EP1682094A2 - Multilayer dosage form comprising a matrix that influences release of a modulatory substance - Google Patents

Multilayer dosage form comprising a matrix that influences release of a modulatory substance

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EP1682094A2
EP1682094A2 EP04765214A EP04765214A EP1682094A2 EP 1682094 A2 EP1682094 A2 EP 1682094A2 EP 04765214 A EP04765214 A EP 04765214A EP 04765214 A EP04765214 A EP 04765214A EP 1682094 A2 EP1682094 A2 EP 1682094A2
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EP
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cellulose
acid
substance
weight
control layer
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Withdrawn
Application number
EP04765214A
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German (de)
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Rosario Lizio
Hans-Ulrich Petereit
Manfred Assmus
Hema Ravishankar
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Roehm GmbH Darmstadt
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Roehm GmbH Darmstadt
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Abstract

The invention relates to a multilayer dosage form for the controlled release of active substances, which substantially comprises a) optionally a neutral core (nonpareilles), b) an inner control layer, comprising a modulatory effective substance that is embedded in a matrix that influences release of a modulatory substance, said matrix comprising pharmaceutically acceptable polymers, waxes, resins and/or proteins and optionally an active substance, c) an active substance layer, comprising a pharmaceutically active substance and optionally a modulatory effective substance, d) an outer control layer, comprising at least 60 % by weight of one or more mixtures from a plurality of (meth)acrylate copolymers, 98 to 85 C1 to C4 alkyl esters of the (meth)acrylic acid and 2 to 15 % by weight of methacrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl group, and optionally up to 40 % by weight of additional pharmaceutically acceptable polymers. The dosage form is further characterized in that the layers additionally contain, in a manner known per se, pharmaceutically common adjuvants.

Description

Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden MatrixMultilayer drug form with a matrix influencing the release of a modulatory substance
Die Erfindung betrifft eine mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden MatrixThe invention relates to a multi-layer pharmaceutical form with a matrix influencing the release of a modulatory substance
Stand der TechnikState of the art
EP-A 0 463 877 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und einem einschichtigen Überzugsfilm der ein wasserabweisendes Salz und ein wasserunlösliches Copolymer aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammoniumethlymethacrylat- Chlorid enthält. Das wasserabweisende Salz kann z. B. Ca- oder Mg-Stearat sein. Es werden sigmoide Freisetzungskurven erhalten.EP-A 0 463 877 describes pharmaceutical compositions with delayed active ingredient release, consisting of a core with a pharmaceutical active ingredient and a single-layer coating film which contains a water-repellent salt and a water-insoluble copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate chloride. The water-repellent salt can e.g. B. Ca or Mg stearate. Sigma release curves are obtained.
EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 und EP-A 0 123 470 beschreiben die Verwendung organischer Säure in Arzneimittelkernen, die mit verschiedenen Überzügen aus organischen Lösungen versehen werden. Es resultieren im wesentlichen sigmoide Freisetzungscharakteristiken.EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 and EP-A 0 123 470 describe the use of organic acid in drug cores which are provided with various coatings from organic solutions. Essentially sigmoidal release characteristics result.
EP-A 0 436 370 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und einer organischen Säure und einem äußeren Überzugsfilm der durch wäßriges Sprühen aufgebracht wurde und ein Copolymer aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid ist. Dabei werden ebenfalls sigmoide Freisetzungskurven erhalten. WO 00/19984 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung bestehend ausEP-A 0 436 370 describes pharmaceutical compositions with a delayed release of active substance, consisting of a core with a pharmaceutical active substance and an organic acid and an outer coating film which has been applied by aqueous spraying and is a copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate chloride. Sigmoidal release curves are also obtained. WO 00/19984 describes a pharmaceutical preparation consisting of
(a) einem Kern, enthaltend einen Wirkstoff, gegebenenfalls einen Träger und übliche pharmazeutische Zusatzstoffe, sowie das Salz einer organischen Säure, dessen Anteil am Kemgewicht 2,5 bis 97,5 Gew.-% ausmacht und(a) a core containing an active ingredient, optionally a carrier and customary pharmaceutical additives, and the salt of an organic acid, the proportion of which in the core weight is 2.5 to 97.5% by weight and
(b) einem äußeren Überzugsfilm, der aus einem oder mehreren (Meth)acrylat- Copolymeren sowie gegebenenfalls aus üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen besteht, wobei 40 bis 100 Gew.-% der (Meth)acrylat-Copolymeren zu 93 bis 98 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest bestehen und gegebenenfalls in einer Mischung vorliegen können mit 1 bis 60 Gew.-% einem oder mehreren weiteren, vom erstgenannten (Meth)acrylat-Copolymeren verschiedenen (Meth)acrylat-Copolymeren, die sich zu 85 bis 100 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten Ci- bis d-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und gegebenenfalls bis zu 15 Gew.-% weiterer (Meth)acrylat-Monomere mit basischen Gruppen oder Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzen.(b) an outer coating film which consists of one or more (meth) acrylate copolymers and, if appropriate, conventional pharmaceutical auxiliaries, 40 to 100% by weight of the (meth) acrylate copolymers comprising 93 to 98% by weight free-radically polymerized C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 7 to 2% by weight of (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical and optionally in a mixture with 1 to 60% by weight one or more further (meth) acrylate copolymers, different from the first (meth) acrylate copolymer, which are 85 to 100% by weight of free-radically polymerized ci- to d-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and optionally up to Assemble 15% by weight of further (meth) acrylate monomers with basic groups or acid groups in the alkyl radical.
WO 00/74655 beschreibt ein Wirkstofffreigabesystem mit zweifachem Freigabe- Puls, der durch einen dreischichtigem Aufbau bewirkt wird. Der Kern enthält einen Wirkstoff und eine in Gegenwart von Wasser quellende Substanz, z. B. eine vernetzte Polyacrylsäure. Ein innerer Überzug besteht aus einem wasserunlöslichen Trägermaterial, z. B. einem kationischen (Meth)acrylat- Copolymer, und enthält ein wasserlösliches partikulares Material, z. B. ein Pektin, wodurch eine Porenbildung erreicht werden kann. Ein äußerer Überzug enthält den gleichen oder einen anderem Wirkstoff. Im Gastrointestinaltrakt wird zunächst der außen liegende Wirkstoff freigesetzt, während der im Kern vorhandene Wirkstoff zeitlich versetzt durch die Poren in der mittleren Schicht freigegeben wird. Die dreischichtige Arzneiform kann optional noch einen weiteren Überzug, z. B. aus einem Carboxylgruppen-haltigen (Meth)acrylat- Copolymeren aufweisen.WO 00/74655 describes an active ingredient release system with a double release pulse, which is brought about by a three-layer structure. The core contains an active ingredient and a substance which swells in the presence of water, e.g. B. a cross-linked polyacrylic acid. An inner coating consists of a water-insoluble carrier material, e.g. B. a cationic (meth) acrylate copolymer, and contains a water-soluble particulate material, e.g. B. a pectin, whereby pore formation can be achieved. An outer coating contains the same or a different active ingredient. In the gastrointestinal tract, the external active substance is first released, while the active substance present in the core is released through the pores in the middle layer with a time delay. The three-layer dosage form can optionally be one further coating, e.g. B. from a carboxyl group-containing (meth) acrylate copolymers.
US 5,508,040 beschreibt eine multipartikuläre Arzneiform, die aus einer Vielzahl von Pellets besteht, die in einen Bindemittel zusammengehalten werden. Die Pellets weisen im Kern einen Wirkstoff und einen osmotisch aktiven Modulator, z. B. NaCI oder eine organische Säure, auf. Die Pelletkerne werden mit unterschiedlich dicken Überzügen, z. B. aus (Meth)acrylat-Copolymeren mit quaternären Ammoniumgruppen, versehen. Zur Reduzierung der Permeabilität enthalten die Überzüge noch hydrophobe Substanzen, z. B. Fettsäuren, in Mengen von 25 Gew.-% oder darüber. Die multipartikuläre Arzneiform setzt sich durch eine den enthaltenen Wirkstoff in einer Vielzahl von Pulsen frei, die der Anzahl der unterschiedlich dick überzogenen Pelletpopulationen entspricht.No. 5,508,040 describes a multiparticulate pharmaceutical form which consists of a large number of pellets which are held together in a binder. The pellets have an active ingredient in the core and an osmotically active modulator, e.g. B. NaCl or an organic acid. The pellet cores are coated with different thicknesses, e.g. B. from (meth) acrylate copolymers with quaternary ammonium groups. To reduce the permeability, the coatings also contain hydrophobic substances, e.g. B. fatty acids, in amounts of 25 wt .-% or above. The multiparticulate pharmaceutical form is released by the active ingredient contained in a large number of pulses, which corresponds to the number of differently coated pellet populations.
EP 1 064 938 A1 beschreibt eine Arzneiform, die im Kern einen Wirkstoff und ein oberflächenaktive Substanz (Surfactant) aufweist. Der Kern kann zusätzlich eine organische Säure enthalten und ist überzogen mit (Meth)acrylat- Copolymeren mit quaternären Ammoniumgruppen. Es werden „gepulste" Freigabekurven erhalten. Treppenartige Freigabekurven können durch die Kombination unterschiedlich überzogener Pellets in einer Arzneiform erhallen werden.EP 1 064 938 A1 describes a pharmaceutical form which has an active substance and a surface-active substance (surfactant) in the core. The core can additionally contain an organic acid and is coated with (meth) acrylate copolymers with quaternary ammonium groups. "Pulsed" release curves are obtained. Stair-like release curves can be obtained by combining differently coated pellets in one dosage form.
WO 01/13895 beschreibt bimodale Freigabesysteme für Wirkstoffe mit sedativ hypnotischer Wirkung. Die Freigabeprofile werden durch Mischungen verschiedener Pelletpopulationen realisiert.WO 01/13895 describes bimodal release systems for active substances with sedative hypnotic effects. The release profiles are realized by mixing different pellet populations.
WO 01/37815 beschreibt mehrschichtige Freigabesysteme zur gesteuerten, pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen. Dabei ist eine innere Membran vorhanden, die durch die im Kern vorhandene Wirkstoffformulierung aufgelöst werden kann. Weiterhin ist eine äußere Membran vorhanden, die zusätzlich eine porenbildende Substanz aufweist.WO 01/37815 describes multilayer release systems for the controlled, pulsed delivery of active substances. There is an inner membrane that can be dissolved by the active ingredient formulation in the core. There is also an outer membrane which additionally has a pore-forming substance.
WO 01/58433 beschreibt mehrschichtige Freigabesysteme zur gesteuerten, pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen. Dabei ist der Wirkstoff im Kern enthalten und wird von einer darmsaftlöslichen Polymermembran umgeben. Eine äußere Membran besteht aus einer Mischung eines darmsaftlöslichen Polymers mit einem wasserunlöslichen Polymer in definierten Mengenbereichen. Zwischen der inneren und der äußeren Membran kann sich eine Zwischenschicht befinden, die eine organische Säure enthält. WO 01/58433 describes multilayer release systems for the controlled, pulsed delivery of active substances. The active ingredient is contained in the core and is surrounded by an enteric polymer membrane. An outer membrane consists of a mixture of an enteric polymer with a water-insoluble polymer in defined quantity ranges. An intermediate layer containing an organic acid can be located between the inner and the outer membrane.
Aufgabe und LösungTask and solution
Ausgehend von EP-A 0 436 370 und WO 00/19984 sollte eine Arzneiform entwickelt werden, die es erlaubt die Permeabilität von Filmüberzügen durch intrinsische Modulation zu beeinflussen, so dass Freigabeprofile mit Verläufen nullter Ordnung, erster Ordnung, erster Ordnung mit einsetzender Beschleunigungsphase, langsam-schnell, schnell-langsam individuell je nach Wirkstoff und therapeutischen Bedarf eingestellt werden können.Starting from EP-A 0 436 370 and WO 00/19984, a pharmaceutical form should be developed which allows the permeability of film coatings to be influenced by intrinsic modulation, so that release profiles with gradients of zero order, first order, first order with the onset of the acceleration phase are slow -fast, fast-slow can be set individually depending on the active ingredient and therapeutic needs.
