EP1680383A2 - Verfahren zur herstellung von phytofluen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phytofluen

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EP1680383A2
EP1680383A2 EP04790438A EP04790438A EP1680383A2 EP 1680383 A2 EP1680383 A2 EP 1680383A2 EP 04790438 A EP04790438 A EP 04790438A EP 04790438 A EP04790438 A EP 04790438A EP 1680383 A2 EP1680383 A2 EP 1680383A2
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EP
European Patent Office
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formula
acid
aldehyde
acetal
independently
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04790438A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hansgeorg Ernst
Klaus Henrich
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1680383A2 publication Critical patent/EP1680383A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
    • C07C1/34—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen reacting phosphines with aldehydes or ketones, e.g. Wittig reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of phytofluen (7,8,11,12,7 ', 8'-hexahydrolycopin) of the formula I.
  • Phytofluen is a sought-after active ingredient for protecting the skin from damage caused by oxygen or UV radiation (described, inter alia, in WO 03/041678 and WO 00/13654).
  • Phytofluen a precursor to the biogenesis of the carotenoid lycopene, can be isolated from natural sources. However, the availability of these sources is limited, and because phytofluene from other biogenetic precursors such as e.g. If phytoene or zeta-carotene is accompanied, it is also difficult to get to the pure active ingredient in this way.
  • the strategy of choice is therefore total chemical synthesis.
  • the synthetic challenge with phytofluene is its asymmetrical molecular structure (bond Cn-C ⁇ 2 is saturated; bond dv-C ⁇ is olefinic).
  • nerolidol VII is converted into aldehyde VIII in two stages.
  • the double bond Cn'-Ci 2 ' is then introduced by Wittig-Horner reaction of VIII with the phosphonate IX. This is followed by the reduction of the ester X to the alcohol XI and its reoxidation with manganese dioxide to the aldehyde V.
  • R 1 is aryl and X "is the anion equivalent of an inorganic or organic acid, with an aldehyde of the formula III
  • substituents R 2 and R 3 independently of one another are -CC 8 alkyl or together with the oxygen atoms and the carbon atom to which they are attached a 1, 3-dioxolane or 1,3-dioxane ring of the following Can form structures
  • R 4 and R 5 and R 6 can each independently be hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 7 is aryl and Y "is the anion equivalent of an inorganic or organic acid, condensed to phytofluene.
  • the alkyl radicals for R 2 and R 3 are linear or branched d-Cs-alkyl chains, for example methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1- dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1- Methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-ethyl, n-propyl, 1-methyl
  • Preferred alkyl radicals for R 2 and R 3 are methyl, ethyl, n-propyl and 1-methylethyl, particularly preferably methyl and ethyl.
  • Linear or branched C 1 -C 4 -alkyl chains for example methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and 1, 1-dimethylethyl, may be mentioned as alkyl radicals for R 4 to R 6 ,
  • Preferred radicals for R 4 to R 6 are hydrogen and methyl.
  • aryl for R 1 and R 7 denotes customary aryl residues occurring in phosphonium salts, such as phenyl, toluene, naphthyl, optionally substituted in each case, preferably phenyl.
  • radicals X " and Y " stand for an anion equivalent of an inorganic or organic acid, preferably a strong inorganic or organic acid.
  • strong acid includes hydrohalic acids (especially hydrochloric acid and hydrobromic acid), sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acids and other inorganic or organic acids with a comparable degree of dissociation.
  • strong organic acids are also to be understood as d-Ce alkanoic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid and caproic acid.
  • the first step a) of the process according to the invention comprises the olefination reaction of a phosphonium salt of the general formula II with a C 5 -acetal aldehyde of the general formula III,
  • the condensation of II with III can, for example, in an inert organic solvent e.g. in open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane or THF, in halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, in aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene or benzene or in polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or Acetonitrile can be carried out.
  • Preferred solvents are diethyl ether, toluene, THF and DMSO or mixtures thereof.
  • All bases customary for such condensation can be used as the base, e.g. Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; Alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • Lithium organyls such as e.g. n-butyllithium, tert. Butyl lithium, phenyllithium or alkali metal amides such as lithium, potassium or sodium amide, lithium diisopropyl amide but also alkali metal hexamethyl disilazide in question.
  • the preferred base for the Wittig reaction according to the invention is sodium or potassium hexamethyldisiiazide, n-butyllithium and potassium or sodium amide.
