EP1763500A1 - Nouveaux inhibiteurs de l'angiogenese et leur utilisation pharmaceutique et cosmetique - Google Patents
Nouveaux inhibiteurs de l'angiogenese et leur utilisation pharmaceutique et cosmetiqueInfo
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- EP1763500A1 EP1763500A1 EP05784026A EP05784026A EP1763500A1 EP 1763500 A1 EP1763500 A1 EP 1763500A1 EP 05784026 A EP05784026 A EP 05784026A EP 05784026 A EP05784026 A EP 05784026A EP 1763500 A1 EP1763500 A1 EP 1763500A1
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Definitions
- the invention relates, as new and useful industrial products, to new fumagalone derivatives. It also relates to their method of preparation and their use in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or in cosmetic compositions.
- angiogenesis is the formation of new blood microvessels from already existing vessels. Angiogenesis plays an important role in the development of embryonic tissues but almost never occurs in healthy adult tissues.
- Angiogenesis is also associated with the pathological process of various inflammatory diseases. As such, the inhibition of angiogenesis may have an implication in the treatment and prevention of these diseases. Abnormal angiogenesis is thus involved in various inflammatory diseases. Many groups of researchers have tried to discover new molecules capable of inhibiting angiogenesis, as for example Taylor by application of Protamine (Taylor, S. et al., Nature, 1982, 297, 307) or the use heparin in the presence of cortisone by Folkman (Folkman, J. et al., Science, 1983, 221, 719).
- dysregulation of angiogenesis control is associated with multiple disorders: tumors, hemangiomas (exaggerated angiogenesis) (Creamer, D. et al., Br. J. Dermatol, 1997, 136). (6), 859-865, Jackson, JR et al., FASEB.J, 1997, 11 (6), 457-465), ulcers (deficient angiogenesis).
- steroids have been used for the treatment of hemangiomas, the effectiveness of which is probably due to their antiangiogenic activity.
- TNP-470 AGM 1470 described in patent EP 0 357 061 and its successor, FR-118847 described in patent EP 0 386 667 , are active in many models of angiogenesis and have recognized antitumor activity (Logothetis,
- fumagillin derivatives such as the 6-epifumagillols described in patent EP 0 387 650, also have applications in the inhibition of angiogenesis, the suppression of cell proliferation and immunosuppression. In this case again, their synthesis is done by a semisynthetic process.
- Fumagalone has an inhibitory activity of the enzyme MetAP-2, in vitro, reversibly, by the reaction of the aldehyde group with the histidine 231 of the enzyme MetAP-2, forming an aminal. Fumagalone also exhibits inhibitory activity of endothelial cell proliferation in vivo.
- the applicant has thus invented new compounds of formula (I), derived from fumagalone by developing a synthesis process that provides access to analogs difficult to obtain.
- This synthetic process involves a step of chiral deprotonation.
- the advantage of chiral deprotonation is to obtain an enantiopure product from a compound having a planar element of symmetry.
- the action of a commercial chiral base on a prochiral cyclohexanone allows an asymmetric deprotonation leading to the formation mainly of a chiral enolate.
- the enolate formed is now asymmetrical.
- R 1 represents a radical of structure (a) or of structure (b)
- R 5 , R 6 and R 7 being as defined below;
- R 2 represents a lower alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms
- R 3 represents a lower alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms
- R 4 represents a radical of structure (c), linked by a single bond to cyclohexane which carries it:
- R 4 represents an oxygen atom bound by a double bond to cyclohexane which carries it;
- R 5 represents a hydrogen atom or a methyl radical or a trifluoromethyl radical
- R 6 and R ⁇ represent, independently of one another, a hydrogen atom or trifluoromethyl radical.
- the invention also relates to optical and geometric isomers, salts and mixtures of said compounds of formula (I).
- lower alkyl radical is understood to mean an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, branched or unbranched, and in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-propyl, butyl or isobutyl radical. butyl, pentyl, isopentyl or n-pentyl.
- the compounds of formula (I) more particularly preferred are those for which at least one, and preferably all the conditions below are met:
- R 2 represents an isopentyl radical, and more preferably a 3-methylbutyl radical
- R 3 represents a methyl radical
- the subject of the present invention is also the processes for preparing the compounds of formula (I), or possible isomers, optical and / or geometric, pure or mixed, in all proportions, of said compounds of formula (I), any forms tautomers, or salts of said compounds of formula (I), in particular according to the reaction schemes given in Figures 2 to 4.
- Compound 3 can be converted to 4: 4-hydroxymethylcyclohexanone ketone by deprotection of the acetal in acidic medium, using a Dowex acid resin in H + form, for example.
- the primary alcohol of compound 4 can be protected with a silyl group by using terbutyldimethylsilyl chloride for example, which leads to 5: 4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -cyclohexanone ketone
- the asymmetric deprotonation of 5 provides, after oxidation of the intermediate silyl enol ether, cyclohexenone 6: 4 (S) -4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -cyclohex-2-enone BS
- the present invention relates to a method for the total synthesis of the fumagalone derivatives 10 to 14, 17 and 18 given in FIG. 1, according to the reaction schemes given in FIGS. 3 and 4.
- compound 9 provides the compound 10 2 (S) -3 (S) -4 (S) -3- (1,5-dimethyl-hex-1-enyl) -4-hydroxymethyl -2-methoxy-cyclohexanone by treatment with tetrabutyl ammonium fluoride, for example:
- Oxidation of the alcohol by treatment with an oxidant provides the aldehyde 11: 1 (S) -2 (S) -3 (S) -2- (1,5-Dimethyl).
- an oxidant such as Dess Martin Periodinane
- the compounds according to the invention find an application in the fields of dermatology, in particular, they find applications in the topical and systemic treatment of disorders related to a disorder of angiogenesis, they also find applications outside of dermatology .
- the compounds of general formula (I) exhibit anti-angiogenic biological properties. This activity can be demonstrated in vitro by a method using a commonly accepted biological target of fumagillin and analogous molecules, a methionine aminopeptidase (MetAP-2) identified by Griffith et al. (Griffith, E.C. et al., Chem Biol, 1997, 4 (6), 461-471). The inhibitory activity of various fumagillin derivatives with respect to this enzyme has a good correlation with the antiangiogenic effect.
- MethodAP-2 methionine aminopeptidase
- the biological activity of the compounds is evaluated by measuring their methionine aminopeptidase MetAP-2 inhibitory activity (Li, X., Chang, YH, Biochem Biophys Res Comm 1996, 227, 152 ).
- the biological activity is characterized in this system, by determining the concentration of compound required inhibitor to inhibit 50% of the enzyme activity (IC 50 ).
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) as defined above in a pharmaceutically acceptable carrier.
- the present invention therefore also relates to such a pharmaceutical composition as a medicament intended in particular for the treatment of the aforementioned conditions.
- compositions according to the invention may be carried out orally, parenterally, topically or ocularly.
- the pharmaceutical compositions can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid vesicles or polymers for controlled release.
- compositions may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.
- the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of about 0.001 mg / kg to 500 mg / kg and preferably from about 0.01 mg / kg to 50 mg / kg body weight in 1 to 3 doses. .
- compositions based on compounds according to the invention are intended for the treatment of the skin and the mucous membranes and are in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions. They may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release. These compositions topically can be presented in anhydrous form or in aqueous form according to the clinical indication.
- Eyes are mainly eye drops.
- compositions of the present invention in particular for the topical or ocular route, contain at least one compound of formula (I) as defined above at a concentration preferably of between 0.0001% and 20% and preferably of 0.001%. at 5% relative to the total weight of the composition.
- the subject of the present invention is also, as a medicament, the pharmaceutical compositions as defined above.
- the pharmaceutical compositions of the present invention are particularly suitable for the treatment of conditions related to a disorder of angiogenesis, such as rosacea.
- the compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in the care of the skin or the scalp and in particular for the treatment of acne-prone skin, for the regrowth of hair, the anti-fall, to fight against the greasiness of the skin or the hair, in the protection against the harmful effects of the sun or in the treatment of the physiologically dry skins, to prevent and / or fight against the photo-induced aging or chronological.
- the present invention therefore also relates to a cosmetic composition containing, in a cosmetically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as defined above.
- This cosmetic composition may in particular be in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, a soap or a shampoo .
- the concentration of compound of formula (I) in the cosmetic compositions may be between 0.0001 and 3% by weight relative to the total weight of the composition.
- the compounds according to the invention can also be used in cosmetic compositions for body and hair hygiene.
- the compounds according to the invention can be advantageously used in combination with retinoids, with corticosteroids or estrogens, in combination with anti-free radicals, with ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or derivatives, with salicylic acid derivatives, or with ion channel blockers such as potassium channels or, more particularly for pharmaceutical compositions, in combination with drugs known to interfere with the immune system.
- the pharmaceutical and cosmetic compositions according to the invention may, in addition, contain inert or even pharmacodynamically or cosmetically active additives or combinations of these additives and, in particular:
- antifungal agents agents promoting the regrowth of hair
- compositions according to the invention may also contain flavor enhancers, preservatives, stabilizing agents, moisture regulating agents, pH regulating agents, osmotic pressure modifying agents, emulsifiers, UV-A and UV-B filters, anti-oxidants.