Die Aufgabe wird gelöst durch eineThe task is solved by a
Mehrschichtige Arzneiform für die kontrollierte Wirkstofffreisetzung, enthaltend im wesentlichen a) optional einen neutralen Kern (Nonpareilles), b) eine innere Kontrollschicht, enthaltend eine modulatorisch wirkende Substanz, die in eine die Abgabe der modulatorischen Substanz beeinflussende Matrix eingebettet ist, die pharmazeutisch verwendbare Polymere, Wachse, Harze und/oder Proteine sowie gegebenenfalls einen Wirkstoff enthält, c) eine Wirkstoffschicht, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls eine modulatorisch wirkende Substanz, d) eine äußere Kontrollschicht, enthaltend zu mindestens 60 Gew.-% ein oder eine Mischung aus mehreren (Meth)acrylatcopolymeren, aus 98 bis 85 Cι- bis C4-Alkylestern der (Meth)acrylsäure und 2 bis 15 Gew.-% Methacrylatmonomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest, und gegebenenfalls bis zu 40 Gew.-% weitere pharmazeutisch verwendbare Polymere,Multilayer pharmaceutical form for the controlled release of active substance, essentially comprising a) optionally a neutral core (nonpareilles), b) an inner control layer, containing a modulatory substance which is embedded in a matrix influencing the release of the modulatory substance, the pharmaceutically usable polymers, Contains waxes, resins and / or proteins and optionally an active ingredient, c) an active ingredient layer containing a pharmaceutical active ingredient and optionally a modulating substance, d) an outer control layer containing at least 60% by weight of one or a mixture of several ( Meth) acrylate copolymers, from 98 to 85 Cι- to C 4 alkyl esters of (meth) acrylic acid and 2 to 15 wt .-% methacrylate monomers with a quaternary ammonium group in Alkyl radical, and optionally up to 40% by weight of further pharmaceutically usable polymers,
wobei die Schichten zusätzlich und in an sich bekannter Weise pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten können.the layers additionally and in a manner known per se can contain pharmaceutically customary auxiliaries.
Ausführung der ErfindungImplementation of the invention
Die Erfindung betrifft eine mehrschichtige Arzneiform für die kontrollierte Wirkstofffreisetzung, enthaltend im wesentlichen, einen optionalen Kern a) und die Schichten b), c) und d). Zusätzlich können noch übliche Topcoatschichten, die z. B. pigmentiert sein können, vorhanden sein.The invention relates to a multilayer pharmaceutical form for the controlled release of active substance, comprising essentially an optional core a) and layers b), c) and d). In addition, customary topcoat layers, e.g. B. may be pigmented.
Optionaler Kern a)Optional core a)
Es kann ein neutraler Kern (Nonpareilles) vorhanden sein.There may be a neutral core (nonpareilles).
Die innere Kontrollschicht b)The inner control layer b)
Die innere Kontrollschicht, enthält eine modulatorisch wirkende Substanz, die in eine die Abgabe der modulatorischen Substanz beeinflussende Matrix eingebettet ist, die pharmazeutisch verwendbare Polymere, Wachse, Harze und/oder Proteine enthält bzw. aus diesen besteht und zusätzlich gegebenenfalls einen Wirkstoff enthalten kann. Zur Unterstützung der Formulierung können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe wie z. B. Bindemittel, wie Zellulose und deren Derivate, Weichmacher, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, Stärke und deren Derivate, Zucker und/oder Solubilisatoren beigemengt sein. Geeignete Herstellungsverfahren für die innere Kontrollschicht b) sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B. auf Tellern) oder, falls ein optionaler Kern a) vorhanden ist, durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf wirkstofffreie Kerne (Nonpareilles).The inner control layer contains a modulatory substance which is embedded in a matrix influencing the release of the modulatory substance, which contains or consists of pharmaceutically usable polymers, waxes, resins and / or proteins and can optionally also contain an active ingredient. To support the formulation, other pharmaceutical excipients such as. B. binders such as cellulose and its derivatives, plasticizers, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectants, disintegrants, lubricants, disintegrants, starches and their derivatives, sugar and / or solubilizers. Suitable manufacturing processes for the inner control layer b) are direct pressing, pressing of dry, moist or sinter granules, extrusion and subsequent rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (eg on plates) or, if an optional core a) is present, by binding powders (powder layering) to active ingredient-free cores (nonpareilles).
Die innere Kontrollschicht b), beeinflusst die Abgabe der modulatorisch wirkenden Substanz und des gegebenenfalls enthaltenen Wirkstoffs aus der Kernschicht. Die innere Kontrollschicht besteht aus pharmazeutisch verwendbaren Polymeren, Wachsen, Proteinen und/oder sonstigen pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.The inner control layer b) influences the release of the modulatory substance and any active ingredient from the core layer. The inner control layer consists of pharmaceutically usable polymers, waxes, proteins and / or other pharmaceutically customary auxiliaries.
Geeignet sind z. B. die folgenden Polymere:Are suitable for. B. the following polymers:
Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure, Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure, Copolymere aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylethylmethacrylat, Copolymere aus Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Trirnethylammoniumethylmethacrylat, Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Copolymere aus Ethylacrylat, Methylacrylat, Butylmethacrylat und MethacrylsäureCopolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate, ethyl acrylate and trimethylethyl acrylate, copolymers of methyl methacrylate, methacrylate, copolymers of methyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate,
Poryvinylpyrolidone (PVP), Polyvinylalkohole, Polyvinylalkohol- Polyethylenglycol-Graft-Copolymer (Kollicoat®), Stärke und deren Derivate, Polyvinylacetatphtalat (PVAP, Coateric®), Polyvinylacetat (PVAc, Kollicoat), Vinylacetat-Vinylpyrolidon-Copolymer (Kollidon® VA64), Vinylacetat : Crotonsäure-Copolymer 9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht über 1000 (g/mol) und/oder Shelllack,Poryvinylpyrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat®), starch and its derivatives, polyvinyl acetate phthalate (PVAP, Coateric®), polyvinyl acetate (PVAc, Kollicoat), vinyl acetate-vinyl pyrolidone copolymer (Kollidon® VA64) Vinyl acetate: Crotonic acid copolymer 9: 1 (VAC: CRA, Kollicoat® VAC), polyethylene glycols with a molecular weight above 1000 (g / mol) and / or shell lacquer,
Cellulosen wie z. B. anionische Carboxymethylcellulose und deren Salze (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), Carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duodcell®), Hydroxyethylcellulose (HEC, Klucel), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry,), Hydroxymethylethylcellulose (HEMC), Ethylcellulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®), Methylcellulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), Celluloseester, Celluloseglycolat, Celluloseacetatphtalat (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF, Aquateric®), Celluloseacetatsuccinat (CAS), Celluloseacetattrimeliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPMCP, HP50, HP55), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS -LF, -MF, -HF).Celluloses such as B. anionic carboxymethyl cellulose and its salts (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboxymethylethyl cellulose (CMEC, Duodcell®), hydroxyethyl cellulose (HEC, Klucel), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel , Sepifilm, Viscontran, Opadry,), hydroxymethylethyl cellulose (HEMC), ethyl cellulose (EC, Ethocel ® , Aquacoat ® , Surelease ® ), methyl cellulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), cellulose ester, cellulose glycolate, cellulose acetate phthalate (CAP, cellulose acetate, cellulose PhEur, cellulose acetate phthalates, NF, Aquateric®), cellulose acetate succinate (CAS), cellulose acetate trimelate (CAT), hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP, HP50, HP55), hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate (HPMCAS-F), -MMFAS-F.
Die innere Kontrollschicht b) kann bevorzugt aus einem Polymeren bestehen bzw. ein solches enthalten, das wasserunlöslich oder in Wasser nur queübar ist.The inner control layer b) can preferably consist of or contain a polymer which is water-insoluble or only quenchable in water.
Die innere Kontrollschicht kann aus einem Wachs, wie z. B. Camaubawachs, und/oder Bienenwachs bestehen bzw. dieses enthalten.The inner control layer can be made of a wax, such as. B. Camauba wax, and / or beeswax or contain this.
Die innere Kontrollschicht kann das Harz Shellack enthalten bzw. daraus bestehen.The inner control layer can contain or consist of the Shellack resin.
Die innere Kontrollschicht kann ein Protein, wie z. B. Albumin, Gelatine, Zein, Gluten, Kollagen und/oder Lektine enthalten bzw. daraus bestehen. Das Protein der inneren Kontrollschicht soll bevorzugter Weise keine therapeutische Funktion, wie dies bei Protein- oder Peptidwirkstoffen der Fall ist, aufweisen, damit sich die technischen Effekte der Wirkstoffschicht c) auf der einen Seite und der inneren Kontrollschicht b), sofern diese einen Wirkstoff enthält, auf der anderen Seite nach Möglichkeit nicht überlagern. Modulatorϊsch wirkende SubstanzenThe inner control layer can be a protein such as e.g. B. albumin, gelatin, zein, gluten, collagen and / or lectins contain or consist thereof. The protein of the inner control layer should preferably have no therapeutic function, as is the case with protein or peptide active substances, so that the technical effects of the active substance layer c) on the one hand and the inner control layer b), if it contains an active substance , do not overlap on the other side if possible. Modulating substances
Erfindungsgemäß zu verwendende modulatorisch wirkende Substanz können ein Molekulargewicht unter 500 aufweisen, in fester Form vorliegen und ionogen sein.Modulatory substance to be used according to the invention can have a molecular weight below 500, be in solid form and be ionic.
Bevorzugt ist die modulatorisch wirkende Substanz wasserlöslich.The modulating substance is preferably water-soluble.
Die modulatorisch wirkende Substanz kann z. B. eine organische Säure oder das Salz einer organischen oder anorganischen Säure sein.The modulating substance can e.g. B. an organic acid or the salt of an organic or inorganic acid.
Die modulatorisch wirkende Substanz kann z. B. Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Laurylschwefelsäure, ein Salz dieser Säuren oder ein Salz aus folgenden Anionen sein: Taurochlolat und andere Cholate, Chloride, Acetate, Lactate, Phosphate und/oder Sulfate.The modulating substance can e.g. B. succinic acid, citric acid, tartaric acid, lauryl sulfuric acid, a salt of these acids or a salt of the following anions: taurochlolate and other cholates, chlorides, acetates, lactates, phosphates and / or sulfates.
Funktionsweise der Komponenten untereinanderHow the components work with each other
Die Funktionsweise der modulatorisch wirkenden Substanz in der mehrschichtigen Arzneiform kann in etwa wie folgt beschrieben werden:The functioning of the modulating substance in the multi-layer pharmaceutical form can be described roughly as follows:
Na-Succinat (Bernsteinsäure), Na-Acetat und Zitronensäure beschleunigen dieNa succinate (succinic acid), Na acetate and citric acid accelerate the
Wirkstoffabgabe.Drug delivery.
NaCI und Na-Citrat verlangsamen die Wirkstoffabgabe.NaCI and Na citrate slow down drug delivery.
Enthält die Wirkstoffschicht c) zusätzlich zur inneren Kontrollschicht b) eine modulatorisch wirkende Substanz, so bestimmt sich die Wirkstoffabgabe zunächst durch die in der äußeren Schicht, der Wirkstoffschicht c), enthaltenen modulatorisch wirkenden Substanz. Ist diese weitgehend verbraucht, setzt die Wirkung der modulatorisch wirkenden Substanz in der inneren Schicht, der inneren Kontrollschicht b), ein und bestimmt die weitere Wirkstoffabgabe.If the active substance layer c) contains, in addition to the inner control layer b), a substance with a modulatory effect, the active substance release is initially determined by that contained in the outer layer, the active substance layer c) modulating substance. If this is largely used up, the effect of the modulatory substance in the inner layer, the inner control layer b), begins and determines the further release of active ingredient.
Durch die Kombination unterschiedlicher Mengen einer und/oder verschiedener modulatorisch wirkender Substanzen in beiden Schichten lassen sich die verschiedenen Wirkstoffabgabeprofile an den Wirkstoff bzw. das therapeutische Ziel anpassen. Hinzu kommt noch die Wirkung der Matrix selbst, die ihrerseits wiederum die Abgabe der modulatorisch wirkenden Substanz steuert.By combining different amounts of one and / or different modulatory substances in both layers, the different active substance delivery profiles can be adapted to the active substance or the therapeutic goal. Added to this is the effect of the matrix itself, which in turn controls the release of the modulatory substance.
Die Menge der Wirkstoffabgabe wird im wesentlichen durch die äußere Kontrollschicht d) gesteuert. Enthält die innere Kontrollschicht zusätzlich einen Wirkstoff, kann diese zur Justierung des Wirkstoffabgabeprofils gegen Ende der Wirkstoffabgabe genutzt werden.The amount of drug release is essentially controlled by the outer control layer d). If the inner control layer also contains an active ingredient, this can be used to adjust the active ingredient delivery profile towards the end of the active ingredient delivery.
