EP1771417A1 - Substituierte 3-phenylpiperidin-derivate - Google Patents

Substituierte 3-phenylpiperidin-derivate

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Publication number
EP1771417A1
EP1771417A1 EP05764226A EP05764226A EP1771417A1 EP 1771417 A1 EP1771417 A1 EP 1771417A1 EP 05764226 A EP05764226 A EP 05764226A EP 05764226 A EP05764226 A EP 05764226A EP 1771417 A1 EP1771417 A1 EP 1771417A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methoxyphenyl
piperidin
hydroxy
methanone
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05764226A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg Holenz
Helmut Buschmann
Michael Finkam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1771417A1 publication Critical patent/EP1771417A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to substituted 3-phenylpiperidine derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these substances for the production of medicaments, preferably for the treatment of pain.
  • Classic opioids such as morphine are effective in the treatment of severe to severe pain. Their use is, however, by the known side effects, eg. As respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development, limited. In addition, they are less effective in the case of neuropathic or incidental pain, in particular tumor patients.
  • tramadol occupies a special position, as tramadol differs in its spectrum of side effects from classical opioids (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical application, 228-230, Wiley 2002 ). Starting from tramadol, it has now surprisingly been found that the replacement of the cyclohexyldimethylamino group by a nitrogen-substituted piperidine leads to pain-active substances.
  • WO 0039091 discloses 3- (3-methoxyphenyl) -1- (phenylmethyl) -3-piperidinol as an intermediate in the synthesis of bisaryl piperidines.
  • the piperidine nitrogen is provided with a benzyl protective group, wherein functionalizations of the benzyl group are not described.
  • 3- (3-methoxyphenyl) -1- (phenylmethyl) - called 3-piperidinol is also in DE 31497023.
  • the object of the invention was to find new structures which have corresponding physiological activities with regard to analgesia.
  • Other objects were to find active substances which are also suitable for use as antiarrhythmic and / or antiemetic and / or nootropic (neurotropic) and / or for the treatment / therapy of cardiovascular diseases and / or urinary incontinence and / or diarrhea and / or pruritus and / or alcohol and / or drug and / or drug dependence and / or inflammation and / or for the treatment of depression and / or to increase vigilance and / or libido.
  • R 1 is C (O) R 3 or CH 2
  • R 4 is C 1-3 -alkyl or H is
  • R 3 is aryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; thiophenyl,
  • Fluorenyl, tetralinyl, indanyl or anthracenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Thiophenyl, benzothiophenyl, benzofuranyl or furyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, thiophenyl or furyl bridged via a (CHR 5 ) n group or a (CH 2 ) n O group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where n 1, 2, 3; stands;
  • R 5 is H, d-3 alkyl, phenyl or benzyl, each unsubstituted or substituted one or more times, is,
  • R 3 represents aryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, thiophenyl or furyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; aryl bridged via a CHR 5 group or a CH 2 O group, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • R 3 is phenyl or naphthyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted, unsubstituted thiophenyl or furyl; via a CHR 5 group or a CH 2 O- Group bridged phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted, stands.
  • R 4 is mono- or poly-substituted phenyl, naphthyl, fluorenyl, indanyl or anthracenyl; Thiophenyl, or furyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl bridged by a CHR 5 group or a CH 2 O group, monosubstituted or polysubstituted.
  • R 4 is mono- or polysubstituted phenyl, naphthyl; Thiophenyl, or furyl, unsubstituted; phenyl which is bridged via a CHR 5 group or a CH 2 O group and is monosubstituted or polysubstituted,
  • the Razemats in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids or cations.
  • the compounds of the invention have a pronounced affinity for the L-type Ca channel. They are therefore effective against pain (Analgesics - from chemistry and pharmacology to clinical application, pp. 353-378, Wiley 2002), enhance the effect of other analgesics (Methods Find.Exp. Clin Pharmacol 2000 Dec, 22, 741-745 Indian J. Exp. Biol.
  • C j _3-alky In the context of this invention, acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which may be branched or straight-chained and unsubstituted or mono- or polysubstituted, with 1, 2 or 3 C atoms, ie C ⁇
  • substituted in the context of "alkyl” means the substitution of one or more hydrogen radicals by F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl , NH-cycloalkyl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (cycloalkyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, S-cycloalkyl, S-alkyl-OH, S-- Alkyl-SH, OH, O-alkyl,
  • a substituent may also be substituted for its part; for example, -Oalkyl also includes -O-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -OH. Preference is given to substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, CF 3 , NH 2 , OH, COOH, 0O, OCH 3 , NO 2 , COCH 3 , COOCH 3 , COOC 2 H 5 or N ( CH 3 ) 2 .
  • alkyl is selected from the group comprising methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl.
  • aryl in the context of this invention means carbocyclic ring systems having at least one aromatic ring, but without heteroatoms in only one of the rings, including phenyls, naphthyls and phenanthrenyls, fluoranthenyls, fluorenyls, Indanyle and Tetralinyle.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl. Particularly advantageous are phenyl or naphthyl radicals.
  • heteroaryl represents a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or may be monosubstituted or polysubstituted; in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl.
