EP1708698A1 - 3-(4-piperidin-1ylmethyl-phenyl)-propionsäure-phenylamid-derivate und verwandte verbindungen als mch (melanine concentrating hormone) antagonsiten zur behandlung von essstörungen - Google Patents

3-(4-piperidin-1ylmethyl-phenyl)-propionsäure-phenylamid-derivate und verwandte verbindungen als mch (melanine concentrating hormone) antagonsiten zur behandlung von essstörungen

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EP1708698A1
EP1708698A1 EP04803987A EP04803987A EP1708698A1 EP 1708698 A1 EP1708698 A1 EP 1708698A1 EP 04803987 A EP04803987 A EP 04803987A EP 04803987 A EP04803987 A EP 04803987A EP 1708698 A1 EP1708698 A1 EP 1708698A1
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EP
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alkyl
phenyl
group
amino
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04803987A
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English (en)
French (fr)
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Thorsten Lehmann-Lintz
Philipp Lustenberger
Gerald Jürgen Roth
Marcus Schindler
Leo Thomas
Stephan Georg Mueller
Dirk Stenkamp
Ralf R. H. Lotz
Klaus Rudolf
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to novel amide compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH are in a different causal relationship, is appropriate.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior as well as for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal.
  • compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention ⁇ and processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • the term obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • obesity is basically considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk.
  • the individuals having a body mass index (BMI) are above the value of 25, especially above 30, as being obese considered suffering.
  • BMI body mass index
  • MCH antagonists inter alia WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • MCH-1R G-galpha I coupled MCH-1 R in rodents [3-6], as opposed to primates, ferrets and dogs, no other MCH receptor subtype has been detected in rodents.
  • Loss of MCH-1R results in "knock out" mice to lower fat mass, an increased Energy conversion and high-fat diet to no weight increase compared to control animals.
  • Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of the energy balance comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941) [3]. In long-term experiments, the animals treated with this antagonist lose significant weight.
  • the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3].
  • the MCH-MCH-1R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
  • WO 01/82925 also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
  • EP 0 237 678 A1 describes indole derivatives for the treatment of migraine.
  • the compound is called N- [4 - [[(methylamino) sulphonyl] methyl] phenyl] -3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1H-indole-5-propanamide oxalate.
  • JP 2000086603 describes propenamide derivatives which have a 2-hydroxypropoxy group in use as 5-HT 1A receptor antagonists.
  • N-imidazolyl and N-triazolylalkyl-phenyl-acetamide derivatives are described as inhibitors of retinoid metabolism.
  • the substance N- [4- [1- (1H-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] phenyl] -3-phenyl-2-propynamide is named as compound number 198.
  • aminobenzoic acid derivatives are described as VEGF receptor antagonists and include the compound 2- (methylthio) -5 - [[3- [4- (octadecylamino) phenyl] -1-oxopropyl] amino] benzoic acid.
  • JP 04054118 4- (acylamino) phenols are proposed as 5-lipoxygenase inhibitors and include the compounds 4-amino-N- (4-hydroxy-3, 5- dimethylphenyI) -benzenepropanamide and 4- (dimethylamino) -N- (4-hydroxy-3, 5-dimethylphenyl) benzimidopropanamide.
  • benzoxazole derivatives are described as inhibitors of the interaction between VCAM-1 and / or fibronectin and the integrin receptor VLA-4. It is u.a. the compound 4- [3 - [[1-oxo-3- [2- (phenylamino) -6-benzoxazolyl] propyl] amino] phenoxy] butanoic acid.
  • the present invention has for its object to show new amide compounds, especially those that have high activity as MCH antagonists.
  • Further objects of the present invention relate to the demonstration of advantageous uses of the compounds of the invention.
  • a first subject of the present invention are amide compounds of general formula I.
  • R 1, R 2 are independently H, an optionally monosubstituted with the group R 1 or polysubstituted C ⁇ -8 -AlkyI- or c. 3 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S-, -NR 13 -, or optionally with the remainder R 12 mono- or polysubstituted and / or nitro-substituted phenyl or pyridinyl, or
  • R 1 and R 2 form a C 2-8 alkylene bridge in which
  • alkylene bridge may be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy
  • R 3 is H, C -6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-4 alkyl or phenyl C 1-3 alkyl,
  • X is a single bond or a C -8 alkylene bridge in which
  • -CH CH- or -C ⁇ C- and / or - one or two non-adjacent -CH 2 Groups that are not with the group
  • R 1 R 2 N are directly connected, independently of one another by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 - may be replaced such that in each case two O, S or N atoms or an O with an S atom are not directly connected to each other,
  • bridge X may be connected to R 1 , including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group, wherein the bridge X additionally with R 2 , including the R 2 and X connected to N atom under Formation of a heterocyclic group may be linked, and
  • W means a single bond
  • Y is one of the meanings given for Cy
  • X may be linked to Y to form a carbamoyl or heterocyclic group fused to Y, and / or
  • R 1 may be linked to Y including the group X and the N atom joined to R 1 and X to form a heterocyclic group fused to Y, and
  • A is one of the meanings given for Cy, in which case the index b has the value 0, the group Cy has no amino group as substituent in the ortho position to the bridge W;
  • b 0 or 1
  • Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings
  • a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as heteroatom a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or having one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms,
  • 6 or 7-membered groups one or two nonadjacent -CH 2 groups are independently of one another denoted by a --CO--, - C (CHCH 2 ) -, - (SO) - or - ( SO 2 ) group can be replaced, and
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 ,
  • R 4 is one of the meanings given for R 17 , C 2-6 -alkenyl or C 3-6 -alkynyl,
  • R 10 is hydroxy, hydroxyC 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, carboxy, C 1-4
  • Alkoxycarbonyl amino, C 1-4 -alkylamino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, cyclo-C 3-6 -alkylenimino, amino-C 1-3 -alkyl, C 1 - 4 alkyl-amino-C 1-3 -alkyl, di- (C 1 -alkyl) - amino-C 1-3 -alkyl, cyclo-C 3-6 -alkylenimino-C 1-3 -alkyl- , Amino C 1-3 alkoxy, C -4 -
  • R 11 C 2-6 -AlkenyI, C ⁇ alkynyl, R 15 -O-, R 5 -O-C ⁇ . 3- alkyl, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-,
  • R 12 is one of the meanings given for R 20 .
  • R 13 is one of the meanings given for R 17 , with the exception of carboxy,
  • R 14 is halogen, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 16 -CO-, R 15 -
  • R 15 is H, C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-4 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl-C 1-3 -alkyl-,
  • R 16 is H, C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 4-7 -cycloalkenyl, C 4-7 -
  • Cycloalkenyl C 1-3 alkyl, hydroxy C 2-3 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-8 alkyl, amino C 2-6 alkyl, C 1-4 alkyl amino C 2-6 alkyl, di (C 1-4 alkyl) amino C 2 . 6 -alkyl or cycloC 3-6 -alkyleneimino-C 2 . 6- alkyl,
  • R 17 is one of the meanings given for R 16 or
  • R 18 , R 19 independently of one another are H or C 1-6 -alkyl
  • R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl,
  • R 21 is C 1-4 alkyl, hydroxy C 2-3 alkyl, C ⁇ alkoxy-C ⁇ e-alkyl, C 1 _ 4 -alkyl-amino-C 2-6 alkyl,
  • Alkoxy-N HC, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, carboxy, C 1-4 alkylcarbonyl, d.
  • each one or more C atoms can additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally simply substituted with CI or Br and / or one or more phenyl rings independently of one another additionally one, two or more three substituents selected from the group F, CI, Br, I, C ⁇ alkyl, C 1-4 alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, -C.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by an in-vivo leaving group
  • the compounds of the present invention have particular activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show very good affinities in MCH receptor binding studies.
  • the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual diastereomers, enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds of the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • physiologically acceptable salts of the above and below described amide compounds according to the invention are also an object of this invention.
  • compositions comprising at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • medicaments containing at least one amide compound according to the invention and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
  • an object of this invention is the use of at least one amide compound of the invention and / or a salt of the invention, including those excluded by provisos (M1) to (M14), for influencing the eating behavior of a mammal.
  • amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention, including the compounds excluded by provisos (M1) to (M14), for the preparation of a medicament having MCH receptor antagonistic activity, in particular MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention, including the excluded by the provisos (M1) to (M14) compounds for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Another object of this invention is the use of at least one amide compound of the invention and / or a salt according to the invention, including the excluded by the provisos (M1) to (M14) compounds for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic Disorders and / or eating disorders, particularly of obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia, anorexia, anorexia nervosa or hyperphagia.
  • an object of this invention is the use of at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention, including the compounds excluded by provisos (M1) to (M14), for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-associated diseases and / or disorders, in particular diabetes, especially type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular disorders, in particular arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis is suitable.
  • the present invention has the use of at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention, including the excluded by the provisos (M1) to (M14) compounds for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of
  • the subject of the study is hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders.
  • a further subject matter of this invention is the use of at least one amide compound according to the invention and / or of a salt according to the invention, including the compounds excluded by provisos (M1) to (M14), for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis.
  • an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.
  • Another object of this invention is a pharmaceutical composition containing a first active ingredient selected from the amide compounds of the invention and / or the corresponding salts, including compounds excluded by provisos (M1) to (M14), and a second active ingredient who is from the A group consisting of drugs for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis , Agents for the treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression, besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a first active ingredient selected from the amide compounds of the invention and / or the corresponding salts, including compounds excluded by provisos (M1) to (M14), and a second active ingredient who is from the A group consisting of drugs for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonist
  • radicals and / or substituents in a compound may each have the same or different meanings given.
  • Preferred embodiments of this invention include compounds which can each be described by the following formulas Ia, Ib, Ic and Id:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , X, Y, A, B and b have the meanings given above and below, in particular those given as preferred meanings.
  • radicals R 7a , R 7 , R 7c , R 7d are H or methyl, in particular H.
  • R 3 are H, C 1 alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl-; in particular H or C 1-3 -alkyl.
  • R 3 particularly preferably denotes H or methyl, in particular H.
  • the substituents R 1 and R 2 may have a meaning as defined above and below as separate radicals or as a bridge connected to one another.
  • the preferred meanings of R 1 and R 2 are described below as separate radicals and then the preferred meanings of interconnected, bridging radicals R 1 and R 2 .
  • Preferred compounds according to the invention therefore have one of the preferred meanings of R 1 and R 2 described below as separate radicals combined with one of the preferred meanings of R 1 and R 2 described below as interconnected radicals forming a bridge.
  • R 1 and R 2 are not linked to one another via an alkylene bridge, then R 1 and R 2, independently of one another, preferably represent a C 1-8 -alkyl or C 3-7 -cycloalkyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted by the radical R 11 A group in which one -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or may optionally be substituted by the radical R 12. or several times and / or with nitro single substituted phenyl or pyridinyl, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 may also be H.
  • the radicals R 1, R 2 mutually independently represent C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3- 7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, hydroxy-C 2-4 alkyl, NC-C 2-4 alkyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl-d-alkyl, carboxyl-C 1-4 -alkyl, amino-C 1-6 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 2-4 -alkyl, di- (d. 4-alkyl) -amino-C 2-4 -alkyl, cyclo-C3.
  • the aforementioned cycloalkyl rings may be substituted one or more times with substituents selected from hydroxy, hydroxyC 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkyloxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl and methoxy his.
  • the C 2-4 alkyl bridges in the meanings hydroxy-C 2- alkyl- and d. 4 alkoxy-C 2-4 alkyl additionally be substituted by hydroxy, hydroxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkyloxy, especially hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy.
  • Preferred substituents R 12 of the abovementioned phenyl or pyridyl radicals are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1- alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino -, C 1-3 alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-C 1-3 alkyl, C ⁇ -3 - alkylamino-C 1-3 -alkyl- and di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1 . 3 -alkyl-, wherein a phenyl radical may also be easily substituted with nitro.
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 3- cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, tetrahydropyran-3 - or -4-yl, tetrahydropyranyl C ⁇ -3 alkyl, piperidin-3- or -4-yl, wherein the NH group may be substituted with R 13, piperidinyl-C 1-3 alkyl, wherein the NH- group may be substituted with R 13, phenyl, pyridyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridyl-C 1-3 alkyl, hydroxy-C 2-4 alkyl, C 1-4 alkoxy C 2-4 -alkyl, amino-C 2-4 -alkyl, C 1-8 -alkyl-amino-C 2- -alkyl and di- (C 1-4 -
  • alkyl- additionally be monosubstituted by hydroxy, hydroxy-C ⁇ -3 alkyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkyloxy, in particular hydroxy, hydroxymethyl, methyl or methoxy may be substituted, and wherein alkyl groups may be mono- or polysubstituted with F and / or simply substituted with CI, and wherein one of the radicals R and R 2 may also be H.
  • R 13 is preferably H, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl or C 1-4 alkyloxycarbonyl. More preferably R 13 is H or d 1 alkyl, especially H, methyl, ethyl or propyl.
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-4-yl-methyl, piperidin-4-yl, which may be substituted at the N-atom by R 13 , or piperidin-4-yl-methyl which may be substituted at the N atom with R 13 , said ethyl, propyl and butyl radicals may be monosubstituted by amino, methylamino or dimethylamino or mono- or di-hydroxy, me
  • radicals R 1 and / or R 2 are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl , 2-methoxyethyl, 3-aminopropyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, N-methylpiperidin-4-yl, N- (methylcarbonyl) -piperidin-4-yl and N- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl, wherein hydroxyalkyl groups may additionally be substituted by hydroxy, and wherein one of the radicals R 1 , R 2
  • the substituent R 1 has one of the meanings given above as preferred, but not H
  • the substituent R 2 very particularly preferably denotes H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-hydroxyethyl or 2-methoxyethyl.
  • R 1 , R 2 are one or more groups selected from 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methyl- propyl, 2-methoxyethyl, 3-aminopropyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, phenyl, pyridyl, phenylmethyl, pyridylmethyl, tetrahydropyran-4-yl, N-methyl-piperidin-4-yl , N- (methylcarbonyl) -piperidin-4-yl and N- (tert-butyloxycarbonyl) -piperidin-4-yl, in particular selected from 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl, 2-methoxyethyl, tetrahydropyran
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 has a meaning other than H.
  • R 1 and R 2 form an alkylene bridge
  • one or more H atoms may be replaced by R 14 , and
  • R 13 is preferably H, C 1-6 -alkyl, With particular preference R 13 is H or C 1-6 -alkyl, in particular H, methyl, ethyl or propyl.
  • R 1 and R 2 form such an alkylene bridge that R 1 R 2 N- is a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, 1, 2,3,6 Tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, in which the free imine function is substituted with R 13 , piperidine-4 -on, piperidin-4-one oxime, piperidin-4-one-OC 1-4 alkyl oxime, morpholine and thiomorpholine,
  • R 1 and R 2 wherein according to the general definition of R 1 and R 2, one or more H atoms may be replaced by R 14 , and / or the abovementioned groups in a manner indicated by the general definition of R 1 and R 2 with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy may be substituted.
  • Particularly preferred groups Cy are phenyl, C 3 .
  • the alkylene bridge formed by R 1 and R 2 in which, as indicated, -CH 2 - groups may be replaced, may be substituted as described with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 -cycloalkyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino, piperazinyl, 1H-imidazole, thienyl and phenyl, in particular C 3-6 -cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N-atoms may each be substituted by C 1-4 -alkyl.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 -cycloalkyl, aza-C 1 -a-cycloalky-, Oxa-C "- cycloalkyl, 2,3-dihydro-1 H-quinazolin-4-one, in particular cyclopentyl and cyclohexyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N-atoms in each case substituted by C 1-4 alkyl could be.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 4-7 cycloalkyl, aza -C ⁇ -cycloalky-, phenyl, thienyl, in particular phenyl and pyrrolidinyl, which may be substituted as indicated, in particular wherein the N atoms may each be substituted by C 1-4 alkyl.
  • a bridged ring system is connected with the formation means Cy preferably C -8 cycloalkane or aza-C -8 -cycIoalkan, in particular cyclopentane , Cyclohexane, pyrrolidine or piperidine, where the N atoms may each be substituted by C 4 alkyl.
  • the group has a meaning according to one of the following sub-formulas
  • the one or more times with R 20 in particular with F, hydroxy, C 1-3 -alkyl, CF 3 , C 1-3 -alkyloxy, OCF 3 or hydroxy-C 1-3 -alkyl may be substituted, and wherein the group represented by R 1 R 2 N- formed heterocycle connected ring one or more times at one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring may also be additionally substituted with nitro and additionally easy X ', X "independently of one another a single bond or C 1-3 alkylene and
  • X meanings each denote a C atom with R 0 , preferably with a hydroxy, ⁇ -hydroxy-C 1-3 alkyl, co- (C 1-4 alkoxy) -C 1-3 alkyl and / or C 1-4 alkoxy radical, and / or one or two C atoms each having one or two identical or different substituents selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 -CycIoalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, C 4-7 - cycloalkenyl, and C 4-7 cycloalkenyl-C ⁇ -3 -alkyl may be substituted, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be linked together to form a carbocyclic ring system, and
  • R 2 , R 10 , R 13 , R 14 , R 18 , R 20 , R 21 and X are those given above and below
  • X, X "independently of one another are a single bond or C 1-3 -alkylene and, in the case where the group Y is connected to X or X" via a C atom, also -C 1-3 -alkylene-O -, C 1-3 -alkylene-NH- or -C 1-3 -alkylene-N (C 1-3 -alkyl) -, and X "additionally also -OC 1-3 -alkylene, -NH-C 1 3- alkylene or -N (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkylene, and in the event that the group Y is linked to X "via a C atom, X" also denotes -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) - or -O-, more preferably X, X "independently of one another are a single bond or methylene and in the event that the group Y is connected to X
  • R 14 the following definitions of the substituent R 14 are preferred: F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, C 2- alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 5-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, ⁇ - (C 1-4 -alkoxy) -C-1. 3- alkyl, ⁇ -alkyl-carbonyl, carboxy, d.
  • one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another simply substituted with CI or Br, in particular alkyl radicals one or more times with fluorine be substituted.
  • substituent R 14 are F, Cl, C 1-4 alkyl, C 3-6 - cycloalkyl-C ⁇ -3 alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 - Alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-3 -alkyl, amino-C- ⁇ .
  • Cy is preferably C 3 -6 cycloalkyl and R 20 is preferably F, hydroxy, C 1-3 alkyl, CF 3, C 1-3 alkyloxy, OCF 3, or hydroxy-C 1-3 -alkyl, in particular F, hydroxy, methyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 or hydroxymethyl.
  • Particularly preferred meanings of Cy are C 3 . 6 - cycloalkyl and 1-hydroxy-C 3-5 cycloalkyl.
  • the group has a meaning according to one of the following sub-formulas
  • ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be monosubstituted or polysubstituted, preferably simply substituted on one or more carbon atoms by R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally also be substituted simply by nitro and in which
  • R 14 are each independently of one another F, Cl, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-3 alkyl, hydroxy, hydroxyC 1-3 alkyl, C 1-4 alkyloxy, C 1-4 alkoxy-C 1-3 -alkyl, pyridylamino or aminocarbonyl, where in each case one or more C atoms, in particular alkyl radicals may additionally be mono- or polysubstituted by F; most preferably methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-hydroxycyclopropyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, pyridylamino or aminocarbonyl; and
  • R 13 is as defined above, in particular H or C 1-3 -AlkyI means.
  • H atoms can be replaced as indicated above and the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- one or more times, preferably simply at one or more C atoms with R 20 , in the case of
  • phenyl rings may additionally be substituted by nitro, or
  • H atom of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- by a substituent selected from hydroxy, hydroxy-C 3 alkyl, 1-hydroxy-C 3-5 cycloalkyl, C 1-4 -Alkyloxy and C ⁇ -4 -alkoxy-C ⁇ -3 -alkyI is substituted, and wherein additionally a or more, preferably one or two, H atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- through the previously defined substituent R 14 and / or an H atom of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- by Cy in the meaning C 3-6 -cycloalkyl which is mono- or polysubstituted with R 20 , in particular with F, hydroxyl, C 1-3 -alkyl, CF 3 , C 1-3 -alkyloxy, OCF 3 or hydroxy-C 1 3- alkyl, particularly preferably with F, hydroxy, methyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 or hydroxy-C 1
  • R 4 may be linked together with Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group
  • a -CH 2 - group immediately adjacent to the group R 1 R 2 N- is not denoted by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 - replaced. If, in group X, one or two -CH 2 groups are independently replaced by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 -, these are Preferably, groups are spaced from the group R 1 R 2 N- by an alkylene bridge having at least 2 C atoms.
  • two -CH 2 groups are independently replaced by -O-, -S-, - (SO) -, - (SO 2 ) -, -CO- or -NR 4 -, these groups are preferred separated by an alkylene bridge with at least 2 C atoms.
  • this -CH 2 group is preferably not directly linked to a heteroatom, a double bond or a triple bond.
  • the alkylene bridge X, X 'or X has no or at most one imino group
  • the position of the imino group within the alkylene bridge X, X or X" is preferably selected such that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group, no aminal function is formed or two N atoms are not adjacent to each other.
  • substituents are selected from the group of the C 1 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-7 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-d -3 -alkyl, ⁇ - (C M -alkoxy) C 1-3 -alkyl and C 1 -4 alkoxy radicals.
  • X, X or X " is a carbon atom doubly and / or one or two carbon atoms mono- or disubstituted, preferred substituents are selected from the group d.
  • 4- alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl and C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, and two C 1-6 alkyl and or C 2-4 alkenyl substituents may also be linked together to form a saturated or monounsaturated carbocyclic ring.
  • the group X in the meaning C 2 -Alkylenoxy, in particular -CH 2 - CH 2 -CH 2 -O-, no hydroxy substituent on.
  • Very particularly preferred substituents of one or two C atoms in X, X or X are selected from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, where two alkyl substituents on a C atom also form a carbocyclic ring can be connected to each other.
  • one or more carbon atoms can additionally be mono- or polysubstituted with F and or in each case one or two C atoms, in each case independently of one another, may additionally be monosubstituted by Cl or Br.
  • Is in the group X, X or X ' is a more C-atoms or with a hydroxy and / or C ,. 4 alkoxy radical is substituted, the substituted C atom is preferably not directly adjacent to another heteroatom.
  • X is an unbranched C 1-4 alkylene bridge and
  • R may be linked to Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group
  • X is a C atom with R 10 and / or one or two C atoms each having one or two identical or different substituents selected from d. 6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2 . 1-3 alkyl, C ⁇ cycloalkenyl, and C 4-7 cycloalkenyl C ⁇ -3 alkyl alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C, in particular selected from C - B 1-3 alkyl may be substituted, wherein two alkyl and / or alkenyl substituents may be linked together to form a carbocyclic ring system, and
  • R 1 , R 4 and R 10 are as defined above and below.
  • the substituent R 10 is preferably a hydroxy, hydroxy-d. 3- alkyl, C 1-4 alkoxy C 1-3 alkyl and / or C M alkoxy radical, especially hydroxy, hydroxymethyl or methoxy.
  • Preferred meanings of the substituent R 4 are H, d. 6- alkyl and C 3-6 -AIkenyI. More preferably, R 4 is H or C 1-4 alkyl. If R 4 is linked to Y to form a heterocyclic ring system, particularly preferred meanings of R 4 are C 2-6 -alkyl and C 2-6 -alkenyl.
  • R 4 is linked to Y to form a heterocyclic ring system
  • Y is phenyl and R 4 is preferably C 2-6 -alkyl or C 2-6 -alkenyl.
  • Preferred heterocyclic ring systems herein are indole, dihydroindole, quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline and benzoxazole.
  • X is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and
  • -CH 2 -CH CH-, -CH 2 OC-, -CH 2 -CH 2 -O-, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -O- or
  • R may be linked to Y to form a heterocyclic ring system
  • bridge X may be connected to R 1 including the N atom connected to R 1 and X to form a heterocyclic group
  • a C atom with R 10 and / or one or two C atoms can each independently be substituted by one or two identical or different d ⁇ -alkyl radicals, two alkyl radicals with formation of a carbocyclic ring system with one another can be connected; preferably wherein in X one or two carbon atoms may each independently be substituted with one or two identical or different C 1-3 -alkyl radicals, two alkyl radicals with formation of a carbocyclic ring system, in particular a cyclopropyl group, with one another can be connected, and
  • one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may be substituted by CI or Br, preferably in each case one or more C atoms are mono- or polysubstituted by F may be substituted.
  • the group Y is connected to X via a C atom (the group Y), -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, 1,1-Cyclopropylene, -CH 2 - CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, where these groups are unsubstituted or in which the alkylene bridge is as indicated, preferably mono- or disubstituted by methyl and / or fluorine.
  • the radical R 4 preferably has the meaning vinyl only if R 4 is bonded to Y to form a heterocyclic ring system.
  • the group X preferably has no carbonyl group.
  • Y denotes a fused bicyclic ring system
  • a preferred meaning of the group X is a single bond, -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, in particular a single bond, -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -, most preferably -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -, which may be substituted as indicated.
  • X is more preferably -CH 2 - or 1,1-cyclopropylene.
  • X in the meaning -CH 2 - may be linked together with Y to form a bicyclic ring system as indicated, for which purpose the -CH 2 -bridge is substituted by C 2-3 -alkyl.
  • the -CH 2 bridge can be one or two
  • Substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, wherein two alkyl radicals may be connected together to form a carbocyclic ring system.
  • X is particularly preferably -CH 2 - CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, wherein said groups may have one or two substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 -alkyl, wherein two Alkyl radicals may be connected together to form a ring system.
  • the bridge X can also mean a single bond.
  • the bridge X forms a single bond only when Y represents a bicyclic ring system.
  • the bridge X may preferably only be a single bond if the compound according to the invention can be described according to one of the partial formulas Ia, Ib or Id, in particular according to one of the partial formulas Ia or Ib, very particularly preferably of the partial formula Ib.
  • the group Y preferably has a meaning which is selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl or benzoxazolyl, the abovementioned cyclic groups may be mono- or polysubstituted to one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply with nitro, and / or to one or more N atoms with R 21 .
  • R 1 may be connected to Y and / or X to Y as indicated above.
  • the bridges X and Z are preferably connected in para-position with the group Y.
  • Y has one of the following meanings
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with R 20 , and in the case of a phenyl group may additionally also be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups may be substituted by R 21 .
  • the group Y may be linked to the group X to form a carbamoyl or heterocyclic group fused to Y.
  • preferred meanings of the interconnected groups -X-Y- are selected from the list consisting of
  • the phenyl ring may be monosubstituted or polysubstituted with R 20 or additionally simply with nitro, and the saturated carbocyclic ring may be monosubstituted or disubstituted with d 1-4 -alkyl.
  • the group Y is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 -alkyI, C- M alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 alkynyl, C 1-4 alkoxy carbonyl, C ⁇ _ alkoxy!
  • R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, amino, in the case of a phenyl ring also nitro.
  • the group Y represents substituted phenylene
  • a preferred meaning of group A is aryl or heteroaryl.
  • the group A is selected from the group of cyclic groups phenyl, pyridinyl or naphthyl, which may be mono- or polysubstituted to one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, wherein the Group A has no amino group as a substituent in the ortho position to the bridge W.
  • the group A does not have a substituent selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl-sulfonylamino, C 1-4 -alkyl-carbonyl-amino, C 1- alkyl -sulfonylamino-C 1-3 -alkyl, C 1- alkyl-carbonyl-amino-C 1-3 alkyl, and phenylcarbonylamino on.
  • non-preferred substituents are aminocarbonyl, C 1 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1- -alkyl) -aminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3-6 -alkylenimino-carbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -acyl-aminocarbonyl, phenyl -amino-carbonyl, aminocarbonyl-d.
  • the group A preferably has no substituent selected from the group consisting of nitro and tert-butyloxycarbonylamino in each case in the ortho position to the bridge W.
  • the group A is preferably monosubstituted, disubstituted or trisubstituted.
  • the group A is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. If b has the value 1 and the group A is monosubstituted, then the substituent is preferably in the ortho position with respect to the group W.
  • A is one of the groups listed below
  • R 20 of group A are selected from among fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, C 1 -alkyl amino and di (C M alkyl) amino
  • R 20 or H has one of the meanings given for R 20 or H, preferably F, CI, Br, I, CH 3 , CF 3 , OCH 3 , OCF 3> CN or NO 2 ; particularly preferably F, Cl or Br;
  • R 20 or H has one of the meanings given for R 20 or H, preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , CN, NO 2 , C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl- C ⁇ -3 alkyl, C 1- alkoxy, C 3-7 cycloalkyl-O-, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 -alkoxy, -COO-C M alkyl or -COOH; particularly preferably F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, CF 3 , methoxy, OCF 3 , CN or NO 2 ; most preferably CI, Br, CF 3 or NO 2 ;
  • q has the value 0, 1 or 2.
  • A is particularly preferably substituted phenyl according to the above sub-formula in which q is 1 or 2 and / or at least one substituent L 2 is in the meta position to the substituent L 3 . Furthermore, a preferred sub-formula for A, in particular for the case where b is the value 0
  • group B are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Most preferably, the group B is phenyl.
  • the group B in the meanings given may be mono- or polysubstituted with R 20 , a
  • Phenyl group additionally also be easily substituted with nitro.
  • the group B is mono-, di- or trisubstituted, in particular monosubstituted or disubstituted.
  • the substituent is preferably in ortho or para position, in particular para position to group A.
  • substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1 -alkyl, hydroxy, hydroxy-C 3 -3 -alkyl, d. 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 alkynyl, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, d.
  • R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 1-3 -alkyl, C 1 -alkoxy and trifluoromethoxy or nitro; in particular fluorine, chlorine, bromine, methoxy, CF 3 and trifluoromethoxy.
  • R 4 has one of the meanings given for R 17 , preferably one of R 16 .
  • R 4 Particularly preferred meanings of the substituent R 4 are H, C 1-6 -alkyl and C 3-6 -alkenyl. If R 4 is linked to Y to form a heterocyclic ring system, particularly preferred meanings of R 4 are C 2-6 -alkyl and C 2-6 -alkenyl.
  • R 20 are halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 - alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C ⁇ -4 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl or amino, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms, in each case independently of one another, may additionally be substituted simply by Cl or Br.
  • R 20 is particularly preferably F, CI, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl or amino.
  • R 21 are C 1- alkyl, C 1-4 -AlkyIcarbonyl, C 1- -
  • R 21 are H, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, in particular H and C 1-3 -alkyl.
  • Cy preferably denotes a C 3-7 -cycloalkyl, in particular a C 5-7 -cycloalkyl group, a C 5-7 -cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aryl or heteroaryl, where aryl or Heteroaryl is preferably a monocyclic or condensed bicyclic ring system, and where the abovementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted to one or more C atoms with R 20 , in the case of a phenyl group additionally also simply with nitro, and / or one or more NH- Groups with R 21 can be substituted.
  • Those compounds according to the invention are preferred in which one or more of the groups, radicals, substituents and / or indices has one of the meanings given above as being preferred.
  • the bridge X is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or 1,1-cyclopropylene, and
  • -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NR 4 - may mean
  • groups indicated for X are unsubstituted or in which the alkylene bridge is as indicated, preferably one or two times substituted with methyl and / or fluorine, where two methyl groups may be linked together to form a cyclopropyl ring;
  • phenyl rings or bicyclic groups having heteroatoms are monosubstituted or polysubstituted by R 20 and phenyl rings are also additionally monosubstituted by nitro, and the saturated carbocyclic ring in the indane skeleton is monosubstituted or disubstituted by C 1-3 -alkyl can be, and
  • Group A is one of the subformulae listed below
  • b has the value 0 or 1.
  • Preferred groups of compounds according to this invention can be obtained by the following formulas, more preferably by the formulas la.1, la.2a, la.2b, la.3, la.5, la.6, la.7, la.8, lb.1, lb.2, lc.1 and ld.1 describe
  • R 1 are alkyl from the group consisting of C ⁇ -6 alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 2 independently selected, tetrahydropyran-3- or -4- yl, tetrahydropyranylC 1-3 alkyl, piperidin-3 or -4-yl, where the NH group may be substituted with R 13 , piperidinyl-C 1-3 alkyl, wherein the NH group with R 13 may be substituted, phenyl, pyridyl, phenyl C 1-3 alkyl, pyridyl-C 1-3 alkyl, hydroxy-C 2-4 alkyl, d.
  • R 1 , R 2 are linked together in such a way that the group a meaning according to one of the following sub-formulas
  • the one or more times with R 20 in particular with F, hydroxy, -C. 3- alkyl, CF 3 , C 1-3 alkyloxy, OCF 3 or hydroxy-C 1-3 alkyl, particularly preferably with F, hydroxy, methyl, methoxy, CF 3 , OCF 3 or hydroxymethyl may be substituted can, and
  • ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be monosubstituted or polysubstituted, preferably simply substituted on one or more carbon atoms by R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally also be substituted simply by nitro and
  • R 3 is preferably H or methyl
  • R 14 are each independently of one another F, Cl, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalky [-d -3 alkyl, hydroxy, hydroxyC 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1- alkoxy-C 1-3 -alkyl, pyridylamino or aminocarbonyl, where in each case one or more C atoms may additionally be monosubstituted or polysubstituted by F or in each case one C atom may simply be substituted by Cl; very particularly preferably methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, methoxy,
  • R 13 is H, C 1- alkyl, C 1-4 -Alkylcarbonyi or C 1- alkyloxycarbonyl group; particularly preferably H or C 1-3 alkyl;
  • Q is CH or N, where CH can be substituted by R 1 ⁇ ,
  • L 1 is preferably fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, d 1-4 -alkyl, trifluoromethyl,
  • Ethoxycarbonyl, cyano, amino or nitro has the value 0 or 1
  • R 20 each independently preferably fluoro, chloro, bromo, cyano, nitro, d. 4-alkyl, C 2-6 alkenyl, hydroxy, hydroxyC 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 alkynyl, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1 -4- alkoxy-C 1-3 -alkyl, Amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, aminocarbonyl, C- M alkylamino-carbonyl, di (C 1-4 alkyl) ) -amino-carbonyl-, wherein in the event that the index b has the value 0, the group Cy has no amino group as substituent in the ortho position to the bridge W;
  • R 20 is selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1 - alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 -alkyI, C ⁇ -4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 - alkynyl, Carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl and C, M alkoxy-ds-alkyl;
  • r, s each independently of one another have the value 0, 1, 2 or 3, preferably at least one index r or s does not denote the value 0, and
  • R 20 has one of the meanings given above, including H, and wherein multiple occurring substituents R 20 may have the same or different meanings, and preferably wherein at least one substituent R 20 has a different meaning from H.
  • the compounds listed in the examples and tables, including their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts, are preferred according to the invention. Particularly preferred compounds are listed below, with the example number in question in brackets:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • C 1-n -alkyl wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso -propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • Substituted alkyl radicals such as the C 2-4 alkyl group in hydroxyC 2-4 alkyl or C 1-4 alkoxyC 2-4 alkyl may also be branched or unbranched.