Enthalten die Wirkstoffe selbst ionische Gruppen bzw. liegen in der Salzform vor, so kann der Wirkstoff selbst die Wirkung der modulatorisch wirkenden Substanz bzw. Substanzen dahingehend beeinfussen, daß diese abgeschwächt oder verstärkt wird. Diese Interaktion kann als weiteres Steuerungselement genutzt werden.If the active substances themselves contain ionic groups or are in the salt form, the active substance itself can influence the action of the substance or substances with a modulatory effect in such a way that it is weakened or intensified. This interaction can be used as another control element.
Die Wirkstoffschicht c)The active substance layer c)
Die Wirkstoffschicht c), enthält einen pharmazeutischen Wirkstoff, sowie gegebenenfalls eine modulatorisch wirkende Substanz, die mit der modulatorisch wirkende Substanz der Kernschicht identisch oder verschieden sein kann. WirkstoffeThe active substance layer c) contains a pharmaceutical active substance and optionally a substance with a modulatory action, which can be identical or different to the substance with a modulatory action in the core layer. drugs
Die erfindungsgemäße mehrschichtige Arzneiform ist im Prinzip für beliebige Wirkstoffe geeignet. Gebräuchliche Arzneistoffe sind in Nachschlagewerken, wie z.B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen.The multilayer pharmaceutical form according to the invention is suitable in principle for any active substances. Common drugs are available in reference books, e.g. can be found in the Red List or the Merck Index.
Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Wirkstoffe bzw. Arzneistoffe sind dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, umThe active substances or pharmaceutical substances used in the sense of the invention are intended to be used on or in the human or animal body in order to
1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.1. Heal, alleviate, prevent or recognize diseases, ailments, physical damage or pathological complaints.
2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.2. reveal the nature, state or functions of the body or mental states.
3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.3. to replace active substances or body fluids produced by the human or animal body.
4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder4. To ward off, eliminate or render pathogens, parasites or foreign substances foreign, or
5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.5. to influence the nature, the condition or the functions of the body or mental states.
Diese pharmazeutisch aktiven Substanzen können einer oder mehrerer Wirkstoffklassen angehören, wie ACE-Hemmer, Adrenergika, Adrenocortikosteroide, Aknetherapeutika, Aldose-Reduktase-Hemmer, Aldosteron-Antagonisten, Alpha-Glucosidasehemmer, Alpha 1- Antagonisten, Mittel gegen Alkoholabusus, Aminosäuren, Amöbizide, Anabolika, Analeptika, Anaesthetika-Zusätze, Anaesthetika (nicht inhalativ), Anaesthetika (lokal), Analgetika, Androgene, Anginatherapeutika, Antagonisten, Antiallergika, Antiallergika wie PDE-Hemmer, Antiallergika zur Asthmabehandlung, Weitere Antiallergika (z.B. Leukotrienantagonisten, Antianämika, Antiandrogene, Antianxiolytika, Antiarthritika, Antiarrhythmika, Antiatheriosklerotika, Antibiotika, Anticholinergika, Anticonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antidiuretika, Antidots, Antiemetika, Antiepileptika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antihelmintika, Antihistaminika, Antihypotensiva, Antihypertensiva, Antihypertonika, Antihypotonika, Antikoagulantien, Antimykotika, Antiöstrogene, Antiöstrogene (Nicht-Steroide), Antiparkinson- Mittel, Antiphlogistika, Antiproliferative Wirkstoffe, Antiprotozoen Wirkstoffe, Antirheumatika, Antischistosomizide, Antispasmolytika, Antithrombotika, Antitussiva, Appetitzügler, Arteriosklerosemittel, Bakteriostatika, Betabiocker, Betarezeptorenblocker, Bronchodilatoren, Carboanhydrase-Hemmer, Chemotherapeutika, Choleretika, Cholinergika, Cholinergische Agonisten, Cholinesterase-Hemmer, Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa, Diuretika. Ektoparasitizide, Emetika, Enzyme, Enzym-Hemmer, Enzyminhibitoren, Wirkstoffe gegen Erbrechen, Fibrinolytika, Fungistatika, Gichtmittel, Glaukomtherapeutika, Glucocorticoide, Glucocortikosteroide, Hämostatika, Herzglykoside, Histamin H2-Antagonisten, Hormone und deren Hemmstoffe, Immuntherapeutika, Kardiotonika, Kokkidiostatika, Laxantien, Lipidsenker, Magen-Darmtherapeutika, Malariatherapeutika, Migränemittel, Mikrobiozide, Morbus Crohn, Metastasenhemmer, Migränemittel, Mineralstoffpräparate, Motilitätssteigernde Wirkstoffe, Muskelrelaxantien, Neuroleptika, Wirkstoffe zur Behandlung der Oestrogene, Osteoporose, Otologika, Parkinsonmittel, Phytopharrnaka, Protonenpumpenhemmer, Prostaglandine, Wirkstoffe zur Behandlung der benignen Prostatahyperblasie, Wirkstoffe zur Behandlung des Pruritus, Psoriasis Wirkstoffe, Psychopharmaka, Radikalfänger, Renin- Antagonisten, Schilddrüsentherapeutika, Wirkstoffe zur Behandlung von Seborrhoe, Wirkstoffe gegen Seekrankheit, Spasmolytika, alpha- und beta- Sympatomimetika, Thrombozytenaggregationshemmer, Tranquilizer, Ulkustherapeutika, Weitere Ulkustherapeutika, Mittel zur Behandlung der Urolithiasis, Virustatika, Vitamine, Zytokine, Wirkstoffe für die Kombinationstherapie mit Zytostatika, Zytostatika.These pharmaceutically active substances can belong to one or more classes of active substances, such as ACE inhibitors, adrenergics, adrenocorticosteroids, acne therapeutics, aldose reductase inhibitors, aldosterone antagonists, alpha-glucosidase inhibitors, alpha-1 antagonists, agents for alcohol abuse, amino acids, amoebicides, anabolics , Analeptics, anesthetic additives, anesthetics (not inhaled), anesthetics (local), Analgesics, androgens, angina drugs, antagonists, antiallergic, anti-allergic agents such as PDE inhibitors, antiallergics for asthma treatment, more anti-allergic agents (eg, leukotriene antagonists, Antianemic, anti-androgens, Antianxiolytika, antiarthritic agents, antiarrhythmic agents, Antiatheriosklerotika, antibiotics, anticholinergics, anticonvulsants, antidepressants, antidiabetics, antidiarrheals, Antidiuretics, antidots, antiemetics, antiepileptics, antifibrinolytics, antiepileptics, antihelmintics, antihistamines, antihypotensives, antihypertensives, antihypertensives, antihypotonic agents, anticoagulants, antifungals, anticoagulants, antioxidants, anti-oesophageal agents, anti-oesophageal agents, anti-oesophageal agents, anti-oesophageal agents, anti-oesophageal agents , Anti-schistosomicides, anti-spasmolytics, anti-thrombotics, anti-tussives, appetite suppressants, arteriosclerotic agents, bacteriostatics, beta blockers, beta-blockers, bronchodilators, carbonic anhydrase inhibitors, chemotherapy drugs, choleretics, Cholinergics, cholinergic agonists, cholinesterase inhibitors, agents for the treatment of ulcerative colitis, diuretics. Ectoparasiticides, emetics, enzymes, enzyme inhibitors, enzyme inhibitors, agents against vomiting, fibrinolytic agents, antifungals, gout, glaucoma therapeutics, glucocorticoids, Glucocortikosteroide, hemostats, cardiac glycosides, histamine H2 antagonists, hormones and their inhibitors, immunotherapeutic agents, cardiotonics, Kokkidiostatika, laxatives, lipid-lowering agents, gastrointestinal therapeutic agents, malaria therapeutic agents, migraine remedies, microbiocides, Crohn's disease, metastasis inhibitors, migraine remedies, mineral preparations, motility-enhancing agents, muscle relaxants, neuroleptics, active ingredients for treatment of estrogens, osteoporosis, otologicals, Parkinson agents, Phytopharrnaka, proton pump inhibitors, prostaglandins, active ingredients for treatment of benign prostatic hyperblasia, active substances for the treatment of pruritus, psoriasis active substances, psychotropic drugs, radical scavengers, renin antagonists, thyroid therapeutics, active substances for the treatment of seborrhea, active substances against seasickness, antispasmodics, alpha - and beta Sympatomimetics, platelet aggregation inhibitors, tranquilizers, ulcer therapies, other ulcer therapies, agents for the treatment of urolithiasis, virustatics, vitamins, cytokines, active substances for combination therapy with cytostatics, cytostatics.
Wirkstoffedrugs
Beispiele geeigneter Wirkstoffe sind Acarbose, Acetylsalicylsäure, Abacavir, Aceclofenac, Aclarubicin, Acyclovir, Actinomycin, Adalimumab, Adefovir, Adefovirdipivoxil, Adenosylmethionin, Adrenalin und Adrenalinderivate, Agalsidase alpha, Agalsidase beta, Alemtuzumab, Almotriptan, Alphacept, Allopurinol, Almotriptan, Alosetron, Alprostadil, Amantadin, Ambroxol, Amisülprid, Amiodipin, Amoxicillin, 5-Aminosalicylsäure. Amitriptylin. Amiodipin, Amoxicillin, Amprenavir, Anakinra, Anastrozol, Androgen und Androgenderivate, Apomorphin, Aripiprazol, Arser.tnoxid, Artemether, Atenoiol, Atorvastatin, Atosiban, Azathioprin, Azelainsäure, Barbitursäurederivate, Balsalazid, Basiliximab, Beclapermin, Beclomethason, Bemiparin, Benzodiazepine, Betahistin, Bexaroten. Bezafibrat, Bicalutamid, Bimatoprost, Bosentan, Botulinumtoxim, Brimonidin, Brinzolamid, Budesonid, Budipin, Bufexamac, Bumetanid, Buprenorphin, Bupropion, Butizin, Calcitonin, Calciumantagonisten, Calciumsalze, Candesartan, Capecitabin, Captopril, Carbamazepin, Carifenacin, Carvedilol, Caspofungin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin Cefalosporine, Cefditoren, Cefprozil, Celecoxib, Cepecitabin, Cerivastatim, Cetirizin, Cetrorelix, Cetuximab, Chenodeoxycholsäure, Choriogonadotropin, Ciclosporin, Cidofovir, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Clobutinol, Clonidin, Clopidogrel, Codein, Coffein, Colestyramin, Cromoglicinsäure, Cotrimoxazol, Cumarin und Cumarinderivate, Darbepoetin, Cysteamin, Cystein, Cytarabin, Cyclophosphamid, Cyproteron, Cytarabin, Daclizumab, Dalfopristin, Danaparoid, Dapiprazol, Darbepoetin, Defepripron, Desipramin, Desirudin, Desloaratadin, Desmopressin, Desogestrel, Desonid, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Disoproxil, Diazepam und Diazepamderivate, Dihydralazin, Diltiazem, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon, Dipivoxil, Dipyridarnoi, Dolasetron, Domperidon und Domperidanderivate, Donepzil, Dopamin, Doxazosin, Doxorubizin, Doxylamin, Diclofenac, Divalproex, Dronabinol, Drospirenon, Drotrecogin alpha, Dutasterid, Ebastin, Econazol, Efavirenz, Eletripan, Emidastin, Emtricitabin, Enalapril, Encepur, Entacapon, Enfurvirtid, Ephedrin, Epinephrin, Eplerenon, Epoetin und Epoetinderivate, Eprosartan, Eptifibatid, Ertapenem, Esomeprazol, Estrogen und Estrogenderivate, Etanercept, Ethenzamid, Ethinöstradiol, Etofenamat, Etofibrat, Etofyllin, Etonogestrel, Etoposid, Exemestan, Ezetimib, Famciclovir, Famotidin, Faropenandaloxat, Felodipin, Fenofibrat, Fentanyl, Fenticonazol, Fexofenadin, Finasterid. Fluconazol. Fludarabin, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Flupirtin, Flutamid, Fluvastatin, Follitropin, Fomivirsen, Fondaparinux, Formoterol, Fosfomicin, Frovatriptan, Furosemid, Fusidinsäure, Gadobenat, Galantamin, Gallopamil, Ganciclovir, Ganirelix, Gatifloxacin, Gefitinib, Gemfibrozil, Gentamicin, Gepiron, Gestagen und Gestagenderivate, Ginkgo, Glatiramer, Glibenclamid, Glipizide, Glucagon, Glucitol und Glucitolclerivate, Glucosamin und Glucosaminderivate, Glykosidantibiotika, , Glutathion, Glycerol und Glycerolderivate, Hypothalamushormone, Goserelin, Grepafloxacin, Gyrasehemmer, Guanethidin, Gyrasehemmer, Hämin, Halofantrin, Haloperidol, Harnstoffderivate als orale Antidiabetika, Heparin und