  • the heterocycle may also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur. It is preferred that the
  • Heteroaryl radical is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthaloyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazoyl, Pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl or oxadiazolyl, wherein the bond to the compounds of general structure I via any
  • aryl and “heteroaryl” are understood as meaning “monosubstituted or polysubstituted” the one or more, for example two, three, four or five times, preferably one or two, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-cycloalkyl, NH-alkyl -OH, N (alkyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (cycloalkyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO 2 , SH, S-alkyl, S- Cycloalkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S
  • the Mehrfach ⁇ substitution takes place with the same or different substituents. Preference is given to substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , OH, COOH, OCF 3 , CF 3 , OCH 3 , NO 2 , OCOCH 3 , COOCH 3 , COOC 2 H 5 or N ( CH 3 ) 2 .
  • salt means any form of the active ingredient according to the invention in which it assumes an ionic form or is charged and is coupled with a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • a counterion a cation or anion
  • salts of the active ingredient with other molecules and ions in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • they include (and this is also a preferred embodiment of this invention) physiologically acceptable salts, especially physiologically acceptable salts with cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids or else a salt formed with a physiologically acceptable acid or a physiologically acceptable cation ,
  • physiologically acceptable salt with anions or acids is understood as meaning salts of at least one of the compounds according to the invention-usually nitrogen-protonated-as a cation having at least one anion which is physiologically-in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible.
  • physiologically acceptable acid namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids, which are physiologically compatible - in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically tolerated salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, Fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulphonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, Phosphoric acid, maleic acid, malonic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • Particularly preferred is the hydrochloride salt.
  • physiologically compatible salt with cations or bases refers to salts of at least one of the compounds according to the invention-usually a (deprotonated) acid-as an anion having at least one, preferably inorganic, cation which is physiologically-in particular when used in humans and / or mammalian.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also ammonium salts, but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the substances according to the invention are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one inventive substituted 3-phenylpiperidine derivative, and optionally suitable additives and / or adjuvants and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention contain, in addition to at least one substituted 3-phenylpiperidine derivative according to the invention, optionally suitable additives and / or adjuvants, as well as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, perorally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the mouth the eyes, to be applied.
  • parenterally intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the mouth the eyes, to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • 3-phenylpiperidine derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration-promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the 3-phenylpiperidine derivatives according to the invention with a delay.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one inventive 3-phenylpiperidine derivative is applied.
  • a contained 3-phenylpiperidine derivative according to the invention is present as a pure enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the enantiomers.
  • a substituent contains one or more further stereocenters, to use pure diastereomers or non-equimolar or equimolar mixtures of the diastereomers.
  • Another object of the invention is the use of a 3-phenylpiperidine derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention is the use of a inventive 3-phenylpiperidine derivative in combination with another
  • An analgesic for example an opioid, for the manufacture of a medicament for Treatment of pain, especially acute, neuropathic or chronic pain.
  • substituted 3-phenylpiperidine derivatives of general formula I are suitable for use as antiarrhythmic, antiemetic, nootropic (neurotropic), for the treatment / therapy of cardiovascular diseases, urinary incontinence, diarrhea, pruritus, hypertension, Alcohol and / or drug and / or drug dependence, inflammation, for the treatment of depression, to increase vigilance and libido increase.
  • the invention therefore also relates to the use of a substituted 3-phenylpiperidine derivative of general formula I for the preparation of a medicament for use as antiarrhythmic, antiemetic, nootropic (neurotropic), for the treatment / therapy of cardiovascular diseases, urinary incontinence, diarrhea, pruritus, hypertension , Alcohol and / or drug and / or drug dependence, inflammation, for the treatment of Depres ⁇ sions, Vigilanzslessness and libido increase.
  • substituted 3-phenylpiperidine derivatives according to the invention which are used for the production of a medicament for the treatment of pain, in particular acute, neuropathic or chronic pain, depression, for the treatment of cardiovascular diseases, urinary incontinence, diarrhea, pruritus, hypertension, alcohol and drug abuse, drug dependence, inflammation, for use as an antiarrhythmic, antiemetic, nootropic or for vigilance and libido enhancement, selected from the following group:
  • Another object of the invention are methods for preparing the inventive 3-phenylpiperidine derivatives.
  • N-benzyl-piperidone is reacted with a 3-alkyloxyphenyl halide and a metal or organometallic compound, for example magnesium or n-BuLi, in a suitable solvent, for example diethyl ether or THF, to give a 1-benzyl - 3- (3-alkoxy-phenyl) -piperidin-3-ol compound reacted.
  • a suitable solvent for example diethyl ether or THF
  • the stationary phase used for the column chromatography was silica gel 60 (0.040-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.
  • Example 1 was prepared according to general procedure A from 2-fluorobenzoyl chloride and
  • Example 2 was prepared according to general procedure A from 3-fluorobenzoyl chloride and
  • Example 3 was prepared according to general procedure A from 4-fluorobenzoyl chloride and
  • Example 4 was prepared according to general procedure A from 2,3-difluorobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 5 (2,5-Difluorophenyl) - [3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) -piperidin-1-yl] -methanone
  • Example 5 was prepared according to general procedure A from 2,5-difluorobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 6 was prepared according to general procedure A from 3,5-difluorobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 7 was prepared according to general procedure A from 3,4-dichlorobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 8 was prepared according to general procedure A from 3-methylbenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 9 was prepared according to general procedure A from 4-methylbenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 11 [3-Hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) -piperidin-1-yl] - (4-methoxyphenyl) -methanone
  • Example 11 was prepared according to general procedure A from 4-methoxybenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidine-3-o! produced.
