EP1706097A2 - Arzneimittel zur topischen applikation bei tieren - Google Patents

Arzneimittel zur topischen applikation bei tieren

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Publication number
EP1706097A2
EP1706097A2 EP05700727A EP05700727A EP1706097A2 EP 1706097 A2 EP1706097 A2 EP 1706097A2 EP 05700727 A EP05700727 A EP 05700727A EP 05700727 A EP05700727 A EP 05700727A EP 1706097 A2 EP1706097 A2 EP 1706097A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
loq
acid
application
animals
pharmaceutical preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05700727A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Mertin
Gerald Beddies
Iris Heep
Nikolaus Kowollik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1706097A2 publication Critical patent/EP1706097A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical preparations which are applied to the fur or skin of animals and then subsequently taken up orally by them.
  • the oral application of pharmaceuticals to animals depends on the taste properties of the active ingredient and the formulation.
  • active ingredients such as Fluoroquinolones and praziquantel are very difficult to handle in pets.
  • palatable oral dosage forms which are voluntarily taken up by the pet from the hand of the pet owner or from a feed bowl.
  • the pet owner usually applies oral medication in one of the following ways: In the so-called "poke down” method, the medication is placed on the base of the tongue and then the mouth is closed. The head is moved into the normal position and the throat is gently massaged, until the drug is swallowed, sometimes small amounts of liquid are given to make it easier to swallow.
  • the drug is hidden in a piece of food and then administered.
  • This method is unsuitable if the active ingredient has to be administered on an empty stomach or strong bitter taste of the food overlaps the taste of the food, less often the medicinal form is crushed and sprinkled over food or dissolved in water.
  • the invention therefore relates to:
  • a pharmaceutical preparation for use on animals which is applied to the fur or skin of the animal and is then taken up orally by the animal.
  • the invention further relates to:
  • a method for the application of active pharmaceutical ingredients in animals in which a pharmaceutical preparation containing the corresponding active ingredient is topically applied to the animal and the animal then takes the applied pharmaceutical preparation orally.
  • suitable preparations according to the invention are all those which can be applied topically and which are also acceptable for oral administration.
  • the following may be mentioned as such: liquid, semi-liquid or pasty, and solid preparations. Liquid preparations are particularly preferred.
  • the topical application happens e.g. in the form of diving (dip), spraying (spray), bathing, washing, pouring on (pour-on and spot-on) and rubbing in.
  • Suitable preparations are solutions, emulsions and suspensions.
  • Solutions for topical application are dripped on, spread on, rubbed in, sprayed on, sprayed on or applied by dipping (dipping, bathing or washing).
  • the topical application of the preparations according to the invention is preferably carried out on the trunk, in particular, for. B. on the back or on the flanks of the animals.
  • Solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol such as butylene glycol Acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, such as medium-chain triglycerides or propylene glycol esters with medium-chain fatty acids, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrohdon, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-l, 3-dimoxolane and mixtures of the aforementioned solvents. Vegetable or synthetic oils and their mixtures with the solvents mentioned are examples of the solvents mentioned
  • solubilizers solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • examples are polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are, for example, benzyl alcohol, n-butanol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, benzoic acid, propionic acid, sorbic acid.
  • the solutions can be applied directly. Concentrates are applied to the application concentration after prior dilution.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentomets, colloidal silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, xanthan, carageenan, algmate, starch, gelatin, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • inorganic thickeners such as bentomets, colloidal silica, aluminum monostearate
  • organic thickeners such as cellulose derivatives, xanthan, carageenan, algmate, starch, gelatin, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Dyes are all dyes approved for use on animals, which can be dissolved or suspended.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as sodium sulfite, potassium metabisulfate, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol.
  • Light stabilizers are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, xanthan, carageenan, alginates, starch, gelatin, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Emulsions are either water in oil or oil in water.
  • hydrophobic phase paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyce ⁇ d, Triglyceride mixture with vegetable fatty acid of chain length Cg. ⁇ 2 or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated fatty acids, which may also contain hydroxyl groups, mono- and diglycerides of C3 / C1 Q fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length Ci g-Ci g, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohol ⁇ C j g, isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as artificial duck oil gland fat, dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures and others
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • Fatty acids such as Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase The following are mentioned as the hydrophilic phase:
  • Alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • auxiliaries that may be mentioned are: viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes , colloidal silica or mixtures of the listed substances.
  • viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes , colloidal silica or mixtures of the listed substances.
  • Suspensions are prepared by suspending the active ingredient in a carrier liquid, optionally with the addition of other auxiliaries such as wetting agents, dyes, preservatives, antioxidants and light stabilizers. All homogeneous solvents and solvent mixtures may be mentioned as carrier liquids.
  • the surfactants specified above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
  • the preparations according to the invention must both meet all the conditions of a topical pharmaceutical preparation and be suitable for oral ingestion.
  • the preparation applied to the fur should adhere there.
  • a certain consistency is desirable, as z. B. have the examples of the invention.
  • the viscosity of the preparations according to the invention is therefore preferably 1 to 1000 mPa * s, particularly preferably 10 to 500 mPa * s. If the viscosity is too low, there is a risk that the formulation will drip off the fur. Highly viscous formulations, however, are difficult to apply. In addition, highly viscous preparations often adhere insufficiently to the fur and fall off or are shaken off before they can be taken up by the animal.
  • a good spreadability of the preparation is also desirable, so that it can also be used on a location of the coat which is difficult to clean.
  • a good spread also leads to a distribution of the preparation over a larger area of the fur.
  • the animal needs more time to take up the applied amount of active ingredient orally, which slows down the flooding in the body and increases the dwell time and thus the duration of action.
