EP1622895A2 - 1-aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

1-aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-en-1-ones, compositions les contenant et utilisation

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Publication number
EP1622895A2
EP1622895A2 EP04742579A EP04742579A EP1622895A2 EP 1622895 A2 EP1622895 A2 EP 1622895A2 EP 04742579 A EP04742579 A EP 04742579A EP 04742579 A EP04742579 A EP 04742579A EP 1622895 A2 EP1622895 A2 EP 1622895A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
indol
methyl
propenone
cells
product according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04742579A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrick Mailliet
Fabienne Thompson
Luc Bertin
Gérard LECLERE
Gilles Tiraboschi
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1622895A2 publication Critical patent/EP1622895A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds, particularly new 1-aryl-3- (indol-5-yl) -prop-2-en-1-ones, the compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates to novel specific 1-aryl-3- (indol-5-yl) - prop-2-en-1-ones having anticancer activity, and in particular an inhibitory activity for tubulin polymerization.
  • 1-aryl-3- (indol-5-yl) -prop-2-en-1-ones represent a subclass of the chalcone family, in which a phenyl ring has been replaced by an indole.
  • chalcones have been widely described in the literature for over a century. However, although several hundred publications deal with therapeutic applications of chalcones, few of them discuss their use in oncology.
  • these products induce necrosis in vivo in a very significant way, which is a very favorable result with a view to further development of drugs effective for the treatment of cancers. Then, it was observed that with the products of the invention, the necrosis of the tumor occurs in the minutes which follow the injection of the tested product, and that the heart of the tumor is completely destroyed in less than a day. , with no apparent effect on neighboring healthy cells. These products could therefore be useful for treating patients suffering from inoperable tumors, that is to say whose surgical removal presents a very high risk. important (i) for the immediate survival of the patient, or (ii) for the possible consequences on his quality of life (invalidation).
  • Y is selected from the group consisting of halogen, methyl
  • Ar is selected from the group consisting of:
  • the products according to the invention include isomers.
  • the Z isomers and the E isomers are part of the invention. E isomers are preferred.
  • Y is CH 3 .
  • the products according to the invention are advantageously enhanced by their preparation in the form of a pharmaceutical composition, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a product in accordance with the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological condition, in particular cancer.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the mode of administration chosen.
  • the pharmaceutical composition can be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions mention may be made of powders, capsules, tablets.
  • oral forms it is also possible to include the solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • Liquid forms are made up of suspension or dispersion solutions. They contain as dispersive support either water or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable routes of injection include the intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the condition of the latter.
  • the compounds of the present invention can be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin "antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoides (paclitaxel and docetaxel)
  • anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • anti-vascular agents such as combretastatin or colchicine derivatives and their prodrugs.
  • a product in accordance with the invention may promote the disintegration of clusters of cells originating from vascular tissue. More particularly, the products of the present invention will be used in their first therapeutic application to inhibit the growth of cancer cells and at the same time the destruction of existing vessels. The inhibition of vascularization is determined by a cell detachment test as described below.
  • An endothelial cell detachment test was established in order to select the products on the basis of their "in vitro" activity.
  • This test for determining the detachment of endothelial cells is characterized in that the endothelial cells, seeded in plates whose bottom is covered with a binding agent preferably chosen from gelatin, fibronectin or vitronectin, after culture, are added with a medium containing the compound to be tested, then the cells are labeled with a fluorescent substance, the cells which have detached are washed away and the fluorescence of the remaining cells is counted with a fluorimeter.
  • This test consists in measuring the detachment of endothelial cells cultivated on substrates based on a binding agent preferably chosen from fibronectin, vitronectin or gelatin.
  • a binding agent preferably chosen from fibronectin, vitronectin or gelatin.
  • the culture medium is replaced by a medium containing the compound to be tested in the absence of serum.
  • the same preparation is prepared six times at three different concentrations (0.1, 0.3 and 0.6 ⁇ M) and six times the control without the addition of anti-vascular product.
  • the cells are labeled with calcein-AM (1.6 ⁇ g / ml) in culture medium supplemented with 0.1% BSA.
  • the cells which have become detached are removed by washing with the culture medium containing 0.1% bovine serum albumin; 100 ⁇ l of medium are added to each well. The fluorescence of the remaining cells is counted using a fluorimeter. The data obtained are expressed relative to the control (untreated cells).
  • HDMEC cells Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102
  • ECGM-MV medium which contains 5% fetal calf serum, growth factors (EGF 10 ng / ml, hydrocortisone 1 ⁇ g / ml , 0.4% growth supplement with heparin) and antibiotics (amphotericin 50 ng / ml, gentamicin 50 ⁇ g / ml).
  • the HDMECs are inoculated with 5,000 cells in 96-well bright-field plates (Costar) pre-coated with fibronectin (10 ⁇ g / ml) or vitronectin (1 ⁇ g / ml) or gelatin. Twenty four hours later, the culture medium is replaced by ECGM-MV 0.1% BSA medium containing the indicated products. The concentrations tested are 0.1-0.3 and 1 ⁇ M for each product. After two hours of treatment, the cells are labeled for one hour with calcein (1.6 ⁇ g / ml, Molecular Probes) in ECGM-MV 0.1% BSA medium.
  • the detached cells are then removed by washing with ECGM-MV 0.1% BSA medium; 100 ⁇ l of medium is added to each well.
  • the fluorescence of the cells which remain attached to the substrate of the well is counted using a fluorimeter, Spectrafluor Plus (Tecan, 485 nm excitation, and 535 nm emission). The data are the average of six different samples and are expressed as a percentage of the control (untreated cells).
