EP1583773A1 - Polypeptides f' du virus de l'hepatite c, epitopes et leurs applications diagnostiques et therapeutiques - Google Patents

Polypeptides f' du virus de l'hepatite c, epitopes et leurs applications diagnostiques et therapeutiques

Info

Publication number
EP1583773A1
EP1583773A1 EP03815703A EP03815703A EP1583773A1 EP 1583773 A1 EP1583773 A1 EP 1583773A1 EP 03815703 A EP03815703 A EP 03815703A EP 03815703 A EP03815703 A EP 03815703A EP 1583773 A1 EP1583773 A1 EP 1583773A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
sequence seq
polypeptide
seq
corresponds
xio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03815703A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christine Bain
Geneviève INCHAUSPE
Jean-Pierre Lavergne
Peggy Parroche
François PENIN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Transgene SA
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Biomerieux SA
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biomerieux SA, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Claude Bernard Lyon 1 filed Critical Biomerieux SA
Publication of EP1583773A1 publication Critical patent/EP1583773A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Definitions

  • the present invention relates to a new polypeptide of the hepatitis C virus, resulting from a shift in reading phases, useful in particular in the prophylactic and therapeutic vaccination directed against this virus.
  • Hepatitis C is the main cause of hepatitis acquired through transfusion. Hepatitis C can also be transmitted by other percutaneous routes, for example by injecting drugs intravenously. The risk of contamination of health professionals is also not negligible. Hepatitis C is distinguished from other forms of liver disease associated with viruses, such as hepatitis A, B or D. Hepatitis C virus infections
  • HCV HCV
  • liver diseases such as hepatitis, cirrhosis and carcinoma in a large number of cases (5 to 20%).
  • HCV Hepatotropic vira isolated using molecular biology techniques. The viral genome sequences were cloned before the viral particle was viewed.
  • HCV belongs to a new genus in the family of Flaviviridae, the hepaciviruses. It is a positive single-stranded RNA virus, 9.5 kb, which replicates with a copy of complementary RNA and whose translation product is a polyprotein precursor of approximately 3,000 amino acids.
  • the 5 'end of the HCV genome corresponds to an untranslated region adjacent to the genes that code for structural proteins, the core protein of the nucleocapsid, the two envelope glycoproteins, E1 and E2, and a small protein called p7.
  • the 5 'untranslated region and the core gene are relatively well conserved in the various genotypes.
  • the envelope proteins E1 and E2 are encoded by regions that are more variable from one isolate to another.
  • the p7 protein is an extremely hydrophobic protein which would constitute an ion channel.
  • the 3 'end of the NHC genome contains the genes which code for non-structural proteins ( ⁇ S2, NS3, NS4, NS5) and for a 3' non-coding region with a well-conserved domain (Major ME, Feinstone SM, Hepatology, June 1997, 25 (6): 1527-1538).
  • the most effective therapy for the treatment of hepatitis C combines pegylated interferon and ribavirin (Manns MP et al., The Lancet, September 22, 2001, Vol. 358, 958-965). While this therapy is particularly effective in the case of patients infected with viral strains belonging to genotypes 2 and 3, it still has only a limited effect on genotypes la, lb and 4 (Manns MP, supra). Less than 50% of treated patients become “long-term responders”.
  • Vaccines based on the use of peptides generally aim to induce immune responses mediated by T-CD4 + and / or T-CD8 + lymphocytes.
  • MHC major histocompatibility complex
  • HLA major histocompatibility complex
  • Class I molecules are expressed on almost all nucleated cells and are capable of presenting epitopes or peptides to CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTL).
  • Class II molecules are capable of presenting epitopes to CD4 + T cells, but their expression is restricted to antigen presenting cells.
  • Patent application WO99 / 63941 describes a new protein of the hepatitis C virus, of 196 amino acids, which is not encoded by a conventional open reading frame of the NHC virus. In fact, this protein is an alternative protein to the core protein of the virus having a reading phase shift in the +1 or +2 position.
  • This application also describes two peptides of 13 amino acids derived from this new protein, which contain B epitopes and are therefore useful in particular for the production of antibodies for diagnosis. No cell-mediated response is shown in this document.
  • F 'polypeptide As this polypeptide is a fragment of the F protein, it has been called the F 'polypeptide.
  • the subject of the present invention is a polypeptide F ′ inducing an immune response against the hepatitis C virus, characterized in that it consists of 99 amino acids located between positions 43 and 141 of the polyprotein of the hepatitis C virus. hepatitis C.
  • positions 43 and 141 of the hepatitis C virus polyprotein we mean positions 43 to 141 of the polyprotein encoded with an offset of +1 on the reading phase, as indicated above for the Protein F. This nomenclature will be used below for the positions relative to the polyprotein of the virus.
  • T epitopes at least partially included in this protein F ', located in positions 40-48, 43-51, 50-58 and 73-81 of the NHC polyprotein, which induce an immune response, the nucleotide sequences coding for said proteins and said epitopes, the vectors including these nucleotide sequences, as well as the microorganisms or host cells cotransformed by these vectors.
  • the F 'polypeptides, as well as the epitopes of the invention are capable of unexpectedly inducing a cell-mediated response in patients seropositive for NHC and in particular the secretion of interleukin 10 (IL10), with or without production of gamma interferon.
  • IL10 interleukin 10
  • the F 'polypeptides and epitopes were obtained from the consensus genotype Ib sequence of Shimotono (EMBL D89872).
  • the F 'polypeptides have 99 amino acids, located in positions 43 and 141 of the hepatitis C virus polyprotein.
  • polypeptide or epitope will of course be understood to mean the polypeptides and epitopes having the native amino acid sequences, originating from any strain and isolate of NHC, as defined in the sequence listing, as well as their analogs, muteins and counterparts.
  • the epitopes are peptides having about 8 to 15 amino acids and the polypeptides are peptides of larger size, so that will be used in Definitions below interchangeably the term "peptide" to designate an epitope or a polypeptide.
  • analogs or “muteins” of a peptide is meant the biologically active derivatives of the reference molecules which exhibit the desired activity, namely the ability to stimulate a cell-mediated immune response as defined above.
  • analog refers to compounds having a sequence and a native polypeptide structure having one or more additions, substitutions (generally conservative in terms of nature) and / or deletions of amino acid, compared to the native molecule, as long as the modifications do not destroy the immunogenic activity.
  • mutein is meant peptides having one or more elements imitating the peptide ("peptoids"), such as those described in PCT patent application O91 / 04282.
  • the analog or mutein have at least the same immunoactivity as the native molecule.
  • amino acids are generally divided into 4 families, namely (1) acid amino acids such as aspartate and glutamate, (2) basic amino acids such as lysine, arginine and histidine, (3) non-polar amino acids such as alanine, leucine, isoleucine, praline, phenylalanine, methionine and tryptophan and (4) polar non-charged amino acids such as glycine, asparagine , glutamine, cysteine, serine, threonine and tyrosine.
  • acid amino acids such as aspartate and glutamate
  • basic amino acids such as lysine, arginine and histidine
  • non-polar amino acids such as alanine, leucine, isoleucine, praline, phenylalanine, methionine and tryptophan
  • polar non-charged amino acids such as glycine, asparagine , glutamine, cysteine, serine, threonine and ty
  • Phenylalanine, tryptophan and tyrosine are sometimes classified as aromatic amino acids.
  • an isolated replacement of leucine with isoleucine or valine, an aspartate with glutamate, threonine with a serine, or a similar conservative replacement of a amino acid by another amino acid having a structural relationship will not have a major effect on biological activity.
  • a person skilled in the art will easily determine the regions of the peptide molecule of interest which can tolerate a change by reference to the Hopp / Woods and Kyte-Doolite studs, well known in the art.
  • homology is meant the percentage of identity between two peptide molecules.
  • Two amino acid sequences are “substantially homologous” to each other when the sequences have at least 60%, preferably at least 75%, more preferably at least 80-85%, more preferably at least at least 90% and more preferably at least 95-98% or more of sequence identity over a defined length of the peptide molecules.
  • identity refers to an exact amino acid by amino acid match of two peptide sequences. Percent identity can be determined by direct comparison of the sequence information between two molecules by aligning the sequences, counting the exact number of mismatches between the two aligned sequences, dividing by the length of the shortest sequence and multiplying the result by 100. The percentage of identity can also be determined using computer programs such as ALIGN, Dayhoff, MO in Atlas of Protein Sequence and Structure MO Dayhoff ed., 1981, 5 Suppl. , 3: 482-489.
  • the F 'polypeptides are derived from the genotype lb of the HCV and have the following sequence SEQ ID No. 1:
  • Xi is G, D, E, V or S
  • X 2 is A or V
  • X 3 is R, H or Q
  • X 4 is L, R, P, S or G
  • X 5 is G or E
  • X 6 is R, L or H
  • X 7 is L or P
  • X 8 is V
  • E or A X 9 is E, V, D or G
  • X 10 is G or D
  • Xu D or V
  • X 12 is N or S
  • X ⁇ 3 is S or F
  • X 14 is P or Q
  • X 15 is L, H, R, F, P or C
  • X 16 is A, V or I
  • X 17 is G, S, D, N, I or V
  • X ⁇ 8 is A, V or E, X i9
  • the F ′ polypeptide is chosen from the following polypeptides:
  • X3 2 is H
  • X 33 is A
  • X 34 is A
  • X 3 5 is L
  • X 36 is V
  • X 3 7 is P
  • X 38 is L
  • X 3 9 is G
  • X 40 is V
  • -X 41 is R
  • -4 2 is V
  • X 43 is I
  • X4 4 is R
  • X4 5 is I
  • X 46 is P
  • X 4 7 is S
  • -4 8 is H
  • - ⁇ is A
  • X 50 is A
  • X5 1 is S
  • X 52 is T
  • X 53 is T
  • X 5 is F
  • X 28 is A
  • X 29 is W
  • X 30 is G
  • X 31 is Q
  • X3 2 is H
  • X3 3 is E
  • X 34 is A
  • X 35 is L
  • X 3 5 is V
  • X 37 is P
  • X 38 is L
  • X 39 is G
  • X 40 is V
  • X 41 is R
  • 42 is V
  • X 43 is I
  • X 44 R
  • X 45 is I
  • 46 is P
  • X 47 is S
  • 48 is H
  • X 49 is A
  • X 50 is A
  • X5 1 is S
  • X 52 is T
  • X 53 is T
  • X 5 4 is F
  • X 9 is E
  • X 10 is G
  • X n is D
  • X n is N
  • X 13 is S
  • X 14 is P
  • X15 is L
  • X 16 is A
  • X1 7 is G
  • Xis is A
  • X î9 is P
  • X 20 is L
  • X 2 ⁇ is P
  • X 22 is T
  • X 23 is L
  • X 2 is P
  • X 25 is M
  • X 26 is A
  • X 27 is M
  • X 28 is A
  • X 29 is W
  • X30 is G
  • X31 is Q
  • X 2 is H
  • X 33 is A
  • X 3 4 is A
  • X 35 is L
  • X 36 is V
  • X 37 is P
  • X 38 is M
  • X3 9 is G
  • X40 is V
  • X41 is R
  • X 4 .