  • This therapeutically desirable extension of the residence time in the body could be shown by kinetic studies (see Figure 1 and Figure 2).
  • the examples according to the invention have good spreadability.
  • spot-on formulations in which small volumes - usually less than 10 ml, preferably 5 ml or less - of pharmaceuticals are topically administered to the animal are particularly preferred.
  • the agent then spreads over the surface of the animal.
  • the preparations according to the invention are preferably used in animals which have a cleaning reflex or cleaning behavior which favors absorption.
  • the preparations are used particularly in mammals, e.g. Cats, dogs, rabbits, rabbits, guinea pigs, hamsters, mice and rats but also used in birds. Use in rabbits and especially cats is particularly preferred.
  • Examples include:
  • 4,704,459 (Toyama) include: Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Gatifloxacin, Levofloxacin, Loxofloxacin, Ibox Moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, orbifloxacin, pefloxacin, pipemidic acid, pradofloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, sarafloxacin, sparfloxacin.
  • Penicillins, cephalosporins and related beta lactams such as amoxicillin, ampicillin, azidocillin, aztreonam, benzylpenicillin, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, cefetamet, cefixime, cefodizime, cefotiam, cefpodoxime proxetil, cefsulodin, ceftibuten, ceftizoxime, cefuroxime, clavulanic acid, dicloxacillin, flucloxacillin , Imipenem, Loracarbef, Mezlocillin, Oxacillin, Phenoxymethylpenicillin, Propicillin, Sultamicillin, Tazobactam.
  • beta lactams such as amoxicillin, ampicillin, azidocillin, aztreonam, benzylpenicillin, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, cefetamet, cefixime, ce
  • the analgesics aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, buprenorphine, carprofen, celecoxib, codeine, deracoxib, diclofenac, dihydrocodeine, felbinac, fentanyl, flufenamic acid, flunixin, flupirtin, flurbiprofen, hydrofonolenoprofen, hydrofinophenol Mefenamic acid, meloxicam, metamizole, methadone, mofebutazone, morphine, naproxen, Nefopam, niflumic acid, oxaprozine, oxycodone, paracetamol, parecoxib, pentazocin, pethidine, phenazone, phenylbutazone, piroxicam, pietramide, proglumetacm, propyphenazone, rofecoxib, tepoxaline
  • the active ingredients 4-aminosaliylic acid, abacavir, abamectin, acamprosate, acebutolol, acepromazm, acetylcysteine, aciclovir, acitretin, adapalene, albendazole, alendronic acid, alfuzosin, alprostadil, aluminum chloride, aluminum oxide, amantadine, ambroodinol, ambroodinol, ambroxinol, ambroxinol, ambroodinol , ascorbic acid, atenolol, atorvastatin, Azithromycm, baclofen, Benazep ⁇ l, betamethasone, bezafibrate, bifonazole, Biotm, bisoprolol, B ⁇ vudm, Bromhexm, Bumetamd, bupranolol, calcium acetate, calcium carbonate, candesartan, Captop ⁇
  • the active substances mentioned can also be used in the form of their esters or salts, hydrates of the compounds are also included according to the invention.
  • Examples of pharmaceutically usable salts are the salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, gluconic acid, embonic acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • compounds can be bound to acidic or basic ion exchangers.
  • the pharmaceutically usable basic salts are the alkali salts, for example the sodium or potassium salts, the alkaline earth salts, for example the magnesium or calcium salts; called the zinc salts, the silver salts and the guamdinium salts.
  • Hydrates mean both the hydrates of the free compounds themselves and the hydrates of their salts.
  • the active compounds can also be present in the preparations as a mixture with synergists or in combination with other active compounds. Examples
  • Figure 1 summarizes the plasma level after application of the examples according to the invention and compares it with the plasma level after oral administration of a tablet (dose 4 mg / kg body weight flupirtine maleate).
  • dose 4 mg / kg body weight flupirtine maleate the plasma level after oral administration of a tablet
  • Figure 2 the pharmacokmeti see data more comparable.
  • active substance concentrations in the plasma which correspond to those after oral administration of a tablet. Due to the delayed cleaning behavior after an operation, t, ⁇ is clearly shifted from 3-6 hours to 24 hours in this case. The maximum concentrations are also lower due to a delayed intake.
  • the application should take place a sufficient time before the operation so that the animal can still absorb therapeutically relevant amounts.
  • ponazuril 3.75 g of ponazuril are suspended in 44.25 g of glycerol and dispersed with a rotor-stator homogenizer. The result is 50 ml of a suspension with a ponazuril concentration of 7.5% M / M.
  • pradofloxacin 0.75 g of pradofloxacin are suspended in 49.25 g of polyethylene glycol 400 and dispersed with a rotor-stator homogenizer. The result is 50 ml of a suspension with a concentration of pradofloxacin of 1.5% M / M.
  • enrofloxacin 1.25 g of enrofloxacin are suspended in 48.75 g of medium-chain triglycerides (Miglyol 812) and dispersed with a rotor-stator homogenizer. The result is 50 ml of a suspension with a concentration of enrofloxacin of 2.5% M / M.
  • a volume corresponding to an enrofloxacin dose of approx. 5 mg / kg body weight was applied to a point in the area of the back line between the shoulder blades of 4 healthy cats. Blood samples were taken at the listed times and serum aliquots were examined by HPLC. Up to 4 hours after application, the animals wore a neck collar to prevent the application site from being licked / cleaned. The following serum concentrations of enrofloxacin and the active metabolite ciprofloxacin were obtained:
  • toltrazuril 7.5 g are suspended in 92.5 g of paraffin subliquidum and dispersed with a rotor-stator homogenizer. The result is 100 ml of a suspension with a concentration of toltrazuril of 7.5% M / M.