- reaction mixture is then stirred overnight at ambient temperature (RT) and then filtered through Celite. The solid is rinsed with pentane. After evaporation of the solvents, the residue is chromatographed on silica gel (eluent CyH / AcOEt 95/5). 2.7 g (92%) of olefin 2 are thus obtained (colorless oil).
- Ref 2 and 3 Nicolaou, K.C .; Magolda, R.L .; Claremon, D. A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404-1409.
- the aldehyde 11 (50 mg, 188 ⁇ mol) dissolved in THF (1 ml) is treated with CF 3 SiMe 3 (30 ⁇ l, 197 ⁇ mol, 1.05 eq) and TBAF (10 ⁇ l, 0.05 eq) at 0 ° C. After 1 hour at this temperature, the mixture is hydrolyzed by adding a saturated solution of NH 4 Cl. After extraction with ethyl acetate, the organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvents are evaporated. The residue obtained is dissolved in THF (1 mL) and then TBAF (200 ⁇ L, 1 eq) is added.
- reaction medium is hydrolyzed by adding a saturated solution of NH 4 Cl.
- organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvents are evaporated.
- the residue obtained is dissolved in CH 2 Cl 2 (1 mL) and then Dess Martin periodinane (1.6 mL, 770 ⁇ mol, 4 eq) is added.
- the mixture is stirred overnight at 0 ° C. and then hydrolyzed by adding a saturated solution of NaHCO 3 as well as a saturated solution of Na 2 S 2 O 3 .
- the mixture obtained is stirred for 1 h at 0 ° C. and then extracted with CH 2 Cl 2 .
- Dess Martin periodinane (220 ⁇ L, 0.105 mmol, 15% solution, 1.5 eq) is added to a solution of alcohol 16 (30 mg, 0.070 mmol) in CH 2 CI 2 (1 mL). The solution is stirred overnight, and then the reaction is stopped by the successive addition of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (1 mL) and then a saturated aqueous solution of Na 2 S 2 O 3 (1 mL). After extraction with CH 2 Cl 2 and evaporation of the solvents under reduced pressure, the residue is purified on preparative TLC (eluent Hexane / AcOEt 9/1). The aldehyde 17 is obtained in the form of a colorless oil (26 mg, 87%).
- Diketone 12 (10 mg, 30 ⁇ mol) dissolved in THF (0.3 mL) is treated with CF 3 SiMe 3 (5 ⁇ L, 33 ⁇ mol, 1.1 eq) and TBAF (3 ⁇ L, 0.1 eq) at 0 ° C. After 1 h at this temperature, the mixture is hydrolyzed by addition of a 1N solution of HCl. After extraction with ethyl acetate, the organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulphate and the solvents are evaporated. The residue obtained is purified on preparative TLC (CyH / AcOEt: 8/2). Compound 18 is obtained as a colorless oil (3 mg, 25%).
- Cyclohexenone 6 (12 mg, 50 ⁇ mol) dissolved in THF is treated with TBAF (50 ⁇ L, 1 M in THF, 1 eq) for 1 hour at RT. The reaction is stopped by hydrolysis (NH 4 Cl) and extracted with AcOEt. The organic phases are dried (MgSO 4 ) and then the solvents are evaporated under reduced pressure. The residue obtained is dissolved in CH 2 Cl 2 (0.5 mL) then Et 3 N (8 ⁇ L, 60 ⁇ mol) and the DMAP (8 mg, 60 ⁇ mol) are added, together with a solution of the (S) -chloride.
- the hydrazine (5 ml, 103.1 mmol, 2 eq) is added dropwise to the chloride of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl (15 g, 53.7 mmol) in 30 ml of THF at -10 ° C.
- the reaction is stirred at 0 ° C. for 3 h and then hydrolysed.
- the organic phase is washed 3 times with 10 ml of a saturated solution of sodium chloride and then dried over Na 2 SO 4 . After evaporation of the solvent, the solid obtained is dried for 1 h under vacuum (10 mm Hg) over P 2 O 5 .
- the composition is injected into an adult individual at a frequency of 1 to 7 times per week for 1 to 12 months.
- the composition is injected to an adult individual at a frequency of 1 to 7 times per week for 1 to 12 months.
- the composition is injected into an adult individual at a frequency of 1 to 7 times per week for 1 to 12 months.
- the composition is injected to an adult individual at a frequency of 1 to 7 times per week for 1 to 12 months.
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Abstract
L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la fumagalone de Formule générale (I) ainsi qu'à leur méthode de préparation, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou dans des compositions cosmétiques.
Description
NOUVEAUX INHIBITEURS DE L'ANGIOGENESE ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE ET COSMETIQUE
L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux dérivés de la fumagalone. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou dans des compositions cosmétiques.
Il est connu que l'angiogenèse est la formation de nouveaux microvaisseaux sanguins à partir de vaisseaux déjà existants. L'angiogenèse joue un rôle important dans le développement des tissus embryonnaires mais n'intervient pratiquement jamais dans les tissus adultes sains.
Dans des conditions non physiologiques, le développement de nouveaux vaisseaux sanguins peut-être observé. Ce développement peut jouer un rôle bénéfique, comme par exemple, dans le cas de la cicatrisation. Mais son action est le plus souvent néfaste : développement de tumeurs, accompagnement de maladies inflammatoires chroniques. Le rôle de l'angiogenèse est le plus manifeste dans le cas des tumeurs : il a été démontré que, en phase de croissance, les tumeurs avaient absolument besoin du développement de nouveaux vaisseaux sanguins. Bien que le lien entre développement d'une tumeur et angiogenèse ait été proposé par Folkman voici plus de trente ans (Folkman, J., New. Engl. J. Med. 1971, 285, 1182), ce n'est que depuis une dizaine d'années que la possibilité de thérapies antitumorales basées sur le contrôle de l'angiogenèse a été largement acceptée. Actuellement, de nombreuses molécules antiangiogéniques sont en cours d'étude clinique (Norrby, K., APMIS, 1997, 105, 417-437; Arbiser, J.L., J. Am. Acad. Dermatol. 1996, 34(3), 486-497; Fan, T-P.D., TIPS, 1995, 16, 57-66). Ainsi qu'il a été montré récemment, (Boehm, T., Folkman, J. et al. Nature, 1997, 390, 404-407) une thérapie antitumorale basée sur le contrôle de l'angiogenèse est moins susceptible de faire apparaître des phénomènes de résistance.
L'angiogenèse est aussi associée au processus pathologique de différentes maladies inflammatoires. A ce titre, l'inhibition de l'angiogenèse peut avoir une implication dans le traitement et la prévention de ces maladies. Une angiogenèse anormale est ainsi impliquée dans diverses maladies à caractère inflammatoire.
De nombreux groupes de chercheurs ont essayé de découvrir de nouvelles molécules capables d'inhiber l'angiogenèse, comme par exemple Taylor par application de Protamine (Taylor, S. et al., Nature, 1982, 297, 307) ou bien l'utilisation d'héparine en présence de cortisone par Folkman (Folkman, J. et al., Science, 1983, 221, 719).
En dermatologie, il est très largement admis qu'un dérèglement du contrôle de l'angiogenèse est associé à des désordres multiples : tumeurs, hémangiomes (angiogenèse exagérée) (Creamer, D. et al., Br. J. Dermatol, 1997, 136 (6), 859-865; Jackson, J. R. et al. FASEB.J, 1997, 11(6), 457-465), ulcères (angiogenèse déficiente). A ce jour, des stéroïdes ont été utilisés pour le traitement des hémangiomes, dont l'efficacité est probablement due à leur activité antiangiogénique.
Il est également clair qu'une attention accrue est portée à l'angiogenèse comme cible pour une intervention thérapeutique dans d'autres affections dermatologiques. Cela se manifeste, par exemple, au niveau clinique par la conception d'études focalisées sur l'angiogenèse (Gradishar, WJ. Invest New Drugs, 1997, 15(1 ), 49-59) et par le nombre croissant de rapports, articles et publications se rapportant à l'angiogenèse (Ann. Rep. Med. Chem. 1997, 32, 161-170; Ann. Rep. Med. Chem. 1992, 27, 139-148). Enfin, il est à noter que diverses classes de molécules actives en dermatologie (rétinoides, vitamine 1 ,25-di-OH-D-3) sont maintenant examinées pour leur rôle potentiel sur l'angiogenèse (Eur J. Pharmacol. 1993, 249 (1), 113-116; Cancer Lett. 1995, 89 (1) 117-124).
Dans le domaine de l'angiogenèse, la fumagilline et ses dérivés occupent une place particulière : le TNP-470 (AGM 1470) décrit dans le brevet EP 0 357 061 et son successeur, le FR-118847 décrit dans le brevet EP 0 386 667, sont actifs dans de nombreux modèles d'angiogenèse et ont une activité antitumorale reconnue (Logothetis,
C.J., Clin Cancer Res 2001 May; 7(5): 1198-1203).
Ces composés sont décrits comme ayant une activité dans l'inhibition de l'angiogenèse, la suppression de la prolifération cellulaire et l'immunosuppression. Ces composés sont synthétisés par des procédés classiques d'hémisynthèse tels que décrits dans les brevets EP 0 357 061 et EP 0 386 667 cités ci-dessus.