  • the amount of base used is generally in the range from 0.8 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per mol of the phosphonium salt II used. If X 'is a halide anion, oxiranes can also advantageously be used as latent bases (see Chem. Ber. 1974, 107, 2050).
  • Lithium organyls in hexane or solutions of alkali metal alcoholates in the corresponding alcohol or oxiranes, especially 1, 2-epoxy butane, are preferably used as bases for this Wittig reaction, without additional solvent or in a mixture with one of the abovementioned solvents or a lower alkanol.
  • a preferred embodiment of process step a) is characterized in that the bromide of the formula IIa is used as the phosphonium salt
  • substituents R 4 and R 5 independently of one another denote hydrogen and / or methyl, preferably in each case together hydrogen or methyl, particularly preferably together methyl.
  • Aldehydes of the type IM are known as building blocks for technical polyene synthesis ("Carotenoids”, Vol. 2, “Synthesis”, p. 125 f .; Birkhäuser Verlag, 1996, and literature cited there).
  • step b) of the process according to the invention the acetal group in IV or IVa is hydrolyzed to the aldehyde function V.
  • acetal cleavage e.g. B. with dilute mineral acids such as sulfuric acid. It has proven particularly suitable to catalyze the hydrolysis of the acetal function with citric acid.
  • the citric acid is advantageously used in an amount of 5 to 50 mol%, preferably 20 to 30 mol%, based on the Compound of formula IV or Iva used.
  • the hydrolysis is preferably carried out in aqueous media, in particular in a mixture of water with a water-miscible organic solvent, such as CC 4 alkanols, for example methanol, ethanol or isopropanol, preferably ethanol, at a temperature of suitably 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 25 ° C to 55 ° C.
  • a water-miscible organic solvent such as CC 4 alkanols, for example methanol, ethanol or isopropanol, preferably ethanol
  • Geranylgeranyltriphenylphosphonium bromide of the formula Via is used as the preferred phosphonium salt VI
  • the invention also relates to a process for the preparation of the C 20 aldehyde of the formula V,
  • R 1 is aryl and X 'is the anion equivalent of an inorganic or organic acid, with an aldehyde of the formula III
  • substituents R 2 and R 3 independently of one another represent d-Cs-alkyl or together with the oxygen atoms and the carbon atom to which they are attached form a 1, 3-dioxolane or 1, 3-dioxane ring of the following structures can,
  • R 4 and R 5 and R 6 can each independently of one another denote hydrogen or dC 4 alkyl
  • the invention also relates to acetals of the general formula IV,
  • R 2 and R 3 independently of one another are -C 8 -alkyl or together with the oxygen atoms and the carbon atom to which they are attached a 1, 3-dioxolane or 1, 3-dioxane ring of the following Can form structures in which R 4 and R 5 and R 6 can each independently be hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
  • the two organic phases were combined, washed with 40 ml of saturated sodium chloride solution and dried together with the first organic phase over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off on a rotary evaporator at 50 ° C. to 20 mbar.
  • the mixture was then hydrolyzed by the dropwise addition of 150 ml of ice water, and the organic upper phase was separated off, washed twice with 150 ml of ice water each time and transferred Dried sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator at 50 ° C to 20 mbar.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phytofluen der Formel I, wobei man a) ein Phosphoniumsalz der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III in einer Wittig-Reaktion zu einem Acetal der Formel IV kondensiert, b) das Kondensationsprodukt der Formel IV einer sauer katalysierten Acetalhydrolyse zum Aldehyd der Formel V unterwirft c) und V in einer weiteren Wittig-Reaktion mit einem Phosphoniumsalz der Formel VI zu Phytofluen kondensiert, wobei die Reste R<1>, R<2> und R<7> sowie X<-> und Y<-> die in der Beschreibung genannte Bedeutung haben.

Description

\
Verfahren zur Herstellung von Phytofluen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phytofluen (7,8,11,12,7',8'-Hexahydrolycopin) der Formel I.
Phytofluen ist ein begehrter Wirkstoff zum Schutz der Haut vor durch Sauerstoff oder durch UV-Strahlung induzierten Schäden (u.a. beschrieben in WO 03/041678 und WO 00/13654).