  • toltrazuril 4.0 g of toltrazuril are suspended in 96 g of sesame oil and dispersed with a rotor-stator homogenizer. The result is 100 ml of a suspension with a toltrazuril concentration of 4% M / M. A volume corresponding to a toltrazuril dose of approx. 15 mg / kg body weight was applied to a point in the area of the back line between the shoulder blades of 4 healthy cats. Blood samples were taken at the listed times and serum aliquots were examined by HPLC. Up to 4 hours after application, the animals wore a neck collar to prevent the application site from being licked. The following serum concentrations of toltrazuril and the active metabolite toltrazuril sulfone were obtained:
  • a volume corresponding to a toltrazuril dose of 8 mg / kg body weight was applied to a location in the area of the flank of 4 healthy rabbits. Blood samples were taken at the listed times and serum aliquots were examined by HPLC. Up to 4 hours after application, the animals were fixed in a forced device that prevented the application site from being licked. The following serum concentrations of toltrazuril and the active metabolite toltrazuril sulfone were obtained:

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die auf das Fell oder die Haut von Tieren appliziert und von diesen dann anschließend oral aufgenommen werden.

Description

Arzneimittel zur topischen Applikation bei Tieren
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die auf das Fell oder die Haut von Tieren appliziert und von diesen dann anschließend oral aufgenommen werden.
Die orale Applikation von Arzneimitteln bei Tieren ist abhängig von geschmacklichen Eigen- Schäften des Wirkstoffes und der Formulierung. Insbesondere die Verabreichung bitter schmeckender Wirkstoffe, wie z.B. Fluorchinolone und Praziquantel, ist bei Haustieren mit großen Schwierigkeiten verbunden. Andererseits gibt es einen großen Bedarf an palatablen oralen Arzneiformen, welche freiwillig vom Haustier aus der Hand des Tierbesitzers oder einer Futterschüssel aufgenommen werden. Der Tierhalter appliziert in der Regel orale Arzneimittel auf einem der folgenden Wege: Bei der sogenannten „poke down"-Methode wird das Arzneimittel auf den Zungengrund gelegt und anschließend das Maul geschlossen. Der Kopf wird in die Normalposition bewegt und die Kehle wird sanft massiert, bis die Arzneiform abgeschluckt wird. Zuweilen werden auch kleine Mengen Flüssigkeit verabreicht um ein Abschlucken zu erleichtern. Bei der zweiten Methode wird die Arzneiform in einem Stück Futter versteckt und dann verabreicht. Diese Methode ist ungeeignet, wenn der Wirkstoff nüchtern appliziert werden muss, oder der stark bittere Eigengeschmack den Futtergeschmack überlagert. Seltener wird die Arzneiform zerkleinert und über Futter gestreut oder in Wasser aufgelöst.
Während bei Hunden, die nach oraler Aufnahme meist unmittelbar abschlucken, diese Anwendungsarten häufig zum Erfolg führen, sind Katzen ungleich schwieriger zu therapieren. Da sie die Arzneiform bzw. das damit versehene Futter längere Zeit im Maul behalten, hat ein unangenehm schmeckender Formulierungsbestandteil ausreichend Gelegenheit, mit der Mundschleimhaut in Kontakt zu gelangen. Der unangenehme Geschmack fuhrt dann oft zu sofortigem Ausspucken des Arzneimittels oder zumindest Teilen davon. Zur Erleichterung der Applikation halbfester Zubereitungen (Pasten) bei Katzen wird mitunter empfohlen, diese auf die Pfote zu geben, von wo sie abgeleckt werden können. Diese Art der Anwendung ist jedoch sehr unzuverlässig, da die Pasten häufig nicht gut auf dem Fell haften und abgeschüttelt werden können. Versuche die Palatabilität mit Hilfe eines Aromazusatzes zu verbessern, sind bei Katzen ebenfalls selten erfolgreich, da sich der unangenehme Geschmack nicht vollständig überdecken lässt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine wirkstoffhaltige Zubereitung, vorzugs- weise von flüssiger Konsistenz, die nach peroraler Verabreichung in die Mundhöhle von Katzen zu heftigen Abwehrreaktionen führt, freiwillig und nahezu vollständig aufgenommen wird, wenn man sie auf das Fell der Tiere gibt. Offensichtlich ist der zentralnervös gesteuerte Putzreflex bei Katzen so ausgeprägt, dass selbst der abstoßende Geschmack des Wirkstoffes eine Aufnahme durch das Putzen nicht zu verhindern mag. Es kann sogar angenommen werden, dass der Putzreflex gerade durch schlecht schmeckende Bestandteile des Arzneimittels angeregt wird, der erst dann nachlässt, wenn der Wirkstoff vollständig vom Fell entfernt worden ist und somit oral aufgenommen wurde.
Die Erfindung betrifft daher:
Eine pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung am Tier, welche auf das Fell oder die Haut des Tieres appliziert und von diesem anschließend oral aufgenommen wird.
Die Erfindung betrifft weiterhin:
Ein Verfahren zur Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen bei Tieren, bei dem man eine den entsprechenden Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung dem Tier topisch appli- ziert und das Tier anschließend die applizierte pharmazeutische Zubereitung oral aufnimmt.
Prinzipiell kommen als erfindungsgemäß geeignete Zubereitungen alle topisch applizierbaren in Frage, die auch für eine orale Applikation akzeptabel sind. Als solche seien genannt: Flüssige, halbflüssige oder pastöse, sowie feste Zubereitungen. Besonders bevorzugt sind flüssige Zubereitungen.
Die topische Applikation geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dip), Sprühens (Spray), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und Einreibens.
Geeignete Zubereitungen sind Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
Lösungen zur topischen Applikation werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Waschen) aufgebracht.