  • a cell detachment effect greater than or equal to 15% is considered significant.
  • a product in accordance with the invention may be useful for inhibiting the polymerization of tubulin.
  • Tubulin inhibition can be performed in vitro. An example of an in vitro tubulin inhibition method is described below.
  • Tubulin is purified from pig brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weinberger et al., 1975, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are ground and centrifuged in an extraction buffer. The tubulin, contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C and depolymerization at 4 ° C, before being separated from MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a P11 phosphocellulose column (Whatman) . Tubulin, thus isolated is more than 95% pure.
  • MAPs Microtubule Associated Proteins
  • RB / 2 30% glycerol the composition of which is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; 0.25 mM MgCl 2 ; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
  • tubulin in microtubules is followed by turbidimetry as follows: the tubulin is adjusted to a concentration of 10 ⁇ M (1 mg / ml) in the RB / 2 30% glycerol buffer to which 1 mM GTP and 6 mM MgCl 2 are added .
  • the polymerization is triggered by an increase in temperature from 6 ° C to 37 ° C in a cell with a 1 cm optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostatically controlled cell holder.
  • the increase in the turbidity of the solution is followed at 350 nm.
  • IC 5 o is defined as the concentration of product which inhibits 50% of the rate of polymerization.
  • a product whose LC 50 is less than or equal to 3 ⁇ M is considered to be very active.
  • HeLa or HDMEC cells The proliferation of HeLa or HDMEC cells is evaluated by measuring the incorporation of [ 14 C] -thymidine as follows.
  • HeLa cells tumor epithelial cells of human origin
  • DMEM medium Gibco
  • antibiotics penicillin 1%, streptomycin 1%
  • the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well.
  • [ 14 C] -thymidine 0.1 ⁇ Ci / well
  • DMSO solvent used to dissolve the products
  • IC 50 is defined as the concentration of product which decreases the radioactivity by 50% compared to an untreated control.
  • a product whose LC 50 is less than 1 ⁇ M is considered to be cytotoxic
  • mice are bred either by IFFA-CREDO (Domaine des Oncins, 69210 L'ArbresIe, France) from a breed obtained by Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA, or by Charles River France (76410 St Aubin lès Elbeuf, France) from a breed obtained by Charles River, USA.
  • the mice initially weigh more than 18 g at the start of the test. They have free access to food (UAR reference 113, Villemoisson, 91160 Epinay sur Orge, France) and to water.
  • the tumors used are currently transplanted in our laboratories. All of these tumors are at the Frederick Cancer Research Facility (Frederick, MD, USA) at the National Cancer Institute (NCI) frozen tumor depot, or at the American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
  • mice necessary for an experiment are gathered and implanted bilaterally on day 0 (zero).
  • the growth of solid tumors develops freely to the desired size.
  • the mice are then treated by intravenous injection of a test compound in solution.
  • Sampling of tumors is usually done (but not necessarily) 24 hours after treatment.
  • mice are killed by brain dislocation.
  • the implanted tumors, as well as the skin covering them and the tissues nearby are collected and stored in 10% formaldehyde (v / v) (Carlo Erba, Val de Reuil, France).
  • Tumor necrosis (necrosis ⁇ degeneration) is assessed microscopically using a scale of importance from 0 to 5:
  • the values assigned to tumor necrosis 24 hours after administration of the test compound correspond only to product-dependent necrosis which can be differentiated with certainty from any existing necrosis originating from experience.
  • the tumor model is a murine C51 adenocarcinoma.
  • This colon tumor is a grade III mucosal colonic adenoma. This is maintained by serial subcutaneous passages every 18 days in female BALB / c mice. The experiments were carried out in female BALB / c mice.
  • Halogen is an element chosen from F, Cl, Br, and I.
  • the chalcones of general formula (I) are an elements chosen from F, Cl, Br, and I.
  • aromatic ketones of general formula (II) are described in the literature and generally prepared from the corresponding aromatic aldehydes which are commercially available.
  • Y represents a radical methyl
  • the operation is advantageously carried out by reacting the aldehyde with an organometallic reagent suitably chosen then by oxidizing the benzyl alcohol thus obtained under the conditions described in J. Med. Chem., 1990, 33, 1948.
  • R is a non-substitutable substituent under the halogen exchange conditions and Y represents a halogen atom, preferably a bromine or chlorine atom, can be prepared by adding halogen then dehydrohalogenation of a chalcone in which Y represents a hydrogen atom according to the scheme (II). It is particularly advantageous to operate this addition-elimination sequence on a form protected from indolic nitrogen, for example with a trimethylsilyl, triethylsilyl, terf-butyl-dimethylsilyl, or tert-butyloxycarbonyl, then deprotect. Since Y is fluorine, it is not recommended to use silylated protecting groups, as is known to those skilled in the art.
  • halogen preferably bromine or chlorine
  • a solvent such as chloroform or carbon tetrachloride at a temperature between 0 and 50 ° C.
  • Dehydrohalogenation is generally carried out in a solvent such as dichloromethane in the presence of an organic or mineral base, such as triethylamine or soda or potassium carbonate at a temperature between 0 ° C and the reflux of the reaction medium.
  • This dehydrohalogenation can simultaneously lead to at least partial deprotectio ⁇ of indole nitrogen, depending on the protective group used, particularly when it is a terf.butyloxycarbonyl radical.
  • Ar, R and Y are in accordance with the invention can be prepared by alkylation of a chalcone of general formula (I) in which the substituent R is a hydrogen atom.
  • This reaction is carried out in two stages.
