EP1737495A1 - Nouveaux excipients pharmaceutiques ou cosmetiques a base d'acetals cycliques - Google Patents

Nouveaux excipients pharmaceutiques ou cosmetiques a base d'acetals cycliques

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Publication number
EP1737495A1
EP1737495A1 EP05739633A EP05739633A EP1737495A1 EP 1737495 A1 EP1737495 A1 EP 1737495A1 EP 05739633 A EP05739633 A EP 05739633A EP 05739633 A EP05739633 A EP 05739633A EP 1737495 A1 EP1737495 A1 EP 1737495A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
reaction
edm
glycerol
cosmetic
use according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05739633A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-David Rodier
Bruno Mahler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gattefosse SA
Original Assignee
Gattefosse SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gattefosse SA filed Critical Gattefosse SA
Publication of EP1737495A1 publication Critical patent/EP1737495A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the invention relates to new pharmaceutical or cosmetic excipients based on cyclic acetals. It also relates to pharmaceutical or cosmetic compositions incorporating said excipients.
  • excipient means a neutral substance of variable nature into which are introduced the elements called “active and preservatives”, optionally dyes and perfumes, the whole constituting a cosmetic composition or pharmaceutical.
  • Cyclic acetals result in known manner from the reaction between an aldehyde and a polyol having at least two hydroxyl functions, thus leading to the formation of acetal rings comprising five or six atoms.
  • Document US-A-4031 112 describes emulsifiers used in industry, in particular in the field of printing.
  • these emulsifiers are obtained by an oxyalkylation reaction carried out on cyclic acetals.
  • the latter are obtained from aldehyde advantageously comprising from 5 to 20 carbon atoms, although formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde or butyraldehyde are not expressly excluded.
  • the polyols used are generally polyols comprising from 3 to 6 carbon atoms and in particular glycerol or even pentaerythritol.
  • the oxyalkylation reaction is then carried out in two stages by bringing together the cyclic acetal obtained with, advantageously, propylene oxide.
  • Document GB-A-5 49213 describes the use of cyclic acetals as an anti-inflammatory in cosmetic compositions, in particular in sunscreen compositions.
  • cyclic acetals are obtained by reaction of an aldehyde on a diol.
  • the aldehydes and diols used for the manufacture of anti-i-iflammatory are listed exhaustively and only certain combinations are exemplified.
  • acetaldehyde, propionaldehyde and butyraldehyde are especially mentioned.
  • the emo properties of the product thus obtained are then compared with other products obtained from the same oxoaldehyde, but having reacted on different polyols, such as for example ethylene glycol, 1,2-propylene glycol and pentaerythritol. .
  • polyols such as for example ethylene glycol, 1,2-propylene glycol and pentaerythritol.
  • the emollient properties of the cyclic acetals obtained from glycerol and pentaerythritol are much lower than those obtained with ethylene glycol or even 1,2-propylene glycol.
  • Document US-A-5 175 143 describes new perfumes based on cyclic acetals which can be used in different presentations, such as toilet soaps, deodorants, etc.
  • the cyclic acetals described are obtained from cyclic aldehydes and 1- 3 diol.
  • Document US-A-5,917,059 relates exclusively to a process for the preparation of cyclic acetal, without particular application.
  • the improved process consists in reacting an aldehyde having from 1 to 6 carbon atoms with a polyol having at least 2 hydroxyls.
  • Advantageously cited are diols and triols having 2 to 12 carbon atoms, in particular glycerol and trimethylol propane.
  • Document EP-A-268460 describes a therapeutic composition comprising, as a penetration promoter, a dioxolane and / or a dioxane substituted with at least one R group, at least one of which is a C4 to C8 alkyl or alkenyl group.
  • This molecule has the following formula:
  • R is C4 alkyl or alkenyl.
  • these molecules are obtained by reacting a C5 aldehyde (pentanal or valeraldehyde) on glycerol.
  • a mixture of 2-butyl-1,3-dioxolane-4-hydroxymethyl and 2-butyl-1,3-dioxan-5-ol is obtained.
  • the main drawback of these molecules is that they are not miscible in water, which limits their use as a pharmaceutical or cosmetic excipient. This product is subsequently referred to as BDM.
  • Document GB-A-2075833 describes an injectable solution containing, as active ingredient, a mixture of trimethoprim and sulfamethoxypyridazine in a solvent itself resulting from a mixture of 4-hydroxymethyl-1,3 dioxolane and 5 hydroxy- 1.3 dioxane obtained from formaldehyde.
  • Document FR-A-2 789 586 describes the use of certain cyclic acetals, in particular solketa 11, as an absorption promoter.
  • the invention relates to new pharmaceutical or cosmetic excipients based on cyclic acetal.
  • These excipients are characterized in that the cyclic acetal is the product of the reaction between an aliphatic aldehyde comprising from 2 to 4 carbon atoms and a polyol comprising from 3 to 6 carbon atoms and at least three hydroxyl functions, of which two at fewer are located on vicinal carbons or separated by a carbon.
  • the excipient may contain the cyclic acetals described above alone or as a mixture between them.
  • cyclic acetals obtained by reaction of saturated, linear or branched aldehydes, having a low number of carbon atoms, in practice between 2 and 4, for example, a polyol comprising in practice from 3 to 6 carbon atoms and advantageously having 3 to 6 OH functions, at least two of which are located on the vicinal carbons or separated by a carbon, were interesting for the desired application.