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X 12 is N, X1 3 is S, X 14 is P, X1 5 is F, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is G, X ⁇ 8 is A, X 19 is P, X 20 is L, X 2 ⁇ is P, X 2 2 is T, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is T, X 26 is A , X 27 is M, X 28 is A, X 29 is W, X30 is G, X31 is Q, X 32 is H, X33 is A, X 34 is A, X 35 is L, X 36 is V, X 3 7 is P, X 38 is R, X39 is G, X40 is V, Xu is R, X 42 is V, X 43 is T, X44 is R, X 4 5 is I, X 6 is P, XAI is S, - ts is H,
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X 12 is N, X1 3 is S, X 1 4 is P, X 15 is F, Xi 6 is A, X17 is G, X ⁇ 8 is A, X 19 is P, X2 0 is L, X 2 1 is P, X 22 is T, X2 3 is L, X24 is P, X 25 is M, X 26 is A, X 27 is T, X 28 is V, X2 9 is W, X 30 is G, X 3 1 is Q, X 32 is H, X 33 is V, X 3 4 is A, X 3 5 is L, X 36 is I, X 3 7 is P, X 38 is R, X 39 is G, X4 0 is V, X 41 is R, X4 2 is V, X4 3 is I, X 44 is R, X4 5 is I, X 46 is P, X 47 is L,
  • X 9 is E, Xio is A, X ⁇ is D, X 12 is N, X 13 is S, X ⁇ 4 is P, X 15 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is V, X ⁇ 8 is E, X 19 is P, X 20 is L, X 21 is P, X 22 is T, X2 3 is L, X 2 is P, X 25 is M, X 26 is A, X 27 is T, X 28 is V, X 29 is W, X30 is G, X3 1 is L, X 32 is H, X33 is E, X 34 is A, X 35 is P, X 36 is V, X 3 7 is P, X 38 is R, X 39 is G, X 40 is V, 41 is R, X 42 is V, X 43 is I, X 44 is R, X 45 is I, 46 is P, X 47 is S, 48 is H, X 49 is A, X 50 is A,
  • X 26 is A, X2 7 is M, X 28 is V, X 29 is W, X 30 is G, X 31 is Q, X3 2 is H, X33 is A, X 34 . is A, X 35 is L, X 36 is V, X 37 is P, X 38 is Q, X 39 is G, X 40 is A, X 41 is R, X4 2 is V, X4 3 is I, X44 is R, X4 5 is I, ⁇ 6 is P, X 4 7 is S, X4 8 is H, X 49 is A, X50 is A, X 51 is S, X 52 is T, X 53 is T, X 54 is F, X 55 is S and X 56 is A, - the polypeptide of sequence SEQ ID No 38 which corresponds to the sequence SEQ ID No 1 in which Xi is G, X 2 is A, X 3 is R, X4 is L, X 5 is G,
  • X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X i2 is N, X i3 is S, Xu is P, X i5 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is G, X ⁇ 8 is A, X 19 is P, X 20 is L, X 21 is P, X 22 is T, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is M, X 2 6 is A, X 27 is M, X 28 is A, X 29 is W, X 30 is G, X3 1 is Q, X 32 is H, X 33 is V, X 34 is A, X 35 is L, X 36 is V, X 37 is P, X 3S is Q, X39 is G, X 4 0 is V, X41 is R, X4 2 is V, X4 3 is I, X 44 is R, X 4 5 is I, X 46 is P, X47 is S, -
  • sequence SEQ ID No. 45 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is G, X 2 is A, X 3 is R, X 4 is L, X 5 is G, X 6 is R , X 7 is L, X 8 is
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X 12 is N, X 13 is S, X 14 is P, X 15 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is D, Xis is A, X1 9 is P, X 20 is L, X 21 is P, X 22 is I, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is M, X 26 is A, X 2 7 is M, X 28 is A, X2 9 is L, X 30 is G, X 31 is Q, X 32 is H, X 33 is A, X3 4 is A, X 35 is P, X 36 is V, X 37 is P, X 38 is R, X 39 is G, X 40 is V, Xu is R, X 42 is V, X 43 is I, X 44 is R, X 5 is I, X 46 is P, X 47 is S, X 4 & is H, X4 9 is
  • Xi is G
  • X 2 is A
  • X 3 is R
  • X 4 is L
  • X 5 is G
  • X 6 is R
  • X 7 is L
  • X 8 is V
  • X 9 is D
  • Xio is G
  • X ⁇ is D
  • X 1 2 is N
  • X ⁇ 3 is S
  • X M is P
  • X 15 is L
  • X ⁇ 6 is A
  • X ⁇ is D
  • X 18 is A
  • X l9 is P
  • X 20 is L
  • X 2 ⁇ is P
  • X 22 is T
  • X 23 is L
  • X 24 is P
  • X 25 is M
  • X 26 is A
  • X 27 is M
  • X 28 is A
  • X 29 is W
  • X 30 is G
  • X31 is Q
  • X 32 is H
  • X 33 is A
  • X 3 is A
  • X 35 is P
  • X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X i2 is N, X1 3 is S, X14 is P, X1 5 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is N, Xis is V, X 19 is P, X 2 0 is L, X 2 1 is P, X22 is T, X 2 3 is L, X 2 4 is P, X 2 5 is M, X 26 is A, X 27 is M, X 28 is A , X 29 is W, X 3 o is G, X 31 is Q, X 32 is H, X 33 is A, X 34 is A, X 35 is P, X 36 is V, X 37 is P, X 38 is R, X 39 is G, io is V, X 41 is R, X 42 is V, X 3 is I, X 4 is R, X 5 is I, ⁇ is P, X 47 is S, - 48 is H
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X 12 is S, X 13 is S, X 14 is P, X 15 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is G, Xis is A, X 19 is P, X 20 is L, X 21 is P, X 22 is T, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is M, X 26 is A, X 2 7 is M, X 2 8 is V, X 29 is W, X 30 is G, X3 1 is Q, X32 is H, X33 is K, X 34 is A, X 35 is L, 36 is V, Xs 7 is P, 38 is E, X 39 is G , X 40 is V, X 41 is R, X4 2 is V, X 43 is T, X 44 is R, X 5 is I, X46 is P, X 47 is S, 48 is H, X 49 is A, X 5 o
  • X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X 12 is S, X 1 3 is S, X M is P, X15 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is G, X ⁇ 8 is A, X 19 is P, X 20 is H, X 2 ⁇ is P, X 2 is T, X 23 is L, X 2 is P, X 25 is M, X 26 is A, X 27 is M, X 28 is A, X 29 is W, X30 is G, X31 is Q, X32 is H, X 33 is V, X 34 is A, X 35 is P, X 36 is V, X 37 is P, X 38 is R, X 39 is G, X 40 is V, u is R, X 42 is V, X4 3 is I, X 4 4 is R, X4 5 is I, X4 6 is P, X47 is S, ts is H, X49 is
  • 61 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is G, X 2 is A, X 3 is R, X4 is S, X 5 is G, X 6 is R, X 7 is P, X 8 is V, X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X 12 is S, X 1 3 es t S, X 1 is P, X 15 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is G, X ⁇ 8 is A, X 19 is P, X 2 o is L, X 2 ⁇ is P, X 22 is I, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is M, X 26 is A, 27 is M, 28 is A, X 29 is W, X30 is G, X 31 is Q, X 32 is H, X3 3 is A , X 34 is A, X 35 is P, X 36 is V, X 37 is P, 38 is R, X
  • Xi is G
  • X2 is A
  • X 3 is R
  • X4 is L
  • X 5 is G
  • X 6 is R
  • X 7 is L
  • X 8 is V
  • X 9 is E
  • Xio is G
  • X ⁇ is D
  • X 12 is N
  • X 13 is S
  • X 1 4 is P
  • X15 is L
  • X ⁇ 6 is A
  • X ⁇ is G
  • Xis is A
  • X 19 is P
  • X 20 is L
  • X 2 ⁇ is P
  • X22 is I
  • X 2 3 is L
  • X 2 4 is P
  • X25 is M
  • X 26 is A
  • X 2 7 is M
  • X 28 is A
  • X 29 is W
  • X 3 0 is G
  • X3 1 is Q
  • X3 2 is R
  • X33 is V
  • X 3 4 is A
  • X 35
  • sequence SEQ ID No. 66 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is G, X 2 is A, X3 is R, X4 is L, X 5 is G, X 6 is R, X 7 is L, X 8 is
  • sequence SEQ ID No. 68 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is G, X 2 is A, X 3 is R, X 4 is L, X 5 is G, X 6 is R , X7 is L, Xs is
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X i2 is N, X1 3 is S, X 14 is P, X 1 5 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is G, X ⁇ 8 is A, X 19 is P, X 2 o is L, X 2 ⁇ is P, X 2 2 is T, X23 is L, X24 is P, X25 is M, X 26 is A, X2 7 is T, X 28 is V, X2 9 is W, X 30 is G, X31 is Q, X32 is H, X33 is V, X 3 4 is A, X 35 is P, X 36 is V, X37 is P, X38 is Q, X39 is G, to is V, 1 is R, X4 2 is V, X 43 is I, X 44 is R, X4 5 is I, X4 6 is P, X47 is S, X48 is H,
  • polypeptide of sequence SEQ ID No. 80 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is G, X 2 is A, X 3 is R, X 4 is L, X 5 is G, Xg is H, X7 is L, X 8 is
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X 12 is N, X 13 is S, X i4 is P, X 15 is L, Xig is A, X ⁇ is G, Xis is A, X 19 is P, X 2 0 is L, X 21 is P, X22 is T, X23 is L, X24 is P, X25 is M, X 26 is A, 27 is T, X 28 is A, 29 is W, X30 is G , X31 is Q, X32 is H, X33 is A, X 34 is A, X 3 5 is P, X 3 g is V, X 37 is P, X 3 g is R, X 3 9 is G, X 4 0 is V, X4 1 is R, X4 2 is V, X 43 is I, X 44 is R, X 45 is I, Xj is P, JC4 is S, -4 ⁇ is H,
  • sequence SEQ ID No. 82 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is G, X 2 is A, X 3 is R, X4 is L, X 5 is G, Xg is H, X ? is L, X 8 is
  • X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X 12 is N, X î3 is S, X u is P, X15 is L, X i6 is A, X ⁇ is S, Xis is A, X1 9 is P, X 20 is L, X 2 ⁇ is P, X 22 is T, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is M, X 2 g is A, X 2 7 is T, X 28 is A, X2 9 is W, X 30 is G, X 31 is Q, X32 is H, X33 is A, X 3 4 is A, X 3 5 is P, X 3 g is V, X 3 7 is P, X 38 is R, X 39 is G, X 4 0 is V, u is R, X 42 is V, X 43 is I, X 44 is R, X4 5 is I, Xt is P, X 4 7 is S
  • Xg is E, Xio is G, Xu is D, X 12 is N, X 13 is S, X 14 is P, X1 5 is L, Xig is A, X ⁇ is S, Xis is A, X 19 is P , X 20 is L, X 21 is P, X 22 is I, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is M, X 2 g is A, X 2 7 is M, X 28 is A, X 29 is W, X 30 is G, X 31 is Q, X 32 is H, X33 is V, X 34 is A, X 35 is L, X 3 g is V, X 37 is P, X 3 s is R, X 3 g is G, X 40 is V, u is R, X 42 is V, Xt 3 is I, X 44 is R, X4 5 is I, tg is P, X 4 7 is S, X 48 is
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X ⁇ 2 is N, X ⁇ 3 is S, X ⁇ 4 is P, X1 5 is L, Xig is A, X ⁇ is S, Xxs is A, X1 9 is P, X 20 is P, X 2 ⁇ is P, X 22 is T, X 2 3 is L, X24 is P, X25 is M, X 2 g is A, X 2 7 is M, X 28 is A, X 29 is W, X 30 is G, X 31 is Q, X 32 is H, X33 is V, X3 4 is A, X 35 is L, X 36 is V, X 3 7 is P, X 38 is R, X 39 is G, X4 0 is V, Xu is R, X4 2 is V, X 43 is I, X 44 is R, X 4 5 is I, -Xtg is P, X 4
  • Xg is E, Xio is G, X ⁇ is D, X ⁇ 2 is N, X1 3 is S, X 14 is P, Xxs is L, Xxg is A, X ⁇ 7 is S, Xxs is A, X 19 is P , X 20 is L, X 21 is P, X 22 is T, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is M, X 2 6 is A, X 27 is M, X 28 is A, X 29 is V, X 3 o is G, X 3 ⁇ is Q, X3 2 is H, X 33 is A 3 X 34 is A, X 3 5 is L, Xs is V, X 3 7 is P, X 38 is R, X 39 is G, X 40 is V, u is R, X 42 is V, X4 3 is I, X 44 is R, X4 5 is I, 46 is P, X 47 is S, tg is S
  • X 9 is E, X ⁇ o is G, X ⁇ is D, X12 is N, X 13 is S, XH is P, X 1 5 is L, Xig is A, X ⁇ 7 is S, X 18 is A, X 19 is P, X2 0 is L, X 2 ⁇ is P, X 22 is T, X 23 is H, X 24 is P, X 25 is M, X 2 g is A, X 27 is T, X 28 is A, X 2 g is W, X 30 is G, X 31 is Q, X3 2 is P, X 33 is V, X3 4 is A, X 3 5 is L, X3 6 is I, X 3 7 is P, X 38 is R, X 3 g is G, X4 0 is V, X 41 is R, - 42 is V, X4 3 is I, X4 4 is R, X4 5 is I, t 6 is P, X
  • 107 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is G, X 2 is A, X 3 is R, X4 is L, X 5 is G, Xg is R, X 7 is L, X 8 is V, X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X ⁇ 2 is N, X 13 is S, X 1 4 is P, X 15 is L, Xig is A, X 1 7 is S, X ⁇ 8 is V, X1 9 is P, X 2 o is L, X 2 ⁇ is P, X 22 is T, X 23 is L, X 24 is P, X 25 is T, X26 is A, X 2 7 is M, X 2 s is A, X 29 is W, X3 0 is D, X 31 is R, 32 is P, X 33 is V 3 X34 is V, X35 is L, X3 6 is V, X 37 is P,
  • X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X 12 is N, X 13 is S, X 14 is P, X 15 is L, Xi is A, X ⁇ is I, Xis is V, X i9 is P, X 20 is L, X 2i is P, X 22 is T, X 23 is L, X 2 is P, X 25 is T, X 26 is A, X 27 is M, X 28 is A, X 29 is W, X 30 is G, X31 is Q, X32 is H, X33 is V, X 34 is A, X 35 is P, X 3 g is V, X37 is P, X 38 is Q, X 39 is G, X40 is V, Xu is R, X 42 is V, X 43 is I, X 4 4 is R, X4 5 is I, Xtg is P, X47 is S, -Xts is H, t
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X ⁇ 2 is N, X 13 is S, X 14 is P, X 15 is L, Xig is A, X ⁇ is I, Xis is A, X1 9 is P, X 20 is L, X 2 1 is P, X 22 is T, X 2 3 is L, X 24 is P, X25 is T, X 26 is A, X2 7 is M, X 28 is A, X 29 is W, X 30 is G, X 3 ⁇ is Q, X3 2 is H, X33 is V, X 3 4 is A, X 3 5 is L, X 3 g is V, X 3 7 is P, X 38 is M, X 39 is G, X 40 is V, - u is R, X4 2 is V, X 4 3 is I, X44 is R, X4 5 is I, Xtg is P, X47 is S,
  • X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X 1 2 is N, X1 3 is S, X ⁇ 4 is P, Xxs is L, Xxg is A, X ⁇ 7 is S, Xxs is A, Xxg is P , X 20 is L, X21 is P, X 22 is T, X 23 is L, X 2 4 is P, X25 is M, X 2 g is A, X27 is M, X2 8 is A, X2 9 is W, X 30 is G, X 3 ⁇ is Q, X 3 2 is H, X 33 is A, X 34 is A, X 3 5 is P, X 3 g is I, X 3 7 is P, X 38 is Q, X 39 is G, X 40 is V, -Xu is R, X 42 is V, X 43 is I, X44 is R, X4 5 is I, t is P, X 40
  • X 9 is E, X ⁇ o is G, Xxx is D, X ⁇ 2 is N, X 13 is S, X ⁇ 4 is P, X 15 is L, Xig is A, X ⁇ is S, Xis is A, X 19 is P, X 2 o is L, X 2 ⁇ is P, X 22 is T, X 23 is L, X 24 is P, X 2 S is M, X 2 g is A, X2 7 is M, X 2S is V , X2 9 is W, X 30 is G, X 3 ⁇ is Q, X 32 is H, X 33 is T, X 34 is A, X 35 is P, X 36 is G, X 37 is P, X 38 is R, X 39 is G, X 4 o is V, Xu is R, X 42 is V, X 4 .
