EP1658306A1 - Delta 15 -d-homosteroide mit androgener wirkung - Google Patents
Delta 15 -d-homosteroide mit androgener wirkungInfo
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- EP1658306A1 EP1658306A1 EP04764445A EP04764445A EP1658306A1 EP 1658306 A1 EP1658306 A1 EP 1658306A1 EP 04764445 A EP04764445 A EP 04764445A EP 04764445 A EP04764445 A EP 04764445A EP 1658306 A1 EP1658306 A1 EP 1658306A1
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Definitions
- the invention relates to ⁇ 15 -D homosteroids of the general
- ⁇ 15 -D homosteroids of the estran and androstane series are not yet known. However, are known from US Pat. No. 4,155,918 and Avery et al., Steroids, 1990, vol. 55, pp. 59-64) ⁇ 16 -D-homosteroids which have androgenic and antigonadotropic activity.
- the object of the present invention is to provide further androgenically active compounds and to provide a technically simple and effective process for their preparation.
- R ⁇ for a hydrogen atom or ad- 6 -alkyl, vinyl, ethynyl or C n F 2n + r group, with n 1, 2, 3 and
- R 4 represents a hydrogen atom
- R 4 for a hydrogen atom or R 2 and R 3 together for an oxygen atom
- R 4 for a hydrogen atom or 2 for a hydroxy group, a group OC (O) -R 20 , OC (O) NH-R Ü 20 u or OR 20 , where R 20 is a C ⁇ _ ⁇ 2 alkyl group, a C 3-8 - Cycloalkyl group, an aryl group or an arylC 1-4 alkyl group, which is optionally substituted, means, and
- R 3 and R 4 together form a double bond
- R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a C n F 2n + ⁇ -
- X represents an oxygen atom, two hydrogen atoms or a hydroxyimino group
- R 8 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group
- R 9 represents a hydrogen atom or a halogen atom or together with R 10 represents a double bond
- R 10 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methyl or ethyl group or together with R 9 stands for a double bond
- R 11 represents a hydrogen atom, a C -4 alkyl group, a nitrile group, a
- R 12 is a hydrogen atom, a or means a nitrile group
- R 13 is a hydrogen atom or together with R 7 is a double bond
- R 16 represents a hydrogen atom or together with R 3 a double bond
- R 15 represents a hydroxyl group
- R 14 and R 15 represent a hydrogen atom or together for a double bond, a [2,3c] oxadiazole ring, a [3,2c] isoxazole ring or one
- R 17 represents a hydrogen atom or a methyl group
- Y stands for an oxygen or nitrogen atom
- the meandering lines on R 4 , R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 mean that these substituents can be in the ⁇ or ⁇ position , and their pharmaceutically acceptable salts.
- the compounds according to the invention have androgenic activity.
- the C ⁇ -4 alkyl group is a branched or unbranched alkyl radical, which is preferably formed by a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl group.
- the C 6 alkyl group is a branched or unbranched alkyl radical, which is preferably by a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl group, n- Pentyl, i-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl group is formed.
- the -CC 2 alkyl group is a branched or unbranched alkyl radical, which is preferably replaced by a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl group, an octyl, nonyl, decyl or Undecyl group is formed.
- the C 3 -s-cycloalkyl group is preferably a mono- or bicyclic group, such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
- aryl group stands for a substituted or unsubstituted aryl radical having preferably 6 to 15 carbon atoms, such as a phenyl group, a substituted phenyl group, such as a halophenyl group or a nitrophenyl group, or a naphthyl group.
- aryl-C - -alkyl group should preferably be an alkyl radical substituted with an aryl radical, which together preferably have 7 to 15 carbon atoms, the aryl radical and / or alkyl radical being further substituents, such as preferably a halogen atom, a hydroxyl or a methoxy - or can carry nitrile group.
- Particularly preferred aryl radicals are a free or aromatically substituted benzyl group, such as a benzyl group or a halogenobenzyl group.
- halogen atom stands for a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
- R 7 preferably denotes a hydrogen atom
- a chlorine atom denotes a bromine atom
- R 10 preferably denotes a hydrogen atom, a hydroxyl or a methyl group
- R 9 preferably denotes a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 8 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, the methyl group being particularly preferred.
- R 7 preferably denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxyl group or a trifluoromethyl group and R 8 preferably denotes a hydrogen atom or a methyl group, the methyl group being particularly preferred.
- R 7 preferably denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxyl group or a trifluoromethyl group and R 11 , R 12 preferably denotes a hydrogen atom.
- R 11 , R 12 preferably denotes a hydrogen atom.
- a double bond in the 1,2 position is preferred.
- R 17 H or CH 3 is equally preferred.
- R 7 preferably denotes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxy group or a trifluoromethyl group
- R 8 preferably denotes a hydrogen atom or a methyl group, with a methyl group being particularly preferred
- R 13 and R preferably together represent a double bond and Y preferably represents an oxygen atom.
- R 8 preferably denotes a hydrogen atom or a methyl group, with a methyl group being particularly preferred
- R 12 preferably stands for a hydrogen atom
- R 13 and R 16 preferably stand for a hydrogen atom or together for one Double bond
- R 15 preferably each represents a hydroxyl group or R 14 and R 15 preferably together represent a [3,2c] pyrazole ring
- R 11 preferably denotes a C 4 alkyl group or nitrile group.
- R 1 preferably denotes a methyl group or an ethyl group, the methyl group being particularly preferred.
- R 2 preferably denotes a hydroxyl group, a formyloxy group, acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, [(trans-4-butylcyclohexyl) carbonyl] ⁇ oxy group, phenylpropionyloxy group, iso-butyryloxy group, heptanyloxy group, undecanyloxy group or phenylaminocarbonyloxy group, particularly preferably being the hydroxyloxy group,
- R 3 preferably denotes a methyl, a trifluoromethyl, an ethyl, a pentafluoromethyl or an ethynyl group, the methyl, ethyl, trifluoromethyl and pentafluoromethyl group being particularly preferred.