Die topische Applikation der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt bevorzugt auf den Rumpf, insbesondere z. B. auf den Rücken oder auf die Flanken der Tiere.
Lösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypro- pylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipro- pylenglycolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethyl- keton, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, wie z.B. mittelkettige Triglyceride oder Propylenglykolester mit mittelkettigen Fettsäuren, DMF, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrohdon, 2-Dιmethyl-4-oxy-methylen-l,3-dιoxolan sowie Gemische der vorgenannten Lösngsmittel. Besonders geeignet sind pflanzliche oder synthetische Öle sowie deren Mischungen mit den genannten Lösungsmitteln.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, poly- oxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind beispielsweise Benzylalkohol, n-Butanol, Tπchlorbutanol, p- Hydroxybenzoesäureester, Benzoesäure, Propionsäure, Sorbinsäure.
Die Lösungen können direkt angewendet werden. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration angewendet.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentomte, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummono- stearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosedeπvate, Xanthan, Carageenan, Algmate, Stärke, Gelatine, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Natriumsulfit, Kaliummetabisulfat, Ascorbm- säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosedeπvate, Xanthan, Carageenan, Alginate, Stärke, Gelatine, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase gelöst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglyceπd, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge Cg.^2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C3/C1 Q-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylenglykol- pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Ci g-Ci g, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettelänge C^-Cjg, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäurede- cylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbür- zeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearylalkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstea- rat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykol- etherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Co- polymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert. Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen müssen sowohl alle Bedingungen einer topischen Arznei- mittelzubereitung erfüllen als auch für die orale Aufnahme geeignet sein.
Für eine gute orale Aufnahme sollte die auf das Fell applizierte Zubereitung dort haften. Hierfür ist eine bestimmte Konsistenz wünschenswert, wie sie z. B. die erfindungsgemäßen Beispiele aufweisen. Die Viskosität der erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt daher bevorzugt bei 1 bis 1000 mPa*s, besonders bevorzugt bei 10 bis 500 mPa*s. Ist die Viskosität zu gering, besteht die Gefahr, dass die Formulierung vom Fell abtropft. Hochviskose Formulierungen lassen sich hingegen nur schwierig applizieren. Darüber hinaus haften hochviskose Zubereitungen oft nur unzureichend auf dem Fell und fallen ab oder werden abgeschüttelt, bevor sie vom Tier aufgenommen werden können.
Weiterhin wünschenswert ist eine gute Spreitfähigkeit der Zubereitung, damit diese auch auf einem für das Putzen schlecht zugänglichen Ort des Fells angewendet werden kann. Eine gute Spreitung führt ferner zu einer Verteilung der Zubereitung über einen größeren Bereich des Fells. In diesem Fall benötigt das Tier mehr Zeit, um die applizierte Wirkstoffmenge oral aufzunehmen, wodurch die Anflutung im Körper verlangsamt und die Verweil- und damit Wirkungszeit verlängert wird. Diese therapeutisch erwünschte Verlängerung der Verweilzeit im Körper konnte durch kinetische Untersuchungen gezeigt werden (s. Abbildung 1 und Abbildung 2). Die erfindungsgemäßen Beispiele weisen eine gute Spreitfähigkeit auf.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind sogenannte spot-on Formulierungen, bei denen kleine Volumina - üblicherweise weniger als 10 ml, bevorzugt 5 ml oder weniger - Arzneimittel dem Tier topisch appliziert werden. Das Mittel verteilt sich dann auf der Oberfläche des Tieres.
Üblicherweise ist bei der Applikation nur geringer Volumina auch nur mit einer relativ geringen oralen Aufnahme zu rechnen, da der Putzreflex eher durch hohe Mengen an Zubereitung, die das Tier als Schmutz auffasst, angeregt werden sollte. Überraschenderweise resultierten hohe Wirkstoffspiegel im Blut auch nach Applikation nur sehr geringer Volumina. So wurden in Beispiel 2 - 3 nur etwa 1 ml Formulierung aufgetragen. Dennoch sind die Plasmaspiegel vergleichbar zu Bei- spiel 1, welches mit einem Volumen von 4 ml appliziert wurde (s. Abbildung 2). Die erfindungsgemäßen Zubereitungen erlauben somit eine hohe orale Verfügbarkeit auch bei Applikation nur geringer Volumina. Das Arzneimittel ist nach Anleitung durch den Tierarzt auch zur späteren Verabreichung durch den Tierbesitzer zu Hause gedacht. Eine stark riechende oder auch abfärbende Zubereitung wäre für den Tierbesitzer störend. Bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen sollte daher ein abstoßender Geruch oder eine Verfärbung von Fell Haut und/oder Umgebung vermieden werden.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Applikationsart ist somit eine einfache und zuverlässige Zufuhr auch schlecht schmeckender Arzneimittel möglich.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise bei Tieren eingesetzt, die einen Putz- reflex bzw. ein Putzverhalten haben, das die Aufnahme begünstigt. Die Zubereitungen werden insbesondere bei Säugetieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Hasen, Meerschweinchen, Hamstern, Mäusen und Ratten aber auch bei Vögeln verwendet. Besonders bevorzugt ist der Einsatz bei Kaninchen und insbesondere Katzen.
Als Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Zubereitungen kommen grundsätzlich alle Wirkstoffe in Frage, die für die topische Applikation und orale Aufnahme geeignet sind.
Beispielhaft seien genannt:
Chinolon- und verwandte Antibiotika, wie sie unter anderem in folgenden Dokumenten offenbart sind: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), als konkrete Beispiele seien genannt: Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Gatifloxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Marbofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Pefloxacin, Pipemidsäure, Pradofloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Sarafloxacin, Sparfloxacin.