  • X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X n is N, X1 3 is S, X M is P, X ⁇ 5 is L, X ⁇ 6 is A, X ⁇ is S, Xis is A, Xig is P, X2 0 is L, X 21 is P, X 22 is T, X23 is L, X24 is P, X25 is M, X 2 g is A, X 27 is M, X 28 is A, X 29 is W, X3 0 is G, X31 is Q, X32 is H, X33 is A, X 3 4 is A, X 35 is L, X 3 g is V, X 37 is P, X 38 is R, X 39 is G, X4 0 is V, X4 1 is R, X 42 is V, X4 3 is I, X44 is R, X 45 is I, t is P, X 47 is L, X
  • X 9 is E, Xio is G, X ⁇ is D, X ⁇ 2 is N, X ⁇ 3 is S, X 14 is P, X ⁇ 5 is L, X 16 is A, X ⁇ is N, X ⁇ 8 is A, X w is P, X 20 is L, X 2i is P, X 22 is T, X 23 is L, X 2 is P, X 25 is M, X 2 g is A, X 27 is M, X 28 is A, X 29 is W, X 30 is G, X 3i is Q, X 32 is H, X33 is V, X 34 is A, X 35 is L, X 36 is I, X37 is P, X 3 g is R, X39 is G, X40 is V, Xu is R, X 42 is V, X4 3 is I, X44 is R, X4 5 is I, Xtg is P, X47 is S, -Xt
  • sequence SEQ ID No. 136 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is G, X 2 is A, X 3 is R, X4 is L, X 5 is G, Xg is R, X ?
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X ⁇ 2 is N, X 13 is S, X ⁇ 4 is P, X 15 is L, Xi is A, X ⁇ is V, Xis is A, X 19 is P, X 2 0 is L, X 2 ⁇ is P, X 22 is T, X 2 3 is L, X24 is P, X25 is M, X 2 g is A, X2 7 is M, X 28 is A, X 29 is W, X 30 is G, X 3 1 is Q, X 32 is H, X 33 is V, X 3 4 is A, X 35 is L, X 36 is V, X 3 7 is P, X 38 is R, X 3 g is G, X 40 is V, Xu is R, X 42 is A, X 43 is I, X44 is R, X4 5 is I, -Xtg is P, X 4 7 is S
  • Xg is E, Xio is G, Xu is D, X ⁇ 2 is N, X ⁇ 3 is S, X ⁇ 4 is P, X 15 is L, Xig is A, X ⁇ is S, Xi ⁇ is V, X19 is P, X 20 is L, X 2 ⁇ is P, X22 is T, X23 is P, X24 is P, X25 is M, X 2 g is A, X 27 is M, X2 S is A, X 29 is W, X 30 is G, X 3 ⁇ is Q, X 32 is H, X 33 is V, X 34 is A, X 3 5 is L, X 3 g is V, X 37 is P, X 38 is R, X 39 is G , X 40 is V, X 41 is R, X4 2 is A, X 43 is I, X 4 4 is R, X4 5 is I, Xtg is P, X 4 7
  • Xx is G
  • X 2 is A
  • X 3 is R
  • X 4 is L
  • X 5 is G
  • Xg is R
  • X7 is L
  • X 8 is V
  • X 9 is A
  • X ⁇ o is G
  • X ⁇ is D
  • X ⁇ 2 is N
  • X ⁇ 3 is S
  • X ⁇ 4 is P
  • X ⁇ 5 is L
  • Xxg is A
  • X ⁇ 7 is G
  • X ⁇ 8 is V
  • X 19 is P
  • X 2 o is L
  • X 21 is P
  • X 2 2 is T
  • X 23 is L
  • X 24 is P
  • X 25 is M
  • X g is P
  • X 27 is M
  • X 28 is A
  • X 2 9 is W
  • X 30 is G
  • X 31 is R
  • X 32 is H
  • X 33 is A
  • X 34 is A
  • X 35
  • sequence SEQ ID No. 149 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 1 in which Xi is R, X2 is A, X 3 is R, Xt is L, X 5 is G, Xg is R, X 7 is L, Xs is
  • X 9 is E, Xio is G, Xu is D, X 12 is N, X ⁇ 3 is S, X ⁇ 4 is P, X 1 5 is L, Xig is A, X ⁇ is D, is is V, X 19 is P, X 20 is L, X 2 ⁇ is L, X 22 is T, X2 3 is L, X 24 is P, X 25 is M, X 2 ⁇ is A, X 2 7 is M, X 2 8 is A, X 29 is W, X30 is G, X 3 ⁇ is Q, X 32 is H, X 33 is A, X 34 is A, X 35 is P, X 36 is V, X 3 7 is P, X 3 g is R, X 39 is G, X 40 is G, u is R, X 42 is A, X 43 is I, X 44 is R, X 45 is I, 4 is P, X 47 is S, X 48 is R, X
  • the F ′ polypeptide of the invention is the polypeptide of sequence SEQ ID No. 2.
  • the F 'polypeptides come from genotype 3 of the HCV and have the following sequence SEQ ID No. 151:
  • Xi is D, N, S, Y or G
  • X 2 is A or V
  • X 3 is R, Q, K or L
  • X 4 is R, Y, C, F, H, L or P
  • X 5 is V, A or T
  • Xg is H, R or Q
  • X 7 is L or P
  • X 9 is D, V, N, R or T
  • Xio is GD or S
  • X ⁇ is D, V, A, G or E
  • X î2 is S, N or T
  • X u is S, P or F
  • X 15 is R, H or L
  • Xxg is V or A
  • X 1 7 is G, R, E, H or V
  • X ⁇ 8 is A or D
  • X 2 o is L
  • X23 is L or P
  • X24 is P or L
  • X 25 is M or T
  • the polypeptide F ' is chosen from the following polypeptides: - the polypeptide of sequence SEQ ID No. 152 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 151 in which Xi is D, X 2 is A, X 3 is R, X4 is R, X 5 is V, Xg is H, X 7 is L, X 9 is D, Xio is G, Xu is D, X !
  • polypeptide of sequence SEQ ID No. 154 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 151 in which Xi is D, X 2 is A, X 3 is R, X 4 is P, X 5 is V, Xg is H, X 7 is L, X 9 is D, Xio is D, Xu is D, X ⁇ 2 is S, X ⁇ 3 is S, X 15 is R, Xig is V, X ⁇ is G, Xxs is A, X 2 0 is L , X 2 ⁇ is P, X 23 is L, X 24 .
  • X 25 is M
  • X 2 g is V
  • X 27 is T
  • X 2 g is A
  • X30 is G
  • X 31 is Q
  • X 32 is P
  • X 33 is A
  • X 34 is A
  • X 35 is L
  • X 3 g is L
  • X 37 is Q
  • X 3 s M
  • X 40 is G
  • X 41 is P
  • X4 3 is I
  • X 44 is K
  • X4 5 is I
  • tg is P
  • X 47 is L
  • s is R
  • -4g is A
  • X5 0 D
  • X 51 is S
  • X 52 is T
  • X5 3 is T
  • X5 4 is S
  • X 5 g is A
  • X 5 7 is K
  • X 58 is L
  • Xs is N
  • Xgo G
  • Xgi is S
  • Xg 2 is L
  • X 38 is T
  • X 40 is G
  • Xu is P
  • X 43 is I
  • X 44 is K
  • X 45 is I
  • Xtg is P
  • X 4 7 is L
  • Xts is R
  • 19 is A
  • X 50 is D
  • X 5 ⁇ is S
  • X 52 is T
  • X 53 is T
  • X 5 4 is S
  • X 56 is A
  • X 57 is K
  • X 58 is L
  • Xsg is N
  • Xgo G
  • Xgx is S
  • Xg2 is L
  • X 63 is R
  • X 64 is A
  • Xg 5 is K
  • Xgg is G
  • Xg7 is S
  • X s is G
  • Xgg is G
  • X 70 is S
  • X 7 ⁇ is H
  • X 7 2 is V
  • X 73 is H
  • X 74 is A
  • 164 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 151 in which Xi is D, X 2 is A, X 3 is R, X4 is R, X 5 is V, Xg is R, X 7 is L, X 9 is D, X 10 is G, X n is E, X ⁇ 2 is S, X i3 is S, X 1 5 is R, X ⁇ 6 is V, X ⁇ is G, X i8 is A, X 20 is P, X 21 is L, X 23 is L, X2 4 is P, X 2 5 is M, X2 is V, X27 is M, X 2 is A, X 30 is G, X 31 is Q, X 32 is P, X 33 is A, X34 is A, X35 is P, X 36 is I, X 37 is Q, X 38 is M, X 40 is D, u is P, X 43 is I, X 44 is K, X45 is I
  • sequence SEQ ID No. 1666 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 151 in which x is D, X 2 is A, X 3 is Q, X 4 . is F, X 5 is V, X 6 is Q, X7 is P, Xg is T, X ⁇ o is G, Xu is G, X ⁇ 2 is S, X ⁇ 3 is S, X 15 is H, X ⁇ 6 is V, X ⁇ 7 is G, X 18 is A, X 20 is L s X 2 ⁇ is L, X 23 is L, X 24 is L, X 2 5 is M, X 2 g is A, 2 7 is M, X 29 is V, X 30 is G, 31 is Q, X 32 is P, X 33 is A, X 34 is A, X35 is L, Xsg is L, X37 is P, X 3 s is M, X 40 is E, Xu is L, X 43
  • X 167 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 151 in which Xx is Y, X 2 is A, X 3 is L, X4 is H, X 5 is V, X 6 is H, X 7 is L, X 9 is R, X ⁇ o is G, X n is G, X i2 is S, X i3 is S, X 1 5 is R, X u is V, X is V, Xis is D, X 20 is L, X 2 ⁇ is P, X 2 3 is L, X 24 is P, X25 is T, X2 6 is V, X27 is M, X29 is A, X 30 is G, X 3 1 is R, X 3 2 is P, X 33 is A, X 34 is V, X35 is L, X3g is A, X37 is Q, X 38 is M, X4 0 is E, Xu is P, X 43 is I, X
  • g is L, - the polypeptide of sequence SEQ ID No. 173 which corresponds to the sequence SEQ ID No. 151 in which Xi is D, X 2 is A, X 3 is Q, t is Y, X 5 is V, Xg is H, X ?
