polo-like kinases In addition to cyclin-dependent and Aurora kinases, the so-called polo-like kinases, a small family of serine / threonine kinases, play an important role in the regulation of the eukaryotic cell cycle. So far, the polo-like kinases PLK-I, PLK-2, PLK-3 and PLK-4 have been described in the literature. Especially for PLK-I a central role in the regulation of the mitosis phase has been shown. PLK-I is responsible for the maturation of the centrosomes, for the activation of the phosphatase Cdc25C, and for the activation of the anaphase Promoting Complex (Glover et al., 1998, Genes Dev.
  • compounds of the general formula (I) in which the radicals R 1 to R 5 , R a to R c , W, Q 1 and Q 2 have the meanings mentioned below are inhibitors of specific cell cycle kinases, in particular the polyols. like kinases, act. These compounds exhibit antiproliferative activity by arresting cells in the mitosis phase of the cell cycle before initiating the programmed cell death in the arrested cells.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases related to the activity of specific cell cycle kinases and characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (1)
  • R 1 , R 2 are each independently hydrogen or optionally mono- or polysubstituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, or R 1 and R 2 together represent a saturated or partially unsaturated 2-5-membered Form an alkyl bridge in which a -CH 2 group can be replaced by O, S, -NR 8 or a -CH group by N;
  • R 4 is a radical selected from the group consisting of hydrogen, -CN, hydroxy, halogen, -OR 8 and -NR 6 R 7 , or a radical selected from the group consisting of optionally mono- or polysubstituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-5 alkyloxy, C 2-5 alkenyloxy, C 2-5 alkynyloxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfoxo and C 1-6 alkylsulfonyl, wherein the the substituent (s) may be the same or different and are selected from the group consisting of halogen, -NO 2 ,
  • Q 1 is a radical selected from the group consisting of optionally mono- or polysubstituted piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, tropenyl, azacycloheptyl and -N (R 8 ) - (
  • Q 2 either absent or a radical selected from the group consisting of singly or multiply optionally substituted C 1-16 alkylene, C 2-16 alkenylene, C 2-16 alkynylene, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl wherein the substituent (s ) may be the same or different and are selected from the group consisting of halogen, -NO 2 , R 8 , -OR 8 , -C (O) R 8 , -C (O) OR 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 8 R 9 , -NR 8 C (O) R 9 , -NR 8 C (O) OR 9 , -NR 8 C (O) NR 9 R 10 ,
  • R 5 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally mono- or polysubstituted C 1-16 alkyl, C 2-16 alkenyl, C 2-16 alkynyl,
  • R 6 , R 7 are each independently hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally mono- or polysubstituted C 1-16 alkyl, C 2-16 alkenyl, C 2-16 alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl wherein the / the substituent (s) may be the same or different and are selected from the group consisting of halogen, -NO 2 , -OR 8 , -C (O) R 8 , -C (O) OR 8 , -C (O) NR 8 R 9 , -NR 8 R 9 , -NR 8 C (O) R 9 , -NR 8 C (O) OR 9 , -NR 8 C (O) NR 9 R 10 , -NR 8 C (O) ONR 9 R 10 , -NR 8 SO 2 R 9 , -NOR 8 R 9 , -SR 8 , -SOR 8 , -SO 2 R 8 , -SO
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl, wherein the substituent (s) may be the same or different and are selected from the group consisting of halogen, methyl, ethyl, amino, methylamino,
  • n 0, 1, 2 or 3 optionally, in the form of their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • One aspect of the invention are compounds of the general formula (1) wherein W is CR 4 .
  • R b is a radical selected from the group consisting of hydrogen, -F, -Cl, methyl and ethyl.
  • R a and R c are each independently hydrogen or fluorine; or an optionally monosubstituted or polysubstituted radical selected from the group consisting of C 1-2 AlCl y, C 2 alkenyl, C 2 alkylalkyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl,
  • substituent (s) may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, halogen,
  • An additional aspect of the invention are compounds of the general formula (1) wherein R a and R c are each independently hydrogen or fluorine.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or optionally substituted C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, or R 1 and R 2 together form a saturated or partially unsaturated 2-5-membered alkyl bridge in which a -CH 2 - group by O, S, -NR 8 or a -CH group may be replaced by N mean
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, F, Cl, Br, O-propargyl, CN, methylthio, CONH 2 , ethynyl, propynyl, butynyl or allyl.
  • One aspect of the invention is the use of compounds of general formula (1) as pharmaceuticals.
  • Another aspect of the invention is the use of compounds of general formula (1) as medicaments with antiproliferative activity.
  • Another aspect of the invention is the use of compounds of general formula (1) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases selected from the group consisting of cancer, bacterial and viral infections, inflammatory and autoimmune diseases, chemotherapeutic induced alopecia and Mucositis, cardiovascular diseases, nephrological diseases, as well as chronic and acute neurodegenerative diseases.
  • diseases selected from the group consisting of cancer, bacterial and viral infections, inflammatory and autoimmune diseases, chemotherapeutic induced alopecia and Mucositis, cardiovascular diseases, nephrological diseases, as well as chronic and acute neurodegenerative diseases.
  • An additional aspect of the invention is the use of compounds of general formula (1) for the preparation of a medicament for inhibiting polo-like kinases.
  • An essential aspect of the invention is the use of compounds of general formula (1) for the preparation of a medicament for the inhibition of polo-like kinases PLK1.
  • An important aspect of the invention is the use of a compound of formula (1) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of tumors based on overexpression of polo-like kinases.
  • One aspect of the invention is a method of treating and / or preventing diseases selected from the group consisting of cancer, bacterial and viral infections, inflammatory and autoimmune diseases, chemotherapeutic induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, nephrological diseases, and chronic and acute neurodegenerative diseases Diseases, characterized in that an effective amount of a compound of the general formula (1) is administered to a patient.
  • compositions containing as active ingredient one or more compounds of general formula (1), optionally in combination with customary auxiliaries and / or carriers.
  • alkyl substituents are meant in each case saturated, straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon radicals (alkyl radical).
  • alkenyl substituents are each straight-chain or branched, unsaturated alkyl radicals which have at least one double bond.
  • Alkynyl substituents are to be understood as meaning in each case straight-chain or branched, unsaturated alkyl radicals which have at least one triple bond.
  • Haloalkyl refers to alkyl radicals in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms.
  • Cycloalkyl is a monocyclic or bicyclic ring, it being possible for the ring system to be a saturated ring but also an unsaturated, nonaromatic ring which may optionally also contain double bonds, for example cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, Cyclohexyl, cyclohexenyl, norbornyl, norbornenyl, spiro [5.5] undecane, spiro [5.4] decane and spiro [4.4] nonane.
  • Aryl refers to monocyclic or bicyclic rings of 6-12 carbon atoms such as phenyl and naphthyl.
  • Heteroaryl is to be understood as meaning monocyclic or bicyclic rings which, instead of one or more carbon atoms, contain one or more identical or different heteroatoms, such as e.g. Nitrogen, sulfur or oxygen atoms.
  • heteroatoms such as e.g. Nitrogen, sulfur or oxygen atoms.
  • Examples which may be mentioned are furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • bicyclic heteroaryl radicals are indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, isoquinolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl and benzotriazinyl, indolizinyl,
  • Heterocyclyl refers to saturated or unsaturated, non-aromatic, mono-, bicyclic, bridged or spirocyclic bicyclic rings containing 5 to 12 carbon atoms, which bear one or more identical or different heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur, instead of one or more carbon atoms.