Penicilline, Cephalosporine und verwandte ß-Lactame, wie beispielsweise Amoxicillin, Ampicillin, Azidocillin, Aztreonam, Benzylpenicillin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefetametpivoxil, Cefixim, Cefodizim, Cefotiam, Cefpodoximproxetil, Cefsulodin, Ceftibuten, Ceftizoxim, Cefuroxim, Clavulansäure, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Imipenem, Loracarbef, Mezlocillin, Oxacillin, Phenoxymethylpenicillin, Propicillin, Sultamicillin, Tazobactam.
Ebenfalls bevorzugt eingesetzt werden die Analgetika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Buprenorphin, Carprofen, Celecoxib, Codein, Deracoxib, Diclofenac, Dihydrocodein, Felbinac, Fentanyl, Flufenaminsäure, Flunixin, Flupirtin, Flurbiprofen, Hydromorphon, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Lonazolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meloxicam, Metamizol, Methadon, Mofebutazon, Morphin, Naproxen, Nefopam, Nifluminsäure, Oxaprozin, Oxycodon, Paracetamol, Parecoxib, Pentazocin, Pethidin, Phenazon, Phenylbutazon, Piroxicam, Piπtramid, Proglumetacm, Propyphenazon, Rofecoxib, Tepoxalin, Tiaprofensäure, Tilidin, Tolfenaminsäure, Tramadol, Valdecoxib, Vedaprofen.
Weiterhin können die Wirkstoffe 4-Aminosaliylsäure, Abacavir, Abamectin, Acamprosat, Acebutolol, Acepromazm, Acetylcystein, Aciclovir, Acitretin, Adapalen, Albendazol, Alendronsäure, Alfuzosin, Alprostadil, Aluminiumchlorid, Aluminiumoxid, Amantadin, Ambroxol, Amidotrizoesäure, Amlodipin, Amorolfin, Amphotericin B, Ascorbinsäure, Atenolol, Atorvastatin, Azithromycm, Baclofen, Benazepπl, Betamethason, Bezafibrat, Bifonazol, Biotm, Bisoprolol, Bπvudm, Bromhexm, Bumetamd, Bupranolol, Calciumacetat, Calciumcarbonat, Candesartan, Captopπl, Carbidopa, Carbocistem, Carteolol, Carvedilol, Cehprolol, Ceπvastatm, Cetirizin, Chenodesoxycholsäure, Chinin, Chlorambucil, Chloramphenicol, Chlormadinon, Chloroqum, Chlortahdon, Chlortetracychn, Ciclospoπn, Cidofovir, Cilastatm, Cilazapπl, Clarithromycin, Clenbuterol, Clindamycin, Clodronsäure, Clomipramin, Dapson, Dexamethason, Didanosm, Diethylcarbamazm, Dika umclorazepat, Diltiazem, Dmoprost, Diphenhydramm, Doramectm, Doxazosm, Doxycyclm, Dutasteπd, Econazol, Efavirenz, Emodepsid, Enalapπl, Ephedπn, Eprmomectm, Eprosartan, Erythromycin, Es olol, Etacrynsäure, Ethambutol, Etidronsäure, Famciclovir, Fenbendazol, Fendilin, Fenticonazol, Fexofenadin, Finasterid, Florfenicol, Flubendazol, Fluconazol, Flucytosin, Flumethason, Fluvastatin, Folsäure, Fosfestrol, Fosfomycin, Fosmopnl, Fumarsäure, Furosemid, Gabapentin, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Halofantrin, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocortison- hydrogensuccinat, Ibandronsäure, Iloprost, Imidapril, Indinavir, Irbesartan, Isoconazol, Isoniazid, Itraconazol, Ivermectin, Josamycin, Ka umcanrenoat, Kanamycm, Ketoconazol, Ketotifen, Lamivudin, Leflunomid, Levocabastm, Levodopa, Levothyroxm, Linezohd, Lmcomycm, Liponsäure, Lisinopril, Lodoxamid, Loperamid, Lopinavir, Losartan, Mebendazol, Medroxyprogesteron, Mefloquin, Megestrol, Melarsoprol, Mepmdolol, Mesalazin, Mesna, Metamizol, Metergolm, Methionin, Methotrexat, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Miconazol, Mmocychn, Moexipπl, Montelukast, Moxidectin, Nadolol, Natπumdibunat, Naftifin, Na-picosulfat, Natamycm, Nateghmd, Nelfmavir, Neomycm, Nevirapin, Nicardipin, Nicergolin, Niclosamid, Nicotinsäure, Nifedipin, Nifuratel, Nifurpirinol, Nifurtimox, Nimodipm, Nimorazol, Nisoldipm, Nitrofurantom, Nitroxolin, Nystatin, Olsalazm, Omeprazol, Orotsäure, Oseltamivir, Oxamniquin, Oxfendazol, Oxibendazol, Oxiconazol, Oxprenolol, Oxybutynin, Oxytetracyclin, Pamidronsäure, Pangamsäure, Penbutolol, Penicillamin, Pentamidin, Peπndopπl, Phenobarbital, Phenoxybenzamm, Phenylpropanolamm, Pimobendan, Piretanid, Ponazuπl, Pravastatm, Praziquantel, Prednisolon, Pπmaqum, Probenecid, Progesteron, Proglumid, Progua l, Prohgestron, Propentofyl n, Propiverm, Propranolol, Pyrantelembonat, Pyrazinamid, Pyπmethamm, Pyrvmmmembonat, Qumapπl, Ramipπl, Repaglmid, Reviparm, Ribavirin, Rifabutin, Rifampicin, Risedronsäure, Roxithromycin, Saquinavir, Selamectin, Selegihn, Sevelamer, Sotalol, Spectinomycm, Spiramycm, Spirapπl, Stavudin, Streptomycin, Sulfachlorpyndazm, Sulfadiazm, Sulfadimethoxm, Sulfadimidin, Sulfadoxm, Sulfalen, Sulfamethoxazol, Sulfanilamid, Sulfasalazm, Talmolol, Tamsulosm, Teicoplanm, Tehthromycm, Telmisartan, Tenofovirdisoproxil, Terazosm, Terbmafin, Tetracychn, Te roxopπm, Theophyllm, Tiabendazol, Tiagabin, Tiludronsäure, Tinidazol, Tioconazol, Tolterodin, Toltrazuril, Trandolapril, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolonacetonid, Triclabendazol, Trimethoprim, Tripelenamin, Tromantadin, Trospiumchlorid, Tryptophan, Ursodesoxycholsäure, Valaciclovir, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vidarabin, Vigabatrin, Zalcitabin, Zidovudin und Zoledronsäure eingesetzt werden.