D'autres dérivés de la fumagilline comme les 6-epifumagillols décrits dans le brevet EP 0 387 650, ont également des applications dans l'inhibition de l'angiogenèse, la
suppression de la prolifération cellulaire et l'immunosuppression. Dans ce cas encore, leur synthèse se fait par un procédé hémisynthétique.
Le mode d'action de ces composés est demeuré inexpliqué jusqu'en 1997 où une cible biologique, une méthionine aminopeptidase : MetAP-2, a été identifiée (Griffith, E.C. et coll. Chem Biol, 1997, 4(6), 461-471 ). L'activité inhibitrice de différents dérivés de la fumagilline vis-à-vis de cette enzyme présente une bonne corrélation avec l'effet antiangiogènique.
La découverte de cette enzyme a permis de mieux cibler l'activité recherchée et de synthétiser de nouveaux analogues de la fumagilline ayant une meilleure activité biologique tout en diminuant leurs effets secondaires. En particulier, le mode d'action proposé par Griffith, Liu et Clardy (a; Liu, S. et coll. Science, 1998, 282, 1324-1327. b; Griffith, E.C. et coll. Proc. Natl. Acad. ScL USA, 1998, 95, 15183-15188) pour la fumagilline et ses analogues implique une interaction cruciale entre l'époxyde exocyclique de ces molécules et un atome de cobalt situé au site actif de la MetAP-2 suivie de l'ouverture de cet époxyde par une histidine du site actif, cette séquence conduisant à une inhibition irréversible de la MetAP-2.
Plus récemment, un nouveau dérivé de la fumagilline a été synthétisé : la fumagalone, dans laquelle le groupement epoxyde de la fumagilline a été remplacé par un groupement aldéhyde (Zhou G. et coll. J Med Chem, 2003, 46, 3452-3454). La fumagalone, présente une activité inhibitrice de l'enzyme MetAP-2, in vitro, de façon réversible, par la réaction du groupement aldéhyde avec l'histidine 231 de l'enzyme MetAP-2, formant un aminal. La fumagalone présente également une activité inhibitrice de la prolifération de cellules endothéliales in vivo.
Ce modèle suggère que des analogues de la fumagalone seraient capables d'interférer avec l'enzyme à proximité du site actif de la MetAP-2. La demanderesse a utilisé cette enzyme afin d'identifier de nouveaux dérivés de la fumagalone et de bénéficier de meilleurs candidats anti-angiogéniques pour le traitement topique et systémique des affections pouvant comporter une composante proliférative, inflammatoire, et/ou immunosuppressive, notamment dans le domaine dermatologique.
La demanderesse a ainsi inventé de nouveaux composés, de formule (I), dérivés de la fumagalone grâce à la mise au point d'un procédé de synthèse qui permet d'accéder à
des analogues difficiles à obtenir. Ce procédé de synthèse fait intervenir une étape de déprotonation chirale. L'avantage de la déprotonation chirale est d'obtenir un produit énantiopur à partir d'un composé présentant un élément de symétrie planaire. L'action d'une base chirale commerciale sur une cyclohexanone prochirale permet une déprotonation asymétrique conduisant à la formation majoritairement d'un énolate chiral. L'énolate formé est à présent asymétrique.
Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante
dans laquelle :
- R1 représente un radical de structure (a) ou de structure (b)
R5, R6 et R7 étant tels que définis ci-après ;
- R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone;
- R3 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone
- R4 représente un radical de structure (c), lié par une simple liaison au cyclohexane qui le porte :
(c) :
ou R4 représente un atome d'oxygène lié par une double liaison au cyclohexane qui le porte ;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical trifluorométhyle ;
- R6 et Rγ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou radical trifluorométhyle.
L'invention vise également les isomères optiques et géométriques, les sels et les mélanges desdits composés de formule (I).
Selon la présente invention, on entend par radical alkyle inférieur un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbones, ramifié ou non, et en particulier un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle, n-butyle, pentyle, isopentyle ou n-pentyle.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées :
- R2 représente un radical isopentyle, et de façon encore préférée un radical 3-méthyl- butyle ;
- R3 représente un radical méthyle.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
- 1 : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy- cyclohexanone
- 2: 1(S)-2(S)-3(S)-2-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-3-methoxy-4-oxo- cyclohexanecarbaldehyde
- 3: 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1 -enyl)-2-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro-acetyl)- cyclohexanone
- 4: 2(S)-3(S)-4(S)-4-Acetyl-3-(1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-cyclohexanone
- 5: 1(R)-2(S)-3(S)-4(S)-3-(4-Methoxy-phenyl)-acrylic acid 3-(1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-4- formyl-2-methoxy-cyclohexyl ester
- 6: 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- trifluoromethyl-ethyl)-cyclohexanone,
qui apparaissent en Figure 1, et répondent respectivement aux formules des composés 10, 11, 12, 14, 17 et 18.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), ou des éventuels isomères, optiques et/ou géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, desdits composés de formule (I), des éventuelles formes tautomères, ou des sels desdits composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés dans les Figures 2 à 4.
Les procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention se caractérisent notamment par la synthèse d'un intermédiaire 9 défini ci-après, selon le procédé donné en Figure 2.
Le procédé de synthèse de l'intermédiaire 9 se caractérise par les étapes suivantes :
Le monoacétal de la cyclohexanedione commercial 1: 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-one
' est converti en composé 2 : 8-Methylene-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decane selon une réaction de Wittig avec par exemple l'ylure de triphenylmethylphosphonium ;
2 qui est lui-même converti en alcool 3 : 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl-methanol selon une réaction d'hydroboration avec par exemple le borane suivie d'un traitement oxydatif ;
selon des étapes décrites dans la littérature : Nicolaou, K.C.; Magolda, R.L.; Claremon, D.A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404-1409.
Le composé 3 peut être converti en cétone 4 : 4-Hydroxymethyl-cyclohexanone, par déprotection de l'acétal en milieu acide, en utilisant une résine Dowex acide sous forme H+ par exemple.
L'alcool primaire du composé 4 peut être protégé par un groupement silyle en utilisant du chlorure de terbutyldimethylsilyle par exemple ce qui conduit à la cétone 5 : 4-(tert-butyl- dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexanone
La déprotonation asymétrique de 5 fournit, après oxydation de l'éther d'énol silylé intermédiaire, la cyclohexénone 6 : 4(S)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohex- 2-enone
BS
avec un excès énantiomérique (e.e.J de 85% déterminé par HPLC chirale au niveau du composé 8. Cet excès peut encore être déterminé à partir du composé 6 après désylilation puis estérification par les esters de Mosher, et dosage RMN du fluor sur les esters de Moshers, de la façon présentée dans l'exemple 7, étant entendu que les valeurs de 82% et 85% sont similaires et traduisent une bonne désymétrisation de la cétone symétrique 5.
L'addition 1 ,4 d'un cuprate convenablement choisi sur le composé 6 fournit, après traitement avec du chlorure de triéthyle silyle, l'éther d'énol 7 : 3(f?)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl- hex-1-enyl)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1-triethylsilanyloxy-cyclohexene:
7
L'oxydation de l'éther d'énol silylé 7 (mCPBA) donne l'α-hydroxycétone 8 (sous forme E) 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-hydroxy-4-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxymethyl)-cyclohexanone
ainsi que, parfois, en mélange inséparable à ce stade l'isomère Z 8' : 2(S)-3(S)-4(S)-3- (1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-hydroxy-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)- cyclohexanone
8'
Le composé 9 pur : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4-(tert-butyl-dimethyl- silanyloxymethyl)-2-methoxy-cyclohexanone est obtenu par méthylation sur le composé 8, ou bien, selon le cas, sur les isomères 8 et 8' en mélange, les isomères étant alors aisément séparés selon les techniques connues de l'homme de l'art.
Ainsi la présente invention se rapporte à une méthode de synthèse totale des dérivés de la fumagalone 10 à 14, 17 et 18 donnés en figure 1, selon les schémas réactionnels donnés en figures 3 et 4.
Selon le schéma réactionnel donné en figure 3, le composé 9 fournit le composé 10 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy-cyclohexanone par traitement avec du fluorure de tetrabutyle ammonium par exemple :
10
L'oxydation de l'alcool 10 par traitement avec un oxydant comme par exemple le Dess Martin Periodinane, fournit l'aldéhyde 11 : 1(S)-2(S)-3(S)-2-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-3- methoxy-4-oxo-cyclohexanecarbaldehyde :
11
Le composé 11 réagit avec l'anion CF3 ' pour fournir après oxydation du mélange d'alcools ainsi obtenu la trifluorométhyle cétone 12 : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2- methoxy-4-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-cyclohexanone :
12
L'addition d'un équivalent de méthyllithium sur l'aldéhyde 11 permet d'obtenir les deux alcools 13 : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-hydroxy-4-(1-hydroxy-ethyl)- cyclohexanone :
13
qui peuvent être transformés en une même cétone 14 : 2(S)-3(S)-4(S)-4-Acetyl-3-(1 ,5- dimethyl-hex-1 -enyl)-2-methoxy-cyclohexanone :
14 par l'action d'un oxydant comme par exemple le Dess Martin Periodinane.