  • Example 12 was prepared according to general procedure A from 4-cyanobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 13 was prepared according to general procedure A from furan-2-carbonyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 14 [3-Hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) -piperidin-1-yl] -thiophen-2-yl-methanone
  • Example 14 was prepared according to general procedure A from thiophene-2-carbonyl chloride and 3- (3-methoxy -phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 15 was prepared according to general procedure A from phenoxyacetyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 16 was prepared according to general procedure A from 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 17 was prepared according to general procedure A from 4-nitrobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 18 was prepared according to general procedure A from 4-nitrobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 18 was prepared according to general procedure A from 4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 19 was prepared according to general procedure A from 4-chlorobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 20 was prepared according to general procedure A from 2-bromobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 21 was prepared according to general procedure A from 3-bromobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 22 was prepared according to general procedure A from 4-bromobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 23 was prepared according to general procedure A from 2,6-difluorobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 24 (2,4-Dichlorophenyl) - [3-hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) -piperidin-1-yl] -methanone
  • Example 24 was prepared according to general procedure A from 2,4-dichlorobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 25 was prepared according to general procedure A from 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 26 was prepared according to general procedure A from acetic acid 2-chlorocarbonyl-phenyl ester and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 27 was prepared according to general procedure A from phenylacetyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 28 was prepared according to general procedure A from naphthalene-2-carbonyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 29 was prepared according to general procedure A from diphenylacetyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 30 was prepared according to general procedure A from 4-methyl-3-nitrobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 31 [3-Hydroxy-3- (3-methoxyphenyl) -piperidin-1-yl] - (4-iodophenyl) -methanone
  • Example 31 was prepared according to general procedure A from 4-iodobenzoyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 32 was prepared according to general procedure B from example 2.
  • Example 33 was prepared according to general procedure B from Example 3.
  • Example 34 was prepared according to general procedure B of example 22.
  • Example 35 was prepared according to general procedure B of example 23.
  • Example 36 was prepared according to general procedure B from Example 6.
  • Example 37 was prepared according to general procedure B from Example 7.
  • Example 38 was prepared according to general procedure B of example 8.
  • Example 39 was prepared according to general procedure B of example 8.
  • Example 39 was prepared according to general procedure B of Example 9.
  • Example 40 was prepared according to general procedure B of example 10.
  • Example 41 was prepared according to general procedure B of Example 15.
  • Example 43 was prepared according to general procedure B of example 11.
  • Example 44 was prepared according to general procedure B of example 12.
  • Example 45 was prepared according to general procedure B of Example 13.
  • Example 46 was prepared according to general procedure B of example 14.
  • Example 47 was prepared according to general procedure B of example 27.
  • Example 48 was prepared according to general procedure B of Example 29.
  • Example 49 hydrochloride was prepared according to general procedure B of example 21.
  • Example 50 was prepared according to general procedure B of example 30.
  • Example 51 was prepared according to general procedure B of Example 18.
  • Example 52 was prepared according to general procedure B of example 25.
  • Example 53 was prepared according to general procedure A from 3-phenyl-propionyl chloride and 3- (3-methoxy-phenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 54 was prepared according to general procedure A from 3-fluorobenzoyl chloride and 3- (3-hydroxyphenyl) -piperidin-3-ol.
  • Example 55 (4-Fluorophenyl) - [3-hydroxy-3- (3-hydroxyphenyl) -piperidin-1-yl] -methanone
  • Example 55 was prepared according to general procedure A from 4-fluorobenzoyl chloride and 3- (3-hydroxyphenyl) -piperidin-3-ol.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln, vorzugsweise zur Behandlung von Schmerz.

Description

Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
Die Erfindung betrifft substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln, vorzugsweise zur Behandlung von Schmerz.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen¬ schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen, z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung, limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Unter den Opioiden, die sich in der Behandlung von Schmerz in der Anwendung befinden, nimmt Tramadol eine Sonderstellung ein, da sich Tramadol in seinem Nebenwirkungsspektrum von den klassischen Opioiden unterscheidet (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical application, 228-230, Wiley 2002). Ausgehend von Tramadol wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass das Ersetzen der Cyclohexyldimethylamino-Gruppe durch ein am Stickstoff substituiertes Piperidin zu schmerzaktiven Substanzen führt.