Heparinderivate, Herzglykoside, Hyaluronsäure, Hydralazin, Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothiazidderivate, Hydroxyomeprazol, Hydroxyzin, Ibritumomab, Ibuprofen, Idarubicin, Ifliximab, Ifosfamid, lloprost, Imatinib, Imidapril, Imiglucerase, Imipramin, Imiquimod, Imidapril, Indometacin, Indoramin, Infliximab, Insulin, Insulin glargin, Interferone, Irbesartan, Irinotecan, Isoconazol, Isoprenalin, Itraconazol, Ivabradine, Jod und Jodderivate, Johanniskraut, Kaliumsalze, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipin, Lansoprazol, Laronidase, Latanoprost, Leflunomid, Lepirudin, Lercanidipin, Leteprinim, Letrozol, Levacetylmethadol, Levetiracetam, Levocetirizin, Levodopa, Levodrpropicin, Levomethadon, Licofelone, Linezolid, Lipinavir, Liponsäure und Liponsäurederivate, Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lodoxamid, Lomefloxacin, Lomustin, Loperamid, Lopinavir, Loratadin, Lornoxicam, Losartan, Lumefantrin, Lutropine, Magnesiumsalze, Makrolidantibiotika, Mangafodipir, Maprotilin, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefenaminsäure, Mefloquin, Meloxicam, Memantin, Mepindolol, MeprobamatMeropenem, Mesalazin, Mesuximid, Metamizol, Metformin, Methadon, Methotrexat, Methyl-(5-amino-4- oxopentanoat), Methylnaloxon, Methylnaltrexone, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Mibefradil, Miconazol, Mifepriston, Miglitol, Miglustad, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin, Mizolastin. Modafinil, Moexipril, Montelukast, Moroctocog, Morphinane, Morphin und Morphinderivate, Moxifloxacin, Mutterkornalkaloide, Nalbuphin, Naloxon, Naproxen, Naratriptan, Narcotin, Natamycin, Nateglinid, Nebivolol, Nefazodon, Nelfinavir, Neostigmin, Neramexan , Nevirapin, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäure, Nimodipin, Nimorazol, Nimustin, Nesiritid, Nisoldipin, Norfloxacin, Novaminsulfon, Noscapin, Nystatin, Ofloxacin, Oktotride, Olanzapin, Olmesartan, Olsalazin, Oseltamivir, Omeprazol, Omoconazol, Ondansetron, Orlistat, Oseltamivir, Oxaceprol, Oxacillin, Oxaliplatin, Oxaprozin, Oxcarbacepin, Oxicodon, Oxiconazol, Oxymetazolin, Palivizumab, Palonosetron, Pantoprazol, Paracetamol, Parecoxib, Paroxetin, Pegaspargase, Peg-Interferon, Pegfilgrastrim, Penciclovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin, Pentoxifyllin, Peptidantibiotika, Perindopril, Perphenazin, Pethidin, Pflanzenextrakte, Phenazon, Pheniramin, Phenylbuttersäure, Phenytoin, Phenothiazine, Phenserin, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimecrolimus, Pimozid, Pindolol, Pioglitazon, Piperazin, Piracetam, Pirenzepin, Piribedil, Pirlindol, Piroxicam, Pramipexol, Pramlintide, Pravastatin, Prazosin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propionsaurederivate, Propyphenazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetiapin, Quinapril, Quinaprilat, Quinupristin, Ramipril, Ranitidin, Rabeprazol, Raloxifen, Ranolazine, Rasburicase, Reboxetin, Repaclinide, Reproterol, Reserpin, Revofloxacin, Ribavirin, Rifampicin, Riluzole, Rimexolon, Risedronat, Risperidon, Ritonavir, Rituximab, Rivastimen, Risatriptan, Rofecoxib, Ropinirol, Ropivacain, Rosiglitazon, Roxatidin, Roxithromycin, Ruscogenin, Rosuvastatin, Rutosid und Rutosidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salicylate, Salmeterol, Saperconazole, Schilddrüsenhormone, Scopolamin, Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralin, Sevelamer, Sibutramin, Sildenafil, Silikate, Simvastatin, Sirolimus, Sitosterin, Sotalol, Spagluminsäure, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Stavudin, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sulpirid, Sultamicillin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, Tadalafil, Taliolol, Talsaclidin, Tamoxifen, Tasonermin, Tazaroten, Tegafur, Tegaserod, Telithromycin, Telmisartan, Temoporfin, Temozolomid, Tenatoprazol, Tenecteplase, Teniposid, Tenofovir, Tenoxicam, Teriparatid, Terazosin, Terbinafin, Terbutalin, Terfenadin, Teriparatid, Terlipressin, Tertatolol, Testosteron und Testosteronderivate, Tetracycline, Tetryzolin, Tezosentan, Theobromin, Theophyllin, Theophyllinderivate, Thiamazol, Thiotepa, Thr. Wachstumsfaktoren, Tiagabin, Tiaprid, Tibolon, Ticlopidin, Tilidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin, Tiotropium, Tioxolon, Tirazetam, Tiropramid, Trofiban, Tizanidin, Tolazolin, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Tolterodin, Topiramat, Topotecan, Torasemid, Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranylcypromin, Trapidil, Trastuzumab, Travoprost, Trazodon, Trepostinil, Triamcinolon und Triamcinolonderivate, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridin, Trimetazidine, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin, Triprolidin , Trifosfamid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Trovafloxacin, Troxerutin, Tulobuterol, Trypsine, Tyramin, Tyrothricin, Urapidil, Ursodeoxycholsäure, Theophyllin Ursodeoxycholsäure, Valaciclovir, Valdecoxib, Valganciclovir, Valproinsäure, Valsartan, Vancomycin, Vardenafil, Vecuroniumchlorid, Venlafaxin, Verapamil, Verteporfin, Vidarabin, Vigabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Vitamin D und Derivate von Vitamin D, Voriconazol, Warfarin, Xantinolnicotinat, Ximelagatran, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zaleplon, Zanamivir, Zidovudin, Ziprasidon, Zoledronsäure, Zolmitriptan, Zolpidem, Zoplicon, Zotepin und dergleichen.Examples of suitable active ingredients are acarbose, acetylsalicylic acid, abacavir, aceclofenac, aclarubicin, acyclovir, actinomycin, adalimumab, adefovir, adefovir dipivoxil, adenosylmethionine, adrenaline and adrenaline derivatives, agalsidase alpha, agalsidase beta, alemtuzumab, almotriptan, Alphacept, allopurinol, almotriptan, alosetron, alprostadil, Amantadine, ambroxol, amisülprid, amiodipine, amoxicillin, 5-aminosalicylic acid. Amitriptyline. Amiodipine, amoxicillin, amprenavir, anakinra, anastrozole, androgens and androgen derivatives, apomorphine, aripiprazole, arser.tnoxid, artemether, atenoiol, atorvastatin, atosiban, azathioprine, azelaic acid, barbituric acid derivatives, basalimabinazinine, benzalabinazinazinlapinazin, azalapinazinine, azalapinazinazin, azalapinazoline, balsimabinazinl, azalapinazoline, balsalabinazinoline, balsalabinazinl, azalapinazoline, balsalabinazinoline, balsalabidazinl, azalapin, benzalimine azinapin, balsimabazinl bexarotene. Bezafibrate, bicalutamide, bimatoprost, bosentan, botulinum toxin, brimonidine, brinzolamide, budesonide, budipin, bufexamac, bumetanid, buprenorphine, bupropion, butizine, calcitonin, calcium antagonists, calcium salts, candesartan, capecitacin, carinofilin, carcinolin, cofinolin, cofinol, cilinacilin, cofinil, cilinacilin, cofinil, cilinacilin, cofinil, cilinacilin, carcinol, carcinol, carcinolin Cefadroxil, cefalexin cephalosporins, cefditoren, cefprozil, celecoxib, Cepecitabin, Cerivastatim, cetirizine, cetrorelix, cetuximab, chenodeoxycholic acid, chorionic gonadotropin, ciclosporin, cidofovir, cimetidine, ciprofloxacin, cisplatin, cladribine, clarithromycin, clavulanic acid, clindamycin, clobutinol, clonidine, clopidogrel, codeine , Caffeine, colestyramine, cromoglicic acid, co-trimoxazole, coumarin and coumarin derivatives, darbepoetin, cysteamine, cysteine, cytarabine, Cyclophosphamide, cyproteron, cytarabine, daclizumab, dalfopristin, danaparoid, dapiprazole, darbepoetin, defepripron, desipramine, desirudin, desloaratadine, desmopressin, desogestrel, desonide, dexibuprofen, dexketoprofia, damidylamethylzidamethiazid, diamethylsilamidizamethazam, dizamethazid Dipivoxil, Dipyridarnoi, Dolasetron, Domperidon and Domperidanderivate, Donepzil, Dopamin, Doxazosin, Doxorubizin, Doxylamin, Diclofenac, Divalproex, Dronabinol, Drospirenon, Drotrecogin alpha, Dutasterid, Ebastin, Econazol, Elabintrapirone, Efapirone, Enfapirone , Enfurvirtid, ephedrine, epinephrine, eplerenone, epoetin and epoetin derivatives, eprosartan, eptifibatid, ertapenem, esomeprazole, estrogens and estrogen derivatives, etanercept, ethenzamide, ethinoestradiol, etofenamate, etofibrate, fetopelid, fimetoxamidone, efimidosetamidone, fidometamidone, fiducidone, fidometone, fiducidone , Felodipine, fenofibrate, fentanyl, fenticonazole, Fe xofenadine, finasteride. Fluconazole. Fludarabine, flunarizine, fluorouracil, fluoxetine, flurbiprofen, flupirtin, flutamide, fluvastatin, follitropin, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicin, frovatriptan, furosemide, fusidic acid, gadobenat, galantamine, gallopirifinicinibinoxinicinoxinicinoxin, ginibinicinoxin, ginibinicinoxin, gibinixin, gibinixin, gibinixin, gibinixin, gibinixin, gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinixin gibinoxin gepirone, progestogen and progestogen derivatives, ginkgo, glatiramer, glibenclamide, glipizide, glucagon, glucitol and Glucitolclerivate, glucosamine and glucosamine derivatives, Glykosidantibiotika, glutathione, glycerol and glycerol derivatives, hypothalamus hormones, goserelin, grepafloxacin, gyrase inhibitors, guanethidine, gyrase inhibitors, haemin, halofantrine, haloperidol , Urea derivatives as oral antidiabetic agents, heparin and heparin derivatives, cardiac glycosides, hyaluronic acid, hydralazine, hydrochlorothiazide and hydrochlorothiazide derivatives, hydroxyomeprazole, hydroxyzine, ibritumomab, ibuprofen, idarubicin, iflixiximab, ifosfamide, lloprostap, imapirilimidililimidililimilipidil in, indoramine, infliximab, insulin, insulin glargine, interferons, irbesartan, irinotecan, isoconazole, Isoprenaline, itraconazole, ivabradine, iodine and iodine derivatives, St. John's wort, potassium salts, ketoconazole, ketoprofen, ketotifen, lacidipine, lansoprazole, laronidase, latanoprost, leflunomide, lepirudine, levocz, levocrodinoletone, leteproladinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, leteproladinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, leteproletinoletone, Licofelone, Linezolid, Lipinavir, Lipoic Acid and Lipoic Acid Derivatives, Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lodoxamid, Lomefloxacin, Lomustin, Loperamid, Lopinavir, Loratadin, Lornoxicam, Losartan, Lumefantrin, Lutropine, Magnesantodinolinebin, Mondalobin, Mebalizolebin, Mondalobin, Mebaline, Mebaline Salin, Mebaline Salin, Mebaline Salin, Mebaline Salt, Makin Mefenamic acid, mefloquine, meloxicam, memantine, mepindolol, meprobamate, meropenem, mesalazine, mesuximide, metamizole, metformin, methadone, methotrexate, methyl- (5-amino-4-oxopentanoate), methylnaloxone, methylnaltrexone, methylphenidoloprol, methylphenidolopol, methylphenidolopol Metronidazole, Mianserin, Mibefradil, Miconazol, Mifepriston, Miglitol, Miglusta d, minocycline, minoxidil, misoprostol, mitomycin, mizolastine. Modafinil, Moexipril, Montelukast, Moroctocog, Morphinane, Morphin and Morphine Derivatives, Moxifloxacin, ergot alkaloids, Nalbuphin, Naloxon, Naproxen, Naratriptan, Narcotin, Natamycin, Nateglinid, Nebivolol, Nefavodirone, Neiginergin, Neiginininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininininolinein niflumic acid, nimodipine, nimorazole, nimustine, nesiritide, nisoldipine, norfloxacin, Novaminsulfon, noscapine, nystatin, ofloxacin, Oktotride, olanzapine, olmesartan, olsalazine, oseltamivir, omeprazole, omoconazole, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacillin, oxaliplatin, oxaprozin, Oxcarbacepin, oxycodone, oxiconazole, oxymetazoline, palivizumab, palonosetron, pantoprazole, paracetamol, parecoxib, paroxetine, pegaspargase, peg interferon, Pegfilgrastrim, penciclovir, oral penicillins, pentazocine, Pentifyllin, pentoxifylline, peptide antibiotics, perindopril, perphenazine, pethidine, plant extracts, phenazone , Pheniramine, phenylbutyric acid, phenytoin, phenothiazine, phenserine, phenylbut