Selon le schéma réactionnel donné en figure 4, à partir de 9, la réduction sélective de la fonction cétone donne l'alcool 15 : 1(ft)-2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-2-methoxy-cyclohexanol
15
qui est ensuite estérifié à l'aide de l'acide para-méthoxycinnamique, pour donner après désilylation le composé 16 : 1(f?)-2(S)-3(S)-4(S)-[3-(4-Methoxy-phenyl)]-acrylate de 3- (1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-2-methoxy-cyclohexyle:
16
à partir duquel une oxydation de l'alcool primaire fournit finalement l'aldéhyde 17 : 1I(R)- 2(S)-3(S)-4(S)-[3-(4-Methoxy-phenyl)]-acrylate de 3-(1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-4-formyl-2- methoxy-cyclohexyle :
17
Le composé 18 : 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro- 1 -hydroxy-1 -trifluoromethyl-ethyl)-cyclohexanone :
18
est obtenu par addition de CF3TMS sur le composé 12, précédemment défini.
Les composés selon l'invention trouvent une application dans les domaines de la dermatologie, en particulier, ils trouvent des applications dans le traitement topique et systémique des affections liées à un désordre de l'angiogenèse, ils trouvent également des applications en dehors de la dermatologie.
Les composés de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques anti- angiogéniques. Cette activité peut être mise en évidence in vitro par une méthode utilisant une cible biologique couramment acceptée de la fumagilline et les molécules analogues, une méthionine aminopeptidase (MetAP-2) identifiée par Griffith et al. (Griffith, E.C. et coll. Chem Biol, 1997, 4(6), 461 - 471 ). L'activité inhibitrice de différents dérivés de la fumagilline vis-à-vis de cette enzyme présente une bonne corrélation avec l'effet antiangiogènique.
A titre d'exemple, l'activité biologique des composés est évaluée par mesure de leur activité inhibitrice de la méthionine aminopeptidase MetAP-2 (Li, X., Chang, Y-H. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 227, 152).
L'activité biologique est caractérisée dans ce système, par la détermination de la concentration en composé nécessaire en inhibiteur pour inhiber 50 % de l'activité enzymatique (IC50).
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a donc aussi pour objet une telle composition pharmaceutique comme médicament destiné notamment au traitement des affections susmentionnées.
L'administration des compositions selon l'invention peut être effectuée par voie orale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 500 mg/kg et de préférence d'environ 0,01 mg/kg à 50 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Ces compositions pharmaceutiques de la présente invention, notamment pour la voie topique ou oculaire, contiennent au moins un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus à une concentration de préférence comprise entre 0,0001 et 20 % et de préférence entre 0,001 à 5 % par rapport au poids total de la composition.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont particulièrement adaptées pour le traitement des affections liées à un désordre de l'angiogenèse, tel que la rosacée.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans le soin de la peau ou du cuir chevelu et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
Cette composition cosmétique peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques peut être comprise entre 0,0001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.
Dans les domaines pharmaceutique et cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec les rétinoides, avec des corticostéroïdes ou des œstrogènes, en association avec des anti-radicaux libres, avec des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, avec les dérivés d'acide salicylique, ou encore avec des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent, en outre, contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et, notamment :
- des agents mouillants ; - des agents dépigmentants;
- des émollients ;
- des agents hydratants;
- des antibiotiques ;
- des agents antifongiques ; - des agents favorisant la repousse des cheveux ;
- des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ;
- des caroténoïdes.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV- B, des anti-oxydants.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention des intermédiaires de synthèse et des composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels.
EXEMPLE 1 : Préparation de 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1.5-Dimethyl-hex-1-envn-4- hvdroxymethyl-2-methoxy-cvclohexanone (composé 10 de la figure 1)
a- Préparation de l'oléfine 2 :
BuLi (13.2 mL, 1 ,6M dans l'hexane, 21.15 mmol, 1.1 eq) est ajouté à une solution de bromure de méthyl triphénylphosphonium (7.89 g, 22.11 mmol, 1.15 eq) dans le THF (50 mL) à -78 0C. Cette suspension est agitée 10 min à - 78°C, puis 30 min à 0 0C. La solution orangée obtenue est alors refroidie à -78 0C, puis une solution du mono éthylène
cétal de la 1 ,4 cyclohexanedione (3 g, 19.23 mmol) dans le THF (10 ml_) est ajoutée. Le mélange réactionnel est alors agité une nuit à température ambiante (TA), puis filtré sur célite. Le solide est rincé avec du pentane. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluent CyH/AcOEt 95/5). 2.7 g (92%) d'oléfine 2 sont ainsi obtenus (huile incolore).
b- Préparation de l'alcool 3 :
L'alcène 2 (2 g, 13 mmol) en solution dans le THF (30 mL) est traité avec BH3 (1 M in THF, 13 mL, 13 mmol, 3 eq) à 0 0C. La réaction est agitée 2h à cette température, puis hydrolysée par l'ajout de MeOH (5 mL). A cette solution est ajouté lentement NaOH (3N,
15 mL) puis H2O2 (30%, 6 mL), en maintenant la température inférieure à 40 0C. Le mélange obtenu est alors agité 1 h à TA, puis extrait avec AcOEt. La phase organique est lavée avec Na2S2O3 (solution aqueuse saturée), séchée sur MgSO4 et les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 1.7 g d'alcool 3 (77%), ne nécessitant pas de purification ultérieure.
RMN 1H (400 MHz. CDCI3) : 3.95 (m, 4H, 0-CH2-CH2-O), 3.49 (d, J = 6.4, 2H, CH2OH), 1.77 (m, 4H), 1.58-1.50 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 2H).
Refpour 2 et 3 : Nicolaou, K.C.; Magolda, R.L.; Claremon, D.A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404-1409.
c- Préparation du composé 5 :
L'alcool 3 (1 g, 5.88 mmol) en solution dans l'acétone (100 mL) est chauffé 4h à 70 0C en présence de résine acide DOWEX 5OW (300 mg). La solution est alors filtrée, neutralisée avec Et3N puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est alors dissout dans le THF (10 mL), puis TBSCI (640 mg, 4.3 mmol) et l'imidazole (540 mg, 7.8 mmol) sont ajoutés, ainsi qu'une quantité catalytique de DMF. Le mélange obtenu est agité 2 h à TA, puis la réaction est stoppée par l'ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4CI et extraite avec du cyclohexane (CyH). Le résidu obtenu après séchage des
phases organiques et évaporation des solvants est purifié sur gel de silice (éluant CyH /
AcOEt 95/5). 700 mg (55%) du composé 5 sont obtenus sous forme d'une huile incolore.
Anal, calcd for C13H26O2Si, C, 64.41 ; H, 10.81 ;.found C, 64.12; H, 10.92.
RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 3.50 (d, J = 6.3, 2H, CH2OTBS), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.05 (m,
2H), 1.90 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.89 (s, 9H, /Bu), 0.04 (s, 6H, (Me)2Si).
RMN 13C (100 MHz. CDCkI : 212.2, 67.0, 40.5, 38.7, 29.2, 25.9, 18.3, -5.4
d- Préparation de la cyclohexénone 6:
^OTBS
O BuLi (11.98 ml_, 1 ,6M dans l'hexane , 19.16 mmol, 2.3 eq) est ajouté sur une suspension de l'hydrochlorure de la (+)-bis[(f?)-1-phényléthyl]amine (2.5 g, 9.6 mmol, 1.15 eq) dans 30 mL de THF à -78°C. Le mélange est agité 10 min à -78°C, 15 min à 00C puis refroidi à -100 0C (MeOH / N2). Me3SiCI (4.2 mL, 33 mmol, 4 eq) est alors ajouté, suivi de la cétone 5 (2 g, 8.33 mmol) en solution dans 10 mL de THF. La solution est agitée 2h entre -100 °C et -95 0C. 15 mL de Et3N sont alors ajoutés, suivi d'une solution saturée de NaHCO3. Après extraction (AcOEt), les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et évaporées pour donner une huile brune qui est filtrée rapidement sur gel de silice (CyH/AcOEt/Et3N 97.5/2.5/1). 2 g d'une huile incolore sont obtenus. Cette huile est dissoute dans le DMSO (100 mL) et traité par Pd(OAc)2 (180 mg, 0.8 mmol, 10%), puis la solution obtenue est vigoureusement agitée sous atmosphère d'O2 une nuit. Après hydrolyse à 00C par NH4CI, extraction avec Et2O et évaporation des phases organiques, on obtient 1.37 g (69%) d'énone 6 sous forme d'une huile brune, pouvant être purifiée sur plaque de silice préparative pour fournir une huile incolore analytiquement pure. [α] D 20 = - 93 ° (CHCI3, C = 1.5)
RMN 1H (400 MHz. CDCIO : 6.93 (dq, J = 10.2, 2.0, 1 H, C=O-CH=CH), 6.00 (dd, J = 10.2, 2.2, 1H, C=O-CH=CH), 3.60 (m, 2H, CH2-OTBS), 2.58 (m, 1H, CH-CH2OTBS), 2.52 (dt, J = 16.6, 4.9, 1 H, C=O-CHH), 2.36 (ddd, J = 16.6, 12.8, 4.9, 1H, C=O-CHH), 2.07 (dq, J = 12.8, 4.9, 1 H1 C=O-CH2-CHH), 1.74 (tdd, J = 12.8, 9.9, 4.5, 1 H, C=O-CH2-CHH), 0.86 (s, 9H, 'Bu), 0.03 (s, 6H, (Me)2Si).