  • heterocyclyl groups are tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, Isoindoliny, morpholinyl, thiomorpholinyl, Homomo ⁇ holinyl, homopiperidyl, homopiperazinyl, Thiomo ⁇ holinyl 5-oxide, Thiomo ⁇ holinyl-5 ', 1 S 'dioxide, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, 5 Homothiomo ⁇ holinyl-tetrahydrothienyl, homopiperidinyl,', 1 S'-dioxide, oxazolidinony
  • Preperative chromatography For medium-pressure chromatography (MPLC), silica gel from Millipore (designation: Granula Silica Si-60A 35-70 ⁇ m) or C-18 RP silica gel from Macherey Nagel (designation: Polygoprep 100-50 Cl 8) is used.
  • MLC medium-pressure chromatography
  • C-18 RP silica gel from Macherey Nagel designation: Polygoprep 100-50 Cl 8
  • columns from Waters (name: Xterra Prep MS C18, 5 ⁇ M, 30 ⁇ 100 mm or symmetry C18, 5 ⁇ m, 19 ⁇ 100) are used.
  • the measurement is carried out in deuterated dimethyl sulfoxide-d6. If other solvents are used, these are explicitly stated in the examples or in the methods.
  • the measured values are given on a delta scale in the unit ppm. As a standard, tetramethylsilane is used.
  • the measurement is carried out on an Avance 400 (400 MHz NMR spectrometer) from Bruker Biospin GmbH.
  • Mass spectroscopy / UV spectrometer These data are generated by means of an HPLC-MS system (high performance liquid chromatography with mass detector) from Agilent.
  • the system is constructed in such a way that following the chromatography (column: Zorbax SB-C8, 3.5 ⁇ m, 2.1x50, Agilent) a diode array detector (G1315B from Agilent) and a mass detector (1100 LS-MSD SL; G1946D; Agilent) are connected in series.
  • the plant is operated with a flow of 0.6 ml / min.
  • a gradient is run through within 3.5 minutes (initial gradient: 95% water and 5% acetonitrile; gradient end: 5% water and 95% acetonitrile, the two solvents each being admixed with 0.1% formic acid).
  • the compounds according to the invention can be prepared by the synthesis processes A to C described below, the substituents of the general formulas (I) to (VI) having the abovementioned meanings. These methods are to be understood as an explanation of the invention without limiting the same to their subject matter.
  • Intermediate III is prepared by substitution of a leaving group LG, for example halogen, SCN, methoxy, preferably chlorine or fluorine, on an aromatic system I by a nucleophile II.
  • LG for example halogen, SCN, methoxy, preferably chlorine or fluorine
  • a solvent for example 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, JV-methyl-2-pyrrolidinone or JV, JV-dimethylacetamide touched.
  • a base for example potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, N-ethyl-N, N-diisopropylamine or triethylamine are added.
  • the reaction mixture is further stirred at a temperature of 50 to 100 ° C for 12 to 72 h. Thereafter, the solvent is distilled off and the residue is purified by chromatography.
  • the compound III is dissolved in a solvent, for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran or acetone.
  • a catalyst is added, for example palladium on carbon, palladium hydroxide or Rainey nickel. This suspension is transferred to an autoclave. This is subjected to a hydrogen pressure of 2 to 10 bar. The mixture is stirred for 1 to 10 days at 20-40 ° C. Subsequently, the catalyst is filtered off and the solvent removed in vacuo.
  • a solvent for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran or acetone.
  • a catalyst is added, for example palladium on carbon, palladium hydroxide or Rainey nickel. This suspension is transferred to an autoclave. This is subjected to a hydrogen pressure of 2 to 10 bar. The mixture is stirred for 1 to 10 days at 20-40 ° C. Subsequently, the catalyst is filtered off and the solvent
  • the preparation of the end compound VI is effected by substitution of a leaving group LG, for example halogen, SCN, methoxy, preferably chlorine, on a heteroaromatic system V by a nucleophile IV.
  • LG for example halogen, SCN, methoxy, preferably chlorine
  • End point consists of 5% water and 95% acetonitrile.
  • the crude product is purified by column chromatography.
  • the carrier material used is C18-RP gel and a gradient is passed through which consists of 95% water and 5% acetonitrile at the starting point and 5% water and 95% acetonitrile at the end point.
  • the compounds of the general formula (I) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Worth mentioning are those applications for which the inhibition of specific cell cycle kinases, in particular the inhibitory effect on the proliferation of cultured human tumor cells, but also on the proliferation of other cells, such as. Endothelial cells play a role.
  • the proliferation inhibition afforded by the compounds of this invention is mediated by arrest of the cells, especially in the G2 / M phase of the cell cycle.
  • the cells arrest for a certain period of time in this cell cycle phase, depending on the cells used, before the programmed cell death is initiated.
  • Arrest in the G2 / M phase of the cell cycle is e.g. triggered by the inhibition of specific cell cycle kinases.
  • the compounds of the general formula I according to the invention, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • Such diseases include, for example: viral infections (eg HIV and Kaposi sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (eg, colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin disorders (eg psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (eg restenosis and hypertrophy). Further, they are useful as protection of proliferating cells (eg, hair, intestinal, blood and progenitor cells) against DNA damage by radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment (Davis et al., 2001).
  • viral infections eg HIV and Kaposi sarcoma
  • Inflammation and autoimmune diseases eg, colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing
  • bacterial, fungal and / or parasitic infections eg, colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis
  • novel compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, also in combination with other active substances which are used for the same indications, for example cytostatics, hormones or antibodies.
  • the effect of the compounds according to the invention was determined in the PLK1 inhibition assay, in the cytotoxicity test on cultured human tumor cells and / or in a FACS analysis, for example on HeLa S3 cells.
  • the compounds showed a good to very good activity in both test methods, ie, for example, an EC 50 value in the HeLa S3 cytotoxicity test of less than 5 ⁇ mol / L, generally less than 1 ⁇ mol / L and an IC 50 value in the PLK1 inhibition assay smaller 1 ⁇ mol / L.
  • Recombinant human and at its N-terminal end linked to GST PLK1 enzyme is isolated from baculovirus-infected insect cells (Sf21). The purification is carried out by affinity chromatography on glutathione Sepharose columns.
  • the number of cells is determined, the cells are centrifuged off (5 minutes, 4 ° C., 800 rpm) and 1 ⁇ with PBS (8 g NaCM, 0.2 g KCl / l, 1.44 g Na 2 HPO 4 / l, 0.24 g KH 2 PO4 / 1). After centrifuging again, the pellet is frozen in liquid nitrogen shock.
  • the pellet is thawed rapidly and poured into ice-cold lysis buffer (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 5 ⁇ g / ml leupeptin, 5 ⁇ g / ml aprotinin, 100 ⁇ M NaF, 100 ⁇ M PMSF, 10 mM ⁇ -glycerol phosphate, 0.1 mM Na 3 VO 4 , 30 mM 4-nitrophenylphosphate) to IxIO 8 cells / 17.5 ml. The cells are lysed for 30 minutes on ice.
  • ice-cold lysis buffer 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 5 ⁇ g / ml leupeptin, 5 ⁇ g / ml aprotinin, 100 ⁇ M NaF, 100 ⁇ M PMSF, 10 mM ⁇ -glyce
  • the clear supernatant is mixed with glutathione Sepharosebeads (1 ml resuspended and washed Beads for 50 ml of supernatant) and incubated for 30 minutes at 4 ° C on a rotating board.
  • the protein concentration is determined by Bradford assay.
  • the reaction is started and carried out for 45 minutes at 30 ° C with gentle shaking (650 rpm on IKA shaker MTS2).
