EP1641445A1 - Utilisation de l'alverine, seul ou en combinaison avec un antidepresseur tricyclique ou un antidepresseur inhibiteur specifique de la recapture de la serotonine pour le traitement de la depression - Google Patents

Utilisation de l'alverine, seul ou en combinaison avec un antidepresseur tricyclique ou un antidepresseur inhibiteur specifique de la recapture de la serotonine pour le traitement de la depression

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EP1641445A1
EP1641445A1 EP04767327A EP04767327A EP1641445A1 EP 1641445 A1 EP1641445 A1 EP 1641445A1 EP 04767327 A EP04767327 A EP 04767327A EP 04767327 A EP04767327 A EP 04767327A EP 1641445 A1 EP1641445 A1 EP 1641445A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alverine
antidepressant
pharmaceutical composition
serotonin
reuptake
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04767327A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jacques Migeon
Frédéric Revah
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Cerep SA
Original Assignee
Cerep SA
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from FR0404639A external-priority patent/FR2869538B1/fr
Application filed by Cerep SA filed Critical Cerep SA
Publication of EP1641445A1 publication Critical patent/EP1641445A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Alverine alone or in combination with a tricyclic antidepressant or an antidepressant specific inhibitor of serotonin reuptake for the treatment of depression
  • Depression is one of the most common psychological disorders. In France, the depressive rate is 14.9%, of which almost a third is not treated medically. The prevalence of reported depression has increased six-fold since 1970. The risk of developing major depression during life varies, according to studies, from 10 to 25% for women and from 5 to 12% for men.
  • Depressive syndrome combines mood disorders (feelings of sadness, abandonment, humiliation, worthlessness), psychomotor inhibition (fatigue, helplessness in daily life, concentration disorders), manifest anxiety (often foreground) with almost constant somatic disorders (oppression, spasm, sleep disorders, appetite disorders, sexuality disorder).
  • antidepressants are capable, within two to three weeks, of improving depressed mood and relieving mental distress. If the primary indication for antidepressants obviously remains endogenous unipolar depression, it is necessary to know the extensions of indication which now concern other psychiatric entities such as depressive episodes of bipolar psychosis, certain anxiety states, obsessive compulsive disorders, disorders of behavior, eating disorders but also other nosographic contexts such as the therapeutic management of certain pains.
  • Tricyclic antidepressants with Pamitriptyline (Laroxyl®) and imipramine (Tofranil®) were the first to be discovered, followed by irreversible and non-selective monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) such as phenelzine (hydrazine) pargyline (class of acetylenics) and iproniazude (Marsilid).
  • MAOIs monoamine oxidase inhibitors
  • Serotonin syndrome often overlooked, is linked to certain overdoses or interactions and justifies immediate discontinuation of treatment. It can lead to hospitalization, or even exceptionally jeopardize the vital prognosis. It combines a set of digestive symptoms (diarrhea), vegetative (sweating, thermal dysregulation, hypo or hypertension), motor (myoclonus, tremors), neuropsychic (confusion, agitation or even coma).
  • the pharmacopoeia has effective antidepressant products but not without side effects.
  • the current problem is the existence of an effective treatment for depression which has the least possible number of undesirable effects and zero or almost zero toxicity.
  • One of the aims of the present invention is to provide products which make it possible to treat depression but which are largely devoid of the side effects mentioned above.
  • Alverine is a medication conventionally used as an antispasmodic for the treatment of abdominal functional manifestations, particularly with meteorism.
  • the present invention is based on the unexpected demonstration of the antidepressant properties of Alverine.
  • Alverine The mode of action of Alverine is different from that of tricyclic antidepressants and that of specific or non-specific inhibitors of serotoriin reuptake, because Alverine interacts marginally with serotonin or norepinephrine reuptake systems .
  • the advantage of Alverine is that this product, on the market for over 50 years, has very low toxicity compared to the conventional antidepressants described above and side effects which are very limited with a decline of more than one half century.
  • the present invention describes the anti-depressive properties in animals of Alverine.
  • the subject of the present invention is the use of Alverine or its metabolites, as well as esters and pharmaceutically acceptable salts for the preparation of pharmaceutical compositions intended for treating depression.
  • Alverine N-Ethyl-3,3'-diphenyldipropylamine
  • Alverine metabolites means, inter alia, the mono or poly hydroxylated derivatives on the phenyl nuclei and the mono or poly hydroxylated or mono or poly carboxylated nuclei on the aliphatic chains.
  • Three of the main metabolites identified in As an example after incubating Alverine with human liver microsomes are:
  • pharmaceutically acceptable salts means the addition salts of Alverine which can be obtained by reaction of this compound with a mineral or organic acid according to a method known per se.
  • acids which can be used for this purpose are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, 4-toluene sulfonic, methane sulfonic, cyclohexyl sulfamic, oxalic, succinic, formic, umaric, maleic, citric, aspartic, cinnamic, lactic, glutamic acids.
  • N-acetylaspartic, N-acetylglutamic, ascorbic, malic, benzoic, nicotinic and acetic, citrate and Alverine tartar have been widely used in pharmaceutical spasmolytic preparations.
  • esters on the hydroxy function mention may be made of carboxylic acid esters having from 1 to 6 carbon atoms.
  • Alverine is known for its antispasmodic activity and is used for the treatment of abdominal functional manifestations, particularly with meteorism, its action as an antidepressant agent has never been described or suggested.
  • Alverine, its metabolites, its salts, and in particular citrate and esters can be administered in a pharmaceutically acceptable form by one of the various routes known for this type of active principle.
  • the invention relates to the use of Alverine or its metabolites in which the pharmaceutical composition is administered by oral, sublingual, buccal, subcutaneous, transdermal, local, rectal, infranasal, or injectable route. , especially intraperitoneally, intravenously or intramuscularly.