Tramadol
Aus der Klasse der substituierten 3-Phenylpiperidin-Derivate ist bislang nur ein Derivat aus der Literatur bekannt. WO 0039091 offenbart 3-(3-Methoxyphenyl)-1- (phenylmethyl)-3-piperidinol als Zwischenprodukt bei der Synthese von Bisarylpiperidinen. In dieser Verbindung ist der Piperidin-Stickstoff mit einer Benzyl- Schutzgruppe versehen, wobei Funktionalisierungen der Benzylgruppe nicht beschrieben sind. Auch in DE 31497023 wird 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(phenylmethyl)- 3-piperidinol als Zwischenprodukt genannt.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Strukturen aufzufinden, die entsprechende physiologische Wirksamkeiten in Hinblick auf Analgesie aufweisen. Weitere Aufgaben bestanden darin, Wirkstoffe zu finden, die sich auch zur Verwendung als Antiarrhythmikum und/oder Antiemetikum und/oder Nootropikum (Neurotropikum) und/oder zur Behandlung/Therapie von cardiovaskulären Erkrankungen und/oder Harninkontinenz und/oder Diarrhöe und/oder Pruritus und/oder Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit und/oder Entzündungen und/oder zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Vigilanzsteigerung und/oder Libido- Steigerung eignen.
Gegenstand der Erfindung sind daher 3-Phenylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 für C(O)R3 oder CH2R4 steht R2 für Ci-3-Alkyl oder H steht R3 für Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Thiophenyl,
Benzothiophenyl, Benzofuranyl oder Furyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine (CHR5)n-Gruppe oder eine (CH2)nO-Gruppe verbrücktes Aryl, Thiophenyl oder Furanyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, mit n = 1 , 2, 3; steht; R4 für einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl; Naphthyl, Fluoranthenyl,
Fluorenyl, Tetralinyl, Indanyl oder Anthracenyl, unsubstituert oder einfach oder mehrfach substituiert; Thiophenyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl oder Furyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine (CHR5)n- Gruppe oder eine (CH2)nO-Gruppe verbrücktes Aryl, Thiophenyl oder Furyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, mit n = 1 , 2, 3; steht;
R5 für H, d-3-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der
Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate, worin R3 für Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Thiophenyl oder Furyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine CHR5- Gruppe oder eine CH2O-Gruppe verbrücktes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
Besonders bevorzugt sind substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate, worin R3 für Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, unsubstituiertes Thiophenyl oder Furyl; über eine CHR5-Gruppe oder eine CH2O- Gruppe verbrücktes Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
Außerdem bevorzugt sind substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate, worin R4 für einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Indanyl oder Anthracenyl; Thiophenyl, oder Furyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine CHR5-Gruppe oder eine CH2O-Gruppe verbrücktes Aryl, einfach oder mehrfach substituiert, steht.
Besonders bevorzugt sind substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate, worin R4 für einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Naphthyl; Thiophenyl, oder Furyl, unsubstituiert; über eine CHR5-Gruppe oder eine CH2O-Gruppe verbrücktes Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert, steht,
Weiterhin bevorzugt sind 3-Phenylpiperidin-Derivate, worin R2 für Methyl oder H steht.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate aus der Gruppe (2-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
(3-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (4-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,3-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,5-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3,5-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
(3,4-Dichlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-m-tolyl-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-p-tolyl-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(3-trifluormethylphenyl)- methanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-methoxyphenyl)-methanon 4-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidine-1-carbonyl]-benzonitril Furan-2-yl-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-thiophen-2-yl-methanon 1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2-phenoxy-ethanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- methanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon (4-Chlor-3-nitrophenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]- methanon
(4-Chlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (4-Brompheπyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
(2,6-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,4-Dichlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]- methanoπ Essigsäure-2-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1- carbonyl]phenylester
1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2phenyl-ethanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-naphthalen-2-yl-methanon 1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yi]-2,2-diphenyl-ethanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-methyl-3-nitrophenyl)- methanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-iodphenyl)-methanon 1-(3-Fluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Fluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1 -(4-Brom-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
1-(2,6-Difluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3,5-Difluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(3-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-nitro-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Methoxy-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 4-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-benzonitril; Hydrochlorid
1-Furan-2-ylmethyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-thiophen-2-ylmethyl-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -phenethyl-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
1-(2,2-Diphenyl-ethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3-Brom-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methyl-3-nitro-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Chlor-3-nitro-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol;
Hydrochlorid
1 -[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-3phenyl-propan-1 -on (2-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (4-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Affinität zum L-Typ- Ca-Kanal auf. Sie sind daher wirksam gegen Schmerzen (Analgesics - from chemistry and pharmacology to clinical application, S. 353-378, Wiley 2002), verstärken den Effekt weiterer Analgetika (Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2000 Dec, 22, 741-745; lndian J. Exp. Biol. 2001 Jul;.39, 636-642) und eignen sich darüber hinaus auch zur Verwendung als Antiarrhythmikum und/oder Antiemetikum und/oder Nootropikum (Neurotropikum) und/oder zur Behandlung/Therapie von cardiovaskulären Erkrankungen und/oder Harninkontinenz und/oder Diarrhöe und/oder Pruritus und/oder Bluthochdruck und/oder Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit und/oder Entzündungen und/oder zur
Behandlung von Depressionen und/oder zur Vigilanzsteigerung und/oder Libido- steigerung. Der Ausdruck "C-j_3-Alky!" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen, d.h. C<|_3-Alkanyle, C2_3-Alkenyle und C2_3-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH- Cycloalkyl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl- Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O- Alkyl-OH, CHO, CC=O)C1 -6-AIk^, C(=S)C1.6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)C1. 6-Alkyl-Aryl, C(=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)- Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, =O, =S, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl- Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6-Alkyl)2, Si(C1.6-Alkyl)3, Si(C3.8-Cycloalkyl)3, Si(CH2-C3. 3-Cycloalkyl)3, Si(Phenyl)3, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind. So ist es erfindungsgemäß möglich, dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2 H ZU substituierten. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Ggf. kann ein Substituent auch seinerseits substituiert sein; so umfaßt -OAlkyl u.a. auch -0-CH2-CH2-O-CH2- CH2-OH. Bevorzugt sind Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, -CN, CF3, NH2, OH, COOH, =0, OCH3, NO2, COCH3, COOCH3, COOC2H5 oder N(CH3)2. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl umfaßt.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung carbocyclische Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in nur einem der Ringe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Phenanthrenyle, Fluoranthenyle, Fluorenyle, Indanyle und Tetralinyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Besonders vorteilhaft sind Phenyl- oder Naphthyl-Reste.
Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der
Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.
In Bezug auf "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- vier- oder fünffache, vorzugsweise die ein- oder zweifache, Substitution eines bzw. mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S- Cycloalkyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(^)C1.6-Alkyl, C(=S)C1-6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)-C1.6-Alkyl-Aryl, CC=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH- Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heteroaryl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfach¬ substitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Bevorzugt sind Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, -CN, NH2, OH, COOH, OCF3, CF3, OCH3, NO2, OCOCH3, COOCH3, COOC2H5 oder N(CH3)2.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, vorzugsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Phosphorsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3-Phenylpiperidin- Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten 3-Phenylpiperidin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 3-Phenylpiperidin-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 3- Phenylpiperidin-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 3-Phenylpiperidin-Derivats appliziert.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes 3-Phenylpiperidin-Derivat als reines Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Enantiomere vor. Grundsätzlich ist es auch möglich, wenn ein Substituent ein oder mehrere weitere Stereozentren enthält, reine Diastereomere oder nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomeren einzusetzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungs- gemäßen 3-Phenylpiperidin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungs- gemäßen 3-Phenylpiperidin-Derivats in Kombination mit einem weiteren
Analgetikum, beispielsweise einem Opioid, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die substituierten 3-Phenylpiperidin- Derivate der allgemeinen Formel I sich zur Verwendung als Antiarrhythmikum, Anti- emetikum, Nootropikum (Neurotropikum), zur Behandlung/Therapie von cardio- vaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Bluthochdruck, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit, Entzündungen, zur Behandlung von Depressionen, zur Vigilanzsteigerung und Libidosteigerung eignen.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten 3- Phenylpiperidin-Derivats der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Antiarrhythmikum, Antiemetikum, Nootropikum (Neurotropikum), zur Behandlung/Therapie von cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Bluthochdruck, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit, Entzündungen, zur Behandlung von Depres¬ sionen, zur Vigilanzsteigerung und Libidosteigerung.
Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen substituierten 3- Phenylpiperidin-Derivate, die zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, von Depressionen, zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Bluthochdruck, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit, Entzündungen, zur Verwendung als Antiarrythmikum, Antiemetikum, Nootropikum oder zur Vigilanz- und Libidosteigerung verwendet werden, ausgewählt aus folgender Gruppe:
(2-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
(3-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (4-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
(2,3-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,5-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3,5-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-m-tolyl-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-p-tolyl-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(3-trifIuormethylphenyl)- methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-methoxyphenyl)-methanon
4-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidine-1-carbonyl]-benzonitril Furan-2-yl-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-thiophen-2-yl-methanon 1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2-phenoxy-ethanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- methanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon (4-Chlor-3-nitrophenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]- methanon (4-Chlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
(2-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (4-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,6-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,4-Dichlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]- methanon
Essigsäure-2-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1- carbonyl]phenylester 1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2phenyl-ethanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-naphthalen-2-yl-methanon 1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2,2-diphenyl-ethanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-methyl-3-nitrophenyl)- methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-iodphenyl)-methanon
1-(3-Fluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidiπ-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Fluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Brom-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(2,6-Difluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3,5-Difluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(3-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -(3-trifluormethyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-nitro-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Methoxy-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 4-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-benzonitril; Hydrochlorid
1-Furan-2-ylmethyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-thiophen-2-ylmethyl-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -phenethyl-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(2,2-Diphenyl-ethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3-Brom-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methyl-3-nitro-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Chlor-3-nitro-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1 -[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-3phenyl-propan-1 -on
(2-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (4-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-Phenylpiperidin-Derivate.
Ib Ia
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3-Phenylpiperidin-Derivate wird N-Benzyl- Piperidon mit einem 3-Alkyloxyphenylhalogenid und einem Metall oder einer metallorganischen Verbindung, beispielsweise Magnesium oder n-BuLi, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether oder THF, zu einer 1-Benzyl- 3-(3-alkoxy-phenyl)-piperidin-3-ol-Verbindung umgesetzt. Die Benzylgruppe wird durch Hydrierung an einem Katalysator, beispielsweise Pd/C, entfernt. Durch Umsetzung mit Säurechloriden der allgemeinen Formel R3(CO)CI unter Zugabe von Base, beispielsweise Triethylamin, erhält man erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, die durch Reduktion der Ketogruppe, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ib umgesetzt werden können.