  • the reaction is stopped by addition of 125 ⁇ l of ice-cold 5% TCA per well and incubated on ice for at least 30 minutes.
  • the preciptitate is transferred by harvesting to filter plates (96-well microtiter filter plate: UniFilter-96, GF / B, Packard, No. 6005177), then washed four times with 1% TCA and dried at 60 ° C.
  • the slab is sealed with sealing tape and the precipitated amount of P33 is measured with the Wallac Betacounter.
  • the measured data are evaluated with the standard Graphpad software (Levenburg-Marquard Algorithm). Measurement of cytotoxicity on cultured human tumor cells
  • cells of the cervical carcinoma tumor cell line HeLa S3 obtained from American Type Culture Collection (ATCC) were cultured in Ham's F12 medium (Life Technologies) and 10% fetal bovine serum (Life Technologies) and tested in the log growth phase harvested.
  • the HeLa S3 cells were then introduced into 96-well plates (Costar) with a density of 1000 cells per well and incubated overnight in an incubator (at 37 ° C. and 5% CO 2 ), with 6 wells on each plate only with Medium were filled (3 wells for medium control, 3 wells for incubation with reduced AlamarBlue reagent).
  • the active substances were added to the cells in different concentrations (dissolved in DMSO; final DMSO concentration: 0.1%) (in triplicate in each case). After 72 hours of incubation, 20 ⁇ l of AlamarBlue reagent (AccuMed International) were added to each well and the cells were incubated for a further 7 hours.
  • AlamarBlue reagent 20 ⁇ l of reduced AlamarBlue reagent were added to 3 wells (AlamarBlue reagent, which was autoclaved for 30 min). After 7 h of incubation, the color conversion of the AlamarBlue reagent in the individual wells was determined in a Perkin Elmer fluorescence spectrophotometer (Exitation 530 nm, emission 590 nm, Slits 15, Integrate time 0.1). The amount of reacted AlamarBlue reagent represents the metabolic activity of the cells. The relative cell activity was calculated as a percentage of the control (HeLa S3 cells without inhibitor) and the drug concentration, which inhibits the cell activity to 50% (IC 50 ) derived. The values were calculated from the average of three individual determinations - with correction of the blank value (medium control).
  • PI Propidium iodide
  • PI Propidium iodide
  • stoichiometrically binds to double-stranded DNA, and is thus capable of determining the proportion of cells in the Gl, S, and G2 / M phase of the cell cycle based on the cellular DNA content.
  • Cells in the GO and Gl phases have a diploid DNA content (2N), while cells in G2 or mitosis have a 4N DNA content.
  • 2N diploid DNA content
  • G2 or mitosis have a 4N DNA content.
  • PI staining for example, 0.4 ml HeLa S3 cells were seeded onto a 75 cm 2 cell culture flask, after 24 h either 0.1% DMSO was added as a control or the substance was added in various concentrations (in 0.1% DMSO).
  • the cells were incubated with the substance or with DMSO for 24 h before the cells were washed twice with PBS and then with trypsin / EDTA.
  • the cells were centrifuged (1000 rpm, 5 min, 4 ° C) and the cell pellet washed twice with PBS before the cells were resuspended in 0.1 ml PBS. Subsequently, the cells were fixed for 16 hours at 4 ° C or alternatively for 2 hours at -20 ° C with 80% ethanol.
  • the fixed cells (10 6 cells) were centrifuged (1000 rpm, 5 min, 4 ° C), washed with PBS and then centrifuged again.
  • the cell pellet was resuspended in 2 ml of Triton X-100 in 0.25% PBS and incubated on ice for 5 min before 5 ml of PBS was added and centrifuged again.
  • the cell pellet was resuspended in 350 ⁇ l PI staining solution (0.1 mg / ml RNase A, 10 ⁇ g / ml prodidium iodide in 1 ⁇ PBS).
  • the cells were incubated with the staining buffer for 20 min in the dark before being transferred to sample vials for the FACS scan.
  • the DNA measurement was carried out in a Becton Dickinson FACS Analyzer, with an argon laser (500 mW, emission 488 nm), and the DNA Cell Quest program (BD).
  • the logarithmic PI fluorescence was determined with a band-pass filter (BP 585/42).
  • the quantification of the cell populations in the individual cell cycle phases was carried out with the ModFit LT program of Becton Dickinson.
  • compounds of the invention were tested on additional tumor cells.
  • these compounds are based on carcinomas of various tissues (eg, breast (MCF7), colon (HCT16), head and neck (FaDu), lung (NCI-H460), pancreas (BxPC-3), prostate (DU145)).
  • Sarcomas eg, SK-UT-IB
  • leukemias and lymphomas eg, HL-60, Jurkat, THP-I
  • other tumors eg, melanoma (BRO), gliomas (U-87MG )
  • This demonstrates the broad applicability of the compounds according to the invention for the treatment of a wide variety of tumor types.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.c., i.V., i.m.) and infusion, juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants, such as
  • Magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate are obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • Injection and infusion solutions are prepared in a conventional manner, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizer
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg pipe, milk and dextrose
  • emulsifiers eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants eg Magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, particularly preferably orally.
  • the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropteridinone der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R1 bis R5, Ra bis Rc, W, Q1 und Q2 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.

Description

DIHYDROPTERIDINONE , VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZN EIMITTEL
5 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropteridinone der allgemeinen Formel (1)
wobei die Reste R1 bis R5, Ra bis Rc, W, Q1 und Q2 die in den Ansprüchen und der 10 Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere, Verfahren zur Herstellung dieser Dihydropteridinone sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
15 Pteridinon-Derivate sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. WO 01/019825 und WO 03/020722 beschreiben die Verwendung von Pteridinonderivaten zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
Tumorzellen entziehen sich teilweise oder völlig der Regulation und Kontrolle durch den Organismus und zeichnen sich durch ein unkontrolliertes Wachstum aus. Dies beruht
20 einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen, wie z.B. Rb, pl6, p21 und p53 als auch auf der Aktivierung von so genannten Beschleunigern des Zellzykluses, den cyclin- abhängigen Kinasen (CDK' s). Darüber hinaus wird auch für die Proteinkinase Aurora B eine essentielle Funktion beim Eintritt in die Mitose beschrieben. Aurora B phosphoryliert Histon H3 an SerlO und leitet damit die Chromosomenkondensation ein (Hsu et al. 2000, Cell 102:279-91). Ein spezifischer Zellzyklusarrest in der G2/M Phase kann aber auch z.B. durch Inhibition von spezifischen Phosphatasen wie z.B. Cdc25C (Russell and Nurse 1986, Cell 45:145-53) ausgelöst werden. Hefen mit defektem Cdc25 Gen arretieren in der G2 Phase, während eine Überexpression von Cdc25 zu einem verfrühten Eintritt in die Mitosephase führt (Russell und Nurse 1987, Cell 49:559-67). Desweiteren kann ein Arrest in der G2/M Phase auch durch Inhibition von bestimmten Motorproteinen, den so genannten Kinesinen wie z.B. Eg5 (Mayer et al. 1999, Science 286:971-4), oder durch Mikrotubuli stabilisierende oder destabilisierende Agentien (z.B. Colchicin, Taxol, Etoposid, Vinblastin, Vincristin) ausgelöst werden (Schiff und Horwitz 1980, Proc NatlAcad Sei U S A 77:1561-5).