  • the invention relates to the use of Alverine or its metabolites for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered orally, in particular in the form of capsules or tablets.
  • the active substance can be mixed with various conventional materials such as starch, calcium carbonate, lactose, sucrose and dicalcium phosphate to facilitate the process of encapsulation.
  • various conventional materials such as starch, calcium carbonate, lactose, sucrose and dicalcium phosphate to facilitate the process of encapsulation.
  • Magnesium stearate as an additive, provides a useful lubricant function if necessary. It may in certain cases be advantageous to provide forms with controlled release, in particular sustained release by known galenical forms.
  • the subject of the invention is the use of Alverine or its metabolites for the preparation of a pharmaceutical composition which can be administered by injectable route.
  • the active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention can be dissolved or suspended in a sterile injectable liquid pharmaceutically acceptable, such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for intravenous administration.
  • a sterile injectable liquid pharmaceutically acceptable such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for intravenous administration.
  • Other routes of administration may include, but are not limited to, subcutaneous implants, as well as oral, sublingual, fransdermal, topical, infranasal or rectal administration.
  • Biodegradable and non-biodegradable delivery systems can also be used.
  • the usable daily dose is between 0.01 and 100 mg per kg.
  • Alverine, or its metabolites, salts or esters can also be used according to the object of the present invention in combination with a tricyclic antidepressant compound.
  • the tricyclic antidepressant compound is imipramine.
  • Alverine, or its metabolites, salts or esters can also be used according to the object of the present invention in combination with an antidepressant compound specific for inhibiting the reuptake of serotonin.
  • an antidepressant compound specific for inhibiting the reuptake of serotonin is fluoxetine.
  • the administration will be in the form of co-prescription.
  • the products may be administered simultaneously or separately over time to take account of their particularities and in particular their bioavailability.
  • the dose ratios of the different products obviously depend on the products used, but preliminary tests have shown that the 1/1 combinations of Alverine and antidepressant made it possible to substantially divide by three the doses administered to obtain the same antidepressant effect.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition characterized in that it is a combination product comprising at least the Alverine compound or its metabolites, salts or esters and at least one tricyclic antidepressant compound for simultaneous use , separated or spread over time to treat depression.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is characterized in that it comprises dose ratios by weight of Alverine and of tricyclic antidepressant understood as 1/10 and 10/1. More preferably, the dose ratios by weight are understood as 1/4 and 4/1.
  • the tricyclic antidepressant compound is imipramine.
  • tricyclic antidepressants can be used, including clomipramine, Pamitriptyline, maprotiline, Pamoxapine, desipramine, nortriptyline, demexiptiline, dibenzepine, dosulepine, doxepine, metapramine, noxiptiline, opipramol , quinupramine, and trimipramine.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition, characterized in that it is a combination product comprising at least the compound Alverine or its metabolites, salts or esters and at least one antidepressant compound specific inhibitor of reuptake of serotonin for simultaneous, separate or spread over time intended for treating depression.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is characterized in that it comprises dose ratios by weight of Alverine and of antidepressant specific inhibitor of the reuptake of serotonin of between 1/10 and 10/1. More preferably, the dose ratios by weight are understood as 1/4 and 4/1.
  • the specific antidepressant inhibitor compound for serotonin reuptake is fluoxetine.
  • Other serotonin reuptake inhibitors may be used, including paroxetine, citalopram, fluvoxamine, serfralin.
  • treatment of depression is meant the treatment of all phenomena of the depressive type, as well the treatment of single depressive episodes as recurrent depressive episodes or major depressions, but also the treatment of depressive episodes of bipolar or cyclothymic disorders. and related disorders.
  • the present invention also relates to a method of treating depression comprising administering a composition according to the present invention to a patient in need of such treatment.
  • Said composition comprises Alverine or its metabolites, alone or in combination with a tricyclic antidepressant or an antidepressant specific inhibitor of serotonin reuptake.
  • Antidepressant specific reuptake inhibitor of serotonin the weight ratios in doses are from 1/10 to 10/1 and preferably from 1/4 to 4/1.
  • the processes for the preparation of Alverine from phenylpropyl chloride and ethylamine in an alkaline medium are described in Kûlz et al., Ber. 72.2165 (1939) and its galenics is also known.
  • Figure 1 Histogram of presentation of the results obtained by an antidepressant activity test of Alverine administered intraperitoneally on a batch of mice, presented in Table 1 and described in Example 1.
  • Figure 2 Histogram of presentation of the results obtained by an antidepressant activity test of Alverine administered orally on a batch of mice, presented in Table 2 and described in Example 2.
  • Figure 3 Histogram of presentation of the results obtained by an antidepressant activity test of Alverine and imipramine administered by the intraperitoneal route on a batch of mice, presented in Table 3 and described in Example 3
  • Figure 4 Histogram of presentation of the results obtained by an antidepressant activity test of Alverine and fluoxetine administered intraperitoneally on a batch of mice, presented in table 4 and described in example 3 EXAMPLES
  • Example 1 Antidepressant activity test of Alverine administered intraperitoneally on a batch of mice.
  • mice were divided into 5 groups of 10 mice each. These are Swiss CD1 (CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) mice weighing 25 and 35 g. They were placed in a room at a temperature between 19.5 and 24.5 ° C and a relative humidity 45 to 65% with a 12h light / dark cycle, ad libitum access to filtered water and standard laboratory food pellets. They are placed 15 to 20 per cage, during an acclimatization period of at least 5 days before the tests They are identified by marking on the fur.
  • Swiss CD1 CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) mice weighing 25 and 35 g. They were placed in a room at a temperature between 19.5 and 24.5 ° C and a relative humidity 45 to 65% with a 12h light / dark cycle, ad libitum access to filtered water and standard laboratory food pellets. They are placed 15 to 20 per cage, during an acclimatization period of at least 5 days before the tests They are identified by marking on
  • test substance is Alverine citrate (Sigma, in dry powder form, with a salt / base ratio of 1.68) compared to imipramine hydrochloride (Sigma, in the form of dry powder, with a salt / base ratio of 1 J 3).