  • X 38 is M
  • X4 0 is A
  • Xu is P
  • X4 3 is T
  • X4 4 is R
  • X 45 is I
  • - tg is P
  • X4 7 is L
  • X48 is R
  • Xtg is A
  • X 50 is D
  • X 51 is S
  • X 52 is T
  • X 53 is I
  • X 5 4 is F
  • X 5 g is A
  • X 57 is R
  • X 5 s is P
  • X 59 is S
  • Xgo G
  • Xgi is N
  • Xg 2 is L
  • Xg 3 is R
  • X 64 is A
  • Xg 5 is R
  • Xgg is G
  • Xg 7 is F
  • Xgs is G
  • Xgg is D
  • X 70 is S
  • X 71 is P
  • X7 2 is D
  • X 73 is P
  • the polypepitide F ′ is the polypeptide of sequence SEQ ID No. 152.
  • the Applicant has also unexpectedly isolated from these F 'polypeptides, 4 T epitopes of 9 amino acids, inducing an immune response against the hepatitis C virus.
  • Another object of the invention thus consists of an epitope derived from the protein sequence of the polypeptide F ', characterized in that it induces an immune response against the hepatitis C virus and consists of 9 amino acids located between positions 40 and 48 of the polyprotein of the hepatitis C virus.
  • the first isolated epitope which will hereinafter be called A9L, is partially included in the polypeptide F 'in that it begins at position 40. It therefore has a shift of two amino acids with respect to the polypeptide F '.
  • the A9L epitope has one of the sequences SEQ ID No 177 to SEQ ID No 235, preferably one of the sequences SEQ ID No 177, SEQ ID No 183 to 186, SEQ ID N ° 188 to 193, SEQ ID N ° 201, SEQ ID N ° 202, SEQ ID N ° 217, SEQ ID N ° 218, SEQ ID N ° 227, SEQ ID N ° 228 and SEQ ID N ° 235, the epitope of sequence SEQ ID No. 177 being particularly preferred.
  • the invention relates to the second epitope, hereinafter called W9L, characterized in that it induces a specific immune response to the hepatitis C virus and consists of 9 amino acids located between positions 43 and 51 of the hepatitis C virus polyprotein
  • W9L epitope has one of the sequences SEQ ID No. 236 to SEQ ID No. 283, preferably one of the sequences SEQ ID
  • the invention relates to a third epitope, called R9V, characterized in that it induces an immune response against the hepatitis C virus and consists of 9 amino acids located between positions 50 and 58 of the hepatitis C virus polyprotein.
  • R9V epitope has one of the sequences SEQ ID No. 284 to SEQ ID No. 358, preferably one of the sequences SEQ ID No. 284, SEQ ID No 291, SEQ E) No 293 to 295 and SEQ ID No 299 to 301, the epitope of sequence SEQ ID No 284 being particularly preferred.
  • the invention relates to a fourth epitope, called G9L, characterized in that it induces an immune response against the hepatitis C virus and consists of 9 amino acids located between positions 73 and 81 of the hepatitis C virus polyprotein
  • the G9L epitope has one of the sequences SEQ ID No 359 to SEQ ID No 434, preferably one of the sequences SEQ ID No 359, SEQ ID No 383 to 386, SEQ ID No. 388 to 393 and SEQ ID No. 396 to 400, the epitope of sequence SEQ ID No. 359 being particularly preferred.
  • the present invention also relates to the nucleotide sequences coding for any one of the F 'polypeptides as defined by the sequences SEQ ID Nos. 1 to 176, as well as the nucleotide sequences coding for any of the epitopes as defined in the sequences SEQ ID N ° 177 to 434.
  • F ′ polypeptides and epitopes of the invention can be obtained by the technique of genetic engineering which comprises the steps of:
  • nucleotide sequences according to the invention can be prepared by chemical synthesis and genetic engineering using techniques well known to those skilled in the art and described for example in Sambrook J. et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989.
  • nucleotide sequences of the invention can be inserted into expression vectors in order to prepare the F 'polypeptides and epitopes of the invention.
  • Another object of the invention thus consists of the expression vectors comprising a nucleotide sequence of the invention, as well as the means necessary for its expression.
  • Mention may be made, as expression vector, of, for example, plasmids, viral vectors of the vaccinia virus, adenovirus, baculovirus, bacterial vectors of the salmonella, BCG, listeria type.
  • a polypeptide or epitope means any means which makes it possible to obtain the peptide, such as in particular a promoter, a transcription terminator, an origin of replication and preferably a selection marker.
  • the vectors of the invention may also include sequences necessary for targeting the peptides to particular cell compartments.
  • An example of targeting may be targeting to the endoplasmic reticulum obtained using addressing sequences of the type of the leader sequence derived from the E3 protein of the adenovirus (Ciernik IF, et al., The Journal of Immunology, 1999, 162, 3915-3925).
  • the expression vectors of the invention can comprise either a single nucleotide sequence coding for any one of the polypeptides or epitopes of the invention, or at least two nucleotide sequences coding for epitopes different.
  • nucleotide sequences coding for different epitopes is meant either two nucleotide sequences coding for the following combinations of epitopes: A9L / W9L, A9L / R9V, A9L / G9L, W9L / R9V, W9L / G9L and R9V / G9L , either three nucleotide sequences encoding the following epitope combinations: A9L / W9L / R9V, A9L / W9L / G9L and W9L / R9V / G9L, or four nucleotide sequences encoding the four epitopes A9L / W9L / R9V / G91, being understood that the order of the nucleotide sequences does not matter.
  • the expression vectors of the invention comprise several nucleotide sequences
  • said sequences can be linked directly to one another, or else via spacer agents or Heurs which are typically made up of small neutral molecules such as amino acids or amino acid mimetics which typically have a neutral charge under physiological conditions.
  • spacing agents mention may be made of Ala, Gly residues or other neutral spacing agents of non-polar amino acids or of neutral polar amino acids.
  • These spacer amino acids have at least one or two residues and usually 3 to 6 residues.
  • the invention also relates to microorganisms and eukaryotic cells transformed with an expression vector of the invention.
  • the eukaryotic microorganisms or cells are transformed by an expression vector containing at least two nucleotide sequences, or else they are cotransformed by at least two expression vectors containing a single nucleotide sequence, each vector coding for an epitope of a different type.
  • yeasts such as those of the following families: Saccharomyces, Schizosaccharomyces, Kluveromyces, Pichia, Hanseluna, Yarowia, Schwaniomyces, Zygosaccharomyces, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces carlsbergensis and Kluveromyces lactis being preferred; and bacteria, such as E. coli and those of the following families: Lactobacillus, Lactococcus, Salmonella, Strptococcus, Bacillus and Streptomyces.
  • eukaryotic cells examples include cells from animals such as mammals, reptiles, insects and the like.
  • Preferred eukaryotic cells are cells from the Chinese hamster (CHO cells), monkey (COS and Vero cells), dwarf hamster kidney (BHK cells), pig kidney (PK 15 cells) and rabbit kidney ( RK13 cells, human osteosacorm cell lines (cells 143 B), human HeLa cell lines and human hepatoma cell lines (such as Hep G2 cells), as well as insect cell lines (e.g. of Spodoptera frugiperda).
  • Host cells can be provided in suspension or flask cultures, tissue cultures, organ cultures and the like. Host cells can also be transgenic animals.
  • the invention also relates to antibodies directed against one of the F 'polypeptides or against one of the epitopes of the invention as defined above.
  • the antibodies according to the invention are either polyclonal or monoclonal antibodies.
  • the aforementioned polyclonal antibodies can be obtained by immunization of an animal with at least one antigen of interest, followed by the recovery of the antibodies sought in purified form, by removal of the serum from said animal, and separation of said antibodies from the other constituents of the serum, in particular by affinity chromatography on a column on which is fixed an antigen specifically recognized by the antibodies, in particular an antigen of interest.
  • Monoclonal antibodies can be obtained by the hybridoma technique, the general principle of which is recalled below. Firstly, an animal, generally a mouse, (or cells in culture as part of in vitro immunizations) is immunized with an antigen of interest, whose B lymphocytes are then capable of producing antibodies against said antigen . These antibody-producing lymphocytes are then fused with "immortal" myeloma cells (murine in the example) to give rise to hybridomas. From the heterogeneous mixture of cells thus obtained, a selection is then made of the cells capable of producing a particular antibody and of multiply indefinitely.
  • Each hybridoma is multiplied in the form of a clone, each leading to the production of a monoclonal antibody whose recognition properties vis-à-vis the antigen of interest can be tested for example by ELISA, by immunoblot in one or two dimensions, in immunofluorescence, or using a biosensor.
  • the monoclonal antibodies thus selected are subsequently purified in particular according to the affinity chromatography technique described above.
  • the F 'polypeptides and epitopes of the invention are particularly useful for the inhibition, prevention and treatment of the virus or of the infection of patients carrying the virus, which more particularly belong to genotypes 1b and 3, so that their use for the preparation of a medicament constitutes another object of the invention.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition, in particular a vaccine, containing as active substance at least one of the F 'polypeptides as defined above, or at least epitopes as defined above, or at least one nucleotide sequence such as described above, placed under the control of elements necessary for a constitutive and / or inducible expression of said polypeptides or epitopes, or else at least one antibody as defined above, in association with a pharmaceutically suitable vehicle.
  • elements necessary for a constitutive expression of the polypeptides or epitopes is meant a ubiquitous or specific promoter of eukaryotic cells.
  • the amount and nature of the pharmaceutically suitable vehicle can be easily determined by those skilled in the art. They are chosen according to the pharmaceutical form and the mode of administration desired.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are suitable for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular, intra-auricular administration, said active principle being capable of being administered under unitary form of administration.
  • Unit administration forms can be, for example, tablets, capsules, granules, powders, injectable oral solutions or suspensions, transdermal patches (“patch”), sublingual, buccal, intratracheal, intraocular administration forms , intranasal, in-ear, inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms or implants.
  • transdermal patches (“patch”)
  • sublingual, buccal, intratracheal intraocular administration forms
  • intraocular administration forms intranasal, in-ear, inhalation
  • topical administration creams, gels, ointments, lotions or eye drops can be considered.
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.001 to 10 mg of active principle per kg of body weight, depending on the dosage form.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the patient's response.
  • the present invention also relates to a method of treatment of pathologies associated with the hepatitis C virus which comprises the administration, to a patient, of an effective dose of a drug of the invention.
  • the invention also has a diagnostic application in the sense that the polypeptides, the nucleotide sequences coding for said polypeptides and the antibodies of the invention can be used as a binding partner in said tests.
  • the polypeptide and antibodies of the invention can be used in immunoassay assays, such as the ELISA assay, and the nucleotide sequences can be used in hybridization assays.
  • diagnostic methods include, without any limitation, blots, so-called sandwich techniques, competition techniques and PCR detection techniques, especially those called "real time”.