Beispiele:
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein. Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol
In einem Dreihalskolben mit Kühler, Innenthermometer und Tropftrichter wurden unter Stickstoffatmosphäre 4,22 g Mg in 50 ml THF und einem Körnchen I2 vorgelegt. Unter Rührung wurde auf 500C erwärmt und innerhalb von 30 min 22,1 ml 3-Bromanisol in 50 ml THF zugetropft. Anschließend wurde weitere 30 min bei 700C gerührt. Nach Abkühlung mit Eis auf 5°C wurden 22,34 g N-Benzyl-Piperidon in 100 ml THF in 60 min zugetropft. Bei Raumtemperatur wurde 15 h weitergerührt. Zur Hydrolyse wurden 400 ml 10 % NH4HSO4-Lösung zugegeben, mit verdünnter
HCl angesäuert und anschließend mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit verdünnter HCl extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit NaOH alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt. Ausbeute 35,05 g
3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol
32,41 g 1-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol wurde in Methanol gelöst und mit 12,4 g 32% HCI-Lösung auf pH 6 gestellt. Unter Stickstoffatmosphäre wurden 3,3 g Pd/C 10% (in gekühltem Methanol) zugegeben. Bei 5 bar H2-Druck wurde über Nacht hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Filtererde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in H2O aufgenommen, mit NaOH alkalisch gestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 20,92 g
1-Benzyl-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-piperidin-3-ol
In einem Dreihalskolben mit Kühler, Innenthermometer und Tropftrichter wurden unter Stickstoffatmosphäre 0,583 g Mg in 40 ml THF und einem Kömchen I2 vorgelegt. Unter Rührung wurde auf 500C erwärmt und innerhalb von 30 min 5,14 g 2-(3-Bromphenoxy)-tetrahydropyran in 50 ml THF zugetropft. Anschließend wurde weitere 60 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung 15°C wurden 4,83 g N-Benzyl- Piperidon in THF zugetropft. Bei Raumtemperatur wurde 15 h weitergerührt. Zur Hydrolyse wurden 50 ml gesättigte NH4HSO4-Lösung zugegeben, die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden eingeengt. Ausbeute: 9,24 g
1 -Benzyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-ol
8,64 g 1-Benzyl-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-piperidin-3-ol wurden in 30 ml
Ethanol gelöst und mit 8,9 ml HCl versetzt. Nach 60 h Rühren wurde das
Lösungsmittel entfernt.
Ausbeute: 6 g
3-(3-Hydroxy-phenyl)-piperidin-3-ol
2,7 g 1-Benzyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin-3-ol wurden in Methanol gelöst. Unter
Stickstoffatmosphäre wurden 2,5 g Pd/C 10% (in gekühltem Methanol) zugegeben.
Bei 5 bar H2-DmCk wurde über Nacht hydriert. Anschließend wurde der Katalysator über Filtererde abgetrennt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 1 ,61 g
Allgemeine Vorschrift A:
Zur Herstellung der Amide wurden 14,47 mmol eines entsprechenden Säurechlorids in 10 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 19,2 mmol Triethylamin und einer Spatelspitze DMAP (N,N-Dimethylaminopyridin) wurden unter Eiskühlung 9,6 mmol des Amins in Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 20ml NH4CI versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung über MgSO4 wurde das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, n-Hexan/Ethylacetat 1 :10).
Allgemeine Vorschrift B: Zur Reduktion der Ketogruppe wurden 0,452 g Lithiumaluminiumhydrid unter
Stickstoffatmosphäre in 50 ml THF vorgelegt und langsam 0,528 g AICb zugegeben.
Nach 45 min Rühren wurden 3,3 mmol des entsprechenden Amids in 50 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h refluxiert, mit 50 ml verdünnter NaOH versetzt und weitere 15 h gerührt. Das Gemisch wurde dreimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.
Zur Fällung des HCI-Salzes wurde das Produkt in 25 ml Ether aufgenommen und mit
0,386 ml Trimethylsilylchlorid versetzt. Nach 30 min Rühren im Eisbad wurde das
Produkt abgesaugt.
Beispiel 1
(2-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 1 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 2-Fluorbenzoylchlorid und
3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 2
(3-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 2 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3-Fluorbenzoylchlorid und
3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 3
(4-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 3 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Fluorbenzoylchlorid und
3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 4
(2,3-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 4 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 2,3-Difluorbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt. Beispiel 5 (2,5-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 5 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 2,5-Difluorbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 6 (3,5-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 6 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3,5-Difluorbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 7 (3,4-Dichlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 7 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3,4-Dichlorbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 8 [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-m-tolyl-methanon
Beispiel 8 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3-Methylbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 9 [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-p-tolyl-methanon
Beispiel 9 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Methylbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 10
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(3-trifluormethylphenyl)- methanon Beispiel 10 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3-
Trifluormethylbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 11 [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-methoxyphenyl)-methanon Beispiel 11 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Methoxybenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-o! hergestellt.