  • the first group is the control group: it is only treated with an excipient.
  • the second group is treated with Alverine at a dose of 3 mg / kg
  • the third group is treated with Alverine at a dose of 10 mg / kg
  • the fourth group is treated with Alverine at a dose of 30 mg / kg
  • the fifth group is treated with imipramine (tricyclic antidepressant) at a dose of 10 mg / kg
  • the doses are expressed in terms of free active substances.
  • the substances are prepared extemporaneously in the excipient.
  • the treatments are administered thirty minutes before the test in a coded and random order by the intraperitoneal route with a volume of 10 ml / kg.
  • Thirty minutes after administration the five groups of mice are subjected to the forced swimming test, in a vertical plexiglass cylinder (height: 24 cm, diameter 9 cm) containing water (height 6 cm, temperature: 18-22 ° C).
  • the total duration of immobility is measured during the last four minutes of the test, lasting a total of six minutes.
  • a mouse is considered immobile when it stops fighting and floats in the water without movements that are superfluous to those allowing it to keep its head above water.
  • a reduction in downtime is a reflection of an antidepressant effect.
  • the forced swimming test is a pre-clinical behavioral model that has good predictive validity and is widely used to determine the effectiveness of antidepressant drugs (Borsini and Meli, 1988).
  • the results are expressed in total duration of immobility in seconds and as a percentage change in the total duration of immobility calculated from the mean value of the control group.
  • Table 1 results obtained by an antidepressant activity test of Alverine administered intraperitoneally on a batch of mice.
  • n 10 animals per group * indicates a significant difference for p ⁇ 0.05 (Dunnett test) ns indicates a non-significant result It is observed that the higher the dose of Alverine administered, the more the immobility time of the mice decreases, indicating an antidepressant effect proportional to the dose ( Figure 1).
  • mice of the third group treated with 10 mg / kg of Alverine exhibit a time of immobility comparable to that of the mice of the fifth group treated with 10 mg / kg of Imipramine.
  • Alverine, injected intraperitoneally has a significant antidepressant effect in mice and as important as imipramine, at comparable doses.
  • Example 2 Antidepressant activity test of Alverine administered orally on a batch of mice.
  • mice were divided into 5 groups of 10 mice each. These are Swiss CD1 mice (CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) weighing 25 and 35 g. They were placed in a room at a temperature between 19.5 and 24.5 ° C and relative humidity 45 to 65% with a 12h light / dark cycle, ad libitum access to filtered water and standard laboratory food pellets.
  • CD-1® ICR
  • IGS Charles River France
  • test substance is Alverine citrate (Sigma, in the form of dry powder, with a salt / base ratio of 1.68), compared to imipramine hydrochloride (Sigma, in the form of dry powder, with a salt / base ratio of 1J3).
  • the first group is the control group: it is only treated with the excipient.
  • the second group is treated with Alverine at a dose of 10 mg / kg
  • the third group is treated with Alverine at a dose of 30 mg / kg
  • the fourth group is treated with Alverine at a dose of 100 mg / kg
  • the fifth group is treated with imipramine (tricyclic antidepressant) at a dose of 30 mg / kg
  • the doses are expressed in terms of free active substances.
  • the substances are prepared extemporaneously in the excipient.
  • the treatments are administered one hour before the test in a coded and random order orally with a volume of 10 ml / kg.
  • mice are subjected to the forced swimming test, in a vertical plexiglass cylinder (height: 24 cm, diameter 9 cm) containing water (height 6 cm, temperature: 18-22 ° C).
  • the total duration of immobility is measured during the last four minutes of the test, lasting in total six minutes.
  • a mouse is considered immobile when it stops fighting and floats in the water without movements that are superfluous to those allowing it to keep its head above water.
  • a reduction in downtime is a reflection of an antidepressant effect.
  • the forced swimming test is a pre-clinical behavioral model that has good predictive validity and is widely used to determine the effectiveness of antidepressant drugs (Borsini and Meli, 1988).
  • the results are expressed in total duration of immobility in seconds and as a percentage change in the total duration of immobility calculated from the mean value of the control group.
  • results obtained are presented in the form of a table below, and in the form of a histogram, in FIG. 2.
  • Table 2 results obtained by an antidepressant activity test of Alverine administered orally on a batch of mice.
  • n 10 animals per group * indicates a significant difference for p ⁇ 0.05 (Dunnett test) ns indicates a non-significant result
  • Example 3 Antidepressant activity test of Alverine combined with imipramine or fluoxetine administered intraperitoneally on a batch of mice.
  • the substances to be tested are Alverine citrate (Sigma, in the form of dry powder, with a salt / base ratio of 1.68), imipramine hydrochloride (Sigma, in the form of dry powder, with a salt / base ratio of 1J3 ), and fluoxetine hydrochloride (Sigma, in the form of dry powder, with a salt / base ratio of 1J2).
  • mice were divided into two trials comprising six groups of 10 mice: For the first trial:
  • the first group is the control group: it is only treated with the excipient.
  • the second group is treated with imipramine at a dose of 3 mg / kg
  • the third group is spawned with Alverine at a dose of 3 mg / kg
  • the fourth group is treated with Alverine at a dose of 3 mg / kg and imipramine at a dose of 3 mg / kg
  • the fifth group is milled with imipramine at a dose of 10 mg / kg
  • the sixth group is treated with Alverine 10 mg / kg
  • the first group is the control group: it is only spoiled by the excipient.
  • the second group is treated with fluoxetine at a dose of 3 mg / kg.
  • the third group is milled with Alverine at a dose of 3 mg / kg.
  • the fourth group is milled with Alverine at a dose of 3 mg / kg and fluoxetine at a dose of 3 mg / kg
  • the doses are expressed in terms of free active substances.