- R 4 preferably represents a hydrogen atom.
- ⁇ 15 -D-homosteroids are listed below: 1) 17ass-hydroxy-D-homo-androstane-4,15-dien-3-one, 2) 17ass, 4-dihydroxy-D-homo-androstane-4, 15-dien-3-one, 3) 17ass-hydroxy-4-chloro-D-homo-androstane-4,15-dien-3-one, 4) 17ass-hydroxy-4-bromo-D-homo-androstane 4,15-dien-3-one, 5) 17ass-hydroxy-4-trifluoromethyl-D-homo-androstane-4,15-dien-3-one, 6) 17ass, 11 ⁇ -dihydroxy-D-homo-androstane-4,15-dien-3-one,
- Another object of the invention is a technically simple and effective process for the preparation of ⁇ 15 -D-homosteroids of the general formula (I).
- R 1 and STEROID which have the meaning given above, in the presence of acids, such as, for example, p-toluenesulfonic acid, with acylating agents, such as, for example, isopropenyl acetate (Hosoda, H. et al., Chem. Phar. Bull., 23, 1975, 3141-3145), acetic anhydride (Rasmusson, GH, Arth, GE, Steroids, 22, 1973, 107-111) or the like to the dienole acetates in a known manner and then using reducing agents, such as NaBH, to give the corresponding 17ass hydroxy-D -homo- ⁇ 1 asteroids reduced.
- acids such as, for example, p-toluenesulfonic acid
- acylating agents such as, for example, isopropenyl acetate (Hosoda, H. et al., Chem. Phar. Bull., 23, 1975, 3
- Known steroid base bodies can be used to prepare the compounds of general formula II with substructures A to F.
- the following steroid base bodies can be used, for example:
- keto groups in the starting materials of substructures A to F can be protected as ketals or thioacetals by methods known to the person skilled in the art.
- the substituents R 7 to R 15 can be introduced into the partial structures A to F either before or after the incorporation of the D-homo- ⁇ 15 cycle by methods known to the person skilled in the art.
- inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid
- organic acids include acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, oxalic acid, Salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid and methanesulfonic acid.
- the compounds of the invention have androgenic activity, as shown in Table 1 below.
- 17ass-hydroxy-7 ⁇ -methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-one is described as an androgen with antigonadotropic properties in Steroids, 1990, 55, 59-64.
- 17ass-hydroxy-7 ⁇ -methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-one shows only a small amount
- the androgenic activity of the ⁇ 15 -D-homo-steroids according to the invention is therefore different from that of the 17ass-hydroxy-7-methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-one known from the literature (steroids, 1990, 55, 59-64).
- HRT hormone replacement therapy
- the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one ⁇ 15 -D-homosteroid of the general formula (I), optionally together with pharmaceutically acceptable auxiliaries and carriers, and also the use of these compounds, inter alia, for therapy or for preparation of pharmaceutical preparations, inter alia for the therapy of the aforementioned clinical pictures.
- compositions and medicaments can be intended for oral, rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous or intramuscular application.
- they contain at least one compound of the general formula I.
- the medicaments of the invention are produced in a known manner with the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
- the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration. Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or even depot forms.
- parenteral preparations such as injection solutions are also suitable.
- Suppositories and agents for vaginal use may also be mentioned as preparations.
- Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents Achieving a depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxylmethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
- auxiliaries for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents Achieving a depot effect such
- Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum tarabicum, talc, titanium oxide or sugar.
- the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
- Solutions or suspensions with the compounds of general formula I according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
- B. contain flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
- Capsules containing the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the compound (s) of the general. Formula I mixed with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulated in gelatin capsules.
- Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
- 3ß-Hvdroxy-D-homoandrostan-5,15-dien-17ass-tetrahvdropyranylether 5.2 g of 3ß-acetoxy-D-homoandrostane-5,15-dien-17ass-tetrahydropyranylether are dissolved in 175 ml of methanol and 125 ml of THF. 7.5 g of K 2 CO 3 and 2.5 ml of water are added with vigorous stirring. After 3.5 hours, the mixture is concentrated to about 1/6.
- 3-Keto-D-homoandrostane-4, 15-diene-17ass-tetrahydropyranyl ether 4.5 g of 3 ⁇ -hydroxy-D-homoandrostane-5.15-diene-17ass-tetrahydropyranylether are dissolved in 125 ml of toluene under argon. After adding 1.6 g of Al (O-iPr) 3 , the mixture is heated to 110 ° C. for 2.5 hours. At RT, it is washed twice with 250 ml of 1 M K-Na tartrate solution. The aqueous phases are extracted with ethyl acetate. The united org. Phases are with sat. Washed NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. 3-Keto-D-homoandrostane-4,15-diene-17ass-tetrahydropyranyl ether is obtained.
- the preparation is carried out analogously to 17ass-hydroxy-4 ⁇ , 5 ⁇ -epoxy-D-homoandrost-15-en-3-one.
- the residue obtained consists of a mixture of 4 ⁇ , 5 - or 4ß, 5ß-epoxides and is used in the next stage without further purification.
- Step 3 3ß-acetoxy-D-homo-5 ⁇ -androst-15-en-17 nd-tetrahydropyranylether
- Step 4 3ß-Hydroxy-D-homo-5 ⁇ -androst-15-en-17 nd-tetrahydropyranylether
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Abstract
Die Erfindung betrifft Delta<15>-D-Homosteroide der allgemeinen Formel (I). Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen androgene Aktivität.