  • cyclic acetals of the invention had the following properties or better miscibility as close molecules, such as for example solketal ® or the molecules described in EP-A-268460. More generally, it has been demonstrated that the cyclic acetals of the invention were soluble in many oils and alcohols used in pharmacy and cosmetics and in water, and were capable of dissolving many active ingredients which are soluble or insoluble in water. In addition, they are compatible with gelling agents and can be incorporated into emulsions, microemulsions, etc. Finally, they are also endowed with an activity promoting effect of active molecules, cosmetic or pharmaceutical.
  • the cyclic acetal results from the reaction between propanai (propionaldehyde) and glycerol. Because of the possible cyclization between the hydroxyl functions of glycerol located in positions 1 and 3 (functions separated by a carbon) or in positions 1 and 2 (vicinals) with the carbonyl function of propionaldehyde, the reaction leads to a mixture of two molecules, respectively 2-ethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane and 2-ethyl-1,3-dioxan-5-ol of formula:
  • a mixture of the same type also showing satisfactory results for the envisaged application is that corresponding to 2-propyl-4-hydroxyrnéthy ⁇ -l, 3-dioxolane with 2-propyl-l, 3-dioxan-5-ol obtained by reaction between butyraldehyde and glycerol.
  • the invention naturally relates to a pharmaceutical or cosmetic composition incorporating the excipient described above.
  • the cyclic acetals forming part of the invention can be used for their solubilizing properties of active principles which are sparingly or not soluble in water or in oil, and as activity promoter probably resulting from a promoter effect. 'absorption.
  • composition containing the cyclic acetals of the invention can be in all the galenical forms normally used for topical application to the skin or the hair, in particular in the form of an aqueous solution, of an oil-in-water emulsion or water-in-oil or multiple, a silicone emulsion, a microemulsion or nanoemulsion, an aqueous gel.
  • This composition can be more or less fluid and have the appearance of, among other things, a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a gel.
  • the composition can contain the usual adjuvants in the cosmetic and dermatological fields, such as fatty phases, emulsifiers and co-emulsifiers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes , fillers, hydrophilic and lipophilic filters, dyes, neutralizers, penetrating agents, and polymers.
  • these various adjuvants are those conventionally used in the fields considered, and for example from 0.01 to 30% of the total weight of the composition. These adjuvants, depending on their nature, can be introduced into the fatty phase or into the aqueous phase.
  • emulsifiers and coemulsifiers which can be used, mention may, for example, be made of polyglycerol and fatty acid esters, sucrose and fatty acid esters, sorbitan and fatty acid esters, fatty acid and sorbitane esters oxyethylenated, fatty alcohol and PEG ethers, glycerol and fatty acid esters, alkyl sulfates, alkyl ether sulfates, alkyl phosphates, alkyl polyglucosides, silicone emulsifiers.
  • polyglycerol and fatty acid esters sucrose and fatty acid esters, sorbitan and fatty acid esters, fatty acid and sorbitane esters oxyethylenated, fatty alcohol and PEG ethers, glycerol and fatty acid esters, alkyl sulfates, alkyl ether sulfates, alkyl phosphates, alkyl polyglu
  • hydrophilic gelling agents mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomers), acrylic copolymers such as acrylate / alkyl acrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as xanthan gum, guar gum, natural gums such as cellulose gum and derivatives, and clays.
  • lipophilic gelling agents mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, hydrophobic silica and ethylcellulose.
  • depigmentants As active agents, depigmentants, emollients, moisturizers, anti-seborrheics, anti-acne, keratolytic and / or desquamating agents, anti-wrinkle and tightening agents, draining agents, anti-aging agents can be used in particular.
  • irritants irritants, soothing agents, slimming agents such as xanthic bases (caffeine), vitamins and their mixtures, matifying agents, anti-aging active agents such as retinol, anti-wrinkle agents, essential oils.
  • the active agents indicated above can be incorporated into spherules, in particular ionic or non-ionic vesicles and / or nanoparticles (nanocapsules and / or nanospheres), so as to isolate them from each other others in the composition.
  • preservatives which can be used, mention may be made of benzoic acid, its salts and its esters; sorbic acid and its salts; parabens, their salts and esters; triclosan; imidazoHdinyl urea; phenoxyethanol; DMDM hydantoin; diazohdinyl urea; chlorphenesin.
  • antioxidants which can be used, mention may be made of BHA, BHT, TBHQ, propyl gallate, tocopherols and their esters, tocotrienols, ascorbyl palmitate, rosemary extracts, green tea extract, chlorogenic acid, beta-carotene, flavonoids, chelating agents such as 1 ⁇ DTA and its salts, citric acid.
  • useful solvents mention may be made of water, ethanol, glycerin, propylene glycol, butylene glycol, sorbitol.
  • fillers which may be used, mention may be made of talc, kaolin, mica, serecite, magnesium carbonate, aluminum silicate, magnesium silicate, organic powders such as nylon.
  • UVA and UNB filters which can be used
  • UVA and UNB filters conventionally used such as benzophenone-3, butyl methoxydibenzoyl methane, octocrylene, octyl methoxycinnamate, 4-methylbenzylidene camphor, octyl salycylate, titanium dioxide and zinc oxide in their micrometric and nanometric forms.