  • a first step after activation of the indolic nitrogen in the form of an alkali metal salt, for example using an alkali hydride such as NaH, LiH or KH, an alkyl halide such as as 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane to form a product of general formula (I) in which R 2-fe / f.butyldimethylsilyloxy-ethyl.
  • a second step consists in cleaving the trimethylsilyl protecting group using an alkaline fluoride such as tetra N-butyl ammonium fluoride to lead to the formation of a product according to the invention in which R is -CH 2 CH 2 OH.
  • an alkaline fluoride such as tetra N-butyl ammonium fluoride
  • Step 1 2.24 g of 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -propanone are successively added to a 25 mL three-necked flask, topped with a Soxhlet filled with 3A molecular sieve.
  • Biorg. Med. Chem. 1998, 8 (9), 1051, and 2.76 g of 1-tert.butyloxycarbonyl-indole-5-carboxaldehyde - which can be prepared according to J. Org. Chem. 2002, 67 (17), 6256-59 - in 100 mL of ethanol containing 2 mL of piperidine and 1 mL of acetic acid. The reaction medium is brought to reflux for 48 hours.
  • Step 2 0.7 g of E-2-methyl-3- [1- (1-te / f.butyloxycarbonyl-1-H-indol-5-yl] -1- (3,4,5-trimethoxy- phenyl) -propenone are dissolved in 15 ml of THF, 1.5 ml of methanol and 0.25 g of sodium methylate are then successively added and the mixture is then stirred for 18 hours at room temperature After concentration under reduced pressure, the reaction medium is taken up in 75 ml of ethyl acetate and 35 ml of water The organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure After purification by flash chromatography on gel of silica (70-230 mesh), eluting with a mixture of dichloromethane and diisopropyl ether (50/50 by volume), 505 mg of E-2-methyl-3- (1-H-indol-5) are obtained -yl) -1-
  • Step 3 To a solution of 1.4 g of E-2-methyl-3- (1-H-indol-5-yl) -1 - (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -propenone, obtained at step 2, in 40 ml of pyridine, cooled to 0 °, 360 mg of sodium hydride, 60% in oil, is slowly added. After stirring for 1 hour at 0 °, until gas evolution ceases, 960 mg of 2-bromoethoxy-terf.butyl-dimethylsilane is added and the mixture is brought to 60 ° for 2 hours. After adding 80 ml of water, the reaction medium is extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate.
  • Step 4 A solution of 1.5 g of E-2-methyl-3- [1- (2- fe ⁇ .butyldimethylsilyloxyethyl) indol-5-yl] -1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) - propenone in 50 ml of tetrahydrofuran is stirred for 48 hours at room temperature with 23.5 ml of a 1M solution of tetra N-butyl ammonium fluoride in tetrahydrofuran. After addition of 25 ml of water, the reaction medium is extracted 3 times with 5 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Step 1 In a 250 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 5 g of indole-5-carboxaldehyde are dissolved in 90 ml of DMF and 18 ml of DMSO, then the mixture is cooled to 0 ° C. 2.06 g of 60% sodium hydride in oil is then added in portions, then the mixture is stirred and allowed to return to ambient temperature until the evolution of gas is stopped. 8.6 g of (2-trimethylsilylethyl) oxymethyl chloride are then poured in dropwise, then the mixture is stirred for 20 hours at ambient temperature.
  • reaction medium is then poured onto a mixture of 300 ml of water and 100 g of crushed ice, then extracted 3 times with 150 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the brown oil obtained is purified by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 by volume), 9 g is then obtained 1- (2-trimethylsilyl-ethyl) oxymethyl-indole-5-carboxaldehyde, in the form of an orange oil used as it is in the next step.
  • Step 2 2.1 g of 1- (3-methoxy-4,5-methylenedioxy-phenyl) -propanone - which can be added to a 250 ml three-necked flask, topped with a Soxhlet filled with 3A molecular sieve prepared according to J. Org. Chem. 1981, 46 (14), 2969-71 - and 2.76 g of 1 - (2-trimethylsilylethyl) oxymethyl-indole-5-carboxaldehyde in 100 ml of ethanol containing 2 ml of piperidine and 1 ml of acid acetic, heating at reflux for 96 hours.
  • Step 3 In a 250 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 2 g of E-2-methyl-3- [1 - (2-trimethylsilyl-ethyl) oxymethyl-1 -H-indol-5-yl] are dissolved. -1 - (3-methoxy-4,5-methylenedioxy-phenyl) -propenone in 42 ml of THF, then 4.3 ml of a 1M solution of tetra N-butyl ammonium fluoride in THF is added and the mixture is brought at reflux for 20 hours. After concentration under reduced pressure, the reaction medium is taken up in 75 ml of ethyl acetate and 75 ml of water.