Phytofluen, eine Vorstufe der Biogenese des Carotinoids Lycopin, kann zwar aus natürlichen Quellen isoliert werden. Jedoch ist die Verfügbarkeit dieser Quellen be- grenzt, und, da Phytofluen von anderen biogenetischen Vorstufen wie z.B. Phytoen oder Zeta-Carotin begleitet wird, ist es außerdem schwierig, auf diesem Weg zum reinen Wirkstoff zu gelangen.
Die Strategie der Wahl ist daher die chemische Totalsynthese. Die synthetische Herausforderung bei Phytofluen besteht in seiner unsymmetrischen Molekülstruktur (Bindung Cn-Cι2 ist gesättigt; Bindung dv-C^ist olefinisch).
Aus dem Stand der Technik ist folgendes Verfahren zur Herstellung von Phytofluen bekannt (J. Chem. Soc. C, 1966, 2154 f.; Proc. Chem. Soc. 1961 , 261):
Das technisch verfügbare Nerolidol VII wird über zwei Stufen in den Aldehyd VIII überführt. Anschließend wird die Doppelbindung Cn'-Ci2' durch Wittig-Horner-Reaktion von VIII mit dem Phosphonat IX eingeführt. Es schließt sich die Reduktion des Esters X zum Alkohol XI und dessen Reoxidation mit Braunstein zum Aldehyd V an.
zwei Stufen
VIII IX
NaOMe
LiAIH_.
MnO,
In der letzten Stufe wird V mit dem aus Geranyllinalool zugänglichen Phosphoniumsalz VI nach Wittig zu Phytofluen kondensiert.
Geranyllinalool zwei Stufen
Phytofluen
Der entscheidende Nachteil dieser Synthese besteht in der außerordentlich umständlichen und vielstufigen Überführung von VII in den Aldehyd V. Die Stufen Alanat- Reduktion (X → XI) und Braunsteinoxidation (XI -» V) beinhalten teures und — bei LiAIH - gefährliches Feststoffhandling. Zudem ist das Phosphonat IX technisch nicht verfügbar und muss über weitere zwei Stufen aus ß-Methyl-crotonester hergθstellt werden (J. Chem. Soc. 0, 1968, 1984 f.). Aufgrund dieser Nachteile stellt diese Synthese keinen technisch und ökonomisch interessanten Zugang zu Phytofluen dar.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Phytofluen bereitzustellen, die die Nachteile des o.g. Standes der Technik nicht aufweisen.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Phytofluen der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Phosphoniumsalz der Formel II,
bei dem R1 für Aryl und X" für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit einem Aldehyd der Formel III
OR O III OR3 in einer Wittig-Reaktion zu einem Acetal der Formel IV kondensiert,
wobei die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für Cι-C8-Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoff atom, an denen sie gebunden sind einen 1 ,3-Dioxolan- oder 1,3-Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können,
in denen R4 und R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl bedeuten können,
b) das Kondensationsprodukt der Formel IV einer sauer katalysierten Acetal- hydrolyse zum Aldehyd der Formel V unterwirft
c) und V in einer weiteren Wittig-Reaktion mit einem Phosphoniumsalz der Formel VI,
bei dem R7 für Aryl und Y" für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, zu Phytofluen kondensiert.
Im Falle von offenkettigen Acetalen seien als Alkylreste für R2 und R3 lineare oder verzweigte d-Cs-Alkylketten, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n— Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-MethylbutyI, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1— Di- methylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Di- methylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1— Ethyl-2- methylpropyl, n-Heptyl und n-Octyl genannt.
Bevorzugte Alkylreste für R2 und R3 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und 1-Methylethyl, besonders bevorzugt Methyl und Ethyl.
Als Alkylreste für R4 bis R6 seien lineare oder verzweigte Cι-C4-Alkylketten, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1 ,1 -Dimethylethyl genannt.
Bevorzugte Reste für R4 bis R6 sind Wasserstoff und Methyl.
Der Begriff Aryl für R1 und R7 bezeichnet übliche, in Phosphoniumsalzen vor- kommende Arylreste, wie Phenyl, Toluol, Naphthyl, ggf. jeweils substituiert, bevorzugt Phenyl.
Die Reste X" und Y" stehen für ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bevorzugt einer starken anorganischen oder organischen Säure.