Die genannten Wirkstoffe können auch in Form ihrer Ester oder Salze eingesetzt werden, Hydrate der Verbindungen sind erfindungsgemäß ebenfalls umfaßt.
Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner können Verbindungen an saure oder basische Ionenaustauscher gebunden sein. Als pharmazeutisch verwendbare basische Salze seien die Alkahsalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkahsalze, beispielsweise die Magnesium-, oder Calciumsalze; die Zinksalze, die Silbersalze und die Guamdiniumsalze genannt.
Unter Hydraten werden sowohl die Hydrate der freien Verbindungen selbst als auch die Hydrate von deren Salzen verstanden.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder in Kombination mit weiteren Wirkstoffen vorliegen. Beispiele
Beispiel 1
1,5 g Flupirtin Base werden in einer Mischung aus 40 g PropylenglykoldicaprylatAdicaprat (Miglyol 840) und 40 g Isopropanol gelöst. Mit 3,5 g der gleichen Mischung wird auf 100 ml auf- gefüllt. Es resultiert eine klare Lösung mit einer Flupirtin-Konzentration von 1,5 % m/V.
Je 4 ml wurden auf mehrere Stellen des Rückens von 4 gesunden Katzen aufgetragen (15 - 20 mg Flupirtin Base / kg Körpergewicht (KG)). Nach 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 10, 24, 30 und 48 Stunden wurden Blutproben entnommen und per HPLC untersucht. Die folgenden Plasmakonzentrationen wurden erhalten:
Tabellel: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation von 4 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 1 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis 15 — 20 mg/kg KG Flupirtin Base
Beispiel 2
0,2 g Natriumsulfit werden in 8 g Wasser gelöst, 90 g Propylenglykol werden hinzugegeben und 3 g Flupirtinmaleat darin suspendiert. Nach Einstellung mit 2,35 g 2-N Natrolauge auf pH 6 löst sich der Wirkstoff vollständig auf. Mit 1,15 g Wasser wird auf das Endvolumen von 100 ml aufgefüllt. Es resultiert eine klare Lösung mit einer Flupirtinmaleat-Konzentration von 3,0 % m/V. Je ein Volumen entsprechend einer Flupirtinmaleat-Dosis von 10 mg/kg Köφergewicht wurde auf eine Stelle des Rückens von 4 gesunden Katzen aufgetragen. Nach 0, 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 10, 24, 30 und 48 Stunden wurden Blutproben entnommen und per ELPLC untersucht. Die folgenden Plasmakonzentrationen wurden erhalten:
Tabelle 2: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation einer Formulierung entsprechend Beispiel 2 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis 10 mg/kg KG Flupirtinmaleat
Beispiel 3
3,0 g Flupirtinmaleat werden in 92,2 g mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol 812) suspendiert und mit einem Rotor-Stator-Homogenisator (Ultra-Turrax) dispergiert. Es resultieren 100 ml einer Suspension mit einer Flupirtinmaleat-Konzentration von 3,0 % m/V.
Je ein Volumen entsprechend einer Flupirtinmaleat-Dosis von 10 mg/kg Köφergewicht wurde auf eine Stelle des Rückens von 4 gesunden Katzen aufgetragen. Nach 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 10, 24, 30 und 48 Stunden wurden Blutproben entnommen und per HPLC untersucht. Die folgenden Plasma- konzentrationen wurden erhalten: Tabelle 3: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation einer Formulierung entsprechend Beispiel 3 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis 10 mg/kg KG Flupirtinmaleat
Die gleiche Formulierung wurde den selben Tieren mit der gleichen Dosis einen Tag nach einer Kastrationsoperation appliziert. Nach 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 10, 24, 30 und 48 Stunden wurden Blutproben entnommen und per HPLC untersucht. Die folgenden Plasmakonzentrationen wurden erhalten:
Tabelle 4: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation einer Formulierung entsprechend Beispiel 3 auf den Rücken von Katzen nach einer Sterilisationsoperation, n = 4, Dosis 10 mg/kg KG Flupirtinmaleat
Abbildung 1 fasst die Plasmaspiegel nach Applikation der erfindungsgemäßen Beispiele zusammen und vergleicht sie mit dem Plasmaspiegel nach peroraler Gabe einer Tablette (Dosis 4 mg/kg KG Flupirtinmaleat). Durch Normierung der unterschiedlichen Dosierungen auf eine Standarddosis von 1 mg/kg KG Flupirtin Base werden die pharmakokmeti sehen Daten besser vergleichbar (Abbildung 2). Bei allen erfindungsgemäßen Beispielen konnten Wirkstoffkonzentrationen im Plasma gefunden werden, die denjenigen nach peroraler Applikation einer Tablette entsprechen. Durch das nach einer Operation verzögert einsetzende Putzverhalten ist t,^ in diesem Fall deutlich von 3-6 Stunden auf 24 Stunden verschoben. Auch sind die Maximalkonzentrationen aufgrund einer verzögerten Aufnahme geringer. Um eine postoperative Analgesie zu gewährleisten, sollte die Applikation eine ausreichende Zeit vor der Operation erfolgen, so dass das Tier noch therapeutisch relevante Mengen aufnehmen kann.