RMN 13C (100 MHz. CDCIO : 199.8, 151.9, 129.9, 65.5, 39.2, 36.7, 25.9, 25.5, 18.3, -5.4. Anal, calcd for C13H24O2Si; C, 64.95; H, 10.06; found; C, 64.92; H, 10.03.
e- Préparation du composé 8:
4BuLi (9.1 mL, 13.65 mmol, 1.5 M in pentane, 2.5eq) est ajouté à une solution du (E)-2- bromo-6-méthyl-hept-2-ène ,qui peut être obtenu par exemple selon le procédé indiqué dans l'exemple 8 b, (1.45 g, 7.6 mmol, 1.4 eq) dans le THF (40 mL) à -78 0C. Après 20 min, une solution de lithium 2-thienylcyanocuprate (Li(2-th)CuCN) (30.4 mL, 0.25 M in THF, 7.6 mmol, 1.4 eq) est ajoutée via une canule, puis la solution obtenue est maintenue 20 min à -78 °C. Une solution de cyclohexénone 6 (1.3 g, 5.46 mmol) dans le THF (10 mL) est alors ajoutée via une canule sur la solution précédente, et le mélange obtenu est agité 30 min à -78 0C. TMSCI (1 mL, 8.2 mmol, 1.5 eq) est alors ajouté, et après 30 min, la réaction est stoppée par ajouts successifs de Et3N (2 mL) puis d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 Après extraction (Et2O), séchage (MgSO4) et évaporation des solvants, l'éther d'énol silylé est obtenu sous forme d'une huile brune (2.3 g). Cette huile est mise en solution dans CH2CI2 (50 mL), le mélange est refroidi à 0 0C et KHCO3 (2.5 g, 25 mmol, 5 eq) est ajouté suivi de mCPBA (-70%, 1.3 g, 5.46 mmol, 1 eq). Après 1 h, le mélange est filtré puis traité par une solution de Na2S2O3. Après extraction (CH2CI2), séchage des phases organiques (MgSO4) et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu est dissout dans un mélange MeOH/THF 10/1 (55 mL) et refroidi à 0 0C. De l'acide trifluoroacétique (TFA) (38 μL, 0.5 mmol, 0.1 eq) est ajouté et le mélange est agité 30 min. La réaction est stoppée par ajout d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis extrait avec Et2O. Après séchage des phases organiques et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (230-400 mesh, éluant CyH / AcOEt 9/1 ). L'alcool 8 est obtenu sous forme d'une huile incolore (1.04 g, 52%). e.e.= 85% (Chiral HPLC, Chiralpack AD).
RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 5.25 (t, J = 6.6, C=CH), 4.12 (d, J = 11.2, 1 H, CHOH), 3.54 (dd, J = 10.1 , 3.3, 1 H, CHH-OTBS), 3.44 (br s, 1H, OH), 3.28 (dd, J = 10.1 , 6.8, 1 H, CHH-OTBS), 2.59 (ddd, J = 13.8, 4.5, 2.5, 1H, CHH-CH2-C=O), 2.43 (tdd, J = 14.1 , 6.3, 1.1 , 1 H, CHH-C=O), 2.25 (dm, J = 14.1 , 1 H, CHH-C=O), 2.12-2.01 (m, 3H, CH-CH-OH & C=CH-CH2), 1.95 (m, 1 H, CH-CH2OTBS), 1.66 (s, 3H, Me), 1.59-1.47 (m, 2H, CHH-CH2- C=O & CH(Me)2), 1.23 (q, J = 7.4, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.88 (d, J = 7.4, 6H, (Me)2-CH), 0.87 (s, 9H, fBu), 0.00 (s, 6H, (Me)2Si).
RMN 13C (IOO MHz, CDCIVl : 210.9, 131.1 , 130.2, 75.5, 64.5, 58.7, 39.4, 38.8, 38.1 , 29.3, 27.5, 25.9, 25.6, 22.6, 22.3, 18.2, 11.7, -5.5, -5.6.
f- Préparation du composé 9:
De l'iodure de méthyle (3 ml_) est ajouté sur une suspension d'oxyde d'argent (3.15 g, 13.5 mmol, 5.0 eq) et de tamis moléculaire 4A (800 mg) dans le diéthyl éther (10 ml_), en présence de l'alcool 8 (1 g, 2.7 mmol). La suspension est agitée 3 heures à 40 0C. Le mélange réactionnel est filtré sur célite puis les solvants sont évaporés. L'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice (CyH / AcOEt 9/1). Le composé 9 (1g, 96%) est obtenu sous forme d'une huile incolore, [α] D 20 = - 4.0 ° (CHCI3, C = 1.7)
RMN 1H (400 MHz. CDCU) : 5.21 (t, J = 6.8, C=CH), 4.12 (d, J = 11.4, CH-OMe), 3.54 (dd, J = 9.8, 3.1 , 1 H, CHH-OTBS), 3.39 (s, 3H, OMe), 3.29 (dd, J = 9.8, 6.8, 1H, CHH-
OTBS), 2.45 (ddd, J = 13.4, 4.8, 3.0, 1H, CHH-C=O), 2.42-2.32 (m, 1H, CHH-C=O), 2.25
(t, J ≈ 11.4, 1 H, CH-C(Me)=C), 2.18 (m, 1 H, CHH-CH2-C=O), 2.04 (m, 2H, C=CH-CH2),
1.92 (m, 1H, CH-CH2-OTBS), 1.61 (s, 3H, Me), 1.60-1.45 (m, 3H, CH2-CH(Me)2 & CHH-
CH2-C=O), 1.23 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.88 (d, J = 6.8, 6H, (Me)2-CH), 0.86 (s, 9H, 1Bu), 0.00 (s, 6H, (Me)2Si).
RMN 13C (IOO MHz. CDCk) : 209.6, 131.2, 129.5, 84.9, 64.5, 58.9, 56.5, 40.4, 39.7, 38.7, 29.4, 27.4, 25.9, 25.6, 22.6, 22.5, 18.3, 12.0, -5.4, -5.5.
g- Préparation du composé 10 :
Le composé 9 (765 mg, 2.0 mmol) est dissout dans le THF (50 mL) puis traité par du fluorure de tétrabutylammoniumTBAF (2.2 mL, 2.2 mmol, 1.1 eq). Cette solution est
agitée 4h à TA, puis hydrolysée par ajout d'une solution saturée de NH4CI. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (CyH / AcOEt : 9/1 → 8/2). L'alcool 10 est obtenu sous forme d'une huile incolore (450 mg, 84%). [α] D 20= - 14.9 ° (CHCI3, C = 1.75)
Anal, calcd for C16H28O3; C, 71.60; H, 10.52; found; C, 71.18; H, 10.67. HRMS (FAB) m/z found 268.2043, calcd for C16H28O3 m/z 268.2038.
RMN 1H (400 MHz, CDCI.) : 5.28 (t, J = 7.0, C=CH), 3.76 (dd, J = 11.5, 0.8, 1 H, CHOMe), 3.59 (dd, J = 11.2, 4.4, 1 H, CHH-OH), 3.42 (dd, J = 11.2, 6.0, 1 H, CHH-OH), 3.40 (s, 3H, OMe), 2.48 (ddd, J = 13.7, 5.0, 3.0, 1 H, CHH-CH2-C=O), 2.41 (tdd, J = 13.7, 6.0, 1.0, 1H, CHH-C=O), 2.23 (t, J = 11.5, 1 H, CH-C(Me)=C), 2.14 (m, 1H, CHH-C=O), 2.06-2.02 (m, 3 H, C=CH-CH2 & CHH-CH2-C=O), 1.65 (s, 3H, Me), 1.55 (m, 3H, CH2-CH(Me)2 S OH & CH-CH2OH), 1.23 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.87 (d, J = 7.0, 6H, (Me)2-CH).
RMN 13C (IOO MHz, CDCIg) : 209.0, 132.2, 129.9, 84.6, 65.2, 58.9, 57.5, 40.6, 39.6, 38.6, 29.2, 27.6, 25.7, 22.5, 11.9.
EXEMPLE 2 : Préparation du 1(S)-2(S)-3(S)-2-(1.5-Dimethyl-hex-1-envn-3-methoxy- 4-oxo-cvclohexanecarbaldehyde (composé 11 de la figure 1)
L'alcool 10 (430 mg, 1.67 mmol) en solution dans CH2CI2 (10 mL) est traitée par le periodinane de Dess Martin (4.2 mL, solution à 15% dans CH2CI2, 1.2 eq) en présence de H2O (20 μL). La solution est agitée 2 h à TA, puis la réaction est arrêtée par ajout d'un mélange 1/1 NaHCO3 / Na2S2O3 Cn solutions aqueuses saturées. Ce mélange est agité vigoureusement 1 h à TA, puis extrait avec CH2CI2. Le résidu est alors purifié sur gel de silice (éluant CyH/AcOEt : 9/1 ->• 8/2). L'aldéhyde 11 est obtenu sous forme d'une huile incolore (355 mg,.83%).