Der Ausdruck starke Säure umfasst Halogenwasserstoffsäuren (insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäuren und andere anorganische oder organische Säuren mit vergleichbarem Dissozϊationsgrad. Als starke organische Säuren sind in diesem Zusammenhang auch d-Ce-Alkan- säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure sowie Capronsäure zu verstehen.
Besonders bevorzugt sind Anionen solcher Säuren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäuren zu nennen. Ganz besonders bevorzugt er, Br~ CnH2n+1-SO3 " (mit n = 1-4), Ph-SO3 ", p-Tol-SO3 " oder CF3-SO3 ~. Der erste Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens beinhaltet die Olefinierungs- reaktion eines Phosphoniumsalzes der allgemeinen Formel II mit einem C5-Acetal- aldehyd der allgemeinen Formel III,
in denen die Substituenten die bereits eingangs genannte Bedeutung haben.
Als Ausgangsverbindung verwendet man Nerolidol VII, das in an sich bekannter Weise (J. Chem. Soc. 0, 1966, 2154 f.) in das Phosphoniumsalz der Formel II überführt werden kann. Beschrieben ist dieser Prozess für X" = Bromid, X" kann aber auch das Anion anderer starker Säuren, wie z.B. Chlorid, Hydrogensulfat oder Sulfonat bedeuten.
Die Kondensation des Phosphoniumsalzes II mit dem Aldehyd III nach Wittig zu einem C20-Acetal der Formel IV wird unter den für diese Reaktionen typischen Bedingungen durchgeführt (siehe Carotenoids, Vol.2, "Synthesis", S. 79 ff.; Birkhäuser Verlag, 1996, und dort zitierte Literatur).
Die Kondensation von II mit III kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. in offenkettigen oder cyclischen Ethern wie Diethylether, Diiso- propylether, Methyl-tertbutylether, 1,4-Dioxan oder THF, in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol, Xylol oder Benzol oder in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril durchgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Diethylether, Toluol, THF und DMSO oder Mischungen davon.
Als Base können alle für derartige Kondensationen üblichen Basen verwendet werden, z.B. Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Als Basen kommen außerdem Lithiumorganyle wie z.B. n-Butyllithium, tert. Butyl- lithium, Phenyllithium oder Alkalimetallamide wie Lithium-, Kalium- oder Natriumamid, Lithium-diisopropylamid aber auch Alkalimetallhexamethyldisilazide in Frage. Als bevorzugte Base für die erfindungsgemäße Wittig Reaktion werden Natrium- oder Kaliumhexamethyldisiiazid, n-Butyllithium sowie Kalium- oder Natriumamid eingesetzt.
Die Menge an eingesetzter Base liegt in der Regel im Bereich von 0,8 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 3 Mol pro Mol, des eingesetzten Phosphoniumsalzes II. Wenn X' ein Halogenidanion ist, können auch Oxirane vorteilhaft als latente Basen eingesetzt werden (siehe Chem. Ber. 1974, 107, 2050).
Vorzugsweise werden für diese Wittig-Reaktion als Basen Lithiumorganyle in Hexan oder Lösungen von Alkalimetallalkoholaten im korrespondierenden Alkohol oder Oxirane, vor allem 1 ,2-Epoxibutan, ohne zusätzliches Solvens oder im Gemisch mit einem der obengenannten Lösungsmittel oder einem niederen Alkanol verwendet.
Eine bevorzugte Ausführungsform von Verfahrensschritt a) ist dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphoniumsalz das Bromid der Formel lla
und als Aldehyd eine Verbindung der Formel lila verwendet,
in der die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff und/oder Methyl, bevorzugt jeweils gemeinsam Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt gemeinsam Methyl bedeuten.
Die Herstellung des Phosphoniumsalzes II kann in an sich bekannter Weise aus Nerolidol VII erfolgen (J. Chem. Soc. C, 1966, 2154 f.). Beschrieben ist dieser Prozess für X" = Bromid, X" kann aber auch das Anion anderer starker Säuren, wie z.B. Chlorid, Hydrogensulfat oder Sulfonat bedeuten.
Aldehyde des Typs IM sind als Bausteine für technische Polyensynthesen bekannt („Carotenoids", Vol. 2., „Synthesis", p. 125 f.; Birkhäuser Verlag, 1996, und dort zitierte Literatur).
Im Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Acetalgruppe in IV bzw. IVa zur Aldehydfunktion V hydrolysiert.