azone, phenytoin, pimecrolimus, pimozide, Pindolol, pioglitazone, piperazine, piracetam, pirenzepin, piribedil, pirlindol, piroxicam, pramipexol, pramlintide, pravastatin, prazosin, procaine, promazin, propiverin, propranolol, propionic acid derivatives, propyphenazone, praglandyaprine quiline, protinlandapininilin, protininaprine quinine, quinine pylinate Ramipril, ranitidine, rabeprazole, raloxifene, ranolazine, rasburicase, reboxetine, repaclinide, reproterol, reserpine, revofloxacin, ribavirin, rifampicin, riluzole, rimexolon, risedronate, risperidone, ritonavir, rituximacin, rinastibonopinol, rivastimopin, rivastimopin, rivastimopin, rivastimopin, rivastimopin, rivastimopin, rivastimopin Roxatidine, Roxithromycin, Ruscogenin, Rosuvastatin, Rutosid and Rutosidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salicylate, Salmeterol, Saperconazole, Thyroid Hormones, Scopolamine, Selegilin, Sertaconazole, Sertindol, Sertralin, Sevelamer, Simafilinolinate, Simafilinolinate, Simafilinolinate, Sibaframinolate, Sibaframinolate, Sibaframinolate, Sibaframinoline, Sibaframinolate, Sibaframinolate, Sibaframinolate, Sibaframinate Spaglumic acid, sparfloxacin, spectinomycin, spiramycin, spirapril, spironolactone, Stavudine, streptomycin, sucralfate, sufentanil, sulbactam, sulphonamides, sulfasalazine, sulpiride, sultamicillin, sulthiame, sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, tacrine, tacrolimus, tadalafil, Taliolol, talsaclidine, tamoxifen, tasonermin, tazarotene, tegafur, tegaserod, telithromycin, telmisartan, temoporfin, Temozolomide, tenatoprazole, tenecteplase, teniposide, tenofovir, tenoxicam, teriparatide, terazosine, terbinafine, terbutaline, terfenadine, teriparatide, terlipressin, tertatolol, testosterone and testosterone derivatives, tetracycline, tetrazoline, tolezinyloline, tenzyloline, tezinololine, tezenzoline, tezenzolyl, tezenzolyl, tezenzolyl, tezenzolyl, tezenzolyl, tezenzolyl, tezzoline, tezzoline, tezzolin, tezzolyl, tezzoline, tezzolyl, tezzoline, tezzolyl, tezzoline, tezzolyl, tezzolin, tezzolyl, tezzoline, tezzolyl, tezzoline, tezzolyl, zenzyl, tzozyl, zenzyl, zenzyl, zzolobenz Growth factors, tiagabine, tiapride, tibolone, ticlopidine, tilidine, timolol, tinidazole, tioconazole, tioguanine, tiotropium, tioxolone, tirazetam, tiropramide, trofiban, tizanidine, tolazoline, tolbutamide, tolcapone, tolnaftat, topperidiramine, tolperisonirol, tolperisonirol, tolperisonirol, tolperisonirol Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranylcypromine, Trapidil, Trastuzumab, Travoprost, Trazodon, Trepostinil, Triamcinolone and Triamcinolone Derivatives, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridine, Trimetazidine, Trimethoprim, Trimipramin, Tripolidinamine Trifosfamide, tromantadine, trometamol, tropalpin, trovafloxacin, troxerutin, tulobuterol, trypsine, tyramine, tyrothricin, urapidil, ursodeoxycholic acid, theophylline ursodeoxycholic acid, valaciclovir, valdecoxidylvin, valecanidafilin, valdecoxin chloride, valacartiniconafinylviral , Vigabatrin, viloxazin, vinblastine, vincamine, vincristine, vindesin, vinorelbine, vinpocetine, viquidil, vitamin D and derivatives of vitamin D, voriconazole, warfarin, xantinol nicotinate, ximelagatran, xipamide, zafirlukast, zalcitabine, zamividolon, zamplironol, zaleplonolone, zaleplonolone, zaleplonolone, zaleplonolone , Zolmitriptan, zolpidem, zoplicon, zotepin and the like.
Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. If desired, the active compounds can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or derivatives, and in the case of chiral active compounds both optically active isomers and racemates or mixtures of diastereoisomers can be used. If desired, the compositions according to the invention can also contain two or more active pharmaceutical ingredients.
Die äußere Kontrollschicht d)The outer control layer d)
Die äußere Kontrollschicht d), enthält zu mindestens 60, bevorzugt mindestens 80, besonders bevorzugt 90 bis 100 Gew.-% ein oder eine Mischung aus mehreren (Meth)acrylatcopolymeren, aus 98 bis 85 C bis C4-Alkylestern der (Meth)acrylsäure und 2 bis 15 Gew.-% Methacrylatmonomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest, und gegebenenfalls bis zu 40, bevorzugt bis 20, insbesondere 0 bis 10 Gew.-% weitere pharmazeutisch verwendbare Polymere. Besonders bevorzugt sind jedoch keine weiteren pharmazeutisch verwendbare Polymere enthalten. Die Angaben zu den Gew.- % der oben genannten Polymere in der äußeren Kontrollschicht d) berechnen sich dabei ohne Berücksichtigung eventuell zusätzlich enthaltener pharmazeutisch üblicher Hilfsstoffe.The outer control layer d) contains at least 60, preferably at least 80, particularly preferably 90 to 100% by weight of one or a mixture of several (meth) acrylate copolymers, of 98 to 85 C to C 4 -alkyl esters of (meth) acrylic acid and 2 to 15% by weight of methacrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical, and optionally up to 40, preferably up to 20, in particular 0 to 10% by weight of further pharmaceutically usable polymers. However, particularly preferably no further pharmaceutically usable polymers are contained. The information on the% by weight of the abovementioned polymers in the outer control layer d) is calculated without taking into account any pharmaceutically customary auxiliaries which may also be present.
Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.Corresponding (meth) acrylate copolymers are e.g. B. from EP-A 181 515 or from DE-PS 1 617 751 known. They are polymers that are soluble or swellable regardless of the pH value and are suitable for drug coatings. Bulk polymerization in the presence of a free radical initiator dissolved in the monomer mixture is a possible preparation process. The polymer can also be prepared by means of solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the case of substance polymerization by grinding, in solution and precipitation polymerization, for. B. can be reached by spray drying.
Das (Meth)acrylat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten d- bis C -Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen.The (meth) acrylate copolymer is composed of 85 to 98% by weight of free-radically polymerized d- to C -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2 wt .-% (meth) acrylate monomers together with a quaternary ammonium group in the alkyl group.
Bevorzugte d- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.Preferred d to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.2-Trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred as the (meth) acrylate monomer with quaternary ammonium groups.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.A corresponding copolymer, for. B. from 50 - 70 wt .-% methyl methacrylate, 20 - 40 wt .-% ethyl acrylate and 7 - 2 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Thmethylammoniumethylmethacrylat- Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).A specifically suitable copolymer contains 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 5% by weight of 2-methylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS).
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat- Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.Another suitable (meth) acrylate copolymer can e.g. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1- to C4-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical. Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for retarding coatings.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL). Gegebenenfalls können in der äußeren Kontrollschicht d) bis zu 40, bevorzugt bis 20, insbesondere 0 bis 10 Gew.-% weitere pharmazeutisch verwendbare Polymere enthalten sein. Geeignete Polymere sind z. B.:A specifically suitable copolymer contains e.g. B. 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL). The outer control layer d) may optionally contain up to 40, preferably up to 20, in particular 0 to 10% by weight of further pharmaceutically usable polymers. Suitable polymers are e.g. B .:
Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure, Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure, Copolymere aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylethylmethacrylat, Copolymere aus Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylat, Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Copolymere aus Ethylacrylat, Methylacrylat, Butylmethacrylat und MethacrylsäureCopolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate, ethyl acrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate acrylate and ethyl methacrylate, and copolymers of methyl methacrylate and ethyl methacrylate,
Polyvinylpyrolidone (PVP), Polyvinylalkohole, Polyvinylalkohol- Polyethylenglycol-Graft-Copolymer (Kollicoat®), Stärke und deren Derivate, Polyvinylacetatphtalat (PVAP, Coateric®), Polyvinylacetat (PVAc, Kollicoat), Vinylacetat-Vinylpyrolidon-Copolymer (Kollidon® VA64), Vinylacetat : Crotonsäure-Copolymer 9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht über 1000 (g/mol), Chitosan, ein (Meth)acrylatcopolymer, bestehend aus 20 - 40 Gew.-% Methylmethacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methacrylsäure, eine vernetzte und/oder unvernetzte Polyacrylsäure, ein Na-Alginat, und/oder ein Pektin,Polyvinylpyrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat®), starch and its derivatives, polyvinyl acetate phthalate (PVAP, Coateric®), polyvinyl acetate (PVAc, Kollicoat), vinyl acetate-vinyl pyrolidone copolymer (Kollidon® VA64 Vinyl acetate: crotonic acid copolymer 9: 1 (VAC: CRA, Kollicoat® VAC), polyethylene glycols with a molecular weight above 1000 (g / mol), chitosan, a (meth) acrylate copolymer consisting of 20 - 40% by weight methyl methacrylate and 60 up to 80% by weight of methacrylic acid, a crosslinked and / or uncrosslinked polyacrylic acid, a sodium alginate, and / or a pectin,
Cellulosen wie z. B. anionische Carboxymethylcellulose und deren Salze (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur) , Carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duodcell®), Hydroxyethylcellulose (HEC, Klucel), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry,), Hydroxymrthylethylcellulose (HEMC), Ethylcellulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®), Methylcellulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), Celluloseester, Celluloseglycolat, Celluloseacetatphtalat (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Celluloseacetate-phtalate, NF, Aquateric®), Celluloseacetatsuccinat (CAS), Celluloseacetattrimeliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPMCP, HP50, HP55), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS -LF, -MF, -HF).Celluloses such as B. anionic carboxymethyl cellulose and its salts (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboxymethylethyl cellulose (CMEC, Duodcell®), hydroxyethyl cellulose (HEC, Klucel), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel , Sepifilm, Viscontran, Opadry,), hydroxymethyl ethyl cellulose (HEMC), ethyl cellulose (EC, Ethocel ® , Aquacoat ® , Surelease ® ), methyl cellulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), cellulose esters, cellulose glycolate, cellulose acetate phthalate (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalates, NF, Aquateric®), cellulose acetate succinate (CAS), cellulose acetate trimethylate (CAT), hydroxypropylmethyl cellulose HPM (HP), HPT cellulose HPM (HP) cellulose (HP), cellulose HP (HP), cellulose (HP), cellulose HP (HP), cellulose (HP), cellulose (HP), cellulose HP (HP), cellulose (HP), cellulose (HP), cellulose (HP), cellulose (HP), cellulose (HP), cellulose (HP), cellulose, HP (HP), cellulose (HP), cellulose (HP), methyl (HP), cellulose (HP), HPT, methyl (HP), cellulose (HP), HPT, (HP), cellulose, , -MF, -HF).