[α] D 20= + 3.3 " (CHCI3, C = LO)
HRMS (FAB) m/z found 266.1885, calcd for C16H26O3 m/z : 266.1882.
RMN 1H (400 MHz. CDCl1) : 9.47 (d, J = 2.8, 1H1 CHO), 5.31 (t, J = 7.0, C=CH), 3.77 (d, J = 9.6, 1 H, CH-OMe), 3.40 (s, 3H, OMe), 2.65 (tt, J = 10.8, 3.4, 1 H, CH-CHO), 2.70 (t, J = 10.8, 1H, CH-C(Me)=CH), 2.57 (dt, J = 13.3, 4.3, 1H, CHH-C=O), 2.41 (td, J = 13.3, 5.8, 1H, CHH-C=O), 2.09 (m, 1H, CHH-CH2-C=O), 2.02 (q, J = 7.0, 2H, C(Me)=CH-CH2), 1.81 (tdd,.J = 13.3, 10.8, 4.3, 1 H, CHH-CH2-C=O), 1.67 (s, 3H1 Me), 1.51 (hept, J = 6.7, 1H, CH2-CH(Me)2), 1.20 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.86 (d, J = 6.7, 6H, (Me)2-CH). RMN 13C (100 MHz, CDCk) : 207.6, 201.5, 130.9, 130.5, 84.4, 58.9, 54.9, 50.4, 38.6, 38.4, 27.5, 25.7, 25.4, 22.4, 12.9.
EXEMPLE 3 : Préparation du 2(S)-3(SM(S)-3-(1,5-Dimethyl-hex-1-envn-2-methoxy- 4-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-cvclohexanone (composé 12 de la figure 1)
L'aldéhyde 11 (50 mg, 188 μmol) en solution dans le THF (1 ml_) est traité par CF3SiMe3 (30 μl_, 197 μmol, 1.05 eq) et TBAF (10 μl_, 0.05 eq) à 0 0C. Après 1h à cette température, le mélange est hydrolyse par ajout d'une solution saturée de NH4CI. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est dissout dans le THF (1 mL) puis TBAF (200 μL, 1 eq) est ajouté. Après 30 min, le milieu réactionnel est hydrolyse par ajout d'une solution saturée de NH4CI. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est dissout dans CH2CI2 (1 mL) puis le periodinane de Dess Martin (1.6 mL, 770 μmol, 4 eq) est ajouté. Le mélange est agité une nuit à 0 0C, puis hydrolyse par ajout d'une solution saturée de NaHCO3 ainsi que d'une solution saturée de Na2S2O3. Le mélange obtenu est agité 1 h à 0 0C, puis extrait avec CH2CI2. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre puis les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est purifié sur CCM préparative (CyH / Et2O : 9/1). La cétone 12 est obtenue sous forme d'une huile incolore (25 mg, 40%). [α] D 20 = - 8 ° (CHCI3, C = 0.5) HRMS (FAB) m/z found 334.1755, calcd for C17H25O3F3 m/z : 334.1756.
RMN 1H (400 MHz, CDCkI : 5.22 (t, J = 6.3, 1H, C=CH), 3.80 (d, J = 11.6, 1 H, CH-OMe), 3.46 (td, J = 11.6, 3.5, 1 H1 CH-CO(CF3)), 3.42 (s, 3H, OMe), 2.82 (t, J = 11.6, 1 H, CH- C(Me)=CH), 2.57 (ddd, J = 13.7, 4.5, 3.0, 1H, CHH-CO), 2.47 (td, J = 13.7, 5.8, 1H, CHH- CO), 2.21 (m, 1 H, C=O-CH2-CHH), 1.97 (q, J = 7.6, 2H, CH2-CH=C), 1.81 (tdd, J = 13.3, 12.1 , 4.5, 1 H, C=O-CH2-CHH), 1.64 (s, 3H, Me), 1.47 (hept, J = 6.5, 1H, CH(Me)2), 1.15 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.85 & 0.84 (2d, J = 6.5, 6H, (Me)2).
RMN 13C nOO MHz1 CDCy : 206.4, 191.3 (q, 2J0-F= 35.3 Hz), 131.6, 130.6, 115.4 (q, 1J0- F= 29.03 Hz), 84.5, 59.1 , 55.3, 46.5, 39.1 , 38.1 , 28.8, 27.4, 25.6, 22.4, 22.3, 12.9. RMN 19F (376 MHz. CDCkI : -74.9 (s).
EXEMPLE 4 : Préparation du 2(S)-3(S)-4(S)-4-Acetyl-3-(1.5-dimethyl-hex-1-envn-2- methoxy-cvdohexanone (composé 14 de la figure 1)
A -78 0C, MeLi (64 μl_, 1.4 M dans Et2O, 90 μmol, 1.2 eq) est ajouté à une solution de l'aldéhyde 11 (20 mg, 75 μmol) dans le THF (2 ml_). La solution est agitée 30 min à cette température, puis la réaction est stoppée par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4CI. Après extraction (AcOEt) et évaporation des solvants organiques sous pression réduite, le résidu obtenu est dissout dans CH2CI2 puis traité par une solution du periodinane de Dess Martin (282 μL, solution à 15% dans le CH2CI2, 112 μmol, 1.4 eq) puis la solution obtenue est agitée une nuit à TA. La réaction est hydrolysée par ajout de solutions saturées en NaHCO3 (1 mL) et Na2S2O3 (1 mL). Le mélange obtenu est agité vigoureusement 30 min, puis extrait (CH2CI2). Après évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié sur CCM préparative (éluant CyH / AcOEt 9/1). La cétone 14 est obtenue sous forme d'une huile incolore (16 mg, 76 %). [α] D 20= - 9.4 ° (CHCI3, C = 0.8)
RMN 1H (400 MHz. CDCI3) 5.24 (t, J = 7.0, 1 H, (Me)C=CH), 3.74 (d, J = 11.6, 1 H, CH- OMe), 3.40 (s, 3H, OMe)1 3.00 (td, J = 11.6, 3.6, 1 H, CH-C=O(Me)), 2.61 (t, J = 11.6, 1 H, CH-C(Me)=CH), 2.53 (ddd, J = 13.6, 4.5, 3.0, 1H, CHegH-C=O), 2.41 (td, J = 13.6, 5.8, 1H, CHHaX-C=O), 2.07 (s, 3H, Me-C=O), 2.05 (m, 1H, CHH-CH2-C=O), 2.00 (q, J = 7.0, C=CH-CH2), 1.79 (qd, J = 13.6, 4.5, CHH-CH2-C=O), 1.66 (s, 3H, Me-C=CH), 1.51 (hept,
J = 6.6, 1H, CW(Me)2), 1.18 (m, 2H, CW2-CH(Me)2), 0.86 & 0.85 (2 d, J = 6.7, 6H, CH(Me)2).
RMN 13C (100 MHz. CDCkI : 208.6, 207.6, 131.3, 130.4, 84.9, 59.0, 56.4, 53.4, 39.4, 38.5, 29.0, 28.2, 27.5, 25.7, 22.5, 12.8.
EXEMPLE 5 : Préparation du 1(R)-2(S)-3(S)-4(S)-3-(4-Methoxy-phenvn-acrylic acid 3- π,5-dimethyl-hθx-1-enyl)-4-formyl-2-methoxy-cvclohexyl ester (composé 17 de la figure 1)
a- Préparation du composé 15 :
La cétone 9 (85 mg, 222 μmol) en solution dans le THF (1.5 mL) est traité par Le L- Sélectride (1 M in THF, 0.35 mL, 1.5 eq) à -78 °C. Après 1 h à cette température, la réaction est stoppée par ajout d'une solution de NH4CI, puis extraite (AcOEt). Après séchage (MgSO4) et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est purifié sur CCM préparative (éluant CyH / AcOEt 85 /15). L'alcool 15 est obtenu sous forme d'une huile incolore (60 mg, 70%) [α] D 20 = + 15 ° (CHCI3, C = 0.8)
RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 5.19 (t, J = 7.5, 1H, C=CW), 4.20 (br s, 1 H, CW-OH), 3.49 (dd, J = 10.0, 2.5, 1H, CWH-OTBS), 3.34 (s, 3H, OMe), 3.19 (dd, J = 10.0, 7.4, 1H, CHW- OTBS), 3.08 (dd, J = 10.7, 2.7, 1 H, CW-OMe), 2.16 (t, J = 10.7, 1 H, CW-C(Me)=CH), 2.15 (br s, 1 H, OW), 2.10-2.00 (m, 3H, C=CH-CW2 & CWH-CHOH), 1.68 (m, 1 H, CHW-CHOH), 1.56 (s, 3H, CW3-C=CH), 1.55 (hept, J = 7.0, 1H, CW(Me)2), 1.45-1.35 (m, 3H, CW- CH2OTBS & CW2-CH(CH2OTBS)), 1.24 (q, J = 7.0, 2H, CW2-CH(Me)2), 0.88 & 0.87 (2d, J = 7.0, 6H, CH(Me)2), 0.87 (s, 9H, 1Bu), 0.00 (s, 6H, (Me)2Si). RMN 13C dOO MHz. CDCk) : 132.6, 128.3, 82.4, 65.8, 64.9, 57.1 , 48.7, 40.7, 38.9, 29.1 , 27.5, 26.0, 25.6, 22.6, 22.4, 18.4, -5.3, -5.4.