  • C 1-n -alkylene where n can have a value of 1 to 8, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n C atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1,1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • Double bond Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3 Pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2-n -alkynyl where n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and an O ⁇ C-
  • Triple bond examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • C 1-n -alkoxy refers to a C 1-n -alkyl-O-group in which C 1-n -alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • C 1-n- alkylthio denotes a C 1 . n -Alkyl-S group, wherein C ⁇ - n- alkyl is as defined above.
  • groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • C 3-n -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl. Etc..
  • C 5 . n -Cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 5 to n carbon atoms. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
  • aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • a particularly preferred meaning of "aryl” is phenyl.
  • cyclo-C 3-7 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring containing 3 to 7
  • Molecule takes place via the imino group.
  • cyclo-C 3-7 -alkylenimino-carbonyl designates a previously defined cyclo-C 3-7 -alkyleneimino ring which is connected via the imino group with a carbonyl group.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, has one or more
  • Heteroatoms selected from N, O and / or S includes.
  • Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl,
  • heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic aromatic ring systems, in particular the ring systems listed above.
  • partially hydrogenated heterocycles are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc.
  • Particularly preferred heteroaryl means a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
  • arylC1 -n- alkyl refers to C1 -n- alkyl as defined above which is substituted with an aryl or heteroaryl group.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • a cleavable by a N-atom in vivo radical is understood to mean, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C ⁇ -16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or Hexanoyl, an allyloxycarbonyl, a -C ⁇ 6 alkoxycarbonyl such as
  • R f is a hydrogen atom, a d ⁇ -Alky! -, C 5-7 -cycloalkyl or phenyl group and
  • R g is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O- group in which R e to
  • R g are as defined above,
  • the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
  • radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g. Amino functions.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically acceptable bases such
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained in analogous application to the production process explained in more detail below, which likewise
  • a compound of general formula A1 is reacted with a compound of general formula A2 in the sense of a Sonogashira coupling in the presence of a catalyst such as palladium with or without ligands and copper iodide in a solvent such as Dioxane, DMF, toluene, acetonitrile or THF or solvent mixture using an amine base such as triethylamine or inorganic base such as cesium carbonate at temperatures between -20 ° C and 200 ° C to.
  • a catalyst such as palladium with or without ligands and copper iodide
  • a solvent such as Dioxane, DMF, toluene, acetonitrile or THF or solvent mixture
  • an amine base such as triethylamine or inorganic base such as cesium carbonate at temperatures between -20 ° C and 200 ° C to.
  • an aniline derivative of formula 1 is reacted with a compound of formula 2.
  • Compound 2 is an arylboronic acid derivative
  • the reaction to Compound 3 is carried out in the presence of a catalyst such as palladium with or without ligands in a solvent or solvent mixture of, for example, dioxane, DMF, toluene, THF or water using a base such as triethylamine or potassium carbonate at temperatures between room temperature and 200 ° C.
  • a catalyst such as palladium with or without ligands
  • a solvent or solvent mixture of, for example, dioxane, DMF, toluene, THF or water
  • a base such as triethylamine or potassium carbonate at temperatures between room temperature and 200 ° C.
  • organometallic aryl compounds for example tin or zinc compounds.
  • reaction to compound 3 takes place in the sense of a Sonogashira coupling in the presence of a catalyst such as, for example, palladium with or without ligands and copper iodide in a solvent or solvent mixture of, for example, dioxane, DMF, toluene , Acetonitrile or THF using a base such as For example, triethylamine at temperatures between -20 ° C and 200 ° C.
  • a compound of formula 4 is obtained by reaction of a compound of formula 3 with propynoic acid in the presence of a base and activating reagents such as CDI, TBTU or DCC.
  • Propionic acid chloride can also be used instead of the propionic acid.
  • a compound of the general formula A3 is reacted with an ester of propynoic acid, preferably with propynoic acid ethyl ester, in the manner of a Sonogashira coupling in the presence of a catalyst, for example palladium with or without ligands and copper iodide a solvent such as dioxane, DMF, toluene, acetonitrile or THF or solvent mixture using an amine base such as triethylamine or inorganic base such as cesium carbonate at temperatures between -20 ° C and 200 ° C to.
  • a catalyst for example palladium with or without ligands and copper iodide a solvent such as dioxane, DMF, toluene, acetonitrile or THF or solvent mixture using an amine base such as triethylamine or inorganic base such as cesium carbonate at temperatures between -20 ° C and 200 ° C to.
  • the compound of general formula A4 is converted in the course of ester cleavage into a compound of general formula A5.
  • the ester cleavage may be carried out in a solvent such as ethanol, dioxane or THF with or without addition of water in the presence an inorganic base such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate at temperatures from 0 ° C to 150 ° C.
  • An ester cleavage is also possible in an organic solvent such as THF or dioxane in the presence of acid, for example aqueous hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • a compound of general formula A5 may also be prepared by reacting a compound of general formula A7 in an organic solvent such as dioxane, ethanol or THF with or without addition of water with a base such as potassium tertiarybutylate, sodium hydroxide or sodium ethylate at temperatures of 0 ° C to 150 ° C converts. But it is also possible to bring for this reaction, a compound of general formula A7 with pyridine or quinoline at temperatures of 0 ° C to 150 ° C to the reaction.
  • a compound of general formula A7 is obtained by bromination of a compound of general formula A6 in a solvent such as carbon tetrachloride at temperatures between -20 ° C to 100 ° C, preferably at temperatures between 0 ° C and room temperature.
  • a compound of general formula Ia is obtained by reacting a compound of general formula A8 with a compound of general formula A5 in an organic solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile or toluene in the presence of a base such as triethylamine and activating reagents such as Example CDI, TBTU or DCC.
  • an organic solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile or toluene
  • a base such as triethylamine
  • activating reagents such as Example CDI, TBTU or DCC.
  • the carboxylic acid chloride or a mixed anhydride of the compound A5 may also be used
  • a compound of general formula Ic is advantageously obtained by hydrogenating a compound of general formula A12 in an organic solvent such as methanol, ethanol, THF or dioxane in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium or platinum at temperatures between 0 ° C and 150 ° C.
  • a catalyst such as Raney nickel, palladium or platinum at temperatures between 0 ° C and 150 ° C.
  • the reaction of compound A12 to compound Ic can also be carried out in the presence of other hydrogen-transferring reagents.
  • a compound of general formula A12 is obtained by reacting a compound of general formula A9 with a compound of general formula A11 in an organic solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile or toluene in the presence of a base such as For example, triethylamine and activating reagents such as CDI, TBTU or DCC.
  • a base such as triethylamine and activating reagents such as CDI, TBTU or DCC.
  • the carboxylic acid chloride of the compound A9 can also be used.
  • Compound Ic can also be obtained by reacting a compound of general formula A10 with a compound of general formula A11 under conditions as described above for the reaction of A9 and A11 to A12.
  • the compound of general formula A10 can be obtained by reduction of a compound of general formula A9 analogously to the reaction of A12 to Ic.
  • a compound of the general formula A21 can be obtained as follows.
  • the cinnamic acid derivative A13 is converted into the protected cinnamic acid derivative A14 by reaction with formic acid orthomethyl ester with or without organic solvent such as methanol, THF or dioxane at temperatures between room temperature and 200 ° C.
  • organic solvent such as methanol, THF or dioxane
  • DMF or THF are reacted at a temperature between 0 ° C and room temperature to give a compound of general formula A15.
  • Reaction of A17 with methanesulfonyl chloride in an organic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as triethylamine at temperatures between 0 ° C and 100 ° C gives a compound of general formula A18.
  • a base such as triethylamine
  • the reaction of A17 with thionyl chloride can also be used.
  • Compound A20 is obtained by reacting A18 with a compound of general formula A19 in an organic solvent such as DMF, acetonitrile or THF at temperatures of 0 ° C and 100 ° C.
  • a compound of general formula A21 is obtained by hydrogenating a compound of general formula A20 in an organic solvent such as methanol, ethanol, THF or dioxane in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium or platinum at temperatures between 0 ° C and 150 ° C.
  • a catalyst such as Raney nickel, palladium or platinum at temperatures between 0 ° C and 150 ° C.
  • the reaction of the compound A20 to the compound A21 can also be carried out in the presence of other hydrogen-transferring reagents.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg chiral AGP,
  • Racemates which contain a basic or acidic function can also be separated via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optical active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example, with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -brucine arise.
  • an optical active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example, with (R) - (+) - 1-pheny
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid come into consideration for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of the formula (I) with acidically bonded hydrogen are preferably the Alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, wherein the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium are preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the present invention have activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies.
  • Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the experimental section below.
  • the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • MCH antagonists having at least one compound of the invention are particularly useful in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys, and especially in humans, for treatment and / or Prophylaxis of symptoms and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH are, in particular, metabolic disorders such as obesity and eating disorders such as bulimia including bulimia nervosa.
  • the indications of obesity include especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity.
  • cachexia, anorexia and hyperphagia are to be mentioned in this indication environment.
  • compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety.
  • diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may also include hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders,
  • Reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is suitable.
  • Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, in particular those with
  • Obesity such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular disease , especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis is suitable.
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another area of indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
  • the compounds of general formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline Cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, Dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.
  • inert conventional carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar,
  • compositions comprising at least one amide compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
  • suitable further active substances are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic effectiveness of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention.
  • one or more further active substances are selected from the group consisting of - active ingredients for the treatment of diabetes,
  • Active ingredients for the treatment of obesity preferably other than MCH antagonists, agents for the treatment of hypertension,
  • Active ingredients for the treatment of hyperlipidemia including arteriosclerosis, - agents for the treatment of arthritis,
  • Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretagogues, biguanides, insulins, ⁇ -glucosidase inhibitors, ⁇ 3 adreno receptor agonists.
  • Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • glitazones especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its
  • Ammonium salts glibenclamide, gliclazides, glimepirids.
  • Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts. Further, as insulin insulin zinc
  • protamine insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin.
  • insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
  • Insulin may also include different types, for example with respect to
  • ⁇ -glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors include, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
  • An example of a glycation inhibitor is pimagedine.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
  • GLP-1 analogs include Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amylin).
  • SGLT-2 inhibitors are, for example, AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe,
  • Agents for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • Examples of preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted.
  • the scope of the substances which are suitable here as preferred anti-obesity or anorectic active substances is given by way of example by the following list: Phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic drug, a serotonergic drug (such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BAT.933 or APD356), a dopamine
  • Agonist such as bromocriptine or pramipexole
  • melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic an analog of melanocyte-stimulating hormone
  • a cannabinoid receptor antagonist rimonabant, ACOMPLIA TM
  • MCH antagonist an MCH antagonist
  • leptin OB protein
  • leptin analog a leptin receptor agonist
  • galanin antagonist a
  • Gl lipase inhibitor or reducer such as orlistat.
  • Other anorectives include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucagon-like peptide-1 receptor, such as exendin and ciliary neurotrophic factors, such as axokines.
  • therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochlorides), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril,
  • Temocapril Temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • calcium antagonists examples include nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
  • NSAIDs non-steroidal antiinflammatory drugs
  • COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen.
  • Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety.
  • the eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, find the inventive
  • Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight.
  • it is preferably a non-therapeutic use.
  • a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, who have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence.
  • Preferred are the Compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, especially below 25, lies.
  • BMI body mass index
  • R r values are determined using DC precast plates silica gel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714
  • the R r values determined under the name Alox are determined using TLC finished plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation
  • the ratios stated for the flow agents are based on The volume units given for NH 3 are based on a concentrated solution of NH 3 in water
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 my
  • Merck, Darmstadt, alumina 90 standardized, 63-200 ⁇ m, Article No.: 1.01097.9050
  • the indicated HPLC data are listed below measured parameters measured:
  • H atoms at O and N atoms such as, for example, in hydroxyl or amino groups, for the sake of clarity are generally not explicitly depicted.
  • a reaction mixture of 0.5 mg (0.13 mmol) of methanesulfonic acid 4 - [(4-prop-1-ynyl-phenylcarbamoyl) -ethynyl] -benzyl ester, 0.028 ml (0.28 mmol) of piperidine in 5 ml of THF becomes 14 Stirred hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated. Purification is carried out by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol 25: 1 to 15: 1).
  • Methanesulfonic acid 4 - [(4'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-ylcarbamoyl) ethynyl] benzyl ester Prepared analogously to Example 1.2.b from 3- (4-hydroxymethyl-phenyl) -propynoic acid (4'-methyl) chloro-2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -amide and methanesulfonyl chloride.
  • Methanesulfonic acid 4 - ⁇ [(4'-chloro-biphenyl-4-yl) -methyl-carbamoyl] -ethynyl ⁇ -benzyiester Prepared analogously to Example 1.2.b from 3- (4-hydroxymethyl-phenyl) -propynoic acid (4 '). -chloro-biphenyl-4-yl) -methyl-amide.
  • a reaction mixture of 1 g (3.48 mmol) of 1- (4-iodobenzyl) pyrrolidine, 5 ml of piperidine, 105 mg (0.091 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium and 10 mg (0.053 mmol) of copper (I) iodide is brought to 0 ° C cooled. At this temperature, 0.59 ml (4.18 mmol) of trimethylsilylacetylene are added dropwise and then removed the cooling bath. It is stirred for three hours at room temperature, then treated with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate.
  • Example 1.34 3- ⁇ 4- [4- (1-Hydroxy-1-methyl-ethyl) -piperidin-1-ylmethyl] -phenyl ⁇ -propynoic acid (4'-chloro-biphenyl-4-yl) -amide
  • Example 1 40: 3- ⁇ 4- [cyclopropylmethyl-methyl-amino) -methyl] -phenyl ⁇ -propinklare- (4 '-chloro-biphenyl-4-yl) - amide
  • 1,422.a 1- (4-Bromo-phenyl) -cyclopropyl] -carbamic acid-tert-butyl ester 10 g (29.04 mmol) 1- (4-bromobenzene) 1-cyclopropanecarboxylic acid and 6.07 ml (43.55 mmol) Triethylamine was dissolved in 63 ml of ferf-butanol. At RT 9.68 ml (43.55 mmol) of diphenylphosphoryl azide (DPPA) were added dropwise and refluxed for 15 h.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • Carbon tetrachloride added dropwise and stirred for three hours at room temperature. Subsequently, the solvent is distilled off and the residue is treated with petroleum ether. The solid is filtered off and dried in a convection oven at 50 ° C.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die Gruppen und Reste A, B, b, W, X, Y, Z, R<1>, R<2> und R<3> die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Amid. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Anorexie, Hyperphagia und Diabetes.

Description

- (4-PIPERIDIN- 1YLMETHYL-PHENYL) -PROPIONSÄURE-PHENYLAMID-DERIVATE UND VERWANDTE VERBINDUNGEN ALS MCH (MELANINE CONCENTRATING HORMONE) ANTAGONISTEN ZUR
BEHANDLUNG VON ESSSTÖRUNGEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Amid-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung^ sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metaboiischer Aktivität und Futteraufnahme [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.
Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den G -Galpha i gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor Subtyp nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät zu keiner Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941 ) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
Literatur:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7. 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002.
143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
In der Patentiiteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
In der EP 0 237 678 A1 werden Indolderivate zur Behandlung von Migräne beschrieben. In dem Beispiel 4 wird die Verbindung N-[4-[[(Methylamino)sulphonyl]methyl]phenyl]-3-[2- (dimethylamino)-ethyl]-1-H-indole-5-propanamide oxalate genannt.
In der JP 2000086603 werden Propenamid-Derivate, die eine 2-Hydroxypropoxy-Gruppe aufweisen, in der Verwendung als 5-HT1A Rezeptor Antagonisten beschrieben.
In der WO 99/29674 werden N-Imidazolyl- und N-Triazolylalkyl-phenyl-acetamid-Derivate als Inhibitoren des Retinoid Metabolismus beschrieben. Die Substanz N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methylpropyl]phenyl]-3-phenyl-2-propinamid wird als Verbindung mit der Nummer 198 genannt.
J. Krapcho et al. nennen in J. Med. Chem. (1969), 12(1), 164-6 mit dem Titel "Immunosuppressive activity of 2'-(3-dimethylaminopropylthio)cinnamanilide (cinanserin) and realted compounds" unter anderm die Verbindung 2'-[[3-(dimethylamino)propyl]thio]-3-phenyl- propiolanilid.
In der WO 2001002344 werden Aminobenzoesäure-Derivate als VEGF Rezeptor Antagonisten beschrieben und unter anderem die Verbindung 2-(Methylthio)-5-[[3-[4- (octadecylamino)phenyl]-1-oxopropyl]amino]-benzoesäure genannt.
In der JP 04054118 werden 4-(Acylamino)phenole als 5-Lipoxygenase Inhibitoren vorgeschlagen und unter anderem die Verbindungen 4-Amino-N-(4-hydroxy-3, 5- dimethylphenyI)-benzolpropanamid sowie 4-(dimethyIamino)-N-(4-hydroxy-3, 5- dimethylphenyl)-benzoIpropanamid genannt.
Die Herstellung von [[(Benzoxyzolylalkanoyl)amino]phenyl]alkanoaten und deren Eignung als Integrin Rezeptor Liganden werden in der WO 2000049005 beschrieben. Es wird u.a. die Verbindung 9-methyl-4-[[3-[2-[(2-methylphenyI)amino]-6-benzoxazolyl]-1-oxopropylamino]- benzolpropansäure aufgeführt.
In der WO 2000005223 werden Benzoxazol-Derivate als Inhibitoren der Wechselwirkung zwischen VCAM-1 und/oder Fibronectin und dem Integrin Rezeptor VLA-4 beschrieben. Es wird u.a. die Verbindung 4-[3-[[1 -Oxo-3-[2-(phenylamino)-6- benzoxazolyl]propyl]amino]phenoxy]-butansäure genannt.
Die Herstellung von Carbonsäure-Derivate als EDG-1 Rezeptor Agonisten werden in der WO 2002092068 beschrieben. Es werden u.a. 2-Chlor-5-[[1 -oxo-3-[4-[(5- phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]-benzoesäure sowie der entsprechende Methylester genannt.
In der internationalen Offenlegungsschrift WO 2004/072018 werden Amin-Derivate als Antagonisten des MCH Rezeptors vorgeschlagen. Neben Verbindungen, die von der
allgemeinen Formel umfasst sind, wird auch eine
Vielzahl unterschiedlicher Einzelverbindungen veröffentlicht.
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Amid-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen.
Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Amid-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R \'
N-X-Y — Z — N — W-A^-B
2/"
R' R°
in der
R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R1 ein- oder mehrfach substituierte Cι-8-AlkyI- oder C3.7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S-, -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oder
R1 und R2 bilden eine C2-8-Alkylen-Brücke, in der
- eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder - CH=CH- ersetzt sein können und/oder - eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO-
-, -(SO2)-, -C=N-O-R18, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -C=N-O-R18 oder -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy
- über eine Einfach- oder Doppelbindung,
- über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter
Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
- über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt,
R3 H, C -6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkyl,
X eine Einfachbindung oder eine C -8-Alkylen-Brücke, in der
- eine -CH2-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder - eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen, die nicht mit der Gruppe
R1R2N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S- , -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N- Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C^-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und
wobei ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C -6- Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-CycloaIkyl-C -3-alkyl-, C4- 7-CycloaIkenyl und C -7-CycloalkenyI-C1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
W bedeutet eine Einfachbindung, wobei
Z -C ≡C-C(=O)-, -CR7a=CR7c-C(=O)- oder -CR7aR7b-CR7cR7d-C(=O)- bedeutet, oder
W bedeutet -C(=O)-C≡C-, wobei Z eine Einfachbindung bedeutet; und
Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/ oder
wobei optional R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist;
B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen,
b den Wert 0 oder 1 ,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen
- eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- eine Phenyl-Gruppe,
- eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome,
- eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-giiedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,
wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert sein können, und
wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, - C(=CH2)-, -(SO)- oder -(SO2)-Gruppe ersetzt sein können, und
wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C1- -alkyl)-imino-, Methylen-, C1-4- Alkyl-methylen- oder Di-(C1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R4 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, C2-6-Alkenyl oder C3-6-Alkinyl,
R7a, R7c H, F, Cl, Ci-4-Alkyl oder CF3,
R7b, R7d H, F, C1-4-Alkyl, wobei R7b und R7d in der Bedeutung Alkyl unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können;
R10 Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C^-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyI-, Carboxy, C1-4-
Alkoxycarbonyl-, Amino, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyI)-amino, Cyclo-C3-6- alkylenimino-, Amino-C1-3-alkyl-, Cι-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1- -aIkyl)- amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkoxy-, C -4-
Alkyl-amino-C1-3-alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkoxy-, Cyclo-C3.6- alkylenimino-C1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C - -AIkyI-aminocarbonyl-, Di-(C1- - alkyI)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C3-6-alkylenirτιino-carbonyl-,
R11 C2-6-AlkenyI, C^-Alkinyl, R15-O-, R 5-O-Cι.3-alkyl-, R15-O-CO-, R15-CO-O-,
R16R17N-, Cyano, R18R19N-CO- oder Cy-,
R12 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen,
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Carboxy,
R14 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R16-CO-, R15-
CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-aIkyl -, R15-O-CO-C1-3-alkyl-, R15-O- CO-NH-, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-C^-alkyl-, R15-SO2-NH-C1-3-alkyl-, R15-CO-C1-3-alkyl-, R15-CO-O-C1-3-alkyl-, R16R17N-C1-3-alkyl-, R18R19N-CO-C1-3- alkyl- oder Cy-C1-3-alkyl-,
R15 H, d^-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Cs-rCycloalkyl-C^-alkyl-, Phenyl, PhenyI-C1-3- alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-C1-3-alkyl-,
R16 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyI-, C4-7-Cycloalkenyl, C4-7-
Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-3-alkyl, d^-Alkoxy-C^s-alkyl, Amino-C2-6- alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-aIkyl- oder Cyclo- C3-6-alkylenimino-C2.6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder
Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, -CHO, C - -Alkylcarbonyl, Carboxy, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C -4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Cι- -Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyI-, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(CM-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, C1-4-Alkylsulfonyl, Ci. 4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl- oder N-(Cw-Alkylsulfonyl)-N(C1^-Alkyl)- amino-C2-3-alkyl-
R18, R19 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl,
C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-aIkyl-, Hydroxy-C1-4-aIkyl, R^-C^-alky!- oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 C1-4-Alkyl, Hydroxy-C2-3-alkyl, C^-Alkoxy-C^e-alkyl, C1_4-AIkyl-amino-C2-6-alkyl-,
Di-(C1^-alkyl)-amino-C2-6-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2-6-alkyl-, Phenyl-d. 3-alkyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl, C^-Alkoxy-carbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl,
R22 Phenyl-C1-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkyIenimino-C2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, d. -Alkoxy-N=HC-, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, d. 4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1- -Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)- -aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino- carbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino- carbonyl, C1- -Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, d^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(d^-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl- -C1-3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino,
Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)- carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (I-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1- azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1 -piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R4, R7a, R7b, R7c, R7d, R10 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, C^-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino- C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, wobei folgende Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1) bis (M14) nicht umfasst sind:
(M1) N-[4-[[(Methylamino)sulphonyl]methyl]phenyl]-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1-H-indole- 5-propanamid oxalat,
(M2) 3-[2-[3-[3,6-dihydro-4-(2-naphthyl)-1(2H)-pyridinyl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]-N- methyl-N-phenyl-2-propenamid,
(M3) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(1 -naphthyl)-1 -piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyI-2- propenamid,
(M4) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyl-2- propenamid,
(M5) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthalyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-phenyl-2- propenamid,
(M6) N-[4-[1-(1 H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]phenyl]-3-phenyl-2-propinamid ,
(M7) 2'-[[3-(dimethylamino)propyl]thio]-3-phenyl-propiolanilid,
(M8) 2-(Methylthio)-5-[[3-[4-(octadecylamino)phenyl]-1-oxopropyl]amino]-benz:oesäure, einschließlich dem Trifluoracetatsalz,
(M9) 4-Amino-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid,
(M10) 4-(dimethylamino)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid,
(M11 ) ^-methyl-4-[[3-[2-[(2-methylphenyl)amino]-6-benzoxazolyl]-1 -oxopropylarnino]- benzolpropansäure,
(M12) 4-[3-[[1-Oxo-3-[2-(phenylamino)-6-benzoxazolyl]- propyl]amino]phenoxy]- butansäure,
(M13) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyI]propyl]amino]-benz:oesäure, (M14) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]- benzoesäuremethylester.
Im Hinblick auf die in der WO 2004/072018 offenbarten Einzelverbindungen sind vorzugsweise auch die folgenden Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst: N-(4-Pentyl-phenyl)-3-(4-pyrroIidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid, N-(4-Brom-phenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid, N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid, N-(4-Brom-phenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid,
N-(4'-Chior-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid,
N-(4-Brom-2-fluoro-phenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid,
N-(4'-Chlor-3-fluoro-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Diastereomeren, Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa oder Hyperphagia, geeignet ist. Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Amid-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Amid-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) ausgeschlossenen Verbindungen, ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R4, R7a, R7b, R7c, R7d, R10 bis R22, sowie der Index b die zuvor angegebenen Bedeutungen.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen Verbindungen, die jeweils durch die nachfolgenden Formeln la, Ib, Ic und Id beschrieben werden können:
worin R1, R2, R3, R7a, R7b, R7c, R7d, X, Y, A, B und b die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen besitzen.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R7a, R7 , R7c, R7d sind H oder Methyl, insbesondere H.
Die nachfolgend aufgeführten bevorzugten Bedeutungen der einzelnen Gruppen und Substituenten beziehen sich auf erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, insbesondere jeweils auf die vier, durch die Formeln la, Ib, Ic und Id beschriebenen Ausführungsformen.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R3 sind H, C1- -Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-; insbesondere H oder C1-3-Alkyl. Besonders bevorzugt bedeutet R3 H oder Methyl, insbesondere H.
Die Substituenten R1 und R2 können eine wie zuvor und nachfolgend definierte Bedeutung als separate Reste oder als miteinander verbundene Brücke aufweisen. Der Übersichtlichkeit halber werden nachfolgend zunächst die bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als separate Reste und anschließend die bevorzugten Bedeutungen von miteinander verbundenenen, eine Brücke bildenden Resten R1 und R2 beschrieben. Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen weisen daher eine der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als separate Reste kombiniert mit einer der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Bedeutungen von R1 und R2 als miteinander verbundene, eine Brücke bildende Reste auf.
Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 ein- oder mehrfach substituierte C1-8-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder einen gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.
Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3- 7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, NC-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy- carbonyl-d- -alkyl-, Carboxyl-C1-4-alkyl-, Amino-C^-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-4-aIkyl-, Di-(d. 4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2- -alkyl-, PyrroIidin-3-yl, wobei die NH- Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Pyrrolidinyl-C1-3-alkyl-, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidin-3-yl oder -4-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidinyl-C1-3-alkyl-, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Tetrahydropyran-3-yl oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrofuranyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C1-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome, insbesondere ein C-Atom unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem zuvor definierten Rest R12 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann, und wobei einer der Reste R1, R2 auch H bedeuten kann. Vorzugsweise können die zuvor angeführten Cycloalkyl-Ringe ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein. Weiterhin vorzugsweise können die C2-4-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C2- -alkyl- und d. 4-Alkoxy-C2-4-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3- Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein. Bevorzugte Substituenten R12 der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, C1-4-alkyl, C1- -alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, Cι-3-alkylamino- C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, C3- -Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran- 3- oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-Cι-3-alkyl, Piperidin-3- oder -4-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidinyl-C1-3-alkyl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Phenyl, Pyridyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C2-4-alkyl, C1-4-Alkoxy- C2-4-alkyl, Amino-C2-4-alkyl-, Cι^-Alkyl-amino-C2- -aIkyl- und Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, wobei Cycloalkyl-Ringe ein-, zwei- oder dreifach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei C2- -Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C2-4-alkyl- und C1-4-Alkoxy-C2-4-a!kyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-Cι-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und wobei Alkyl-Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder einfach mit CI substituiert sein können, und wobei einer der Reste R und R2 auch H bedeuten kann.
R13 bedeutet vorzugsweise H, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl oder C1-4-Alkyloxycarbonyl. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder d^-Alkyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl oder Propyl.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Pyridyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl-methyl, Piperidin-4-yl, das am N-Atom mit R13 substituiert sein kann, oder Piperidin-4-yl-methyl, das am N-Atom mit R13 substituiert sein kann, wobei die genannten Ethyl, Propyl und Butyl-Reste einfach mit Amino, Methylamino oder Dimethylamino oder ein- oder zweifach mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können, und wobei die genannten Cycloalkyl-Ringe ein- oder zweifach mit Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methyl substituiert sein können, und wobei Methyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.
Beispiele ganz besonders bevorzugter Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-propyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2- methyl-propyl, 2-Methoxyethyl, 3-Amino-propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, (I-Hydroxycyclopropyl)methyl, Phenyl, Pyrdiyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4-yl, N-Methyl-piperidin-4-yl, N-(Methylcarbonyl)-piperidin-4-yl und N-(tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl, wobei Hydroxyalkyl-Gruppen zusätzlich mit Hydroxy substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1, R2 auch H bedeuten kann.
Besitzt der Substituent R1 eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, aber nicht H, so bedeutet der Substituent R2 ganz besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl. Erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere diejenigen, die durch die Formel Ic oder Id beschrieben werden können, sind auch bevorzugt, in denen ein oder beide Reste R1, R2eine oder mehrere Gruppe ausgewählt aus 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2- Methoxyethyl, 3-Amino-propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, (1- Hydroxycyclopropyl)methyl, Phenyl, Pyrdiyl, Phenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrahydropyran-4- yl, N-Methyl-piperidin-4-yI, N-(Methylcarbonyl)-piperidin-4-yl und N-(tert.ButyΙoxycarbonyl)- piperidin-4-yl, insbesondere ausgewählt aus 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2- Methoxyethyl, Tetrahydropyran-4-yl, Cyclopropylmethyl und (I-Hydroxycyclopropyl)methyl bedeuten, wobei Hydroxyalkyl-Gruppen zusätzlich mit Hydroxy substituiert sein können.
Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1, R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.
Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3- - Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=CH- ersetzt sein kann und/oder eine -CH2-Gruppe, die vorzugsweise nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbart ist, durch -O-, -S-, -C(=N-O-R18)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13-, besonders bevorzugt durch durch -O-, -S- oder -NR13-, derart ersetzt sein kann, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -C=N-O-R18 oder
-CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt. R13 bedeutet vorzugsweise H, C1-6-AlkyI, Besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder C1-6-Alkyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl oder Propyl.
Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol, 1 ,2,3,6- Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Piperidin-4-on-oxim, Piperidin-4-on-O-C1-4-alkyl-oxim, Morpholin und Thiomorpholin,
insbesondere ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Morpholin und Thiomorpholin bedeutet,
wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann. Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind Phenyl, C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4-7-cycloalkyl-, insbesondere Phenyl, C3-6-Cycloalkyl, Cyclo-C3-5-alkylenimino-, sowie N-C1-4-Alkyl-(aza-C4-6- cycloalkyl)-, wobei die cyclischen Gruppen Cy wie angegeben substituiert sein können.
Die von R1 und R2 gebildete Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl, Cyclo-C3-6- alkylenimino-, Piperazinyl, 1H-lmidazol, Thienyl und Phenyl, insbesondere C3-6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C1-4-Alkyl substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-CycIoalkyl, Aza-C^a-cycloalky-, Oxa-C«- cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1 H-chinazolin-4-on, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C1-4- Alkyl substituiert sein können. Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4-7- Cycloalkyl, Aza-C^-cycloalky-, Phenyl, Thienyl, insbesondere Phenyl und Pyrrolidinyl, die wie angegeben substituiert sein können, insbesondere wobei die N-Atome jeweils mit C1-4- Alkyl substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C -8-Cycloalkan oder Aza-C -8-cycIoalkan, insbesondere Cylopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin oder Piperidin, wobei die N-Atome jeweils mit C -4-Alkyl substituiert sein können.
Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl substituiert sein kann, ersetzt sein können und wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder C1-3-Alkylen und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X bzw. X" verbunden ist, auch -C1-3-Alkylen-O-, -C1-3-Alkylen-NH- oder -C1-3-Alkylen-N(C1-3-alkyl)-, und
X" zusätzlich auch -O-C1-3-Alkylen, -NH-C1-3-Alkylen oder
-N(C1-3-alkyl)-C1-3-Alkylen und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, auch -NH-,
-N(C1-3-alkyl)- oder -O- bedeutet,
wobei in den zuvor für X, X" genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R 0, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl-, co-(C1-4-Alkoxy)- C1-3-alkyl- und/oder C1-4-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1-6- Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-CycIoalkyl, C3_7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C4-7- Cycloalkenyl und C4-7-Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei in X, X" unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können und
worin R2, R10, R13, R14, R18, R20, R21 und X die zuvor und nachstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Vorzugsweise bedeuten X, X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder C1-3- Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X bzw. X" verbunden ist, auch -C1-3-Alkylen-O-, -C1-3-Alkylen-NH- oder -C1-3-Alkylen-N(C1-3-alkyl)-, und X" zusätzlich auch -O-C1-3-Alkylen, -NH-C1-3-Alkylen oder -N(C1-3-alkyl)-C1-3-Alkylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, bedeutet X " auch -NH-, -N(C1-3-alkyl)- oder -O-. Besonders bevorzugt bedeuten X, X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder Methylen und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X bzw. X" verbunden ist, auch -CH2-O-, -CH2-NH- oder -CH2-N(Cι_3-alkyI)-, und für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, bedeutet X" auch -NH-, -N(C -3- alkyl)- oder -O-.
In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, CI, Br, C1-4-Alkyl, C2- -Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Cs-7-Cycloalkyl-C1-3-aIkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy, ω-(C1-4- Alkoxy)-C-ι.3-alkyl-, ^-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, d.4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl- C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, amino-C1-3-alkyl, Amino-, C^-Alkyl-amino-, C3-7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(d. 4-alkyl)-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3.7-CycloalkyI)-N-(CM-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1- -Alkyl-amino- carbonyl-, C^-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-C1-3-alkyl-amino-. In den genannten Bedeutungen des Rests R14 können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein, insbesondere Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein.
Ganz besonders bevorzugten Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, CI, C1-4-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Amino- C-ι.3-alkyl-, C1-4-AIkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)- N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1- -alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3- alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino. In den genannten Bedeutungen des Rests R14 können ein oder mehrere C-Atome, insbesondere Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein.
Ist in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, ersetzt, so bedeutet Cy vorzugsweise C3-6-cycloalkyl und R20 vorzugsweise F, Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, insbesondere F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl. Hierbei besonders bevorzugte Bedeutungen von Cy sind C3.6- Cycloalkyl und 1-Hydroxy-C3-5-cycloalkyl.