Schichtdicken und GewichtsanteileLayer thicknesses and parts by weight
Optionaler Kern a)Optional core a)
Falls neutrale Kerne (Nonpareilles) als Träger verwendet werden, können diese im Bereich eines mittleren Durchmessers von etwa 50 bis 1500 μm liegen.If neutral cores (non-pareilles) are used as supports, these can be in the range of an average diameter of approximately 50 to 1500 μm.
Innere Kontroll-Schicht b)Inner control layer b)
Die innere Kontrallschicht enthält a) eine modulatorisch wirkende Substanz, b) pharmazeutisch verwendbare Polymere, Wachse, Harze und/oder Proteine c) optional einen WirkstoffThe inner control layer contains a) a modulating substance, b) pharmaceutically usable polymers, waxes, resins and / or proteins c) optionally an active ingredient
b) kann im Verhältnis zu a) 5 bis 400, bevorzugt 10 bis 200 Gew.-% betragen. c) kann im Verhältnis zu a) und b) in Mengen von 10 bis 100 Gew.-% vorliegen.b) can be 5 to 400, preferably 10 to 200% by weight in relation to a). c) can be present in amounts of 10 to 100% by weight in relation to a) and b).
Wirkstoff-Schicht c)Active ingredient layer c)
Die Wirkstoff-Schicht c) kann 10 bis 400, bevorzugt 50 bis 200 Gew.-% bezogen auf die Kernschicht a) und die innere Kontroll-Schicht b) ausmachen. Äußere Kontroll-Schicht d)The active substance layer c) can make up 10 to 400, preferably 50 to 200% by weight, based on the core layer a) and the inner control layer b). Outer control layer d)
Die äußere Kontroll-Schicht d) kann einen Gewichtsanteil von 2,5 bis 100, bevorzugt 10 bis 70, besonders bevorzugt 20 bis 60 Gew.-% bezogen auf die Kernschicht a), die innere Kontroll-Schicht b) und die Wirkstoffschicht c) aufweisen. Die Schichtdicke beträgt etwa 4 bis 150, insbesondere 15 bis 75, besonders bevorzugt 30 bis 70 μm.The outer control layer d) can have a weight fraction of 2.5 to 100, preferably 10 to 70, particularly preferably 20 to 60% by weight, based on the core layer a), the inner control layer b) and the active substance layer c) exhibit. The layer thickness is approximately 4 to 150, in particular 15 to 75, particularly preferably 30 to 70 μm.
Pharmazeutisch übliche HilfsstoffePharmaceutical excipients
Die Schichten a), b), c) und d) können zusätzlich und in an sich bekannter Weise pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten.. Der erfindungsgemäßen Formulierung werden bevorzugt bei der Herstellung der Granulate oder Pulver pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe, gelegentlich auch als übliche Zuschlagstoffe bezeichnet, hinzugefügt. Grundsätzlich müssen natürlich alle eingesemen Subsianzen toxikologisch unbedenklich und insbesondere in Arzneimitteln ohne Risiko für Patienten zu verwenden sein.Layers a), b), c) and d) may additionally and in a manner known per se contain pharmaceutically customary auxiliaries. The formulation according to the invention is preferably pharmaceutically customary auxiliaries in the preparation of the granules or powders, sometimes also referred to as customary additives added. In principle, of course, all of the subsistence must be toxicologically safe and, in particular, used in pharmaceuticals without risk to patients.
Einsatzmengen und Verwendung der pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe in Arzneimittelüberzügen oder Beschichtungen sind dem Fachmann geläufig. Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe oder Zuschlagstoffe können z. B. Trennmittel, Pigmente, Stabilisatoren, Antioxidantien, Porenbildner, Penetrationsförderer, Glanzmittel, Aromastoffe oder Geschmacksmittel sein. Sie dienen als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten oder sie erreichen in der Arzneiform zusätzliche vorteilhafte Eigenschaften. Sie werden den Polymerzubereitungen vor der Verarbeitung zugesetzt und können die Permeabilität der Überzüge beeinflussen, was ggf. als zusätzlicher Steuerparameter genutzt werden kann. Trennmittel:The person skilled in the art is familiar with the amounts used and the use of the pharmaceutically customary auxiliaries in pharmaceutical coatings or coatings. Pharmaceutically customary auxiliaries or additives can e.g. B. release agents, pigments, stabilizers, antioxidants, pore formers, penetration promoters, glazing agents, flavors or flavoring agents. They serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability, or they achieve additional advantageous properties in the pharmaceutical form. They are added to the polymer preparations before processing and can influence the permeability of the coatings, which can possibly be used as an additional control parameter. Caking agent:
Trennmittel besitzen in der Regel lipophile Eigenschaften und werden in der Regel den Sprühsuspensionen zugesetzt. Sie verhindern eine Agglomeration der Kerne während der Befilmung. Bevorzugt werden Talkum, Mg- oder Ca - Stearat, gemahlene Kieselsäure, Kaolin oder nicht ionische Emulgatoren mit einem HLB - Wert zwischen 3 und 8 eingesetzt. Übliche Einsatzmengen für Trennmittel liegen zwischen 0,5 bis 100 Gew.-% bezogen auf das Kerngewicht.Release agents generally have lipophilic properties and are usually added to the spray suspensions. They prevent the cores from agglomerating during filming. Talc, Mg or Ca stearate, ground silica, kaolin or non-ionic emulsifiers with an HLB value between 3 and 8 are preferably used. Usual amounts for release agents are between 0.5 to 100% by weight based on the core weight.
Pigmente:pigments:
Mit dem Überzugsmittel unverträgliche Pigmente sind insbesondere solche Pigmente, die wenn sie der (Meth)acrylat-Copolymer-Dispersion direkt zugesetzt werden, z. B. durch Einrühren, in üblichen Anwendungsmengen von z. B. 20 bis 400 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des (Meth)acrylat- Copolymeren zur Destabilisierung der Dispersion, Koagulation, zu Ξntmischungserscheinungen oder ähnlich unerwünschten Effekten führen. Weiterhin sind die zu verwendenden Pigmente natürlich nicht toxisch und für pharmazeutische Zwecke geeignet. Siehe dazu z. B. auch: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, Nr. 4, S. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV vom 25.08.1980.Pigments incompatible with the coating agent are, in particular, those pigments which, when added directly to the (meth) acrylate copolymer dispersion, e.g. B. by stirring, in usual application amounts of z. B. 20 to 400 wt .-% based on the dry weight of the (meth) acrylate copolymer to destabilize the dispersion, coagulation, to segregation phenomena or similar undesirable effects. Furthermore, the pigments to be used are of course non-toxic and suitable for pharmaceutical purposes. See e.g. B. also: German Research Foundation, Colorants for Food, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Drug dye regulation AmFarbV from 25.08.1980.
Mit dem Überzugsmittel unverträgliche Pigmente können z. B. Aluminiumoxidpigmente sein. Unverträgliche Pigmente sind z. B., Gelborange , Cochenillerotlack, Farbpigmente auf Basis von Aluminiumoxid bzw Azofarbstoffen, Sulfonsäurefarbstoffe, Gelborange S (E110, C.l. 15985, FD&C Yellow 6), Indigocarmin (E132, C.l. 73015, FD&C Blue 2), Tartrazin (E 102, C.l. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Cochineal Red A), Chinolingleb (E 104, C.l. 47005, FD&C Yellow 10), Erythrosin (E127, C.l. 45430, FD&C Red 3), Azorubin (E 122, C.l. 14720, FD&C Carmoisine), Amaranth (E 123, C. I. 16185, FD&C Red 2), Brilliantsäuregrün (E 142, C.l. 44090, FD&C Green S).Pigments incompatible with the coating agent can e.g. B. be alumina pigments. Incompatible pigments are e.g. B., yellow orange, cochineal red varnish, color pigments based on aluminum oxide or azo dyes, sulfonic acid dyes, yellow orange S (E110, Cl 15985, FD&C Yellow 6), indigo carmine (E132, Cl 73015, FD&C Blue 2), tartrazine (E 102, Cl 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, Cl 16255, FD&C Cochineal Red A), Chinolingleb (E 104, Cl 47005, FD&C Yellow 10), Erythrosin (E127, Cl 45430, FD&C Red 3), Azorubin (E 122, Cl 14720, FD&C Red), Amaranth (E 123, CI 16185, FD&C Red 2), Brilliant Acid Green (E 142, Cl 44090, FD&C Green S).
Die angegebenen E-Nummem der Pigmente beziehen sich auf eine EU- Nummerierung. Siehe dazu auch „Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, Nr. 4, S. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV vom 25.08.1980. Die FD&C- Nummern beziehen sich auf die Zulassung in Food, Drugs und Cosmetics durch U.S. Food and Drug Administration (FDA) beschrieben in: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).The specified e-numbers of the pigments refer to an EU numbering. See also “German Research Foundation, Colorants for Food, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Drug dye regulation AmFarbV from 25.08.1980. The FD&C numbers refer to approval in Food, Drugs and Cosmetics by U.S. Food and Drug Administration (FDA) described in: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).
Weichmachersoftener
Weitere Zuschlagstoffe können auch Weichmacher sein. Übliche Mengen liegen zwischen 0 und 50, bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% bezogen z. B. auf das (Meth)acrylatcopolymer der äußeren Schicht d).Other additives can also be plasticizers. Usual amounts are between 0 and 50, preferably 5 to 20 wt .-% based on. B. on the (meth) acrylate copolymer of the outer layer d).
Weichmacher können je nach Typ (lipophil oder hydrophil) und zugesetzter Menge die Funktionalität der Polymerschicht beeinflussen. Weichmacher erreichen durch physikalische Wechselwirkung mit dem Polymeren eine Absenkung der Glasübergangstemperatur und fördern in Abhängigkeit von der zugesetzten Menge die Verfilmung. Geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20.000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Succroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 200 bis 12.000. Bevorzugte Weichmacher sind Triethylcitrat (TEC), Acetyltriethylcitrat (ATEC) und Dibutylsebacat (DBS). Weiterhin zu nennen sind in der Regel bei Raumtemperatur flüssige Ester wie Citrate, Phthalate, Sebacate oder Rizinusöl. Bevorzugt werden Zitronensäure- und Sebacinsäureester verwendet.Depending on the type (lipophilic or hydrophilic) and the amount added, plasticizers can influence the functionality of the polymer layer. Plasticizers achieve a lowering of the glass transition temperature through physical interaction with the polymer and, depending on the amount added, promote film formation. Suitable substances usually have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Examples of suitable plasticizers are citric acid alkyl esters, glycerol esters, alkyl phthalates, alkyl sebacates, succrose esters, sorbitan esters, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 200 to 12,000. Preferred plasticizers are triethyl citrate (TEC), acetyl triethyl citrate (ATEC) and dibutyl sebacate (DBS). In addition, esters which are liquid at room temperature, such as citrates, phthalates, sebacates or castor oil, are also to be mentioned. Citric acid and sebacic acid esters are preferably used.
Die Zugabe der Weichmacher zur Formulierung kann in bekannter Weise, direkt, in wäßriger Lösung oder nach thermische Vorbehandlung der Mischung vorgenommen werden. Auch können Mischungen von Weichmachern eingesetzt werden.The plasticizers can be added to the formulation in a known manner, directly, in aqueous solution or after thermal pretreatment of the mixture. Mixtures of plasticizers can also be used.
Verfahren zur Herstellung einer mehrschichtigen ArzneiformProcess for the production of a multilayered dosage form
Die mehrschichtige Arzneiform kann in an sich bekannter Weise mittels üblicher pharmazeutischer Verfahren wie direktes Verpressen, Verpressen von Trocken- , Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z.B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf wirkstofffreie Kugeln bzw. Kerne (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln, mittels Sprühverfahren oder Wirbelschichtgranulation hergestellt werden. Das Auftragen der äußeren Kontrollschicht d) kann nach bekannten und üblichen Verfahren, wie z. B. Sprühauftrag von Polymerlösungen oder Polymerdispersionen erfolgen.The multilayered pharmaceutical form can be prepared in a manner known per se by means of customary pharmaceutical methods such as direct pressing, pressing dry, moist or sinter granules, extrusion and subsequent rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (for example on plates) or by binding powders ( Powder layering) on active substance-free balls or cores (non-pareilles) or active substance-containing particles, by means of spraying processes or fluidized bed granulation. The outer control layer d) can be applied by known and customary methods, such as, for. B. spray application of polymer solutions or polymer dispersions.