  • the test substances are prepared extemporaneously in a saline solution.
  • the treatments are co-administered thirty minutes before the test in a coded and random order by the intraperitoneal route with a volume of 10 ml / kg (5 ml / kg for each administration).
  • mice Thirty minutes after administration, the six groups of mice are subjected to the forced swimming test, in a vertical plexiglass cylinder (height: 24 cm, diameter 9 cm) containing water (height 6 cm, temperature: 18-22 ° C). The total duration of immobility is measured during the last four minutes of the test, lasting a total of six minutes.
  • a mouse is considered immobile when it stops fighting and floats in the water without movements that are superfluous to those allowing it to keep its head above water.
  • a reduction in downtime is a reflection of an antidepressant effect.
  • the forced swimming test is a pre-clinical behavioral model that has good predictive validity and is widely used to determine the effectiveness of antidepressant drugs (Borsini and Meli, 1988).
  • Table 3 results obtained by an antidepressant activity test of Alverine and imipramine administered intraperitoneally on a batch of mice.
  • the doses of each product used makes it possible, with similar results, to greatly reduce the doses administered and thus to reduce the side effect or side effects of the compounds used.

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Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation de l'Alverine ou de ses métabolites, seul ou en combinaison avec un antidépresseur tricyclique ou un antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter la dépression.

Description

Utilisation de l'Alverine, seul ou en combinaison avec un antidépresseur tricyclique ou un antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine pour le traitement de la dépression
La dépression est l'un des troubles psychologiques les plus fréquents. En France, le taux de dépressifs est de 14,9 % dont près d'un tiers n'est pas pris en charge médicalement. La prévalence de la dépression déclarée a été multipliée par 6 depuis 1970. Le risque de présenter une dépression majeure au cours de la vie varie, selon les études, de 10 à 25 % pour les femmes et de 5 à 12 % pour les hommes.
Le syndrome dépressif associe des troubles de l'humeur (sentiments de tristesse, d'abandon, d'humiliation, de dévalorisation), une inhibition psychomotrice (fatigue, impuissance devant le quotidien, troubles de la concentration), une anxiété manifeste (souvent au premier plan) avec des troubles somatiques quasi constants (oppression, spasme, troubles du sommeil, troubles de l'appétit, trouble de la sexualité).
La découverte des antidépresseurs à la fin des années cinquante a marqué une véritable révolution thérapeutique dans le monde de la neuropsychiatrie. Les antidépresseurs sont capables, moyennant un délai de deux à trois semaines d'améliorer l'humeur dépressive et de soulager la souffrance morale. Si l'indication première des antidépresseurs reste évidemment la dépression unipolaire endogène, il faut connaître les extensions d'indication qui concernent maintenant d'autres entités psychiatriques comme les épisodes dépressifs des psychoses bipolaires, certains états anxieux, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles du comportement, des troubles alimentaires mais également d'autres contextes nosographiques tels que la prise en charge thérapeutique de certaines douleurs.
Les antidépresseurs tricycliques (TCA) avec Pamitriptyline (Laroxyl®) et l'imipramine (Tofranil®) ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine (hydrazine), la pargyline (classe des acétyléniques) et l'iproniazude (Marsilid). Les effets indésirables, en particulier l'hypotension orthostatique, la sécheresse de la bouche, la somnolence, la constipation, les troubles de l'accommodation mais aussi l'effet proconvulsivant et la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage) et les crises hypertensives des IMAO (interactions avec la tyramine alimentaire, ainsi que les nombreuses interactions médicamenteuses) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d'efficacité thérapeutique identique mais de meilleure acceptabilité.
La notion de spécificité est alors apparue avec les inhibiteurs spécifiques de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5HT). Les essais cliniques de phase III ont démontré pour ces nouvelles molécules une efficacité équivalente aux antidépresseurs de première génération et une meilleure tolérance, notamment en cas de surdosage. Cependant, des effets indésirables subsistent avec ces molécules. Ils concernent le plus souvent l'appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l'anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des troubles sexuels (baisses de la libido, éjaculation précoce). Des syndromes de sevrage ont été décrits, d'où la règle de la décroissance posologique lorsqu'on envisage d'arrêter le traitement.
Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, est lié à certains surdosages ou à des interactions et justifie l'arrêt immédiat du traitement. Il peut entraîner une hospitalisation, voire exceptionnellement la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d'ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).
La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l'une de l'autre par l'affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A ou B. L'intérêt d'une inhibition sélective A ou B est de laisser persister l'une des activités A ou B, suffisante pour détruire la tyramine qui, chez les malades traités par les IMAO non sélectifs, était à l'origine de nombreux effets indésirables comme les accès hypertensifs. On distingue ainsi, le moclobemide (Moclamine®), la befloxatone et la toloxatone (Humoryl®) comme inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase A. Il existe cependant un risque d'induction de syndromes sérotoninergiques surtout lorsque leur prescription succède à celle d'un ISRS (inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine).
Pour les derniers antidépresseurs arrivés sur le marché, leur effet thérapeutique résulte d'une inhibition simultanée de la recapture de la sérotonine (5HT) et de la noradrénaline (NA) et ils cumulent les effets secondaires qui en résultent. Ainsi la mirtazapine (Norset®), le milnacipran (Ixel®) et la venlafaxine (Effexor®) agissent à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques. Cependant, ils ne sont pas non plus dénués d'effets indésirables puisque la mirtazapine entraîne fréquemment une prise de poids importante. Le milnacipran (Ixel®) et la venlafaxine (Effexor®) quant à eux entraînent une élévation de la pression artérielle diastolique ainsi qu'une nervosité et une anorexie.
Ainsi, la pharmacopée dispose de produits antidépresseurs efficaces mais non dénués d'effets secondaires. Le problème qui se pose actuellement est l'existence d'un traitement de la dépression efficace qui comporte le moins d'effets indésirables possibles et une toxicité nulle ou quasi-nulle.