Ganz besonders bevorzugt besitzt die Gruppe eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-6-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, d.3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C -3-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können, und
wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und wobei
R 14 jeweils unabhängig voneinander F, CI, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet, wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome, insbesondere Alkyl-Reste zusätzlich ein- oder mehrfach mit F substituiert sein können; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-Hydroxycyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet; und
R 13 wie zuvor definiert ist, insbesondere H oder C1-3-AlkyI bedeutet. Erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere diejenigen, die durch die Formel Ic oder Id beschrieben werden können, sind auch bevorzugt, in denen die Gruppe
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
besitzt, worin H-Atome wie zuvor angegeben ersetzt sein können und der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, oder
in denen die Gruppe
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
besitzt, worin mindestens ein H-Atom des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C -3-alkyl, 1-Hydroxy-C3-5- cycloalkyl, C1-4-Alkyloxy und Cι-4-Alkoxy-Cι-3-alkyI substituiert ist, und worin zusätzlich ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch den zuvor definierten Substituenten R14 und/oder ein H-Atom des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch Cy in der Bedeutung C3-6-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können.
Vorzugsweise bedeutet X eine C1-6-Alkylen-Brücke, in der - eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=CH- oder -G≡C- ersetzt sein kann und/oder eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -O-, -S-, -CO- oder -NR4-, besonders bevorzugt durch -O-, -S- oder -NR4-, derart ersetzt sein kann, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind,
wobei R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und
wobei ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2.6- Alkinyl-, C3-7-CycloaIkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C4-7-Cycloalkenyl und C4-7-CycloaIkenyl- C1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems, insbesondere einer Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe, miteinander verbunden sein können.
Vorzugsweise ist in der Gruppe X eine unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- benachbarte -CH2- Gruppe nicht durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt. Sind in der Gruppe X ein oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen von der Gruppe R1R2N- beabstandet.
Sind in der Gruppe X zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, - (SO2)-, -CO- oder -NR4- ersetzt, so sind diese Gruppen vorzugsweise durch eine Alkylenbrücke mit mindestens 2 C-Atomen voneinander getrennt.
Ist in der Gruppe X eine -CH2-Gruppe der Alkylen-Brücke erfindungsgemäß ersetzt, so ist diese -CH2-Gruppe vorzugsweise nicht mit einem Heteroatom, einer Doppel- oder Dreifachbindung unmittelbar verbunden.
Vorzugsweise weist die Alkylen-Brücke X, X' oder X" keine oder maximal eine Imino-Gruppe auf. Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X, X oderX" ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR1R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind.
Ist in X, X oder X" ein C-Atom substituiert, so sind bevorzugte Substituenten ausgewählt aus der Gruppe der C1- -Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-CycIoalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl, Hydroxy-, ω-Hydroxy-d-3-alkyl-, ω-(CM-Alkoxy)-C1-3-alkyl- und C1-4-Alkoxy-Reste. Des weiteren können in X, X oder X" ein C-Atom zweifach und/oder ein oder zwei C-Atome ein- oder zweifach substituiert sein, wobei bevorzugte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe d.4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl und C3-7-CycloalkyI-C1-3-alkyl, und zwei d^-AIkyl- und/oder C2-4-Alkenyl-Substituenten auch unter Ausbildung eines gesättigten oder einfach ungesättigten carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.
Vorteilhafterweise weist die Gruppe X in der Bedeutung C2- -Alkylenoxy, insbesondere -CH2- CH2-CH2-O-, keinen Hydroxy-Substituenten auf.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten eines oder zweier C-Atome in X, X oder X" sind ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, wobei zwei Alkylsubstituenten an einem C-Atom auch unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können. In den zuvor und nachfolgend aufgeführten Bedeutungen der Substituenten der Brücken X, X und/oder X" sowie der Bedeutungen der Brücken X, X' und/oder X" selbst können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein.
Sind in der Gruppe X, X oder X" ein oder mehrere C-Atome mit einem Hydroxy- und/oder C,. 4-Alkoxy-Rest substituiert, so ist das substituierte C-Atom vorzugsweise nicht unmittelbar mit einem weiteren Heteroatom benachbart.
Bevorzugt bedeutet X eine unverzweigte C1-4-Alkylen-Brücke und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, QM-Alkylenoxy oder C2- -Alkylen-NR4-, insbesondere C2- - Alkylenoxy oder C2-4-AIkylen-NR4-,
wobei R mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbunden N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus d.6-AlkyI-, C2-6-Alkenyl-, C2.B- Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C^-Cycloalkenyl und C4-7-Cycloalkenyl- Cι-3-alkyl-, insbesondere ausgewählt aus C1-3-Alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können und
worin R1, R4 und R10 wie zuvor und nachstehend definiert sind.
Der Substituent R10 bedeutet vorzugsweise einem Hydroxy-, Hydroxy-d.3-alkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-3-alkyl- und/oder CM-Alkoxy-Rest, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl oder Methoxy. Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R4 sind H, d.6-Alkyl und C3-6-AIkenyI. Besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder C^-Alkyl. Ist R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden, so sind besonders bevorzugte Bedeutungen von R4 C2-6-A!kyl und C2-6-Alkenyl.
Für den Fall, dass R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems miteinander verbunden ist, besitzt Y vorzugsweise die Bedeutung Phenyl und R4 vorzugsweise die Bedeutung C2-6-Alkyl oder C2-6-Alkenyl. Hierbei bevorzugte heterocyclische Ringsysteme sind Indol, Dihydroindol, Chinolin, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin und Benzoxazol.
Besonders bevorzugt bedeutet X -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH2-CH=CH-, -CHz-OC-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O- oder
-CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, insbesondere -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, - CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-,
wobei R mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden sein kann,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d^-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können; vorzugsweise wobei in X ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl- Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems, insbesondere einer Cyclopropyl-Gruppe, miteinander verbunden sein können, und
wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können, vorzugsweise wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet X für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 1,1-Cyclopropylen, -CH2- CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, wobei diese Gruppen unsubstituiert sind oder in denen die Alkylen-Brücke wie angegeben, vorzugsweise ein- oder zweifach mit Methyl und/oder Fluor substituiert ist.
Der Rest R4 weist vorzugsweise nur dann die Bedeutung Vinyl auf, wenn R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden ist.
Die Gruppe X weist vorzugsweise keine Carbonyl-Gruppe auf.
Bedeutet Y ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe X eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- , insbesondere eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-CH2-, ganz besonders bevorzugt -CH2- oder -CH2-CH2-, die wie angegeben substituiert sein können.
Für den Fall, dass der Index b den Wert 1 besitzt, bedeutet X besonders bevorzugt -CH2- oder 1,1-Cyclopropylen. Hierbei kann X in der Bedeutung -CH2- mit Y unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems wie angegeben miteinander verbunden sein, wobei hierzu die -CH2-Brücke mit C2-3-Alkyl substituiert ist. Die -CH2-Brücke kann einen oder zwei
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl aufweisen, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können.
Für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, bedeutet X besonders bevorzugt -CH2- CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4-, wobei die genannten Gruppen einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Reste unter Ausbildung eines Ringsystems miteinander verbunden sein können.
Die Brücke X kann auch eine Einfachbindung bedeuten. Bevorzugt bildet die Brücke X nur dann eine Einfachbindung, wenn Y ein bicyclisches Ringsystem darstellt. Weiterhin vorzugsweise kann die Brücke X nur dann eine Einfachbindung bedeuten, wenn die erfindungsgemäße Verbindung gemäß einer der Teilformeln la, Ib oder Id, insbesondere gemäß einer der Teilformeln la oder Ib, ganz besonders bevorzugt der Teilformel Ib, beschrieben werden kann. Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl oder Benzoxazolyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N- Atomen mit R21 substituiert sein können. Hierbei kann R1 mit Y und/oder X mit Y wie zuvor angegeben verbunden sein.
Falls die Gruppe Y die Bedeutung Phenyl oder Pyridinyl besitzt, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.
Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen
insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20 substituiert sein können, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein.
Die Gruppe Y kann mit der Gruppe X unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein. Hierbei bevorzugte Bedeutungen der miteinander verbundenen Gruppen -X-Y- sind ausgewählt aus der Liste bestehend aus
insbesondere wobei in den vorstehend aufgeführten bicyclischen Gruppen der Phenyl-Ring ein- oder mehrfach mit R20 oder auch zusätzlich einfach mit Nitro, und der gesättigte carbocyclische Ring ein- oder zweifach mit d^-Alkyl substituiert sein kann.
Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d^-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyI, C-M-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2- -Alkinyl, C1-4-Alkoxy- carbonyl-, Cι_ -Alkoxy-!-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d^-Alkyl-amino-, Di- (C1- -alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino- carbonyl-, -CH=N-OH und -CH=N-O-C1-4-alkyl.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C^-AIkoxy- carbonyl-, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der
Teilformel , worin L eine der zuvor für R20
angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, CI, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF , Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, CN, Amino oder NO2) besitzt oder H bedeutet.
Eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe A ist Aryl oder Heteroaryl.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, wobei die Gruppe A keine Aminogruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist.
Vorzugsweise weist die Gruppe A keinen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl-suIfonylamino-, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino-, C1- -Alkyl-suifonylamino- C1-3-alkyl, C1- -Alkyl-carbonyl-amino-C1-3-alkyl und Phenylcarbonylamino- auf. Ferner nicht bevorzugte Substituenten sind Aminocarbonyl, C1- -Alkylaminocarbonyl, Di-(C1- -alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-aikyl-aminocarbonyl, Phenyl-amino-carbonyl, Aminocarbonyl-d. 3-alkyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl-Cι-3-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-Cι-3-alkyl, Cycio-C3-6- alkyl-amino-carbonyl-C -3-alkyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyI-C1-3-alkyl, Cyclo-C3-6- alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyl und Phenyl-amino-carbonyl-Cι-3-alkyl.
Darüber hinaus weist die Gruppe A vorzugsweise keinen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitro und tert-Butyloxycarbonylamino jeweils in ortho-Stellung zur Brücke W auf.
Besitzt b den Wert 0, so ist die Gruppe A vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach substituiert.
Besitzt b den Wert 1 , so ist die Gruppe A vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Besitzt b den Wert 1 und ist die Gruppe A einfach substituiert, so befindet sich der Substituent vorzugsweise in ortho Position bezogen auf die Gruppe W.
Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen
wobei die aufgeführten Gruppen wie angegeben mit R20 ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe A keine Amino- Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist. Die angegebenen Bedeutungen der Gruppe A Phenyl und Pyridyl sind in dem Fall bevorzugt, dass b den Wert 1 besitzt.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1- -Alkyl, C2-6-Alkenyl, -CHO, Hydroxy, Hydroxy-Cι.3-aIkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2- -Alkinyl, Carboxy, C,_ 4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, C1 -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl- amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkyIenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino- carbonyl-, Di-(C1- -alkyl)-amino-carbonyl-, -CH=N-OH und -CH=N-O-C1-4-alkyl. Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1- -Alkyl-amino- und Di-(CM-alkyl)-amino-
Für den Fall, dass b den Wert 0 besitzt, ist eine besonders bevorzugte Bedeutung der Gruppe A substituiertes Phenyl der Teilformel
worin
eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, CI, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3> CN oder NO2 bedeutet; besonders bevorzugt F, CI oder Br;
eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzt oder H, vorzugsweise F, CI, Br, I, CF3, OCF3, CN, NO2, C^-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, C1- -Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl-O-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-aIkoxy, -COO-CM-alkyl oder -COOH bedeutet; besonders bevorzugt F, CI, Br, C1-4-Alkyl, CF3, Methoxy, OCF3, CN oder NO2; ganz besonders bevorzugt CI, Br, CF3 oder NO2;
q den Wert 0, 1 oder 2 besitzt.
mit der Maßgabe, dass die Phenyl-Gruppe lediglich maximal einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt ist A substituiertes Phenyl gemäß obiger Teilformel, in der q 1 oder 2 bedeutet und/oder mindestens ein Substituent L2 zum Substituenten L3 in meta-Stellung steht. Weiterhin eine bevorzugte Teilformel für A, insbesondere für den Fall, dass b den Wert 0
besitzt, ist , wobei die Bindung zur Gruppe W über das C-Atom mit der Positionsnummer 2 oder 3 erfolgt und L2 und L3 wie zuvor definiert sind.
Für den Fall, dass b den Wert 1 besitzt, ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe B Aryl oder Heteroaryl, das wie angegeben substituiert sein kann.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit R20, eine
Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in ortho- oder para-Position, insbesondere para-Position zur Gruppe A angeordnet.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1- -Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι-3-alkyl, d. 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, d. 4-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C -4-alkyl)- amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyI- und Di-(Cι-4- alkyl)-amino-carbonyk
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyl, C1- -Alkoxy und Trifluormethoxy oder Nitro; insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, CF3 und Trifluormethoxy.
Allgemein weist R4 eine der für R17, vorzugsweise eine der für R16, angegebenen Bedeutungen auf.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R4 sind H, C1-6-Alkyl und C3-6-Alkenyl. Ist R4 mit Y unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringsystems verbunden, so sind besonders bevorzugte Bedeutungen von R4 C2-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl. Ist R11 eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinyl-Gruppe, so sind die Bedeutungen -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2 sowie -C≡CH, -C≡C-CH3 bevorzugt.
Der Substituent R20 weist vorzugsweise keines der folgenden Strukturelemente auf: a) -CO-Aryl oder -CO-Heteroaryl, insbesondere -CO-Phenyl, wobei Heteroaryl, Aryl und Phenyl substituiert sein können, b) -C(=NH)-NH-, wobei die H-Atome substituiert sein können und/oder c) -NH-CO-NH-, wobei die H-Atome substituiert sein können.
Allgemein bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4- Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Cι-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl oder Amino, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Amino.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind C1- -Alkyl, C1-4-AlkyIcarbonyl, C1- -
Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-a!kyl, -SO2-N(C1-3-aIkyl)2 und Cyclo-C3-6-alkylenimino-sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C- Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R21 sind H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4- Alkoxycarbonyl, insbesondere H und C1-3-Alkyl.
Cy bedeutet vorzugsweise eine C3-7-CycloaIkyl-, insbesondere eine C5-7-CycloaIkyl-Gruppe, eine C5-7-CycIoalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei Aryl oder Heteroaryl vorzugsweise ein monocyclisches oder kondensiert bicyclisches Ringsystem darstellt, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Insbesondere sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen
die Brücke X -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder 1,1-Cyclopropylen bedeutet, und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom (der Gruppe Y) mit X verbunden ist, auch -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4- bedeutetn kann,
wobei die für X angegebenen Gruppen unsubstituiert sind oder in denen die Alkylen-Brücke wie angegeben, vorzugsweise ein- oder zweifach mit Methyl und/oder Fluor substituiert ist, wobei zwei Methylgruppen zu einem Cyclopropyl-Ring miteinander verbunden sein können; und
die Gruppe Y eine der folgenden Bedeutungen aufweist
oder die Gruppe Y mit der Gruppe X unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden ist, wobei die Gruppen -X-Y-
bedeutet,
wobei die vorstehend aufgeführten Phenyl-Ringe oder die Heteroatome aufweisenden bicyclischen Gruppen ein- oder mehrfach mit R20 und Phenyl-Ringe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und der gesättigte carbocyclische Ring im Indan-Gerüst ein- oder zweifach mit C1-3- Alkyl substituiert sein kann, und
die Gruppe A eine der nachfolgend aufgeführten Teilformeln
bedeutet, die mit R20 ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe A keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho- Stellung zur Brücke W aufweist, und
die Gruppe B Phenyl, das ein- oder mehrfach mit R20 substituiert ist, bedeutet und
b den Wert 0 oder 1 besitzt.
Ganz besonders sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt, in denen A, B, b, X, Y, Z, R1, R2, R3 und W unabhängig voneinander eine oder mehrere der vorstehend genannten bevorzugten Bedeutungen aufweisen.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen gemäß dieser Erfindung lassen sich durch folgende Formeln, besonders bevorzugt durch die Formeln la.1, Ia.2a, la.2b, la.3, la.5, la.6, la.7, la.8, lb.1, lb.2, lc.1 und ld.1 beschreiben
wobei die in den Formeln la.1 bis la.8, lb.1 , lc.1 und ld.1 enthaltenen Brücken X in den Bedeutungen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-NR4-, -CH2-CH2-CH2-NR4-, -CH2-CH2-0- und -CH2-CH2-CH2-O- ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-3-Alkyl und C3-5-Cycloalkyl aufweisen können, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können; besonders bevorzugt können die genannten Brücken X, insbesondere in der Bedeutung -CH2-, einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Methyl- Substituenten unter Ausbildung einer Cyclopropyl-Gruppe miteinander verbunden sein können; und wobei L1, R1, R2, R3, R4 und R20 die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen und mehrfach vorkommende Substituenten die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können; insbesondere wobei
R1, R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cι-6-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3- oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl, Piperidin-3- oder -4-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidinyl-C1-3-alkyl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Phenyl, Pyridyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C2-4-alkyl, d. -Alkoxy-C2^.-alkyl, Amino-C2-4-alkyl-, C1- -Alkyl-amino-C2-4-alkyl- und Di-(C-ι-4-alkyl)- amino-C2-4-alkyl-, wobei Cycloalkyl-Ringe ein-, zwei- oder dreifach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-Cι-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyioxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl und Methoxy substituiert sein können, und wobei C2-4-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C2-4-alkyl- und C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-Cι-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy, insbesondere Hydroxy, Hydroxymethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, und wobei Alkyl-Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder einfach mit CI substituiert sein können, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann; oder
R1, R2 sind derart miteinander verbunden, dass die Gruppe eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
besitzt, wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein oder mehrere H-Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-6- Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20, insbesondere mit F, Hydroxy, Cι.3-Alkyl, CF3, C1-3-Alkyloxy, OCF3 oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, besonders bevorzugt mit F, Hydroxy, Methyl, Methoxy, CF3, OCF3 oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, ersetzt sein können, und
wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
R3 vorzugsweise H oder Methyl bedeutet,
R14 jeweils unabhängig voneinander F, CI, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalky[-d-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-AlkyIoxy, C1- -AIkoxy-C1-3-alkyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet, wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F oder jeweils ein C-Atom einfach mit CI substituiert sein kann; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-HydroxyethyI, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, Methoxy,
Ethoxy, Methoxymethyl, Pyridylamino oder Aminocarbonyl bedeutet; und
R13 H, C1- -Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyi oder C1- -Alkyloxycarbonyl bedeutet; besonders bevorzugt H oder C1-3-Alkyl bedeutet; und
Q CH oder N bedeutet, wobei CH durch R^υ substituiert sein kann,
L1 vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, d^-Al^xy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, C^-Alkoxycarbonyl, Amino oder Nitro bedeutet; besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Cyan, Amino oder Nitro; den Wert 0 oder 1 besitzt,
R 20 jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d. 4-AlkyI, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, Hydroxy-C^-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C-M-Alkyl-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-aIkyl)-amino-carbonyl-, bedeutet, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist;
besonders bevorzugt ist R20 ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1- - Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyI, Cι-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2- - Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl- und C-M-Alkoxy-d-s-alkyl-;
ganz besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyi, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy oder Nitro;
r, s jeweils unabhängig voneinander den Wert 0, 1 , 2 oder 3 besitzen, vorzugsweise mindestens ein Index r oder s nicht den Wert 0 bedeutet, und
wobei die Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1) bis (M14) nicht umfasst sind.
Die in den Formeln la.1 bis ld.2 enthaltenen Gruppen
und weisen vorteilhaft folgendes
Substitutionsmuster auf: bzw.
wobei R20 eine der zuvor angegebenen Bedeutungen, einschließlich H aufweist, und wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, und wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent R20 eine von H verschiedene Bedeutung aufweist. Die in den Beispielen und Tabellen aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind nachfolgend aufgelistet, wobei in eckigen Klammern die betreffende Beispielnummer angegeben ist:
3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid [1-8];
3-{4-[4-(Pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4- yl)-amid [1-11]; 3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid [1.17];
3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
[1-18];
3-[4-((R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor- biphenyl-4-yl)-amid [1-20]; 3-[4-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
[1-21];
3-(4-PyrroIidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-methyl-amid [1-23];
3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-33];
3-{4-[4-(1 -Hydroxy-1 -methyl-ethyl)-piperidin-1 -ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)-amid [1-34];
3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-amid [1-35];
3-[4-(4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-36];
3-[4-(4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- amid [1-37]; 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-38];
3-{4-[(Cyclohexyl-ethyl-amino)-methyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-amid [1-
52];
3-{4-[Cyclopentyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [1-
425]; 3-(1 -Pyrrolidin-1 -yl-indan-5-yI)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid [2-3];
3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid [3-6];
3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid [3-
13];
3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyI)-phenyl]-amid [3-14]; 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{4-[(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}- amid [3-15]; 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-piperidin-1-ylmethyl)- phenyrj-amid [3-17];
3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-hydroxy-l-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid [3-
18]; 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid [3-25];
3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-[4-(3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- amide [3-29];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid [3-
38]; 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid [4-1];
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid [4-7];
3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H-indol-5-yl]-amid [4-10];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-indol-5-yl]-amid [4-11];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid [4-15];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamirio-ethoxy)-phenyl]- amid [4-17]; 3-(2-Chlor-4-thfluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid-hydrochlorid [4-20];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methyl-4-(2-diethyiamino-ethoxy)-phenyl]- amid [4-21];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenyl]- amid [4-25];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)- ethylamino]-phenyl}-amid [4-27];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid
[4-31]; 3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid [4-
35];
3-(2-Chlor-4-thfluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenyl}-amid [4-270];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3- methoxy-phenyl}-amid [4-271];
3-(2-Chlor-4-thfluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3- methoxy-phenyl}-amid [4-277]; 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid [4-278];
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-propyl-amino)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid [4-279]; (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1 -ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5-2]; (E)-/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5-4]; 1-{4-[(E)-2-(4'-Chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzyl}-piperidin-4-carbonsäureamid [5-6]; (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-methyl}-phenyl)- acrylamid [5-7]; (E)-Λ/-(4,-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5-8]; (E)-Λ/-(4'-Chloro-biphenyl-4-yl)-3-[4-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamide
[5-9];
(E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid [5-13]; (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyclopropylaminomethyl-phenyl)-acrylamid [5-14];
(E)-Λ/-(4,-Chlor-biphenyI-4-yl)-3-{4-[(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}- acrylamid [5-17];
(E)-/V-(4,-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-acrylamid [5-
19]; (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-acrylamid [5-
21];
(E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5-
23];
(E)-3-[4-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyl]-Λ/-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-acrylamid [5-25]; (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-(2-methoxy-ethyl)-amino]- methyl}-phenyl)-acrylamid [5-27];
(E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid [5-
28]
/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyI]-propionamid [6-2]; Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyI]-propionamid [6-3];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-propionamid [6-4];
1-{4-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-ethyl]-benzyl}-piperidine-4-carbonsäureamid [6-5];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6-
6]; Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-((S)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6-
7]; Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-((R)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yImethyl)-phenyl]- propionamid [6-8];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid
[6-9]; Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyI-phenyl)-propionamid [6-11];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-methyl}-phenyl)- propionamid [6-12];
/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}- propionamid [6-13]; Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-(2-methoxy-ethyl)-amino]- methyl}-phenyl)-propionamid [6-14];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclopropyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6-
15]; tV-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(hexahydro-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-ylmethyl)-phenyl]- propionamid [6-16];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyI-amino]-methyl}-phenyl)- propionamid [6-17];
3-{4-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-W-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionamid [6-18];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-phenyl)- propionamid [6-19];
Λ/-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(2-phenoxy-ethyl)-amino]-methyl}-phenyl)- propionamid [6-20];
A/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl)-phenyI]-propionamid [6-
21]; -(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6-
22];
A/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-phenyl]- propionamid [6-23];
W-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6- 25];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-((3S,5R)-3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- propionamid [6-26];
3-(4-{[(3-Amino-propyl)-methyI-amino]-methyi}-phenyI)-Λ/-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionamid
[6-27]; 3-[4-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyl]-/V-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-propionamid [6-28];
A/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-((R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid [6-
29]; Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yi)-3-{4-[(methyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-methyl]-phenyl}- propionamid [6-33];
N-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-ethyl-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6-35]; A/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyclohexylaminomethyl-phenyl)-propionamid [6-39]; Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclohexyl-isopropyll-amino)-methyl]-phenyl}-propionamid [6- 40];
Λ/-(4'-Chlor-biphenyI-4-yl)-3-(4-cyclopentylaminomethyl-phenyl)-propionamid [6-41]; Λ/-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[ethyl-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-amino]-methyl}-phenyl)- propionamid [6-42];
einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br und I, insbesondere F, CI und Br.
Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc.. Substituierte Alkyl- Reste, wie beispielsweise die C2-4-alkyl- Gruppe in Hydroxy-C2-4-alkyl oder C1-4-Alkoxy- C2-4-alkyl, können ebenfalls verzweigt oder unverzweigt sein.
Die Bezeichnung C1-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-
Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-MethyI-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc..
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer O≡C-
Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1 -propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff C1-n-Alkoxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff C1-n-Alkylthio bezeichnet eine Cι.n-Alkyl-S-Gruppe, worin Cι-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..
Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyI, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl. etc..
Der Begriff C5.n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3.n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.
i Der Begriff Cyclo-C3-7-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 7
Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des
Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.
Der Begriff Cyclo-C3-7-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3-7- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere
Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl,
Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-DihydrobenzofuranyI, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.
Begriffe, wie Aryl-C1-n-alkyl, Heteroaryl-C1-n-alkyI, etc. bezeichnen C1-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.
So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unterschiedlich voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.
Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Cι-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι-ι6-Alkoxycarbonylgruppe wie die
Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι.6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der Re eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine d^-Alky!-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis
Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen in analoger Anwendung zu den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten, die ebenfalls
Gegenstand dieser Erfindung darstellen. Nachfolgend verwendete Abkürzungen sind in der Einleitung zum experimentellen Teil definiert oder dem Fachmann als solche geläufig.
Enthalten nachfolgend aufgeführte Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte Reste R1, R2, R3, X, Y, Z, A oder B mit Aminfunktionen, so werden diese vorzugsweise in geschützter Form, beispielsweise mit einer Boc-, Fmoc- oder Cbz-Schutzgruppe, eingesetzt und am Ende der Reaktionen nach Standardmethoden freigesetzt. Schema 1 :
O
R \
N— X— Y — I H C C C— — -|-B ]fc
R 2/
Ib
Um eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib zu erhalten, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel A1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A2 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF oder Lösungsmittelgemisch unter Verwendung einer Aminbase wie zum Beispiel Triethylamin oder anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat bei Temperaturen zwischen -20 °C und 200 °C um.
Schema 2:
Hai: Br, I wenn R=Alkin, Y=H wenn R=Aryl, Y= B(OH)2
Um Verbindungen der Formel 6 zu erhalten, wird ein Anilinderivat der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 2 umgesetzt. Handelt es sich bei der Verbindung 2 um ein Arylboronsäurederivat, so erfolgt die Umsetzung zur Verbindung 3 in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, THF oder Wasser unter Verwendung einer Base wie zum Beispiel Triethylamin oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 200 °C. Anstelle der Arylborsäurederivate können auch metallorganische Arylverbindungen wie zum Beispiel Zinn- oder Zinkverbindungen verwendet werden. Handelt es sich bei der Verbindung 2 um ein Alkinderivat, so erfolgt die Umsetzung zur Verbindung 3 im Sinne einer Sonogashira- Kupplung in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF unter Verwendung einer Base wie zum Beispiel Triethylamin bei Temperaturen zwischen -20 °C und 200 °C. Eine Verbindung der Formel 4 erhält man durch Reaktion einer Verbindung der Formel 3 mit Propincarbonsäure in Gegenwart einer Base und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Propincarbonsäure kann auch Propincarbonsäurechlorid verwendet werden. Verbindungen der Formel 4 können zu Verbindungen der Formel 6 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung wie vorstehend beschrieben umgesetzt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel 4 im Sinne einer Sonogashira-Kupplung wie beschrieben mit Verbindung 7 zur Reaktion gebracht werden. Die daraus resultierende Verbindung der Formel 8 wird in das Sulfonsäurederivat 9 durch Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 50 °C umgewandelt. Für die Umsetzung zu einer Verbindung der Formel 6 ist es denkbar anstelle des Mesylates 9 ein analoges Tosylat oder eine entsprechende Halogenverbindung einzusetzen. Eine Verbindung der Formel 9 wird mit dem entsprechenden Amin in einem Lösungsmittel wie beispielsweise THF bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 150 °C zur Reaktion gebracht, wobei eine Verbindung der Formel 6 entsteht.
Schema 3a:
A5 Um eine Verbindung der allgemeinen Formel A4 zu erhalten, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel A3 mit einem Ester der Propinsäure, vorzugsweise mit Propinsäureethylester, im Sinne einer Sonogashira-Kupplung in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Palladium mit oder ohne Liganden und Kupferiodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, DMF, Toluol, Acetonitril oder THF oder Lösungsmittelgemisch unter Verwendung einer Aminbase wie zum Beispiel Triethylamin oder anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat bei Temperaturen zwischen -20 °C und 200 °C um. Die Verbindung der allgemeinen Formel A4 wird im Zuge einer Esterspaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel A5 überführt. Die Esterspaltung kann in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan oder THF mit oder ohne Zusatz von Wasser in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C erfolgen. Eine Esterspaltung ist auch in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Dioxan in Gegenwart von Säure, beispielsweise wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure möglich.
Schema 3b:
A5
Eine Verbindung der allgemeinen Formel A5 kann auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan, Ethanol oder THF mit oder ohne Zusatz von Wasser mit einer Base wie Kaliumtertiärbutylat, Natriumhydroxid oder Natriumethylat bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C umsetzt. Es ist aber auch möglich, für diese Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 mit Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C zur Reaktion zu bringen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A7 erhält man durch Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A6 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -20 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur.
Schema 3c:
A8 A5
la
Eine Verbindung der allgemeinen Formel la erhält man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A8 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A5 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF, Dioxan, Acetonitril oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Verbindung A5 kann auch das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung A5 verwendet werden
Schema 4:
Ic
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhält man vorteilhaft durch Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A12 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, THF oder Dioxan in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C. Die Umsetzung der Verbindung A12 zur Verbindung Ic kann aber auch in Gegenwart anderer wasserstoffübertragender Reagenzien erfolgen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A12 erhält man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A9 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A11 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF, THF, Dioxan, Acetonitril oder Toluol in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin und von Aktivierungsreagenzien wie zum Beispiel CDI, TBTU oder DCC. Anstelle der Verbindung A9 kann auch das Carbonsäurechlorid der Verbindung A9 verwendet werden. Verbindung Ic kann auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel A10 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A11 unter Bedingungen zur Reaktion bringt, wie vorstehend für die Umsetzung von A9 und A11 zu A12 beschrieben. Die Verbindung der allgemeinen Formel A10 kann durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel A9 analog der Umsetzung von A12 zu Ic erhalten werden.
Schema 5:
A18
T= CI, MeS020- A20
Eine Verbindung der allgemeinen Formel A21 kann wie folgt erhalten werden. Das Zimtsäurederivat A13 wird durch Reaktion mit Ameisensäureorthomethylester mit oder ohne organischem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 200 °C in das geschützte Zimtsäurederivat A14 überführt. Dieses wird im Zuge einer Amidknüpfung mit dem Amin der allgemeinen Formel A11 in Gegenwart von TBTU und Triethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise DMF oder THF bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel A15 entsteht. Durch Einwirkung von Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure auf Verbindung A15 in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Wasser oder Kombinationen derselben bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel A16. Reduktion von Verbindung A16 durch Einwirkung eines Hydridüberträgers wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise THF in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C liefert eine Verbindung der allgemeine Formel A17. Umsetzung von A17 mit Methansulfonsäurechlorid in einem organischen Solvens wie Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel A18. Zur Überführung von A17 in A18 kann auch die Reaktion von A17 mit Thionylchlorid verwendet werden. Verbindung A20 erhält man durch Umsetzung von A18 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A19 in einem organischen Solvens wie DMF, Acetonitril oder THF bei Temperaturen von 0 °C und 100 °C. Eine Verbindung der allgemeinen Formel A21 erhält man durch Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel A20 in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, THF oder Dioxan in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C. Die Umsetzung der Verbindung A20 zur Verbindung A21 kann aber auch in Gegenwart anderer wasserstoffübertragender Reagenzien erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, beispielsweise aus den WO 04/024702, WO 04/039780 und WO 04/039764, kombiniert werden können.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP,
Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen und insbesondere bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen,
Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit
Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Amid-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
- Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,
Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.
Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine
Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.
Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink
(enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1, etc.) erhalten werden.
Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der
Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("Ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.
α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.
ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen
Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Giipizid, Glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren. Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.
Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541, 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).
GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amylin).
SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe,
Johnson&Johnson).
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.
Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen
Lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356), ein Dopamin-
Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten- stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten- stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein
Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.
Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril,
Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.
Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen. HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.
Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
In einerweiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen
Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht- therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen:
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, "1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC- Fertigplatten Kieselgel 6O F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A und B) Symmetry 300 (Waters), 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methode C) Methode A: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 9 min Methode B: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1 :0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1:9:0.01 Methode C: Wasser:Acetonitril:Ameisensäure 9:1:0.01 nach 1:9:0.01 über 4 min, dann 6 min 1:9:0.01 Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.
Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen
abs. absolutiert
Boc tert-Butoxycarbonyl
Cbz Benzyloxycarbonyl
CDI N,N'-Carbonyldiimidazol
CDT 1 , 1 '-Carbonyldi(1 ,2,4-triazol)
DMF N,N-Dimethylformamid
Et Ethyl
Ether Diethylether
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ges. gesättigt halbkonz. halbkonzentriert
HCI Salzsäure
HOAc Essigsäure
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol-hydrat
Hünigbase N-Ethyldiisopropylamin
HV Hochvakuum i. vac. in vacuo (im Vakuum)
KOH Kaliumhydroxid konz. konzentriert
Me Methyl
MeOH Methanol
MTBE Methyl-tert-butylether
NaCI Natriumchlorid
NaOH Natriumhydroxid org. organisch
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur (ca. 20°C)
TBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat
TEBAC Triethylbenzylammoniumchlorid TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
-** kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln neben den H-Atomen an C-Atomen auch die H-Atome an O- und N-Atomen, wie beispielsweise in Hydroxyl- oder Aminogruppen aus Gründen der Übersichtlichkeit in der Regel nicht explizit dargestellt.