Mögliche FreisetzungscharakteristikenPossible release characteristics
Die mehrschichtige Arzneiform eignet sich insbesondere, um spezielle Wirkstoff-Freisetzungscharakteristiken zu realisieren. Zu nennen sind Wirkstoff- Freisetzungscharakteristiken nullter Ordnung (linear), 1. Ordnung (beschleunigt), schnell-langsam-, langsam-schnell- Freisetzungscharakteristiken.The multilayered pharmaceutical form is particularly suitable for realizing special active ingredient release characteristics. To be mentioned are Release characteristics zero order (linear), 1st order (accelerated), fast-slow-, slow-fast- release characteristics.
Darreichungsformen/VerwendungenForms / uses
Die erfindungsgemäßen mehrschichtigen Arzneiformen liegen zunächst in Form von Tabletten oder Pellets vor. Diese können wiederum als Bestandteil einer multipartikulären Arzneiform, von pellethaltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets, Brausetabletten oder Trockensäften verwendet werden. Erfindungsgemäß multipartikuläre Arzneiformen können insbesondere auch Mischungen von formulierten Pellets beinhalten, die verschiedene Wirkstoffe enthalten. Weiterhin können erfindungsgemäße multipartikuläre Arzneiformen mit ein und demselben Wirkstoff beladene Pelletpopulationen enthalten, die unterschiedlich formuliert sind und unterschiedliche Freisetzungsprofile aufweisen. Auf diese Weise kann man gemischte Freisetzungsprofile von einem oder mehreren Wirkstoffen erreichen und über die Mischungen eine nochmals feinere Anpassung für die gewünschte Therapie vornehmen. The multilayer pharmaceutical forms according to the invention are initially in the form of tablets or pellets. These can in turn be used as part of a multiparticulate pharmaceutical form, pellet-containing tablets, mini-tablets, capsules, sachets, effervescent tablets or dry juices. Multiparticulate pharmaceutical forms according to the invention can in particular also contain mixtures of formulated pellets which contain different active substances. Furthermore, multiparticulate pharmaceutical forms according to the invention can contain pellet populations loaded with one and the same active ingredient, which are formulated differently and have different release profiles. In this way, mixed release profiles of one or more active ingredients can be achieved and the mixtures can be used to make an even finer adjustment for the desired therapy.
BEISPIELEEXAMPLES
EUDRAGIT® RS = Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid, 30%-ige Dispersion ; EUDRAGIT® RS 30D = 30%-ige Dispersion; EUDRAGIT® RS PO = Pulverförmiges Produkt;EUDRAGIT® RS = copolymer of 65% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 5% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride, 30% dispersion; EUDRAGIT® RS 30D = 30% dispersion; EUDRAGIT® RS PO = powder product;
EUDRAGIT® NE 30D= Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Ethylacrylat,EUDRAGIT® NE 30D = copolymer of 50% by weight methyl methacrylate and 50% by weight ethyl acrylate,
Beispiele 1 — 5 (nicht erfindungsqemäß)Examples 1-5 (not according to the invention)
Um den Einfluß verschiedener modulatorisch wirkender Substanzen auf die äußere Kontrollschicht d) zu prüfen, wurden Pellets ohne eine die Abgabe der modulatorisch wirkenden Substanz beeinflussende Matrix hergestellt. Als Vergleich dienen Pellets ohne moduiatorisch wirkende Substanz mit mikrokristalliner Cellulose (Beispiel 5). Auf diese Weise können Effekte wie eine beschleunigte oder eine verlangsamte Wirkstoffabgabe unabhängig Matrix festgestellt werden.In order to test the influence of various modulatory substances on the outer control layer d), pellets were produced without a matrix influencing the release of the modulatively active substance. Pellets without a modulatory substance with microcrystalline cellulose serve as a comparison (Example 5). In this way, effects such as an accelerated or a slowed release of active ingredient can be determined independently of the matrix.
Auf 700 g Kernmaterial werden in einem Dragierkessel eine Mischung aus 1290 g Theophyllin Pulver, 65 g Kollidon 25 und 6,5 g Aerosil 200 aufgestreut und durch gleichzeitiges Sprühen einer Lösung aus 33 g Theophyllin und 10 Kollidon 25 in 500 g demineralisiertem Wasser an das Kernmaterial gebunden. Auf 600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit nicht retardiertem Modulator Kern wird in einer Wirbelschichtanlage eine Sprühsuspension aus 400 g EUDR1AGIT RS 30 D (entsprechend 120 g Polymer), 60 g Talkum, 24 g Triethylcitrat, 0,6 g Eisenoxid Gelb und 538,3 g demineralisiertem Wasser aufgetragen. Die aufgetragene Polymermenge entspricht somit 20 % des Ausgangsmaterials.A mixture of 1290 g of theophylline powder, 65 g of Kollidon 25 and 6.5 g of Aerosil 200 is sprinkled onto 700 g of core material in a coating pan and by simultaneously spraying a solution of 33 g of theophylline and 10 Kollidon 25 in 500 g of demineralized water onto the core material bound. A spray suspension of 400 g EUDR1AGIT RS 30 D (corresponding to 120 g polymer), 60 g talc, 24 g triethyl citrate, 0.6 g iron oxide yellow and 538, is sprayed into 600 g of the theophylline pellets thus produced with a non-retarded modulator core. 3 g demineralized water applied. The amount of polymer applied thus corresponds to 20% of the starting material.
Die unter Beispiel 1 - 5 hergestellten Pellets wurden in einem USP Dissolutionstester in einem PhEur Phosphatpuffer pH 6.8 hinsichtlich Wirkstoffabgabe untersucht:The pellets produced in Examples 1-5 were examined in a USP dissolution tester in a PhEur phosphate buffer pH 6.8 with regard to drug release:
Die Freigabewerte zeigen den für Diffusionsprozesse charakteristischen Verlauf 1 . Ordnung. Ohne eine Kontrolle der Modulatorfreisetzung ergibt sich also sehr schnell ein Gleichgewicht im Überzogenen Pellet, welches die Permeabilität des Endüberzugs zu Beginn der Freigabe endgültig einstellt. Das Freigabeprofil der Pellets mit mikrokristalliner Cellulose (Bsp. 5) liegt zwischen denen mit Natriumacetat und Natriumchlorid. Damit ergibt sich für Natriumacetat, Zitronensäure und Natriumsuccinat eine beschleunigende Wirkung und für Natriumchlorid eine reduzierende Wirkung.The release values show the characteristic curve 1 for diffusion processes. Order. Without a control of the modulator release, an equilibrium in the coated pellet quickly results, which finally adjusts the permeability of the final coating at the start of the release. The release profile of the pellets with microcrystalline cellulose (Ex. 5) lies between those with sodium acetate and sodium chloride. This results in an accelerating effect for sodium acetate, citric acid and sodium succinate and a reducing effect for sodium chloride.
Beispiel 6 „Linear (Nullte Ordnung)"Example 6 "Linear (zero order)"
1000 g Natriumchlorid werden in einem Zwangsmischer mit 300 g EUDRAGIT® NE 30 D (entsprechend 100 g Copolymer) granuliert1000 g sodium chloride are granulated in a compulsory mixer with 300 g EUDRAGIT® NE 30 D (corresponding to 100 g copolymer)
Auf 7O0 g der so hergestellten Kerne mit retardierter Modulatorabgabe werden in einem Dragierkessel eine Mischung aus 1290 g Theophyllin Pulver, 65 g Kollidon 25 und 6,5 g Aerosil 200 aufgestreut und durch gleichzeitiges Sprühen einer Lösung aus 33 g Theophyllin und 10 Kollidon 25 in 500 g demineralisiertem Wasser an das Kernmaterial gebunden.A mixture of 1290 g of theophylline powder, 65 g of Kollidon 25 and 6.5 g of Aerosil 200 is sprinkled onto 70 g of the cores thus produced with retarded modulator release and by simultaneous spraying of a solution of 33 g of theophylline and 10 collidon 25 in 500 g of demineralized water bound to the core material.
Auf 6O0 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit retardiertem ModulatorOn 6O0 g of theophylline pellets thus produced with a retarded modulator
Kern werde in einer Wirbelschichtanlage eine Sprühsuspension aus 400 gA spray suspension of 400 g would become the core in a fluidized bed system
EUDRAGIT® RS 30 D (entsprechend 120 g Polymer), 60 g Talkum, 24 gEUDRAGIT® RS 30 D (corresponding to 120 g polymer), 60 g talc, 24 g
Triethylcitrat, 0,6 g Eisenoxid Gelb und 538,3 g demineralisiertem Wasser aufgetragen.Triethyl citrate, 0.6 g yellow iron oxide and 538.3 g demineralized water.
Die Freigabekurve zeigt einen Verlauf 0. Ordnung d.h. sie ist nahezu linear. Beispiel 7 „Schnell / Langsam"The release curve shows a course of the 0th order, ie it is almost linear. Example 7 "Fast / Slow"
500 g Natriumchlorid werden in einem Zwangsmischer mit 500 g EUDRAGIT® RS PO (Copolymer-Pulver) gemischt, und nach Zugabe von 100 g Triethylcitrat bei einer Temperatur von 70°C schmelzgranuliert.500 g sodium chloride are mixed in a forced mixer with 500 g EUDRAGIT® RS PO (copolymer powder), and after the addition of 100 g triethyl citrate, melt granulated at a temperature of 70 ° C.
Auf 700 g der so hergestellten Kerne mit retardierter Modulatorabgabe werden in einem Dragierkessel eine Mischung aus 1100 g Theophyllin Pulver, 190 g Natrium-Succinat, 65 g Kollidon 25 und 6,5 g Aerosil 200 aufgestreut und durch gleichzeitiges sprühen einer Lösung aus 33 g Theophyllin und 10 Kollidon 25 in 500 g demineralisiertem Wasser an das Kernmaterial gebunden.A mixture of 1100 g of theophylline powder, 190 g of sodium succinate, 65 g of Kollidon 25 and 6.5 g of Aerosil 200 are sprinkled on 700 g of the cores thus produced with a delayed modulator release and by simultaneous spraying of a solution of 33 g of theophylline and 10 Kollidon 25 bound to the core material in 500 g demineralized water.
Auf 600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit retardiertem Modulator Kern werden in einer Wirbelschichtanlage eine Sprühsuspension aus 400 g EUDRAGIT® RS 30 D (entsprechend 120 g Polymer), 60 g Talkum, 24 g Triethylcitrat, 0,6 g Eisenoxid Gelb und 538,3 g demineralisiertem Wasser aufgetragen. Die aufgetragene Polymermenge entspricht somit 20 % des Ausgangsmaterials.A spray suspension of 400 g EUDRAGIT® RS 30 D (corresponding to 120 g polymer), 60 g talcum, 24 g triethyl citrate, 0.6 g iron oxide yellow and 538, are placed in a fluidized bed system on 600 g of the theophylline pellets with a retarded modulator core. 3 g of demineralized water applied. The amount of polymer applied thus corresponds to 20% of the starting material.
Ca. 40 % des Wirkstoffes werden innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden sehr schnell linear abgegeben. Danach verlangsamt sich die Freigabe schlagartig in eine deutlich verzögerte, wobei die Verbleibenden 60% Wirkstoff über einen Zeitraum von 10 Stunden linear abgegeben werden. Beispiel 8 „Langsam / Schnell"Approximately 40% of the active ingredient is released linearly very quickly within a period of 2 hours. After that, the release suddenly slows down to a clearly delayed one, with the remaining 60% active ingredient being released linearly over a period of 10 hours. Example 8 "Slow / Fast"
200 g Glycerinmonostearat und 300 g Carnaubawachs werden bei auf 70 °C geschmolzen. Dazu werden 250 g Natriumacetat gemischt. Diese Schmelze wird in einer Wirbelschichtanlage nach gängigem Schmelzcoatingverfahren auf 700 g Neutralpellets (Nonpareilles) aufgebracht.200 g glycerol monostearate and 300 g carnauba wax are melted at 70 ° C. 250 g of sodium acetate are mixed. This melt is applied to 700 g of neutral pellets (nonpareilles) in a fluidized bed system using the conventional melt coating method.