Description
Δ15-D-Homosteroide mit androgener Wirkung
Die Erfindung betrifft Δ15-D-Homosteroide der allgemeinen
Formel
ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit androgener Wirkung.
Δ15-D-Homosteroide der Estran- bzw. Androstanreihe sind bisher nicht bekannt. Bekannt hingegen sind aus der US-PS 4,155,918 sowie und Avery et al., Steroids, 1990, vol. 55, S. 59 - 64) Δ16-D-Homosteroide, die androgene sowie antigonadotrope Aktivität besitzen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere androgen wirksame Verbindungen bereitzustellen sowie ein technisch einfaches und effektives Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch Δ15-D-Homosteroide der allgemeinen Formel gelöst,
worin R1 für eine C^-Alkylgruppe und R2 für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 , OC(O)NH-R20 oder OR20, wobei R20 eine Cι-ι2-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C-M-Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet,
Rά für ein Wasserstoffatom oder eine d-6-Alkyl-, Vinyl-, Ethinyl- oder CnF2n+r Gruppe, mit n=1 , 2, 3 und
R4 für ein Wasserstoffatom oder
R für ein Wasserstoffatom oder eine d-e-Alkyl-, Vinyl-, Ethinyl- oder CnF2n+ι- Gruppe, mit n=1 , 2, 3,
Rά für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R20 oder OR20, wobei R20 eine Cι_ι2-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C-ι- -Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet, und
R4 für ein Wasserstoffatom oder R2 und R3 zusammen für ein Sauerstoffatom und
R4 für ein Wasserstoffatom oder 2 für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 , OC(O)NH-R Ü20u oder OR20, wobei R20 eine Cι_ι2-Alkylgruppe, eine C3-8-CycloaIkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C1-4-Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet, und
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung bilden und
STEROID für ein steroidales Teilringsystem der Formeln A, B, C, D, E und F stehen:
B
wobei sich in A und C in 1 ,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und sich in B in 9,10 Stellung und 11,12 Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden können,
R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine CnF2n+ι-
Gruppe mit n=1 , 2, 3 bedeutet,
X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppe bedeutet, R8 ein Wasserstoffatom , eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet,
R9 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet oder gemeinsam mit R10 für eine Doppelbindung steht,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder gemeinsam mit R9 für eine Doppelbindung steht, R11 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine
Hydroxymethylen- oder Formylgruppe bedeutet,
R12 ein Wasserstoffatom, eine
oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R11 und R12 neben den vorstehend genannten Bedeutungen zusammen eine
Methylenbrücke bedeuten, R13 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R7 eine Doppelbindung bedeutet,
R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R 3 eine Doppelbindung bedeutet,
R15 eine Hydroxylgruppe bedeutet, R14 und R15 für ein Wasserstoffatom oder zusammen für eine Doppelbindung, einen [2,3c]Oxadiazolring, einen [3,2c]lsoxazolring oder einen
[3,2c]Pyrazolring stehen,
R17 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Y für ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom steht, wobei die geschlängelten Linien an R4, R7, R8, R11, R12, R13, R14 und R15 bedeuten, daß diese Substituenten α- oder ß-ständig sein können, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität.
Die Cι-4-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der vorzugsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylgruppe gebildet wird.
Die Cι-6-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der vorzugsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3- Dimethylbutylgruppe gebildet wird.
Die Cι-ι2-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der vorzugsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i- Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethyl- butylgruppe, eine Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder Undecylgruppe gebildet wird.
Bei der C3-s-Cycloalkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine mono- oder bicyclische Gruppe, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Der Begriff Arylgruppe steht für einen substituierten oder unsubstituiertem Arylrest mit vorzugsweise 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe.
Unter dem Begriff Aryl-C - -Alkylgruppe soll vorzugsweise ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest, die zusammen vorzugsweise 7 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, sein, wobei der Arylrest und/oder Alkylrest weitere Substituenten, wie vorzugsweise ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Methoxy- oder Nitrilgruppe tragen kann. Besonders bevorzugte Arylreste sind eine freie oder aromatisch substituierte Benzylgruppe, wie eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.
Der Begriff Halogenatom steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom.
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R10 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Methylgruppe, R9 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe und R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel C steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe und R11 , R12 vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Zudem wird eine Doppelbindung in 1 , 2-Stellung bevorzugt. Für R17 wird H oder CH3 gleichermaßen bevorzugt.
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel D steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei eine Methylgruppe besonders bevorzugt ist, und R13 und
R bedeuten vorzugsweise zusammen eine Doppelbindung und Y bedeutet vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel E steht, bedeutet R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei eine Methylgruppe besonders bevorzugt ist, R12 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, R13 und R16 stehen vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine Doppelbindung, R15 steht vorzugsweise jeweils für ein Hydroxygruppe oder R14 und R15 stehen vorzugsweise zusammen für einen [3,2c]Pyrazolring,
Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel F steht, bedeutet R11 vorzugsweise eine Cι_4-Alkylgruppe oder Nitrilgruppe .
R1 bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.
R2 bedeutet vorzugsweise eine Hydroxygruppe, eine Formyloxygruppe, Acetyloxy- gruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)carbonyl]~ oxygruppe, Phenylpropionyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe, Heptanyloxygruppe, Undecanyloxygruppe oder Phenylaminocarbonyloxygruppe, wobei die Hydroxygruppe besonders bevorzugt ist.
R3 bedeutet vorzugsweise eine Methyl-, eine Trifluormethyl-, eine Ethyl-, eine Penta- fluorethyl- oder eine Ethinylgruppe, wobei die Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl und Pentafluormethylgruppe besonders bevorzugt sind.