  • the invention also relates to a diagnostic composition for the detection and / or the quantification of the hepatitis C virus comprising at least one of the F 'polypeptides as defined above, at least one of the nucleotide sequences coding for said polypeptides, as defined previously, or at least one antibody as defined above.
  • the invention also relates to a method for detecting and / or quantifying the hepatitis C virus in a biological sample taken from an individual liable to be infected with said virus, such as plasma, serum or tissue, characterized in that '' it includes the steps of:
  • the methods for detecting and / or quantifying the viras are implemented using conventional techniques well known to those skilled in the art and there may be mentioned, by way of illustration, blots, the so-called sandwich techniques, the techniques of competition and PCR detection techniques, in particular those known as "in real time”.
  • the invention also relates to the use of the compositions of the invention for the in vitro diagnosis of the hepatitis C virus in a biological sample or sample. Finally, the invention relates to the use of the compositions of the invention for the preparation of a vaccine composition.
  • - Figure 1 represents the production of gamma interferon (IFN ⁇ white histograms) and interleukin 10 (IL-10, black histograms) by mononuclear cells of 5 HCV-seropositive patients in response to the polypeptide F 'of sequence SEQ ID N ° 2, this production being demonstrated by ELISpot
  • - Figure 2 represents the production of gamma interferon (IFN ⁇ white histograms) and interleukin 10 (IL-10, black histograms) by mononuclear cells of 3 patients (patient 5 HLA-A2, B18, B35, patient 4 HLA-A2, A24, B27, B62 and patient 6 HLA-A24, A69, B51) in response to the four epitopes A9L (SEQ ID No. 177), W9L (SEQ ID N ° 234), R9V (SEQ ID N ° 281) and G9L (SEQ ID N ° 355), this production being demonstrated by ELISpot
  • Figure 3 shows the alignment of the consensus sequences of genotypes lb ( Figure 3 A) and 3 ( Figure 3B), with the epitopes A9L, W9L, R9V and G9L.
  • EXAMPLE 1 Demonstration of an Immune Response against the F 'Polypeptides Approximately 30 ml of blood from 5 HCV-seropositive patients were taken from an anticoagulant (EDTA) and the mononuclear cells were purified on a gradient of EDTA.
  • FIG. 1 a graph representing the number of spot forming cells (CFS) after deduction of the background noise (medium only) for 10 mononuclear cells (PBMC), in the form of histograms (white histograms for the production of IFN gamma and black histograms for the production of IL-10).
  • CFS spot forming cells
  • PBMC mononuclear cells
  • histograms white histograms for the production of IFN gamma and black histograms for the production of IL-10.
  • This graph also gives the status of the patients (NT for untreated; R, responders; RLT, long-term responder) as well as the viral genotype.
  • the dotted horizontal line represents the significance level of the test and the error bars correspond to the standard deviation between the triplicates.
  • Example 1 the procedure of Example 1 was repeated, except that the cells of three patients (Pt 5, Pt 4 and Pt 6) were directly incubated in the presence of the A9L epitopes (SEQ ID No. 177 ), W9L (SEQ ID No 234), R9V (SEQ ID No 281) and G9L (SEQ ID No 355) in the ELISpot plates for 48 hours.
  • A9L epitopes SEQ ID No. 177
  • W9L SEQ ID No 234
  • R9V SEQ ID No 281
  • G9L SEQ ID No 355
  • FIG. 2 consisting of a graph showing histograms (white for interferon and black for 1TL10) representing the number of spot forming cells (CFS) after deduction of background noise (medium only) for 10 mononuclear cells (PBMC).
  • CFS spot forming cells
  • PBMC mononuclear cells
  • A2 and G9L, W9L and A9L have been predicted to bind to HLA-B7.
  • the dotted horizontal line represents the significance level of the test and the error bars correspond to the standard deviation between the triplicates. ND means not determined.

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux polypeptides F' issus de la protéine F, induisant une réponse immune contre le virus de l'hépatite C, constitués de 99 acides aminés situées entre les positions 43 à 141 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C, de quatre épitopes T associés de 9 acides aminés, ainsi que leurs applications diagnostiques et thérapeutiques.

Description

POLYPEPTIDES F' Du VIRUS DE L'HEPATITE C, EPITOPES ET LEURS APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES
La présente invention a pour objet un nouveau polypeptide du virus de l'hépatite C, issu d'un décalage de phases de lecture, utile notamment dans la vaccination prophylactique et thérapeutique dirigée contre ce virus.
L'hépatite C est la cause principale des hépatites acquises par transfusion. L'hépatite C peut également être transmise par d'autres voies percutanées, par exemple par injection de drogues par voie intraveineuse. Le risque de contamination des professionnels de la santé n'est par ailleurs pas négligeable. L'hépatite C se distingue des autres formes de maladies du foie associées à des virus, telles que les hépatites A, B ou D. Les infections par le virus de l'hépatite C
(VHC ou HCV) sont majoritairement chroniques avec pour résultante des maladies du foie, telles que hépatite, cirrhose et carcinome dans un grand nombre de cas (5 à 20%).
Bien que le risque de transmission du virus par transfusion ait diminué du fait de la mise en place de tests de criblage dans les années 1990, la fréquence des hépatites C reste élevée. A titre d'exemple, une étude récente indique qu'il y aurait encore aujourd'hui 10 000 à 15 000 nouveaux cas d'infection par an en France (S. Deuffic et al., Hepatology 1999 ; 29 : 1596-1601). Actuellement, environ 170 millions de personnes à travers le monde sont infectées de manière chronique par le VHC. Les populations à risque élevé sont principalement le personnel hospitalier et les utilisateurs de drogues intraveineuses, mais il existe des donneurs de sang asymptomatiques qui n'appartiennent pas à ces groupes à risque élevé et chez lesquels des anticorps anti- VHC circulants ont été retrouvés. Pour ces derniers, la voie de l'infection n'a encore pas été identifiée. Le VHC a été le premier viras hépatotrope isolé au moyen des techniques de biologie moléculaire. Les séquences du génome viral ont été clonées avant que la particule virale n'ait été visualisée.
Le VHC appartient à un nouveau genre de la famille des Flaviviridae, les hepacivirus. C'est un virus à ARN simple brin positif, de 9,5 kb, qui se réplique par une copie d'ARN complémentaire et dont le produit de traduction est un précurseur polyprotéique d'environ 3 000 acides aminés. L'extrémité 5' du génome du VHC correspond à une région non traduite adjacente aux gènes qui codent pour les protéines structurales, la protéine core de la nucléocapside, les deux glycoprotéines d'enveloppe, El et E2, et une petite protéine appelée p7. La région non traduite 5' et le gène core sont relativement bien conservés dans les différents génotypes. Les protéines d'enveloppe El et E2 sont codées par des régions plus variables d'un isolât à un autre. La protéine p7 est une protéine extrêmement hydrophobe qui constituerait un canal ionique. L'extrémité 3' du génome du NHC contient les gènes qui codent pour les protéines non structurales (ΝS2, NS3, NS4, NS5) et pour une région 3' non codante possédant un domaine bien conservé (Major ME, Feinstone SM, Hepatology, juin 1997, 25(6) : 1527-1538).
A l'heure actuelle, la thérapie la plus efficace pour le traitement de l'hépatite C associe l'interféron pégylé et la ribavirine (Manns MP et al., The Lancet, 22 septembre 2001, Vol. 358, 958-965). Alors que cette thérapie est particulièrement efficace dans le cas des patients infectés par des souches virales appartenant aux génotypes 2 et 3, elle n'a encore qu'un effet limité sur les génotypes la, lb et 4 (Manns MP, supra). Moins de 50% des patients traités deviennent des « répondeurs au long terme ».
Il est donc nécessaire de mettre au point une composition vaccinale ciblant en priorité ces génotypes « mauvais répondeurs ».
Plusieurs études montrent aujourd'hui que le contrôle d'une infection due au NHC, soit naturellement (« résolution spontanée »), soit après traitement (« résolution thérapeutique ») est associé à l'induction ou la potentialisation de réponses immunes à médiation cellulaire faisant intervenir les lymphocytes T-CD4+ et T-CD8+ (Ward S., et al., 2002, Clin. Exp. Immunol., 128 : 195-203).
Les vaccins basés sur l'utilisation de peptides ont généralement pour but d'induire des réponses immunes médiées par les lymphocytes T-CD4+ et/ou T-CD8+.
Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH ou autrement appelé HLA chez l'homme) sont dites de classe I ou de classe II. Les molécules de classe I sont exprimées sur la quasi totalité des cellules nucléées et sont capables de présenter des epitopes ou peptides aux lymphocytes T cytotoxiques (CTL) CD8+. Les molécules de classe II sont capables de présenter des epitopes aux cellules T CD4+, mais leur expression est restreinte aux cellules présentatrices d'antigène. La demande de brevet WO99/63941 décrit une nouvelle protéine du virus de l'hépatite C, de 196 acides aminés, qui n'est pas codée par un cadre de lecture ouvert classique du virus NHC. En fait, cette protéine est une protéine alternative de la protéine core du virus présentant un décalage de la phase de lecture en position +1 ou +2. Cette demande décrit également deux peptides de 13 acides aminés issus de cette nouvelle protéine, lesquels contiennent des epitopes B et sont donc utiles notamment pour la production d'anticorps pour le diagnostic. Aucune réponse à médiation cellulaire n'est montrée dans ce document.
Xu, Z. et al. (Xu, Z. et al.,2001, EMBO J., 20(14), 3840-3848), Walewski, J.L., et al. (2001, RΝA, 7, 710-721), ainsi que Naraklioti et al. (2001, J. Biol. Chem., 20(17), 17713-17721) confirment ce décalage de phase de lecture ouvert au sein de la protéine core. Dans ces articles, les expériences décrites ont été réalisées essentiellement in vitro à l'exception de dosages préliminaires à partir de sera de patients porteurs du NHC. Ces dosages préliminaires font état de la présence d'anticorps spécifiques de cette nouvelle protéine alternative de core, appelée protéine F, chez des patients porteurs du NHC. Ces travaux sont focalisés sur des souches virales de génotype la.
Aucun de ces documents de l'art antérieur ne décrit ni ne suggère l'existence de réponses à médiation cellulaire spécifiques de cette nouvelle protéine F chez les patients porteurs du NHC. La demanderesse a mis en évidence de façon inattendue un nouveau polypeptide de 99 acides aminés induisant une une réponse à médiation cellulaire chez les patients séropositifs pour le NHC et notamment la sécrétion d'interleukine 10 (IL10), avec ou sans production d'interféron gamma et capable d'induire des réponses immunitaires cellulaires spécifiques chez des patients infectés par des souches virales, notamment de génotypes lb et 3a quel que soit le typage HLA du patient, mais de préférence pour les patients HLA-A2 et B7.
Comme ce polypeptide est un fragment de la protéine F, il a été appelé polypeptide F'.
Ainsi, la présente invention a pour objet un polypeptide F' induisant une réponse immune contre le virus de l'hépatite C, caractérisé en ce qu'il est constitué de 99 acides aminés situés entre les positions 43 et 141 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C.
Bien entendu, par situés entre les positions 43 et 141 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C, on entend les positions 43 à 141 de la polyprotéine codée avec un décalage de +1 sur la phase de lecture, comme indiqué précédemment pour la protéine F. On utilisera dans la suite cette nomenclature pour les positions par rapport à la polyprotéine du virus.
Elle a également pour objet quatre epitopes T particuliers au moins partiellement inclus dans cette protéine F', situés en positions 40-48, 43-51, 50-58 et 73-81 de la polyprotéine du NHC, lesquels induisent une réponse immune, les séquences nucléotidiques codant pour lesdites protéines et lesdits epitopes, les vecteurs incluant ces séquences nucléotidiques, ainsi que les microorganismes ou cellules hôtes cotransformés par ces vecteurs.
Elle a enfin pour objet les anticorps dirigés contre les polypeptides et epitopes de l'invention, ainsi que l'utilisation des polypeptides, des epitopes et des anticorps pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition ou la prévention d'une infection provoquée par le virus de l'hépatite C, ainsi que pour la préparation de compositions diagnostiques.
Les polypeptides F', ainsi que les epitopes de l'invention sont capables de façon inattendue d'induire une réponse à médiation cellulaire chez les patients séropositifs pour le NHC et notamment la sécrétion d'interleukine 10 (IL10), avec ou sans production d'interféron gamma.