Die Daten zeigen, dass nach Applikation einer wirkstoffhaltigen Formulierung auf das Fell von Katzen über das Putzverhalten eine nahezu vollständige orale Aufnahme erfolgt. Auf diese Weise können auch schlecht schmeckende Wirkstoffe, wie beispielsweise Flupirtin, Fluorchinolone oder Praziquantel peroral zuverlässig appliziert werden.
Abbildungen:
Abbildung 1 : Plasmakonzentration Flupirtin nach Applikation wirkstoffhaltiger Zubereitungen auf das Fell von Katzen (n = 4 - 8)
Abbildung 2: Plasmakonzentration Flupirtin nach Applikation wirkstoffhaltiger Zubereitungen auf das Fell von Katzen (n = 4 - 8), Daten normiert auf eine Dosis von 1 mg/kg KG Flupirtin Base Beispiel 4
3,75 g Ponazuril werden in 44,25 g Glycerin suspendiert und mit einem Rotor-Stator- Homogenisator dispergiert. Es resultieren 50 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Ponazuril von 7,5 % M/M.
Beispiel 5
0,75 g Pradofloxacin werden in 49,25 g Polyethylenglykol 400 suspendiert und mit einem Rotor- Stator-Homogenisator dispergiert. Es resultieren 50 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Pradofloxacin von 1,5 % M/M.
Beispiel 6
1,25 g Enrofloxacin werden in 48,75 g mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol 812) suspendiert und mit einem Rotor-Stator-Homogenisator dispergiert. Es resultieren 50 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Enrofloxacin von 2,5 % M/M.
Ein Volumen entsprechend einer Enrofloxacin Dosis von ca. 5 mg/kg Köφergewicht wurde auf eine Stelle im Bereich der Rückenlinie zwischen den Schulterblättern von je 4 gesunden Katzen aufgetragen. An den gelisteten Zeitpunkten wurden Blutproben entnommen und Serumaliquots per HPLC untersucht. Bis 4 Stunden nach Applikation trugen die Tiere einen Halskragen, der ein Ablecken/Putzen der Applikationsstelle verhindern sollte. Die folgenden Serumkonzentrationen von Enrofloxacin und dem aktiven Metaboliten Ciprofloxacin wurden erhalten:
Tabelle 5: Serumkonzentrationen Enrofloxacin nach Applikation von 0.7-0.9 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 6 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis ca. 5 mg/kg KG Enrofloxacin, Abnahme der Halskragen 4 Stunden nach Applikation * Serumkonzentration Enrofloxacin [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0463 0464 0510 0504 [μg/L] Vor Appl. < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ l h < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ 2 h < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ 4 h < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ 5 h 135 97 504 706 361 6 h 94 85 664 733 394 8 h 86 66 483 516 288 10 h 80 68 433 419 250 14 h 126 - 303 327 252 28 h 36 30 63 90 55 Serurnkonzentration Enrofloxacin [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0463 0464 0510 0504 [μg/L] 34 h <LoQ <LoQ 28 40 <LoQ 52 h <LoQ <LoQ <LoQ < LoQ <LoQ
Tabelle 5: Serumkonzentrationen Ciprofloxacin nach Applikation von 0.7-0.9 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 6 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis ca. 5 mg/kg KG Enrofloxacin, Abnahme der Halskragen 4 Stunden nach Applikation Zeitpunkt Serumkonzentration Ciprofloxacin [μg/L] in Tier Nr.: Mean 0463 0464 0510 0504 [μg/L] vor Appl. <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ lh <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 2h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 4h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 5h <LoQ <LoQ 57 64 37 6h <LoQ <LoQ 79 81 46 8h <LoQ <LoQ 71 70 42 10h <LoQ <LoQ 83 70 45 14 h <LoQ - 82 73 56 28 h <LoQ <LoQ 28 34 <LoQ 34 h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 52 h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ
Die Daten zeigen, dass nach Applikation einer wirkstoffhaltigen Formulierung auf das Fell von Katzen über das Putzverhalten eine orale Aufnahme der Substanz erfolgt, eine perkutane Aufnahme wurde nicht gesehen.
Beispiel 7
7,5 g Toltrazuril werden in 92,5 g Paraffin subliquidum suspendiert und mit einem Rotor-Stator- Homogenisator dispergiert. Es resultieren 100 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Toltrazuril von 7,5 % M/M.