Beipiel 1.1:
3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4-prop-1 -ynyl-phenyl)-amid
1.1. a. 4-Prop-1-ynyl-phenylamin
5,47 g (25 mmol) 4-lodanilin, 0,878 g (1 ,25 mmol) Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid, 0,47 g (2,5 mmol) Kupfer(l)iodid und 20 ml Piperidin werden in eine Druckapperatur gegeben. Anschließend werden 6,1 bar gasförmiges Propin in die Druckapperatur eingeleitet, wobei die Temperatur auf 39°C ansteigt. Daher wird mit Wasser gekühlt. Man lässt zwei Stunden bei Raumtemperatur rühren und extrahiert die Reaktionsmischung anschließend mit Essigsäureethylester und Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulen Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 4:1) gereinigt. Ausbeute: 2,1 g (64 % d. Theorie) CgH9N (M= 131,17) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132
1.1. b. Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid
Zu einer Lösung von 375 mg (5,35 mmol) Propinsäure in 10 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1 ,2 g (5,86 mmol) DCC gegeben und 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 0,7 g
(5,35 mmol) 4-Prop-1-ynyl-phenylamin, gelöst in Dichlormethan, langsam zugetropft und zwei
Stunden bei weiterhin 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Eluens: Dichlormethan/Ethanol= 40:1). Ausbeute: 0,7 g (71 ,4 % d. Theorie)
C12H9NO (M= 183,21) ber.: Molpeak (M+H)+: 184 gef.: Molpeak (M+H)+: 184
RrWert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure 20:1)
1.1.c. 1 -(4-lod-benzyl)-pyrrolidin
Eine Lösung aus 5 g (16,83 mmol) 4-lod-benzylbromid, 1 ,41 ml (17 mmol) Pyrrolidin und 4,8 ml (34,43 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan werden 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 4 g (82,7 % d. Theorie) C1 1 H 4IN (M= 287,14) ber.: Molpeak (M+H)+: 288 gef: Molpeak (M+H)+: 288
1.1.d. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid
10 ml Acetonitril werden entgast und mit 0,35 ml (2 mmol) Ethyldiisopropylamin und 0,2 g
(0,69 mmol) 1-(4-Iod-benzyl)-pyrrolidin versetzt. Anschließend wird nochmals entgast und es werden nacheinander 13 m g Kupfer(l)iodid, 34 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 137 mg (0,75 mmol) Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Anschluss mit 60 mg Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid versetzt. Nach 24 Stunden wird der Ansatz eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 30:1 :0,1 bis 20:1:0,1 ) Ausbeute: 24 mg (10 % d. Theorie) C23H22N2O (M= 342,44) ber.: Molpeak (M+H)+: 343 gef: Molpeak (M+H)+: 343
RrWert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.2:
3-(4-Piperidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4-prop-1 -ynyl-phenyl)-amid
1.2.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4-prop-1 -ynyl-phenyl)-amid 40 ml THF werden entgast, mit 2,62 g (8,03 mmol) Cäsiumcarbonat und 4-lodbenzylalkohol versetzt und nochmals entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 138 mg (0,12 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 53 mg (0,28 mmol) Kupfer(l)iodid und 0,7 g (3,2 mmol) Propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid gegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethano 60:1). Ausbeute: 0,5 g (57,8 % d. Theorie) C 9H15NO2 (M= 289,33) ber.: Molpeak (M+H)+: 290 gef.: Molpeak (M+H)+: 290
RrWert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 50:1)
1.2.b. Methansulfonsäure-4-[(4-prop-1-ynyl-phenylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,72 mmol) 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propynoic acid (4-prop-1- ynyl-phenyl)-amid und 0,49 ml (3,6 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,14 ml (1,8 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft und die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dreimal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether gerührt. Ausbeute: 0,48 g (75,6 % d. Theorie) C20H17NO4S (M= 367,42) ber.: Molpeak (M+H)+: 368 gef: Molpeak (M+H)+: 368
RrWert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)
1.2.c. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4-prop-1-ynyl-phenyl)-amid
Eine Reaktionsmischung aus 0,5 mg (0,13 mmol) Methansulfonsäure-4-[(4-prop-1-ynyl- phenylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester, 0,028 ml (0,28 mmol) Piperidin in 5 ml THF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol= 25:1 bis 15:1).
Ausbeute: 13 mg (26,8 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 180-181 °C C24H24N2O (M= 356,47) ber.: Molpeak (M+H)+: 357 gef.: Molpeak (IV1+H)+: 357 RrWert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1 )
Analog Beispiel 1.2.c werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/ 20:1 )
Beipϊel 1.8:
3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid
1.8.a. Propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. b aus Propinsäure und 4'-Methoxy-biphenyI-4-ylamin. Ausbeute: 1 ,3 g (17,2 % d. Theorie) C16H13NO2 (M= 251,28) ber.: Molpeak (M+H)+: 252 gef: Molpeak (M+H)+: 252
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)
1.8.b. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyI)-propinsäure-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus lodbenzylalkohol und Propinsäure-(4'-methoxy- biphenyl-4-yl)-amid. Ausbeute: 0,21 g (22,9 % d. Theorie) C23H19NO3 (M= 357,41) ber.: Molpeak (M+H)+: 358 gef.: Molpeak (M+H)+: 358
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)
1.8.c. Methansulfonsäure-4-[(4'-methoxy-bipheny-4-ylcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester
Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-methoxy- biphenyl-4-yl)-amid und Methansulfonsäurechlorid. Ausbeute: 0,18 g (70,3 % d. Theorie) RrWert: 0.58 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1 )
1.8.d. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure- (4'methoxy -phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-[(4'-methoxy-bipheny-4- yllcarbamoyl)-ethynyl]-benzylester und Piperidin. Ausbeute: 5 mg (18,8 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 170°C C28H28N2°2 ( = 424,54) ber.: Molpeak (M+H)+: 425 gef: Molpeak (M+H)+: 425
RrWert: 0.28 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)
Analog Beispiel 1.8.d werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1)
B= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 5:1)
Beipiel 1.17:
3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
1.17.a. 4'~Chlor-3-fluor-biphenyl-4-ylamin
Zu einer Reaktionsmischung von 2,28 g (12 mmol) 4-Brom-2-Fluoranilin und 0,6 g (0,51 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium in 90 ml Dioxan werden nacheinander 1 ,95 g (12,47 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure, gelöst in 10 ml Methanol und 3,9 g (36,79 mmol) Natriumcarbonat, gelöst in 10 ml Wasser, zugefügt und 14 Stunden bei 80°C gerührt. Im Anschluss wird Essigsäureethylester zugesetzt und die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 3:1) gereinigt. Ausbeute: 2 g (75,2 % d. Theorie) C12H9FN (M= 221,66) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222
RrWert: 0.41 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)
1.17.b. Propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4'-Chlor-3-fluor-biphenyl-4-ylamin und Propinsäure.
Ausbeute: 0,16 g (43,7 % d. Theorie)
C 5H9CIFNO (M= 273,69) ber.: Molpeak (M+H)+: 274/276 gef: Molpeak (M+H)+: 274/276
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)
1.17.c. 3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 1-(4-lod-benzyl)-pyrrolidin und Propinsäure-(4'-chlor~3- fluor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 20 mg (13 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 136°C C26H22CIFN2O (M= 432,92) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435/437 gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435/437
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1 :0,1) Beipiel 1.18:
3-[4-(4_lvlethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4,-chlor-2,-fluor-biphenyl-4-yl)-amid
1.18.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus Propinsäure-(4'-chlor-3-fluor-biphenyl-4-yl)-amid und 4- lodbenzylalkohol. Ausbeute: 0,4 g (41 % d. Theorie) C22Hi5CIFNO2 (M= 379,82) ber.: Molpeak (M+H)+: 380/382 gef.: Molpeak (M+H)+: 380/382
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichiormethan/Methanol/Ammoniak=20: 1:0,1)
1.18.b. Methansulfonsäure-4-[(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-ethinyl]-benzylester Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-2'- fluor-biphenyl-4-yl)-amid und Methansulfonsäurechlorid. Ausbeute: 0,23 g (50 % d. Theorie) C23H1 CIFN2O2S (M= 457,91) ber.: Molpeak (M+H)+: 456/458 gef.: Molpeak (M+H)+: 456/458 RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 20:1:0,1)
1.18.C. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4- yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-[(4'-chlor-2'-fluor-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-ethinyl]-benzylester und 4-Methylpiperidin.
Ausbeute: 13 mg (21 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 149-150°C
C28 26C!FN2° (M= 460,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 20:1:0,1)
Analog Beispiel 1.2.c wurden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1) B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1)
Beipiel 1.23:
3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid
1.23.a. Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin und Propinsäure. Ausbeute: 0,4 g (29,2 % d. Theorie) C15H10CINO (M= 255,70) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/258 gef: Molpeak (M+H)+: 256/258 RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1 ) 1.23. b. Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid
Zu einer Lösung von 0,4 g (1,56 mmol) Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid in 10 ml THF werden bei 0°C 75 mg (1,72 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 0,098 ml (1 ,56 mmol) Methyliodid zugetropft und 14 Stunden gerührt, wobei man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 3:1).
Ausbeute: 0,15 g (35,6 % d. Theorie) ber.: Molpeak (M+H)+: 270/272 gef.: Molpeak (M+H)+: 270/272
RrWert: 0.61 (Kieselgel, Cyclohexan/ Essigsäuerethylester 1:1
1.23. c. 3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 1-(4-lod-benzyI)-pyrrolidin und Propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)-methyl-amid. Ausbeute: 38 mg (25,4 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 161-164°C C27H25CIN2O (M= 428,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 gef: Molpeak (M+H)+: 429/431
RrWert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.24:
3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- methyl-amid-ditrifluoroacetat
1.24.a. 1-(4-lod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1.c aus 4-lod-benzylbromid und 4-Pyrrolidin-1 -yl-piperidin. Ausbeute: 0,57 g (51% d. Theorie) C16H23lN2 (M= 370,28) ber.: Molpeak (M+H)+: 371 gef: Molpeak (M+H)+: 371
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)
1.24.b. 3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyI)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4- yl)-methyl-amid-ditrifluoroacetat
Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid. Ausbeute: 5 mg (4 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 161-164°C C32H34CIN3O X 2 CF3CO2H(M= 740,14) ber.: Molpeak (M+H)+: 512/514 gef: Molpeak (M+H)+: 512/514
RrWert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)
Beipiel 1.25:
3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyI-amid
1.25.a. 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.a aus 4-Iod-benzylalkohol und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-
4-yl)-methyl-amid.
Ausbeute: 0,52 g (90 % d. Theorie)
C23H1 8CINO2 (M= 375,85) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 gef: Molpeak (M+H)+: 376/378
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)
1.25.b. Methansulfonsäure-4-{[(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-methyl-carbamoyl]-ethynyl}-benzyiester Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor- biphenyI-4-yl)-methyl-amid.
Ausbeute: 0,54 g (100 % d. Theorie) C24H2oCINO4S (M= 453,94 ber.: Molpeak (M+Hf: 454/456 gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456
1.25.C. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.2.c aus Methansulfonsäure-4-{[(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-methyl- carbamoyl]-ethynyl}-benzylester und 4-Methylpiperidin. Ausbeute: 8 mg (16 % d. Theorie) C29H29CIN2O (M= 457,02) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 gef: Molpeak (M+H)+: 457/459
RrWert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1)
Analog Beispiel 1.2.c werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10:1:0,1)
Beipiel 1.33:
3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyI-4-yI)-amid
1.33.a. 1-(4-TrimethyIsilanylethynyl-benzyl)-pyrrolidin
Eine Reaktionsmischung von 1 g (3,48 mmol) 1-(4-lod-benzyl)-pyrroIidin, 5 ml Piperidin, 105 mg (0,091 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 10 mg (0,053 mmol) Kupfer(l)iodid wird auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,59 ml (4,18 mmol) Trimethylsilylacetylen zugetropft und anschließend das Kühlbad entfernt. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 1:1). Ausbeute: 0,75 g (83,6 % d. Theorie) C16H23NSi (M= 257,45) ber.: Molpeak (M+H)+: 258 gef: Molpeak (M+H)+: 258
1.33.b. 1-(4-Ethynyl-benzyl)-pyrrolidin
Eine Lösung von 0,75 g (2,91 mmol) 1-(4-Trimethylsilanylethynyl-benzyl)-pyrrolidin in 10 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol wird mit 2,4 ml einer 1 M Natronlauge versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 0,4 g (74,1 % d. Theorie) C-i3H15N (M= 185,27) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef: Molpeak (M+H)+: 186
1.33.c. (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure
Zu einer Lösung von 2,3 g (12,41 mmol) 1-(4-Ethynyl-benzyl)-pyrrolidin in 50 ml THF werden bei -78°C 5,98 ml (14,85 mmol) einer 1 ,6 M Butyllithiumlösung in n-Hexan zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird Trockeneis in die Reaktionsmischung gegeben. Danach lässt man die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur kommen und rührt für 14 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abgetrennt und das Solvens entfernt. Ausbeute: 0,3 g (10,5 % d. Theorie) C14H15NO2 (M= 229,28) ber.: Molpeak (M+H)+: 230 gef.: Molpeak (M+H)+: 230
RrWert: 0.15 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 9:1:0,1)
1.33.d. 3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Eine Lösung von 0,3 g (1 ,30 mmol) (4-Pyrrolidin-1-ylmethyI-phenyl)-propinsäure, 0,27 g (1 ,32 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin, 0,42 g (1 ,32 mmol) TBTU und 0,18 ml (1 ,32 mmol) Triethylamin in 30 ml DMF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethano 10:1). Ausbeute: 0,095 g (17,5 % d. Theorie) Schmelzpunkt: ab 180°C C26H23CIN2O (M= 414,93) ber.: Molpeak (M+H)+: 415/417 gef: Molpeak (M+H)+: 415/417
RrWert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 5:1)
Beipiel 1.34: 3-{4-[4-(1 -Hydroxy- 1 -methyl-ethyl)-piperidin-1 -ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)-amid
1.34.a. 2-[1-(4-lod-benzyI)-piperidin-4-yl]-propan-2-ol
Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 4-lod-benzylbromid und 2-Piperidin-4-yl-propan-2-ol. Ausbeute: 1,01 g (67% d. Theorie) C15H22lNO (M= 359,25) ber.: Molpeak (M+H)+: 360 gef.: Molpeak (M+Hf: 360
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)
1.34.b. 3-{4-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-piperidin-1-ylmethyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 2-[1-(4-lod-benzyl)-piperidin-4-yl]-propan-2-ol und
Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 45 mg (30 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 194-195°C C30H31 CIN2O2 (M= 487,04) ber.: Molpeak (M+H)+: 487/489 gef.: Molpeak (M+H)+: 487/489
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1 :0,1)
Beipiel 1.35:
3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.35.a. 1-(4-lod-benzyl)-4-methyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 4-lod-benzylbromid und 4-Methyl-pipiridin.
Ausbeute: 0,95 g (71 ,6% d. Theorie)
C13H1 8IN (M= 315,20) ber.: Molpeak (M+H)+: 316 gef.: Molpeak (M+H)+: 316
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1) 1.35.b. 3-[4-(4-Methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-methyI-piperidin und Propinsäure-(4'- chlor-biphenyl-4-yl)-amid. Ausbeute: 50 mg (27 % d. Theorie) C28H27CIN2O (M= 442,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 gef.: Molpeak (M+H)+: 443/445
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)
Beipiel 1.36:
3-[4-(4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyI)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.36.a. 1-(4-lod-benzyl)-4-methoxy-piperidin Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 4-lod-benzylbromid und 4-Methoxy-piperidin. Ausbeute: 0,93 g (66,7% d. Theorie) C1 3H1 8INO (M= 331 ,19) ber.: Molpeak (M+H)+: 332 gef: Molpeak (M+H)+: 332
RrWert: 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)
1.36.b. 3-[4-(4-Methoxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1.d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-methoxy-piperidin und Propinsäure-
(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid. Ausbeute: 25 mg (13 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 145-146 °C
C28H27CIN2θ2 (M= 458,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 gef: Molpeak (M+H)+: 459/461
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1 ) BeipieM.37:
3-[4-(4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- amid
1.37.a. 1-(4-lod-benzyl)-4-methyl-piperidin-4-ol
Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 4-lod-benzylbromid und 4-Methyl-piperidin-4-ol.
Ausbeute: 0,22 g (30% d. Theorie)
C 3H1 8INO (M= 331 ,19) ber.: Molpeak (M+H)+: 332 gef: Molpeak (M+H)+: 332
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)
1.37.b. 3-[4-(4-Hydroxy-4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyI]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-
4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-methyl-piperidin-4-ol und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 25 mg (13 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 192-193 °C
C28 27CIN2°2 (M= 458,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 gef: Molpeak (M+H)+: 459/461 RrWert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)
Beipiel 1.38:
3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.38.a. 3-[4-(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4- yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 1-(4-lod-benzyl)-4-pyrrolidin-1-yl-piperidin und
Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 15 mg (7 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 191-192 °C
C31 H32C1N3° (M= 498,07) ber.: Molpeak (M+H)+: 498/500 gef: Molpeak (M+H)+: 498/500
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,1)
Beipiel 1.39:
3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
1.39.a. 1-(4-lod-benzyl)-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 4-lod-benzylbromid und Pipiridin.
Ausbeute: 0,85 g (67% d. Theorie)
C12H16IN (M= 301 ,17) ber.: Molpeak (M+H)+: 322 gef: Molpeak (M+H)+: 302
RrWert: 0.55 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol 20:1)
1.39.b. 3-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. d aus 1-(4-lod-benzyl)-piperidin und Propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)-amid.
Ausbeute: 6 mg (4 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 179,5 °C C27H25CIN2O (M= 428,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 gef: Molpeak (M+H)+: 429/431
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 10:1:0,1)
Beispiel 1.40: 3-{4-[Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- amid
1.40.a. Propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Zu einer Lösung von 4,9 g (70 mmol) Propinsäure in 120 ml Dichlormethan werden bei -10°C
36 ml einer 1 molaren DCC-Lösung in Dichlormethan zugetropft und 30 min nachgerührt.
Anschließend werden 7 g (34,37 mmol) 4'-Chlor-biphenyl-4-ylamin, gelöst in Dichlormethan, langsam zugetropft und 2 h bei -8°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach über Celite filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch
Säulenchromatographie an Kieselgel ( Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester=6:1 bis 2:1)
Ausbeute: 7,6 g (95 % d. Theorie)
C15H10CINO (M=255,70) ber.: Molpeak (M+H)+: 256/8 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 256/8 (CI)
RrWert: 0.2 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
1.40.b 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid 10 g (30,69 mmol) Cäsiumcarbonat und 2,4 g (10,26 mmol) 4-lodbenzylaIkohol werden in 120 ml THF vorgelegt und im Eis/Methanol-Bad auf -15°C abgekühlt, mit Argon gespült und entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 660 mg (0,57 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 240mg (1,26 mmol) Kupfer(l)iodid gegeben und nochmals entgast. 3,2 g (12,52 mmol) Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid wurden zum Schluß zugesetzt. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol= 30:1) gereinigt. Ausbeute: 2 g (54 % d. Theorie) C22 16CIN°2 (M= 361,82) ber.: Molpeak (M+H)+: 362/4 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 362/4 (CI)
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak 20:1:0,1)
1.40.C. 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid Zu einer Lösung von 2 g (3,87 mmol) 3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-propinsäure-4'-chlor- biphenyl-4-yl)-amid und 1 ,56 ml (1 1 ,2 mmol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,45 ml (5,81 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dreimal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether gerührt und abgesaugt. Ausbeute: 0,8 g (54 % d. Theorie) C22H15CI2NO (M= 380,27) ber.: Molpeak (M+H)+: 380/2/4 (CI2) gef: Molpeak (M+H)+: 380/2/4 (CI2) RrWert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 50:1 )
1.40.d. 3-{4-[Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyI}-propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)-amid
Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propinsäure- (4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid, 19 mg (0,19 mmol) Cyclopropylmethyl-methylamin und 51 mg
(0,37 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt.
Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand zwischen Wasser und
Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/MethanoI= 100:0 bis 50:50) gereinigt.
Ausbeute: 30 mg (38 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 181 °C c27H25Ci N2° (M= 428,95) ber.: Molpeak (M+H)+: 429/31 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 429/31 (CI) RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak = 20:1 :0,1 )
Analog Beispiel 1.40.d werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1 ) B= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 50:1:0,1)
Beispiel 1.54:
3-(4-{[(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-(2-methoxy-ethyl)amino]-methyl}-phenyl)-propionsäure- (4'-chlor-biphenyl-4-yl) amid Trifluoracetat
Eine Reaktionsmischung aus 7O mg (0,18 mmol) 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propinsäure- (4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid, 19 mg (0,19 mmol) 1-(2-Methoxy-ethylamino)-2-methyl-propan- 2-ol und 51 mg (0,37 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie zunächst an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol= 100:0 bis 50:50) und dann an RP-18 (Eluens: Wasser + 0,1%Trifluoressigsäure / Acetonitril + 0,1%Trifluoressigsäure=100:0 bis 50:50) gereinigt.
Ausbeute: 11 mg (11 % d. Theorie) c29H3lCIN2θ3*C2HF3θ2 (M= 605,04) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/93 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/93 (CI)
Analog Beispiel 1.54 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 1.58:
3-{4-[(Methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-methyl-phenyl}-propinsäure-(4'chlor-biphenyl-4- yl)amid
Eine Reaktionsmischung aus 55 mg (0,15 mmol) 3-(4-Chlormethyl-phenyI)-propinsäure- (4'chlor-biphenyl-4-yl)-amid, 18,3 mg (0,159 mmol) Methyl-pyridin-2-ylmethyI-amin und 51 mg (0,37 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diisopropylether verrieben und das Produkt abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 20 mg (30 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 217-218 °C C29H24CIN3O (M= 465,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 466/468 (CI)
Analog Beispiel 1.58 wird folgende Verbindung hergestellt:
Analog Beispiel 1.2.c werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 1.422:
3-[4-(1-Amino-cyclopropyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid Trifluoroacetat
1.422.a:1-(4-Brom-phenyl)-cyclopropyI]carbaminsäure-terf-butylester 10 g (29,04 mmol) 1-(4-Brombenzol)1-cyclopropancarbonsäure und 6,07 ml (43,55 mmol) Triethylamin wurden in 63 ml ferf-Butanol gelöst. Bei RT wurden 9,68 ml (43,55 mmol) Diphenylphosphorylazid (DPPA) zugetropft und 15 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurden 14,69 g (65,27 mmoi) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester zugesetzt und nochmal 15 h unter Rückfluß gekocht. Das Solvens wurde abdestilliert und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, nacheinander mit 5%iger Zitronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Iösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens abdestilliert. Ausbeute: 6,00 g (66 % d. Theorie) C14H 8BrNO2 (M= 312,20) ber.: Molpeak (M+H)+: 312/14 (Br) gef: Molpeak (M+H)+: 312/14 (Br)
RrWert: 0,8 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 20:1)
1 ,422.b. [1 -(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]carbaminsäure-ferf-butylester Zu einer Reaktionsmischung von 0,4 g (2 mmol) Kupfer(l)jodid, 6,2 g (19,86 mmol) [1-(4- Brom-phenyl)-cyclopropyl]carbaminsäure-ferf-butylester und 6 g (40 mmol) Natriumjodid in 15 ml 1,4-Dioxan wurden 0,43 ml (4 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin zugefügt und unter Stickstoff 24 h unter Rückfluß gekocht. Im Anschluß wurde die abgekühlte Suspension mit 30%iger Ammoniaklösung versetzt , auf dest. Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens abdestilliert. Ausbeute: 6,60 g (93 % d. Theorie) C14H18INO2 (M= 359,20) ber.: Molpeak (M+H)+: 360 gef: Molpeak (M+H)+: 360 RrWert: 0,8 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 50: 1 )
1.422.C. 3-[4-(1-te/ -butoxycarbonyl-amino-cyclopropyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)amid
1 ,4 g (4,2 mmol) Cäsiumcarbonat und 0,5 g (1 ,4 mmol) [1-(4-lod-phenyl)- cyclopropyl]carbaminsäure-te/f-butylester werden in 20 ml THF vorgelegt und im Eis/Methanol-Bad auf -15°C abgekühlt, mit Argon gespült und entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 160 mg (0,14 mmol)
Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 30mg (0,158 mmol) Kupfer(l)iodid gegeben und nochmals entgast. 0,5 g (1,4 mmol) Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid wurden zum Schluß zugesetzt. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Essigsäureethylester verrieben, abgesaugt, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 0,4 g (59 % d. Theorie) C29H27CIN2O3 (M= 486,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 487/89 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 487/89 (CI)
RrWert: 0.62 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
1.422.d. 3-[4-(1-Amino-cyclopropyl)phenyl]propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid Trifluoroacetat Zu einer Lösung von 0,24 g (0,49 mmol) 3-[4-(1-fe/t-butoxycarbonyl-amino-cyclopropyl)- phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid in 20 ml Dichlormethan wurden 1 ml (12,92 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und 24 h gerührt. Anschließend wurde das Solvens abrotiert und der Rückstand mit Toluol versetzt und dann nochmals abrotiert. Dieser Rückstand wurde dann mit Dichlormethan verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 0,22 g (89 % d. Theorie) C24H19CI 2O* C2HF3O2 (M=500,90) ber.: Molpeak (M+H)+: 387 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 387 (CI)
FD= 160-164 °C
Beispiel 1.423:
3-[4-(1-Methylamino-cyclopropyl)phenyl]propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid Trifluoroacetat
1.423.a:[1-(4-Jod-phenyl)-cyclopropyl]methyl-carbaminsäure-terf-butylester Zu einer Lösung von 1 g (2,78 mmol) [1-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]carbaminsäure-terf- butylester in 20 ml DMF werden bei RT 131 mg (3 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben und 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden 0,287 ml (4,4 mmol) Methyliodid zugetropft und 24 Stunden gerührt. Das Solvens wurde abrotiert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wurde wieder abrotiert. Ausbeute: 1 g (96 % d. Theorie) C15H2olNO2 (M= 373,23) ber.: Molpeak (M+H)+: 374 gef: Molpeak (M+H)+: 374
RrWert: 0.68 (Kieselgel, Cyclohexan/ Essigsäuerethylester 3:1)
1.423.b: 3-[4-(1-terf-butoxycarbonyl-methyl-amino-cyclopropyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor- biphenyl-4-yl)amid 2,28 g (7 mmol) Cäsiumcarbonat und 1 g (2,68 mmol) [1-(4-lod-phenyl)-cyclopropyl]- methylcarbaminsäure-te/f-butylester werden in 20 ml THF vorgelegt und im Eis/Methanol-Bad auf -15°C abgekühlt, mit Argon gespült und entgast. Zu dieser Reaktionsmischung werden nacheinander 180 mg (0,16 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 50mg (0,263 mmol) Kupfer(l)iodid gegeben und nochmals entgast. 0,75 g (2,9 mmol) Propinsäure-(4'- chlor-biphenyl-4-yl)amid wurden zum Schluß zugesetzt. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung im Anschluss eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abrotiert. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1). Ausbeute: 0,75 g (56 % d. Theorie) C30H29CIN2O3 (M= 501,02) ber.: Molpeak (M+H)+: 501/3 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 501/3 (CI)
RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1)
1.423.c: 3-[4-(1-Methylamino-cyclopropyl)phenyl]propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.422.d aus 3-[4-(1-ferf-butoxycarbonyl-methyl-amino- cyclopropyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid Ausbeute: 0,43 g (56 % d. Theorie) C25H21 CIN2O* C2HF3O2 (M= 514,92) ber.: Molpeak (M+H)+: 401/3 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 401/3 (CI)
Fp=217,3 °C
Beispiel 1.424:
3-{4-[1-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-cyclopropyl]-phenyl}-propinsäure(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid
1 24.a: 1 -(4-Jod-phenyl)-cyclopropy!amin Zu einer Lösung von 1 g (2,78 mmol) [1-(4-lod-phenyl)-cyclopropylJcarbaminsäure-fert- butylester in 40 ml Dichlormethan wurden 3 ml (38,76 mmol) Trifluoressigsäure gegeben und 24 h gerührt. Anschließend wurde das Solvens abrotiert und der Rückstand mit Toluol versetzt und dann nochmals abrotiert. Dieser Rückstand wurde dann zu einer Lösung von 0,39 g (2,8 mmol) Kaliumcarbonat in 20ml Wasser gegebn und 30 min bei RT gerührt. Mit Dichlormethan wurde die wässrige Phase extrahiert, die organische wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abrotiert. Ausbeute: 0,7 g (97 % d. Theorie) CgH 0IN (M= 259,09) ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef: Molpeak (M+H)+: 260
1.424.b:1[1-1-(4-lod-phenyl)cyclopropyl]-4-methylpiperidin
Zu einer Reaktionsmischung von 0,5 g (1,93 mmol) 1-(4-Jod-phenyl)-cyclopropylamin und 0,89 g (2 mmol) 1 ,5-Dibrom-3-methylpentan in 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,55 g (4 mmol) Kaliumcarbonat zugefügt und 24 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde das Solvens eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organsiche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1). Ausbeute: 0,065 g (10 % d. Theorie) C15H2olN (M= 341,23) ber.: Molpeak (M+H)+: 342 gef.: Molpeak (M+H)+: 342 RrWert: 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1)
1.424.c: 3-{4-[1 -(4-Methyl-piperidin-1 -yl)-cyclopropyl]-phenyl}-propinsäure(4'-chlor-biphenyl- 4-yl)amid
Hergestellt analog Beispiel 1.424.b aus 1[1-1-(4-lod-phenyl)cyclopropyl]-4-methyIpiperidin und Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid Ausbeute: 20 mg (24 % d. Theorie) C30H29CIN2O (M= 469,02) ber.: Molpeak (M+H)+: 469/71 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 469/71 (CI)
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) FP=128-129 °C
Beispiel 1.425:
3-{4-[Cyclopentyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1.40 d aus 3-(4-Chlormethyl-phenyl)-propinsäure-(4'chlor- biphenyl-4-yl)-amid und Methyl-cyclopentylamin.
Ausbeute: 10 mg (316 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 217-219°C
C28H27CIN2° (M= 442,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/45(CI) gef: Molpeak (M+H)+: 443/45(CI)
Beipiel 2.1.:
3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-biphenyl-4-yIamid
2.1.a. 2-(4-Iod-phenyl)-ethanol
0,474 g (2,48 mmol) Kupfer(l)iodid, 5 g (24,86 mmol 2-(4-Brom-phenyl)-ethanol und 7,45 g (49,73 mmol) Natriumiodid werden in einer Argonatmosphäre nacheinander in einen Kolben gegeben. Im Anschluss werden 0,438 g (4,97 mmol) Dimethylendiamin und 25 ml Dioxan zugesetzt und die Reaktionsmischung 14 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur mit 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 5,4 g (87,5 % d. Theorie) C8H9IO (M= 248,06) ber.: Molpeak (M)+: 248 gef: Molpeak (M)+: 248 RrWert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 10:1)
2.1.b. MethansuIfonsäure-2-(4-iod-phenyl)-ethyIester
Hergestellt analog Beispiel 1.2.b aus 2-(4-lod-phenyl)-ethanol und Methansulfonsäurechlorid. Ausbeute: 5,7 g (77,4 % d. Theorie) ber.: Molpeak (M)+: 326 gef: Molpeak (M)+: 326
2.1.c. 1-[2-(4-lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin Zu einer Lösung von 2 g (6,13 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-iod-phenyl)-ethylester in 30 ml DMF werden 1 ml (12,26 mmol) Pyrrolidin gegeben und die Reaktionslösung sechs Stunden bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abgetrennt und das Solvens entfernt.
Ausbeute: 1 ,28 g (69,3 % d. Theorie) C 2H16IN (M= 301 ,17) ber.: Molpeak (M+H)+: 302 gef: Molpeak (M+H)+: 302
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)
2.1.d. Propinsäure-biphenyl-4-ylamid
Zu einer Lösung von 2,89 g (41,36 mmol) Propinsäure in 100 ml Dichlormethan werden bei - 15°C 9,38 g (45,5 mmol) DCC portionsweise zugegeben und eine Stunde gerührt. Anschließend wird eine -15°C kalte Lösung von 7 g (41,36mmol) Biphenyl-4-ylamin in 30 ml Dichlormethan zugetropft und zwei Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wird das Kühlbad entfernt und man lässt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Reaktionsmischung werden 20 g Celite zugegeben und anschließend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und gerührt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Petrolether und Pentan gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert. Ausbeute: 5,5 g (60,1 % d. Theorie) C15H1 1 NO (M= 221 ,26) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef: Molpeak (M+H)+: 222
RrWert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)
2.1.e. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-biphenyl-4-ylamid 25 ml THF werden entgast und mit 0,25 g (0,83 mmol) 1-[2-(4-lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin, 0,81 g (2,49 mmol) Cäsiumcarbonat, 16 mg (0,083 mmol) Kupfer(l)iodid und 38 mg (0,033 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt. Anschließend wird nochmals entgast, und es werden 184 mg (0,83 mmol) Propinsäure-biphenyl-4-ylamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 10:1:0,1) Ausbeute: 90 mg (27,5 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 180-189°C C27H26N2° ( = 394,52) ber.: Molpeak (M+H)+: 395 gef: Molpeak (M+H)+: 395
Beipiel 2.2.:
3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-4-chlor-phenylamid
2.2.a. Propinsäure-(4-chlor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1.1.b aus Propinsäure und 4-Chlor-anilin. Ausbeute: 0,56 g (31,2 % d. Theorie) C9H6CINO (M= 179,60) ber.: Molpeak (M-H)": 178/180 gef: Molpeak (M-H)": 178/180
RrWert: 0.53 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
2.2.b. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-4-chlor-phenylamid
Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure-(4-chlor-phenyl)-amid und 1-[2-(4-lod- phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.