  • the organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the red oil obtained is purified by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 by volume), then by recrystallization from isopropanol , then 420 mg of pure E-2-methyl-3- (1-H-indol-5-yl) -1- (3-methoxy-4,5-methylene-dioxyphenyl) -propenone are obtained, in the form a beige solid with the following characteristics:
  • Step 4 Operating as in step 3 of Example 1, but from 671 mg of E-2-methyl-3- (1 -H-indol-5-yl) -1 - (3-methoxy -4.5-methylenedioxyphenyl) -propenone, obtained in Example 17, of 180 mg of sodium hydride at 60% in oil and of 479 mg of 2-bromoethoxy-fe / t.butyldimethylsilane in 20 ml of pyridine, after purification by flash chromatography on silica gel (70-230 mesh), 830 mg of E is eluted with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30/70 by volume) -2- methyl-3- [1- (2-te / f.butyldimethylsilyloxyethyl) indol-5-yl] -1- (3-methoxy-4,5-methylenedioxy-phenyl) -propenone, in the form of an oil yellow used as is
  • Step 5 By operating as in step 4 of Example 1, but starting from 830 mg of E-2-methyl-3- [1- (2-te .butyldimethylsilyloxyethyl) indol-5-yl] -1 - (3-methoxy-4,5-methylenedioxy-phenyl) -propenone in 25 ml of tetrahydrofuran and 13.5 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran for 20 hours, after purification by flash- chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50/50 by volume), then by recrystallization from isopropyl ether, 385 mg of E- 2- methyl-3- [1- (2-hydroxyethyl) indol-5-yl] -1- (3-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl)
  • Step 1 4.86 g of 1- (2,5-dimethoxyphenyl) -propanone and 6.13 g of 1- are successively added to a 500 ml three-necked flask, topped with a Soxhlet filled with 3A molecular sieve.
  • terf.butyloxycarbonyl-indole-5-carboxaldehyde - which can be prepared according to J. Org. Chem. 2002, 67 (17), 6256-59 - in 280 mL of ethanol containing 5 mL of piperidine and 2.53 mL of acetic acid, heating at reflux for 48 hours.
  • Step 3 By operating as in step 3 of Example 1, but starting with 1 g of E-2-methyl-3- (1-H-indol-5-yl) -1- (2,5 -dimethoxy-phenyl) -propenone, 280 mg of 60% sodium hydride in oil and 750 mg of 2-bromoethoxy / ibutyl-dimethylsilane in 30 ml of pyridine, obtained after flash purification chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30/70 by volume), 1.45 g of E-2-methyl-3- [1 - (2-te / f.butydimethylsilyloxyethyl) indol-5-yl] -1- (2,5-dimethoxyphenyl) -propenone, in the form of a brown oil used as it is in the next step.
  • Step 4 By operating as in step 4 of Example 1, but starting with 1.45 g of E-2-methyl-3- [1- (2-tert.butydimethylsilyloxyethyl) indol-5-yl] -1- (2,5-dimethoxy-phenyl) -propenone in 45 ml of tetrahydrofuran and 25 ml of a 1M solution of tetra N-butyl ammonium fluoride in tetrahydrofuran for 20 hours, after purification by flash- chromatography on silica gel (70-230 mesh), eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (30/70 by volume), then by recrystallization from isopropanol, 610 mg of E-2-methyl- 3- [1- (2-hydroxyethyl) indol-5-yl] -1- (2,5-dimethoxy-phenyl) -propenone, in the form of yellow crystal

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Abstract

1-Aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-èn-1-ones, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne notamment de nouvelles 1-aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-èn-1-ones substituées ayant une activité thérapeutique, utilisables en particulier en oncologie.

Description

1-ARYL-3-(INDOL-5-YL)-PROP-2-EN-1-ONES, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouvelles 1-aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-èn-1-ones, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouvelles 1-aryl-3-(indol-5-yl)- prop-2-èn-1-ones spécifiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les 1-aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-èn-1-ones représentent une sous-classe de la famille des chalcones, dans laquelle un noyau phényle a été remplacé par un indole. D'une manière générale, les chalcones sont largement décrites dans la littérature depuis plus d'un siècle. Cependant, bien que plusieurs centaines de publications traitent d'applications thérapeutiques des chalcones, peu d'entre elles évoquent leur utilisation en oncologie.
On peut citer parmi les documents décrivant l'utilisation des chalcones en oncologie les brevets et publications suivants :
- WO 01/72980, divulgue des chalcones substituées présentant une activité anticancéreuse et anti-inflammatoire.
- WO 99/22728, revendique notamment, et de manière générique, des chalcones substituées, pour inhiber l'activité 5α-réductase vis-à-vis d'hormones stéroïdiennes, en vue du traitement de pathologies telles que l'alopécie, la calvitie, l'obésité, des maladies de la peau, le cancer de la prostate, le cancer du sein.
- WO 99/00114, revendique l'utilisation de chalcones dont la chaîne prop-2- èn-1-one peut être saturée ou non.
- WO 98/58913, présente des chalcones dérivées de 1-(2-hydroxyphényl),3- aryl-prop-2-èn-1-one ayant une activité antiproliférative. - EP 288794-B1 , revendique l'utilisation en oncologie de 1-(aryl),3-(4-X- phényl)-prop-2-èn-1-ones où X représente un substituant NR2 ou NHCOR, avec R=alkyle.
- WO 91/17749, revendique une méthode de traitement du cancer utilisant notamment des chalcones. Ces chalcones sont décrites et revendiquées de manière très générale.
- Michael L. Edwards et ai, article paru dans J. Med. Chem. 1990, vol. 33, pp 1948-1954, présentent des chalcones utilisables comme agents antimitotiques. Des chalcones sont présentées et testées in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses.
- Sylvie Ducki et al., article paru dans Bioorg. Med. Chem. Letters 1988, vol. 8, pp 1051-1056, présentent des chalcones ayant une activité antimitotique. Leur étude est basée sur les travaux de Michael L. Edwards et al., cités précédemment. Les auteurs observent que le remplacement d'un substituant 4-N,N-diméthylamino par des substituants 4-méthoxy et 3-hydroxy améliore considérablement l'activité antimitotique, notamment vis-à-vis de cellules K562.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits présentant le motif 1-aryl-3-(indol-5-yl)-prop-2-èn-1-ones présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante.