Prinzipiell sind hier alle dem Fachmann bekannten Bedingungen zur vorzugsweise sauer katalysierten Acetalspaltung geeignet, z. B. mit verdünnten Mineralsäuren wie Schwefelsäure. Es hat sich als besonders geeignet erwiesen, die Hydrolyse der Acetal- funktion mit Zitronensäure zu katalysieren. Die Zitronensäure wird zweckmäßigerweise in einer Menge von 5 bis 50 Mol-%, vorzugsweise 20 bis 30 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der Formel IV bzw. Iva, eingesetzt. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in wässrigen Medien, insbesondere in einem Gemisch von Wasser mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie C C4-Alkanolen, z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bevorzugt Ethanol bei einer Temperatur von geeigneterweise 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 25°C bis 55°C.
Im letzten Schritt des Verfahrens wird der so erhaltene Aldehyd V in an sich bekannter Weise (J. Chem. Soc. 0, 1966, 2154 f.) mit dem Phosphoniumsalz VI zu Phytofluen umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt unter Bedingungen, die für eine Wittig-Reaktion typisch sind, wozu auf die eingangs genannten Ausführungen verwiesen wird.
Als bevorzugtes Phosphoniumsalz VI verwendet man Geranylgeranyltriphenylphos- phoniumbromid der Formel Via
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung des C20-Aldehyds der Formel V,
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Phosphoniumsalz der Formel II,
bei dem R1 für Aryl und X' für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit einem Aldehyd der Formel III
in einer Wittig-Reaktion zu einem Acetal der Formel IV kondensiert,
wobei die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für d-Cs-Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an denen sie gebunden sind einen 1 ,3-Dioxolan- oder 1 ,3-Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können,
in denen R4 und R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder d-C4-Alkyl bedeuten können,
b) das Kondensationsprodukt der Formel IV einer sauer katalysierten Acetal- hydrolyse zum Aldehyd der Formel V unterwirft.
Einzelheiten zu den Verfahrensschritten a) und b) finden sich in den bereits eingangs gemachten Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Acetale der allgemeinen Formel IV,
in der die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für Cι-C8-Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an denen sie gebunden sind einen 1 ,3-Dioxolan- oder 1 ,3-Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können, in denen R4 und R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-C4- Alkyl bedeuten können,
Bezüglich einer näheren Beschreibung der Substituenten R2 bis R6 sei auf die eingangs gemachten Ausführungen hingewiesen. Bevorzugt ist das Acetal der Formel IVa
Anhand der folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Beispiel 1 :
a. Herstellung des Acetals IVa
30,12 g (55 mmol) Famesyltriphenylphosphoniumbromid lla (X" = Bromid) wurden in 1000 ml Diethylether suspendiert. Bei 0°C bis +5°C ließ man innerhalb von 30 min. 31,0 g einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (= 66,5 mmol Butyllithium) zulaufen. Man rührte die entstandene dunkelrote Lösung 30 min. bei 0°C bis +5°C nach und tropfte bei dieser Temperatur dann eine Lösung von 9,43 g (51 mmol) Aldehyd lila (R4 und R5 = Methyl) in 100 ml Diethylether zu.
Nach einstündigem Nachrühren bei 0°C bis +5°C tropfte man 200 ml Eiswasser zu. Die organische Oberphase wurde abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Filtration an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Methyl-tert.butylether 4/1) gereinigt. Man erhielt 19,0 g Acetal IVa als zähes gelbliches Öl, das in dieser Form direkt in die Acetalspaltung ein- gesetzt wurde.
b. Herstellung des Aldehyds V
19,0 g Acetal IVa aus Beispiel 1a) wurden in 200 ml Ethanol gelöst. Dann gab man eine Lösung von 2,9 g (13,7 mmol) Zitronensäure in 48 ml Wasser und erhitzte 1 Stunde unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde mit 550 ml Hexan und 220 ml Essigester verdünnt, zweimal mit je 40 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen wurden zweimal mit je 80 ml eines Gemisches aus Hexan/Essigester = 1/1 re-extrahiert.
Die beiden organischen Phasen wurden vereinigt, mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung nachgewaschen und zusammen mit der ersten organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsver- dampfer bei 50°C bis 20 mbar abdestilliert. Der Eindampfrückstand wurde mittel Flash-Chromatographie an Kieselgel (E- luens: Cyclohexan/Essigester = 20/1) gereinigt.