R4 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Besonders bevorzugte Δ15-D-Homosteroide sind nachfolgend aufgeführt: 1) 17aß-Hydroxy-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 2) 17aß,4-Dihydroxy-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 3) 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 4) 17aß-Hydroxy-4-brom-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 5) 17aß-Hydroxy-4- trifluormethyl -D-homo-androstan-4,15-dien-3-on,
6) 17aß,11 ß-Dihydroxy-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on,
7) 17aß, 1 ß-Dihydroxy-D-homo-9α-fluor-androstan-4,15-dien-3-on,
8) 17aß-Hydroxy-D-homo-androstan-1 ,4, 15-trien-3-on,
9) 17aß-Hydroxy-D-homo-4-chlor-androstan-1 ,4,15-trien-3-on, 10) 17aß,4-Dihydroxy-D-homo-androstan-1 ,4,15-trien-3-on,
11 ) 17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homo-androstan-1 ,4, 15-trien-3-on,
12) 17aß-Hydroxy-7α-methyl-4-chlor-D-homo-androstan-1 ,4,15-trien-3-on,
13) 17aß-Hydroxy-17α-methyl-androstan-4, 15-dien-3-on,
14) 17aß-Hydroxy-17aα-trifluormethyl-7α-methyl-androstan-4,15-dien-3-on, 15) 17aß,4-Dihydroxy-17aα-trifluormethyl-androstan-4, 15-dien-3-on,
16) 17aß-Hydroxy-17a -trifluormethyl-4-chlor-androstan-4, 15-dien-3-on,
17) 17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-on,
18) 17aß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-androstan-4, 15-dien-3-on,
19) 17aß-Hydroxy-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 20) 17aß,4-Dihydroxy-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,
21 ) 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,
22) 17aß-Hydroxy-4-brom-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,
23) 17aß-Hydroxy-4- trifluormethyl -D-homo-estra-4,15-dien-3-on,
24) 17aß-Hydroxy-17aα-methyl-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 25) 17aß-Hydroxy-17aα-methyl-4-chlor-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on,
26) 17aß-Hydroxy-17aα-trifluormethyl-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on,
27) 17aß-Hydroxy-17aα-pentafluorethyl-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,
28) 17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homo-estra-4,15-dien-3-on,
29) 17aß-Hydroxy-7α-methyl-4-chlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 30) 17aß-Hydroxy-D-homo-estra-1 ,4, 5-trien-3-on,
31 ) 17aß-Hydroxy-D-homo-4-chlor-estra-1 ,4,15-trien-3-on,
32) 17aß,4-Dihydroxy-D-homo-estra-1 ,4,15-trien-3-on,
33) 17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homo-estra-1 ,4,15-trien-3-on,
34) 17aß-Hydroxy-7α-methyl-4-chlor-D-homo-estra-1 ,4,15-trien-3-on, 35) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-D-homo-gona-4,15-dien-3-on,
36) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-4-chlor-D-homo-gona-4,15-dien-3-on,
37) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-D-homo-gona-4,15-dien-3-on,
38) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-17aα-methyl-D-homo-gona-4,15-dien-3-on,
39) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-17aα-methyl-4-chlor-D-homo-gona-4, 15-dien-3-on, 40) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-D-homo-gona-1 ,4,15-trien-3-on, 41) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-4-chlor-D-homo-gona-1 ,4,15-trien-3-on, 42) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-D-homo-gona-1 ,4,15-trien-3-on, 43) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-4-chlor-D-homo-gona-1 ,4,15-trien-3-on, 44) 17aß-Hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on, 45) 2-Oxa-17aß-hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on 46) 17aß-Hydroxy-D-homo-5α-androstan-1 ,15-dien-3-on, 47) 2-Hydroxymethylen-17aß-hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on,
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein technisch einfaches und effektives Verfahren zur Herstellung von Δ15-D-Homosteroiden der allgemeinen Formel (I).
Dazu werden bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (M. A. Avery et al., Steroids, 1990, 55, 59 - 64; A. Fürst et al., 1976, US 3.984.476.)
in der R1 und STEROID, die voranstehend an gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Säuren, wie z.B. p-Toluonsulfonsäure, mit Acylierungsmitteln wie z.B. Isopropenylacetat (Hosoda, H. et al., Chem. Phar. Bull., 23, 1975, 3141-3145), Essigsäureanhydrid (Rasmusson, G.H., Arth, G.E., Steroids, 22,1973, 107-111 ) o.a. zu den Dienolacetaten in bekannter Weise umgesetzt und anschließend mit Reduktionsmitteln, wie z.B. NaBH , zu den entsprechenden 17aß-Hydroxy-D-homo-Δ1 Asteroiden reduziert.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Teilstrukturen A bis F kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen. Folgende Steroidgrundkörper können beispielsweise verwendet werden: Für den Steroidgrundkörper A: Androst-4-en-3,17-dion und Dehydroepiandrosteron. Für den Steroidgrundkörper B: Estron, 7 -Methylestron.
Für die Steroidgrundkörper C, D bzw. E : Epiandrosteron. Für den Steroidgrundkörper F: 5 -Androst-2-en- 17-on aus Epiandrosteron (US-A-
3,098,851). Die in den Teilstrukturen der Ausgangsmaterialien für die Steroidgrundkörper A bis F enthaltenen funktionellen Gruppen können gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden.
So können Ketogruppen in den Ausgangsmaterialien der Teilstrukturen A bis F als Ketale oder Thioacetale nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden. Die Einführung der Substituenten R7 bis R15 in die Teilstrukturen A bis F kann sowohl vor als auch nach dem Einbau des D-Homo-Δ15-Cyclus nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität, wie nachfolgende in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1 : Relative Bindungsaffinitäten / RBA am Androgenrezeptor gegenüber Testosteron und Methyltrienolon
17aß-Hydroxy-7α-Methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-on ist als Androgen mit antigonadotropen Eigenschaften in Steroids, 1990, 55, 59-64 beschrieben. Jedoch zeigt 17aß-Hydroxy-7α-Methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-on nur eine geringe
Rezeptorbindungsaffinität zum Androgenrezeptor von 2% (Referenz DHT=100%).