Anal, calcd for C22H44O3Si; C, 68.69; H, 11.53; found C, 68.83; H, 11.74.
b- Préparation du composé 16:
L'acide p-méthoxycinnamique (104 mg, 0.58 mmol, 5 eq), suivi immédiatement par la DMAP (71 mg, 0.58 mmol, 5 eq) et le DCC (120 mg, 0.58 mmol, 5 eq) sont ajoutés sur une solution de l'alcool (45 mg, 0.117 mmol, 1.0 éq) dans le dichlorométhane (3 mL). Le mélange réactionnel est agité 48 h à TA. Les solvants sont évaporés et le résidu est filtré sur une colonne de silice (éluant : Cy / AcOEt 9/1). L'huile impure obtenue est mise en solution dans le THF (2 mL) et traité avec le TBAF (0.15 mL, 1.3 eq). Le mélange est agité une nuit, puis la réaction est stoppée avec NH4CI et extraite (AcOEt). Les phases organiques sont séchées (MgSO4) et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié sur CCM préparative (éluant Hex / AcOEt 8/2). L'alcool 16 est obtenu sous la forme d'une huile incolore (40 mg, 80%). [α] D 20 = - 100 ° (CHCI3, C = LO) RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 7.63 (d, J = 16.0, 1 H, CW=CH-COO), 7.48 (d, J = 8.8, 1 H, ArH), 6.89 (d, J = 8.8, 1H, ArH) 6.38 (d, J = 16.0, 1H, CH=CW-COO), 5.59 (br s, 1H, CH- 0-C=O), 5.36 (t, J = 6.6, 1 H, (Me)C=CH), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.58 (dd, J = 11.2, 4.8, 1 H, CHH-OH), 3.43 (dd, J = 11.2, 5.6, 1 H, CHH-OH), 3.32 (s, 3H, OMe), 3.20 (dd, J = 11.5, 2.8, 1H, CH-OMe), 2.37 (t, J = 11.5, 1H, CH-C(Me)=C), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.75-1.35 (m, 6H), 1.62 (s, 3H, Me-C=CH), 1.26-1.22 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.88 & 0.87 (2 d, J = 6.6, 6H, CH(Me)2).
RMN 13C (100 MHz, CDCI3) : 166.9, 161.3, 144.3, 133.8, 129.7, 128.9, 127.3, 116.1, 114.2, 80.5, 66.7, 66.4, 57.1 , 55.3, 50.9, 40.8, 38.8, 33.9, 28.1 , 27.7, 25.6, 23.1 , 22.5, 22.4.
c- Préparation du composé 17:
Le periodinane de Dess Martin (220 μL, 0.105 mmol, solution à 15%, 1.5 eq) est ajouté à une solution de l'alcool 16 (30 mg, 0.070 mmol) dans le CH2CI2 (1 ml_). La solution est agitée une nuit, puis la réaction est stoppée par l'ajout successifs d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (1 mL) puis d'une solution aqueuse saturée de Na2S2O3 (1 mL). Après extraction avec CH2CI2 et évaporation des solvants sous pression réduite, le résidu est purifié sur CCM préparative (éluant Hexane / AcOEt 9/1). L'aldéhyde 17 est obtenu sous la forme d'une huile incolore (26 mg, 87%). HRMS (FAB) m/zfound 430.2727, calcd for C26H36OSmZz : 430.2719. RMN 1H (400 MHz. CDCK) : 9.49 (d, J = 3.6, 1H, CHO), 7.65 (d, J = 16.0, 1H, CH=CH- COO), 7.49 (d, J = 8.8, 1 H, ArH), 6.90 (d, J = 8.8, 1H, ArH) 6.40 (d, J = 16.0, 1 H, CH=CH-COO), 5.58 (br s, 1 H, CH-O-C=O), 5.36 (t, J = 6.8, 1 H, (Me)C=CH), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.35 (s, 3H, OMe), 3.24 (dd, J = 10.8, 2.8, 1 H, CH-OMe), 2.79 (t, J = 10.8, 1 H, CH- C(Me)=CH), 2.38 (tt, J = 10.8, 3.8, 1H, CH-CHO), 2.15 (dq, J = 15.1 , 3.8, 1 H, CHH- CH(CHO)), 2.02 (m, 2H, C=CH-CH2), 1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 3H, Me-C=CH), 1.61-1.47 (m, 3H, CH(Me)2 S CH2-CH(O-C=O)), 1.20 (q, J = 7.6, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.87 & 0.85 (2 d, J = 6.5, 6H, CH(Me)2).
RMN 13C (100 MHz, CDCIQ : 203.2, 166.8, 161.4, 144.7, 131.8, 130.0, 129.8, 127.2, 115.8, 114.3, 80.1 , 66.4, 57.3, 55.4, 51.1 , 47.9, 38.6, 27.6, 27.5, 25.7, 22.5, 22.4, 20.1, 12.9.
EXEMPLE 6 : Préparation du 2(S)-3rS)-4(S)-3-(1,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy- 4-(2,2,2-trifluoro-1-hvdroxy-1-trifluoromethyl-ethyl)-cvclohexanone (composé 18 de la figure 1)
La dicétone 12 (10 mg, 30 μmol) en solution dans le THF (0.3 mL) est traitée par CF3SiMe3 (5 μL, 33 μmol, 1.1 eq) et TBAF (3 μL, 0.1 eq) à 0 0C. Après 1h à cette température, le mélange est hydrolyse par ajout d'une solution de HCI 1 N. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est
purifié sur CCM préparative (CyH / AcOEt : 8/2). Le composé 18 est obtenu sous forme d'une huile incolore (3 mg, 25%).
RMN 1H (400 MHz. CDCk) : 5.45 (t, J = 7.0, 1H, C=CH), 5.19 (s, 1 H, OH), 3.57 (d, J = 8.6, 1H, CH-OMe), 3.39 (s, 3H, OMe), 2.96 (t, J = 8.6, 1H, CH-C(Me)=CH), 2.74 (m, 1H, CH-C(CFs)2OH), 2.55 (dt, J = 14.0, 4.4, 1H, CHH-CO), 2.39 (td, J = 14.0, 5.3, 1 H, CHH- CO), 2.26 (m, 1H, C=O-CH2-CHH), 2.06 (q, J = 7.0, 2H, CH2-CH=C), 1.95 (m, 1H, C=O- CH2-CHH), 1.77 (s, 3H, Me), 1.55 (m, 1 H, CH(Me)2), 1.23 (m, 2H, CH2-CH(Me)2), 0.88 (d, J = 7.0, 6H1 (Me)2).
EXEMPLE 7 : Détermination de l'excès énantiomérique de la cvclohexanone 6 (de la figure 2) par RMN en réalisant un ester de Mosher
La cyclohexénone 6 (12 mg, 50 μmol) en solution dans le THF est traitée par le TBAF (50 μL, 1 M in THF, 1eq) 1h à TA. La réaction est stoppée par hydrolyse (NH4CI), puis extraite avec AcOEt. Les phases organiques sont séchées (MgSO4) puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans CH2CI2 (0.5 mL) puis Et3N (8 μL, 60 μmol) et la DMAP (8 mg, 60 μmol) sont ajoutés, ainsi qu'une solution du chlorure de (S)-(-)-α-méthoxy-α-(trifluorométhyl)benzylacétyle (préparé à partir de (-)- MPTA (23.4 mg, 100 μmol) et de (COCI)2 (9 μL, 100 μmol) dans le CH2CI2 (I mL), 2 h à TA). La solution obtenue est agitée une nuit à TA, puis hydrolysée (NH4CI) et extraite avec AcOEt. Les phases organiques sont séchées (MgSO4) puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est filtré sur un lit de silice (éluant CyH / AcOEt 8/2). L'ester de Mosher est obtenu sous forme d'une huile incolore (9 mg, 50 %) dans un rapport diastéréomèrique 91/9 (RMN 19F).
RMN 1H (400 MHz. CDCU) : 7.50 (m,2H, ArH), 7.45-7.40 (m, 3H, ArH), 6.75 (ddd, J = 10.2, 2.3, 1.5, 1 H, CH=CH-C=O), 6.06 (dd, J = 10.2, 2.4, 1 H, CH=CH-C=O), 4.34 (m, 2H,
CH2-OCO), 3.54 (s, 3H, OMe), 2.86 (m, 1H, CH-CH2-OCO), 2.52 (dt, J = 16.8, 4.6, 1 H,
C=O-CHH), 2.36 (ddd, J = 16.8, 12.6, 5.1 , 1 H, C=O-CHH), 2.10 (dm, J = 13.0, 1H, C=O- CH2-CHH), 1.78 (tdd, J = 13.0, 9.8, 4.5, 1H, C=O-CH2-CHH).