L'un des buts de la présente invention est de proposer des produits permettant le traitement de la dépression mais dépourvus en grande partie des effets secondaires mentionnés précédemment.
L'Alverine est un médicament classiquement utilisé comme antispasmodique pour le traitement des manifestations fonctionnelles abdominales notamment avec météorisme.
La présente invention repose sur la mise en évidence inattendue des propriétés antidépressives de l'Alvérine.
Le mode d'action de l'Alvérine est différent de celui des antidépresseurs tricyclique et de celui des inhibiteurs spécifiques ou non spécifiques de la recapture de la sérotoriine, car l'Alvérine interagit marginalement avec les systèmes de recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline. L'avantage de l'Alvérine est que ce produit, sur le marché depuis plus de 50 ans présente par rapport aux antidépresseurs classiques décrits ci-dessus une toxicité très faible et des effets secondaires qui sont très limités avec un recul de plus d'un demi siècle.
La présente invention décrit les propriétés anti-dépressives chez l'animal de l'Alvérine.
DESCRIPTION
Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites, ainsi que les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter la dépression.
Par Alvérine, on entend le N-Ethyl-3,3'-diphényldipropylamine
CHoCH
Par métabolites de l'Alvérine, on entend entre autre les dérivés mono ou poly hydroxylés sur les noyaux phényles et mono ou poly hydroxylés ou mono ou poly carboxylés sur les chaînes aliphatiques. Trois des principaux métabolites identifiés à titre d'exemple après incubation de l'Alvérine avec des microsomes de foie humain sont :
Métabolite 1
Métabolite 2
Métabolite 3
Par sels pharmaceutiquement acceptables, on entend les sels d'addition de l'Alvérine qui peuvent s'obtenir par réaction de ce composé avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, umarique, maléïque, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, N- acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorbique, malique, benzoïque, nicotinique et acétique, le citrate et le tartatre d'Alvérine ont été largement utilisés dans des préparations pharmaceutiques spasmolytiques. Parmi les esters sur la fonction hydroxy on peut citer les esters d'acide carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de carbones.
Bien que l'Alvérine soit connue pour son activité antispasmodique et soit utilisée pour le traitement des manifestations fonctionnelles abdominales notamment avec météorisme, son action en tant qu'agent antidépresseur n'a jamais été décrite ou suggérée. L'Alvérine, ses métabolites, ses sels, et notamment le citrate et les esters peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable par l'une des différentes voies connues pour ce type de principes actifs.
De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites dans laquelle la composition pharmaceutique est administrée par voie orale, sublinguale, buccale, sous-cutanée, transdermique, locale, rectale, infranasale, ou injectable, en particulier par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou intramusculaire.
De manière préférentielle, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés.
Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent êfre dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation.
Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut êfre mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire. II peut dans certains cas êfre intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues.
De même, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites pour la préparation d'une composition pharmaceutique qui peut être administrée par voie injectable.
Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, aux implants sous-cutanés, aussi bien que les administrations buccales, sublinguales, fransdermiques, topiques, infranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également êfre employés.
Selon un mode particulier de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation de l'Alvérine ou de ses métabolites sels ou esters pour la préparation d'une composition pharmaceutique adminisfrable selon l'une des voies précédentes dosée de 1 à 1000 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés ou de 0J à 500 mg de principe actif pour une composition formulée sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols, administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
Dans le cadre d'une utilisation pour des animaux, la dose journalière utilisable se situe entre 0.01 et 100 mg par kg.
L'Alvérine, ou ses métabolites, sels ou esters peut également êfre utilisée selon l'objet de la présente invention en combinaison avec un composé antidépresseur tricyclique.
De manière préférentielle, le composé antidépresseur tricyclique est l'imipramine.
L'Alvérine, ou ses métabolites, sels ou esters peut également êfre utilisée selon l'objet de la présente invention en combinaison avec un composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine. De manière préférentielle, le composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine est la fluoxétine.
Dans le cadre de la présente invention, il est possible de prévoir l'administration de mélanges des composés précédents mais dans la plupart des cas, compte tenu des demandes des autorités de santé, l'administration se fera sous forme de coprescription. Les produits pourront être administrés simultanément ou séparément dans le temps pour tenir compte de leurs particularités et notamment de leur biodisponibilité. Les rapports des doses des différents produits dépendent bien entendu des produits utilisés, mais les essais préliminaires ont montré que les associations 1/1 d'Alvérine et d'antidépresseur permettaient de diviser sensiblement par 3 les doses administrées pour obtenir le même effet antidépresseur. On utilisera donc préférentiellement des rapports de principes actifs en poids compris enfre 1/4 et 4/1 entre l'Alvérine et l'antidépresseur, ce qui doit permettre de diviser au moins par 2 les doses administrées de chaque composé.
Les composés selon la présente invention sont adminisfrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
Selon un deuxième aspect, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est un produit de combinaison comprenant au moins le composé Alvérine ou ses métabolites, sels ou esters et au moins un composé antidépresseur tricyclique pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destinée à traiter la dépression.
Préférentiellement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle comprend des rapports de doses en poids d'Alvérine et d'antidépresseur tricyclique compris enfre 1/10 et 10/1. Plus préférentiellement, les rapports de doses en poids sont compris enfre 1/4 et 4/1.
De manière préférentielle, le composé antidépresseur tricyclique est l'imipramine.
D'aufres antidépresseurs tricycliques peuvent être utilisés, notamment la clomipramine, Pamitriptyline, la maprotiline, Pamoxapine, la désipramine, la nortriptyline, la démexiptiline, la dibenzépine, la dosulépine, la doxépine, la métapramine, la noxiptiline, l'opipramol, la propizépine, la quinupramine, et la trimipramine.