Ausbeute: 80 mg (34,1 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 153-154°C c21H2lCIN2θ (M= 352,86) ber.: Molpeak (M+H)+: 353/355 gef: Molpeak (M+H)+: 353/355
Beipiel 2.3.:
3-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
2.3.a. 5-Brom-indan-1-ol
Zu einer Lösung von 5 g (22,98 mmol) 5-Brom-1-indanon in 100 ml Isopropanol werden bei Raumtemperatur 0,9'87 g (23 mmol) Natriumborhydrid gegeben und die Reaktionsmischung fünf Stunden gerührt. Anschließend wird durch vorsichtige Zugabe von Kaliumhydrogensulfatlösung ein acider pH-Wert eingestellt und die Reaktionsmischung mit teil. Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und im Anschluss mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird nach Abtrennen des Magnesiumsulfats im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in tert.Butylmethylether gelöst und nacheinander mit verdünnter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extahiert. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 3,6 g (73,5 % d. Theorie) CgHgBrO (M= 213,07)
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:4)
2.3. b. 5-Brom-1-chlor-indan
Zu einer Lösung von 3,8 g (17,83 mmol) 5-Brom-indan-1-ol in 200 ml Dichlormethan werden bei -10°C 3,09 ml (37,45 mmol) Thionylchlorid, gelöst in gekühltem Dichlormethan, zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden nacheinander Eis und 100 ml verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens abdestiliiert. Ausbeute: 3,7 g (90 % d. Theorie) CgH8BrCI (M= 231 ,52) RrWert: 0.91 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:4)
2.3.c. 1-(5-Brom-indan-1-yl)-pyrrolidin
Zu einer Lösung von 3,71 g (16,92 mmol) 5-Brom-1-chlor-indan in 250 ml Dichlormethan werden bei 0°C 7 ml (85,23 mmol) Pyrrolidin zugesetzt. Man lässt die Reaktionmischung auf Raumtemperatur erwärmen und 24 Stunden rühren. Im Anschluss wird einmal mit Wasser extrahiert und die organische Phase mit Kaliumhydrogensulfatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit Natriumcarbonatlösung basisch gestellt, um das Produkt freizusetzen. Diese Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 1 ,81 g (42,4 % d. Theorie) C 3H16BrN (M= 266,18) ber.: Molpeak (M+H)+: 266/268 gef: Molpeak (M+H)+: 266/268
2.3.d. 1-(5-lod-indan-1-yl)-pyrrolidin
Hergestellt analog Beispiel 2.1. a aus 1-(5-Brom-indan-1-yl)-pyrrolidin. Ausbeute: 1 ,42 g (83,5 % d. Theorie) C13H16IN (M= 313,18) ber.: Molpeak (M+H)+: 314 gef: Molpeak (M+H)+: 314
2.3. e. (1 -Pyrrolidin-1 -yl-indan-5-yl)-propinsäure
Unter einer Argonatmosphäre warden bei 0°C 0,5 g (1 ,59 mmol) 1-(5-lod-indan-1-yl)- pyrrolidin und 123 mikroliter (2 mmol) Propinsäure in 25 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,66 ml (4,79 mmol) Triethylamin, 30 mg (0,16 mmol) Kupfer(l)iodid und 80 mg (0,1 1 mmol) Ditriphenylphophinpalladiumdichlorid gegeben und zwei Stunden gerührt, wobei man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 8:2:0,2) Ausbeute 0,1 g (24,5 % d. Theorie) C16H17NO2 (M= 255,31) ber.: Molpeak (M+H)+: 256 gef.: Molpeak (M+H)+: 256 2.3.f. 3-(1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propin-(4'-chlor-biphenyI-4-yl)-amid
Eine Lösung aus 0,1 g (0,39 mmol) (1-Pyrrolidin-1-yl-indan-5-yl)-propinsäure und 47 mikroliter (0,43 mmol) N-Methylmorpholin in 5 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 56 mikroliter (0,43 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im
Anschluss werden 87 mg (0,43 mmol) 4'-Ch!or-biphenyl-4-ylamin bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktionsmischung 14 Stunden gerührt. Nachfolgend gibt man 3 ml
Dichlormethan zur Reaktionsmischung und rührt diese 48 Stunden. Danach wird die
Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch präparative
HPLC (Eluens: Dichlormethan / Methanol/Ammoniak = 8:2:0,2)
Ausbeute: 9 mg (5,7 % d. Theorie)
C28H25CIN2° (M= 440,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 441/443 gef: Molpeak (M+H)+: 441/443
Beipiel 2.4.:
3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
2.3.a. 3-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure-(4'-chlor-biphenyl-4-yI)-amid und 1-[2-(4- lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.
Ausbeute: 70 mg (32,8 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 217-218 °C c27H25CIN O (M= 428,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 gef: Molpeak (M+H)+: 429/431
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol=10:1) Beipiel 2.5.:
3.[4_(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4-prop-1-inyl-phenyl)-amid
2.4.a. 3-[4-(2-PyrroIidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-propinsäure-(4-prop-1-inyl-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.1.e aus Propinsäure- (4-prop-1-inyl-phenyl)-amid und 1-[2-(4- lod-phenyl)-ethyl]-pyrrolidin.
Ausbeute: 20 mg (11 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 198-199 °C
C24H24N2O (M= 356,47)
RrWert: 0.1 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol=10:1)
Beipiel 3.1.:
3-Phenyl-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
3.1.a. Diethyl-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin
Zu einer Suspension von 71,7 g (515,41 mmol) p-Nitrophenol und 284,94 g (2,061 mol) Kaliumcarbonat in 600 ml DMF werden bei Raumtemperatur 88,7 g (515,41 mmol) (2-Chlor- ethyl)-diethyl-amin-hydrochlorid gegeben und die Reaktionsmischung acht Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 110,52 g (90 % d. Theorie) C12H 8N2θ3 (M= 238,28)
RrWert: 0,52 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1) 3.1.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin
Eine Reaktionsmischung aus 110,52 g (0,464 mol) Diethyl-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin und 17 g Raney-Nickel in 700 ml Methanol wird 30 Stunden bei 20°C und 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 93 g (96,2 % d. Theorie) C12H20N2° (M= 208,30) ber.: Molpeak (M)+: 209 gef: Molpeak (M)+: 209
3.1.c. [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäuremethylester
76,38 g (366,66 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin und 101,65 ml (733,33 mmol) Triethylamin werden in 400 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 49,16 g (366,66 mmol) Dimethylpyrocarbonat in 200 ml THF innerhalb von 45 Minuten bei 25°C zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt, wobei ein Niederschlag auftritt, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird weiter eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Eluens: Essigsäureethylester/ Petrolether= 3:1). Ausbeute: 63,3 g (64,8 % d. Theorie) C14H22N2O3 (M= 266,34) ber.: Molpeak (M+H)+: 267 gef: Molpeak (M+H)+: 267
RrWert: 0.62 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/ Petrolether = 3:1)
3.1.d. [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin
Zu einer Suspension von 10,68 g (281,59 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml absolutem THF werden 30 g (112,63 mmol) [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]- carbaminsäuremethylester, gelöst in 300 ml absolutem THF, unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre langsam zugetropft. Nachfolgend wird 14 Stunden gerührt, wobei man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Anschließend werden nach Reaktionskontrolle 7 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und 14 Stunden gerührt. Durch Zugabe von 60 ml 20%iger Natronlauge wird die Reaktion abgebrochen. Der Niederschlag wird abfiltrϊert und mit Diisopropylether gespült. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert. Ausbeute: 24,7 g (98,6 % d. Theorie)
0|3H22N2θ (M= 222,33) ber.: Molpeak (M+H)+: 223 gef: Molpeak (M+H)+: 223 RrWert: 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 10:1)
3.1.e. 3-Phenyl-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
Eine Lösung von 0,29 g (2 mmol) Phenyl-propinsäure, 0,44 g (2 mmol) [4-(2-Diethylamino- ethoxy)-phenyl]-methyl-amin, 0,7 g (2,2 mmol) TBTU 0,29 g (2,2 mmol) HOBT und 0,51 ml (3 mmol) Hünigbase in 30 ml THF und 2 ml DMF wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/ Methanol = 80:20)
Ausbeute: 130 mg (18,5 % d. Theorie)
C22H26N2°2 (M=: 350,46) ber.: Molpeak (M+H)+: 351 gef.: Molpeak (M+H)+: 351
RrWert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 80:20)
Beipiel 3.2.:
3-(4-Methoxy-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
3.2.a. 3-(4-Methoxy-phenyI)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (4-
Methoxy-phenyl)-propinsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel.
Ausbeute: 300 mg (46,3 % d. Theorie)
C23H28N2°3 (M= 380,49) ber.: Molpeak (M+H)+: 381 gef: Molpeak (M+H)+: 381
RrWert: 0.42 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 80:20)
Beipiel 3.3:
3-(4-ChIor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
3.3.a. 3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (4- Chlor-phenyI)-propinsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel. Ausbeute: 36 mg (5 % d. Theorie)
C22H25CIN2°2 (M= 38 ,91 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 385/387 gef: Molpeak (M+H)+: 385/387
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 3.4:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyI]-amid
3.4.a. 2,3-Dibrom-3-(2,4-dichloro-phenyl)-propancarbonsäure
Zu einer Suspension von 11,67 g (53,76 mmol) 2,6-Dichlorzimtsäure in 500 ml
Tetrachlorkohlenstoff werden bei 0°C 9,45 g (59,14 mmol) Brom, gelöst in 20 ml
Tetrachlorkohlenstoff, getropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand mit Petrolether versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 19,22 g (94,9 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 184-185°C
C9H6Br2CI2θ2 (M= 376,86)
3.4.b. (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure Eine Lösung von 19,2 g (50,94 mmol) 2,3-Dibromo-3-(2,4-dichloro-phenyl)- propancarbonsäure in 130 ml tert-Butanol wird portionsweise mit insgesamt 22,86 (203,78 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt, so dass die Temperatur 40°C nicht übersteigt. Anschließend wird noch 90 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 2N Salzsäure gegossen und der Niederschlag in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird im Umlufttrockenschrank bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 9,73 g (88,8 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 168-171 °C C9H4Cl2θ2 (M= 215,03)
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Eisessig = 10:1:0,1)
3.4.c. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenylamin und (2,4-Dichlor- phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 0,62 g (85 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 107-109°C
C21H22CI2N2°2 (M= 405,32) ber.: Molpeak (M+H)+: 405/407/409 gef: Molpeak (M+H)+: 405/407/409
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 5:1:0,1)
Beipiel 3.5:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propϊnsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid
3.5.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.4.c aus 4-(2-Diethylamino-propoxy)-phenylamin und (2,4-
Dichlor-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 0,41 g (65,2 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 70-72°C
C22H24C!2N2°2 ( = 419,35) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421/423 gef: Molpeak (M+H)+: 419/421/423
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak = 5:1 :0,01)
Beipiel 3.6:
3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid
3.6.a. (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester Zu einer Lösung von 1 ,124 g (4,04 mmol) (E)-3-(4-Brom-phenyl)-acrylsäureethylester in 50 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur 173 mg (0,15 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 4,4 ml (8,8 mmol) einer 2M Natriumcarbonatlösung gegeben. Zu dieser Reaktionsmischung werden 0,689 g (4,404 mmol) 4-Chlor-phenylboronsäure, gelöst in 10 ml Methanol zugesetzt und fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester= 9:1). Ausbeute: 0,94 g (74,4 % d. Theorie) C17H1 5CIO2 (M= 286,76) ber.: Molpeak (M+H)+: 287/289 gef: Molpeak (M+H)+: 287/289
RrWert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/ Essigsäuerethylester = 40:10)
3.6.b. [(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäure
Zu einer Lösung aus 0,9 g (3,13 mmol) (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäureethylester in 30 ml Ethanol werden 6,27 ml einer 1 M Natronlauge zugesetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 6,27 ml 1 N Salzsäure abgebrochen und die Reaktionsmischung zwei Stunden gerührt. Im Anschluss wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird wiederholt mit Wasser gespült und im Vakuumtrockenschrank bei 80 °C getrocknet.
Ausbeute: 0,68 g (67 % d. Theorie) C15H1 -|CIO2 (M= 258,70) ber.: Molpeak (M-HV: 257/259 gef: Molpeak (M-H)": 257/259
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
3.6.c. (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-/V-(4-piperidin-1 -ylmethyl-phenyl)-acrylamid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus [(E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-acrylsäure und 4- Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin. Ausbeute: 0,57 g (62,9 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 265-270°C C27H27CIN2O (M= 430,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 gef: Molpeak (M+H)+: 431/433
RrWert: 0.31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
3.6.d. 2,3-Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-Λ/,-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid Eine Suspension von 150 mg (0,348 mmol) (E)-3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-Λ/-(4-piperidin-1- ylmethyl-phenyl)-acrylamid in 15 ml Dichlormethan wird mit 0,02 ml (0,383 mmol) Brom versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die
Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand aus Petrolether umkristallisiert und im
Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet. Ausbeute: 0,19 g (92,4 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 145-150°C
C27H27Br2CIN2O l(M= 590,79) ber.: Molpeak (M+H)+: 589/591/593/595 gef: Molpeak (M+H)+: 589/591/593/595 RrWert: 0.47 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1 )
3.6.e. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3.4.b aus 2,3-Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-Λ-(4-piperidin-1- ylmethyl-phenyl)-propionamid. Ausbeute: 26 mg (23,9 % d. Theorie) c27 25c|N2θ l(M= 428,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 gef: Molpeak (M+H)+: 429/431
RrWert: 0.42 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beispiel 3.7: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1 -ylmethyl-phenyl)-methyl- amid
3.7.a. 2,3 Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyI-4-yl) propinsäure Zu einer Suspension von 15 g (58 mmol) 3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl) acrylsäure in 370 ml
Tetrachlorkohlenstoff werden bei Raumtemperatur mit 3,3 ml (64,22 mmol) Brom getropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Petroläther nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 70°C getrocknet. Ausbeute: 24 g (99 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 230-234 °C
C15H11 Br2CIO2 (M= 418,51)
RrWert: 0. 2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methano 90:10)
3.7.b. (4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-propinsäure Eine Lösung von 24 g (57,35 mmol) 2,3 Dibrom-3-(4'-chlor-biphenyl-4-yl) propinsäure in 270 ml THF wird portionsweise mit 25,74 g (229,39 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt, so dass die Temperatur 40 °C nicht übersteigt. Anschließend wird noch 3,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser/konz. Salzsäure gegossen und der Niederschlag in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petroläther verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 14,2 g (97 % d. Theorie) C15H9 Clθ2 (M= 256,68)
RrWert: 0. 45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Eisessig= 90:10:0,1)
3.7.c. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-methyl-amid Eine Lösung aus 0,26 g (1 mmol) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 0,12 ml (1,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 0,14 ml (1,1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden 0,225 g (1 ,1 mmol) Methyl-(4-piperidin-1 -ylmethyl-phenyl)-amin, gelöst in 10 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung zwei Stunden gerührt bis Raumtemperatur erreicht ist. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wird zwei Mal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 220 mg (50 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 237-239 °C C28H27CIN2O (M= 442,98) ber.: Molpeak (M+H)+: 443/445 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 443/445 (CI)
RrWert: 0. 5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
Beispiel 3.8: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- phenyl]-amid
Eine Lösung aus 0,26 g (1 mmol) (4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 0,12 ml (1,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 0,14 ml (1,1 mmol)
Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden 0,226 g (1,1 mmol) 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamin, gelöst in 7 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung zwei Stunden gerührt bis Raumtemperatur erreicht ist. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wird zwei Mal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormehan/Methanol/Ammoniak= 90/10/0,1) Ausbeute: 60 mg (14 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 182-185 °C C27H26CIN3O (M= 443,97) ber.: Molpeak (M+H)+: 444/446 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 444/446 (CI)
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/MethanolAmmoniak = 90:10:0,1)
Beispiel 3.9. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(2,6-dimethyl-piperidin-1 -ylmethyl)- phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.8. aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 4-(2,6-DimethyI- piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin.
Ausbeute: 100 mg (22 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 158-163 °C
C29H29CIN2O (M= 457,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 458/460 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 458/460 (CI)
RrWert: 0. 50 (Kieselgel, Dichlormethan/MethanolAmmoniak = 90:10:0,1)
Beispiel 3.10: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{4-[(cyciohexyl-methyl-amino)-methyl]- phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.8. aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 4-[(Cyclohexyl- methyl-amino)-methyl]-phenylamin Hydrochlord Ausbeute: 60 mg (13 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 205-210 °C C29H29CIN2O (M= 457,01 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) RrWert: 0. 60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
Beispiel 3.11: BI00017862
3-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)propinsäure-(4-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-phenyl)- amid
Hergestellt analog Beispiel 3.8. aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 4-{[(2-Methoxy- ethyl)-methyl-amino]-methyl}-phenylamin.
Ausbeute: 150 mg (35 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 130-133 °C
C26H25CIN2°2 (M= 432,94) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 433/435 (CI)
RrWert: 0. 50 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beispiel 3.12:
3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-amid
Eine Lösung aus 0,26 g (1 mmol) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 0,12 ml (1,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 0,14 ml (1,1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden 0,240 mg (1,1 mmol) 4-[(3,5-Dimethyl-cyclohexylamino)-methyl]-phenylamin, gelöst in 7 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 90/10) Ausbeute: 300 mg (66 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 209-214 °C c29 29clN2° (M= 457,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 457/459 (CI) RrWert: 0. 60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10) Analog Beispiel 3.12. werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)
B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10) Beispiel 3.18: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[4-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)- phenyl]-amid
3.18.a 4-(4-Nitro-benzyl)-piperidin-4-ol
Zu einer Lösung von 41,5 g (0,410 mol ) 4-Hydroxypiperidin in 500 ml Dichlormethan werden 137 ml (0,983 mol)Triethylamin zugesetzt. Anschließend werden langsam 56,28 g (0,328 mol ) 4-Nitrobenzylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gekocht. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat wird 2 Mal mit Wassser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Solvens wird eingeengt. Ausbeute: 66,45 g (86 % d. Theorie) C12H16N2θ3 (M= 236,27) ber.: Molpeak (M+H)+: 237 gef: Molpeak (M+H)+: 237
3.18. b. 4-(4-Amino-benzyl)-piperidin-4-ol
Zu einer Lösung von 66,45 g (0,281 mol) 4-(4-Nitro-benzyl)-piperidin-4-ol in 660 ml Methanol werden 6,6 g Raney-Nickel zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 64,5 g (111 % d. Theorie) C12H18N2θ (M= 206,28) ber.: Molpeak (M+H)+: 207 gef: Molpeak (M+H)+: 207
3.18.C. 4-[4-(fet -Butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenylamin Zu einer Lösung von 4,13 g ( 20 mmol) 4-(4-Amino-benzyl)-piperidin-4-ol und 3,4 g (50 mmol) Imidazol in 30 ml Dimethylformamid werden 3,3 g (22 mmol) tert. Butyldimethylchlorsilan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Solvens eingengt und zwischen Ether und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Eluens: Petroläther/Essigsäureethylester 90:10). Ausbeute: 1,65 g (26 % d. Theorie) C 8H32N2OSi (M= 320,55) ber.: Molpeak (M+H)+: 321 gef: Molpeak (M+H)+: 321
RrWert: 0. 80 (Aluminiumoxid, Petroläther/Essigsäureethylester = 1:1)
3.18.d. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)propinsäure-{4-[(4-Hydroxy-cyclohexylamin)-methyl]-phenyI}- amid Eine Lösung aus 0,26 g (1 mmol) (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 0,12 ml (1 ,1 mmol) N-Methylmorpholin in 20 ml absolutem THF wird bei -15°C mit 0,14 ml (1 ,1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und zehn Minuten gerührt. Im Anschluss werden 0,350 g (1,1 mmol) 4-[4-(fetf-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenylamin, gelöst in 7 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung vier Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,95 g (3mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird nochmals 0,5 g ( 1 ,5 mmol)
Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat zugegeben und nochmals 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der letzte Schritt wird noch zwei Mal wiederholt. Dann wird das Solvens eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet , das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 90/10)
Ausbeute: 100 mg (23 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 243-247 °C C27 25CIN2°2 ( = 444,95) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI)
RrWert: 0. 40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beispiel 3.19: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1f -indol-5-yl]- amid
3.19.a. 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol
Eine Reaktionsmischung aus 16,22 g (0,1 mol) 5-Nitroindol, 35 g (0,205 mol) 1-(2-Chlor- ethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid und 51 g (0,369 mol) Kaliumcarbonat in 500 ml DMF wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 25 g (96,3 % d. Theorie) Ci4H17N3O2 (M= 259,31) ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef: Molpeak (M+H)+: 260 RrWert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1) 3.19.b. 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b aus 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 --indol in THF als
Solvens.
Ausbeute: 0,83 g (93,9 % d. Theorie) ber.: Molpeak (M+H)+: 230 gef: Molpeak (M+H)+: 230
RrWert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
3.19.C. 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1/- -indol-5-yl]-amid Hergestellt analog Beispiel 3.7.C. aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol und (4'- Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure in THF als Lösungsmittel. Ausbeute: 230 mg (49 % d. Theorie) C29H26CIN3O (M= 467,99)
Schmelzpunkt: 224-227°C ber.: Molpeak (M+H)+: 468/470 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 468/470 (CI)
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 90:10)
Beispiel 3.20: 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(3-Chlor-4-piperidin-1 -yimethyl-phenyl)- amid
3.20.a: (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-methanol Zu einer Lösung von 41 ,1 g (0,2 mol) 2-Chlor-4-nitrobenzoesäure in 400 ml Tetrahydrofuran werden langsam 35,9 g (0,22 mol) 1 ,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei 35 °C nachgerührt. Anschließend wird die grüne Reaktionsmischung mittels Eis heruntergekühlt und bei max. 20 °C tropfenweise mit einer Lösung von 26,5 g (0,7 mol) Natriumborhydrid in 400 ml Wasser versetzt. Nach 1 ,5 Stunden nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 250 ml halbkonzentrierter Salzsäure neutralisiert. Es wird eine Stunde nachgerührt, dann zwei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Solvens eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther kristallisiert, abgesaugt und bei 50 °c im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 37,66 g (100 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 62-64 °C C7H6CINO3 (M= 187,58) ber.: Molpeak (M+H)+: 187/189 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 187/189 (CI)
RrWert: 0. 70 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
3.20.b. 2-Chlor-1 -chlormethyl-4-nitro-benzol Zu einer Lösung von 15 g (80 mmol) 2-Chlor-4-nitro-phenyl)-methanol in 300 ml
Dichlormethan werden 11 ,6 ml (160 mmol) Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid zugesetzt und alles zusammen 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsaulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Öliges Produkt. Ausbeute: 16,8 g (102 % d. Theorie) C7H5CI2NO2 (M= 206,03) ber.: Molpeak (M+Hf: 205/7/9 (CI2) gef: Molpeak (M+H)+: 205/7/9 (CI2)
RrWert: 0. 90 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
3.20.C. 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-piperidin
2g (9,71 mmol) 2-Chlor-1-chlormethyl-4-nitro-benzol werden langsam bei Raumtemperatur zu
4 ml (40,04 mmol) Piperidin gegeben. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch mit
Essigsäureethylester versetzt und zwei Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Öliges Produkt.
Ausbeute: 2,39 g (97 % d. Theorie)
C12Hi5CIN2O2 (M= 254,71)
RrWert: 0. 30 (Kieselgel, Petrolether/essigsäureethylester= 6:1)
3.20.d 3-Chlor-4-piperidn-1 -ylmethyl-phenylamin
Zu einer Lösung von 2,37 g (9,31 mmol) 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyI)-piperidin in 100 ml Tetrahydrofuran werden 0,4 g Raney-Nickel zugesetzt und bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 1 ,88 g (90 % d. Theorie) Ci2H<i7CIN2 (M= 224,73) ber.: Molpeak (M+H)+: 255/7 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 255/7 (CI)
RrWert: 0. 20 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
3.20.e 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure(3-Chlor-4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3.7.c aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4- piperidn-1-ylmethyl-phenylamin. Ausbeute: 0,1 g (22 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 277-281 °C C27H24CI2N2 O (M= 463,4) ber.: Molpeak (M+H)+: 463/5/7 (CI2) gef: Molpeak (M+H)+: 463/5/7 (CI2)
RrWert: 0. 50 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
Analog Beispiel 3.20 werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)
B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1) Beispiel 3.24: 3-(4'Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-dimethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid Hydrochlorid CIH
Hergestellt analog Beispiel 3.7.c aus (4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2- diethylamino-ethoxy)-phenylamin.
Ausbeute: 0,28 g (58 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 226-233 °C
C27H26CI2N2 °2 ( = 481 ,41)*HCI ber.: Molpeak (M+H)+: 481/3/5 (CI2) gef: Molpeak (M+H)+: 481/3/5 (CI2)
RrWert: 0. 45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
Beipiel 3.25:
3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid
3.25.a. 5-Brom-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 20 g (81 ,89 mmol) 2,5-Dibrompyridin in 250 ml absolutem THF werden in einer Argonatmosphäre 1 ,15 g (1 ,63 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 0,311 g (1,63 mmol) Kupfer(l)iodid und 50 ml Triethylamin zugegeben. Bei 17 °C wird zu diesem Reaktionsgemisch eine Lösung von 13 ml (90,14 mmol) Trimethylsilylacetylen in 20 ml THF zügig zugetropft. Nach zehn Minuten wird die Kühlung entfernt. Nach 20 Minuten beträgt die Temperatur 30 °C. Daraufhin wird auf 20 °C gekühlt und kurze Zeit gerührt. Die
Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösungextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether). Ausbeute: 20,4 g (98 % d. Theorie) C10H12BrNSi (M= 254,20) ber.: Molpeak (M+H)+: 254/256 gef: Molpeak (M+H)+: 254/256
RrWert: 0.72 (Kieselgel, Petrolether)
3.25. b. 5-(4-Chlor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl-pyridin In einer Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 20,4 g (80,25 mmol) 5-Brom-2- trimethylsilanylethinyl-pyridin und 26,33 g (160 mml) 4-Chlorphenylboronsäure in 350 ml Dioxan 6,93 g (6 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 17 ml einer 2M Natriumcarbonatlösung gegeben und die Reaktionsmischung fünf Stunden bei 90 °C gerührt, wobei alle 30 Minuten 7 ml 2M Natriumcarbonatlösung zugesetzt werden. Anschließend werden bei Raumtemperatur 1000 ml Essigsäureethylester zugesetzt, und es wird zweimal mit je 400 ml Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether bis Petrolether/ Essigsäuerethylester= 9:1). Ausbeute: 7,9 g (34,4 % d. Theorie) d|eHι6CINSi (M= 285,85) ber.: Molpeak (M-H)": 286/288 gef: Molpeak (M-H)': 286/288
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/ Essigsäuerethylester = 8:2)
3.25. c. 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Eine Reaktionsmischung aus 7,4 g (25,88 mmol) 5-(4-ChIor-phenyl)-2-trimethylsilanylethinyl- pyridin und 7,18 g (52 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml Methanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 500 ml Dichlormethan zugesetzt und die Reaktionsmischung mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether bis Petrolether/ Essigsäuerethylester= 8:2). Ausbeute: 2 g (36,2 % d. Theorie) C13H8CIN (M= 213,66) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 gef: Molpeak (M+H)+: 214/216
3.25.d. [5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure
Zu einer Lösung von 0,5 g (2,34 mmol) 5-(4-ChIor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin in 30 ml absolutem THF werden bei -10 °C 1,6 ml (2,46 mmol) Butyllithiumlösung (1,6M in Hexan) zugetropft und fünf Minuten bei -8 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei -70 °C portionsweise mit Trockeneis versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser suspendiert und mit 1,6 ml 1 N Salzsäure versetzt, worauf ein Niederschlag entsteht. Im Anschluss wird Essigsäureethylester zugegeben und die Suspension filtriert. Der Feststof wird im Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet.
Ausbeute: 0,25 g (41 ,5 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 210°C C14H8CINO2 l(M= 257,67) ber.: Molpeak (M+H)+: 258/260 gef: Molpeak (M+H)+: 258/260
3.25.e. 3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-(4-piperidin-1-yimethyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus [5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure und 4- Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin. Ausbeute: 0,2 g (48 % d. Theorie) C26H24CIN3O l(M= 429,95) ber.: Molpeak (M+H)+: 430/432 gef: Molpeak (M+H)+: 430/432 RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)
Analog Beispiel 3.25 werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)
B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)
Analog Beispiel 3.25 werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)
Beispiel 3.32: 3-(3-Chlor-biphenyI-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino- ethoxy)phenyl]-amid Hydrochlorid
3.32.a. Trifluor-methansulfonsäure 3-chlor-biphenyl-4-yI ester
Zu einer Lösung von 7,5 g (36,65 mmol) 3-Chlor-biphenyl-4-ol und 6,1 ml (44 mmol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan werden zwischen -10 bis -5°C 6,7 ml (40,32 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft. Anschließend wird 30 Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser extrahiert, die organische Phase abgetrennt und über eine Aloxfritte filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Ausbeute: 12 g (97 % d. Theorie) C13H8ClF3O3 S (M= 336,72) ber.: Molpeak (M+H)+: 336/338 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 336/338 (CI)
RrWert: 0.7 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1)
3.32.b. tert-Butyl-(3-Chlor-biphenyl-4-yIethinyl)-dimethyl-silan
Zu einer Lösung von 8,1 g (24 mmol) Trifluor-methansulfonsäure 3-chlor-biphenyl-4-yl ester in 50 ml absolutem Dimethylformamid und 13,31 ml (96 mmol) Triethylamin werden in einer Argonatmosphäre 0,84 g (1,2 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, 0,23 g (1 ,2 mmol) Kupfer(l)iodid und 6,28 ml (33,6 mmol) (fetf-Butyldimethylsilyl)acetyΙen zugegeben. Bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/Essigsäureethylester4:1). Ausbeute: 8,4 g (107 % d. Theorie) C2oH23CISi (M= 326,94) ber.: Molpeak (M+H)+: 327/329 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 327/329 (CI) RrWert: 0.7 (Kieselgel, Petrolether/Toluol 9:1 )
3.32.C. 3-Chlor-4-ethinyl-biphenyl
7,85 g (24 mmol) tert-Butyl-(3-Chlor-biphenyl-4-ylethinyl)-dimethyl-silan werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei 5°C portionsweise mit 11 ,4 g (36 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid*3H2θ versetzt. Das Reaktionsgemisch erreicht nach 30 Minuten
Raumtemperatur. Anschließend wird das Solvens eingeengt und der Rückstand zwischen Ether und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, mit Aktivkohle versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/Essigsäureethylester 20:1) Ausbeute: 4,7 g (92 % d. Theorie) C«|4HgCI (M= 212,67)
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Toluol 5:1)
3.32.d. (3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure Zu einer Lösung von 4,7 g (22,1 mmol) 3-ChIor-4-ethinyl-biphenyl in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran weden bei -10 - -20°C 13,8 ml (22,1 mmol) Butyllithiumlösung (1 ,6M in Hexan) zugetropft und nach fünf Minuten auf -60°C heruntergekühlt. Bei dieser Temperatur werden portionsweise Trockeneis zu dem Reaktionsgemisch zugefügt und langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Anschließend wird das Solvens eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1 M Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Solvens eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrührt, abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 80°C getrocknet.
Ausbeute: 4,8 g (85 % d. Theorie) C15H9CI02 (M= 256,68) ber.: Molpeak (M+Hf: 257/259 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 257/259 (CI)
RrWert: 0.2 (Kieselgei, Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90:10:0,1)
3.32.e. 3-(3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)phenyl]-amid
Hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.8.a aus (3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2- diethylamino-ethoxy)-phenylamin.
Ausbeute: 0,35 g (68 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 195-200 °C
C27H26CI2N2 O2 *HCI (M= 517,87) ber.: Molpeak (M+Hf: 481/3/5 (CI2) gef: Molpeak (M+H)+: 481/3/5 (CI2)
RrWert: 0. 6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)
Beispiel 3.33: 3-(3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure-(4-piperidin-1-ylmethyl-phenyl)-amid Hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.8. aus (3-Chlor-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 4-Piperidin-1- ylmethyl-phenylamin. Ausbeute: 0,35 g (75 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 260-265 °C C27H25CIN2 O*HCI (M= 465,41) ber.: Molpeak (M+H)+: 429/31 (CI) gef: Molpeak (M+H)+: 429/31 (CI)
RrWert: 0. 6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)
Beipiel 3.34:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid-hydrochlorid
3.34.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin und (2,4-Dichlor- phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 0,3 g (47 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 204-208°C C21 H22CI2N2O (M= 425,78) ber.: Molpeak (M+H)+: 389/391/393 gef: Molpeak (M+H)+: 389/391/393
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak = 5:1 :0,01)
Beipiel 3.35.
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 90 mg (0,44 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethyl)-phenylamin und 99 mg (0,40 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure. Ausbeute: 71 mg (42 % der Theorie) Schmelzpunkt: 145-150 °C C22H22CIF3N2O (M= 422,88) ber.: Molpeak (M+H)+: 423/425 gef.: Molpeak (M+H)+: 423/425
RrWert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.36
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-methylamino]- phenyl}-amid-formiat
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 90 mg (0,44 mmol) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)- methylamino]-phenylamin (Herstellung siehe internationale Patentanmeldung WO 01/27081 ) und 99 mg (0,40 mmol) 2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure. Ausbeute: 64 mg (38 % der Theorie) C21H21 CIF3N3O x CH2O 2 (M= 469,89) ber.: Molpeak (M+H)+: 424/426 gef: Molpeak (M+H)+: 424/426
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.37
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 67 mg (0,3 mmol) 4-(2-Diethylamino-propoxy)- phenylamin und 75 mg (0,3 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure. Ausbeute: 71 mg (52 % der Theorie) Schmelzpunkt: 172-176 °C c23H24CIF3N2θ2 (M= 452,90) ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455 gef: Molpeak (M+H)+: 453/455
RrWert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.38
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 69 mg (0,33 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)- phenylamin und 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 70 mg (53 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 194-197 °C c22H22CIF3N2θ2 (M= 438,88) ber.: Molpeak (M+H)+: 439/441 gef: Molpeak (M+H)+: 439/441 RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.39
3-(2-Chlor-4-methyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus [4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methyl-amin und (2-
Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure.
Ausbeute: 60 mg (22 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 135-138 °C c23H24CIF3N θ2 (M= 452,90) ber.: Molpeak (M+H)+: 453/455 gef: Molpeak (M+H)+: 453/455 RrWert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.40
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(4-diethylaminomethyl-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-Diethylaminomethyl-phenylamin und (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-propinsäure. Ausbeute: 72 mg (59 % der Theorie) C21H20CIF3N2O (M= 408,85) ber.: Molpeak (M+H)+: 409/411 gef: Molpeak (M+H)+: 409/411
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beispiel 3.41 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)propinsäure(4-piperidin-1 -ylmethyl-phenyl)- amid Hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-Piperidin-1-ylmethyl-phenylamin und (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-propinsäure. Ausbeute: 170 mg (40 % der Theorie) C22H20CIF3N2O (M= 420,86)
Schmelzpunkt: 193-195 °C ber.: Molpeak (M-H)': 419/421 (CI) gef: Molpeak (M-H)': 419/421 (CI)
RrWert: 0,5(Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.42
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-lmidazoI-1-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor-4- trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 78 mg (60 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 182-186 °C
C2lH15CIF3N3θ2 (M= 433,82) ber.: Molpeak (M+H)+: 434/436 gef: Molpeak (M+H)+: 434/436
RrWert: 0,33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.43
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-pyrazol-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-Pyrazol-1-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor-4- trifluormethyI-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 56 mg (43 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 120-125 °C
C21H15CIF3N3O2 (M= 433,82) ber.: Molpeak (M+H)+: 434/436 gef: Molpeak (M+H)+: 434/436
RrWert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 3.44
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(2-[1,2,4]triazoI-4-yl-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 4-(2-[1,2,4]Triazol-4-yl-ethoxy)-phenylamin und (2-Chlor-
4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 51 mg (39,4 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 223-227 °C
C20H14CIF3N4O2 (M= 434,80) ber.: Molpeak (M+Hf: 435/437 gef: Molpeak (M+Hf: 435/437
RrWert: 0,31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beispiel 3.45 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure {4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenyl}-amid Hydrochlorid
3.45.a. 4-Methyl-1 -[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin
Zu einer Lösung von 0,54 g (3,83 mmol) 1-Fluor-4-nitrobenzol und 0,6 g (4,2 mmol) 2-(4- Methyl-piperidin-1-yl)-ethanol in 10 ml Dimethylformamid werden bei 0°C unter Argonatmosphäre 200 mg (4,2 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C zwei Stunden nachgerührt und anschließend weitere 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 9:1) Ausbeute: 700 mg (69 % der Theorie) C14H20 2O3 (M= 264,32) ber.: Molpeak (M+Hf: 265 gef: Molpeak (M+Hf: 265
RrWert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1) 3.45.b. 4-[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethoxy]-phenylamin
Eine Reaktionsmischung aus 680 mg (2,57 mmol) 4-Methyl-1-[2-(4-nitro-phenoxy)-ethyl]- piperidin und 80 mg Palladium (10% auf Kohle) in 10 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff 4,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 540 mg (90 % der Theorie)
C-14H22N2O (M= 234,34) ber.: Molpeak (M+Hf: 235 gef: Molpeak (M+Hf: 235
RrWert: 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ammoniak = 90:10:0,1)
3.45.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure {4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenyl}-amid Hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3.7.c. aus 4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin und
(2-ChIor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 230 mg (49 % d. Theorie)
C24H24 CIF3N2O2 (M= 464,91 )*HCI
Schmelzpunkt: 240-245°C ber.: Molpeak (M+Hf: 465/467 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 465/467 (CI)
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1
Analog Beispiel 3.20 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Rf-Wert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)
B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:0,1)
Beipiel 3.168:
3-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure-[4-(4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]- amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus [5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propinsäure und 4-[4- (fert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-ylmethyl]-phenylamin. Die Abspaltung der Silylgruppe erfolgt durch Zugabe Tetrabutylammoniumfluorid zu einer Lösung des Silylethers in THF.