Völlig unerwartet und überraschend zeigen die erfindungsgemäßen Δ15-D-Homo-
Steroide eine wesentlich höhere Bindungsaffinität zum Androgenrezeptor. Sie binden Δ15-D-Homo-Verbindungen im Vergleich zu 17aß-Hydroxy-7α-Methyl-D-homoestra-4,16- dien-3-on (Steroids 1990, 55, 59-64) mit >12% (Referenz DHT=100%) an den Androgenrezeptor. Somit liegt eine andere Vermittlung der androgenen Aktivität bei den erfindungsgemäßen Δ15-D-Homo-Steroiden als bei dem aus der Literatur bekannten 17aß-Hydroxy-7 -Methyl-D-homoestra-4,16-dien-3-on (Steroids, 1990, 55, 59-64) nahe.
Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen vielfältige
Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau, die Hormon-Replacement- Therapie (HRT) bei Mann und Frau oder die Behandlung hormoneil bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau, wie beispielsweise Endometriose, Mammacarcinom oder Hypogonadismus.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Δ15-D-Homosteroid der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten, wie auch die Verwendung dieser Verbindungen u.a. zur Therapie bzw. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten u.a. zur Therapie vorgenannter Krankheitsbilder.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummitarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen. Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie einzu- schränken.
Beispiel 1 17aß-Hydroxy-D-homoestra-4,15-dien-3-on Stufe 1
3-Methoxy-17a-acetoxy-D-homoestra-1 ,3,5(10),15,17-pentaen 4.0 g 3-Methoxy-D-homoestra-1 ,3,5(10),16-tetraen-17a-on werden in 40 ml Essigsäureanhydrid und 40 ml Isopropenylacetat gelöst. Nach Zugabe von 2.0 g p- Toluolsulfonsäure wird 48 Stunden auf 80°C erwärmt. Anschließend wird mit ges. NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung gewachen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxy-17a-acetoxy-D- homoestra-1 ,3,5(10),15,17-pentaen.
H-NMR (CDCI3): 0.96 (s, 3H, H-18), 2.20 (s, 3H, OAc), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.65-6.05 (m, 3H, H-15, H-16, H-17)
Stufe 2 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-1 ,3,5(10),15-tetraen
6.5 g 3-Methoxy-D-homo-estra-1 , 3,5(10),15, 17-pentaen-17a-yl-acetat werden in 150 ml Methanol und 75 ml THF gelöst. Unter Rühren bei -20°C werden portionsweise 5.0 g NaBH zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Dann wird auf 1/5 eingeengt und man gibt 250 ml Wasser zu. Anschließend werden die restlichen organischen Lösungsmittel
abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra- 1 ,3,5(10),15-tetraen.
1H-NMR (CDCI3): 0.81 (s, 3H, H-18), 3.64 (m, 1 H, H-17a), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.60-5.80 (m, 2H, H-15, H-16)
Stufe 3 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-1 ,3,5(10),15-trien
5.0 g 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-2,5(10),15-tetraen, gelöst in 35 ml THF und 15 ml 1-Methoxy-2-propanol, werden bei -70°C in eine Lösung aus 100 ml flüssigen Ammoniak, 10 ml THF und ca. 0.3 g Natrium zugetropft. Nach Entfärbung wird die Zugabe unterbrochen und erneut Natrium zugegeben. Nach der Zugabe von 2.5 g Na ist die Reaktion beendet. Es werden 2.5 ml Isopropanol zugegeben und 8 g festes NH CI. Unter leichtem Erwärmen wird der Ammoniak verdampft. Nach Zugabe von 250 ml kalten Wasser wird das Steroid abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-1 ,3,5(10),15- trien.
Stufe 4
17aß-Hydroxy-D-homoestra-4,15-dien-3-on
4.6 g 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-1 ,3,5(10),15-trien werden in 150 ml Aceton gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 8 ml 5%ige wässrige Salzsäure zugetropft. Nach 1h werden 50 ml ges. NaHCO -Lösung und 150 ml Wasser zugegeben. Anschließend destilliert man das Aceton weitestgehend ab. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17aß-Hydroxy-D-homoestra-4,15-dien-3-on. 1H-NMR (CDCI3): 0.84 (s, 3H, H-18), 3.57 (m, 1 H, H-17a), 5.57-5.72 (m, 2H, H-15, H-16), 5.84 (s, 1 H, H-4)
Beispiel 2 17aß-Hydroxy-D-homoandrost-4,15-dien-3-on
Stufe 1
3ß-Acetoxy-17a-acetoxy-D-homoandrostan-5115,17-trien
6.0 g 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5,16-dien-17a-on werden in 70 ml Essigsäureanhydrid und 70 ml Isopropenylacetat gelöst. Nach Zugabe von 4.0 g p- Toluolsulfonsäure wird 48 Stunden auf 80°C erwärmt. Anschließend wird mit ges. NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung gewachen, über MgSO getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3ß-Acetoxy-17a-acetoxy-D- homoandrostan-5,15,17-trien.
1H-NMR (CDCI3): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.60 (m, 1 H, H-3), 5.41 (m, 1 H, H-6), 5.60-5.98 (m, 3H, H-15, H-16, H-17)
Stufe 2
3ß-Acetoxy-17aß-hydroxy-D-homoandrostan-5,15-dien
5.0 g 3ß,17a-Diacetoxy-D-homoandrost-4,15,17-trien werden in 200 ml Methanol und 150 ml THF gelöst. Unter Rühren bei -20°C werden portionsweise 5.0 g NaBH4 zugegeben und es wird 2 Stunden gerührt. Dann werden 100 ml ges. NH CI-Lösung zugegeben. Anschließend werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Nach Zugabe vn 250 ml Wasser wird die Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3ß-Acetoxy-17aß- hydroxy-D-homoandrostan-5,15-dien.