  • neutralizers which can be used, mention may be made of sodium hydroxide, triethanolamine, raminomethyl propanol and potassium hydroxide.
  • penetrating agents there may be mentioned alcohols and glycols (ethanol, propylene glycol), Fethoxydigrycol, alcohols and fatty acids (oleic acid), esters of fatty acids, dimethyl isosorbide.
  • composition containing an excipient from the invention can be used as a care product, as a cleaning product, and / or as a skin makeup product, as a sun protection product, or as a hair product, for example as a shampoo or hair conditioner.
  • the cyclohexane is evaporated under reduced pressure and the reaction product (EDM) purified by distillation under reduced pressure using a vigorous column.
  • the mass yield of the reaction is 70% and the product has a purity greater than 99%.
  • NMR and gas chromatographic analyzes coupled to a mass spectrometer (GC-MS) confirm that the product obtained is a mixture of 2-ethyl-1,3-dioxolane-4-hydroxymethyl and 2-ethyl-1,3-dioxan -5-ol.
  • the BDM molecule is produced according to the same process as that of Example 1 (without solvent), from pentanal and glycerol.
  • the product obtained is confirmed by GC-MS analysis. Its solubility in water is around 2 g in 100g of water. Beyond that we see a disturbance appear.
  • EDM is very soluble in many esters, in hydrophilic solvents and in vegetable oils. 4 / Solubilization of filters by FTE. SHS. PDM The solubility of two organic UV filters (benzophenone-3 and 1,2-butyl methoxydibenzoylmethane) is evaluated in 1 ⁇ TP, EDM and PDM.
  • Protocol Homogenize the mixture 30 seconds using a Nortex, - spend 15 minutes with ultrasound (to be renewed if the filter is immiscible up to 60 minutes maximum), - for the following percentages, add always an identical amount of UV filter in a fixed starting quantity of solvent.
  • the solubility is expressed in g of filter soluble in 100 g of final solution.
  • the molecules tested are better filter solubilizers than
  • hydrophobic active agents Five hydrophobic active agents were dissolved in water, using EDM. In the following table, it is indicated which mass of solvent (g) must be added to dissolve lg of a mixture consisting of 98% water and 2% active. The lower the amount of solvent to be added, the greater its solubilizing power.
  • EDM has the power to dissolve hydrophobic active ingredients in water. It performs better than Arlasolve DMI (Dimethyl Isosorbide), another solvent on the cosmetic market.
  • Arlasolve DMI Dimethyl Isosorbide
  • EXAMPLE 4 Stability of the pH of an EDM solution The stability of solutions at different pH, after the introduction of 5% EDM is studied.
  • Buffer solutions The different solutions are prepared: - for pH 3 to 7 using citric acid and Na 2 HPO, - for pH 8 to 10 using boric acid, KC1 and of NaOH.
  • EDM has good compatibility with the gaffers from different families tested. Indeed, none of the formulated gels is broken by the addition of EDM. 2. Emulsion compatibility 2.1 - O / W emulsion
  • Bi-gel is a surfactant-free emulsion.
  • EDM can be formulated in microemulsions.
  • Emulsion reference ALE 1833 / A excipient formula, without kojic acid - ALE 1833 / B: formula with 2% kojic acid - ALE 1833 / C: formula with 2% acid Kojique and 5%
  • the depigmenting activity of the various formulas is evaluated by measuring the level of melanin produced by a suspension of cells.
  • the melanin level is determined by measuring the optical density at 405 nm of cell extracts obtained from the epidermis treated with the test products.
  • the depigmenting activity of the products under study is evaluated in the following manner "Application, on D0, Dl, D2, D3, and D6, of the ALE 1833 / A, B, C and MelanexDuo® Cream formulas , at a rate of 2.5 mg / cm 2 on the stratum corneum of pigmented human epidermis. Incubation of the epidermis at 37 ° C. in an air-CO 2 oven. "Determination of the melanin level on D7, 24 hours after the last application.
  • FIG. 1 is a diagram representing the cytotoxicity of the formulas containing ALE 1833 A, B and C.
  • FIG. 2 is a diagram representing the depigmenting activity of the ALE 1833 B and C formulas. As this figure shows, without EDM, the formula ALE1833 / B containing kojic acid has no depigmenting activity. With EDM, the same formula has depigmenting activity.
  • EDM makes it possible to increase the activity of certain active cosmetic molecules probably by a promoter effect of cutaneous absorption.

Abstract

Utilisation comme excipient pharmaceutique ou cosmétique d'acétal cyclique correspondant au produit de la réaction entre un aldéhyde aliphatique comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un polyol comprenant de 3 à 6 atomes de carbone et au moins trois fonctions hydroxyles, dont deux sont situées sur des carbones vicinaux ou séparés par un atome de carbone.

Description

NOUVEAUX EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES A BASE D'ACETALS CYCLIQUES
L'invention concerne de nouveaux excipients pharmaceutiques ou cosmétiques à base d'acétals cycliques. Elle se rapporte également aux compositions pharmaceutiques ou cosmétiques incorporant lesdits excipients.
Dans la suite de la description et dans les revendications, le terme "excipient" signifie une substance neutre de nature variable dans laquelle sont introduits les éléments dits "actifs et conservateurs", éventuellement les colorants et les parfums, le tout constituant une composition cosmétique ou pharmaceutique.