Ausbeute: 0,25 g (43 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 186-190 °C
C26H24CIN3°2 (M= 445,94) ber.: Molpeak (M+Hf: 446/448 gef: Molpeak (M+Hf: 446/448
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)
Beipiel 4.1:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.1. a. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Zu einer Lösung von 35 g (0,202 mol) 2-Chlor-4-nitro-phenol in 350 ml DMF werden 112 g (0,81 mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 35 g (0,203 mol) (2-Chlor-ethyl)-diethyl-aminhydrochlorid versetzt und drei Stunden bei 80 °C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand auf 1000 ml Wasser gegossen und diese Mischung dreimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 49,6 g (90 % d. Theorie) C12H17CIN2θ3 (M= 272,73) ber.: Molpeak (M+Hf: 273 gef: Molpeak (M+Hf: 273
RrWert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
4.1.b. [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 3.1. b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in Methanol in einer Reaktionszeit von 4,5 Stunden. Ausbeute: 36,12 g (81 ,8 % d. Theorie) C12H19CIN2O (M= 242,75) ber.: Molpeak (M+Hf: 243/245 gef: Molpeak (M+Hf: 243/245
RrWert: 0.36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
4.1.C (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid
Eine Reaktionsmischung aus 0,34 g (1 ,58 mmol) (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure und 0,14 ml (1,9 mmol) Thionylchlorid in 15 ml absolutem Toluol wird drei Stunden bei 70 °C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Toluol aufgenommen und die Lösung bis zur Trockne eingeengt. Dieser Vorgang wird anschließend noch einmal wiederholt und der Rückstand roh weiter umgesetzt.
4.1. d. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amϊd 0,37 g (1 ,58 mmol) (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid werden in 15 ml absolutem Toluol gelöst und unter Eiskühlung mit 0,77 g (3,16 mmol) [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]- diethyl-amin, gelöst in 10 ml absolutem Toluol, versetzt und vier Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss wird die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester und verdünnter wässriger Ammoniaklösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol= 9:1). Das erhaltene Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuumtrockenschrank bei 50 °C getrocknet.
Ausbeute: 0,21 g (30,2 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 98-100°C C21H21CI3N2°2 ( = 439,77) ber.: Molpeak (M+Hf: 439/441/443 gef: Molpeak (M+Hf: 439/441/443
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Beipiel 4.2: 3-(2-Chior-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyI]- amid
4.2.a. (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäurechlorid
Hergestellt analog Beispiel 4.1.c aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure. Die Verbindung wird roh weiter umgesetzt.
4.2.b. 3-(2-ChIor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 4.1.d aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäurechlorid und
[2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,26 g (27,5 % d. Theorie)
C22H21CI2F3N2O2 (M= 473,32) ber.: Molpeak (M+Hf: 473/475 gef: Molpeak (M+Hf: 473/475
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
Beipiel 4.3:
3-Pyridin-2-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
4.3.a. Pyridin-2-yl-propinsäure
Zu einer Lösung von 1 g (9,7 mmol) 2-Ethinylpyridin in 30 ml absolutem THF werden bei -10 °C 6,3 ml n-Butyllithiumlösung (1,6 M in Hexan) zugetropft und 30 Minuten gerührt. Bei -78 °C wird portionsweise Trockeneis zugesetzt und man lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa einer Stunde wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand unter Eiskühlungin 10 ml 1N Salzsäure aufgenommen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diethylether gespült und im Vakuumtrockenschrank bei 70
°C getrocknet.
Ausbeute: 0,6 g (42 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 130°C
C8H5NO2 (M= 147,13) ber.: Molpeak (M+Hf: 148 gef: Molpeak (M+Hf: 148
4.3.b. 3-Pyridin-2-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus Pyridin-2-yl-propinsäure und [2-(2-Chlor-4-amino- phenoxy)-ethyl]-d iethyl-amin .
Ausbeute: 0,37 g (53,3 % d. Theorie)
C20 22CIN3°2 X CI (M= 408,33) ber.: Molpeak (M+Hf: 372/374 gef: Molpeak (M+Hf: 372/374
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Beipiel 4.4:
3-Biphenyl-4-yI-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.4.a. 3-BiphenyI-4-yl-2,3-dibrom-propancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 3.4.a aus 3-Biphenyl-4-yl-acrylsäure.
Ausbeute: 5 g (91,2 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 200-203°C c15Hl2Br2Ö2 (M= 384.07)
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 90:10:1)
4.4.b. Biphenyl-4-yl-propinsäure
Hergestellt analog Beispiel 3.4.b aus 3-Biphenyl-4-yl-2,3-dibrom-propancarbonsäure.
Ausbeute: 2,8 g (96,8 % d. Theorie) C15H10O2 (M= 222,24)
Schmelzpunkt: 170°C ber.: Molpeak (M+Hf: 223 gef: Molpeak (M+Hf: 223
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 90:10:1)
4.4.c. Biphenyl-4-yl-propinsäurechlorid
Hergestellt analog Beispiel 4.1. c aus Biphenyl-4-yl-propinsäure. Die Verbindung wird roh weiter umgesetzt.
4.4.d. 3-Biphenyl-4-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 4.1.d aus Biphenyl-4-yl-propinsäurechlorid und [2-(2-Chlor-4- amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin. Ausbeute: 0,28 g (31 ,3 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 105-108°C C27H27CIN2O2 (M= 446,98) ber.: Molpeak (M+Hf: 447/449 gef: Molpeak (M+Hf: 447/449
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Beipiel 4.5:
3-(2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid
4.5.a. Triphenyl-(2,4,6-trichlor-phenylethynyl)-silan
In einer Argonatmosphäre werden 9 g (34,6 mmol) 1-Brom-2,4,6-trichlorbenzol, 9,8 g (34,45 mmol) Triphenylsilylacetylen und 15 ml Triethylamin in 100 ml absolutem Dioxan gelöst und bei 90 °C mit 0,2 g (1 ,04 mmol) Kupfer(l)iodid und 1 ,2 g (1 ,04 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt und 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Toluol= 5:1). Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert und im Vakuumtrockenschrank bei 70 °C getrocknet. Ausbeute: 6,9 g (43 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 115-120°C C26Hi7CI3Si (M= 463,87) ber.: Molpeak (M+Hf: 463/465/467/469 gef: Molpeak (M+Hf: 463/465/467/469 RrWert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/ Toluol= 4:1)
4.5. b. 1,3,5-Trichlor-2-ethinyl-benzol
Eine Reaktionsmischung aus 5 g (10,8 mmol) Triphenyl-(2,4,6-trichIor-phenyIethynyl)-silan und 4,2 g (16,2 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid in 50 ml absolutem THF wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt, Der Rückstand wird in Diethylether und Wasser aufgenommen und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Toluol= 9:1). Ausbeute: 0,46 g (20,7 % d. Theorie) RrWert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/ Toluol= 9:1)
4.5.c. (2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure
Hergestellt analog Beispiel 4.3.a aus Triphenyl-(2,4,6-trichlor-phenyIethynyl)-silan und
Trockeneis.
Ausbeute: 3,3 g (77,7 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 170-175°C C9H3CI3O2 (M= 249,48) ber.: Molpeak (M+Hf: 249/251/253 gef.: Molpeak (M+Hf: 249/251/253
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 50:10:1)
4.5.d. 3-(2,4,6-Trichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4,6-Trichlor-phenyI)-propinsäure und [2-(2-Chlor-4- amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,72 g (82,9 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 188-191 °C C2ιH2θCi4N2θ2 X HCI (M= 510,67) ber.: Molpeak (M+Hf: 473/475/477/479/481 gef: Molpeak (M+Hf: 473/475/477/479/481 RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 90:10:0,1)
Beipiel 4.6:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid
4.6.a. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin Zu einer Lösung von 5,3 g (30 mmol) 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol und 4,3 g (33 mmol) 3- Diethylaminopropan-1-ol in 50 ml DMF werden bei 0 °C 1,6 g (33 mmol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) zugesetzt und zwei Stunden gerührt. Im Anschluss wird auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 9:1:0,1). Ausbeute: 8 g (93 % d. Theorie) C-13H19CIN2O3 (M= 286,76)
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:0,1)
4.6.b. [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 3.1. b aus [2-(2-Chior-4-nitro-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin in
Methanol in einer Reaktionszeit von 8 Stunden.
Ausbeute: 6,7 g (93,5 % d. Theorie) C-| 3H21 CIN2O (M= 256,77) ber.: Molpeak (M+Hf: 257/259 gef: Molpeak (M+Hf: 257/259
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)
4.6.C. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-propoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 3.4.c aus [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin und
(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure
Ausbeute: 0,62 g (84,3 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 180-185°C
C22H23CI3N2°2 HCI(M= 490,26) ber.: Molpeak (M+Hf: 453/455/457/459 gef: Molpeak (M+Hf: 453/455/457/459
RrWert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)
Beipiel 4.7:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid
4.7.a. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid und [2-(2-
Methoxy-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,25 g (31,2 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 205-207°C
C22H24CI2N2O3 X HCI (M= 471,81) ber.: Molpeak (M+Hf: 435/437/439 gef.: Molpeak (M+Hf: 435/437/439
RrWert: 0.6 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1)
Beipiel 4.8:
3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.8.a. [2-(3-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 4.1. a aus 3-ChIor-4-nitro-phenol und (2-Chlor-ethyl)-diethyl- aminhydrochlorid.
Ausbeute: 1 ,25 g (79,5 % d. Theorie)
C-12H-I 7CIN2O3 (M= 272,73) ber.: Molpeak (M+Hf: 273/275 gef: Molpeak (M+Hf: 273/275
RrWert: 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
4.8.b. [2-(3-Chlor-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 3.1. b aus [2-(3-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin in Essigsäureethylester. Ausbeute: 1 ,05 g (95,4 % d. Theorie) C<| 2H-j 9CIN2O (M= 242,75) ber.: Molpeak (M+Hf: 243/245 gef: Molpeak (M+Hf: 243/245
RrWert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 90:10)
4.8. c. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäurechlorid und [2-(3-Chlor-
4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,53 g (65,5 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 128-130°C C21 H21 CI3N2O2 X HCI(M= 476,23) ber.: Molpeak (M+Hf: 439/441 /443 gef: Molpeak (M+Hf: 439/441/443
RrWert: 0.7 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 50:10:0,1 )
Beipiel 4.9:
3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 W-indol-5-yl]-amid
4.9.a. 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol
Eine Reaktionsmischung aus 16,22 g (0,1 mol) 5-Nitroindol, 35 g (0,205 mol) 1-(2-Chlor- ethyI)-pyrrolidin-hydrochlorid und 51 g (0,369 mol) Kaliumcarbonat in 500 ml DMF wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 25 g (96,3 % d. Theorie) C1 H17N3θ2 (M= 259,31) ber.: Molpeak (M+Hf: 260 gef.: Molpeak (M+Hf: 260
RrWert: 0.65 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
4.9.b. 5-Amino-1-(2-pyrroIidin-1-yl-ethyl)-1H-indol Hergestellt analog Beispiel 3.1. b aus 5-Nitro-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol in THF als Solvens.
Ausbeute: 0,83 g (93,9 % d. Theorie) ber.: Molpeak (M+Hf: 230 gef: Molpeak (M+Hf: 230 RrWert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
4.9.c. 3-(4-Chlor-phenyl)-propincarbonsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1/-/-indol-5-yl]-amid Hergestellt analog Beispiel 3.1. e aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1r-indol und (4- Chlor-phenyl)-propinsäure in THF als Lösungsmittel. Ausbeute: 186 mg (47,5 % d. Theorie) C23H22CIN3O (M= 391,90)
Schmelzpunkt: 135-144°C ber.: Molpeak (M+Hf: 393/394 gef.: Molpeak (M+Hf: 393/394
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 6.1:
Λ/-(4'-Methoxy-biphenyI-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-propionamid
Eine Reaktionsmischung aus 60 mg (0,14 mmol) (E)-/V-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4- pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyI)-acrylamid und 10 mg Raney-Nickel in 30 ml Methanol wird vier Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 56 mg (93,2% d. Theorie) Schmelzpunkt: 185-188 °C C27H3θN2θ2 (M= 414,55) ber.: Molpeak (M+Hf: 415 gef: Molpeak (M+Hf: 415
RrWert: 0.29 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 6.2:
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-propionamid
Eine Reaktionsmischung aus 80 mg (0,18 mmol) (E)-Λ/-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4- methyl-piperidin-1 -ylmethyl)-phenyl]-acrylamid und 20 mg Raney-Nickel in 15 ml
Essigsäureethylester und 15 ml Methanol wird eine Stunde bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat bis zur Trockne eingedampft und mit
Diisopropylether verrührt.
Ausbeute: 40 mg (49,7 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 150-151 °C c28H3lCIN2O (M= 447,02) ber.: Molpeak (M+Hf: 447/449 gef: Molpeak (M+Hf: 447/449
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 10:1) Analog Beispiel 6.2. werden folgende Verbindungen hergestellt: RrWert: A, B wie zuvor angegeben
C= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20/1/0,1) Beipiel 6.12:
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-methyl}-phenyl)- propionamid
Eine Reaktionsmischung aus 60 mg (0,13 mmol) (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-
(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-methyl}-phenyl)-acrylamid und 20 mg Raney-Nickel in 10 ml
N,N-Dimethylformamid wird drei Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
20/1/0,1)
Ausbeute: 22 mg (29 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 167-173 °C
C28H31 CIN2O2 (M= 463,01 ) ber.: Molpeak (M+Hf: 463/65 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 463/65 (CI)
Analog Beispiel 6.12. werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 6.29
N-(4'Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(R)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yImethyl)-phenyl]-propionamid
Eine Reaktionsmischung aus 40 mg (0,09 mmol) 3-[4-((R)-3-Hydroxy-pyrroIidin-1-ylmethyl)- phenyl]-propinsäure(4'-chlor-biphenyl-4-yl)amid und 10 mg Raney-Nickel in 10 ml N,N-
Dimethylformamid wird drei Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 15/1/0,1)
Ausbeute: 20 mg (50 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 169-170 °C
C26H27CIN2O2 (M= 434,96) ber.: Molpeak (M+Hf: 435/37 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 435/37 (CI)
Analog Beispiel 6.29. werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 6.32:
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-methyl]-phenyl}- propionamid
6.32.a Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionamid
Zu einer Reaktionsmischung von 7,5 g (42,81 mmol) 4-Cyano-phenylpropionsäure in 150 ml N,N-Dimethylformamid werden 6 ml (43,04 mmol) Triethylamin und 13,73 g (42,75 mmol) TBTU zugefügt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend werden weitere 6 ml (43,04 mmol) Triethylamin und 8,72 g (42,83 mmol) 4kChlor-biphenyl-4-ylamin zugesetzt und 24 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit viel Wasser versetzt und das ausgefallene A/-(4'-Chlor-biphenyl- 4-yl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionamid wird abgesaugt, mit Wasser und zuletzt mit Diisopropylether gewaschen. Der gelbe Feststoff wird bei 50°C und 20 mbar im Vakuumtrockenschrank 6 h getrocknet. Ausbeute: 14,22 g (92 % d. Theorie) c22H17CIN2O (M= 360,84) ber.: Molpeak (M+Hf: 361/63 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 361/63 (CI)
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
6.32.b Λ/-(4'-Chlor-biphenyI-4-yI)-3-(4-formyl-phenyl)-propionamid
Zu einer Reaktionsmischung von 3 g wasserfeuchtem Raney-Nickel und 14,22 g (39,41 mmol) A/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionamid werden 100 ml Ameisensäure gegeben und 20 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat mit viel Wasser verdünnt. Das ausgefallene Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4- yl)-3-(4-formyl-phenyl)-propionamid wird abgesaugt und in Essigsäureethylester gelöst. Die orgaische Phase wird zunächst mit 2 molarer Natronlauge, dann mit Wasser und zum Schluß mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und vom Solvens abrotiert. Ausbeute: 11 ,7 g (57 % d. Theorie) c22H1δCINO2 (M= 363,84) ber.: Molpeak (M+Hf: 364/66 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 364/66 (CI)
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1:1) 6.32.c /V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-propionamid Zu einer Reaktionslösung von 11 ,7 g (22,51 mmol) Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl- phenylfpropionamid in 200 ml Tetrahydrofuran werden zunächst 8 ml Eisessig gegeben und anschließend 15,1 g ( 67,53 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugefügt und 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf viel Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Dieser wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. (Eluens: Dichlormethan/Aceton 15/1 bis 10/1) Ausbeute: 5,46 g (66 % d. Theorie) C22H20CIN°2 ( = 365,85) ber.: Molpeak (M+Hf: 366/68 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 366/68 (CI)
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/Aceton = 10:1)
6.32.d Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-propionamid
Zu einer Lösung von 2 g (5,47 mmol) Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)- propionamid und 1,56 ml (11,2 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,43 ml (5,6 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropylether gerührt und abgesaugt. Ausbeute: 1 ,45 g (69 % d. Theorie) C22Hi9CI2NO (M= 384,3) ber.: Molpeak (M+H)+: 384/86/88 (CI2) gef: Molpeak (M+H)+: 384/86/88 (CI2) RrWert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Ethanol = 50:1)
6.32.e/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-methyl]-phenyl}- propionamid
Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) A/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl- phenylfpropionamid, 18 mg (0,15 mmol) Methylpyridin-4-ylmethylamin und 41 mg (0,3 mmol)
Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die
Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diisopropylether verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 52 mg (87 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 102°C
C29H28CIN3° (M= 470,01) ber.: Molpeak (M+H)+: 470/72(CI) gef: Molpeak (M+H)+: 470/72(CI)
Analog Beispiel 6.32.e werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 6.38.
3-[4-(Benzylamino-methyl)-phenyl]-/V-(4'-ChIor-biphenyl-4-yl)-propionamid
Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) -(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-chIormethyI- phenyl)-propionamid, 16 mg (0,15 mmol) Benzylamin und 41 mg (0,3 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diisopropylether verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 30/1/0,1) Ausbeute: 23 mg (40 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 176°C C29H27CIN2O (M= 454,99) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/57(CI) gef: Molpeak (M+H)+: 455/57(CI)
Analog Beispiel 6.38 werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20:1 :0,1 )
Beispiel 6.43.
Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cycloprpylaminomethyl-phenyl)-propionamid Trifluoracetat
Eine Reaktionsmischung aus 70 mg (0,18 mmol) Λ -(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl- phenylfpropionamid, 16 mg (0,15 mmol) Cyclopropylamin und 41 mg (0,3 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton wurden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diisopropylether verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 30/1/0,1) und anschließend durch Säulenchromatographie an RP-18 (Eluens: Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril + 0,1 % Trifluoressigsäure 100/0 bis 50/50 ) Ausbeute: 24 mg (36 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 208°C C25H25CIN2O* C2HF3O2 (M= 518,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 405/07(CI) gef: Molpeak (M+H)+: 405/07(Cl)
Analog Beispiel 6.43 wurde folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel: 6.45
3-[4-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyl]-Λ/-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)-Λ/-methyl-propionamid
Hergestellt analog Beispiel 6.29 aus 3-[4-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyi]- propinsäure(4'-chlor-biphenyl-4-yl)methyl-amid
Ausbeute: 43 mg (86 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 119°C C32H37CIN2O (M= 501 ,10) ber.: Molpeak (M+H)+: 501/07(CI) gef: Molpeak (M+H)+: 501/03(CI)
Analog Beispiel 6.2 werden folgende Verbindungen hergestellt: R
Beispiel R.,R2N-X L,
Beispiel 6.217: 2-(4-Morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-cyciopropancarbonsäure (4'-chlor-biphenyl-4-yl)-amid
Herstellung von Diazomethan: 0,15 g (1,48 mmol) N-Nitroso-N-methylurea werden unter manuellem Schütteln zu 10 ml Diethylether, unterschichtet mit 3 ml 40%iger Kaliumhydroxidlösung, bei 5 bis 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zehn Minuten stehen gelassen und anschließend wird die gelbe Etherlösung abdekantiert und über Kaliumhydroxid getrocknet. Die hergestellte gelbe Diazomethanlösung wird zu einer Suspension von 80 mg (0,19 mmol) (E)-A-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-acrylamid (Herstellung siehe 6.4) und 202 mg (0,001 mmol) Palladium(ll)acetat in 20 ml Diethylether bei 0°C langsam zugetropft. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde 30 min nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch noch zweimal mit der doppelten Menge einer Diazomethanlösung vesetzt. Nach beendeter Reaktion werden 10 ml Eisessig zu der Suspension getropft und mehrmals mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert . Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 30:1:0,1) Ausbeute: 32 mg (82,6 % d. Theorie) C27H27CIN2O2 (M= 446,97) Schmelzpunkt: 187-188°C ber.: Molpeak (M+Hf: 447/449 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 447/449 (CI)
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1)
Beipiel 7.1:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-piperidin-1-yl-chinolin-6-yl)-amid
7.1.a. 6-Amino-2-piperidin-2-yl-chinolin Hergestellt analog 3.1.b aus 6-Nitro-2-piperidin-2-yl-chinolin. Ausbeute: 0,79 g (59,6% der Theorie) C14H17N3 (M= 227,31) ber.: Molpeak (M+Hf: 228 gef: Molpeak (M+Hf: 228
RrWert: 0,37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 19:1)
7.1.b. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-piperidin-1-yl-chinolin-6-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 6- Amino-2-piperidin-2-yl-chinolin. Ausbeute: 170 mg (37,1 % der Theorie) Schmelzpunkt: 176-179 °C C24H.19CIF3N3O (M= 457,88) ber.: Molpeak (M+Hf: 456/458 gef: Molpeak (M+Hf: 456/458
RrWert: 0,62 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)
Beipiel 7.2:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-isopropylamino-chinolin-6-yl)-amid
7.2.a. lsopropyl-(6-nitro-chinolin-2-yI)-amin
Zu einer Lösung aus 1 ,25 g (5,99 mmol) 2-Chlor-6-nitro-chinolin in 50 ml Ethanol werden 2,55 ml (29,96 mmol) Isopropylamin gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in der Mikrowelle zwei Stunden auf 65 °C erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand in 20 ml DMF aufgenommen, mit 2,55 ml (29,96 mmol) Isopropylamin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens anschließend entfernt.
Ausbeute: 0,75 g (54,1% der Theorie)
C12H13N3O2 (M= 221 ,25) ber.: Molpeak (M+Hf: 232 gef: Molpeak (M+Hf: 232
RrWert: 0,48 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
7.2.b. Λ/ -lsopropyl-chinolin-2,6-diamin
Hergestellt analog 3.1. b aus lsopropyl-(6-nitro-chinoIin-2-yl)-amin.
Ausbeute: 0,51 g (78,1 % der Theorie)
C12H15N3 (M= 201,27) ber.: Molpeak (M+Hf: 202 gef: Molpeak (M+Hf: 202
RrWert: 0,25 (Kieseigel, Dichlormethan/Methanol 19:1)
7.2.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-isopropylamino-chinolin-6-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure und /V2- lsopropyl-chinolin-2,6-diamin.
Ausbeute: 140 mg (46,3 % der Theorie) Schmelzpunkt: 57-60 °C C22H17CIF3N3O (M= 431 ,84) ber.: Molpeak (M+Hf: 432/434 gef: Molpeak (M+Hf: 432/434 RrWert: 0,49 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
Analog Beispiel 7.1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
7.22 .
-CI -CF3 -Me
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.
MCH-1 Rezeptorbindungstest
Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen
Spezies: Human
Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte
Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 bis 120 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125l- MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellemters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard). Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle. Standard:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem
IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)
Spezies: Human
Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen
Resultate: 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M)
2. Messung: pKB Wert
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO)
HEPES Puffer (1M) (GIBCO)
Pluronic F-127 (Molecular Probes)
Fluo-4 (Molecular Probes)
Probeneeid (Sigma)
MCH (Bachern)
Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei)
DMSO (Serva)
Ham's F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-Glutamine (GIBCO)
Hygromycin B (GIBCO)
PENStrep (BioWhittaker)
Zeocin (invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.
Datenanalyse:
1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10'6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.
2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.
Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC5orrest$ubstanz+MCH)/ Cδo( CH) -1 ) "IC J C(τestsubstanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"5 M, insbesondere von 10"9 bis 10"6 M, erhalten. Folgende IC5O Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff 'Wirkstoff auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mq
71.0 mg Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel B
Inhalationslösunα für Respimat® mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel C
Inhalationslösunq für Vernebler mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel D
Treibqas-Dosieraerosol mit 1 mq Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel E
Nasalsprav mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes
Behältnis abgefüllt.
Beispiel F
Iniektionslösunq mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel G
Iniektionslösunq mit 100 mq Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4'2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel H Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel I Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel J
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen. Beispiel K
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel L
Iniektionslösung mit 10 mq Wirksubstanz pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.
Beipiel 4.10:
3-(4-Chlor-phenyl)-propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-indol und (2,4-
Dichlor-phenyl)-propinsäure in THF als Lösungsmittel.
Ausbeute: 133 mg (31,2 % d. Theorie)
C23H21CI2N3° ( = 426,34)
Schmelzpunkt: 127-129°C ber.: Molpeak (M+H)+: 426/428/430 gef: Molpeak (M+Hf: 426/428/430
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Beipiel 4.11:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1r-indol-5-yl]-amid
4.11.a. (2-Chlor-4~trifluormethyl-phenyl)-propinsäureethylester Eine Reaktionsmischung aus 0,556 ml (5,42 mmol) Propinsäureethylester, 875 mg (2,8 mmol) 3-Chlor-4-iod-benzotrifluorid, 214 mg (0,3 mmol) Bistriphenylphosphinpalladiumdichiorid, 57,1 mg (0,3 mmol) Kupfer(l)iodid und 1 ,17 g (3,6 mmol) Cäsiumcarbonat in 50 ml THF wird entgast und in einer Argonatrnosphäre 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 0,65 g (43,3 % d. Theorie) Ci2H8CIF3O2 (M= 276,64) ber.: Molpeak (M+H) +: 277/279 gef: Molpeak (M+Hf: 277/279
4.11.b. (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure
0,65 g (1 ,175 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäureethylester werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml 2M Natronlauge versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2 mM M Salzsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird dreimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 0,14 g (48 % d. Theorie) C-ιoH4CIF3O2 (M= 248,59) ber.: Molpeak (M-H)": 247/249 gef: Molpeak (M-H)": 247/249
RrWert: 0.09 (Kieselgel, Petrolether/EssigsäureethyIester= 4:1)
4.11.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propincarbonsäure-[1 -(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-1 H- indol-5-yl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 5-Amino-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1 H-indol und (2-Chlor- 4-trifluorphenyl)-propinsäure. Ausbeute: 160 mg (66,5 % d. Theorie) C24H21CIF3N3O (M= 459,90)
Schmelzpunkt: 200-205°C ber.: Molpeak (M+Hf: 460/462 gef: Molpeak (M+H)"": 460/462
RrWert: 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol= 90:10:)
Beipiel 4.12: 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzooxazol-5-yl]-amid
4.12.a. 5-Nitro-2-vinyl-benzoxazoI
Eine Reaktionsmischung aus 1,54 g (10 mmol) 2-Amino-4-nitrophenol, 1 ,36 g (10 mmol) 3-
Chlorpropionsäureethylester und 20 g Polyphosphorsäure wird zwei Stunden bei 170°C gerührt. Im Anschluss wird der Ansatz durch Zugabe von gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung bei Raumtemperatur neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriurnsulfat getrocknet. Die
Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol
= 20:1).
Ausbeute: 0,3 g (15,8 % d. Theorie)
CgH6N2O3 (M= 190,16) ber.: Molpeak (M+Hf: 191 gef: Molpeak (M+Hf: 191
RrWert: 0.8 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
4.12.b. 5-Nitro-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol
Eine Lösung von.1 g (5,25 mmol) 5-Nitro-2-vinyl-benzoxazoI und 0,66 ml (8 mmol) Pyrrolidin in 8 ml Ethanol wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss wird die Reaktionslösung eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1). Ausbeute: 0,74 g (53,9 % d. Theorie) C13H15N3θ3 (M= 261,28) ber.: Molpeak (M+Hf: 262 gef: Molpeak (M+Hf: 262
RrWert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1 )
4.12.c. 5-Amino-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-benzoxazol
Eine Reaktionsmischung aus 0,74 g (2,83 mmol) 5-Nitro-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzoxazol und 0,1 g Palladium (auf Aktivkohle 10%ig) in 20 ml Ethanol wird drei Stunden bei 3 bar und
20°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 0,6 g (91 ,6 % d. Theorie)
C13H17N3O (M= 231,30) ber.: Molpeak (M+Hf: 232 gef.: Molpeak (M+Hf: 232
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 20:1:0,1 ) 4.12.d. 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propinsäure-[2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-benzooxazol-5-yl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 3.1.e aus 5-Amino-2-(2-pyrrolidin-1-yI-ethyl)-benzoxazol und (2,4-Dlchlorphenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 43 mg (33,1 % d. Theorie)
C22H19CI2N3O2 (M= 428,32)
Schmelzpunkt: 130°C ber.: Molpeak (M+Hf: 428/430/432 gef: Molpeak (M+Hf: 428/430/432
C13H17N3O (M= 231,30) ber.: Molpeak (M+Hf: 232 gef: Molpeak (M+Hf: 232
RrWert: 0.21 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0,1)
Beispiel: 4.133-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl- benzoxazol-5-yl)-amid
4.13.a 2-Chlormethyl-5-nitro-benzoxazol
Zu einer Lösung von 12 g (77,86 mmol) 2-Amino-4-nitrophenol in 110 ml Ethanol werden 10,5 ml (77,87 mmol) 2-Chlororthoessigsäure zugegeben und alles zusammen 3 h bei 80 °C gekocht. Danach wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit Wasser nachgewaschen. Das Produkt wird bei
80°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 14,2 g (86 % d. Theorie)
C8H5CIN2O3 (M= 212,59) ber.: Molpeak (M+Hf: 213/215 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 213/215 (CI)
4.13.b. 5-Nitro-2-pyrroIidin-1-ylmethyl-benzoxazol
Eine Reaktionsmischung aus 3 g (14,11 mmol) 2-Chlormethyl-5-nitro-benzoxazol, 1,5 ml (17,97 mmol) Pyrrolidin und 3,9 g (28,22 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid wird 4 h bei 50 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diisopropylether überschichtet. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird abgesaugt, nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60 °C getrocknet. Ausbeute: 1,8 g (52 % d. Theorie) ber.: Molpeak (M+Hf: 248 gef: Molpeak (M+Hf: 248
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
4.13.C. 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol-5-ylamin
Hergestellt analog Beispiel 4.12.C aus 5-Nitro-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol.
Ausbeute: 1,1 g (70 % d. Theorie)
C12Hi5N3O (M= 217,27) ber.: Molpeak (M+Hf: 218 gef: Molpeak (M+Hf: 218
RrWert: 0.6 (Aluminiumoxid, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
4.13.d. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure (2-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol-5- ylfamid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 0,2 g (0,92 mmol) 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoxazol-5- ylamin und 0,2 g (0,8 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 290 mg (81 % d. Theorie)
C22H17 CIF3N3O2 (M= 447,84)
Schmelzpunkt: 218-223 °C ber.: Molpeak (M+H) +: 448/450 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 448/450 (CI)
RrWert: 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)
Beipiel 4.14
3-(2-Chlor-4-trifiuormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-ethoxycarbonyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyrj-amid
4.14.a. 2-(2-Diethylamino-ethoxy)-5-nitro-benzoesäure-ethylester 1 ,06 g (5,00 mmol) 2-Fluor-5-nitro-benzoesäureethylester und 0,58 ml (5,00 mmol) 2- Diethylaminoethanol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0 °C 0,36 g (7,45 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig) zugegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten bei 0 °C gerührt, auf Eiswasser gegossen und schließlich dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester 4.1 als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 0,30 g (19 % der Theorie) C15H22 2θ5 (M= 310,35) ber.: Molpeak (M+Hf: 311 gef: Molpeak (M+Hf: 311 RrWert: 0, 1 (Kieselgel, Petrolether/Essigester 4: 1 )
4.14.b.5-Amino-2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 0,30 g 2-(2-Diethylamino-ethoxy)-5-nitro-benzoesäure- ethylester in Essigsäureethylester. Ausbeute: 0,27 g (100 % der Theorie) C15H24N2θ3 (M= 280,37) ber.: Molpeak (M+Hf: 281 gef: Molpeak (M+Hf: 281
RrWert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 39:1:0,1)
4.14.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-ethoxycarbonyl-4-(2-diethylamino- ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 120 mg (0,44 mmol) 5-Amino-2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzoesäure- ethylester. Ausbeute: 44 mg (22 % der Theorie)
C25H26CIF3N2O4 (M= 510,94) ber.: Molpeak (M+Hf: 511/513 gef: Molpeak (M+Hf: 511/513
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.15
3-(2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid
4.15.a. [2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin
Hergestellt analog Vorschrift 4.13.a. ausgehend von 0,66 g (2,00 mmol) 2-Brom-1-fluor-4- nitro-benzol und 0,40 ml (3,00 mmol) 2-Diethylamino-ethanol.
Ausbeute: 0,95 g (100 % der Theorie)
C12H17BrN2O3 (M= 317,185) ber.: Molpeak (M+Hf: 317/319 gef: Molpeak (M+Hf: 317/319
RrWert: 0,50 (Kieselgel, Dichlormethan /Methanol 9:1).
4.15.b. 3-Brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin
Hergestellt analog Beispiel 3.1. b. aus 1,10 g (3,47 mmol) [2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]- diethyl-amin in Essigsäureethylester.
Ausbeute: 0,58 g (58 % der Theorie)
C 2H19BrN2θ (M= 287,202) ber.: Molpeak (M+Hf: 287/289 gef: Molpeak (M+Hf: 287/289
RrWert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan /Methanol 9:1).
4.15.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 450 mg (1,80 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 550 mg (1,92 mmol) 3-Brom-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenylamin.