RMN 19F (376 MHz. CRDR) : diastéréomère majoritaire : -69.329 diastéréomère minoritaire : -69.393. e.e. = 82%
EXEMPLE 8 : Préparation du (£)-2-bromo-6-méthyl-hept-2-ène :
Ce composé intervient dans la préparation du composé 8 (de la figure 2), telle que présentée dans l'exemple 1 e. a- Préparation d'acétone trisylhydrazone :
L'hydrazine (5 ml_, 103.1 mmol, 2 éq.) est ajoutée goutte à goutte au chlorure de 2,4,6- triisopropylbenzènesulfonyle (15 g, 53.7 mmol) dans 30 ml_ de THF à -10 0C. La réaction est agitée à 0 0C pendant 3 h, puis hydrolysée. La phase organique est lavée 3 fois avec 10 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur Na2SO4. Après évaporation du solvant, le solide obtenu est séché 1 h sous vide (10 mm Hg) sur P2O5. 14,69 g de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyl hydrazine sous la forme d'un solide blanc sont obtenus. L'acétone (50 mL, 12 éq.) est ajouté à la 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyl hydrazine (14.69 g, 53.4 mmol). La réaction est agitée une demi heure à TA. L'excès d'acétone est évaporé et le solide obtenu est recristallisé dans un mélange méthanol/eau. Après séchage des cristaux blancs obtenus, 12,6 g (69%) de trisylhydrazone dérivée de l'acétone sont obtenus. F = 148 0C (litt F = 136-138 0C, Adlington, R.M.; Barrett, A.G. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1981, 2848-2863)
RMN 1H (400 MHz. CDCI.) : 7.17 (s, 2H, Ar-H), 7.06 (br s, 1H, NH), 4.24 (hept, J = 6.8, 2H, ortho CH(Me)2), 2.90 (hept, J = 6.8, 1 H, para CH(Me)2), 1.99 (s, 3H, Me-C=N), 1.78 (s, 3H, Me-C=N), 1.27 (d, J = 6.8, 12H, ortho CH(Me)2), 1.25 (d, J = 6.8, 1 H, para CH(Me)2).
b- Préparation du (E)-2-bromo-6-méthyl-hept-2-ène :
La trisylhydrazone dérivée de l'acétone (8.0 g, 23.7 mmol) est dissoute dans 70 mL de DME à -78 0C. Le butyllithium (29.6 mL, 47.4 mmol, 2 éq.) est ajouté goutte à goutte. Le mélange est agité à -60 0C pendant 10 min, refroidi à -78 0C, puis le 1-iodo-3- méthylbutane (3.13 mL, 23.7 mmol, 1 éq.) est ajouté goutte à goutte. Le mélange obtenu est agité une nuit à -65 0C, refroidi à -78 0C, puis traité successivement avec du TMEDA (12.5 mL, 82.3 mmol, 3.5 éq.) puis BuLi (16.3 mL, 26.1 mmol, 1.1 éq.). Ce mélange est agité 20 min à -78 0C, puis réchauffé à 0 0C et maintenu à cette température jusqu'à la fin du dégagement d'azote (~ 5 min). Le milieu est alors refroidi à -78 °C et du 1 ,2- dibromoéthane (6.6 mL, 35.5 mmol, 1.5 éq) est additionné. Le mélange est réchauffé lentement à 0 0C, puis hydrolyse avec NaCI aqueux. Après extraction (Et2O) et lavage (deux fois à l'eau puis une fois avec une solution saturée de NaCI) la solution est séchée sur MgSO4 et évaporée. Le résidu est alors chromatographié sur gel de silice (éluant cyclohexane). Le dérivé brome (£)-2-bromo-6-méthyl-hept-2-ène est obtenu sous forme d'une huile légèrement jaune (2.5 g, 57%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI.) : 5.82 (t, J = 7.4, 1 H, CH2-CH=C), 2.21 (s, 3 H, Me), 2.00 (q, J
= 7.7, 2 H, CH2-CH=C), 1.54 (hept, J = 6.7, 1 H, CH(Me)2), 1.25 (q, J = 7.5, 2 H, CH2-
CH(Me)2), 0.88 (d, 6 H, J = 6.8, (CH3)2CH).
RMN 13C (100 MHz. CDCI-3) : 132.6 (C=CH), 118.9 (C=C), 38.1 (CH2CH(Me)2), 27.5
(CH(Me)2), 27.4 (CH3-C=C), 23.1 (C=C-CH2), 22.4 (CH(CH3J2).
EXEMPLE 9 : EXEMPLES DE FORMULATION
D VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g
- Composé de l'exemple 1 0,001 g - Amidon 0,114 g
- Phosphate bicalcique 0,020 g
Silice 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talc 0,010 g
Stéarate de magnésium 0,005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml
Composé de l'exemple 3 0,001 g
Glycérine 0,500 g
Sorbitol à 70% 0,500 g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
Arôme qs
Eau purifiée qsp 5 ml
(c) Comprimé de 0,8 g
Composé de l'exemple 1 0,250 g
Composé de l'exemple 2 0.250 g
Amidon prégélatinisé 0,100 g
Cellulose microcristalline 0,115 g
Lactose 0,075 g
Stéarate de magnésium 0,010 g
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml
Composé de l'exemple 4 0,05 g
Glycérine 1 ,000g
Sorbitol à 70% 1 ,000g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g
Arôme qs
Eau purifiée qsp 10 ml
2) VOIE TOPIQUE
(a) Onguent
- Composé de l'exemple 6 0,020 g
- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g
- Huile de vaseline fluide 9, 100 g
- Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9, 180 g
(b) Onguent
- Composé de l'exemple 5 0,150 g
- Composé de l'exemple 6 0.150 g
- Vaseline blanche codex 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique
- Composé de l'exemple 5 0,100 g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
(d) Lotion
- Composé de l'exemple 6 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol à 95% 30,000 g
(e) Onguent hydrophobe
- Composé de l'exemple 1 0,200 g - Composé de l'exemple 5 0,100 g
- Mirystate d'isopropyle 36,400 g
- Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g
- Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) 100g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique
- Composé de l'exemple 2 0,500 g - Alcool cétylique 4,000 g
- Monostéarate de glycérole 2,500 g
- Stéarate de PEG 50 2,500 g
- Beurre de karité 9,200 g
- Propylène glycol 2,000 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile 100 g
3) VOIE INTRALESIONNELLE
(a) On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple 6 0,002 g
- Oléate d'éthyle qsp 10 g
Dans le traitement du mélanome malin, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.
(b) On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple 4 0,050 g
- Huile d'olive qsp 2 g
Dans le traitement du carcinome basocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.
(c) On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple 3 0,1 mg
- Huile de sésame qsp 2 g Dans le traitement du carcinome spinocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.
(d) On prépare la composition suivante :
- Composé de l'exemple 2 0,001mg - Benzoate de méthyle qsp 10 g
Dans le traitement du carcinome du colon, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.
4) VOIE INTRAVEINEUSE
(a) On prépare le composition injectable suivante: - Composé de l'exemple 2 0.001%
- Solution de bicarbonate de sodium à 1.4% 2%
-Ethanol 1%
- Solution de NaCI à 0.9% qsp 100
Claims
1. Composés, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante :
dans laquelle : - R1 représente un radical de structure (a) ou de structure (b)
R5, R6 et R7 étant tels que définis ci-après
- R2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone;
- R3 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone;
- R4 représente un radical de structure (c), lié par une simple liaison au cyclohexane qui le porte :
ou R4 représente un atome d'oxygène lié par une double liaison au cyclohexane qui le porte ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical trifluorométhyle ;
- R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou radical trifluorométhyle.
2. Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait que les radicaux alkyles de 1 à 5 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle, n-butyle, pentyle, isopentyle ou n-pentyle.
3. Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils présentent au moins l'une, ou de préférence toutes, les caractéristiques suivantes :
- R2 représente un radical 3-méthyle butyle ;
- R3 représente un radical méthyle.
4. Composés selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par :
1 ) 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy- cyclohexanone ; 2) 1(S)-2(S)-3(S)-2-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-3-methoxy-4-oxo- cyclohexanecarbaldehyde ;
3)2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro-acetyl)- cyclohexanone ;
4) 2(S)-3(S)-4(S)-4-Acetyl-3-(1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-cyclohexanone ; 5) 1(R)-2(S)-3(S)-4(S)-3-(4-Methoxy-phenyl)-acrylic acid 3-(1 ,5-dimethyl-hex-1-enyl)-4- formyl-2-methoxy-cyclohexyl ester ;
6) 2(S)-3(S)-4(S)-3-(1 ,5-Dimethyl-hex-1-enyl)-2-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1- trifluoromethyl-ethyl)-cyclohexanone.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 est comprise entre 0,0001 % et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition pharmaceutique telle que définie à l'une des revendications 5 ou 6 à titre de médicament.
8. Utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie à l'une des revendications 5 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections liées à un désordre de l'angiogenèse.
9. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) est comprise entre 0,0001 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
11. Utilisation cosmétique d'une composition cosmétique telle que définie dans l'une des revendications 9 ou 10 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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