Les acétals cycliques résultent de manière connue, de la réaction entre un aldéhyde et un polyol présentant au moins deux fonctions hydroxyles conduisant ainsi à la formation de cycles acétal comprenant cinq ou six atomes.
Le document US-A-4031 112 décrit des émulsifiants utilisés dans l'industrie, en particulier dans le domaine de l'impression. En pratique, ces émulsifiants sont obtenus par une réaction d'oxyalkylation conduite sur des acétals cycliques. Ces derniers sont obtenus à partir d'aldéhyde comprenant avantageusement de 5 à 20 atomes de carbone, bien que le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde ou le butyraldéhyde ne soient pas expressément exclus. Par ailleurs, les polyols utilisés sont en général des polyols comprenant de 3 à 6 atomes de carbone et notamment le glycérol ou encore le pentaérythritol. La réaction d'oxyalkylation est ensuite effectuée en deux étapes en mettant en présence l'acétal cyclique obtenu avec, avantageusement, de l'oxyde de propylène.
Le document GB-A-5 49213 décrit quant à lui, l'utilisation d'acétals cycliques comme anti-inflammatoire dans des compositions cosmétiques, en particulier dans des compositions solaires. En pratique, les acétals cycliques sont obtenus par réaction d'un aldéhyde sur un diol. Les aldéhydes et diols utilisables pour la fabrication de l'anti-i-iflammatoire sont listés de manière exhaustive et certaines combinaisons seulement sont exemplifiées. Parmi les aldéhydes utilisables sont notamment cités l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde et le butyraldéhyde. Par ailleurs, contrairement à l'enseignement de ce document qui divulgue l'utilisation de diol, la glycérine ou glycérol, c'est-à-dire un triol, est cité parmi les diols utilisables. Toutefois, le document ne décrit pas expressément la possibilité de faire réagir du glycérol avec un aldéhyde comprenant un faible nombre d'atomes de carbone. En outre et surtout, rien n'est indiqué concernant la possibilité d'utiliser les acétals cycliques décrits, comme excipients pharmaceutiques ou cosmétiques.
A la connaissance du Demandeur, le document EP- A- 12143 décrit pour la première fois la possibilité d'utiliser certains acétals cycliques dans des compositions cosmétiques, en particulier pour leur activité émolliente. Sont décrits notamment pour cette application, les acétals cycliques résultant de la réaction entre un aldéhyde aliphatique comprenant de 8 à 31 atomes de carbone et un diol. La préparation No. 7 décrit cependant un acétal cyclique obtenu à partir de glycérol et d'un oxoaldéhyde préparé lui-même par procédé oxo ou hydroformylation à partir d'un mélange d'α-oléfine en C12 et C1 . Les propriétés émo Mentes du produit ainsi obtenu sont ensuite comparées avec d'autres produits obtenus à partir du même oxoaldéhyde, mais ayant réagi sur des polyols différents, tels que par exemple l'éthylène glycol, le 1,2-propylène glycol et le pentaérythritol. Comme le montrent les résultats, les propriétés émollientes des acétals cycliques obtenus à partir du glycérol et du pentaérythritol sont très inférieures à celles obtenues avec l'éthylène glycol ou encore le 1,2-propylène glycol.
Le document US-A-5 175 143 décrit de nouveaux parfums à base d'acétals cycliques utilisables sous différentes présentations, telles que savons de toilette, déodorants... Les acétals cycliques décrits sont obtenus à partir d'aldéhydes cycliques et de 1-3 diol. Le document US-A-5 917 059 concerne exclusivement un procédé de préparation d'acétal cyclique, sans application particulière. Le procédé perfectionné consiste à faire réagir un aldéhyde présentant de 1 à 6 atomes de carbone avec un polyol présentant au moins 2 hydroxyles. Sont avantageusement cités les diols et les triols présentant 2 à 12 atomes de carbone, en particulier le glycérol et le triméthylol propane.
Le document EP-A-268460 décrit une composition thérapeutique comprenant, en tant que promoteur de pénétration, un dioxolane et/ou un dioxane substitué par au moins un groupe R, dont au moins un est un groupe alkyle ou alcenyle en C4 à C8. Entrent dans cette famille les molécules de formule suivante :
où R est un alkyle ou alcenyle en C4. En pratique, ces molécules sont obtenues en faisant réagir un aldéhyde en C5 (pentanal ou valéraldéhyde) sur du glycérol. On obtient un mélange de 2-butyl-l,3-dioxolane-4-hydroxymethyl et de 2-butyl-l,3- dioxan-5-ol. Le principal inconvénient de ces molécules réside en ce qu'elles ne sont pas miscibles dans l'eau, ce qui limite d'autant leur utilisation en tant qu'excipient pharmaceutique ou cosmétique. Ce produit est dénommé par la suite BDM.
Le document US-A-5 686 098 décrit un patch relargant de iè stradiol. Pour améliorer la pénétration de iè stradiol au niveau de la peau, le patch contient en outre du mono-isopropylidène glycérol résultant de la réaction entre l'acétone et du glycérol. Le produit obtenu commercialisé sous la dénomination Solketal® a la formule suivante :
Le document GB-A-2075833 décrit une solution injectable contenant, en tant que principe actif, un mélange de triméthoprim et sulfaméthoxypyridazine dans un solvant résultant lui-même d'un mélange de 4-hydroxyméthyl-l,3 dioxolane et de 5 hydroxy-1,3 dioxane obtenus à partir de formaldéhyde.