Beispiel 12 4-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidine-1-carbonyl]-benzonitril
Beispiel 12 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Cyanobenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 13 Furan-2-yl-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 13 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus Furan-2-carbonylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 14 [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-thiophen-2-yl-methanon Beispiel 14 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus Thiophen-2- carbonylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 15 1 -[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-2-phenoxy-ethanon
Beispiel 15 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus Phenoxyacetylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 16 [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- methanon
Beispiel 16 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3,4,5- Trimethoxybenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 17
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon
Beispiel 17 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Nitrobenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt. Beispiel 18
(4-Chlor-3-nitrophenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]- methanon
Beispiel 18 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Chlor-3- nitrobenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 19 (4-Chlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 19 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Chlorbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 20 (2-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 20 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 2-Brombenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 21 (3-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 21 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3-Brombenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 22 (4-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 22 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Brombenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 23 (2,6-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 23 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 2,6-Difluorbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 24 (2,4-Dichlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon Beispiel 24 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 2,4-Dichlorbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 25 (3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]- methanon
Beispiel 25 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3,5- Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 26
Essigsäure-2-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-carbonyl]phenylester
Beispiel 26 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus Essigsäure-2- chlorcarbonyl-phenylester und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 27
1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2phenyl-ethanon
Beispiel 27 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus Phenylacetylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 28
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-naphthalen-2-yl-methanon
Beispiel 28 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus Naphtalin-2- carbonylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 29
1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2,2-diphenyl-ethanon
Beispiel 29 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus Diphenylacetylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 30
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-methyl-3-nitrophenyl)- methanon
Beispiel 30 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Methyl-3- nitrobenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt. Beispiel 31 [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-iodphenyl)-methanon
Beispiel 31 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-lodbenzoylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 32
1-(3-Fluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 32 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 2 hergestellt.
Beispiel 33
1-(4-Fluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 33 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 3 hergestellt.
Beispiel 34
1-(4-Brom-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 34 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 22 hergestellt.
Beispiel 35 1 -(2,6-Difluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 35 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 23 hergestellt.
Beispiel 36
1-(3,5-Difluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid Beispiel 36 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 6 hergestellt.
Beispiel 37
1-(3,4-Dichlor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 37 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 7 hergestellt.
Beispiel 38
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(3-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 38 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 8 hergestellt. Beispiel 39
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 39 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 9 hergestellt.
Beispiel 40
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 40 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 10 hergestellt.
Beispiel 41 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 41 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 15 hergestellt.
Beispiel 42
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-nitro-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid Beispiel 42 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 17 hergestellt.
Beispiel 43
1-(4-Methoxy-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 43 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 11 hergestellt.
Beispiel 44
4-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-benzonitril;
Hydrochlorid
Beispiel 44 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 12 hergestellt.
Beispiel 45
1-Furan-2-ylmethyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 45 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 13 hergestellt.
Beispiel 46
3-(3-Methoxyphenyl)-1-thiophen-2-ylmethyl-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 46 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 14 hergestellt.
Beispiel 47 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -phenethyl-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 47 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 27 hergestellt.
Beispiel 48 1 -(2,2-Diphenyl-ethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 48 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 29 hergestellt.
Beispiel 49
1-(3-Brom-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid Beispiel 49 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 21 hergestellt.
Beispiel 50
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methyl-3-nitro-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 50 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 30 hergestellt.
Beispiel 51
1-(4-Chlor-3-nitro-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 51 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 18 hergestellt.
Beispiel 52
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
Beispiel 52 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift B aus Beispiel 25 hergestellt.
Beispiel 53
1 -[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-3phenyl-propan-1 -on
Beispiel 53 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3-Phenyl-propionylchlorid und 3-(3-Methoxy-phenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Beispiel 54
(2-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 54 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 3-Fluorbenzoylchlorid und 3-(3-Hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol hergestellt. Beispiel 55 (4-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
Beispiel 55 wurde gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus 4-Fluorbenzoylchlorid und 3-(3-Hydroxyphenyl)-piperidin-3-ol hergestellt.
Biologische Daten:
Bindungsuntersuchungen am L-Kalziumkanal Benzothiazepin-Bindungsstelle (Diltiazem-Bindung) Das biologische Membranmaterial wurde aus dem Cerebrocortex der Ratte isoliert. Als Ligand wurde [3H]-cis-(+)-Diltiazem (5 nM im Ansatz) verwendet. Inkubation für 20 Minuten bei 25 0C. Als unspezifische Bindung ist die Radioaktivität definiert, die bei Anwesenheit von (±)-Diltiazem (10"^ M im Ansatz) gemessen wird. Der nicht gebundene Anteil des radioaktiven Liganden wird nach Abschluß der Inkubation mit Hilfe eines Filtrationsprozesses über Whatman Glasfiber GF/B-Membranen abge¬ trennt. Die Membranen werden anschließend nach einem Waschprozeß am ß- Counter vermessen. Die Methode ist in Anlehnung an die Veröffentlichung von Schoemaker und Langer (H. Schoemaker und S.Z. Langer (1985) Eur. J. Pharmacol. 111. 273-277) erstellt worden. Der KD-Wert für diese hoch affine Bindungsstelle wurde mit 4,10 ± 0,75 nM bestimmt (N = 3, d.h. Mittelwerte ± SEM aus 3 unabhängigen Versuchsreihen, die in Dreifach-Parallelversuchen durchgeführt worden sind).