De plus, ces produits induisent de la nécrose in vivo de façon très importante, ce qui est un résultat très favorable en vue développement ultérieur de médicaments efficaces pour le traitement de cancers. Ensuite, il a été observé qu'avec les produits de l'invention, la nécrose de la tumeur survient dans les minutes qui suivent l'injection du produit testé, et que le cœur de la tumeur est totalement détruit en moins d'une journée, sans effet apparent sur les cellules saines voisines. Ces produits pourraient dès lors être utiles pour traiter des patients souffrant de tumeurs inopérables, c'est-à-dire dont l'ablation par voie chirurgicale présente un risque très important (i) pour la survie immédiate du patient, ou (ii) pour les conséquences possibles sur sa qualité de vie (invalidation). Enfin, les produits de l'invention, sont généralement rapidement métabolisés par l'organisme, ce qui limite leur effet à long terme. Un autre problème qui s'est posé consistait à obtenir des produits présentant tous les avantages précédemment décrits sans les inconvénients fréquemment rencontrés lors de l'étude de produits de la famille des chalcones. Ces inconvénients sont (i) les problèmes de toxicité cardiaque, évaluables en particulier en mesurant l'inhibition de récepteurs Herg, (ii) enfin, et dans une moindre mesure, les problèmes de mutagenicite, évaluables en particulier dans le test d'Ames.
Il convient de noter que, jusqu'à présent, la demanderesse a effectué un effort important de recherche dans le domaine susmentionné et qu'à sa connaissance, elle n'a pu identifier que deux très petites familles de produits répondant simultanément à tous ces critères.
Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
dans laquelle : a) Y est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, méthyle, b) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par :
c) R représente :
-CH2-CH2-OH. Les produits selon l'invention incluent les isomères. Parmi les isomères, les isomères Z et les isomères E font partie de l'invention. Les isomères E sont préférés.
De préférence Y est CH3.
Enfin, au sein de cette famille, deux produits se distinguent par leurs qualités remarquables, notamment en raison de leurs avantages additionnels vis-à-vis de problèmes de solubilité, qui sont résolus habituellement et de manière insatisfaisante par la préparation de prodrogues ou de formulations galéniques pouvant induire des effets secondaires importants.
Ces deux produits sont :
- la E-2-méthyl-3-[1 -(2-hydroxyéthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone :
- la E-2-méthyl-3-[1 -(2-hydroxyéthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone :
Les produits selon l'invention sont avantageusement valorisés par leur préparation sous la forme d'une composition pharmaceutique, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'adminisitration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer : • les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine « les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acide folinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
II est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire. Plus particulièrement, les produits de la présente invention seront utilisés dans leur première application thérapeutique pour inhiber la croissance des cellules cancéreuses et en même temps la destruction des vaisseaux existants. L'inhibition de la vascularisation est déterminée par un test de détachement cellulaire tel que décrit ci-après.
Test permettant de déterminer l'inhibition de la vascularisation
Un test de détermination du détachement des cellules endothéliales a été établi afin de sélectionner les produits sur la base de leur activité «in vitro». Ce test de détermination du détachement des cellules endothéliales est caractérisé en ce que les cellules endothéliales, ensemencées dans des plaques dont le fond est recouvert d'un agent liant choisi de préférence parmi la gélatine, la fibronectine ou la vitronectine, après culture, sont additionnées par un milieu contenant le composé à tester, puis les cellules sont marquées avec une substance fluorescente, les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage et la fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre.
Ce test consiste à mesurer le détachement des cellules endothéliales cultivées sur des substrats à base d'un agent liant choisi de préférence parmi la fibronectine, la vitronectine ou la gélatine. De préférence un jour après l'ensemencement des cellules en plaques contenant par exemple 96 puits, le milieu de culture est remplacé par un milieu contenant le composé à tester en absence de sérum. On prépare six fois la même préparation à trois concentrations différentes (0.1 , 0.3 et 0.6 μM) et six fois le contrôle sans adjonction de produit antivasculaire. Après deux heures de traitement avec la substance à tester, les cellules sont marquées avec la calcéine-AM (1.6 μg/ml) dans du milieu de culture supplémenté avec 0.1 % de BSA. Les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage avec le milieu de culture contenant 0.1 % de sérum albumine bovine ; on ajoute 100 μl de milieu à chaque puits. La fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre. Les données obtenues sont exprimées par rapport au témoin (cellules non traitées).
L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante. Les cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau fœtal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 μg/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotericine 50 ng/ml, gentamicine 50 μg/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar) pré-coatées avec de la fibronectine (10 μg/ml) ou de la vitronectine (1 μg/ml) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0,3 et 1 μM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 μg/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGM- MV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA; 100 μl de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits est comptée à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré comme significatif.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline. Une inhibition de la tubuline pourra être effectuée in-vitro. Un exemple de méthode d'inhibition de la tubuline in-vitro est décrit ci-après.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à 4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 μM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1mM GTP et 6mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 μM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La CI5o est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Cl50 est inférieure ou égale à 3 μM.
Evaluation de l'inhibition de prolifération de cellules tumorales HeLa ou de cellules endothéliales HDMEC :
On évalue la prolifération des cellules HeLa ou HDMEC en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HeLa (cellules épithéliales tumorale d'origine humaine) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fœtal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 μCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 μM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La Cl50 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Cl50 est inférieure à 1 μM est cytotoxique
Evaluation de la nécrose tumorale in vivo
Des souris sont élevées soit par IFFA-CREDO (Domaine des Oncins, 69210 L'ArbresIe, France) à partir d'une race obtenue par Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA, ou bien par Charles River France (76410 St Aubin lès Elbeuf, France) à partir d'une race obtenue par Charles River, USA. Les souris pèsent initialement plus de 18 g au début de l'essai. Elles ont un accès libre à la nourriture (UAR référence 113, Villemoisson, 91160 Epinay sur Orge, France) et à l'eau.