Neben den Cyclin-abhängigen und den Aurora Kinasen spielen des weiteren die so genannten Polo-like Kinasen, eine kleine Familie von Serin/Threonin-Kinasen, eine wichtige Rolle bei der Regulation des eukaryontischen Zellzykluses. Bisher wurden die Polo-like Kinasen PLK-I, PLK-2, PLK-3 und PLK-4 in der Literatur beschrieben. Besonders für PLK-I wurde eine zentrale Rolle in der Regulation der Mitosephase gezeigt. PLK-I ist für die Reifung der Zentrosomen, für die Aktivierung der Phosphatase Cdc25C, sowie für die Aktivierung des Anaphase Promoting Complex verantwortlich (Glover et al. 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, MolBiol Cell. 12:1791-9). Die Injektion von PLK-I Antikörpern führt zu einem G2 Arrest in nicht transformierten Zellen, während Tumorzellen in der Mitosephase arretieren (Lane undNigg 1996, J Cell Biol. 135:1701- 13). Überexpression von PLK-I konnte für verschiedene Tumorarten, wie nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, Plattenepithelkarzinom, Brust- und kolorektales Karzinom (Wolf et al. 1997, Oncogene 14 :543 -549; Knecht etal. 1999, Cancer Res. 59:2794 -2797; Wolf et al. 2000, Pathol. Res. Pract. 196:753 -759; Takahashi et al. 2003, Cancer Sei. 94:148-52) gezeigt werden. Daher stellt diese Klasse von Proteinen ebenfalls einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten dar (Liu and Erikson 2003, Proc Natl Acad Sei USA 100:5789-5794). Die Resistenz vieler Tumorarten erfordert die Entwicklung neuer Arzneimittel zur Tumorbekämpfung. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen mit antiproliferativer Wirkung bereitzustellen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin die Reste R1 bis R5, Ra bis Rc, W, Q1 und Q2 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als Inhibitoren spezifischer Zellzykluskinasen, insbesondere der PoIo- like Kinasen, wirken. Die genannten Verbindungen zeigen antiproliferative Wirkung, indem sie Zellen in der Mitosephase des Zellzykluses arretieren bevor der programmierte Zelltod in den arretierten Zellen eingeleitet wird. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Aktivität spezifischer Zellzykluskinasen in Zusammenhang stehen und durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
worin
W N oder C-R4 R1, R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-6Alkyl, C1-6Alkenyl, C1-6Alkinyl, oder R1 und R2 gemeinsam eine gesättigte oder teilweise ungesättigte 2-5-gliedrige Alkylbrücke bilden, in der eine -CH2- Gruppe durch O, S, -NR8 bzw. eine -CH- Gruppe durch N ersetzt sein kann;
R3 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-12AIlCyI, C2-12Alkenyl, C2-12-AIkUIyI, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen, oder R1 und R3 oder R2 und R3 gemeinsam eine gesättigte oder teilweise ungesättigte 2-5-gliedrige Alkylbrücke bilden, in der eine -CH2- Gruppe durch O, S, -NR8 bzw. eine -CH- Gruppe durch N ersetzt sein kann;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -CN, Hydroxy, Halogen, -OR8 und -NR6R7, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl, C1-5Alkyloxy, C2-5Alkenyloxy, C2-5Alkinyloxy, C1-6Alkylthio, C1-6Alkylsulfoxo und C1-6Alkylsulfonyl, wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2,
-OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen; Q1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertem Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Pyrrolidinyl, Tropenyl, Azacycloheptyl und -N(R8)-(CH2)n-; wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, R8, -OR8, -C(=O)R8, -C(O)OR8, -C(=O)NR8R9,
-NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
Q2 entweder abwesend oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einfach oder mehrfach gegebenenfalls substituiertes C1-16Alkylen, C2-16Alkenylen, C2-16Alkinylen, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10,
-NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
R5 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-16Alkyl, C2-16Alkenyl, C2-16Alkinyl,
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -
OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
Ra, R , Rc, jeweils unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen; oder ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl , C3-6Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei der/die Substituenten gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
R6, R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-16Alkyl, C2-16Alkenyl, C2-16Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertes C1-8Alkyl, C2-8Alkenyl, C2-8Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethyl, Amino, Methylamino,
Dimethylamino, -OH und Pseudohalogen;
n 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere und Gemische, sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin W C-R4 bedeutet.
Ein anderer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin Rb ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -F, -Cl, Methyl und Ethyl bedeutet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin
Ra und Rc jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor; oder ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-2AIlCyI, C2Alkenyl, C2AIkUIyI, C3-6Cycloalkyl, Aryl,
Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei der/die Substituenten gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen bedeuten.
Ein zusätzlicher Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin Ra und Rc jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
Ein wesentlicher Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-3Alkyl, C2-3Alkenyl, C2-3-Alkinyl, oder R1 und R2 gemeinsam eine gesättigte oder teilweise ungesättigte 2-5-gliedrige Alkylbrücke bilden, in der eine -CH2- Gruppe durch O, S, -NR8 bzw. eine -CH- Gruppe durch N ersetzt sein kann, bedeuten Ebenfalls ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, F, Cl, Br, O-Propargyl, CN, Methylthio, CONH2, Ethinyl, Propinyl, Butinyl oder Allyl bedeutet.
Weiters sind erfindungsgemäß auch Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umfasst, worin Q1 Piperazinyl oder Homopiperazinyl bedeutet.
Ein Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Arzneimittel.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Arzneimittel mit antiproliferativer Wirkung.
Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, bakteriellen und viralen Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulärer Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, sowie chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen.
Ein zusätzlicher Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Polo-like Kinasen.
Ein wesentlicher Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Polo-like Kinasen PLKl. Ein wichtiger Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von auf Überexpression der Polo-like Kinasen, beruhenden Tumorerkrankungen.
Ein Aspekt der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, bakteriellen und viralen Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulärer Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, sowie chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) verabreicht.
Erfindungsgemäß umfasst sind weiters pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (1), gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
DEFINITIONEN
Wie hierin verwendet treffen folgenden Definitionen zu, falls nicht anders beschrieben.
Unter Alkyl-Substitutenten sind jeweils gesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste (Alkylrest) zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylreste, die mindestens eine Doppelbindung aufweisen.
Unter Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylreste, die mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, zu verstehen.
Halogenalkyl bezieht sich auf Alkylreste, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Halogenalkyl umfasst sowohl gesättigte Alkylreste als auch ungesättigte Alkenyl- und Alkinylreste, wie beispielsweise -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF35-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CJ=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3 und -CHFCH2CF3. Halogen bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatome.
Unter Pseudohalogen sind folgende Reste zu verstehen: -OCN, -SCN, -CF3 und -CN. Unter Cycloalkyl ist ein mono- oder bizyklischer Ring zu verstehen, wobei das Ringsystem ein gesättigter Ring aber auch ein ungesättigter, nichtaromatischer Ring sein kann, welcher gegebenenfalls auch Doppelbindungen enthalten kann, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopropenyl, Cyclobutyl, Cyclobutenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Norbornyl, Norbornenyl, Spiro[5.5]undecan, Spiro[5.4]decan und Spiro[4.4]-nonan.
Aryl bezieht sich auf monozyklische oder bizyklische Ringe mit 6 - 12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Phenyl und Naphthyl.