Les polypeptides F' et epitopes ont été obtenus à partir de la séquence consensus de génotype lb de Shimotono (EMBL D89872).
Les polypeptides F' possèdent 99 acides aminés, situés en position 43 et 141 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C.
Dans toute la suite, on entendra par polypeptide ou épitope bien entendu les polypeptides et epitopes ayant les séquences en acides aminés natives, provenant de toute souche et isolât du NHC, telles que définies dans le listage de séquences, ainsi que leurs analogues, mutéines et homologues. Les epitopes sont des peptides ayant environ de 8 à 15 acides aminés et les polypeptides sont des peptides de taille supérieure, de sorte qu'on utilisera dans les définitions ci-après indifféremment le terme « peptide » pour désigner un épitope ou un polypeptide.
Par « analogues » ou «mutéines » d'un peptide, on entend les dérivés biologiquement actifs des molécules de référence qui présentent l'activité souhaitée, à savoir la capacité à stimuler une réponse immunitaire à médiation cellulaire comme défini ci-dessus.
De façon générale, le terme « analogue » se réfère à des composés ayant une séquence et une structure polypeptidique native présentant une ou plusieurs additions, substitutions (généralement conservatrice en termes de nature) et/ou délétions d'acide aminé, par rapport à la molécule native, dans la mesure où les modifications ne détruisent pas l'activité immunogène. Par le terme « mutéine », on entend les peptides présentant un ou plusieurs éléments imitant le peptide (« peptoïdes »), tels que ceux décrits dans la demande de brevet PCT O91/04282. De préférence, l'analogue ou la mutéine ont au moins la même immunoactivité que la molécule native. Des procédés de préparation d'analogues et mutéines polypeptidiques sont connus de l'homme du métier et sont décrits ci-dessous.
Les analogues particulièrement préférés incluent les substitutions conservatrices en nature, c'est-à-dire les substitutions qui prennent place dans une famille d'acides aminés. Spécifiquement, les acides aminés sont généralement divisés en 4 familles, à savoir (1) les acides aminés acides tels que l'aspartate et le glutamate, (2) les acides aminés basiques tels que la lysine, l'arginine et l'histidine, (3) les acides aminés non polaires tels que l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la praline, la phénylalanine, la méthionine et le tryptophane et (4) les acides aminés non chargés polaires tels que la glycine, l'asparagine, la glutamine, la cystéine, la serine, la thréonine et la tyrosine. La phénylalanine, le tryptophane et la tyrosine sont parfois classés en acides aminés aromatiques. Par exemple, on peut prédire de façon raisonnable qu'un remplacement isolé de leucine par de l'isoleucine ou de la valine, d'un aspartate par un glutamate, d'une thréonine par une serine, ou un remplacement conservateur similaire d'un acide aminé par un autre acide aminé ayant un rapport structurel, n'aura pas d'effet majeur sur l'activité biologique. L'homme du métier déterminera facilement les régions de la molécule peptidique d'intérêt qui peuvent tolérer un changement par référence aux plots Hopp/Woods et Kyte-Doolite, bien connus dans la technique.
Par «homologie », on entend le pourcentage d'identité entre deux molécules peptidiques. Deux séquences d'acides aminés sont « sensiblement homologues » l'une par rapport à l'autre lorsque les séquences présentent au moins 60%, de préférence au moins 75%, de préférence encore au moins 80-85%, de préférence encore au moins 90% et d'avantage préféré au moins 95-98% ou plus d'identité de séquence sur une longueur définie des molécules peptidiques.
De manière générale, le terme « identité » se réfère à une correspondance exacte acide aminé par acide aminé de deux séquences peptidiques. Le pourcentage d'identité peut être déterminé par une comparaison directe de l'information de séquence entre deux molécules en alignant les séquences, en comptant le nombre exact de mésappariements entre les deux séquences alignées, en divisant par la longueur de la séquence la plus courte et en multipliant le résultat par 100. Le pourcentage d'identité peut également être déterminé à l'aide de programmes d'ordinateurs tels que ALIGN, Dayhoff, M.O. dans Atlas of Protein Séquence and Structure M.O. Dayhoff éd., 1981, 5 Suppl., 3 : 482-489.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les polypeptides F' sont issus du génotype lb du VHC et possèdent la séquence SEQ ID N°l suivante :
XιWNCX2X3X4X5RLPSGX6NX7X8X9XιoXιιXi2LX13Xι4RXι5X16Xi7PRXi8GXi9GX2o
SX21GX22X23GX SX 5X26 27 28 29X3θGX3lDGSCX32PX33 34 35GLX36GAX3 X38
TPX39X4oG 41 42X43V ^5 44 SX4.5X4.6X 75 8 4. X5θ 5lP 52SWGX53X54RX55S 56. dans laquelle Xi est G, D, E, V ou S, X2 est A ou V, X3 est R, H ou Q, X4 est L, R, P, S ou G, X5 est G ou E, X6 est R, L ou H, X7 est L ou P, X8 est V, E ou A, X9 est E, V, D ou G, X10 est G ou D, Xu est D ou V, X12 est N ou S, Xι3 est S ou F, X14 est P ou Q, X15 est L, H, R, F, P ou C, X16 est A, V ou I, X17 est G, S, D, N, I ou V, Xι8 est A, V ou E, Xi9 est P, S ou T, X20 est L, P, H ou R, X21 est P ou L, X22 est T ou I, X23 est L, P ou H, X24 est P ou L, X25 est M ou T, X26 est A, V ou P, X27 est M, I ou T, X28 est A ou V, X29 est W, A, L ou V, X30 est G ou D, X31 est Q, L ou R, X32 est H, L, P ou R, X33 est V, A, E, K ou T, X34 est A ou V, X35 est L, R, H ou P, X36 est V, A, I ou G, X37 est P ou L, X38 est R, Q, L, M, T, E ou P, X3 est G ou D, X40 est V, A ou G, Xu est R ou H, X42 est V ou A, X 3 est I ou T, X est R, G ou K, X45 est I ou T, X46 est P ou L, X47 est S ou L, X4S est H ou R, X49 est A ou V, X50 est A, V ou G, X51 est S ou L, X52 est T ou I, X53 est T ou I, X54 est F, Y ou S, X55 est S ou L et X56 est A, V, G ou H.
De préférence, le polypeptide F' de est choisi parmi les polypeptides suivants :
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°2 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle X1 est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X est L, X8 est V, X9 est E, XÎO est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, Xι est P, X\s est L, Xι6 est A, X1 est G, X18 est A, X19 est P, X2o est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, 26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X3 est A, X3s est L, X36 est V, X3 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, 1 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, -X-15 est I, X46 est P, X47 est S, 48 est H, X 9 est A, Xso est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, Xs4 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°3 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, Xu est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est G, X18 est V, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X3 est V, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X-to est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X- . est K, X45 est I, JÔ est P, 7 est S, X 8 est H, X 9 est A, X5Q est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, Xs est S, X55 est S et X56 est A„
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°4 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle i est G, X2 est A, X3 est R, 4 est L, 5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xu est D, X12 est N, Xu est S, X14 est P, X15 est L, X16 est A, X17 est G, Xι8 est V, X19 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, » est R, -42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X-^ est P, X 7 est S, -Xjs est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°5 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xu est D, X12 est N, X est S, X14 est P, X15 est L, X16 est A, X est G, Xι8 est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est L, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3ι est Q, X32 est H, X33 est A, X3 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X 2 est V, X43 est T, X44 est K, -X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, Xs\ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°6 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est V, X3 est R, X est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, X10 est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, X16 est A, Xπ est G, Xι8 est A, Xig est P, X20 est L, X21 est L, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X3-1 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est L, X38 est M, X39 est G, 10 est V, X41 est R, X 2 est V, X 3 est I, X44 est R, X^ est I, X-iô est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est L et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°7 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est V, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X1 est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est L, X22 est I, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est M, X39 est G, X40 est V, X 1 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, - -ts est I, X46 est P, X 7 est L, 48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°8 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, 5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, X16 est A, X17 est G, X18 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est A, X37 est L, X38 est P, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est T, X44 est R, X 5 est I, - ^ est P, X 7 est L, X-48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ K) N°9 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xπ est D, X12 est N, Xi3 est S, X1 est P, X15 est L, X16 est A, X17 est G, Xis est A, X19 est P, X2o est L, X21 est L, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, Xj8 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°10 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xπ est D, Xu est N, X13 est S, Xu est P, Xι5 est L, X16 est A, Xπ est G, Xig est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3! est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est L, X39 est G, X40 est V, -X41 est R, -42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, -48 est H, - ^ est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X5e est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°l l qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est H, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, X10 est G, Xπ est D, Xi2 est N, X13 est F, X14 est P, X15 est L, X16 est V, X17 est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X2? est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est L, X35 est V, X37 est P, X38 est L, X39 est G, X40 est V, X41 est R, 42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, 46 est P, X47 est S, 48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°12 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xπ est D, Xι2 est N, Xι3 est S, X14 est P, Xι5 est L, Xι6 est A, X17 est G, Xig est A, Xi9 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X3 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est T, X39 est G, Xto est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, Xu est R, X45 est I, -Xte est P, X47 est S, Xw est H, X49 est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°13 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, X10 est G, Xn est D, Xn est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, X16 est A, X17 est G, Xis est A, Xî9 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X 2 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est M, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X4.2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, -48 est H, X-49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ K) N°14 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est A, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X}2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est G, X18 est A, Xi9 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X 5 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X ι est R, 42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, t8 est H, X^ est A, X50 est A, Xs! est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°15 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xi2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est N, is est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, 27 est M, X28 est A, 29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, 36 est V, X37 est P, 38 est R, X39 est G, X40 est V, 41 est R, 42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, 46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, Xs! est S, X52 est T, Xs3 est T, X54 est F, X55 est S et X$6 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°16 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est H, X7 est L, X8 est A, X9 est E, X10 est G, Xπ est D, Xι2 est N, X13 est S, Xi4 est P, X15 est L, X16 est A, X17 est I, Xis est A, X19 est P, X2o est L, X21 est L, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X3o est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X4Q est V, - u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, -48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est L, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°17 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est H, X7 est L, X8 est A, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X1 est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est I, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est L, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est R, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, to est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est L, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°18 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est V, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est H, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xι2 est N, X13 est F, Xu est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X2o est L, X2ι est L, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, 36 est V, X37 est P, X38 est L, X39 est G, X40 est V, X41 est R, -X42 est A, X43 est I, X est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, -48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est I, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°19 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est H, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, 15 est L, Xι6 est A, X17 est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X4.6 est P, X47 est S, is est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°20 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est F, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est T, X44 est R, X45 est I, X 6 est P, XAI est S, - ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est I, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°21 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X 0 est V, X ι est R, 2 est V, -X43 est I, ι est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, Xs3 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°22 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est F, Xι6 est A, X17 est D, Xι8 est A, X19 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est P, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est A, -X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, JS est R, -X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°23 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, 12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est D, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est P, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°24 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xi2 est N, X13 est S, XM est P, X15 est L, Xι6 est A, Xι7 est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est V, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est L, X 6 est A, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, -X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, X48 est R, -X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°25 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est D, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, -48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°26 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xβ est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X3ι est Q, X32 est H, X33 est G, X3 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, -Xt est R, -X45 est I, X 6 est P, X4.7 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°27 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xj est G, X2 est A9 X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R5 X7 est L, X8 est V, X9 est E, io est Gs π est D, X12 est N, 13 est S, X1 est P, 15 est L5 ie est A, X17 est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X3 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X 1 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, - 46 est P, π est L, - }8 est H, X-49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°28 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est S, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, Xi3 est S, Xu est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est G, Xis est A, X!9 est P, X20 est P, X2ι est P, X22 est T, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X2s est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, -48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°29 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est F, Xi6 est A, X17 est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est I, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, j8 est H, X49 est A, X50 est G, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°30 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xι2 est N, Xπ est S, X14 est P, X15 est F, Xι6 est A, X17 est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est G, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X^ est V, X-u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, X-48 est H, X49 est A, X50 est G, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°31 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est G, Xι8 est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°32 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X? est I, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xn est D, Xu est N, X13 est S, XM est P, X15 est L, Xι6 est A, X17 est G, X18 est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X 3 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X3ι est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, 0 est V, X41 est R, 2 est V, X 3 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, ^s est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°33 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est H, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, X16 est A, Xπ est G, X18 est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est R, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, 42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°34 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est G, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est A, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, Xι4 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est V, Xι8 est E, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est L, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, 41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, 46 est P, X47 est S, 48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°35 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, 40 est V, X-u est R, X42 est V, X 3 est I, Xu est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°36 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, X10 est G, Xπ est D, Xî2 est N, X13 est S, Xi4 est P, Xi5 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X 6 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, io est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est Q, X49 est V, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°37 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xι2 est N, X13 est S, Xι4 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est P, X24 est P, X2.5 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34. est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est A, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, ι6 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°38 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, Xι2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xig est A, 19 est P, X2o est L, X2χ est P, X22 est T, X 3 est P, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X2s est V, 29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X3§ est Q, X39 est G, X40 est A, X41 est R, X42 est V, 43 est I, 4 est G, X45 est I, --j6 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°39 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, Xw est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X 3 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X-48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°40 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xî2 est N, X13 est S, Xι4 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xχ8 est A, X19 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est L, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X3 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, Xto est V, X41 est R, X42 est V, X43 est T, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°41 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xι2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est L, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X2 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est R, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, 2 est V, 43 est I, X44. est R, ts est I, X46 est P, X 7 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°42 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, io est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xj6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, 19 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est L, X25 est M, X 6 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est R, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X^s est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°43 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xi2 est N, Xi3 est S, Xu est P, Xi5 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X3S est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, -X-ts est H, X 9 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°44 