Les tumeurs utilisées sont actuellement transplantées dans nos laboratories. Toutes ces tumeurs sont au Frederick Cancer Research Facility (Frederick, MD, USA) au dépôt de tumeurs congelées du National Cancer Institute (NCI), ou à l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).
Les techniques de transplantation de tumeur, la chimiothérapie et l'analyse de données, ont été présentées en détail (Corbett ét al., 1982a; Corbett ét al., 1982b).
Pour résumer, les animaux nécessaires pour une expérience sont rassemblés et implantés bilatéralement au jour 0 (zéro). La croissance des tumeurs solides se développe librement jusqu'à la taille désirée. Les souris sont alors traitées par injection intraveineuse d'un composé test en solution.
L'échantillonage de tumeurs s'effectue habituellement (mais pas nécessairement) 24 heures après le traitement.
Les souris sont tuées par dislocation cérébrale. Les tumeurs implantées, ainsi que la peau les recouvrant et les tissus à proximité sont collectés et conservés dans du formaldéhyde 10 % (v/v) (Carlo Erba, Val de Reuil, France).
Les échantillons sont ensuite traités, sectionnés, colorés avec de l'hematoxyline, de l'eosine et du jaune safran, puis sont examinés macroscopiquement. La nécrose tumorale (nécrose ± dégénération) est évaluée microscopiquement en utilisant une échelle d'importance de 0 à 5 :
0 = absence de nécrose ;
1 = minimale, <5% ;
2 = faible, 5-25% ;
3 = modérée, 25-50% ; = prononcée, 50-75% ; 5 = importante, >75%).
Les valeurs assignées à la nécrose tumorale 24 heures après administration du composé testé correspondent uniquement à une nécrose dépendant du produit pouvant être différenciée avec certitude de n'importe quelle nécrose existante provenant de l'expérience.
La nécrose due à l'expérience a été évaluée sur un contrôle non traité.
Le modèle de tumeur est un adénocarcinome murin C51. Cette tumeur du colon est un adénome colique muqueux de grade III. Celle-ci est maintenue par des passages subcutanés en série tous les 18 jours dans des souris femelles BALB/c. Les expériences ont été conduites dans des souris femelles BALB/c.
Résultats
Dans les conditions telles que décrites, les résultats suivants ont été obtenus pour l'exemple décrit ci-après : - Exemple 2 : dose sélectionnée : 35 mg/kg - Nécrose de grade 5
Références
CORBETT, T.H., LEOPOLD, W.R., DYKES, D.J., ROBERTS, B.J., GRISWOLD, D.P., Jr. and SCHABEL, F.M., Jr., Toxicity and anticancer activity of a new triazine antifolate (NSC 127755). Cancer Res., 1982a, 42, 1707-1715.
CORBETT, T.H., ROBERTS, B.J., TRADER, M.W., LASTER, W.R., Jr., GRISWOLD, D.P., Jr. and SCHABEL F.M., Jr., Response of transplantable tumors of mice to anthracenedione derivatives alone and in combination with clinically useful agents. Cancer Treat. Rep., 1982b, 66, 1187-1200.
Définitions
« Halogène » est un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I. Les chalcones de formule générale (I),
dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, Y est différent d'un atome d'halogène et R est un groupe protecteur de la fonction NH de l'indole, peuvent être préparées par couplage entre une cétone aromatique de formule générale (II), dans laquelle Y est différent d'un atome d'halogène, et un aldéhyde aromatique de formule générale (III), dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1990, 33, 1948, selon le schéma (I) :
Schéma (I)
On opère généralement dans un appareil de type Soxhlet au reflux d'un alcool, tel que l'éthanol en présence de pipéridine, d'acide acétique et de tamis moléculaire. Il est entendu que le couplage entre la cétone de formule générale (II) et l'aldéhyde de formule générale (III) peut être effectué avec un groupe protecteur tel que triméthylsilyle, triéthylsilyle ou te/f-butyl-diméthylsilyle. Le couplage et le clivage du groupement protecteur de la fonction NH de l'indole peuvent être effectués dans les conditions décrites dans Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley éditeur). Les aldéhydes aromatiques de formule générale (III) sont soit commerciaux soit précédemment décrits dans la littérature.
Les cétones aromatiques de formule générale (II) sont décrites dans la littérature et généralement préparées à partir des aldéhydes aromatiques correspondants qui sont commerciaux. Lorsque Y représente un radical méthyle, on opère avantageusement en faisant réagir l'aldéhyde avec un réactif organométallique convenablement choisi puis en oxydant l'alcool benzylique ainsi obtenu dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 1990, 33, 1948.
Les chalcones de formule générale (I),
dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, R est un substituant non substituable dans les conditions d'échange d'halogène et Y représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore, peuvent être préparées par addition d'halogène puis déshydrohalogénation d'une chalcone dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène selon le schéma (II). Il est particulièrement avantageux d'opérer cette séquence d'addition- élimination sur une forme protégée de l'azote indolique, par exemple par un triméthylsilyle, triéthylsilyle, terf-butyl-diméthylsilyle, ou tert-butyloxycarbonyle, puis de déprotéger. Dans la mesure où Y est le fluor, il est déconseillé d'utiliser des groupes protecteurs silylés, comme cela est connu de l'homme du métier.