Ausbeute: 370 mg (40 % der Theorie)
C22H2lBrCIF3N2θ2 (M= 517,77) ber.: Molpeak (M+Hf: 517/519/521 gef: Molpeak (M+Hf: 517/519/521
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)
Beispiel 4.16 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-amid
4.16.a. 4-[2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholin
Zu einer Lösung von 0,3 g (1,27 mmol) 3-Brom-4-Chlor-nitrobenzol und 0,15 ml (1 ,27 mmol) in 20 ml Dimethylformamid werden bei 0°C unter Argonatmosphäre 92 mg (1,9 mmol) Natriumhydrid (55%ig) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C zwei Stunden nachgerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird drei Mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 19:1) Ausbeute: 230 mg (55 % der Theorie) C 2H15BrN2θ4 (M= 331,16) ber.: Molpeak (M+Hf: 331/333 (Br) gef: Molpeak (M+Hf: 331/333 (Br)
4.16.b. 3-Brom-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamin Eine Reaktionsmischung aus 220 mg (0,66 mmol) 4-[2-(2-Brom-4-nitro-phenoxy)-ethyl]- morpholin und 100 mg Raney-Nickel in 50 ml Essigsäureethylester wird bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Die
Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Eluens:
Petrrolether/Essigsäureethylester 1:1). Ausbeute: 100 mg (50 % der Theorie) c12H17BrN2°2 (M= 301,18) ber.: Molpeak (M+Hf: 301/303 (Br) gef: Molpeak (M+Hf: 301/303 (Br)
4.16.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-brom-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 100 mg ( 0,33 mmol) 3-Brom-4-(2-morpholin-4-yl- ethoxyfphenylamin und 75 mg (0,3 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure.
Ausbeute: 130 mg (82 % d. Theorie)
C22H19 BrCIF3N2O3 (M= 531 ,75) ber.: Molpeak (M+Hf: 529/531/533 (Br, CI) gef: Molpeak (M+Hf: 529/531/533 (Br, CI)
RrWert: 0.33 (Aluminumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1) Beipiel 4.17
3-(2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid
4.17.a. N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]-acetamid Zu einer Lösung von 1 ,52 g (6,07 mmol) N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-phenyl]-acetamid in 25 mL konz. Schwefelsäure werden bei -10 °C portionsweise 0.74 g (7.29 mmol) Kaliumnitrat zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei -10 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch aus Eis und konzentriertem wässrigen Ammoniak gegossen und die wässrige
Phase mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1,8 g (100 % der Theorie)
C14H21N3O4(M= 295,34) ber.: Molpeak (M+Hf: 296 gef: Molpeak (M+Hf: 296
RrWert: 0,50 (Alox, Dichlormethan/Methanol 39:1).
4.17.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenylamin
Eine Lösung von 1 ,85 g (6.26 mmol) N-[4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenyl]-acetamid in halbkonzentrierter wässriger Salzsäure wird 2 Stunden bei 100 °C gerührt, auf
Raumtemperatur gekühlt, mit Eis und konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gestellt und die wässrige Phase mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 1 ,38 g (87% der Theorie)
C12H19N3O3 (M= 253,30) ber.: Molpeak (M+Hf: 254 gef: Molpeak (M+Hf: 254 RrWert: 0,68 (Alox, Dichlormethan/Methanol 39:1). 4.17.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 450 mg (1,80 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)- propinsäure und 500 mg (1,98 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-nitro-phenylamin.
Ausbeute: 590 mg (68 % der Theorie)
C22H21CIF3N3O4 (M= 483,87) ber.: Molpeak (M+Hf: 484/486 gef: Molpeak (M+Hf: 484/486
RrWert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.18:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(3-diethyIamino-propoxy)-phenyl]- amid-formiat
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 110 mg (0,44 mmol) [2-(2-Chlor-4-amino-phenoxy)-propyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 49 mg (25 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 112-116 °C
C23H22CI2F3N2O2 CH2O2 (M= 533,37) ber.: Molpeak (M+Hf: 487/489/491 gef: Molpeak (M+Hf: 487/489/491
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.19:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- methyl-amid
4.19.a. [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester
Hergestellt analog Vorschrift 3.1. c. ausgehend von 3,00 g (12,4 mmol) 3-Chlor-4-(2- diethylamino-ethoxyfphenylamin und 2,97 g (13,6 mmol) Di-tert-butyl-pyrocarbonat in
Dichlormethan.
Ausbeute: 2,85 g (67 % der Theorie)
C17H27CIN2O3(M= 342,86) ber.: Molpeak (M+Hf: 343/345 gef: Molpeak (M+Hf: 343/345
4.19.b. [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamin
Hergestellt analog Beispiel 3.1. d. aus 2,85 g (8,31 mmol) [3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-carbaminsäure-tert.butyl-ester mit 10,63 ml (24,9 mmol) 10-prozentiger
Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 0,72 g (34 % der Theorie)
C13H2iCIN2O (M= 256,77) ber.: Molpeak (M+Hf: 257/259 gef: Molpeak (M+Hf: 257/259
RrWert: 0,80 (Kieselgel, Ethylacetat/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1).
4.19.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-methylamid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 99 mg (0,40 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 110 mg (0,44 mmol) [3-Chlor~4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-methylamin.
Ausbeute: 54 mg (28 % der Theorie) Schmelzpunkt: 97-100 °C
C23H23CI2F3N2O2 (M= 487,35) ber.: Molpeak (M+Hf: 487/489/491 gef: Molpeak (M+Hf: 487/489/491
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1) Beipiel 4.20:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-diethylamino-ethoxy)- phenyl]-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 79 mg (0,33 mmol) [2-(2-Methoxy-4-amino-phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin. Ausbeute: 14 mg (10 % der Theorie) C23H24CIF3N2O3 (M= 468,90) ber.: Molpeak (M+Hf: 469/471 gef: Molpeak (M+Hf: 469/471
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.21: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid
4.21.a. Diethyl-[2-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin Zu einer Lösung von 2,70 g (17,4 mmol) 2-Fluor-5-nitro-toluol und 2,54 ml (19,2 mmol) 2- Diethylaminoethanol in 50 mL DMF werden unter Argonatmosphäre bei 0 °C 0,92 g (19,2 mmol) Natriumhydrid (50-prozentig in Öl) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei 0 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Anschließend wird durch Kieselgel- Säulenchromatographie mit Dichlormethan/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt. Ausbeute: 3,1 g (71% der Theorie) C13H20N2O3 (M= 252,31) ber.: Molpeak (M+Hf: 253 gef: Molpeak (M+Hf: 253
RrWert: 0,60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
4.21.b. 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenylamin
3,10 g (12,3 mmol) Diethyl-[2-(2-methyl-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin werden in 250 mL
Essigester gelöst, 0,55 g Raney-Nickel zugegeben und das Gemisch 36 Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 2,70 g (99% der Theorie)
C13H22N2O (M= 222,33) ber.: Molpeak (M+Hf: 223 gef: Molpeak (M+Hf: 223
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
4.21. c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methyl-4-(2-diethylamino-ethoxy)- pheny[]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 75 mg (0,30 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 73 mg (0,33 mmol) 4-(2-Diethylamino-ethoxy)-3-methyl-phenylamin.
Ausbeute: 134 mg (99 % der Theorie)
C23H24CIF3N2O2 (M= 452,90) ber.: Molpeak (M+Hf: 453/455 gef: Molpeak (M+Hf: 453/455
RrWert: 0,40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.22 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-amino-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid
Zu einer Lösung von 250 mg (0,52 mmol) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3- nitro-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid in 50 ml Ethylacetat werden bei
Raumtemperatur 870 mg (10,3 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 1 ,17 g (5,17 mmol) Zinn-(ll)-chlorid-dihydrat gegeben. Das Gemisch wird zwölf Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen setzt man Wasser zu und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige
Phase wird noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung des
Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox (Eluens: Dichlormethan/Methanol
= 39:1).
Ausbeute: 100 mg (43 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 127-130 °C
C22H23CIF3N3O2 (M= 453,89) ber.: Molpeak (M+Hf: 454/456 gef: Molpeak (M+Hf: 454/456
RrWert: 0,60 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 39:1)
Beipiel 4.23:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3- methansulfonylamino-phenyl]-amid
Zu einer Lösung von 0,1 g (0,22 mmol) 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure-[3- amino-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid in 5 ml Pyridin werden bei 0 °C 0,019 ml (0,242 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und drei Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestillert. Der Rückstand wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 101 mg (86,3 % der Theorie) Schmelzpunkt: 57-60 °C c23H25CIF3N3O4S (M= 531,98) ber.: Molpeak (M+Hf: 532/534 gef: Molpeak (M+Hf: 532/534
RrWert: 0,32 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1) Beipiel 4.24:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy- phenyl]-methyl-amid
4.24.a. [4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-carbaminsäuretertiärbutylester Hergestellt analog 3.1.c aus 4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin. Ausbeute: 0,26 g (91,6 % der Theorie) Cι8H3oN2θ4 (M= 338,45) ber.: Molpeak (M+Hf: 339 gef: Molpeak (M+Hf: 339
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
4.24.b. [4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amin Hergestellt analog 3.1. d aus [4-(3-DiethyIamino-propoxy)-3-methoxy-phenyl]- carbaminsäuretertiärbutylester.
Ausbeute: 0,08 g (44,7 % der Theorie)
C 4H24N2θ2 (M= 252,36) ber.: Molpeak (M+Hf: 253 gef: Molpeak (M+Hf: 253
4.24. c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-methoxy- phenyl]-methyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und [4-(3-
Diethylamino-propoxy)-3-methoxy-phenyl]-methyl-amin. Ausbeute: 33 mg (30 % der Theorie) c24H26CIF3N2θ3 (M= 482,93) ber.: Molpeak (M+Hf: 483/485 gef: Molpeak (M+Hf: 483/485
RrWert: 0,43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1) Beipiel 4.25:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenyl]- amid
4.25.a. [Diethyl-[3-(2-fluor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin
Hergestellt analog 4.6.a aus 3,4-Difluor-nitrobenzol und 2-DiethyIaminoethanol.
Ausbeute: 6,94 g (87,4 % der Theorie)
C12H17FN2O3 (M= 256,27) ber.: Molpeak (M+Hf: 257 gef: Molpeak (M+Hf: 257
RrWert: 0,46 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
4.25.b. 4-(3-Diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenylamin
Hergestellt analog 3.1. b aus [Diethyl-[3-(2-fluor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-amin.
Ausbeute: 5,93 g (97,1 % der Theorie)
C 2H1 9FN2θ (M= 226,29) ber.: Molpeak (M+Hf: 229 gef: Molpeak (M+Hf: 227
RrWert: 0,33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
4.25.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[4-(3-diethylamino-ethoxy)-3-fluor- phenyl] -amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 4-(3-
Diethylamino-ethoxy)-3-fluor-phenylamin.
Ausbeute: 0,14 g (33,5 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 85-88 °C C22H2 CIF4N2O2 (M= 456,87) ber.: Molpeak (M+Hf: 455/457 gef: Molpeak (M+Hf: 455/457
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1) Beipiel 4.26:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenyl}-amid
4.26.a. 1-[2-(2-ChIor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin
Eine Reaktionsmischung aus 7,8 g (27,81 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-chlor-4-nitro-benzol und 10,14 ml (84 mmol) 4-Methylpiperidin in 100 ml Dichlormethanwird 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung durch Säulenchromatographie an
400 g Alox Akt. Il-Ill (Eluens: Dichlormethan/MethanoI=49:1) gereinigt.
Ausbeute: 6,9 g (83 % der Theorie)
C-|4H1 9CIN2θ3 (M= 298,77) ber.: Molpeak (M+Hf: 209/301 gef: Molpeak (M+Hf: 209/301
RrWert: 0,48 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)
4.26. b. 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin
Hergestellt analog 3.1.b aus 1-[2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl-piperidin. Ausbeute: 3,66 g (59 % der Theorie) C14H2iClN2O (M= 268,78) ber.: Molpeak (M+Hf: 269/271 gef: Molpeak (M+Hf: 269/271 RrWert: 0,52 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
4.26.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-
Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin.
Ausbeute: 0,33 g (66 % der Theorie) c24H23Cl2F3N2O2 (M= 499,36) ber.: Molpeak (M+Hf: 499/501/503 gef: Molpeak (M+Hf: 499/501/503
RrWert: 0,68 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1) Beipiel 4.27:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethylamino]-phenyl}-amid
4.27.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyI)-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Eine Lösung aus 12,02 g (32,45 mmol) 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-ethylamin in 100 ml DMF wird mit 17,94 g (64,82 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß werden 5,81 g (32,45 mmol) 3-Chlor-4-fluor-nitrobenzol zugesetzt und die Reaktionsmischung 18 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in
Eiswasser gegossen und der kristalline Rückstand abfiltriert.
Ausbeute: 8,85 g (91 ,6 % der Theorie)
C14 20CIN3°2 (M= 297,78) ber.: Molpeak (M+H)+: 298/300 gef: Molpeak (M+Hf: 298/300
4.27.b. 2-Chlor-Λ/1-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-benzol-1,4-diamin
Hergestellt analog 3.1.b aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin.
Ausbeute: 7 g (89,3 % der Theorie)
C-14H22CIN3 (M= 267,80) ber.: Molpeak (M+H)+: 268/270 gef: Molpeak (M+Hf: 268/270
RrWert: 0,6 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
4.27.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)- ethylamino]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure und 2-
Chlor-Λ/1 -[2-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-benzol-1 ,4-diamin. Ausbeute: 0,35 g (70,2 % der Theorie) C24H24CI2F3N3O (M= 498,38) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 gef: Molpeak (M+Hf: 455/457 Beipiel 4.28:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethylamino)- phenyl]-amid-formiat
4.28.a. Λ/'-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-/V,Λ/-diethyl-ethan-1,2-diamin
Hergestellt analog 4.25.a aus N',N -Diethyi-ethan-1 ,2-diamin und 3-Chlor-4-fluor- nitrobenzol.
Ausbeute: 9,2 g (99,1 % der Theorie)
C12H18CIN3O2 ( = 271,74) ber.: Molpeak (M+Hf: 272/274 gef: Molpeak (M+Hf: 272/274
RrWert: 0,72 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
4.28. b. 2-Chlor-Λr -(2-diethylamino-ethyl)-benzol-1 ,4-diamin
Hergestellt analog 3.1. b aus /V-(2-Chlor-4-nitro-phenyI)-Λ/,/V-diethyl-ethan-1,2-diamin. Ausbeute: 6, 15 g (78 % der Theorie) C12H2oCIN3 (M= 241 ,76) ber.: Molpeak (M+Hf: 242/244 gef: Molpeak (M+Hf: 242/244
RrWert: 0,62 (Alox, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
4.28.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino- ethyIamino)-phenyl]-amid-formiat Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 2-
Chlor-Λ/1 -(2-diethyIamino-ethyl)-benzol-1 ,4-diamin. Ausbeute: 0,17 g (32,8 % der Theorie) C22H22CI2F3N3O x HCOOH (M= 518,36) ber.: Molpeak (M+Hf: 472/474/476 gef: Molpeak (M+Hf: 472/474/476 Beipiel 4.29:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)- phenyl]-amid
4.29.a. 1 -(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-4-methyI-piperidin
Zu 2 ml (16,22 mmol) 4-Methylpiperidin werden bei Raumtemperatur 1 g (4,85 mmol 2-Chlor-
4-nitrobenzylchlorid langsam zugetropft und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1 ,3 g (99,7 % der Theorie)
C-i 3H<| 7CIN O2 (M= 268,74) ber.: Molpeak (M+Hf: 269/271 gef: Molpeak (M+Hf: 269/271
RrWert: 0,4 (Alox, Petrolether)
4.29.b. 3-Chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin
Hergestellt analog 3.1. b aus 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-4-methyl-piperidin. Ausbeute: 0,93 g (80 % der Theorie) C 2H2oCIN3 (M= 241,76) ber.: Molpeak (M+Hf: 242/244 gef: Molpeak (M+Hf: 242/244 RrWert: 0,59 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)
4.29.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(4-methyl-piperidin-1- ylmethyl)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-
Chlor-4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenylamin.
Ausbeute: 25 mg (5,3 % der Theorie)
C23H21CI2F3N2O (M= 469,33) ber.: Molpeak (M+Hf: 469/471/473 gef: Molpeak (M+Hf: 469/471/473
RrWert: 0,59 (Alox, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1) Beispiel 4.30: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(3-chlor-4-piperidin-1-ylmethyl- phenyl)amid
4.30.a. 1 -(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-piperidin Hergestellt analog Beispiel 4.29.a. aus 4 ml (40 mmol) Piperidin und 2 g (9,71 mmol) 2-Chlor- 4-nitrobenzylchlorid. Ausbeute: 2,39 g (97 % der Theorie) C12H15CIN2θ2 (M= 254,71) ber.: Molpeak (M+Hf: 255/257 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 255/257 (CI) RrWert: 0,32 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1)
4.30.b. 3-Chlor-4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamin Hergestellt analog Beispiel 3.1. b aus 1-(2-Chlor-4-nitro-benzyl)-piperidin. Ausbeute: 1 ,88 g (90 % der Theorie) C12H17CIN2 (M= 224,73) ber.: Molpeak (M+Hf: 225/227 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 225/227 (CI)
RrWert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
4.30.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-(3-chlor-4-piperidin-1-ylmethyI- phenyl)amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyI)-propinsäure und 3- Chlor-4-piperidin-1-ylmethyl-phenylamin. Ausbeute: 200 mg (44 % der Theorie) C22H19CI2F3N2O (M= 455,3) x HCI ber.: Molpeak (M+Hf: 455/457/459 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 455/457/459 (CI)
RrWert: 0,49 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.31:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid
4.31.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid
Hergestellt analog 4.1.c aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäure. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 8,8 g (100 % der Theorie)
C8H5CI2N03 (M= 234,04)
4.31.b. 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-Λ/,Λ/-diethyl-acetamid
Hergestellt analog 4.1. d aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid und Diethylamin in
Essigsäureethylester.
Ausbeute: 3,7 g (100 % der Theorie)
C12H15CIN2θ3 (M= 270,71) ber.: Molpeak (M+Hf: 271/273 gef: Molpeak (M+Hf: 271/273
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1)
4.31.c. [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyI)-ethyl]-diethyl-amin
Zu einer Lösung von 3,7 g (13,67 mmol) 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-Λ/,A/-diethyl-acetamid in
130 ml THF werden bei Raumtemperatur 65 ml (65 mmol) einer 1M Boran-THF-Lösung zugetropft und vier Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mit 15 ml Methanol und 15 ml verdünnter Salzsäure versetzt. Danach wird die Mischung 15 Minuten bei 100 °C gerührt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Im
Anschluß wird die Mischung mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und zweimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit
Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox, neutral, Akt.ll-Ill
(Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester= 4:1).
Ausbeute: 2,1 g (59,8 % der Theorie)
C12H17CIN2θ2 (M= 256,73)
RrWert: 0,63 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 3:1) 4.31.d. 3-Chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin Hergestellt analog 3.1. b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyI)-ethyl]-diethyl-amin. Ausbeute: 1,8 g (100 % der Theorie) C12Hi9CIN2 (M= 226,75) ber.: Molpeak (M+Hf: 227/229 gef: Molpeak (M+Hf: 227/229
RrWert: 0,63 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1:1)
4.31. e. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)- phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und Chlor- 4-(2-diethylamino-ethyl)-phenylamin. Ausbeute: 0,21 g (46,8 % der Theorie) C22H21CI2F3N2O (M= 457,32) ber.: Molpeak (M+Hf: 457/459/461 gef: Molpeak (M+Hf: 457/459/461
RrWert: 0,63 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1:1)
Beipiel 4.32:
3-(2-Chior-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- phenyl}-amid
4.32.a. 3-Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin Hergestellt analog 4.28.a bis c aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-essigsäurechlorid. Ausbeute: 0,71 g (99,3 % der Theorie) ber.: Molpeak (M+Hf: 253/255 gef: Molpeak (M+Hf: 253/255
4.32.b. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyI-piperidin-1-yl)- ethyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure und 3- Chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyI]-phenylamin. Ausbeute: 0,21 g (45,3 % der Theorie) C24H23CI2F3N2O (M= 483,36) ber.: Molpeak (M+Hf: 483/485/487 gef: Molpeak (M+Hf: 483/485/487
RrWert: 0,65 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1 :1)
Beipiel 4.33: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)- ethyl]-phenyl}-amid
4.33. a. [(E)-2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-vinyl]-dimethyl-amin
Eine Reaktionsmischung aus 8,49 g (48 mmol) 2-Chlor-4-nitrotoluol und 15,03 ml (72,8 mmol) tert.Butoxybis(dimethylamino)methan in 200 ml THF wird acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Petrolether versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Petrolether gespült und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 11g Ci 0H-| -i CIN2O2 (M= 226,66) ber.: Molpeak (M+Hf: 227/229 gef: Molpeak (M+Hf: 227/229
RrWert: 0,55 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1)
4.33.b. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-acetaldehyd Zu einer Lösung von 10 g (30,88 mmol) [(E)-2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-vinyl]-dimethyl-amin in 200 ml Ethanol werden 50 ml 1N Salzsäure zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung eingeengt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether/ Essigsäuerethylester= 3:1). Ausbeute: 4,5 g (73 % der Theorie) C8H6CINO3 (M= 199,59)
RrWert: 0,62 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1)
4.33.C [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-cyclopropyl-methyl-amin Zu einer Lösung von 1 g (5,01 mmol) (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-acetaldehyd in 50 ml THF werden 1 ,07 g (10 mmol) N-Methyl-cyclopropylamin gegeben und anschließend 4,46 g (20 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid (95 %ig) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 120
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Alox, neutral, Akt.ll-Ill (Eluens: Petrolether/
Essigsäuerethylester= 5:1).
Ausbeute: 0,75 g (58,8 % der Theorie)
C12Hi 5CIN2θ2 (M= 254,71) ber.: Molpeak (M+Hf : 255/257 gef: Molpeak (M+Hf : 255/257
RrWert: 0,61 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 5:1)
4.33.d. 3-Chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenylamin Hergestellt analog 3.1. b aus [2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-ethyl]-cyclopropyl-methyl-amin. Ausbeute: 0,6 g (100 % der Theorie) C12H 7CIN2 (M= 224,73) ber.: Molpeak (M+Hf: 225/227 gef: Molpeak (M+Hf: 225/227
RrWert: 0,57 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 1 :1)
4.33.e. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl- amino)-ethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-
Chlor-4-[2-(cyclopropyl-methyl-amino)-ethyl]-phenylamin.
Ausbeute: 15 mg (3,4 % der Theorie) C22H1.9CI2F3N2O (M= 455,31 ) ber.: Molpeak (M+Hf: 455/457/459 gef: Molpeak (M+Hf: 455/457/459
RrWert: 0,3 (Alox, Petrolether/ Essigsäuerethylester= 3:1)
Beipiel 4.34:
3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.34.a. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäureethylester
Hergestellt analog 4.11.a aus 3-Chlor-4-lod-nitrobenzol und Propinsäureethylester Ausbeute: 1 ,6 g (46,5 % der Theorie) C11H8CINO4 (M= 253,64) ber.: Molpeak (M+Hf: 254/256 gef: Molpeak (M+Hf: 254/256
RrWert: 0,6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1)
4.34.b. (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure Hergestellt analog 4.11.b aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäureethylester. Ausbeute: 0,76 g (66,8 % der Theorie) C9H4CINO4 (M= 225,59) ber.: Molpeak (M+Hf: 225/227 gef: Molpeak (M+Hf: 225/227
4.34. c. 3-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-nitro-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2- diethylamino-ethoxyfphenylamin.
Ausbeute: 0,49 g (54,4 % der Theorie) C21 H21 CI2N3O4 (M= 450,32) ber.: Molpeak (M+Hf: 448/450/452 gef: Molpeak (M+Hf: 448/450/452
RrWert: 0,36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.35:
3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
4.35.a. (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäureethylester
Hergestellt analog 4.1 La aus 3-Chlor-4-iod-brombenzol und Propinsäureethylester Ausbeute: 0,97 g (48,2 % der Theorie) C-| -i H8BrCIO2 (M= 287,54) ber.: Molpeak (M+Hf: 287/289/291 gef: Molpeak (M+Hf: 287/289/291
RrWert: 0,62 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1)
4.35.b. (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure Hergestellt analog 4.11.b aus (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäureethylester. Ausbeute: 0,8 g (93,4 % der Theorie) C9H4BrCIO2 (M= 259,48) ber.: Molpeak (M+Hf: 258/260/262 gef: Molpeak (M+Hf: 258/260/262
4.35.C 3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]- amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (4-Brom-2-chlor-phenyl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2- diethylamino-ethoxyfphenylamin.
Ausbeute: 0,25 g (64,5 % der Theorie) C21 H21 BrCI2N2θ2 (M= 484,22) ber.: Molpeak (M+Hf: 483/485/487/489 gef: Molpeak (M+Hf: 483/485/487/489
RrWert: 0,86 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 49:1)
In Analogie zu den vorstehend erwähnten Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beipiel 4.270:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)- ethoxy]-phenyl}-amid
4.270.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyI-piperidin
Hergestellt analog Vorschrift 1.1. c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und 4-
Methylpiperidin. Ausbeute: 0,7 g (88,2 % der Theorie) C15H22N2O4(M= 294,35) ber.: Molpeak (M+Hf: 295 gef: Molpeak (M+Hf: 295
RrWert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.270.b. 3-Methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yI)-ethoxy]-phenylamin Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-4-methyl- piperidin.
Ausbeute: 0,51 g (81,1 % der Theorie) C-i 5H24N2O2 (M= 264,37) ber.: Molpeak (M+Hf: 265 gef.: Molpeak (M+Hf: 265
RrWert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.270.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-
Methoxy-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin.
Ausbeute: 70 mg (23,5 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 207-209 °C C25H26CIF3N2O3 (M= 494,94) ber.: Molpeak (M+Hf: 495/497 gef: Molpeak (M+Hf: 495/497
RrWert: 0,45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9: 1)
Beipiel 4.271:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,5-dimethyI-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3- methoxy-phenyl}-amid
4.271.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-3,5-dimethyl-piperidin Hergestellt analog Vorschrift 1.1. c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-rnethoxy-4-nitro-benzol und 3,5- Dimethylpiperidin.
Ausbeute: 0,4 g (48,1 % der Theorie) C16H24N2O4(M= 308,38) ber.: Molpeak (M+Hf: 309 gef: Molpeak (M+Hf: 309
RrWert: 0,5 (Kieseigel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.271. b. 4-[2-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin Hergestellt analog Beispiel 3.1. b. aus 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-3,5-dimethyl- piperidin.
Ausbeute: 0,35 g (96,9 % der Theorie) C15H24N2θ2 (M= 264,37) ber.: Molpeak (M+Hf: 279 gef: Molpeak (M+Hf: 279
RrWert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.271.c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyI-phenyl)-propinsäure und 4-[2-
(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin. Ausbeute: 160 mg (52,1 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 196-201 °C
C26H28CIF3N2O3 (M= 508,97) ber.: Molpeak (M+Hf: 509/511 gef: Molpeak (M+Hf: 509/511
RrWert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.272:
3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid
4.272.a. {(S)-1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol Hergestellt analog Vorschrift L c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzol und (S)- 1 -Pyrrolidin-2-yl-methanol. Ausbeute: 0,2 g (25 % der Theorie) C14H20N2O5(M= 296,32) ber.: Molpeak (M+Hf: 297 gef: Molpeak (M+Hf: 297
RrWert: 0,55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.272.b. {(S)-1 -[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol
Hergestellt analog Beispiel 3.1. b. aus {(S)-1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyI]-pyrrolidin-
2-yl}-methanol.
Ausbeute: 0,15 g (83,4 % der Theorie)
C1 H22N2θ3 (M= 266,34) ber.: Molpeak (M+Hf: 267 gef: Molpeak (M+Hf: 267
RrWert: 0,15 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.272.C 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-((S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin- 1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und {(S)-1- [2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol. Ausbeute: 140 mg (58,9 % der Theorie) Schmelzpunkt: Zersetzung bei 300 °C C24H24CIF3N2O4 (M= 496,91) ber.: Molpeak (M+Hf: 497/499 gef: Molpeak (M+Hf: 497/499
RrWert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beipiel 4.273: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)- phenyl]-amid
4.273.a. 4-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morphoIin
Hergestellt analog Vorschrift H.c aus 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro-benzoI und
Morpholin.
Ausbeute: 0,3 g (39,4 % der Theorie)
C13H18N2O5 (M= 282,29) ber.: Molpeak (M+Hf: 283 gef: Molpeak (M+Hf: 283
RrWert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.273.b. 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamin
Hergestellt analog Beispiel 3. Lb. aus 4-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-morphoIin.
Ausbeute: 0,23 g (85,8 % der Theorie)
C13H2θN2θ3 (M= 252,31 ) ber.: Molpeak (M+Hf: 253 gef: Molpeak (M+Hf: 253
RrWert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.273.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-[3-methoxy-4-(2-morphoIin-4-yl- ethoxy)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure und 3-
Methoxy-4-(2-morphoIin-4-yl-ethoxy)-phenylamin.
Ausbeute: 20 mg (6,9 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 209-211 °C c23H22CIF3N2θ4 (M= 482,89) ber.: Molpeak (M+Hf: 483/485 gef: Molpeak (M+Hf: 483/485
RrWert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beispiel 4.274: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methoxy- piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}amid
4.274.a. 4-Methoxy-1-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 1g (3,62 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro- benzol und 1,25 g (10,87 mmol) 4-Methoxypiperidin.
Ausbeute: 1 g (89 % der Theorie)
C15H22N2θ5(M= 310,35) ber.: Molpeak (M+Hf: 311 gef: Molpeak (M+Hf: 311
RrWert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.274.b. 3-Methoxy-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenylamin
Hergestellt analog Beispiel 3. Lb. aus 1 g (3,22 mmol) 4-Methoxy-1-[2-(2-methoxy-4-nitro- phenoxy)-ethyl]-piperidin. Ausbeute: 0,85 g (94 % der Theorie)
C 5H24N2θ3 (M= 280,36) ber.: Molpeak (M+Hf: 281 gef: Molpeak (M+Hf: 281
RrWert: 0,6 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
4.274.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)propinsäure-{3-methoxy-4-[2-(4-methoxy-piperidin- 1 -yl)-ethoxy]-phenyl}amid Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 186 mg (0,66 mmol) 3-Methoxy-4-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethoxy]- phenylamin. Ausbeute: 20 mg (7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 195-197 °C c25H26CIF3N2θ4 (M= 510,93) ber.: Molpeak (M+Hf: 511/513 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: (M+Hf: 511/513 (CI) RrWert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beispiel 4.275: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,4-dihydro-1 H- isoquinolin-2-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-formiat
4.275.a. 2-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin
Hergestellt analog Beispiel LLc aus 1 g (3,622 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro- benzol und 1 ,36 ml (10,87 mmol) 1 ,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin.
Ausbeute: 1 ,4 g (77 % der Theorie)
C18H20N2O4 (M= 328,36) ber.: Molpeak (M+Hf: 329 gef: Molpeak (M+Hf: 329
RrWert: 0,7 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.275.b. 4-[2-(3,4-Dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin Hergestellt analog Beispiel 3. Lb. aus 1,4 g (2,77 mmol) 2-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)- ethyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin (65 %ig). Ausbeute: 1 ,2 g (94 % der Theorie) C-j 8H22N2θ2 (M= 298,38) ber.: Molpeak (M+Hf: 299 gef: Molpeak (M+Hf: 299
RrWert: 0,5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
4.275.C 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2- yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-formiat
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 304 mg (0,66 mmol) 4-[2-(3,4-Dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-ethoxy]-3- methoxy-phenylamin (65 %ig).
Ausbeute: 17 mg (5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 92-95 °C
C28H24CIF3N2θ3 (M=528,96) *CH2O2 ber.: Molpeak (M+Hf: 529/531 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 529/531 (CI)
RrWert: 0,55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1 )
Beispiel 4.276: 1-(2-{4- [3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinoylamino]-2-methoxy- phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure amid
4.276.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 1 g (3,622 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro- benzol und 1 ,4 g (10,87 mmol) Piperidin-4-carbonsäureamid.
Ausbeute: 1 ,05 g (90 % der Theorie)
C15H21N3O5 (M= 323,34) ber.: Molpeak (M+Hf: 324 gef: Molpeak (M+Hf: 324
RrWert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1).
4.276.b. 1-[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 3.1. b. aus 1 g (3,1 mmol) 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]- piperidin-4-carbonsäureamid. Ausbeute: 0,8 g (88 % der Theorie) Ci 5H23N3O3 (M= 298,38) ber.: Molpeak (M+Hf: 294 gef: Molpeak (M+Hf: 294
RrWert: 0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1)
4.276.C 3-(1-(2-{4- [3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinoylamino]-2-methoxy-phenoxy}- ethyl)-piperidin-4-carbonsäure amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 194 mg (0,66 mmol) 1-[2-(4-Amino-2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4- carbonsäureamid.
Ausbeute: 310 mg (98 % der Theorie) Schmelzpunkt: 150 °C
C25H25CIF3N3O4 (M=523,93) ber.: Molpeak (M+Hf: 524/526 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 524/526 (CI)
RrWert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1 :0,1)
Beispiel 4.277: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(2,6-dimethyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid
4.277.a. 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-2,6-dimethyl-piperidin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 1 g (3,622 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro- benzol und 1,5 ml (10,87 mmol) 2,6-Dimethyl-piperidin.
Ausbeute: 0,85 g (76 % der Theorie)
C16H24N2O4(M= 308,37) ber.: Molpeak (M+Hf: 309 gef: Molpeak (M+Hf: 309
RrWert: 0,55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.277.b. 4-[2-(2,6-DimethyI-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin Hergestellt analog Beispiel 3.1.b. aus 0,84 g (2,72 mmol) 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)- ethyl]-2,6-dimethyl-piperidin. Ausbeute: 0,65 g (86 % der Theorie) Ci 6H26N2°2 (M= 278,39) ber.: Molpeak (M+Hf: 279 gef: Molpeak (M+Hf: 279
RrWert: 0,1 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
4.277.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 185 mg (0,663 mmol) 4-[2-(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)~ethoxy]-3-methoxy- phenylamin.
Ausbeute: 150 mg (49 % der Theorie) Schmelzpunkt: 225-227 °C c26 28CIF3N2θ (M=508,96) ber.: Molpeak (M+Hf: 509/511 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 509/511 (CI)
RrWert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
Beispiel 4.278: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cycIopropylmethyl- methyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid
4.278.a. Cyclopropylmethyl-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-methyl-amin
Hergestellt analog Beispiel 1.1. c aus 1 g (3,62 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro- benzol und 900 mg (10,57 mmol) Cyclopropyl-methyl-amin.