Stufe 3
3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aß-tetrahydropyranylether 4.25 g 3ß-Acetoxy-17aß-hydroxy-D-homoandrostan-5,15-dien werden in 75 ml Methylenchlorid gelöst. Es werden unter Rühren bei RT nacheinander 7.5 ml
Dihydropyran und 500 mg Pyridiniumtosylat zugegeben. Nach 3 Stunden wird mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewachen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5,15-dien-17aß- tetrahydropyranylether.
Stufe 4
3ß-Hvdroxy-D-homoandrostan-5,15-dien-17aß-tetrahvdropyranylether 5.2 g 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5,15-dien-17aß-tetrahydropyranylether werden in 175 ml Methanol und 125 ml THF gelöst. Unter kräftigem Rühren werden 7.5 g K2CO3 und 2.5 ml Wasser zugegeben. Nach 3.5 Stunden wird auf etwa 1/6 eingeengt.
Anschließend werden 250 ml Wasser zugegeben, die Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3ß-Hydroxy-D-homoandrostan-5, 15- dien-17aß-tetrahydropyranylether.
Stufe 5
3-Keto-D-homoandrostan-4, 15-dien-17aß-tetrahydropyranylether 4.5 g 3ß-Hydroxy-D-homoandrostan-5,15-dien-17aß-tetrahydropyranylether werden unter Argon in 125 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 1.6 g AI(O-iPr)3 wird 2.5 Stunden auf 110°C erwärmt. Bei RT wird 2 Mal mit je 250 ml 1 M K-Na-Tartratlösung gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3-Keto-D-homoandrostan-4,15-dien-17aß-tetrahydro- pyranylether.
Stufe 6
17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on
14 g Rohprodukt von 3-Keto-D-homoandrostan-4,15-dien-17aß-tetrahydropyranylether werden in 100 ml Aceton gelöst. Bei RT werden 10 ml 10%ige Salzsäure zugetropft.
Nach 2 Stunden werden 50 ml ges. NaHCO3-Lösung zugegeben. Die Reaktions- mischung wird auf ca. 1/3 eingeengt. Anschließend werden 150 ml Wasser zugegeben und die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4,15- dien-3-on.
1H-NMR (CDCI3): 0.82 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 3.54 (m, 1 H, H-17a), 5.55-5.67 (m, 2H, H-15, H16), 5.74 (s, 1 H, H-4)
Beispiel 3 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on
Stufe 1
17aß-Hydroxy-4£,,5 -epoxy-D-homoandrost-15-en-3-on
2.0 g 17aß-Hydroxy-D-homoandrost-4,15-dien-3-on werden in 80 ml Methanol gelöst und bei 0 °C mit 20 ml Wasserstoffperoxidlösung (35%) versetzt. Unter Rühren werden 4 ml 10 %ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 ml Wasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4α,5α- bzw. 4ß,5ß-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Stufe 2
17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on
1.93 g Epoxidgemisch (Stufe 1) werden in 300 ml Aceton gelöst und bei 0°C mit 17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und das Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on. 1H-NMR (COCL3): 0,82 (s, 3H, H-18), 1 ,25 (s, 3H, H-19), 3.57 (m, 1 H, H-17a), 5.64 (m, 2H, H-15, H-16)
Beispiel 4 17aß-Hvdroxy-7 -methyl-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on Stufe 1 17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4,6,15-trien-3-on
2.5 g 17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on wird mit 2.5 g Chloranil in 80 ml tert.-Butanol 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Man läßt abkühlen und engt zur Trockene ein . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
Stufe 2
17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on
Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 1.75 g Magnesium und 5 ml Methyliodid in 25 ml Diethylether) werden 100 ml THF gegeben, man kühlt auf -5°C und gibt 0.35 g Kupfer(l)chlorid zu. Es wird auf -20°C gekühlt und dann wird eine Lösung von
1.3 g 17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4,6,15-trien-3-on in 20 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2N Schwefelsäure und extrahiert mit 3 mal 30 ml Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester um- kristallisiert.
1H-NMR (CDCI3): 0.77 (d, J=7Hz, 3H, H-7Me) 0.83 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 3.57 (m, 1 H, H-17a), 5.63 (m, 2H, H-15, H-16), 5.74 (s,1 H, H-4)
Beispiel 5 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoestra-4,15-dien-3-on
Stufe 1
17aß-Hydroxy-4ζ,5 ;-epoxy-D-homoestr-15-en-3-on
Die Herstellung erfolgt analog 17aß-Hydroxy-4ξ,5ξ-epoxy-D-homoandrost-15-en-3-on.
Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4α,5 - bzw. 4ß,5ß-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.
Stufe 2
17aß-Hvdroxy-4-chlor-D-homoestra-4, 15-dien-3-on
Die Herstellung erfolgt aus 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on analog zu 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on. 1H-NMR (CDCI3): 0.84 (s, 3H, H-18), 3.57 (m, 1 H, H-17a), 5.58-5.70 (m, 2H, H-15, H-16)
Beispiel 6 17aß-Hydroxy-D-homo-5c6-androst-15-en-3-on
Stufe 1
33-17a-Diacetoxy-D-homo-5 -androstan-15,17-dien 14,5 g 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5,16-dien-17a-on werden in 200 ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Isopropenylacetat gelöst. Nach Zugabe von 5.0 g p- Toluolsulfonsäure wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Substanz wird mit
Essigester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, und über MgSO getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3ß-Acetoxy-17a-acetoxy-D-homo-5a-androstan-15,17-dien.