Selon un troisième aspect, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est un produit de combinaison comprenant au moins le composé Alvérine ou ses métabolites, sels ou esters et au moins un composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destinée à traiter la dépression.
Préférentiellement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle comprend des rapports de doses en poids d'Alvérine et d'antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine compris entre 1/10 et 10/1. Plus préférentiellement, les rapports de doses en poids sont compris enfre 1/4 et 4/1.
De manière préférentielle, le composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine est la fluoxétine. D'aufres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine peuvent êfre utilisés, notamment la paroxetine, le citalopram, le fluvoxamine, la serfraline.
Par traitement de la dépression, on entend le traitement de l'ensemble des phénomènes de type dépressif, aussi bien le traitement des épisodes dépressifs uniques que les épisodes dépressifs récurrents ou les dépressions majeures, mais également le traitement des épisodes dépressifs des désordres bipolaires ou cyclothymiques et des troubles apparentés.
La présente invention se rapporte également à une méthode de traitement de la dépression comprenant l'administration d'une composition selon la présente invention à un patient ayant besoin d'un tel traitement. Ladite composition comprend de l'Alvérine ou ses métabolites, seul ou en combinaison avec un antidépresseur tricyclique ou un antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine. Dans le cas d'une combinaison de l'Alvérine et d'un antidépresseur tricyclique ou un
' antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine, les rapports de doses en poids sont de 1/10 à 10/1 et préférentiellement de 1/4 à 4/1. Les procédés de préparation de l'Alvérine à partir du phenylpropyl chloride et de l'ethylamine, dans un milieu alcalin sont décrits dans Kûlz et al., Ber. 72,2165 (1939) et sa galénique est également connue.
Les mécanismes de synthèse des métabolites 1, 2 et 3 de l'Alvérine sont illusfrés par les schémas 1, 2 et 3. Les protocoles expérimentaux pour la synthèse des métabolites 1 para-OH et ortho-OH sont décrits dans le brevet WO92/02488 de W.J. Horgan et illusfrés par le schéma 1. Les schémas l,2et 3 sont présentés ci après :
Schéma 1 i. CICOCOCI, GH2,CI2 Ac,0, DMAP ii. 5, TEAI, CH2,CI2 Pyridine
Métabolite 2 Schéma 2 Schéma 3
La présente invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de tests d'activité antidépressive de l'Alvérine, seul ou en combinaison avec d'aufres antidépresseurs, administrée à des souris selon la présente invention.
Il va de soi, toutefois que ces exemples ne sont donnés qu'à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne sauraient constituer en aucune manière une limitation.
LEGENDE DES FIGURES
Figure 1 : Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie infrapéritonéale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 1 et décrit en exemple 1.
Figure 2 : Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie orale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 2 et décrit en exemple 2.
Figure 3 : Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine et de l'imipramine administrée par voie infrapéritonéale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 3 et décrit en exemple 3
Figure 4 : Histogramme de présentation des résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine et de la fluoxétine administrée par voie infrapéritonéale sur un lot de souris, présenté dans le tableau 4 et décrit en exemple 3 EXEMPLES
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter :
Exemple 1 : Test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris.
Pour établir les avantages selon l'invention une étude a été effectuée sur un lot de 50 souris. Elles ont été divisées en 5 groupes de 10 souris chacun. Il s'agit de souris Suisses CD1 (CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) pesant enfre 25 et 35 g. Elles ont été placées dans une pièce à une température comprise entre 19.5 et 24.5 °C et une humidité relative de 45 à 65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard. Elles sont placées 15 à 20 par cage, pendant une période d'acclimatation d'au moins 5 jours avant les tests. Elles sont identifiées par marquage sur la fourrure.
La substance à tester est l'Alvérine citrate (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.68) comparativement au chlorhydrate d'imipramine (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1 J 3).
Le premier groupe est le groupe témoin : il n'est traité que par de l'excipient.
Le deuxième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg
Le troisième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 10 mg/kg Le quatrième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 30 mg/kg
Le cinquième groupe est traité avec de l'imipramine (antidépresseur tricyclique) à une dose de 10 mg/kg
Les doses sont exprimées en termes de substances actives libres. Les substances sont préparées extemporanément dans l'excipient. Les traitements sont adminisfrés trente minutes avant le test dans un ordre codé et aléatoire par voie infrapéritonéale avec un volume de lOml/kg. Trente minutes après administration, les cinq groupes de souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur : 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température : 18-22 °C). La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur.
Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments antidépresseurs (Borsini and Meli, 1988).
Les résultats sont exprimés en durée totale d'immobilité en secondes et en pourcentage de variation de la durée totale d'immobilité calculée à partir de la valeur moyenne du groupe témoin.
La signification statistique enfre les groupes traités et le groupe témoin est déterminé avec un test de Dunnett utilisant la variance résiduelle après une analyse de la variance (P<0.05). Les données sont analysées en utilisant un logiciel « SigmaStat ».
Les résultats obtenus sont présentés sous forme de tableau ci-après, et sous forme d'histogramme, en figure 1.
Tableau 1 : résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie infrapéritonéale sur un lot de souris.
L'administration se fait 30 minutes avant le test. n= 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour p<0.05 (test de Dunnett) ns indique un résultat non significatif On observe que plus la dose d'Alvérine administrée est importante, plus le temps d'immobilité des souris diminue, indiquant un effet antidépresseur proportionnel avec la dose (figure 1).
En outre, on observe que les souris du troisième groupe traitées à 10 mg/kg d'Alvérine présentent un temps d'immobilité comparable à celui des souris du cinquième groupe traitées à 10 mg/kg d' Imipramine. On peut donc en conclure que l'Alvérine, injectée par voie infrapéritonéale possède un effet antidépresseur significatif chez la souris et aussi important que l'imipramine, à des doses comparables. Exemple 2 : Test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie orale sur un lot de souris.