Schéma (II)
L'addition d'halogène, de préférence brome ou chlore, s'effectue généralement dans un solvant comme le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone à une température comprise entre 0 et 50°C. La déshydrohalogénation est généralement effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base organique ou minérale, comme la triéthylamine ou la soude ou le carbonate de potassium à une température comprise entre 0°C et le reflux du milieu réactionnel. Cette déhydrohalogénation peut conduire simultanément à la déprotectioπ au moins partielle de l'azote indolique, en fonction du groupe protecteur utilisé, particulièrement lorsqu'il s 'agit d'un radical terf.butyloxycarbonyl.
Les chalcones de formule générale (I),
dans laquelle Ar, R et Y sont conformes à l'invention peuvent être préparées par alkylation d'une chalcone de formule générale (I) dans laquelle le substituant R est un atome d'hydrogène. Cette réaction est conduite en deux étapes. Dans une première étape, après activation de l'azote indolique sous forme d'un sel de métal alcalin, par exemple à l'aide d'un hydrure alcalin tel que NaH, LiH ou KH, on fait réagir un halogénure d'alkyle tel que le 2- bromoéthoxy-tertiobutyl-diméthylsilane pour former un produit de formule générale (I) dans laquelle R 2-fe/f.butyldiméthylsilyloxy-éthyle. Une deuxième étape consiste à cliver le groupe protecteur triméthylsilyle à l'aide d'un fluorure alcalin tel que le fluorure de tétra N-butyle ammonium pour conduire à la formation d'un produit selon l'invention dans lequel R est -CH2CH2OH.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1 : E-2-Méthyl-3-[1 -(2-hydroxyéthyl)-indol-5-yl]-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone
Etape 1 : Dans un tricol de 25 mL, surmonté d'un Soxhlet rempli de tamis moléculaire 3A, sont successivement ajoutés 2,24 g de 1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propanone, qui peut être préparée selon Biorg. Med. Chem. 1998, 8(9), 1051 , et 2,76 g de 1-tert.butyloxycarbonyl-indole-5-carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6256-59 - dans 100 mL d'éthanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris par 100 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient 2,2 g de E-2-méthyl-3-[1-(1-terf.butyloxycarbonyl-1-H-indol-5-yl]-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile jaune pâle utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : 0,7 g de E-2-méthyl-3-[1-(1-te/f.butyloxycarbonyl-1-H-indol-5-yl]-1- (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone sont dissous dans 15 ml de THF. On ajoute alors successivement 1,5 ml de méthanol, 0,25 g de méthylate de sodium, puis on agite 18 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris par 75 ml d'acétate d'éthyle et 35 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'oxyde de diisopropyle (50/50 en volumes), on obtient 505 mg de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1- (3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 351. - analyse élémentaire : % C = 71 , 26; %H = 6,54; % N = 3,72.
Etape 3 : A une solution de 1,4 g de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1 -(3,4,5- triméthoxy-phényl)-propènone, obtenue à l'étape 2, dans 40 ml de pyridine, refroidie à 0°, on ajoute lentement 360 mg d'hydrure de sodium, à 60% dans l'huile. Après agitation pendant 1 heure à 0°, jusqu'à cessation du dégagement gazeux, on ajoute 960 mg de 2-bromoéthoxy-terf.butyl- diméthylsilane et on porte à 60° pendant 2 heures. Après addition de 80 ml d'eau, le milieu réactionnel est extrait 3 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu huileux brun obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'oxyde de diisopropyle (50/50 en volumes). On obtient ainsi 1 ,5 g de E-2-méthyl-3-[1-(2- ten*.butyldimethylsilyloxyéthyl)indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone, sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 4 Une solution de 1 ,5 g de E-2-méthyl-3-[1-(2- fe τ.butyldimethylsilyloxyéthyl)indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)- propènone dans 50 ml de tétrahydrofurane est agité 48 heures à température ambiante avec 23,5 ml d'une solution 1M de fluorure de tétra N-butyle ammonium dans le tétrahydrofurane. Après addition de 25 ml d'eau, le milieu réactionnel est extrait 3 fois par 5 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu orangé est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), puis par cristallisation dans l'isopropanol. On obtient ainsi 750 mg de E-2-méthyl-3-[1- (2-hydroxyéthyl)indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-propènone, sous forme de cristaux beiges dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (El) : m/z = 395.
- analyse élémentaire : % C = -69,72 %H = 6,25; % N = 3,53.
- point de fusion (Kofler) = 119°C.