1H-NMR (CDCI3): 0.82 (s, 3H, H-18), 0.92 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, Oac), 2.17 (s. 3H, =Ac), 4.68 (m, 1 H, H-3), 5.60-5.92 (m, 3H, H-15, H-16, H-17)
Stufe 2
3ß-Acetoxy-17aß-hydroxy-D-homo-5 -androstan-15-en
8.5 g 3ß,17a-Diacetoxy-D-homo-5α-androstan-15,17-dien werden in 360 ml Methanol und 270 ml THF gelöst. Unter Rühren bei -20°C werden portionsweise 6.75 g NaBH4 zugegeben und es wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann werden 200 ml ges. NH4CI- Lösung zugegeben und es wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann werden 200 ml ges. NH4CI-Lösung zugegeben. Anschließend werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird die Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3ß- Acetoxy-17 ß-hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en. 1H-NMR (CDCL3): 0.76 (s, 3H, H-18), 0.83 (s, 3H, H- 9), 2.02 (s, 3H, OAc), 3.53 (m, 1 H, 17 a-H), 4.69 (m, 1 H, H-3), 5.60-5.65 (m, 2H, H-15, H-16)
Stufe 3 3ß-Acetoxy-D-homo-5α-androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether
7.60 g 3ß-Acetoxy-17-ab-hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en werden in 135 ml Methylenchlorid gelöst. Es werden unter Rühren bei RT nacheinander 13.5 ml Dihydropyran und 900 mg Pyridiniumtosylat zugegeben. Nach 3 Stunden wird mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5,15-dien-17aß- tetrahydropyranylether.
Stufe 4 3ß-Hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether
12.0 g 3ß-Acetoxy-D-homo-5α-androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether werden in 150 ml Methanol und 100 ml THF gelöst. Unter kräftigem Rühren werden 15 g K2Cθ3 und 5 ml Wasser zugegeben. Nach 3.5 Stunden wird auf etwa 1/6 eingeengt, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3ß-Hydroxy-D-homo-5α- androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether.
Stufe 5 3-Keto-D-homo-5α-androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether
9.2 g 3ß-Hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-17-aß-tetrahydropyranylether werden unter Argon in 200 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 3.0 g AI(O-iPr)3 wird 1.5 Stunden auf 110°C erwärmt. Bei RT wird 2 Mal mit je 250 ml 1 M K-Na-Tartratlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Essigester nachextrahiert Die vereinigten org. Phasen werdenmit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3-Keto-D-homo-5α-androst-15-en-17aß- tetrahydropyranylether.
Stufe 6
17aß-Hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on
15.7 g Rohprodukt von 3-Keto-D-homo-5α-androst-15-en-17aß-tetrahydropyranylether werden in 100 ml Aceton gelöst. Bei RT werden 10 ml 10%ige Salzsäure zugetropft.
Nach 2 Stunden werden 50 ml ges. NaHCO3-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf ca 1/3 eingeengt. Anschließend werden 150 ml Wasser zugegeben und die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im
Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17aß-Hydroxy-D- homo-5α-androst-15-en-3-on.
1H-NMR (CDCI3): 0.76 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 3.53 (m, 1 H, H-17a), 5.57-5,65 (m, 2H, H-15, H16)
Beispiel 7 2-Hydroxymethylen-17aß-hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on
2.1 g 17aß-hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on werden unter Schutzgas in 80 ml Toluol vorgelegt. Anschließend werden 2.1 g NaOH und 4.0 ml Ameisensäureethylester zugegeben. Nach 1 h werden 2 ml Methanol zugetropft. Danach werden 50 ml Wasser zugegeben und es wird mit 5n HCI angesäuert. Mit Essigester wird extrahiert. Die org.
Phase wird mit NaHCO3-Lsg gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. An Kieselgel wird chromatographiert. Man erhält 2-Hydroxymethylen-17-aß-hydroxy-D- homo-5α-androst-15-en-3-on.
1H-NMR (CDCI3): 0.78 (s, 3H, H-18), 0.79 (s, 3H, H-19), 3.55 (m, 1H, H-17a), 5.55-5.67 (m, 2H, H-15, H16), 8.64 (s, 1 H, =CH(OH)), 14.37 (s, 1 H, =CH(OH))
Claims
1. Δ15-D-Homosteroide der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, dass und
R2 für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 , OC(O)NH-R20 oder OR20, wobei R20 eine Cι_ι2-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C -4-Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet, und R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-6-Alkyl-, Vinyl-, Ethinyl- oder CnF2n+1- Gruppe, mit n=1 , 2, 3 und R4 für ein Wasserstoffatom oder
R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-6-Alkyl-, Vinyl-, Ethinyl- oder CnF2n+ι- Gruppe, mit n=1 , 2, 3,
R3 für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, OC(O)NH-R20 oder OR20, wobei R20 eine C1-12-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C -4-Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet, und R4 für ein Wasserstoffatom oder
R2 und R3 zusammen für ein Sauerstoffatom und R4 für ein Wasserstoffatom oder R* für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 , OC(O)NH-R20 oder OR20, wobei R20 eine Cι.ι2-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-Cι-4-Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet, und
R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung bilden und
STEROID für ein steroidales ABC-Teil-Ringsystem der Formeln A, B, C, D, E und F stehen:
B
wobei sich in A und C in 1 ,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und sich in B in 9,10 Stellung und 11 ,12 Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden können, R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine CnF2n+ι- Gruppe mit n=1, 2, 3 bedeutet,
X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppe bedeutet, R8 ein Wasserstoffatom , eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R9 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet oder gemeinsam mit R10 für eine Doppelbindung steht,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder gemeinsam mit R9 für eine Doppelbindung steht, R11 ein Wasserstoffatom, eine eine Nitrilgruppe, eine
Hydroxymethylen- oder Formylgruppe bedeutet,
R12 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkylgruppe oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R11 und R12 neben den vorstehend genannten Bedeutungen zusammen eine
Methylenbrücke bedeuten, R13 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R7 eine Doppelbindung bedeutet,
R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R13 eine Doppelbindung bedeutet,
R15 eine Hydroxylgruppe bedeutet, R14 und R15 für ein Wasserstoffatom oder zusammen für eine Doppelbindung, einen [2,3c]Oxadiazolring, einen [3,2c]lsoxazolring oder einen
[3,2c]Pyrazolring stehen und R17 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Y für ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom steht, wobei die geschlängelten Linien an R4, R7, R8, R11, R12, R13, R14 und R15 bedeuten, daß diese Substituenten α- oder ß-ständig sein können.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Hydroxygruppe, eine Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [(trans-4-Butylcyclohexyl)carbonyl]- oxygruppe, Phenylpropionyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe, Heptanyloxygruppe, Undecanyloxygruppe oder Phenylaminocarbonyloxygruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Methyl, eine Trifluormethyl-, eine Ethyl-, eine Pentafluorethyl- oder eine Ethinylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, wobei R7 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R10 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine und R9 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, wobei R7 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel C steht, wobei R7 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe und R11 sowie R12 jeweils ein Wasserstoffatom darstellt und dass in 1 , 2 Position eine Doppelbindung ist.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel D steht, wobei R7 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, und R13 und R7 zusammen eine Doppelbindung und Y ein Sauerstoffatom darstellen.