Le document FR-A-2 789 586 décrit l'utilisation de certains acétals cycliques, en particulier le solketa 1l® , comme promoteur d'absorption.
Dans le cadre de sa recherche, le Demandeur a constaté que certains acétals cycliques obtenus à partir d'aldéhydes aliphatiques et de polyols spécifiques présentaient des propriétés notamment suivantes, de miscibilité, et de promoteur d'activité, en faisant des produits intéressants comme excipients pharmaceutiques ou cosmétiques.
Dans la suite de la description et dans les revendications, par l'expression "promoteur d'activité", on exprime l'amélioration de l'activité d'une molécule en présence des produits de l'invention. En l'absence de ceux-ci, la molécule active considérée est peu active ou inactive dans la formule étudiée.
En d'autres termes, l'invention concerne de nouveaux excipients pharmaceutiques ou cosmétiques à base d'acétal cyclique. Ces excipients se caractérisent en ce que l'acétal cyclique est le produit de la réaction entre un aldéhyde aliphatique comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un polyol comprenant de 3 à 6 atomes de carbone et au moins trois fonctions hydroxyles, dont deux au moins sont situées sur des carbones vicinaux ou séparés par un carbone.
Bien entendu, l'excipient peut contenir les acétals cycliques ci-avant décrits seuls ou en mélange entre-eux.
Le Demandeur a constaté que les acétals cycliques obtenus par réaction d'aldéhydes saturés, linéaires ou ramifiés, présentant un nombre faible d'atomes de carbone, en pratique compris entre 2 et 4, sur par exemple, un polyol comprenant en pratique de 3 à 6 atomes de carbone et présentant avantageusement de 3 à 6 fonctions OH, dont deux au moins sont situées sur les carbones vicinaux ou séparés par un carbone, étaient intéressants pour l'application recherchée.
En particulier, le Demandeur a démontré que les acétals cycliques de l'invention présentaient des propriétés suivantes ou de miscibilité meilleures que celles de molécules proches, telles que par exemple le SOLKETAL® ou encore les molécules décrites dans le document EP-A-268460. Plus généralement, il a été démontré que les acétals cycliques de l'invention étaient solubles dans de nombreuses huiles et alcools utilisés en pharmacie et cosmétique et dans l'eau, et étaient capables de solubiliser de nombreux actifs solubles ou insolubles dans l'eau. En outre, ils sont compatibles avec les gélifiants et peuvent être incorporés dans les emulsions, microemulsions, etc. Enfin, ils sont également doués d'un effet promoteur d'activité de molécules actives, cosmétiques ou pharmaceutiques.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'acétal cyclique résulte de la réaction entre le propanai (propionaldéhyde) et le glycérol. La réaction conduit à cause de la cyclisation possible entre les fonctions hydroxyle du glycérol situées en positions 1 et 3 (fonctions séparées par un carbone) ou en positions 1 et 2 (vicinaux) avec la fonction carbonyle du propionaldéhyde, à un mélange de deux molécules, respectivement le 2-éthyl-4-hydroxyméthyl-l,3-dioxolane et le 2- éthyl-l,3-dioxan-5-ol de formule :
Ce mélange est désigné dans la suite de la description "EDM".
Un mélange du même type présentant également des résultats satisfaisants pour l'application envisagée est celui correspondant au 2-propyl-4-hydroxyrnéthyι-l,3- dioxolane avec le 2-propyl-l,3-dioxan-5-ol obtenu par réaction entre le butyraldéhyde et le glycérol.
Ce mélange est désigné dans la suite de la description "PDM".
Pour ces deux mélanges, le Demandeur a constaté que des mélanges enrichis en l'un ou l'autre des constituants du mélange (dioxane ou dioxolane) ou en isomère cis ou en isomère trans des deux types de molécules, ne modifiaient pas les propriétés obtenues.
Des propriétés intéressantes sont également obtenues avec le 2-méthyl-5-éthyl-5- hydroxyméthyl-l,3-dioxane obtenu par réaction entre l'acétaidéhyde et le triméthylol propane (2-éthyl-2-hydroxyméthyH,3-propanediol). Le produit obtenu dans ce cas là contient un mélange d'isomères cis-trans de la même molécule. En effet, seul un cycle dioxane est obtenu par ce procédé. Dans ce cas, les fonctions hydroxyle sont séparées d'un atome de carbone. Dans la suite de la description, le produit obtenu est désigné "ETP" et a la formule suivante :
Les procédés de préparation des acétals cycliques sont parfaitement connus et sont de deux types, respectivement un procédé avec solvant, notamment du toluène et un procédé sans solvant. Ces procédés sont décrits par la suite.
L'invention concerne bien entendu une composition pharmaceutique ou cosmétique incorporant l'excipient ci-avant décrit.
En particulier, les acétals cycliques faisant partie de l'invention peuvent être utilisés pour leurs propriétés solubilisantes de principes actifs peu ou pas solubles dans l'eau ou dans l'huile, et comme promoteur d'activité résultant probablement d'un effet promoteur d'absorption.
La composition contenant les acétals cycliques de l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique sur la peau ou les cheveux, notamment sous forme d'une solution aqueuse, d'une emulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'une emulsion siliconée, d'une microémulsion ou nanoémulsion, d'un gel aqueux.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect entre autre d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'un gel. La composition peut contenir les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les phases grasses, les émulsionnants et co-émulsionnants, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres hydrophiles et lipophiles, les matières colorantes, les neutralisants, les agents propénétrants, et les polymères.
Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0.01 à 30% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse.
Comme phases grasses utilisables, on peut utiliser les huiles et graisses végétales, les huiles minérales, les huiles d'origine animale (par exemple la lanoline), les huiles de synthèse (par exemple les isopropyl myristate, octyldodecyl, isostearyl iso stéarate, decyl oleate, isopropyl palmitate), les huiles siliconées (cyclomethicone, dimethicone) et les huiles fluorées. On peut utiliser également des alcools gras, des acides gras, des cires et des gommes et en particulier les gommes de silicone.
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables, on peut citer par exemple les esters de polyglycérols et d'acide gras, les esters de sucrose et d'acide gras, les esters de sorbitane et d'acide gras, les esters d'acide gras et de sorbitane oxyéthylénés, les ethers d'alcool gras et de PEG, les esters de glycérol et d'acide gras, les alkyl sulfates, les alkyl ether sulfates, les alkyl phosphates, les alkyl polyglucosides, les émulsionnants siliconés.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que la gomme xanthane, la gomme guar, les gommes naturelles telles que la gomme de cellulose et dérivés, et les argiles.
Comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et l'éthylcellulose.
Comme actifs, on peut utiliser notamment les dépigmentants, les émollients, les hydratants, les anti- séborrhéiques, les anti-acnéiques, les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents anti-rides et tenseurs, les agents drainants, les agents anti-irritants, les agents apaisants, les amincissants tels que les bases xanthiques (caféine), les vitamines et leurs mélanges, les agents matifiants, les actifs anti-âge tels que le rétinol, les agents anti-rides, les huiles essentielles.
En cas d'incompatibilité entre eux, les actifs indiqués ci-dessus peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à les isoler les uns des autres dans la composition.
Comme conservateurs utilisables, on peut citer l'acide benzoïque, ses sels et ses esters ; l'acide sorbique et ses sels ; les parabens, leurs sels et esters ; le triclosan ; l'imidazoHdinyl urée ; le phenoxyethanol ; la DMDM hydantoïne ; le diazohdinyl urée ; la chlorphenesin.
Comme antioxydants utilisables, on peut citer le BHA, le BHT, le TBHQ, le gallate de propyl, les tocophérols et leurs esters, les tocotrienols, le palmitate d'ascorbyl, les extraits de romarin, l'extrait de thé vert, l'acide chlorogènique, le béta-carotène, les flavonoïdes, les agents chelatants tels que 1ΕDTA et ses sels, l'acide citrique. Comme solvants utihsables, on peut citer l'eau, l'éthanol, la glycérine, le propylène glycol, le butylène glycol, le sorbitol.
Comme charges utilisables, on peut citer le talc, le kaolin, le mica, la serecite, le magnésium carbonate, aluminium silicate, le magnésium silicate, les poudres organiques telles que le nylon.
Comme filtres utilisables, on peut citer les filtres UVA et UNB classiquement utilisés tels que la benzophenone-3, le butyl methoxydibenzoyl méthane, l'octocrylene, l'octyl methoxycinnamate, le 4-methylbenzylidene camphor, l'octyl salycylate, dioxyde de titane et oxyde de zinc sous leurs formes micrométriques et nanométriques.
Comme matières colorantes utilisables, on peut citer les colorants lipophiles, les colorants hydrophiles, les pigments et les nacres habituellement utilisés dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques, et leurs mélanges.
Comme neutralisants utilisables, on peut citer la soude, la triethanolamine, raminomethyl propanol, l'hydroxyde de potassium.
Comme agents propénétrants utilisables, on peut citer les alcools et glycols (éthanol, propylène glycol), Féthoxydigrycol, les alcools et acides gras (acide oléique), les esters d'acides gras, le dimethyl isosorbide.
La composition contenant un excipient issu de l'invention peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage, et/ou comme produit de maquillage de la peau, comme produit de protection solaire, ou comme produit capillaire, par exemple comme shampooing ou après shampooing.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation à l'appui des figures annexées. EXEMPLE 1 : Procédé de synthèse de TEDM avec et sans solvant
1/ Synthèse avec solvant azéotropique 92 g (1 mole) de glycérol, 0.45 g d'acide p-toluènesulfonique et 150 ml de cyclohexane sont mélangés dans un réacteur agité. 69 g (1.2 mole) de propanai est versé goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à pression compensée. Après ajout de l'aldéhyde, le milieu réactionnel est chauffé à au moins 69°C, température de l'azéotrope eau/cyclohexane. La séparation de l'eau et du cyclohexane se fait à l'aide d'un Dean-Stark. Le chauffage est maintenu jusqu'à ce que la quantité théorique d'eau ait été récupérée. Le cyclohexane est évaporé sous pression réduite et le produit de réaction (EDM) purifié par distillation sous pression réduite à l'aide d'une colonne vigreux. Le rendement massique de la réaction est de 70% et le produit possède une pureté supérieure à 99%. Les analyses RMN et chromatographique phase gazeuse couplée à une spectromètre de masse (GC-MS) confirment que le produit obtenu est un mélange de 2-ethyl-l,3-dioxolane-4- hydroxymethyl et 2-ethyl-l,3-dioxan-5-ol.