Unter Heteroaryl sind mono- oder bizyklische Ringe zu verstehen, welche anstelle eines oder mehrere Kohlenstoffatome ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome enthalten, wie z.B. Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome. Beispielsweise genannt seien Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Beispiele für bizyklische Heteroarylreste sind Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Isoquinolinyl, Quinolinyl, Quinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Quinazolinyl und Benzotriazinyl, Indolizinyl,
Oxazolopyridinyl, Imidazopyridinyl, Naphthyridinyl, Indolinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isoindolinyl, Isobenzotetrahydrofuranyl, Isobenzotetrahydrothienyl, Isobenzothienyl, Benzoxazolyl, Pyridopyridinyl, Benzotetrahydrofuranyl, Benzotetrahydrothienyl, Purinyl, Benzodioxolyl, Triazinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Pteridinyl, Benzothiazolyl, Imidazopyridinyl, Imidazothiazolyl, Dihydrobenzisoxazinyl, Benzisoxazinyl, Benzoxazinyl, Dihydrobenzisothiazinyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Coumarinyl, Isocoumarinyl, Chromonyl, Chromanonyl, Pyridinyl-JV-oxid, Tetrahydroquinolinyl, Dihydroquinolinyl, Dihydroquinolinonyl, Dihydroisoquinolinonyl, Dihydrocoumarinyl, Dihydroisocoumarinyl, Isoindolinonyl, Benzodioxanyl, Benzoxazolinonyl, Pyrrolyl-iV- oxid, Pyrimidinyl-JV-oxid, Pyridazinyl-JV-oxid, Pyrazinyl-JV-oxid, Quinolinyl-JV-oxid,
Indolyl-iV-oxid, Indolinyl-JV-oxid, Isoquinolyl-iV-oxid, Quinazolinyl-JV-oxid, Quinoxalinyl- iV-oxid, Phthalazinyl-JV-oxid, Imidazolyl-iV-oxid, Isoxazolyl-iV-oxid, Oxazolyl-iV-oxid, Thiazolyl-iV-oxid, Indolizinyl-JV-oxid, Indazolyl-iV-oxid, Benzothiazolyl-iV-oxid, Benzimidazolyl-iV-oxid, Pyrrolyl-iV-oxid, Oxadiazolyl-iV-oxid, Thiadiazolyl-iV-oxid, Triazolyl-iV-oxid, Tetrazolyl-iV-oxid, Benzothiopyranyl-5-oxid und Benzothiopyranyl-^S- dioxid.
Heterocyclyl bezieht sich auf 5 - 12 Kohlenstoffatome umfassende gesättigte oder ungesättigte, nicht aromatische mono-, bizyklische, überbrückte oder spirozyklische bizyklische Ringe, welche anstelle eines oder mehrere Kohlenstoffatome ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, tragen. Beispiele für solche Heterocyclylreste sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindoliny, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Homomoφholinyl, Homopiperidyl, Homopiperazinyl, Thiomoφholinyl-5-oxid, Thiomoφholinyl-5',1S'-dioxid, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Homopiperidinyl, Homothiomoφholinyl-5',1S'-dioxid, Oxazolidinonyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydrothienyl-S-oxid, Tetrahydrothienyl-^S-dioxid, Homothiomoφholinyl-5-oxid, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Oxa-3-aza- bicyclo[3.2.1 Joctan, 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1 Joctan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1 Jheptan, 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]octan, 3,9-Diaza-bicyclo[4.2.1]nonan und 2,6-Diaza- bicyclo[3.2.2]nonan , 2,7-Diaza-spiro[3.5]nonan, 2,7-Diaza-spiro[4.4]nonan, 2,8-Diaza- spiro[4.5]decan und 3,9-Diaza-spiro[5.5]undecan. Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang einzuschränken:
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Analytik
Präperative Chromatographie: Für die Mitteldruck Chromatographie (MPLC) wird Kieselgel der Firma Millipore (Bezeichnung: Granula Silica Si-60A 35-70μm) oder C-18 RP-Kieselgel der Firma Macherey Nagel (Bezeichnung: Polygoprep 100-50 Cl 8) eingesetzt. Für die präperative Hochdruck Chromatographie werden Säulen der Firma Waters (Bezeichnung: XTerra Prep. MS C18, 5 μM, 30*100 mm oder Symmetrie C18, 5 μm, 19*100) verwendet.
Nuclear Magnet Resonanz (NMR) Spektroskopie:
Die Messung wird in deuteriertem Dimethylsulfoxid-d6 durchgeführt. Werden andere Lösungsmittel verwendet sind diese explizit in den Beispielen oder in den Methoden vermerkt. Die Messwerte werden auf einer Delta-Scala in der Einheit ppm angegeben. Als Standard wird Tetramethylsilan verwendet. Die Messung erfolgt auf einem Avance 400 (400MHz-NMR-Spektrometer) von der Firma Bruker Biospin GmbH.
Massenspektroskopie / UV-Spektrometer: Diese Daten werden mit Hilfe einer HPLC-MS Anlage (high Performance liquid chromatography mit Massendetektor) der Firma Agilent erzeugt. Die Anlage ist so aufgebaut, dass anschließend an die Chromatographie (Säule: Zorbax SB-C8, 3,5 μm, 2,1*50, Fa. Agilent) ein Diodenarry-Detektor (G1315B von Fa. Agilent) und ein Massendetektor (1100 LS-MSD SL; G1946D; Fa. Agilent) in Reihe geschalten sind. Die Anlage wird mit einem Fluß von 0,6 ml/min betrieben. Für einen Trennvorgang wird ein Gradient innerhalb von 3,5 min durchlaufen (Gradient Anfang: 95% Wasser und 5% Acetonitril; Gradient Ende: 5% Wasser und 95% Acetonitril; den beiden Lösungsmitteln wird jeweils 0,1% Ameisensäure beigemischt).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach den, im Folgenden beschriebenen Syntheseverfahren A bis C erfolgen, wobei die Substituenten der allgemeinen Formeln (I) bis (VI) die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
Verfahren A
Stufe IA
Die Herstellung der Zwischenverbindung III erfolgt durch Substitution einer Abgangsgruppe LG, beispielsweise Halogen, SCN, Methoxy, vorzugsweise Chlor oder Fluor, an einem aromatischem System I durch ein Nukleophil II.
Schema IA
Es werden 1 Äquivalent der Verbindung I und 1 bis 1,5 Äquivalente der Verbindung II, in einem Lösungsmittel, beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylformamid, JV-Methyl-2-pyrrolidinon oder JV,JV-Dimethylacetamid gerührt. Bei einer Temperatur von 15 bis 25°C werden 1 bis 2,5 Äquivalente einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat, N-Ethy\-N,N- diisopropylamin oder Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 bis 72 h bei einer Temperatur von 50 bis 100°C weitergerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt.
Stufe 2 A
Die Herstellung der Zwischenverbindung IV erfolgt durch Reduktion der Nitrogruppe zu einer Amino-Funktion.
Schema 2A
Die Verbindung III wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder Aceton gelöst. Man gibt einen Katalysator, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Rainey-Nickel zu. Diese Suspension wird in einen Autoklaven überführt. Dieser wird mit einem Wasserstoffdruck von 2 bis 10 bar beaufschlagt. Man rührt 1 bis 10 Tage bei 20-40°C. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Stufe 3A
Die Herstellung der Endverbindung VI erfolgt durch Substitution einer Abgangsgruppe LG, beispielsweise Halogen, SCN, Methoxy, vorzugsweise Chlor, an einem heteroaromatischem System V durch ein Nukleophil IV.