10. Verbindung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel E steht, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R12 ein Wasserstoffatom, R13 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine Doppelbindung, R15 eine Hydroxygruppe oder R14 und R15 zusammen einen [3,2c]Pyrazolring darstellen.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel F steht, wobei R11 eine oder Nitrilgruppe darstellt.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , nämlich 17aß-Hydroxy-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß,4-Dihydroxy-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-4-brom-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-4- trifluormethyl -D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß,11ß-Dihydroxy-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß,11 ß-Dihydroxy-D-homo-9α-fluor-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-D-homo-androstan-1 ,4, 15-trien-3-on, 17aß-Hydroxy-D-homo-4-chlor-androstan-1 ,4,15-trien-3-on, 17aß,4-Dihydroxy-D-homo-androstan-1 ,4,15-trien-3-on, 17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homo-androstan-1 ,4,15-trien-3-on, 17aß-Hydroxy-7α-methyl-4-chlor-D-homo-androstan-1 ,4,15-trien-3-on, 17aß-Hydroxy-17α-methyl-androstan-4, 15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-17aα-trifluormethyl-7 -methyl-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß,4-Dihydroxy-17aα-trifluormethyl-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-17aα-trifluormethyl-4-chlor-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-androstan-4, 15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß,4-Dihydroxy-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-4-brom-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-4- trifluormethyl -D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-17aα-methyl-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-17aα-methyl-4-chlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-17aα-trifluormethyl-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-17aα-pentafluorethyl-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-7 -methyl-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-7α-methyl-4-chlor-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 17aß-Hydroxy-D-homo-estra-1 ,4,15-trien-3-on, 17aß-Hydroxy-D-homo-4-chlor-estra-1 ,4,15-trien-3-on, 17aß,4-Dihydroxy-D-homo-estra-1 ,4,15-trien-3-on, 17aß-Hydroxy-7α-methyl-D-homo-estra- ,4, 15-trien-3-on, 17aß-Hydroxy-7α-methyl-4-chlor-D-homo-estra-1 ,4,15-trien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-D-homo-gon-4,15-dien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-4-chlor-D-homo-gon-4, 15-dien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-D-homo-gon-4,15-dien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-17aα-methyl-D-homo-gon-4,15-dien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-17aα-methyl-4-chlor-D-homo-gon-4,15-dien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-D-homo-gon-1 ,4,15-trien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-4-chlor-D-homo-gon-1 ,4, 15-trien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-D-homo-gon-1 ,4,15-trien-3-on, 13-Ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-4-chlor-D-homo-gon-1 ,4,15-trien-3-on, 17aß-Hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on, 2-Oxa-17aß-hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on 17aß-Hydroxy-D-homo-5α-androstan-1 ,15-dien-3-on, oder 2-Hydroxymethylen-17aß-hydroxy-D-homo-5α-androst-15-en-3-on.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 mit der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R1 und STEROID die in den Ansprüchen 1 bis 12 gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Säuren mit Acylierungsmitteln zu den Dienolacetaten umsetzt und anschließend mit Reduktionsmitteln zu den entsprechenden 17aß- Hydroxy-D-homo-Δ15-Steroiden reduziert und anschließend die Substituenten R1, R2, R3 und R4 mit dem in den Ansprüchen 1 bis 12 genannten Bedeutungen einführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Teilstrukturen A bis F folgende Steroidgrundkörper verwendet werden A: Androst-4-en-3,17-dion und Dehydroepiandrosteron, B: Estron, 7α-Methylestron, C, D und E: Epiandrosteron und F: 5α-Androst-2-en-17-on aus Epiandrosteron.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei die in den Teilstrukturen der Ausgangsmaterialien für die Steroidgrundkörper A bis F enthaltenen funktionellen Gruppen geschützt werden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei Ketogruppen in den Ausgangsmaterialien der Teilstrukturen A bis F als Ketale oder Thioacetale geschützt werden.
- 17. Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 enthaltend.
18. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Arzneimitteln von Hormon-Replacemant-Therapie bei Mann und Frau.
19. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Arzneimitteln von Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau.
20. Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.
21. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 20 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammacarcinom und Hypogonadismus.
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