2/ Synthèse sans solvant 92 g de glycérol (1 mole), 0,45g d'acide p-toluènesulfonique sont introduits dans un réacteur agité. 58 g (1 mole) de propanai est ajouté goutte à goutte, en 1 heure, à l'aide d'une ampoule à pression compensée. Le mélange est chauffé à 46°C pendant 5 heures. L'eau de réaction est éUminée par distillation sous pression réduite (50mbar). Elle est récupérée entre 30 et 35°C en tête de réacteur. L'EDM est alors purifié par distillation sous pression réduite (lOmBar) à l'aide d'une colonne vigreux. Le rendement massique de la réaction est de 70% et le produit possède une pureté supérieure à 99%. Les analyses RMN et GC-MS confirment que le produit obtenu est un mélange de 2-ethyl-l,3-dioxolane-4-hydroxymethyl et 2-ethyl-l,3-dioxan-5-ol. EXEMPLE 2 : Propriétés suivantes d'EDM. PPM et ETP
1/ Miscibilité dans l'eau La molécule BDM est fabriquée selon le même procédé que celui de l'exemple 1 (sans solvant), à partir de pentanal et de glycérol. Le produit obtenu est confirmé par l'analyse GC-MS. Sa solubilité dans l'eau est de l'ordre de 2 g dans 100g d'eau. Au-delà on voit apparaître un trouble.
Acétal cyclique résultant de la réaction de formaldéhyde sur le glycérol
Conclusion : Comme le montre le tableau ci dessus, les molécules de l'invention sont miscibles dans l'eau contrairement au BDM.
2/ Solubilité dans les huiles
ΦAcétal cyclique résultant de la réaction de formaldéhyde sur le glycérol
Conclusion : Comme le montre le tableau ci-dessus, tout en restant miscibles dans l'eau, les acétals cycliques de l'invention ont un meilleur pouvoir solvant que le SOLKETAL ® ou encore le glycérol formai. Cette propriété témoigne de leur meilleure compatibilité avec les constituants hpophiles à usage cosmétique et pharmaceutique et ainsi de leur plus large éventail d'utilisation.
3/ Solubilité de 1ΕDM dans les huiles et les alcools La solubilité de EDM est étudiée dans diverses huiles, alcools et dans l'eau. Les résultats de solubilité sont exprimés en g de EDM incorporable dans 100g d'huile ou d'ester avant apparition d'un trouble.
Conclusion : EDM est très soluble dans de nombreux esters, dans les solvants hydrophiles et dans les huiles végétales. 4/ Solubilisation des filtres par ETP. EDM. PDM On évalue la solubilité de deux filtres UV organiques (benzophenone-3 et 1,2- butyl methoxydibenzoylmethane) dans 1ΕTP, EDM et PDM.
Protocole : - Homogénéiser le mélange 30 secondes à l'aide d'un Nortex, - passer 15 minutes aux ultra-sons (à renouveler si le filtre est non miscible jusqu'à 60 minutes maximum), - pour les pourcentages suivants, on ajoute toujours une quantité identique de filtre UV dans une quantité fixe de départ de solvant.
La solubilité est exprimée en g de filtre soluble dans 100 g de solution finale.
Conclusion :
Les molécules testées sont de meilleurs solubilisants de filtres que le
SOLKETAL®.
5/ Solubilisation d'actif dans 1ΕDM La solubilité de différents actifs dans EDM a été étudiée. Elle est exprimée en g d'actif soluble dans 100 ml d'EDM.
(1) BASF (2) ROCHE
Conclusion :
Les actifs cosmétiques sont très solubles dans le solvant EDM. EXEMPLE 3 : Solubilisation à l'aide d'EDM des actifs insolubles dans l'eau
Cinq actifs hydrophobes ont été solubilisés dans l'eau, à l'aide de EDM. Dans le tableau suivant, il est indiqué quelle masse de solvant (g) il faut ajouter pour solubiliser lg d'un mélange constitué à 98 % eau et 2 % d'actif. Plus la quantité de solvant à ajouter est faible, plus son pouvoir solubilisant est important.
(1) MERCK (2) Uniqema
Conclusion : EDM a un pouvoir solubilisant d'actifs hydrophobes dans l'eau. Il est plus performant que l' Arlasolve DMI (Dimethyl Isosorbide), autre solvant du marché cosmétique.
EXEMPLE 4 ; Stabilité du PH d'une solution d'EDM La stabilité de solutions à différents pH, après l'introduction de 5 % de EDM est étudiée.
1. Solutions tampons Les différentes solutions sont préparées : - pour les pH 3 à 7 à l'aide d'acide citrique et de Na2HPO , - pour les pH 8 à 10 à l'aide d'acide borique, de KC1 et de NaOH.
2. Résultats
Conclusion :
Les variations observées sont de l'ordre de 0,1 unité pH, ce qui n'est pas significatif. Par conséquent, EDM n'a pas d'influence sur le pH de solutions tampons de 3 à 10.
EXEMPLE 5 : Compatibilité de PEDM avec les constituants d'une formule cosmétique
1. Compatibilité avec les gélifiants
Nous avons testé l'influence de 5 % de EDM dans des gels réalisés à partir de géhfiants de natures chimiques différentes.