Man erhielt 13,4 g Aldehyd V. Dies entsprach einer Ausbeute von 92 % d. Th., bezogen auf eingesetzten Aldehyd lila. erstellung von Phytofluen
26,2 g (42,5 mmol) Geranylgeranyltriphenylphosphoniumbromid VI (X" = Bromid) wurden in 770 ml Diethylether suspendiert. Bei 0°C bis +5°C ließ man 21 ,7 g einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zulaufen (= 50,8 mmol Butyllithium). Die entstandene dunkelrote Lösung wurde 30 min. bei 0°C bis +5°C nachgerührt. Dann tropfte man innerhalb von 30 min. eine Lösung von 11,1 g (38,8 mmol) Aldehyd V zu und rührte 1 Stunde bei 0°C bis +5°C nach. Anschließend wurde der Ansatz durch Zutropfen von 150 ml Eiswasser hydroly- siert. Die organische Oberphase wurde abgetrennt, zweimal mit je 150 ml Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 50°C bis 20 mbar eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluens:
Cyclohexan) gereinigt. Man erhielt 14,9 g Phytofluen (E/Z-Isomerengemisch) als gelbes Öl. Ausbeute: 70,7 % d. Th.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Phytofluen der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Phosphoniumsalz der Formel II,
in der R1 für Aryl und X" für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit einem Aldehyd der Formel III
OR' III OR3 in einer Wittig-Reaktion zu einem Acetal der Formel IV kondensiert,
wobei die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für Cι-C8- Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an denen sie gebunden sind einen 1 ,3-Dioxolan- oder 1 ,3- Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können,
in denen R4 und R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder d-Cr-Alkyl bedeuten können, b) das Kondensationsprodukt der Formel IV einer sauer katalysierten Acetal- hydrolyse zum Aldehyd der Formel V unterwirft
c) und V in einer weiteren Wittig-Reaktion mit einem Phosphoniumsalz der Formel VI,
bei dem R7 für Aryl und Y" für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, zu Phytofluen kondensiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) das Phosphoniumsalz der Formel II mit dem Aldehyd der Formel lila zum Acetal der Formel IVa umsetzt.
llla IVa
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X" und Y' der Phosphoniumsalze II und VI unabhängig voneinander die Anionen- äquivalente einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäure sind.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X" und Y" für Cl , Br", CnH2n+.-SO3 " mit n = 1-4, Ph-SO3 ~. p-Tol-SO3 " oder CF3-SO3 " stehen.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse des Acetals IV im Schritt b) in Gegenwart von Zitronensäure als saurem Katalysator durchführt. Verfahren zur Herstellung des C2o-Aldehyds der Formel V,
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Phosphoniumsalz der Formel II,
in der R für Aryl und X" für das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit einem Aldehyd der Formel III
OR O OR3 in einer Wittig-Reaktion zu einem Acetal der Formel IV kondensiert,
wobei die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für d-C8- Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an denen sie gebunden sind einen 1 ,3-Dioxolan- oder 1,3- Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können,
in denen R4 und R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-C -Alkyl bedeuten können,
b) das Kondensationsprodukt der Formel IV einer sauer katalysierten Acetal- hydrolyse zum Aldehyd der Formel V unterwirft.
7. Acetale der allgemeinen Formel IV,
in der die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander für C.-C8-Alkyl stehen oder gemeinsam mit den Sauerstoffatomen und dem Kohlenstoffatom, an denen sie gebunden sind einen 1 ,3-Dioxolan- oder 1 ,3-Dioxan-Ring der folgenden Strukturen bilden können,
in denen R4und R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder d-C -Alkyl bedeuten können,
8. Acetal der Formel IVa
Verfahren zur Herstellung von Phytofluen
Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phytofluen der Formel I,
wobei man
a) ein Phosphoniumsalz der Formel II mit einem Aldehyd der Formel
in einer Wittig-Reaktion zu einem Acetal der Formel IV kondensiert,
b) das Kondensationsprodukt der Formel IV einer sauer katalysierten Acetal- hydrolyse zum Aldehyd der Formel V unterwirft
c) und V in einer weiteren Wittig-Reaktion mit einem Phosphoniumsalz der Formel VI zu Phytofluen kondensiert,
wobei die Reste R1, R2 und R7 sowie X' und Y" die in der Beschreibung genannte Bedeutung haben.
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