Beispiel 8
4,0 g Toltrazuril werden in 96 g Sesamöl suspendiert und mit einem Rotor-Stator-Homogenisator dispergiert. Es resultieren 100 ml einer Suspension mit einer Konzentration an Toltrazuril von 4 % M/M. Ein Volumen entsprechend einer Toltrazuril Dosis von ca.15 mg/kg Körpergewicht wurde auf eine Stelle im Bereich der Rückenlinie zwischen den Schulterblättern von je 4 gesunden Katzen aufgetragen. An den gelisteten Zeitpunkten wurden Blutproben entnommen und Serumaliquots per HPLC untersucht. Bis 4 Stunden nach Applikation trugen die Tiere einen Halskragen, der ein Ablecken der Applikationsstelle verhindern sollte. Die folgenden Serumkonzentrationen von Toltrazuril und dem aktiven Metaboliten Toltrazuril-Sulfon wurden erhalten:
Tabelle 6: Serumkonzentrationen Toltrazuril nach Applikation von 0.6-0.7 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 8 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis ca.15 mg/kg KG Toltrazuil, Abnahme der Halskragen 4 Stunden nach Applikation Serumkonzentration Toltrazuril [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0472 D 0470 D 0493 D 0494 D [μg/L] vor Appl. <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1 h 42 <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 2h 142 <LoQ <LoQ <LoQ 45 4h 214 188 <LoQ <LoQ 107 5h 417 397 319 358 373 6h * 617 1006 1063 895 8h 383 539 1134 1579 909 10h 539 617 1171 1590 979 14 h 684 918 1074 1623 1075 28 h 2035 1204 1763 5335 2584 34 h 1442 898 1369 3980 1922 52 h 1717 893 1906 2853 1842
Tabelle 7: Serumkonzentrationen Toltrazuril-Sulfon nach Applikation von 0.6-0.7 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 8 auf den Rücken von Katzen, n = 4, Dosis ca. 15 mg/kg KG Toltrazuil, Abnahme der Halskragen 4 Stunden nach Applikation Serumkonzentration Toltrazuril-Sulfon [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0472 D 0470 D 0493 D 0494 D [μg/L] Vor Appl. <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 1 h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 2h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 4h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 5h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 6h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 8h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ 10h <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ <LoQ Serumkonzentration Toltrazuril-Sulfon [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 0472 D 0470 D 0493 D 0494 D [μg/L] 14 h < LoQ < LoQ 60 43 32 28 h 130 122 308 397 239 34 h 164 143 418 597 331 52 h 470 389 809 1521 797
Die Daten zeigen, dass nach Applikation einer wirkstoffhaltigen Formulierung auf das Fell von Katzen über das Putzverhalten eine orale Aufnahme der Substanz erfolgt, eine perkutane Aufnahme wurde nicht gesehen. Serumspiegel, die vor der Annahme des Kragens gemessen wurden, resultieren höchst wahrscheinlich aus einer geringfügigen oralen Aufnahme, durch Belecken der inneren Seite des Halskragens, die mit der Applikationsstelle in Berührung gekommen ist.
Je ein Volumen entsprechend einer Toltrazuril Dosis von 8 mg/kg Köφergewicht wurde auf eine Stelle im Bereich der Flanke des von 4 gesunden Kaninchen aufgetragen. An den gelisteten Zeitpunkten wurden Blutproben entnommen und Serumaliquots per HPLC untersucht. Bis 4 Stunden nach Applikation waren die Tiere in einer Zwangsvorrichtung fixiert, die ein Ablecken der Applikationsstelle verhinderte. Die folgenden Serumkonzentrationen von Toltrazuril und dem aktiven Metaboliten Toltrazuril-Sulfon wurden erhalten:
Tabelle 8: Serumkonzentrationen Toltrazuril nach Applikation von 1 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 8 auf die Flanke von Kaninchen, n = 4, Dosis 10.7-11.2 mg/kg KG Toltrazuri, Fixation der Tiere bis 4 Stunden nach Applikation Serumkonzentration Toltrazuril [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 2564 2589 2548 2562 [μg/L] Vor Appl. < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ 1 h < LoQ < LoQ 103 < LoQ 35 2 h < LoQ < LoQ 104 < LoQ 35 4 h < LoQ < LoQ 100 < LoQ 34 5 h < LoQ < LoQ 452 25 126 6 h 56 47 856 91 263 8 h 232 245 2143 949 892 10 h 484 897 3018 1486 1471 14 h 1329 1409 3735 1717 2048 28 h 2992 2548 4692 3035 3317 34 h 4112 2955 4420 2767 3564 52 h 3843 3014 4245 4308 3853 Tabelle 9: Serumkonzentrationen Toltrazuril-Sulfon nach Applikation von 1 ml der Formulierung entsprechend Beispiel 8 auf die Flanke von Kaninchen, n = 4, Dosis 10.7-11.2 mg/kg KG Toltrazuril, Fixation der Tiere bis 4 Stunden nach Applikation Serumkonzentration Toltrazuril-Sulfon [μg/L] in Tier Nr.: Mean Zeitpunkt 2564 2589 2548 2562 [μg/L] vor Appl. < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ < LoQ l h < LoQ < LoQ 30 < LoQ 35 2 h < LoQ < LoQ 31 < LoQ 35 4 h < LoQ < LoQ 31 < LoQ 34 5 h < LoQ < LoQ 32 < LoQ 126 6 h < LoQ < LoQ 31 < LoQ 263 8 h < LoQ < LoQ 41 < LoQ 892 10 h < LoQ < LoQ 64 < LoQ 1471 14 h 30 26 155 25 2048 28 h 251 223 554 198 3317 34 h 491 391 747 245 3564 52 h 1240 ' 780 1349 709 3853
Die Daten zeigen, dass nach Applikation einer wirkstoffhaltigen Formulierung auf das Fell von Kaninchen über das Putzverhalten eine orale Aufnahme der Substanz erfolgt, eine perkutane Aufnahme wurde nicht gesehen.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung am Tier, welche auf das Fell oder die Haut des Tieres appliziert und von diesem anschließend oral aufgenommen wird.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, welche zur Anwendung bei Katzen be- stimmt ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, welche eine flüssige Konsistenz aufweist.
4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, welche Flupirtin oder seine Salze enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche Enrofloxacin oder seine Salze enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche Pradofloxacin oder seine Salze enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche Toltrazuril oder seine Salze enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welche Ponazuril oder seine Salze enthält.
9. Verwendung von oral wirksamen pharmazeutischen Wirkstoffen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch 1.
10. Verfahren zur Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen bei Tieren, bei dem man eine den entsprechenden Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitung dem Tier topisch appliziert und das Tier anschließend das so applizierte Arzneimittel oral aufnimmt.
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