Schema 3A
IV V
Es werden 1 Äquivalent der Verbindung V (WO 03/020722) und 1 bis 3 Äquivalente der Verbindung IV in einem Lösungsmittel, beispielsweise 1,4-Dioxan, N,N- Dimethylformamid, iV,iV-Dimethylacetamid, Ethanol, Methanol, Wasser oder JV-Methyl-2- pyrrolidinon gerührt. Bei einer Temperatur von 15 bis 40°C werden 0,1 bis 2 Äquivalente einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 48 h bei einer Temperatur von 50 bis 120°C weitergerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Methode 1
2-Methoxy-4-(4-pyrrolidin-l -yl-piperidin-1 -ylVphenylamin
a) 4-Fluor-2-methoxy- 1 -nitro-benzol
20 g (126 mmol) 5-Fluor-2-nitro-phenol werden in 300 ml Aceton gelöst. Es werden 22,6 g (163 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und 30 min bei 20°C gerührt. Über einen Zeitraum von 10 min wird nun 9,4 ml (150 mmol) Methyljodid, verdünnt in 50 ml Aceton, zugegeben und für weitere 18 h bei 20°C gerührt. Anschließend lässt man noch 12 h bei 65°C rühren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen dreimal mit 10% wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Ausbeute: 21,1 g (123 mmol; 98 %) UV max: 230 / 266 / 322 nm
b) 1 -(3 -Methoxy-4-nitro-phenyl)-4-pyrrolidin- 1 -yl-piperidin 200 mg (1,170 mmol) 4-Fluor-2-methoxy-l -nitro-benzol werden in 1 ml NMP gelöst, mit 198 mg (1,284 mmol) 4-Pyrrolidin-l -yl-piperidin und 300 μl Diisopropylethylamin versetzt und für 17 h bei 80°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Als Trägermaterial dient C18-RP-Gel und es wird ein Gradient durchlaufen der am Startpunkt aus 95% Wasser und 5% Acetonitril und am Endpunkt aus 5% Wasser und 95% Acetonitril besteht. Ausbeute: 321 mg (1,053 mmol; 90 %) UV max: 398 nm MS (ESI): 306 (M+H)+
c) 2-Methoxy-4-(4-pyrrolidin- 1 -yl-piperidin- 1 -yl)-phenylamin
321 mg (1,053 mmol) 1 -(3 -Methoxy-4-nitro-phenyl)-4-pyrrolidin-l -yl-piperidin werden in
10 ml THF gelöst, mit 30 mg Raney-Nickel versetzt und dann für 9 Tage bei 20°C unter 4 bar Wasserstoff-Atmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit THF nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 269 mg (0,980 mmol; 93 %)
UV max: 250 / 286 nm
MS (ESI): 276 (M+H)+
Analog zu diesem Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 1
(R)- 7-Ethyl-8-isopropyl-2- [2-methoxy-4-(4-pyrrolidin- 1 -yl-piperidin- 1 -yD-phenylamino] - 5-methyl-7,8-dihvdro-5H-pteridin-6-one
50 mg (0,186mmol) (R)-2-Chlor-7-ethyl-8-isopropyl-5-methyl-7,8-dihydro-5H-pteridin-6- one werden in 0,5 ml Ethanol und 1 ml destillierten Wasser gelöst, mit 136 μl einer wässrigen 33% Salzsäure und 56 mg (0,203 mmol) 2-Methoxy-4-(4-pyrrolidin-l -yl- piperidin- l-yl)-phenylamine (Methode 1) versetzt und für 3 h bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Als Trägermaterial dient C18-RP-Gel und es wird ein Gradient durchlaufen der am Startpunkt aus 95% Wasser und 5% Acetonitril und am
Endpunkt aus 5% Wasser und 95% Acetonitril besteht.
Ausbeute: 37 mg (0,060 mmol; 32 %)
UV max: 286 nm
MS (ESI): 508 (M+H)+
1H-NMR: 0.72 - 0.79 (m, 3H), 1.25 - 1,37 (m, 6H), 1.76 - 2.04 (m, 8H), 2.10 - 2.22
(m, 2H), 2.73 - 2.84 (m, 2H), 3.01 - 3.11 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.84 - 3,92 (m, 2H), 4.23 - 4.31 (m, IH), 4.44 - 4.49 (m, IH), 6.62 - 6.86 (m, 2H), 7.37 - 7.65 (m, 2H), 9.49 (sb, IH), 11.07 (sb, IH)
Beispiele 2-35
Die folgenden Verbindungen sind über ein analoges Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Dabei wird (R)-2-Chlor-7-ethyl-8-isopropyl-5-methyl-7,8- dihydro-5H-pteridin-6-one und ein entsprechendes Anilin-Derivat (Methode 1) verwendet.
Beispiel 36
(R)-2-{4-[4-(3-Amino-propyl)-piperazin-l-yll-2-methoxy-phenylamino}-7-ethyl-8- isopropyl-5-methyl-7,8-dihvdro-5H-pteridin-6-on
50 mg (0,186mmol) (R)-2-Chlor-7-ethyl-8-isopropyl-5-methyl-7,8-dihydro-5H-pteridin-6- one werden in 0,5 ml Ethanol und 1 ml destillierten Wasser gelöst, mit 25 μl einer wässrigen 33% Salzsäure und 82 mg (0,206 mmol) 2{3-[4-(4-Amino-3-methoxy-phenyl)- piperazin-l-yl]-propyl}-carbaminsäurebenzylester (Methode 1) versetzt und für 3 h bei 100°C gerührt.
Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Als Trägermaterial dient C18-RP-Gel und es wird ein Gradient durchlaufen der am Startpunkt aus 95% Wasser und 5% Acetonitril und am Endpunkt aus 5% Wasser und 95% Acetonitril besteht. 33 mg (0,045mmol) (3-{4-[4-((R)-7-Ethyl-8-isopropyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- pteridin-2-ylamino)-3-methoxy-phenyl]-piperazin-l-yl}-propyl)-carbaminsäurebenzylester werden in 5 ml Methanol aufgenommen mit 4 mg Palladiumhydroxid versetzt und 24 h bei 20°C und 7 bar Wasserstoffdruck gerührt. Anschließend wird der Katalysator abfiltiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 26 mg (0,040 mmol; 22 %) UV max: 282 nm MS (ESI): 497 (M+Η)+ 1H-NMR: 0.71 - 0.78 (m, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 6H), 1.69 - 1.92 (m, 2H), 2.02 - 2.15
(m, 2H), 2.89 - 2.98 (m, 2H), 3.75 - 3.91 (m, 5H), 4.30 - 4.43 (m, 2H), 6.56 - 6.62 (m, IH), 6.70 - 6.75 (m, IH), 7.60 - 7.70 (m, IH), 8.02 - 8.15 (m, IH)
Beispiel 37
(R>2- {4-r4-(3-Amino-butyl)-piperazin-l -yll-2-methoxy-phenylamino} -7-ethyl-8- isopropyl-5-methyl-7,8-dihvdro-5H-pteridin-6-on
Diese Substanz wird analog zu Beispiel 38 hergestellt.
UV max: 282 nm
MS (ESI): 511 (M+Η)+ 1H-NMR: 0.72 - 0.78 (m, 3H), 1.28 - 1.35 (m, 6H), 1.59 - 1.67 (m, 2H), 1.69 - 1.91 (m, 4H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 3.78 - 3.89 (m, 5H), 4.30 - 4.45 (m, 2H), 6.55 - 6.60 (m, IH), 6.70 - 6.74 (m, IH), 7.60 - 7.70 (m, IH), 7.94 (s, IH)
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Inhibition spezifischer Zellzykluskinasen, insbesondere die inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, wie z.B. Endothelzellen, eine Rolle spielen.