Conclusion :
EDM présente une bonne compatibilité avec les géhfiants de familles différentes testées. En effet, aucun des gels formulés n'est cassé par l'ajout de EDM. 2. Compatibilité en emulsion 2.1 - Emulsion H/E
Conclusion : L'ajout de EDM dans l'émulsion ne modifie pas de façon significative ses viscosité et stabilité.
2.2 - Emulsion et Bi-gel Le Bi-gel est une emulsion exempte de tensioactif.
Conclusion : L'émulsion obtenue est parfaite. L'EDM est compatible avec les constituants d'une emulsion Bi-gel.
3. Compatibilité en microémulsion
Conclusion : EDM peut être formulé dans des microemulsions.
EXEMPLE 6 : Evaluation in vitro de la capacité de l'EDM à augmenter l'activité dépigmentante de l'acide koiiαue (effet promoteur d'activité de la molécule)
On veut évaluer, in vitro, la capacité de l'EDM à augmenter le niveau d'efficacité de l'acide kojique sur épidermes humains pigmentés reconstruits in vitro. - On compare le résultat obtenu avec plusieurs emulsions : Emulsion référence ALE 1833/A : formule excipient, sans acide kojique - ALE 1833/B : formule avec 2% d'acide kojique - ALE 1833/C : formule avec 2% d'acide kojique et 5% d'EDM - Contrôle positif : MélanexDuo® Crème Crème ALE 1833A
Crème ALE 1833B
Crème ALE 1833C
Méthodologie générale L'étude repose sur l'évaluation du degré de pigmentation d'épidermes humains pigmentés après traitement avec les différents produits à l'essai.
L'évaluation de l'activité dépigmentante des différentes formules est faite en mesurant le taux de mélanine produit par une suspension de cellules. Le taux de mélanine est déterminé par la mesure de la densité optique à 405nm d'extraits cellulaires obtenus à partir des épidermes traités avec les produits à l'essai.
L'activité dépigmentante est alors calculée selon la formule suivante : A.D. % = [ CMΘI (excipient) — CMel (produit) / CMel (excipient) ] X 100 CMei (e cipient) : taux de mélanine au niveau des extraits cellulaires obtenus à partir des épidermes traités avec la formule excipient ALE 1833/A CMel (produit) : taux de mélanine au niveau des extraits cellulaires obtenus à partir des épidermes traités avec la formule ALE 1833/B ou ALE 1833/C L'essai est réalisé en triplicate.
On réalise l'étude préliminaire de cytotoxicite pour vérifier la viabilité des cellules en présence des constituants de l'expérience " Application à J0 (= jour du début de l'étude) et Jl (= J0 + 24 Heures) des formules ALE 1833/ A, B, C, à raison de 5 mg/cm2 sur le stratum corneum d' épidermes humains non pigmentés. Incubation des épidermes à 37°C. " Evaluation de la viabilité des tissus à l'aide d'un test au MTT (3-(4,5- diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltetrazohum bromide) à J+2.
On obtient les résultats résumés dans la figure 1 :
L'évaluation de l'activité dépigmentante des produits à l'étude se fait de la manière suivante " Application, à J0, Jl, J2, J3, et J6, des formules ALE 1833/A, B, C et de MélanexDuo® Crème, à raison de 2.5mg/cm2 sur le stratum corneum d' épidermes humains pigmentés. Incubation des épidermes à 37°C en étuve air-CO2. " Détermination du taux de mélanine à J7, 24 heures après la dernière application.
La figure 1 est un diagramme représentant la cytotoxicite des formules contenant ALE 1833 A, B et C.
Comme le montre cette figure, quelle que soit la formule, aucune diminution significative de la viabilité des tissus n'est observée après traitement.
La figure 2 est un diagramme représentant l'activité dépigmentante des formules ALE 1833 B et C. Comme le montre cette figure, sans EDM, la formule ALE1833/B contenant de l'acide kojique n'a aucune activité dépigmentante. Avec l'EDM, la même formule possède une activité dépigmentante.
Conclusion :
L'EDM permet d'augmenter l'activité de certaines molécules actives cosmétiques probablement par un effet promoteur d'absorption cutanée.
EXEMPLE 7 ; Exemple de composition cosmétique incorporant un acétal cyclique de l'invention
Crème amincissante
Crème de nuit
Fluide auto-bronzant (microemulsion)
Crème anti-âge
Shampooing (anti-pelliculaire)

Claims

REVENDICATIONS
1/ Utilisation comme excipient pharmaceutique ou cosmétique d'acétal cyclique correspondant au produit de la réaction entre un aldéhyde aliphatique comprenant de 2 à 4 atomes de carbone et un polyol comprenant de 3 à 6 atomes de carbone et au moins trois fonctions hydroxyles. dont deux sont situées sur des carbones vicinaux ou séparés par un atome de carbone.
2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyol contient de 3 à 6 fonctions hydroxyle.
3/ Utilisation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que l'acétal cyclique résulte de la réaction entre le propionaldéhyde et le glycérol.
4/ Utilisation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que l'acétal cyclique résulte de la réaction entre le butyraldéhyde et le glycérol.
5/ Utilisation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que l'acétal cyclique résulte de la réaction entre l'acétaldéhyde et le triméfhylolpropane.
6/ Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant l'excipient, tel que décrit dans l'une des revendications 1 à 5.
7/ Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, pour son effet solubihsant d'actifs peu solubles ou insolubles dans l'eau ou les huiles.
8/ Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, pour son effet promoteur d'activité.
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