Exemple 2 : E-2-Méthyl-3-[1-(2-hydroxyéthyl)-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy- 4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone
Etape 1 : Dans un tricol de 250 ml sous atmosphère d'argon, on dissout 5 g d'indole-5-carboxaldéhyde dans 90 ml de DMF et 18 ml de DMSO, puis on refroidit à 0°C. On ajoute alors, par portions, 2,06 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, puis on agite en laissant revenir à température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On coule ensuite, goutte à goutte, 8,6 g de chlorure de (2-triméthylsilyléthyl)oxyméthyle, puis on agite 20 heures à l'ambiante. Le milieu réactionnel est alors coulé sur un mélange de 300 ml d'eau et 100 g de glace pilée, puis extrait 3 fois par 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient alors 9 g 1-(2-triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyl-indole-5-carboxaldéhyde, sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 250 mL, surmonté d'un Soxhlet rempli de tamis moléculaire 3A, sont successivement ajoutés 2,1 g de 1-(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propanone - qui peut être préparée selon J. Org. Chem. 1981, 46(14), 2969-71 - et 2,76 g de 1 -(2-triméthylsilyl- éthyl)oxyméthyl-indole-5-carboxaldéhyde dans 100 mL d'éthanol contenant 2 mL de pipéridine et 1 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 96 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris par 100 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, on obtient 2 g de E-2-méthyl-3-[1-(2-triméthylsilyl- éthyl)oxyméthyl-1-H-indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy-phényl)- propènone pure, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 90°C
Etape 3 : Dans un tricol de 250 ml sous atmosphère d'argon, on dissout 2 g de E-2-méthyl-3-[1 -(2-triméthylsilyl-éthyl)oxyméthyl-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone dans 42 ml de THF, puis on ajoute 4,3 ml d'une solution 1M de fluorure de tétra N-butyle ammonium dans le THF et on porte au reflux pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris par 75 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. L'huile rouge obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), puis par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient alors 420 mg de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(3-méthoxy-4,5-méthylène-dioxy- phényl)-propènone pure, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 140°C
Etape 4 : En opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 1 , mais à partir de 671 mg de E-2-méthyl-3-(1 -H-indol-5-yl)-1 -(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy- phényl)-propènone, obtenue à l'exemple 17, de 180 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 479 mg de 2-bromoéthoxy-fe/t.butyldiméthylsilane dans 20 ml de pyridine, on obtient, après purification par flash- chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes), 830 mg de E-2- méthyl-3-[1-(2-te/f.butyldimethylsilyloxyéthyl)indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5- méthylènedioxy-phényl)-propènone, sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 5 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 1 , mais à partir de 830 mg de E-2-méthyl-3-[1-(2-te .butyldimethylsilyloxyéthyl)indol-5-yl]-1-(3- méthoxy-4,5-méthylènedioxy-phényl)-propènone dans 25 ml de tétrahydrofurane et 13,5 ml d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane pendant 20 heures, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes), puis par recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, 385 mg de E-2- méthyl-3-[1-(2-hydroxyéthyl)indol-5-yl]-1-(3-méthoxy-4,5-méthylènedioxy- phényl)-propènone, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (El) : m/z = 379
- analyse élémentaire : % C = -69,84 %H = 6,50; % N = 3,62.
- point de fusion (Kofler) = 83°C.
Exemple 3 : E-2-Méthyl-3-[1 -(2-hydroxyéthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(2,5- diméthoxy-phényl)-propènone
Etape 1 : Dans un tricol de 500 mL, surmonté d'un Soxhlet rempli de tamis moléculaire 3A, sont successivement ajoutés 4,86 g de 1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propanone et 6,13 g de 1-terf.butyloxycarbonyl-indole-5- carboxaldéhyde - qui peut être préparé selon J. Org. Chem. 2002, 67(17), 6256-59 - dans 280 mL d'éthanol contenant 5 mL de pipéridine et 2,53 mL d'acide acétique, en chauffant au reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris par 100 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 2,3 g de E-2-méthyl-3-[1-(1-te f.butyloxycarbonyl-1-H- indol-5-yl]-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 2 : 2,3 g de E-2-méthyl-3-[1-(1-terf.butyloxycarbonyl-1-H-indol-5-yl]-1- (2,5-diméthoxy-phényl)-propènone sont dissous dans 57 ml de tétrahydrofurane. On ajoute alors successivement 5,7 ml de méthanol et 0,73 g de méthylate de sodium, puis on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris par 75 ml d'acétate d'éthyle et 35 ml d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes), on obtient 1 ,5 g de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènone pure, sous forme d'une pâte jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (El) : m/z = 321.
- point de fusion (Kofler) = 52-55°C.
Etape 3 : En opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 1 , mais à partir de 1 g de E-2-méthyl-3-(1-H-indol-5-yl)-1-(2,5-diméthoxy-phényl)-propènone, de 280 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 750 mg de 2-bromoéthoxy- te/ibutyl-diméthylsilane dans 30 ml de pyridine, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes), 1 ,45 g de E-2-méthyl-3-[1-(2-te/f.butydimethylsilyloxyéthyl)indol-5-yl]-1-(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone, sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 4 : En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 1 , mais à partir de 1 ,45 g de E-2-méthyl-3-[1-(2-tert.butydimethylsilyloxyéthyl)indol-5-yl]-1-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènone dans 45 ml de tétrahydrofurane et 25 ml d'une solution 1M de fluorure de tétra N-butyle ammonium dans le tétrahydrofurane pendant 20 heures, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes), puis par recristallisation dans l'isopropanol, 610 mg de E-2-méthyl-3-[1-(2-hydroxyéthyl)indol-5-yl]-1-(2,5- diméthoxy-phényl)-propènone, sous forme de cristaux jaunes dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (El) : m/z = 365
- point de fusion (Kofler) = 112°C.
RESULTATS BIOLOGIQUES
nd : non déterminé

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (I) suivante :
dans laquelle : a) Y est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, méthyle, b) Ar est sélectionné dans le groupe constitué par :
c) R est -CH2-CH2-OH;
et ses isomères.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Y est CH3.
3. E-2-Méthyl-3-[1-(2-hydroxyéthyl)-1-H-indol-5-yl]-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone :
4. E-2-Méthyl-3-[1 -(2-hydroxyéthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(2,5-diméthoxy- phényl)-propènone :
5. E-2-Méthyl-3-[1 -(2-hydroxyéthyl)-1 -H-indol-5-yl]-1 -(3,4,5-triméthoxy- phényl)-propènone :
6. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
8. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour favoriser le détachement de cellules endothéliales formant la paroi des vaisseaux alimentant une tumeur.
9. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour favoriser une nécrose tumorale.
10. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
11. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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