Pour établir les avantages selon l'invention une étude a été effectuée sur un lot de 50 souris. Elles ont été divisées en 5 groupes de 10 souris chacun. Il s'agit de souris Suisses CD1 (CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) pesant enfre 25 et 35 g. Elles ont été placées dans une pièce à une température comprise enfre 19.5 et 24.5 °C et une humidité relative de 45 à65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard.
Elles sont placées 15 à 20 par cage, pendant une période d'acclimatation d'au moins 5 jours avant les tests. Elles sont identifiées par marquage sur la fourrure.
La substance à tester est l'Alvérine citrate (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.68), comparativement au chlorhydrate d'imipramine (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1J3).
Le premier groupe est le groupe témoin : il n'est traité que par l'excipient.
Le deuxième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 10 mg/kg Le troisième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 30 mg/kg
Le quatrième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 100 mg/kg
Le cinquième groupe est traité avec de l'imipramine (antidépresseur tricyclique) à une dose de 30 mg/kg
Les doses sont exprimées en tennes de substances actives libres. Les substances sont préparées extemporanément dans l'excipient. Les fraitements sont adminisfrés une heure avant le test dans un ordre codé et aléatoire par voie orale avec un volume de lOml/kg.
Une heure après administration, les cinq groupes de souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur : 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température : 18-22 °C). La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur.
Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments antidépresseurs (Borsini and Meli, 1988).
Les résultats sont exprimés en durée totale d'immobilité en secondes et en pourcentage de variation de la durée totale d'immobilité calculée à partir de la valeur moyenne du groupe témoin.
La signification statistique enfre les groupes traités et le groupe témoin est détenniné avec un test de Dunnett utilisant la variance résiduelle après une analyse de la variance (P<0.05). Les données sont analysées en utilisant un logiciel « SigmaStat ».
Les résultats obtenus sont présentés sous forme de tableau ci-après, et sous fonne d'histogramme, en figure 2.
Tableau 2 : résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine administrée par voie orale sur un lot de souris.
L'administration se fait 60 minutes avant le test. n= 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour p<0.05 (test de Dunnett) ns indique un résultat non significatif
On observe que plus la dose d'Alvérine administrée est importante, plus le temps d'immobilité des souris diminue, indiquant un effet antidépresseur proportionnel avec la dose (figure 2). De plus, on observe que les souris du cinquième groupe fraitées à 30 mg/kg d'imipramine présentent un temps d'immobilité inférieur à celui des souris du troisième groupe fraitées à 30 mg/kg d'Alvérine mais comparable aux souris du quatrième groupe fraitées à 100 mg/kg d'Alvérine. En outre, aucun effet secondaire n'a été observé chez les souris fraitées à l'Alvérine par voie orale, aux doses utilisées. On peut donc en conclure que l'Alvérine, administré par voie orale possède un effet antidépresseur significatif chez la souris, bien que cet effet ne soit comparable à celui de l'imipramine qu'à des doses supérieures, mais ceci sans engendrer d'effets secondaires.
Exemple 3 Test d'activité antidépressive de l'Alvérine associée à l'imipramine ou à la fluoxétine administrée par voie intrapéritonéale sur un lot de souris.
Pour établir les avantages d'une composition comprenant l'Alvérine et l'imipramine ou l'Alvérine et la fluoxétine, une étude a été effectuée sur un lot de 120 souris. Il s'agit de souris Suisses CD1 (CD-1® (ICR) IGS (Charles River France) pesant enfre
25 et 35 g
Elles ont été placées dans une pièce à une température comprise entre 19.5 et 24.5 °C et une humidité relative de 45 à 65 % avec un cycle lumière/obscurité de 12h, un accès ad libitum à de l'eau filtrée et des boulettes de nourriture de laboratoire standard.
Elles sont placées à 15 à 20 par cage, pendant une période d'acclimatation d'au moins
5 jours avant les tests. Elles sont identifiées par marquage sur la fourrure.
Les substances à tester sont l'Alvérine citrate (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1.68), le chlorhydrate d'imipramine (Sigma, sous forme de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1J3), et le chlorhydrate de fluoxétine (Sigma, sous fonne de poudre sèche, avec un ratio sel/base de 1J2).
Les souris ont été divisées en deux essais comprenant six groupes de 10 Souris : Pour le premier essai :
Le premier groupe est le groupe témoin : il n'est traité que par l'excipient.
Le deuxième groupe est traité avec de l'imipramine à une dose de 3 mg/kg
Le troisième groupe est fraité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg
Le quatrième groupe est traité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg et de l'imipramine à une dose de 3 mg/kg
Le cinquième groupe est fraité avec de l'imipramine à une dose de 10 mg/kg
Le sixième groupe est traité avec de l'Alvérine à 10 mg/kg Pour le deuxième essai :
Le premier groupe est le groupe témoin : il n'est fraité que par l'excipient. Le deuxième groupe est traité avec de la fluoxétine à une dose de 3 mg/kg Le troisième groupe est fraité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg Le quatrième groupe est fraité avec de l'Alvérine à une dose de 3 mg/kg et de la fluoxétine à une dose de 3 mg/kg
Le cinquième groupe est traité avec de la fluoxétine à une dose de 10 mg/kg Le sixième groupe est traité avec de l'Alvérine à 10 mg/kg
Les doses sont exprimées en termes de substances actives libres. Les substances tests sont préparées extemporanément dans une solution saline. Les traitements sont co- administrés trente minutes avant le test dans un ordre codé et aléatoire par voie infrapéritonéale avec un volume de lOml/kg (5ml/kg pour chaque administration).