Auf 700 g der so hergestellten Kerne mit retardierter Modulatorabgabe werden in einem Dragierkessel eine Mischung aus 1100 g Theophyllin Pulver, 190 g Natriumchlorid, 65 g Kollidon 25 und 6,5 g Aerosil 200 aufgestreut und durch gleichzeitiges sprühen einer Lösung aus 10 Kollidon 25 in 500 g demineralisiertem Wasser an das Kernmaterial gebunden. Auf 600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit retardiertem Modulator Kern wird in einer Wirbelschichtanlage eine Sprühsuspension aus 400 g EUDRAGIT® RS 30 D (entsprechend 120 g Polymer), 60 g Talkum, 24 g Triethylcitrat, 0,6 g Eisenoxid Gelb und 538,3 g demineralisiertem Wasser aufgetragen. Die aufgetragene Polymermenge entspricht somit 20 % des Ausgangsmaterials.A mixture of 1100 g of theophylline powder, 190 g of sodium chloride, 65 g of Kollidon 25 and 6.5 g of Aerosil 200 is sprinkled on 700 g of the cores thus produced with retarded modulator release, and by simultaneous spraying of a solution of 10 Kollidon 25 in 500 g of demineralized water bound to the core material. A spray suspension of 400 g EUDRAGIT® RS 30 D (corresponding to 120 g polymer), 60 g talc, 24 g triethyl citrate, 0.6 g iron oxide yellow and 538, is sprayed into 600 g of the theophylline pellets with retarded modulator core produced in this way in a fluidized bed system. 3 g of demineralized water applied. The amount of polymer applied thus corresponds to 20% of the starting material.
Ca. 20 % des Wirkstoffes werden innerhalb eines Zeitraums von 4 Stunden sehr langsam linear abgegeben. Danach beschleunigt sich die Freigabe schlagartig, wobei die Verbleibenden 80% Wirkstoff über einen Zeitraum von 6 Stunden linear abgegeben werden. Beispiel 9 „Beschleunigt"Approximately 20% of the active ingredient is released very slowly linearly over a period of 4 hours. The release then accelerates suddenly, with the remaining 80% active ingredient being released linearly over a period of 6 hours. Example 9 "Accelerated"
500 g Natriumacetat werden in einem Zwangsmischer mit 500 g500 g of sodium acetate are mixed in a forced mixer with 500 g
EUDRAGIT® RS PO und 500 g Theophyllin Pulver gemischt, und nach Zugabe von 100 g Triethylcitrat bei einer Temperatur von 70°C schmelzgranuliert.EUDRAGIT® RS PO and 500 g theophylline powder mixed, and after the addition of 100 g triethyl citrate melt-granulated at a temperature of 70 ° C.
Auf 700 g der so hergestellten Kerne mit retardierter Modulatorabgabe / Wirkstoffabgabe werden in einem Dragierkessel eine Mischung aus 760 g Theophyllin Pulver, 560 g Natriumchlorid, 65 g Kollidon 25 und 6,5 g Aerosil 200 aufgestreut und durch gleichzeitiges Sprühen einer Lösung aus 10 g Kollidon 25 g in 500 g demineralisiertem Wasser an das Kernmaterial gebunden.A mixture of 760 g of theophylline powder, 560 g of sodium chloride, 65 g of Kollidon 25 and 6.5 g of Aerosil 200 is sprinkled on 700 g of the cores thus produced with delayed modulator delivery / active ingredient delivery and by simultaneous spraying of a solution of 10 g of Kollidon 25 g bound in 500 g demineralized water to the core material.
Auf 600 g der so hergestellten Theophyllin Pellets mit retardiertem Modulator Kern werden in einer Wirbelschichtanlage eine Sprühsuspension aus 400 g EUDRAGIT RS 30 D (entsprechend 120 g Polymer), 60 g Talkum, 24 g Triethylcitrat, 0,6 g Eisenoxid Gelb und 538,3 g demineralisiertem Wasser aufgetragen. Die aufgetragene Polymermenge entspricht somit 20 % des Ausgangsmaterials.A spray suspension of 400 g EUDRAGIT RS 30 D (corresponding to 120 g polymer), 60 g talc, 24 g triethyl citrate, 0.6 g iron oxide yellow and 538.3 are placed in a fluidized bed system on 600 g of the theophylline pellets with retarded modulator core thus produced g of demineralized water. The amount of polymer applied thus corresponds to 20% of the starting material.
Der Wirkstoffe wird innerhalb eines Zeitraums von 10 Stunden freigegeben, Wobei die anfängliche Freigabe sehr gering ist. Über den untersuchten Zeitraum ist eine kontinuierliche starke Beschleunigung der Freigabe zu beobachten. Übersicht Beispiele 6 bis 9The active ingredient is released within a period of 10 hours, whereby the initial release is very low. A continuous strong acceleration of the release can be observed over the examined period. Overview of examples 6 to 9
EUDRAGIT® RS = Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2- Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid. EUDRAGIT® NE = Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Ethylacrylat. EUDRAGIT® RS = copolymer of 65% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 5% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride. EUDRAGIT® NE = copolymer of 50% by weight methyl methacrylate and 50% by weight ethyl acrylate.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Mehrschichtige Arzneiform für die kontrollierte Wirkstofffreisetzung, enthaltend, a) optional einen neutralen Kern (Nonpareilles), b) eine innere Kontrollschicht, enthaltend eine modulatorisch wirkende Substanz, die in eine die Abgabe der modulatorischen Substanz beeinflussende Matrix eingebettet ist, die pharmazeutisch verwendbare Polymere, Wachse, Harze und/oder Proteine sowie gegebenenfalls einen Wirkstoff enthält, c) eine Wirkstoffschicht, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls eine modulatorisch wirkende Substanz, d) eine äußere Kontrollschicht, enthaltend zu mindestens 60 Gew.-% ein oder eine Mischung aus mehreren (Meth)acrylatcopolymeren, aus 98 bis 85 C bis C4-Alkylestem der (Meth)acrylsäure und 2 bis 15 Gew.-% Methacrylatmonomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest, und gegebenenfalls bis zu 40 Gew.-% weitere pharmazeutisch verwendbare Polymere, wobei die Schichten zusätzlich und in an sich bekannter Weise pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten können. Mehrschichtige Ärzneiform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß, die Matrix der inneren Kontrollschicht eines oder mehrere der folgenden Polymere enthält:1. Multilayer pharmaceutical form for the controlled release of active substance, containing, a) optionally a neutral core (nonpareilles), b) an inner control layer, containing a modulatory substance which is embedded in a matrix influencing the release of the modulatory substance, the pharmaceutically usable polymers , Waxes, resins and / or proteins and optionally contains an active ingredient, c) an active ingredient layer containing a pharmaceutical active ingredient and optionally a modulating substance, d) an outer control layer containing at least 60% by weight of one or a mixture of several (Meth) acrylate copolymers, from 98 to 85 C to C 4 alkyl esters of (meth) acrylic acid and 2 to 15% by weight of methacrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical, and optionally up to 40% by weight of further pharmaceutically usable polymers, the layers additionally being pharmaceutically usual in a manner known per se may contain auxiliary materials. Multilayer medical form according to claim 1, characterized in that the matrix of the inner control layer contains one or more of the following polymers:
Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure, Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure, Copolymere aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylethylmethacrylat, Copolymere aus Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylat, Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Copolymere aus Ethylacrylat, Methylacrylat, Butylmethacrylat und MethacrylsäureCopolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid, copolymers of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate, ethyl acrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate, copolymers of methyl methacrylate acrylate and ethyl methacrylate, and copolymers of methyl methacrylate and ethyl methacrylate,
Polyvinylpyrolidone (PVP), Polyvinylalkohole, Polyvinylalkohol- Polyethylenglycol-Graft-Copolymer (Kollicoat®), Stärke und deren Derivate, Polyvinylacetatphtalat (PVAP, Coateric®), Polyvinylacetat (PVAc, Kollicoat), Vinylacetat-Vinylpyrolidon-Copolymer (Kollidon® VA64), Vinylacetat : Crotonsäure-Copolymer 9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht über 1000 (g/mol), Chitosan, ein (Meth)acrylatcopolymer, bestehend aus 20 - 40 Gew.-% Methylmethacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methacrylsäure, eine vernetzte und/oder unvemetzte Polyacrylsäure, ein Na-Alginat, und/oder ein Pektin,Polyvinylpyrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat®), starch and its derivatives, polyvinyl acetate phthalate (PVAP, Coateric®), polyvinyl acetate (PVAc, Kollicoat), vinyl acetate-vinyl pyrolidone copolymer (Kollidon® VA64 Vinyl acetate: crotonic acid copolymer 9: 1 (VAC: CRA, Kollicoat® VAC), polyethylene glycols with a molecular weight above 1000 (g / mol), chitosan, a (meth) acrylate copolymer consisting of 20 - 40% by weight methyl methacrylate and 60 up to 80% by weight of methacrylic acid, a crosslinked and / or uncrosslinked polyacrylic acid, a sodium alginate, and / or a pectin,
Cellulosen wie z. B. anionische Carboxymethylcellulose und deren Salze (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur) ,Celluloses such as B. anionic carboxymethyl cellulose and its salts (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, blanose, Tylopur),
Carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duodcell®), Hydroxyethylcellulose (HEC, Klucel), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry,), Hydroxymrthylethylcellulose (HEMC), Ethylcellulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®), Methylcellulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), Celluloseester, Celluloseglycolat, Celluloseacetatphtalat (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, Celluloseacetate- phtalate, NF, Aquateric®), Celluloseacetatsuccinat (CAS), Celluloseacetattrimeliat (CAT), Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPMCP, HP50, HP55), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS -LF, -MF, -HF).Carboxymethylethylcellulose (CMEC, Duodcell®), Hydroxyethylcellulose (HEC, Klucel), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry,), hydroxymethyl ethyl cellulose (HEMC), ethyl cellulose (EC, Ethocel ® , Aquacoat ® , Surelease ® ), methyl cellulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), cellulose esters, cellulose glycolate, cellulose acetate phthalate (CAP, Celluleacetate, CAP - phthalates, NF, Aquateric®), cellulose acetate succinate (CAS), cellulose acetate trimelate (CAT), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP, HP50, HP55), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS -LF, -MF, -HF).
3. Mehrschichtige Arzneiform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix der inneren Kontrollschicht ein Wachs, wie z. B. Carnaubawachs und/oder Bienenwachs enthält.3. Multi-layer dosage form according to claim 1, characterized in that the matrix of the inner control layer is a wax, such as. B. contains carnauba wax and / or beeswax.
4. Mehrschichtige Arzneiform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß, die Matrix der inneren Kontrollschicht das Harz Shellack enthält4. Multilayer dosage form according to claim 1, characterized in that the matrix of the inner control layer contains the resin Shellack
5. Mehrschichtige Arzneiform nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix der inneren Kontrollschicht ein Protein, wie z. B. Albumin, Gelatine, Zein, Kollagen, Gluten und/oder ein Lektin enthält.5. Multilayer dosage form according to claim 1, characterized in that the matrix of the inner control layer is a protein such as. B. contains albumin, gelatin, zein, collagen, gluten and / or a lectin.
6. Mehrschichtige Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die modulatorisch wirkende Substanz ein Molekulargewicht unter 500 aufweist in fester Form vorliegt und ionogen ist.6. Multi-layered pharmaceutical form according to one or more of claims 1 to 5, characterized in that the modulating substance has a molecular weight below 500 in solid form and is ionic.
7. Mehrschichtige Arzneiform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die modulatorisch wirkende Substanz wasserlöslich ist. 7. Multi-layered dosage form according to claim 6, characterized in that the modulating substance is water-soluble.
8. Mehrschichtige Arzneiform nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß, die modulatorisch wirkende Substanz eine organische Säure oder das Salz einer organischen oder anorganischen Säure ist.8. Multilayer pharmaceutical form according to claim 6 or 7, characterized in that the modulating substance is an organic acid or the salt of an organic or inorganic acid.
9. Mehrschichtige Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die modulatorisch wirkende Substanz Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Laurylschwefelsäure, ein Salz dieser Säuren oder ein Salz aus folgenden Anionen: Taurochlolat und andere Cholate, Chloride, Acetate, Lactate, Phosphate und/oder Sulfate ist.9. Multilayer pharmaceutical form according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that the modulating substance succinic acid, citric acid, tartaric acid, lauryl sulfuric acid, a salt of these acids or a salt of the following anions: taurochlolate and other cholates, chlorides, acetates, Lactates, phosphates and / or sulfates.
10. Verfahren zur Herstellung einer mehrschichtigen Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 in an sich bekannter Weise mittels Sprühverfahren oder Wirbelschichtgranulation. 10. A process for the production of a multilayer pharmaceutical form according to one or more of claims 1 to 9 in a manner known per se by means of spray processes or fluidized bed granulation.
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