Ausbeute: 0,95 g (94 % der Theorie)
C14H20N2O4 (M= 280,32) ber.: Molpeak (M+Hf: 281 gef: Molpeak (M+Hf: 281
RrWert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.278.b. 4-[2-(Cyclopropylmethyl-methyl-amin)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin Hergestellt analog Beispiel 3. Lb. aus 950 mg (3,4 mmol) Cyclopropylmethyl-[2-(2-methoxy-4- nitro-phenoxy)-ethyl]-methyl-amin. Ausbeute: 0,68 g (80 % der Theorie) C14H22N2θ2 (M= 250,34) ber.: Molpeak (M+Hf: 251 gef: Molpeak (M+Hf: 251
RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1:0,1)
4.278.C. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-methyl- amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 166 mg (0,66 mmol) 4~[2-(Cyclopropylmethyl-methyl-amin)-ethoxy]-3- methoxy-phenylamin.
Ausbeute: 130 mg (45 % der Theorie) Schmelzpunkt: 173-176 °C
C24H24CIF3N2O3 (M=480,91 ) ΗCI ber.: Molpeak (M+Hf: 481/483 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 481/483 (CI) RrWert: 0,2 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1)
Beispiel 4.279: 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl- propyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid
4.279.a. Cyclopropylmethyl-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-propyl-amin
Hergestellt analog Beispiel LLc aus 1 g (3,62 mmol) 1-(2-Brom-ethoxy)-2-methoxy-4-nitro- benzol und 1 ,51 ml (10,57 mmol) Cyclopropyl-methyl-propyl-amin.
Ausbeute: 0,95 g (85 % der Theorie)
C16H24N2O4 (M= 308,37) ber.: Molpeak (M+Hf: 309 gef: Molpeak (M+Hf: 309
RrWert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1).
4.279.b. 4-[2-(Cyclopropylmethyl-propyl-amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin Hergestellt analog Beispiel 3.1. b. aus 950 mg (3,1 mmol) Cyclopropylmethyl-[2-(2-methoxy-4- nitro-phenoxy)-ethyl]-propyl-amin. Ausbeute: 0,74 g (86 % der Theorie) Ci 6H26N2θ2 (M= 278,39) ber.: Molpeak (M+Hf: 279 gef: Molpeak (M+Hf: 279
RrWert: 0,4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 9:1 :0,1)
4.279. c. 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-propinsäure-{4-[2-(cyclopropylmethyl-propyl- amino)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus 150 mg (0,6 mmol) (2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)- propinsäure und 185 mg (0,66 mmol) 4-[2-(Cyclopropylmethyl-propyl-amino)-ethoxy]-3- methoxy-phenylamin.
Ausbeute: 180 mg (59 % der Theorie) Schmelzpunkt: 185-188 °C c26H28CIF3N2θ3 (M=508,96) ΗCI ber.: Molpeak (M+Hf: 509/511 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 509/511 (CI) RrWert: 0,35 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 ) Beipiel 4.281:
3-(3-Brom-biphenyI-4-yl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenyl}- amid
4.281a. 3-Brom-biphenyl-4-ylamin
Zu einer Lösung von 13,008 g (76,8 mmol) Biphenyl-4-ylamin in 60 ml DMSO werden bei Raumtemperatur 8,7 ml (76,8 mmol) einer 48 prozentigen Bromwasserstoff-Lösung getropft und 14 Stunden bei gerührt. Im Anschluss wird eine Stunde auf 100 °C erhitzt, der Ansatz nachfolgend abgekühlt und auf Wasser gegossen. Durch Zugabe von Ammoniaklösung wird die Reaktionsmischung alkalisch gestellt und der ausgefallenen Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan). Ausbeute: 11,3 g (60 % der Theorie) C12H10BrNO (M= 248,19) ber.: Molpeak (M+Hf: 248/250 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 248/250 (CI)
4.281b. 3-lod-biphenyl-4-ylamin Eine Lösung von 7,3 g (29,4 mmol) 3-Brom-biphenyl-4-ylamin in 120 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur 6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 15 °C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wird bei 15 °C eine Lösung von 2 g (28,9 mmol) Natriumnitrit in 7 ml Wasser langsam zugetropft und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird bei 5 °C eine Lösung von 5,4 g (32,5 mmol) Kaliumiodid in 28 ml Wasser langsam zugetropft und gerührt. Nach 30 Minuten werden 2,95g Natriumthiosulfat zugesetzt und für weitere 30 Minuten gerührt. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung eingeengt, mit Wasser/Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen einmal mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Petrolether). Ausbeute: 6,6 g (85 % der Theorie) C12H8Brl (M= 359,00) ber.: Molpeak (Mf : 358/360 (Br) gef: Molpeak (Mf : 358/360 (Br)
4.281 c. (3-Brom-biphenyl-4-ylethinyl)-te/f-butyl-dimethyl-siIan Hergestellt analog 1.1. d aus 3-lod-biphenyl-4-ylamin und ferf-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan. Ausbeute: 0,52 g (72 % der Theorie) c20H23BrS' ( = 371,38) ber.: Molpeak (M+Hf: 371/373 (Br) gef: Molpeak (M+Hf: 371/373 (Br)
4.281.d 3-Brom-4-ethinyl-biphenyl
Zu einer Lösung von 495 mg (1,33 mmol) (3-Brom-biphenyl-4-ylethinyl)-fert-butyl-dimethyl- silan in 8 ml wasserfreiem THF werden bei 5 °C 1 ,99 ml (1 ,99 mmol) einer 1 M Tetrabutylammoniumfluoridösung in THF portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether und Wasser versetzt und die organische Phase über Natriumsufat getrocknet. Ausbeute: 0,34 g (99 % der Theorie) C14H9Br (M= 257,12) ber.: Molpeak (M-Hf 255/257 (Br) gef: Molpeak (M-H)": 255/257 (Br
4.281 e. (3-Brom-biphenyl-4-yI)-propinsäure
Hergestellt analog 4.3.a aus 3-Brom-4-ethinyl-biphenyl und Kohlendioxid.
Ausbeute: 2,5 g (89% der Theorie)
Ci5H BrO2 (M= 301 ,13) ber.: Molpeak (M+Hf: 301/303 (Br) gef: Molpeak (M+Hf: 301/303 (Br) RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)
4.281. f. 3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]- phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-phenylamin. Ausbeute: 0,24 g (50% der Theorie) C29H28BrCIN2O (M= 535,90) ber.: Molpeak (M+Hf: 535/37/39 gef: Molpeak (M+Hf: 535/37/39
RrWert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10) Beipiel 4.282:
3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethyl)-phenyl]-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2- diethylamino-ethyl)-phenylamin. Ausbeute: 95 mg (23,8% der Theorie) C27H26BrCIN2O * HCI(M= 546,32) ber.: Molpeak (M+Hf: 509/11/13 gef: Molpeak (M+Hf: 509/11/13
RrWert: 0.3 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 90:10)
Beipiel 4.283:
3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-[3-chlor-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f. aus (3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 3-Chlor-4-(2- pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamin. Ausbeute: 140 mg (27,2% der Theorie) C27H24BrCIN2O l(M= 507,84) ber.: Molpeak (M+Hf: 507/09/11 gef: Molpeak (M+Hf: 507/09/11 Beipiel 4.284:
3-(3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure-{3-chlor-4-[2-(4-hydroxy-4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)- ethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus (3-Brom-biphenyl-4-yl)-propinsäure und 1-[2-(4-Amino-
2-chlor-phenyl)-ethyI]-4-trifluormethyl-piperidin-4-ol.
Ausbeute: 36 mg (10,5% der Theorie) c29H25BrCIF3N2O2 (M= 605,87) ber.: Molpeak (M+Hf: 605/07/09 gef: Molpeak (M+Hf: 605/07/09
Beipiel 4.285:
3-Pyridin-3-yl-propinsäure-[3-chlor-4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 2.3.f aus Pyridin-3-yl-propinsäure und [2-(2-Chlor-4-amino- phenoxy)-ethyl]-diethyl-amin.
Ausbeute: 0,42 g (66,4 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 118-120 °C
C20H22CIN3O2 (M= 371,86) ber.: Molpeak (M+Hf: 372/374 gef: Molpeak (M+Hf: 372/374
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1)
Beipiel 5.1: (E)-Λ/-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid
5.1.a. (E)-3-(4-Pyrrolidin-1 -ylmethyl-phenylfacrylsäureethylester Zu einer Suspension von 0,69 ml (8,2 mmol) Pyrrolidin und 2,05 g (14,86 mmol) Kaliumcarbonat in 40 ml DMFwerden 2 g (7,43 mmol) (E)-3-(4-Bromomethyl-phenyl)- acrylsäureethylester gegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 90: 10: 1 ) gereinigt. Ausbeute: 0,3 g (15,6 % d. Theorie) C16H2iNO2 (M= 259,35) ber.: Molpeak (M+H)+: 260 gef: Molpeak (M+H)+: 260
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1)
5.1.b. (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäure
Eine Reaktionsmischung aus 0,3 g (1,15 mmol) (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyI)- acrylsäureethylester und 0,4 g (9,53 mmol) Lithiumhydroxid-monohydrat in 20 ml eines 1:1 Gemisches aus Methanol, THF und Wasser wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure sauer gestellt. Die Mischung wird eingeengt, mit Methanol und Dichlormethan versetzt, filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 0,27 g C14Hi7NO2 (M= 231 ,29) ber.: Molpeak (M+Hf: 232 gef: Molpeak (M+Hf: 232
RrWert: Startfleck (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1)
5.1.C. (E)-Λ/-(4'-Methoxy-biphenyl-4-yl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylamid Hergestellt analog 3.1. e aus (E)-3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-acrylsäure und 4'- Methoxy-biphenyI-4-yl-amin.
Ausbeute: 74 mg (15,4 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 199-200 °C C27H28N2°2 (M= 412,53) ber.: Molpeak (M+Hf: 413 gef: Molpeak (M+Hf: 413
RrWert: 0.77 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol/ Ammoniak = 80:20:1 )
Beipiel 5.2:
(E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acryIamid
5.2.a. (E)-3-(4-Dimethoxymethyl-phenyl)-acrylsäure Zu einer Suspension aus 25 g (0,141 mol) (E)-3-(4-Formyl-phenyl)-acrylsäure in 350 ml
Methanol werden 38,81 ml (0,354 mmol) Trimethylorthoformiat gegeben und 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Dichlormethan aufgenommen und über Celite filtriert. Das Filtrat wird bis auf 150 ml eingeengt und auf 0 °C abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dichlormethan/Petrolether (1 :1) gewaschen und bei 60 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 12,05 g (31,5 % d. Theorie) C12H14O4 (M= 222,24) ber.: Molpeak (M+H)+: 245 gef: Molpeak (M+H)+: 245 RrWert: 0.6 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 1:1)
5.2.b. (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-dimethoxymethyl-phenyl)-acrylamid Hergestellt analog 3.1.e aus (E)-3-(4-Dimethoxymethyl-phenyl)-acrylsäure und 4'-Chlor- biphenyl-4-yl-amin. Ausbeute: 9,8 g
C24H22CINO3 (M= 407,90) ber.: Molpeak (M+Hf: 408/410 gef: Molpeak (M+Hf: 408/410
RrWert:0,3 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 20:1)
5.2.c. (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl-phenyl)-acrylamid
Zu einer Suspension von 9,8 g (24,02 mmol) (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4- dimethoxymethyl-phenylfacrylamid in 280 ml Chloroform werden 70 ml Wasser und 21 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Reaktionsmischung acht Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, über Kieselgel filtriert und das Solvens abdestilliert. Ausbeute: 5,5 g C22H16CINO2 (M= 361 ,83) ber.: Molpeak (M+Hf: 362/364 gef: Molpeak (M+Hf: 362/364
RrWert:0,6 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
5.2.d. (E)-Λ/-(4,-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid Hergestellt analog 4.30.C aus (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-formyl-phenyl)-acrylamid und
4-Methyl-piperidin.
Ausbeute: 80 mg (21,7 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 207-208 °C
C28H29CIN2° (M= 445,00) ber.: Molpeak (M+Hf: 445/447 gef: Molpeak (M+Hf: 445/447
RrWert: 0.76 (Kieselgel, Dichlormethan/ Methanol = 10:1)
Beipiel 5.3: (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-yImethyl)-phenyl]-acrylamid
5.3.a. (E)-/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)-acrylamid
Eine Lösung von 4,4 g (12,16 mmol) (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-formyl-phenyl)- acrylamid in 200 ml THF wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von drei eingestellt, mit 8,14 g (36,48 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit dem abfiltrierten Feststoff vereinigt. Die Reinigung erfolgt durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak= 30:1:0,1). Ausbeute: 3,2 g (72,4 % d. Theorie) C22H18CINO2 (M= 363,84) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366 gef: Molpeak (M+H)+: 364/366
RrWert: 0.2 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 20:1)
5.3.b. (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chIormethyl-phenyl)-acrylamid Eine Suspension von 2,1 g (5,77 mmol) (E)-/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl- phenyl)-acrylamid in 100 ml Dichlormethan wird mit 1,7 ml (12,19 mmol) Triethylamin und anschließend mit 0,46 ml (5,88 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, über Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 0,4 g (18,1 % d. Theorie) C22Hi7CI2NO (M= 382,29) ber.: Molpeak (M+Hf: 381/383/385 gef: Molpeak (M+Hf: 381/383/385
5.3.c. (E)- -(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-[4-(cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyI]- acrylamid
Hergestellt analog 1.2.c aus (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)-acrylamid und cis-3,5-Dimethylpiperidin.
Ausbeute: 30 mg (30 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 217-218 °C
C29H31CIN2O (M= 459,03) ber.: Molpeak (M+Hf: 459/461 gef: Molpeak (M+Hf: 459/461
Analog Beispiel 5.3.c werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (10:1)
B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (10:1:0,1)
Beispiel 5.14.
(E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyclopropylaminomethyl-phenyl)-acrylamid
Eine Reaktionsmischung aus 100 mg (0,26 mmol) (E)-A/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4- chlormethyl-phenyl)-acryIamid, 70 mg (0,77 mmol) 2-Methoxy-ethylmethyIamin und 140 mg (1 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton werden 24 Stunden unter Rückfluß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 20/1/0,1) Ausbeute: 92 mg (81 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 222-223°C c26H27CIN2θ2 (M= 434,96) ber.: Molpeak (M+H)+: 435/37(CI) gef: Molpeak (M+H)+: 435/37(0)
RrWert: 0.4 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 20:1:0,1)
Analog Beispiel 5.14 werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (20:1:0,1) B= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (10:1:0,1)
Beispiel 5.29: (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(4-methyl-cyclohexyl)amino]- methyl}-phenyl )-acryIamid
5.29.a. Methansulfonsäure 4-[(E)-2-(4'-chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzyIester Eine Suspension von 2,3 g (6,3 mmol) (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-hydroxymethyl- phenyl)-acrylarnid in 200 ml Dichlormethan wird mit 1,94 ml (13,9 mmol) Triethylamin und anschließend mit 0,54 ml (6,92 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, über Kieselgel filtriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 1 ,85 g (67 % d. Theorie) C23H20CINO4S (M= 441 ,93) ber.: Molpeak (M+Hf: 442/444 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 442/444 (CI)
RrWert: 0.73 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10: 1)
5.29.b. (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[methyl-(4-methyl-cyclohexyl)amino]-methyl}- phenylfacrylamid
Ein Reaktionsgemisch aus 100 mg (0,226 mmol) Methansulfonsäure 4-[(E)-2-(4'-chIor- biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzylester, 37,34 mg (0,29 mmol) MethyI-(4-methyl- cyclohexylfamin und 0,1 ml Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Dichlormethan extrahiert, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1). Ausbeute: 52 mg (49 % d. Theorie) C30H33CIN2O (M= 473,05) Schmelzpunkt: 227-258°C ber.: Molpeak (M+Hf: 473/475 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 473/475 (CI)
RrWert: 0.48 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 90:10:1)
Analog Beispiel 5.29.b werden folgende Verbindungen hergestellt:
RrWert: A= (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:10:1 )
Beispiel 5.33:
(E)-A/-(4'Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-cyclohexylaminomethyl-phenyl)-acrylamid
Zu einer Suspension von 150 mg (0,39 mmol) (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yI)-3-(4-chlormethyl- phenylfacrylamid in 5 ml Tetrahydrofuran werden 0,082 ml (0,72 mmol) Cyclohexylamin zugegeben und 18 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 95:5 - 50:50). Ausbeute: 70 mg (40 % d. Theorie) C28H29CIN2O (M= 444,99)
Schmelzpunkt: 247-248°C ber.: Molpeak (M+Hf: 445/447 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 445/447 (CI)
Beispiel 5.34: (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[(2-hydroxy-cyclohexyl)-methyl-amino]- methyl}-phenyl)-acrylamid
Hergestellt analog Beispiel 5.33. aus (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl-phenyl)- acrylamid und 2-Methylamino-cyclohexanol. Ausbeute: 90 mg (48 % d. Theorie) C29H31 CIN2O2 (M= 475,02)
Schmelzpunkt: 210-211°C ber.: Molpeak (M+Hf: 475/477 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 475/477 (CI)
Beispiel 5.35: 4-({-[(E)-2-(4'-Chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-vinyl]-benzyl}-methyl-amino)- piperidin-1 -carbonsäure fe/ -butylester
Zu einer Suspension von 300 mg (0,79 mmol) (E)-/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl- phenyl)-acrylamid in 5 ml Dimethylformamid werden 0,5 g (2,34 mmol) 4-Methylamino- piperidin-1 -carbonsäure fe/f-butylester zugegeben und 18 h bei 80 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Weitere Reinigung erfolgt durch Ausrühren aus wenig Methanol. Ausbeute: 200 mg (45 % d. Theorie) C33H38CIN3O3 (M= 560,13)
Schmelzpunkt: 168-169°C ber.: Molpeak (M+Hf: 560/562 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 560/562 (CI)
Beispiel 5.36: (E)-/V-(4'Chlor-biphenyl-4-yI)-3-{4[(methyl-piperidin-4-yl-amino)-methyl]- phenyl}-acrylamid x Trifluoressigsäureacetat F3CCOOH
Zu einer Suspension von 170 mg (0,3 mmol) 4-({-[(E)-2-(4'-Chlor-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- vinyl]-benzyl}-methyl-amino)-piperidin-1 -carbonsäure fe/f-butylester (Beispiel 5.35) in 25 ml Dichlormethan werden 1 ml Trifluoreesigsäure zugesetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens eingeengt und der rückstand aus EssigsäureethylesterlDiisopropylether 1:1 kristallisiert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und bei 60°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 70 mg (40 % d. Theorie) C28 30CIN3° (M= 460,02)* Trifluoressigsäureacetat Schmelzpunkt: 207-208°C ber.: Molpeak (M+Hf: 460/462 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 460/462 (CI)
Beispiel 5.37:
(E)-3-(4-{[(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl}-phenyl)-/V-(4'-chlor-biphenyl-4-yl)- acrylamid
Zu einer Lösung von 50 mg (0,087 mmol) (E)-/V-(4'Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4[(methyl-piperidin-
4-yl-amino)-methyl]-phenyl}-acrylamid x Trifluoressigsäureacetat in 4 ml Essigsäure warden
0,017 ml (0,18 mmol) Acetanhydrid zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemoeratur gerührt.
Anschließend wid das reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Ammoniak basisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen.
Das Produkt wird bei 60 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 20 mg (46 % d. Theorie)
C30H32CIN3O2 (M= 502,05)
Schmelzpunkt: 225-226°C ber.: Molpeak (M+Hf: 502/504 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 502/504 (CI)
Beispiel 5.38: (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-{[cyclohexyI-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl}-phenyl)- acrylamid
Zu einer Suspension von 130 mg (0,34 mmol) (E)-Λ/-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4-chlormethyl- phenyl)-acrylamid in 10 ml Dimethylformamid werden 0,24 g (1,7 mmol) 2-Cyclohexylamino- ethanol zugegeben und 48 Stunden bei 80 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 20 mg (10 % d. Theorie) C30H33CI 2O2 (M= 489,05) Schmelzpunkt: 178-179°C ber.: Molpeak (M+Hf: 489/491 (CI) gef: Molpeak (M+Hf: 489/491 (CI)
Beispiel 5.39:
(E)-/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{4-[(cyclopentyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}-acryIamid
Ein Reaktionsgemisch aus 200 mg (0,523 mmol) (E)-/V-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(4- chlormethyl-phenylfacrylamid, 295 mg (1 ,56 mmol) Cyclopentyl-methyl-amin Oxalsäureacetat und 0,44 ml (3,12 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 10:1). Ausbeute: 10 mg (4 % d. Theorie) C28H29CIN2O (M= 445,0)
Schmelzpunkt: 209-210°C ber.: Molpeak (M+Hf: 445/447 (CI) gef.: Molpeak (M+Hf: 445/447 (CI) Analog Beispiel 5.3.c werden folgende Verbindungen hergestellt:

Claims

Patentansprüche Amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1, R2 unabhängig voneinander H, eine gegebenenfalls mit dem Rest R11 ein- oder mehrfach substituierte C^-Alky!- oder C3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gIiedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R12 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, oder R1 und R2 bilden eine C2-8-Alkylen-Brücke, in der - eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -CH=N- oder -CH=CH- ersetzt sein können und/oder - eine oder zwei -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -SO, -(SOzh -C=N-O-R18, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- derart ersetzt sein können, dass Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und dass eine Gruppe -C=N-O-R18 oder -CO- nicht unmittelbar mit der Gruppe R1R2N- verbunden ist, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt, R3 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-AlkyI- oder Phenyl-C1-3- alkyl, X eine Einfachbindung oder eine C1-8-Alkylen-Brücke, in der - eine -CH2-Gruppe, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden ist, durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt sein kann und/oder - eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen, die nicht mit der Gruppe R1R2N- unmittelbar verbunden sind, unabhängig voneinander durch -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- oder -NR4- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O- mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, wobei die Brücke X zusätzlich auch mit R2 unter Einschluss des mit R2 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und wobei zwei C-Atome oder ein C- und ein N-Atom der Alkylenbrücke durch eine zusätzliche C1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs- Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-C1-3-alkyI-, C4-7-Cycloalkenyl und C4-7-Cycioalkenyl-C1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl- Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und W bedeutet eine Einfachbindung, wobei Z -C ≡€-C(=O)-, -CR7a=CR7c-C(=O)- oder -CR7aR7b-CR7cR7d-C(=O)- bedeutet, oder W bedeutet -C(=O)-C ≡C-, wobei Z eine Einfachbindung bedeutet; und Y eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei X mit Y unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbo- oder heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder wobei R1 mit Y unter Einschluss der Gruppe X und des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer an Y kondensierten heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und/oder A eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe Cy keine Amino-Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist; B eine der für Cy angegebenen Bedeutungen, b den Wert 0 oder 1 , Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen über zwei gemeinsame, benachbarte C-Atome mit einem Phenyl- oder Pyridin-Ring kondensiert verbunden sein können, und wobei in den zuvor genannten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Gruppen eine oder zwei nicht benachbarte -CH2-Gruppen unabhängig voneinander durch eine -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- oder -(SO )-Gruppe ersetzt sein können, und wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, N-(C1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, C1- -Alkyl-methylen- oder Di-(C1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können, R4 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, C2-6-Alkenyl oder C3.6- Alkinyl, R7a, R7c H, F, CI, C1-4-Alkyl oder CF3, R7b, R7d H, F, C1-4-Alkyl, wobei R7 und R7d in der Bedeutung Alkyl unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können; R10 Hydroxy, Hydroxy-Cι-3-aIkyl, C^-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Carboxy, C1-4-AIkoxycarbonyl, Amino, C^-Alkyl-amino-, Di-(Cι-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl, Di-(C1.4-alkyl)-amino-C1.3-alkyl, Cyclo-C3.6-alkylenimino-Cι-3-aIkyl-, Amino-Cι-3-alkoxy-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- Cι-3-alkoxy-, Cyclo-C3-6-alkyIenimino-C1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C1-4- Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1^-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cyclo-C3.6- alkylenimino-carbonyl-, R11 C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-C1-3-alkyl-, R15-O-CO-, R15-CO-O- , Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, R12 eine der für R20 angegebenen Bedeutungen, R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Carboxy, R14 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-0-CO-, R 5-C0- , R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkyl-, R15-O-CO-C1-3- alkyl-, R15-O-CO-NH-, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-C1-3-alkyl-, R15-SO2- NH-C1-3-alkyl-, R^-CO-C^-alky!-, R15-CO-O-C1-3-alkyl-, R16R17N-C1-3- alkyl-, R18R19N-CO-C1-3-alkyl- oder Cy-C1-3-alkyl-, R15 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-aIkyl-, Phenyl, Phenyl- C1-3-alkyl-, Pyridinyl oder Pyridinyl-C1-3-alkyl-, R16 H, Cι-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-CycIoalkyl-C1-3-alkyl-, C4-7- Cycloalkenyl, C4-7-Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-C2-3-alkyl-, Cμ 4-Alkoxy-C2-3-alkyl-, Amino-C2-6-alkyl-, Cι- -Alkyl-amino-C2-6-aIkyl-, Di-(C1- 4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl- oder Cyclo-C3-6-alkyIenimino-C2-δ-alkyl-, R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, Dioxolan-2-yl, -CHO, C^-Alkyl- carbonyl, Carboxy, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1- -Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, C1- -Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(C1^t-Alkyl)- amino-C2-3-alkyl-, R18, R19 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl, R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl, R22-C -3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen, R21 C1-4-Alkyl, Hydroxy-C2-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-C2-6-aIkyl, C1-4-Alkyl-amino-C2-6- alkyl-, Di-(Cι^-aikyl)-amino-C2-6-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C -6-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, d^-Alkyl-carbonyl, C-M-Alkoxy-carbonyl oder CM- Alkylsulfonyl, R22 Phenyl-C1-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2.4-alkoxy-, OHC-, HO- N=HC-, C1- -Alkoxy-N=HC-, C1-4-Alkoxy, C -Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, CM-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1- -alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2- -aIkyl- aminocarbonyl, Phenyl-amino-carbonyl, C1-4-AIkyl-sulfonyl, C-M-Alkyl- sulfinyl, C1-4-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, C1- -alkyiamino-, Di-(C1-4- alkylfamino-, C^-Alkyl-carbonyl-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Phe- nyl-C1-3-aIkylamino-, N-(C -4-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (1-Pyrrolidinyl)- carbonyl, (I-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4- Methyl-1-piperazinyl)carbonyI, Methylendioxy, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in insbesondere A, B, W, X, Y, Z, R1 bis R4, R7a, R7b, R7c, R7d, R10 bis R22, jeweils ein oder mehrere C- Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difiuormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C -3-Alkylamino-, Di- (Cι.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C -3-Alkyl)- amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, wobei folgende Verbindungen gemäß der Maßgaben (M1) bis (M14) nicht umfasst sind:
(M1) N-[4-[[(Methylamino)sulphonyl]methyl]phenyl]-3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1- H-indole-5-propanamid oxalat,
(M2) 3-[2-[3-[3,6-dihydro-4-(2-naphthyl)-1 (2H)-pyridinyl]-2- hydroxypropoxy]phenyl]-N-methyl-N-phenyI-2-propenamid,
(M3) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(1-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyl-N- phenyl-2-propenamid,
(M4) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthyl)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-methyI-N- phenyl-2-propenamid,
(M5) 3-[2-[2-hydroxy-3-[4-(2-naphthyi)-1-piperidinyl]propoxy]phenyl]-N-phenyl-2- propenamid,
(M6) N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyI]phenyl]-3-phenyl-2-propinamid,
(M7) 2'-[[3-(dimethylamino)propyl]thio]-3-phenyl-propiolanilid
(M8) 2-(Methylthio)-5-[[3-[4-(octadecylamino)phenyl]-1-oxopropyI]amino]- benzoesäure, einschließlich dem Trifluoracetatsalz,
(M9) 4-Amino-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid,
(M10) 4-(dimethylamino)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-benzolpropanamid,
(M11 ) /?-methyl-4-[[3-[2-[(2-methylphenyl)amino]-6-benzoxazolyl]-1 - oxopropylamino]-benzolpropansäure,
(M12) 4-[3-[[1 -Oxo-3-[2-(phenylamino)-6-benzoxazolyl]- propyl]amino]phenoxy]- butansäure, (M13) 2-Chlor-5-[[1 -oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]- benzoesäure;
(M14) 2-Chlor-5-[[1-oxo-3-[4-[(5-phenylpentyl)amino]phenyl]propyl]amino]- benzoesäuremethylester.
2. Amid-Verbindungen gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet durch die Formeln la oder
Ib
worin R1, R2, R3, X, Y, A, B und b die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.
3. Amid-Verbindungen gemäß Anspruch 1 gekennzeichnet durch die Formeln Ic oder
Id
worin R1, R2, R3, R7a, R7b, R7c, R7d, X, Y, A, B und b die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.
4. Amid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 unabhängig voneinander C^-Alkyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, NC-C2^-aIkyl-, C1- -Alkoxy- C2-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, d. 4-Alkyl-amino-C -4-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2^-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2. 4-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Pyrrolidinyl-C^-alkyl-, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidin- 3-yl oder -4-yl, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Piperidinyl-C1-3- alkyl-, wobei die NH-Gruppe mit R13 substituiert sein kann, Tetrahydropyran-3-yl oder -4-yl, Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrofuranyl-Cι-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C1-3-alkyI- bedeuten,
wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome, insbesondere ein C-Atom unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können, und
wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit dem zuvor definierten
Rest R12 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann, und
wobei Cycloalkyl-Ringe ein- oder mehrfach mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy substituiert sein können, und
wobei C2-4-Alkyl-Brücken in den Bedeutungen Hydroxy-C2.4-alkyl- und C-ι.4-Alkoxy- C2- -alkyl- zusätzlich einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyl oder Cι-3- Alkyloxy substituiert sein können, und
wobei einer der Reste R1, R2 auch H bedeuten kann, und
wobei R13 wie in Anspruch 1 definiert ist.
5. Amid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke gemäß Anspruch 1 bilden, dass R1R2N- eine Gruppe ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1 H- azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1 H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit
R13 substituiert ist, Piperidin-4-on-oxim, Piperidin-4-on-O-CM-alkyI-oxim, Morpholin und Thiomorpholin bildet, wobei gemäß Anspruch 1 ein- oder mehrere H-Atome durch R14 ersetzt sein können, und/ oder die in der in Anspruch 1 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann,
wobei R13, R14 und Cy die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Amid-Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass die Gruppe
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln besitzt
wobei in dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus ein oder mehrere H- Atome durch R14 und/oder ein H-Atom durch Cy in der Bedeutung C3-7-Cycloalkyl, das ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, ersetzt sein können und wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl- Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und X', X" unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder C1-3-Alkylen und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X bzw. X" verbunden ist, auch -C1-3-Alkylen-O-, -C1-3-Alkyien-NH- oder -C1-3-Alkylen-N(C1-3-alkyl)-, und
X" zusätzlich auch -O-C1-3-Alkylen, -NH-Ci-rAlkylen oder
-N(C1-3-alkyl)-C1-3-Alkylen und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X" verbunden ist, auch
-NH-, -N(C1-3-alkyl)- oder -O- bedeutet,
wobei in den zuvor für X, X" genannten Bedeutungen jeweils ein C-Atom mit R10, vorzugsweise mit einem Hydroxy-, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl-, ω-(Cι. 4-Alkoxy)-C1-3-alkyl- und/oder C1-4-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-
Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C4-7-Cycloalkenyl und C^- Cycloalkenyl-C1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei in X, X" unabhängig voneinander jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können und
worin R2, R10, R13, R14, R20, R21 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X eine unverzweigte C-u-Alkylen-Brücke und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch eine Einfachbindung, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C2-4-Alkylenoxy oder C2-4-Alkylen-NR4- bedeutet, wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei in X ein C-Atom mit R10 und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C-|.6-Alkyl-, C2- e-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι_3-alkyl-, C -7-Cycloalkenyl und C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl- substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können und
worin R1, R4 und R10 wie in Anspruch 1 definiert sind.
Amid-Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH2-, -CH2- CH2- oder -CH2-CH2-CH2- und
für den Fall, dass die Gruppe Y über ein C-Atom mit X verbunden ist, auch eine Einfachbindung, -CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-,
-CH2-CH2-NR4- oder -CH2-CH2-CH2-NR4- bedeutet,
wobei die Brücke X mit R1 unter Einschluss des mit R1 und X verbundenen N-Atoms unter Ausbildung einer heterocyclischen Gruppe verbunden sein kann, und
wobei in X ein C-Atom mit R10, vorzugsweise einem Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, C -Alkoxy-C1-3-alkyl- und/oder C1-4-Alkoxy-Rest, und/oder ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, C2-6-AIkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C4-7-Cycloalkenyl und C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- und/oder Alkenyl-Substituenten unter Ausbildung eines carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können, und
wobei jeweils ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI oder Br substituiert sein können und
worin R1, R4 und R10 eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
9. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl und Benzoxazolinyl,
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können,
wobei X mit Y wie in Anspruch 1 angegeben verbunden sein kann, und
X, R20 und R21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
10. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können, worin R20 und R21 wie in Anspruch 1 definiert sind.
11. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y mit der Gruppe X unter Ausbildung einer an Y kondensierten carbocyclischen Gruppe verbunden ist, wobei die gebildete carbocyclische Gruppe -X-Y- ausgewählt ist aus
wobei in den vorstehend aufgeführten bicyclischen Gruppen der Phenyl-Ring. ein- oder mehrfach mit R20 oder auch zusätzlich einfach mit Nitro, und der gesättigte carbocyclische Ring ein- oder zweifach mit C1-3-Alkyl substituiert sein kann.
12. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können, wobei für den Fall, dass der Index b den Wert 0 besitzt, die Gruppe A keine Amino- Gruppe als Substituenten in ortho-Stellung zur Brücke W aufweist, und
R20 und R21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
13. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass b den Wert 0 besitzt.
14. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass b den Wert 1 besitzt und B eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furanyl, Thienyl und Pyridyl besitzt,
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können, und
R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
15. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
Y eine Bedeutung gemäß Anspruch 9 oder 10 und 11 ,
A eine Bedeutung gemäß Anspruch 12,
B eine Bedeutung gemäß Anspruch 14 und
b den Wert 0 oder 1 besitzt.
16. Amid-Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2 wie in Anspruch 4 und 5 oder 4 und 6 definiert sind,
X wie in Anspruch 7 oder 8 definiert ist,
W und Z wie in den Ansprüchen 2 oder 3 definiert sind.
17. Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, C^-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Difluormethyl,
Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, C1-3-Alkyl- amino-, Di-C1-3-alkyl-amino-, Carboxy oder C1- -Alkoxy-carbonyl bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können und im Falle eines Phenyl-Rings dieser zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.
18. Physiologisch verträgliche Salze der Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17.
19. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 18 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
20. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 18 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
21. Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
22. Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer
Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
23. Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.
24. Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
25. Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
26. Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder
Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
27. Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist.
28. Verwendung mindestens einer Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.
29. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 19 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Amid-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 18 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
30. Arzneimittel, enthaltend
einen ersten Wirkstoff, der aus den Amid-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 18, einschließlich der durch die Maßgaben (M1) bis (M14) gemäß Anspruch 1 ausgeschlossenen Verbindungen, ausgewählt ist sowie
einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus
Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und
Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen,
neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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