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte 3-Pheny!piperidin-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 für C(O)R3 oder CH2R4 steht
R2 für d-3-Alkyl oder H steht
R3 für Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Thiophenyl,
Benzothiophenyl, Benzofuranyl oder Furyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine (CHR5)n-Gruppe oder eine (CH2)nO-Gruppe verbrücktes Aryl, Thiophenyl oder Furanyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, mit n = 1 , 2, 3; steht;
R4 für einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl; Naphthyl, Fluoranthenyl,
Fluorenyl, Tetralinyl, Indanyl oder Anthracenyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Thiophenyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl oder Furyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine (CHR5)n-
Gruppe oder eine (CH2)nO-Gruppe verbrücktes Aryl, Thiophenyl oder Furyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, mit n = 1 , 2, 3; steht;
R5 für H, Ci-3-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
2. Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 für C(O)R3 steht.
3. Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 für CH2R4 steht.
4. Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Thiophenyl oder Furyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine CHR5-Gruppe oder eine CH2O-Gmppe verbrücktes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
5. Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass worin R3 für Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, unsubstituiertes Thiophenyl oder Furyl; über eine CHR5-Gruppe oder eine CH2O-Gruppe verbrücktes Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
6. Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Indanyl oder Anthracenyl; Thiophenyl, oder Furyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine CHR5-Gruppe oder eine CH2O-Gruppe verbrücktes Aryl, einfach oder mehrfach substituiert, steht.
7. Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Thiophenyl oder Furyl, unsubstituiert; über eine CHR5-Gruppe oder eine CH2O-Gruppe verbrücktes Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert, steht.
8. Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Methyl oder H steht.
9. Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 aus der Gruppe
(2-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (4-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,3-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
(2,5-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3,5-Difluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3,4-Dichlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-m-tolyl-methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-p-tolyl-methanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(3-trifluormethylphenyl)- methanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-methoxyphenyl)-methanon 4-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidine-1-carbonyl]-benzonitril Furan-2-yl-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-thiophen-2-yl-methanon 1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2-phenoxy-ethanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-nitrophenyl)-methanon
(4-Chlor-3-nitrophenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]- methanon
(4-Chlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-methanon
(4-Bromphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,6-Dif!uorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (2,4-Dichlorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]- methanon
Essigsäure-2-[3-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1- carbonyl]phenylester 1 -[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-2phenyl-ethanon
[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-naphthalen-2-yl-methanon 1-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-2,2-diphenyl-ethanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-yl]-(4-methyl-3-nitrophenyl)- methanon [3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-(4-iodphenyl)-methanon
1-(3-Fluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Fluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Brom-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(2,6-Difluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-pipθridin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3,5-Difluor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
1-(3,4-Dichlor-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(3-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -(3-trifluormethyl-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
3-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-nitro-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(4-Methoxy-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 4-[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1-ylmethyl]-benzonitril; Hydrochlorid 1 -Furan-2-ylmethyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
3-(3-Methoxyphenyl)-1-thiophen-2-ylmethyl-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -phenethyl-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(2,2-Diphenyl-ethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3-Brom-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 3-(3-Methoxyphenyl)-1 -(4-methyl-3-nitro-benzyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid
1-(4-Chlor-3-nitro-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-3-ol; Hydrochlorid 1 -[3-Hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin-1 -yl]-3phenyl-propan-1 -on (2-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon (4-Fluorphenyl)-[3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl]-methanon
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
10. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Phenylpiperidin-Derivaten gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Phenyl-piperidin-3-ol-Derivat der allgemeinen Formel Il
I! mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R3C(O)CI umgesetzt wird.
11.Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Phenylpiperidin-Derivaten gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Ketogruppe von 3-Phenyl- piperidin-3-ol-Derivate der allgemeinen Formel Ia
Ia mit geeigneten Reduktionsmitteln, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, reduziert wird.
12 Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes 3-Phenylpiperidin -Derivat 5 gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen
Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner IO Solvate, insbesondere der Hydrate, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete
Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
13. Verwendung eines substituierten 3-Phenylpiperidin-Derivates gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren,
L5 insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen
Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
.0 von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem
Schmerz.
14. Verwendung eines substituierten 3-Phenylpiperidin-Derivates gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren,
.5 insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen
Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; in Kombination mit einem weiteren Analgetikum,
50 beispielsweise einem Opioid, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
15. Verwendung eines substituierten 3-Phenylpiperidin-Derivates gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Antiarrhythmikum, zur Behandlung/Therapie von cardiovaskulären Erkrankungen und/oder Bluthochdruck.
16. Verwendung eines substituierten 3-Phenylpiperidin-Derivates gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Antiemetikum, Nootropikum (Neurotropikum), zur Behandlung/Therapie von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit, Entzündungen, zur Behandlung von Depressionen, zur Vigilanzsteigerung und Libidosteigerung.
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