Trente minutes après administration, les six groupes de souris sont soumis au test de la nage forcée, dans un cylindre vertical en plexiglas (hauteur : 24 cm, diamètre 9 cm) contenant de l'eau (hauteur 6 cm, température : 18-22 °C). La durée totale d'immobilité est mesurée pendant les quatre dernières minutes du test, durant au total six minutes. Une souris est jugée immobile lorsqu'elle cesse de lutter et flotte dans l'eau sans mouvements superflus à ceux lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau. Une réduction du temps d'immobilité est le reflet d'un effet antidépresseur.
Le test de la nage forcée est un modèle comportemental pré-clinique qui possède une bonne validité prédictive et est largement utilisé pour déterminer l'efficacité des médicaments antidépresseurs (Borsini and Meli, 1988).
Les résultats sont exprimés en durée totale d'immobilité en secondes et en pourcentage de variation de la durée totale d'immobilité calculée à partir de la valeur moyenne du groupe témoin. La signification statistique entre les groupes traités et le groupe témoin est détenninée avec un test de Dunnett utilisant là variance résiduelle après une analyse de la variance (P<0.05). La signification statistique enfre deux groupes traités est déterminée en utilisant un test de Student (P<0.05). Les données sont analysées en utilisant un logiciel « SigmaStat ». Les résultats obtenus sont présentés sous forme de tableaux ci-après, et sous forme d'histogramme, en figure 3 et 4.
Tableau 3 : résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine et de l'imipramine administrées par voie infrapéritonéale sur un lot de souris.
Les composés à tester ou le véhicule sont co-adminisfrés par voie infrapéritonéale 30 minutes avant le test (10 ml/kg) Véhicule: sérum physiologique n = 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour P<0.05 (test de Dunnett) ns indique un résultat non significatif # dans la figure 3 indique une différence significative pour PO.05 (test de Student) Tableau 4 : résultats obtenus par un test d'activité antidépressive de l'Alvérine et de la fluoxétine administrées par voie infrapéritonéale sur un lot de souris.
Les composés à tester ou le véhicule sont co-adminisfrés par voie infrapéritonéale 30 minutes avant le test (10 ml/kg) Véhicule: sérum physiologique n = 10 animaux par groupe * indique une différence significative pour PO.05 (test de Dunnett) ns indique un résultat non significatif # dans la figure 4 indique une différence significative pour P<0.05 (test de Student)
Dans l'essai n°l (tableau 3, Figure 3), l'imipramine et l'Alvérine testés seuls à 3mg/kg produisent une diminution, non significative statistiquement, dans la durée d'immobilisation comparée au groupe témoin. La co-adminisfration de l'Alvérine et de l'imipramine à 3mg/kg induit un effet antidépresseur significatif en comparaison au groupe témoin. Cet effet est supérieur de manière significative à l'effet produit par chacun des composé seul et est comparable à ce qui est obtenu avec des doses très supérieures de chaque composé (10 mg/kg).
Dans l'essai n°2 (tableau 4, Figure 4), la fluoxétine et l'Alvérine testés seuls à 3mg/kg produisent un effet antidépresseur statistiquement significatif.
La co-adminisfration de l'Alvérine et de rimipramine à 3mg/kg induit un effet antidépresseur significativement supérieur à l'effet produit par chaque composé seul. L'effet de la combinaison est supérieur, bien que de façon non significative statistiquement, à l'effet obtenu avec des doses élevées de chaque composé (10 mg/kg).
On peut donc en conclure que la co-adminisfration de l'Alvérine citrate avec l'imipramine ou la fluoxétine produit un effet antidépresseur synergique dans le test de la nage forcée chez la souris.
Dans les deux associations proposées, les doses de chaque produit mis en œuvre permet avec des résultats voisins de diminuer très fortement les doses administrées et ainsi de réduire le ou les effets secondaires des composés utilisés.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de l'Alvérine
ou de ses métabolites, leurs sels et leurs esters, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter la dépression
2. Utilisation, selon la revendication 1, caractérisée en ce que les métabolites de l' Alvérine sont préférentiellement :
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, dans laquelle la composition pharmaceutique est administrée par voie orale, sublinguale, buccale, sous-cutanée, transdermique, locale, rectale, infranasale, ou injectable, en particulier par voie infrapéritonéale, intraveineuse ou intramusculaire.
4. Utilisation selon la revendication 3, selon laquelle la composition pharmaceutique est dosée de 0J à 1000 mg d'Alvérine.
5. Utilisation selon l'une des revendications 3 à 4, selon laquelle la composition pharmaceutique est administrée en thérapeutique humaine en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 en combinaison avec un composé antidépresseur tricyclique.
7. Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que le composé antidépresseur tricyclique est l'imipramine.
8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 en combinaison avec un composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine.
9. Utilisation selon la revendication 8 caractérisée en ce que le composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine est la fluoxétine.
10. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 9 caractérisé en ce que les composés sont administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 2 ou ses sels ou esters et au moins un composé antidépresseur tricyclique pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destinée à traiter la dépression.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 caractérisée en ce qu'elle comprend préférentiellement des rapports de doses en poids d'Alvérine et d'antidépresseur tricyclique compris enfre 1/10 et 10/1.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 caractérisée en ce qu'elle comprend préférentiellement des rapports de doses en poids d'Alvérine et d'antidépresseur tricyclique compris enfre 1/4 et 4/1
14. Composition selon l'une des revendications 11 à 13 caractérisée en ce que le composé antidépresseur tricyclique est l'imipramine.
15. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 2 ou ses sels ou esters et au moins un composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps destinée à traiter là dépression.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 caractérisée en ce qu'elle comprend préférentiellement des rapports de doses en poids d'Alvérine et d'antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine compris entre 1/10 et 10/1
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 caractérisée en ce qu'elle comprend préférentiellement des rapports de doses en poids d'Alvérine et d'antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine compris enfre 1/4 et 4/1
18. Composition selon l'une des revendications 15 à 17 caractérisée en ce que le composé antidépresseur inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine est la fluoxétine.
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