Wie durch DNA-Färbung mit darauf folgender FACS Analyse gezeigt werden konnte, ist die, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkte, Proliferationsinhibition vermittelt durch einen Arrest der Zellen vor allem in der G2/M Phase des Zellzyklus. Die Zellen arretieren abhängig von den verwendeten Zellen für eine bestimmte Zeitspanne in dieser Zellzyklus Phase, bevor der programmierte Zelltod eingeleitet wird. Ein Arrest in der G2/M Phase des Zellzyklus wird z.B. durch die Inhibition spezifischer Zellzykluskinasen ausgelöst. Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise: Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut- Erkrankungen (z.B. Psoriasis); Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung (Davis et al., 2001). Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, z.B. Cytostatika, Hormone oder Antikörper verwendet werden. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im PLKl Inhibitionsassay, im Cytotoxizitätstest an kultivierten humanen Tumorzellen und/oder in einer FACS-Analyse, beispielsweise an HeLa S3 -Zellen, bestimmt. Die Verbindungen zeigten in beiden Testmethoden eine gute bis sehr gute Wirksamkeit, d.h. beispielsweise einen EC50-Wert im HeLa S3 -Cytotoxizitätstest kleiner 5 μmol/L, in der Regel kleiner 1 μmol/L und einen IC50-Wert im PLKl -Inhibitionsassay kleiner 1 μmol/L.
PLKl Kinascassay
Enzymherstellung
Rekombinantes humanes und an seinem N-terminalen Ende mit GST verbundenes PLKl Enzym wird aus Bakulovirus infizierten Insektenzellen (Sf21) isoliert. Die Reinigung erfolgt durch Affinitätschromatographie an Glutathion Sepharose Säulen.
4x107 Sf21 Zellen (Spodoptera frugiperda) in 200 ml Sf-900 II Serum freien Insektenzellmedium (Life Technologies) werden in eine Spinnerflasche ausgesät. Nach 72 Stunden Inkubation bei 27°C und 70 rpm werden IxIO8 Sf21 Zellen in insgesamt 180 ml Medium in eine neue Spinnerflasche ausgesät. Nach weiteren 24 Stunden werden 20 ml rekombinanter Baculovirus Stammsuspension zugesetzt und die Zellen 72 Stunden bei 27°C bei 70 rpm kultiviert. 3 Stunden vor dem Ernten wird Okadainsäure zugesetzt (Calbiochem, Endkonzentration 0,1 μM) und die Suspension weiter inkubiert. Die Zellzahl wird bestimmt, die Zellen abzentrifugiert (5 Minuten, 4°C, 800 rpm) und Ix mit PBS (8 g NaCM. 0,2 g KCl/l, 1,44 g Na2HPO4/l, 0,24 g KH2PO4/1) gewaschen. Nach nochmaligem Abzentrifugieren wird das Pellet in flüssigem Stickstoff Schock gefroren. Danach wird das Pellet rasch aufgetaut und in eiskaltem Lysispuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 5 μg/ml Leupeptin, 5 μg/ml Aprotinin, 100 μM NaF, 100 μM PMSF, 10 mM ß-Glycerolphosphat, 0.1 mM Na3VO4, 30 mM 4-Nitrophenylphosphate) zu IxIO8 Zellen/ 17,5 ml resuspendiert. Die Zellen werden 30 Minuten auf Eis lysiert. Nach dem Entfernen der Zelltrümmer durch Zentrifugation (4000 rpm, 5 Minuten) wird der klare Überstand mit Glutathion Sepharosebeads versetzt (1 ml resuspendierte und gewaschene Beads für 50 ml Überstand) und 30 Minuten bei 4°C auf einem Rotationsbrett inkubiert. Danach werden die Beads mit Lysispuffer gewaschen und das rekombinante Protein mit 1 ml Elutionspuffer/ ml resuspendierte Beads (Elutionspuffer: 100 mM Tris/HCl pH=8,0, 120 mM NaCl, 20 mM reduziertes Glutathion (Sigma G-4251), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT) von den Beads eluiert. Die Proteinkonzentration wird mittels Bradford Assay bestimmt.
Assaydurchführung:
In einem Napf einer 96-Loch Rundbodenplatte (Fa. Greiner bio-one, PS-Microtiterplatte Nr.650101 ) werden folgende Komponenten zusammengefügt:
- 10 μl zu testende Verbindung in variabler Konzentration (z.B. beginnend bei 300 μM, und Verdünnung in 1 :3) in 6% DMSO, 0,5 mg/ml Casein (Sigma C-5890), 60 mM ß-Glycerophosphat, 25 mM MOPS ρH=7,0, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT
- 20 μl Substratlösung (25 mM MOPS ρH=7,0, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2,5 mM EGTA, 30 mM ß-Glycerophosphat, 0,25 mg/ml Casein)
- 20 μl Enzymverdünnung (1:100 Verdünnung des Enzymstocks in 25 mM MOPS pH=7,0, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT)
-10 μl ATP Lösung (45 μM ATP mit 1,1 IxIO6 Bq/ml gamma-P33-ATP).
Durch Zusatz der ATP Lösung wird die Reaktion gestartet und 45 Minuten bei 30 °C unter leichtem Schütteln (650 rpm auf IKA Schüttler MTS2) durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 125 μl eiskalter 5%iger TCA pro Napf gestoppt und mindestens 30 Minuten auf Eis inkubiert. Das Präziptitat wird durch Ernten auf Filterplatten (96-well- Microtiter-Filterplatte: UniFilter-96, GF/B; Fa. Packard; Nr.6005177) übertragen, dann viermal mit l%iger TCA gewaschen und bei 60°C getrocknet. Nach Zugabe von 35μl Szintillationslösung (Ready-Safe; Beckmann) pro Napf wird die Platte mit Sealing-tape zugeklebt und die präzipitierte Menge P33 mit dem Wallac Betacounter gemessen. Die Messdaten werden mit der Standard Graphpad Software (Levenburg-Marquard Algorhythmus) ausgewertet. Messung der Cytotoxizität an kultivierten humanen Tumorzellen
Zur Messung der Cytotoxizität an kultivierten humanen Tumorzellen wurden Zellen der zervikalen Carcinoma Tumorzell-Linie HeLa S3 (erhalten von American Type Culture Collection (ATCC)) in Ham's F12 Medium (Life Technologies) und 10% fötalem Rinderserum (Life Technologies) kultiviert und in der log- Wachstumsphase geerntet.
Anschließend wurden die HeLa S3 Zellen in 96-well Platten (Costar) mit einer Dichte von 1000 Zellen pro well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator (bei 37°C und 5 % CO2) inkubiert, wobei auf jeder Platte 6 wells nur mit Medium gefüllt wurden (3 wells zur Mediumkontrolle, 3 wells zur Inkubation mit reduzierten AlamarBlue Reagenz). Die Wirksubstanzen wurden in verschiedenen Konzentrationen (gelöst in DMSO; DMSO- Endkonzentration: 0.1%) zu den Zellen zugegeben (jeweils als Dreifachbestimmung). Nach 72 Stunden Inkubation wurden zu jeden well 20 μl AlamarBlue Reagenz(AccuMed International) zugesetzt, und die Zellen für weitere 7 Stunden inkubiert. Zur Kontrolle wurde zu 3 wells je 20 μl reduziertes AlamarBlue Reagenz gegeben (AlamarBlue Reagenz, das für 30 min autoklaviert wurde). Nach 7 h Inkubation wurde der Farbumsatz des AlamarBlue Reagenz in den einzelnen wells in einem Perkin Eimer Fluoreszenzspektrophotometer bestimmt (Exitation 530 nm, Emission 590 nm, Slits 15, Integrate time 0.1). Die Menge an umgesetzten AlamarBlue Reagenz repräsentiert die metabolische Aktivität der Zellen. Die relative Zellaktivität wurde in Prozent der Kontrolle (HeLa S3 Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Zellaktivität zu 50% hemmt (IC50) abgeleitet. Die Werte wurden hierbei aus dem Mittelwert von drei Einzelbestimmungen - unter Korrektur des Leerwertes (Mediumkontrolle)- berechnet.
FACS- Analyse
Propidium Iodid (PI) bindet stöchiometrisch an doppelsträngige DNA, und ist damit geeignet den Anteil an Zellen in der Gl, S, und G2/M Phase des Zellzykluses auf der Basis des zellulären DNA Gehaltes zu bestimmen. Zellen in der GO und Gl Phase haben einen diploiden DNA Gehalt (2N), während Zellen in der G2 oder Mitose einen 4N DNA Gehalt haben. Für eine PI-Färbung wurden beispielsweise 0.4 Mio HeLa S3 Zellen auf eine 75 cm2 Zellkulturflasche ausgesät, nach 24 h wurde entweder 0.1 % DMSO als Kontrolle zugesetzt, bzw. die Substanz in verschiedenen Konzentrationen (in 0.1% DMSO). Die Zellen wurden für 24 h mit der Substanz bzw. mit DMSO inkubiert, bevor die Zellen 2 x mit PBS gewaschen und dann mit Trypsin /EDTA abgelöst wurden. Die Zellen wurden zentrifugiert (1000 Upm, 5 min, 4°C), und das Zellpellet 2 x mit PBS gewaschen, bevor die Zellen in 0.1 ml PBS resuspendiert wurden. Anschließend wurden die Zellen für 16 Stunden bei 4°C oder alternativ für 2 Stunden bei -20°C mit 80% Ethanol fixiert. Die fixierten Zellen (106 Zellen) wurden zentrifugiert (1000 Upm, 5min, 4°C) , mit PBS gewaschen und anschließend nochmals zentrifugiert . Das Zellpellet wurde in 2 ml Triton X-100 in 0.25 % PBS resuspendiert, und 5 min auf Eis inkubiert, bevor 5 ml PBS zugeben wurden und erneut zentrifugiert wurde. Das Zellpellet wurde in 350 μl PI Färbelösung (0.1 mg/ml RNase A, 10 μg/ml Prodium Iodid in 1 x PBS) resuspendiert. Die Zellen wurden für 20 min im Dunkeln mit dem Färbepuffer inkubiert, bevor sie in Probenmessgefäße für das FACS Scan überführt werden. Die DNA Messung erfolgte in einem Becton Dickinson FACS Analyzer, mit einen Argonlaser (500 mW, Emission 488 nm), und dem DNA Cell Quest Programm (BD). Die logarithmische PI Fluoreszenz wurde mit einem band-pass Filter (BP 585/42) bestimmt. Die Quantifizierung der Zellpopulationen in den einzelnen Zellzyklusphasen erfolgte mit dem ModFit LT Programm von Becton Dickinson.
Entsprechend, wurden erfindungsgemäße Verbindungen auf weiteren Tumorzellen getestet. Beispielsweise sind diese Verbindungen auf Karzinomen verschiedenster Gewebe (z. Bspl. Brust (MCF7); Colon (HCTl 16), Kopf-Hals (FaDu), Lunge (NCI-H460), Pankreas (BxPC-3), Prostata (DU145)), Sarkome (z. Bspl. SK-UT-IB), Leukämien und Lymphome (z. Bspl. HL-60; Jurkat, THP-I) und anderen Tumoren (z. Bspl. Melanome (BRO), Gliome (U-87MG)) aktiv und könnten in solchen Indikationen eingesetzt werden. Dies belegt die breite Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung verschiedenster Tumortypen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie
Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnu߬ oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere bevorzugt oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulicrungsbcispiclc
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, danach mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, geknetet, feuchtgranuliert und getrocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
woπn
W N oder C-R4
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-6Alkyl, C1-6Alkenyl, C1-6Alkinyl; oder R1 und R2 gemeinsam eine gesättigte oder teilweise ungesättigte 2-5-gliedrige Alkylbrücke bilden, in der eine -CH2- Gruppe durch O, S, -NR8 bzw. eine -CH- Gruppe durch N ersetzt sein kann;
R3 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-12AIlCyI, C2-12Alkenyl, C2-12-AIkUIyI, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen, oder R1 und R3 oder R2 und R3 gemeinsam eine gesättigte oder teilweise ungesättigte 2-5-gliedrige Alkylbrücke bilden, in der eine -CH2- Gruppe durch O, S, -NR8 bzw. eine -CH- Gruppe durch N ersetzt sein kann;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -CN, Hydroxy, Halogen, -OR8 und -NR6R7, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl, C1-5Alkyloxy,
C2-5Alkenyloxy, C2-5Alkinyloxy, C1-6Alkylthio, C1-6Alkylsulfoxo und C1-6Alkylsulfonyl, wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -
NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
Qi ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertem Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Pyrrolidinyl,
Tropenyl, Azacycloheptyl und -N(R8)-(CH2)n-; wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10,
-OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
Q2 entweder abwesend ist oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-16Alkylen, C2-16Alkenylen, C2-16Alkinylen, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wobei der/die
Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, R8, -OR8, -C(=O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
R5 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-16Alkyl, C2-16Alkenyl, C2-16Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9,
-NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
Ra, Rb und Rc jeweils unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen; oder ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl , C3-6Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei der/die Substituenten gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9,
-NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
R6, R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertem
C1-16Alkyl, C2-16Alkenyl, C2-16Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 und Pseudohalogen;
R8, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertes C1-8Alkyl, C2-8Alkenyl, C2-8Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei der/die Substituent(en) gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, -OH und Pseudohalogen;
n 0, 1, 2 oder 3
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Racemate, Enantiomere, Diastereomere und Gemische, sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2.) Verbindungen nach Anspruch 1, worin W C-R4 bedeutet.
3.) Verbindungen nach Anspruch 1 - 2, wobei Rb e eiinn R Reesstt a auussggeewwählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, -F, -Cl, Methyl und Ethyl bedeutet.
4.) Verbindungen nach Anspruch 1 - 3, wobei Ra, Rc jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor; oder ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-2Alkyl, C2Alkenyl, C2Alkinyl, C3-6Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei der/die Substituenten gleich oder verschieden sein können und ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8C(O)NR9R10, -NR8C(O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -NOR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10,
-OSO2NR8R9 und Pseudohalogen bedeuten.
5.) Verbindungen nach Anspruch 1 - 4, wobei Ra, Rc jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
6.) Verbindungen nach Anspruch 1 - 5, wobei
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes
C1-3Alkyl, C2-3Alkenyl oder C2-3-Alkinyl, oder R1 und R2 gemeinsam eine gesättigte oder teilweise ungesättigte 2-5-gliedrige
Alkylbrücke bilden, in der eine -CH2- Gruppe durch O, S, -NR8 bzw. eine -CH-
Gruppe durch N ersetzt sein kann; bedeuten.
7.) Verbindungen nach Anspruch 1 - 6, wobei
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, F, Cl, Br, O-Propargyl, CN, Methylthio, CONH2, Ethinyl, Propinyl, Butinyl oder Allyl bedeutet.
8.) Verbindungen nach Anspruch 1 - 7, wobei
Qi Piperazinyl oder Homopiperazinyl bedeutet.
9.) Verbindung der Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel.
10.) Verbindung der Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Arzneimittel mit antiproliferativer Wirkung.
11.) Verwendung einer Verbindung der Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, bakteriellen und viralen Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulärer Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, sowie chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen.
12.) Verwendung einer Verbindung der Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Polo-like Kinasen.
13.) Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Polo-like Kinase PLKl ist.
14.) Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von auf Überexpression der Polo-like Kinasen, beruhenden Tumorerkrankungen.
15.) Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, bakteriellen und viralen Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulärer Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, sowie chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 verabreicht.
16.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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