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, Xι4 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X-u est R, 42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, t6 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°45 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est D, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est L, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X 5 est I, X46 est P, X47 est S, X4& est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°46 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle i est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, io est G, Xπ est D, Xι2 est N, 13 est S, 14 est P, X15 est L, iβ est A, Xπ est D, ι§ est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, 25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, Xio est V, 1 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, }7 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est I, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°47 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est D, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, Xι3 est S, XM est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est D, X18 est A, Xl9 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X3 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est T, X44 est R, X45 est I, - 46 est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est I, X53 est I, X5 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°48 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est Q, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est D, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X2s est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X 3 est T, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est I, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°49 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est V, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xι2 est N, X13 est S, X14 est Q, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est D, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X 1 est R, 2 est V, X43 est T, X44 est R, X45 est I, X 6 est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est I, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°50 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, 2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xg est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xι2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est N, Xι8 est A, X19 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3Î est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X 2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, -48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est I, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°51 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, Xι3 est S, Xu est P, X15 est L, Xι6 est V, Xπ est D, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3ι est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, to est V, u est R, - β est V, X43 est I, X44 est R, -X45 est I, X46 est P, X47 est L, X48 est H, X 9 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°52 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xi2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est N, Xis est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X3o est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, io est V, X41 est R, X42 est V, X 3 est I, X 4 est R, X 5 est I, ^ est P, X47 est S, -48 est H, X49 est A, Xso est A, X51 est S, X5 est I, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°53 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xι2 est N, Xι3 est S, Xι4 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est N, Xι8 est V, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X 5 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X4.9 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et 56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°54 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X est P, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xι2 est N, X13 est S, Xι4 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est L, X25 est M, X 6 est A, X27 est M, X2s est A, X29 est W, X30 est G, X3i est Q, X32 est H, X33 est A, X3 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, -X» est R, 2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est I, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°55 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xn est D, Xl2 est N, Xi3 est S, XM est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2i est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X 5 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X3s est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est T, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X 9 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54. est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°56 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xι2 est S, X13 est S, Xι4 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xis est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est P, X39 est G, X40 est V, X41 est R, 2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X4.6 est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°57 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est S, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est K, X34 est A, X35 est L, 36 est V, Xs7 est P, 38 est E, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est T, X44 est R, X 5 est I, X46 est P, X47 est S, 48 est H, X49 est A, X5o est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°58 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est S, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est S, Xis est A, Xi9 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, to est V, u est R, X42 est V, X 3 est I, X44 est R, X45 est I, 6 est P, X 7 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°59 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, i est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est S, X13 est S, XM est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est H, X2ι est P, X 2 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°60 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est S, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X3o est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est T, - t6 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°61 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est S, X5 est G, X6 est R, X7 est P, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est S, X13 est S, X1 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, 27 est M, 28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, 38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X 3 est I, X 4 est R, X45 est I, -t6 est P, X47 est S, Xt8 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°62 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est S, X13 est S, Xι est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X3g est G, X40 est V, 41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°63 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est R, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X3s est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°64 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xi2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est V, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, t2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°65 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G9 ι§ est A, X19 est P, X2o est R, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, 24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X4.8 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, Xs2 est T, X53 est I, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°66 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est S, Xι3 est S, X14 est P, Xi5 est L, Xι6 est A, Xπ est N, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est L, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est T, X46 est P, X47 est S, -Xts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°67 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle i est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est S, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est N, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X 8 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est L, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, Xt2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est T, X46 est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°68 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xi2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, to est V, 1 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X 9 est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°69 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xι2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est F, Xι6 est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X3 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X est R, -X45 est I, ι6 est P, X47 est S, ts est H, » est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°70 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est V, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, 12 est V, X 3 est I, -Xμ est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, - ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°71 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xι2 est N, X13 est S, X14 est P, Xι5 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est V, X19 est P, X2o est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est I, X37 est P, X?8 est Q, X39 est G, X 0 est V, X-u est R, 42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°72 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xî2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xis est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est P, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, Xι8 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°73 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, 13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι§ est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, - u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, -Xts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°74 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, Xî3 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, Xt2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -46 est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, Xsi est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°75 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est V, X39 est G, 0 est V, X41 est R, -X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°76 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X2o est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X3o est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X3s est T, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, Xι8 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°77 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est T, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est L, - ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°78 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est T, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X4.5 est I, -46 est P, X47 est S, X-48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°79 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est M, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X4g est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°80 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est H, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, Xî4 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, 27 est T, X28 est A, 29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X3g est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xj est P, JC4 est S, -4§ est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et Xs est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°81 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est H, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, Xι3 est S, Xi est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xι8 est V, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X3 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, Xto est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -Xtg est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, Xso est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°82 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est H, X? est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, Xî3 est S, Xu est P, X15 est L, Xi6 est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xt est P, X47 est S, Xt8 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°83 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est V, X27 est T, X 8 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X4g est P, X47 est S, X4S est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°84 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xι2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, 20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, 24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X2g est A, X29 est W, X3o est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, Xsg est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X4.2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -46 est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°85 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est G, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, -48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°86 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xi2 est N, X13 est S, Xu est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X 5 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, Xsg est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X4g est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est L et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°87 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xu est N, X13 est S, XM est P, Xι5 est L, Xi6 est A, Xπ est S, Xι8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X∑ est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X3s est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, - tg est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°88 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est Q, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, 12 est N, X13 est S, 14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est G, Xι8 est A, X19 est P, X2o est P, X2ι est P, X22 est T, 23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est D, 31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, Xsg est V, X37 est P, X38 est L, X3g est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°89 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est
V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, X12 est S, Xi3 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est G, Xι8 est A, Xi9 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est I, X37 est L, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°90 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est V, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est D, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est I, X2s est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est M, X39 est G, to est V, 1 est R, X 2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est S, -48 est H, X49 est A, X50 est V, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°91 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est
V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X3s est R, X3g est G, X40 est V, u est R, X42 est V, Xt3 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°92 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, π est S, Xiβ est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est I, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -4 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°93 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, Xt est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est A, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, X est N, X13 est S, XM est P, Xi5 est L, Xi6 est A, Xπ est S, Xis est A, Xi9 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est H, X2 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est S, Xts est H, Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, XS5 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°94 qui correspond à la séquence SEQ K) N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est S, Xis est A, Xig est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X3s est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X4.5 est I, tg est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et Xsg est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°95 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est L, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, Xι est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est A, Xig est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est L, X3g est I, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est K, X45 est T, -4 est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°96 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G3 Xg est R, X7 est L, Xg est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, Xι3 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est A, Xig est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est I, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est K, X45 est T, Xtg est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°97 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xi2 est N, Xχ3 est S, X1 est P, X15 est L, X16 est A, Xπ est S, Xχ8 est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X g est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X 3 est I, Xt est K, X45 est I, - tg est P, X47 est S, ts est H, tg est A, X50 est A, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°98 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xxs est A, X19 est P, X20 est P, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X-u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -Xtg est P, X47 est S, Xts est H, - t est A, X50 est A, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°99 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xχo est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, X14 est P, X15 est L, Xxg est A, Xπ est S, Xis est A, Xχ9 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X3g est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xt est P, X47 est S, 4.8 est H, X49 est A, X50 est G, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°100 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xχo est G, Xxx est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xu est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xxs est A, X19 est P, X2o est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X3g est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -Xtg est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, X50 est G, Xsi est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est G,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°101 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, X13 est S, Xχ4 est P, X15 est F, Xχ6 est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est L, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est M, X3 est G, X 0 est V, -Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, ^g est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, Xsx est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°102 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xg est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, X14 est P, Xχ5 est L, Xig est A, Xχ7 est S, Xxs est A, X\9 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3ι est Q, X32 est L, X33 est A, X34 est A, X35 est H, X3 est V, X37 est P, X38 est M, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, - tg est P, X47 est S, -48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°103 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est
V, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, X13 est S, X14 est P, Xxs est L, Xxg est A, Xχ7 est S, Xxs est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est V, X3o est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est A3 X34 est A, X35 est L, Xs est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, 46 est P, X47 est S, tg est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°104 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, X17 est S, Xxs est V, X\9 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X g est W, X3o est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ K) N°105 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xχo est G, Xχι est D, X12 est N, X13 est S, XH est P, X15 est L, Xig est A, Xχ7 est S, X18 est A, X19 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est H, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est I, X37 est P, X38 est R, X3g est G, X40 est V, X41 est R, -42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, t6 est P, X47 est S, X4S est H, X4 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°106 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, Xs est G, Xg est L, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est V, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est H, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est A, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -Xtg est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et XSg est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°107 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, X17 est S, Xχ8 est V, X19 est P, X2o est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est M, X2s est A, X29 est W, X30 est D, X31 est R, 32 est P, X33 est V3 X34 est V, X35 est L, X36 est V, X37 est P, Xsg est R, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°108 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xχ0 est G, Xχι est D, Xχ2 est N, X13 est S, XM est P, Xi5 est L, Xχ6 est A, X17 est S, Xxs est A, Xχ9 est P, X20 est L, X2χ est L, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est D, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, Xto est V, Xu est R, X42 est V, X43 est T, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xtg est H, Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°109 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xg est V, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, Xî est N, Xχ3 est S, Xu est P, Xl5 est L, Xi6 est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2χ est L, X22 est T, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est D, X3χ est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X3 est V, X37 est P, X3s est L, X39 est G, io est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°110 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, Xj. est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xxg est A, Xχ7 est S, Xxs est A, Xxg est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X2 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est L, X3S est R, X3g est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xts est H, Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°l 11 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est P, X8 est V, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est S, Xxs est A, X19 est P, X2o est L, X2χ est P, X22 est T, 23 est L, X24 est P, X25 est T, X2g est A, X27 est M, X2β est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est L, X38 est R, X3g est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -4 est P, X47 est S, t8 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°112 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est I, Xis est V, Xi9 est P, X20 est L, X2i est P, X22 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, -Xts est H, tg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est S, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°113 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est S, Xis est V, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est P, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est P, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est T, Xtg est P, X47 est P, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et Xsg est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°114 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est Q, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xχ2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est I, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est M, X39 est G, X40 est V, - u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xt8 est H, X49 est A, X50 est A, Xsx est L, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°l 15 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, io est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xi8 est A, 19 est T, X20 est L, X2χ est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X3s est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X3g est G, X40 est V, u est R, X42 est V, - t3 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est S, Xts est H, t9 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°l 16 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xi2 est N, Xî3 est S, X14 est P, Xι5 est L, X16 est A, Xπ est D, Xι8 est A, X!9 est T, X2o est L, X2ι est P, X22 est I, X 3 est L, X24 est P, X25 est M, X 6 est A, X27 est M, X2s est A, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, X48 est R, X g est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ K) N°117 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, X6 est R, X7 est L, X8 est V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, XJ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xχ6 est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est T, X20 est L, X2ι est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est Q, Xsg est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est F, X44 est R, X45 est I, - tg est P, X47 est S, X48 est H, -Xt est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°l 18 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est S, Xxs est A, Xxg est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est K, X3 est G, X40 est V, -Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, Xt7 est S, X48 est H, Xt est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et Xsg est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°119 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle i est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, 5 est G, X6 est R, X7 est L, Xg est V, X9 est E, io est G, Xu est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xu est P, 15 est L, Xι6 est A, Xπ est N, Xig est A, X19 est S, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°120 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xχ7 est S, Xxs est V, Xχ9 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X3o est G, X3χ est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est Q, X3g est G, X40 est V, Xu est R, Xt2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, ts est H, Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°121 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, Xχ4 est P, Xxs est L, Xxg est A, Xχ7 est S, Xxs est A, Xxg est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est I, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, -Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, t est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, X50 est A, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°122 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, Xg est E, Xio est G, Xχι est D, X12 est N, X13 est F, Xχ4 est P, X15 est L, Xχ6 est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2 est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est Q, X39 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et Xsg est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°123 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xxg est A, Xχ7 est S, Xχ8 est A, X19 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, - u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xts est H, t9 est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°124 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, XX2 est N, Xχ3 est S, Xi4 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est S, Xis est A, Xι9 est P, X2o est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, X48 est H, -4 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°125 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est P, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X$ est V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, Xχ3 est S, X14 est P, X15 est L, Xiβ est A, Xπ est S, Xis est A, Xig est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est T, X34 est A, X35 est P, X3 est G, X37 est P, X3S est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, -Xtg est H, Xtg est A, X5o est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et Xsg est G,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°126 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xχo est G, Xxx est D, Xχ2 est N, X13 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X2o est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X2S est M, X2g est A, X27 est M, X2S est V, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est T, X34 est A, X35 est P, X36 est G, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X4o est V, Xu est R, X42 est V, X4.3 est I, X44 est R, X45 est I, 4g est P, X47 est S, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°127 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est V, Xχ9 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X3i est Q, X32 est H, X33 est T, X3 est A, X35 est P, X3g est G, X37 est P, X38 est R, X39 est G, Xto est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xts est H, Xtg est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°128 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est
V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xn est N, X13 est S, XM est P, Xι5 est L, Xι6 est A, Xπ est S, Xis est A, Xig est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, t est P, X47 est L, ts est H, tg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°129 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est H, X7 est L, Xs est V, Xg est A, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xig est A, Xι9 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est Q, X3g est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est L, ts est H, X49 est A, X5o est A, Xsx est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X5g est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°130 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xχo est G, Xχι est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, Xχ5 est L, Xχ6 est A, X17 est G, Xxs est A, X19 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2β est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, 36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X4g est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X5g est V,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°131 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est P, Xs est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xχ6 est A, X17 est N, Xxs est A, Xi est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est V, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xtx est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est L, X s est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est F, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°132 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est S, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, X10 est G, Xn est D, X12 est N, Xχ3 est S, Xu est P, X15 est L, X16 est A, Xχ7 est D, Xxs est A, Xxg est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est V, X35 est L, Xsg est V, X37 est P, X38 est Q, X3g est G, X40 est V, tx est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, t est P, X47 est L, ts est H, t est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et Xsg est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°133 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est H, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xχo est G, Xxx est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, X14 est P, Xχ5 est L, Xχ6 est A, Xχ7 est V, Xig est A, Xig est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est P, X3g est I, X37 est P, X38 est R, X3g est G, X40 est V, X41 est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -4g est P, X47 est S, -Xts est H, -Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°134 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est N, ι§ est A, X1 est P, X20 est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est P, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, 32 est H, X33 est E, X34 est A, X35 est P, X36 est I, X37 est P, X38 est R, X3 est G, X40 est V, u est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, X47 est L, tg est H, X49 est A, X50 est A, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°135 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xg est
V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, X14 est P, Xχ5 est L, X16 est A, Xπ est N, Xι8 est A, Xw est P, X20 est L, X2i est P, X22 est T, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3i est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est I, X37 est P, X3g est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, -Xtg est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°136 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X? est L, X8 est V, X est E, Xio est G, Xn est D, Xn est N, X13 est S, Xi4 est P, X15 est L, Xχ6 est A, Xχ7 est I, Xxs est A, Xxg est P, X20 est L, X2χ est L, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, Xsg est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xtx est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -Xtg est P, X47 est S, X48 est R, X49 est A, X50 est A, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°137 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xχ2 est N, X13 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est V, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X3g est G, X40 est V, Xu est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -Xtg est P, X47 est S, X48 est R, X49 est A, X50 est A, X5χ est S, X52 est T, Xs3 est T, X54 est F, X55 est L et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°138 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xχo est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xig est A, π est G, ig est A, X19 est P, X20 est L, X2χ est P, X22 est T, 23 est L, X24 est P, 25 est M, X2g est A, X27 .est M, X2s est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est V, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X3g est R, X3 est G, X40 est V, u est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -Xtg est P, X47 est S, X4S est R, -Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°139 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est H, X7 est L, X8 est V, X9 est D, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, Xu est P, Xχ5 est L, Xig est A, Xπ est G, Xis est A, Xχ9 est P, X20 est P, X2χ est P, X22 est I, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X3g est G, X40 est V, -Xtx est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xts est R, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°140 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xg est V, X9 est E, Xio est G, Xχι est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xi est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est L, X21 est R, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3 est V, X37 est P, X3s est R, X39 est G, to est V, u est R, Xt2 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, X48 est R, - tg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est V, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°141 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, Xt est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, X13 est S, X14 est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est S, Xis est A, X19 est P, X20 est P, X21 est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X36 est A, X 7 est P, X3s est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X-w est R, X45 est I, g est P, 47 est S, 8 est R, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°142 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, 2 est A, X3 est R, X4 est P, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xg est V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xig est A, X17 est D, Xχ8 est A, X19 est P, X2o est L, X2χ est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X2S est M, X26 est A, X27 est M, X2g est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est M, X3 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est V, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, X48 est R, X49 est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X55 est S et X56 est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°143 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, Xt est P, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, X13 est S, Xu est P, X15 est L, Xι6 est A, Xπ est N, Xι8 est A, Xi9 est P, X2o est L, X21 est P, X22 est I, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X2g est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est I, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, -Xtg est P, X47 est S, X48 est R, -Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X5 est S, X55 est S et X56 est V,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°144 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est
V, Xg est E, Xio est G, Xu est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xiβ est V, X19 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X2S est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est A, X35 est L, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, X41 est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, X48 est R, -Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est I, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°145 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, X12 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est V, Xï9 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est H, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est V, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est V, X34 est D, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est V, Xu est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X46 est P, X47 est S, ts est H, X49 est A, X50 est A, X51 est S, 52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et Xs est A, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°146 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xx est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, X9 est A, Xχo est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, Xχ5 est L, Xxg est A, Xχ7 est G, Xχ8 est V, X19 est P, X2o est L, X21 est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X g est P, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est R, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X3S est R, X3g est G, X40 est V, - u est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, -X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, X50 est A, X5ι est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°147 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est G, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est E, Xio est G, Xπ est D, Xn est N, X13 est S, Xi4 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est S, Xis est A, Xι9 est P, X20 est L, X2ι est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3 est V, X37 est P, X38 est P, X39 est G, X40 est V, X41 est R, Xι2 est A, X43 est I, X44 est R, s est I, -4g est P, X47 est S, ts est R, t est V, X50 est A, X51 est S, Xs2 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°148 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est R, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, X8 est V, Xg est E, Xio est G, Xπ est D, XJ2 est N, X13 est S, Xι est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est D, Xχ8 est V, Xig est P, X20 est L, X21 est L, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X38 est R, X39 est G, X40 est A, X41 est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, tg est P, Xt7 est S, Xts est R, Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°149 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est R, X2 est A, X3 est R, Xt est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est
V, X9 est E, Xio est G, Xu est D, X12 est N, Xχ3 est S, Xχ4 est P, X15 est L, Xig est A, Xπ est D, is est V, X19 est P, X20 est L, X2χ est L, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2β est A, X27 est M, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X3χ est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est V, X37 est P, X3g est R, X39 est G, X40 est G, u est R, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, 4 est P, X47 est S, X48 est R, Xtg est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X56 est A, et
- le polypeptide de séquence SEQ BD N°150 qui correspond à la séquence SEQ ID N°l dans laquelle Xi est S, X2 est A, X3 est R, X4 est L, X5 est G, Xg est R, X7 est L, Xs est V, X9 est G, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est N, Xî3 est S, Xχ4 est P, Xχ5 est L, Xig est A, Xπ est N, Xis est V, X19 est P, X20 est L, X2i est P, X22 est T, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X26 est A, X27 est T, X28 est A, X29 est W, X30 est G, X31 est Q, X32 est H, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est V, X37 est P, X3s est Q, X3g est G, Xto est V, X4χ est H, X42 est A, X43 est I, X44 est R, X45 est I, - tg est P, X47 est S, 48 est R, - tg est V, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X55 est S et X5g est A.
De façon préférence, le polypeptide F' de l'invention est le polypeptide de séquence SEQ ID N°2.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les polypeptides F' sont issus du génotype 3 du VHC et possèdent la séquence SEQ ID N°151 suivante :
XlWVCX2X3X4X5X57LX58X59X6θX6 6lX7AX9XχoXπXl2X62Xl3PX63Xl5Xl6Xl7 6 X65 XιsXg PGX2θ X2lGTX23GX24Xg7X25X26X27RAX29X3θX68X3lX69GX7θCX32X7lX33
X34X35X72X73X3gGX74X37X3sTPGX oX75X4lAX43X7gX7 44SSX45X4gX47X48X49X5θ X5lX78X52SWGX53X54RSX79X56,
dans laquelle Xi est D, N, S, Y ou G, X2 est A ou V, X3 est R, Q, K ou L, X4 est R, Y, C, F, H, L ou P, X5 est V, A ou T, Xg est H, R ou Q, X7 est L ou P, X9 est D, V, N, R ou T, Xio est G D ou S, Xπ est D, V, A, G ou E, Xî2 est S, N ou T, Xu est S, P ou F, X15 est R, H ou L, Xxg est V ou A, X17 est G, R, E, H ou V, Xχ8 est A ou D, X2o est L, P ou R, X2χ est P ou L, X23 est L ou P, X24 est P ou L, X25 est M ou T, X2g est V, G, A ou E, X27 est M, T ou I, X29 est A ou V, X30 est G, V ou D, X3χ est Q ou R, X32 est P ou L, X33 est A ou V, X34 est A ou V, X35 est P ou L, X36 est L, A, V, R, I ou P, X37 est Q, K ou P, X38 est M ou T, X40 est V, G, D, E ou A, tx est P, H ou L, X43 est I ou T, X44 est R ou K, X45 est I ou T, X-tg est P ou L, X47 est S ou L, X48 est R ou H, X49 est A ou V, 50 est D, G, A ou V, X51 est S ou L, X52 est T, I ou A, X53 est T ou I, X54 est F ou S, X56 est A ou V5 X57 est K, R ou N, X5g est L, P ou Q, X59 est S ou N, Xgo est G ou D, Xgi est S ou N, X62 est L ou P, X 3 est R ou G, g4 est A, P ou L, X65 est R, K, E ou T, Xgg est G ou D, X67 est S, Y ou F, Xgg est G ou W, Xgg est G ou D, X70 est S ou F, X71 est P, H, R ou L, X72 est V, A, D ou G, X73 est H, L, P, Q ou R, X74 est A ou P, X75 est G ou D, X76 est W ou L, X77 est V ou A, X78 est P ou L et Xη9 est S, L ou Q. De préférence, le polypeptide F' est choisi parmi les polypeptides suivants : - le polypeptide de séquence SEQ ID N°152 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, Xio est G, Xu est D, X!2 est S, X13 est S, Xχ5 est R, Xi est V, Xπ est G, Xis est A, X20 est L, X21 est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est M, X2g est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est L, X37 est Q, X38 est M, X40 est V, Xu est P, X43 est I, X44 est R, X4S est I, Xtg est P, X47 est L, Xts est R, X49 est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X5g est A, X57 est K, X58 est L, X59 est S, Xgo est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, Xg5 est R, Xgg est G, Xg7 est S, Xgs est G, Xgg est G, X70 est S, X71 est P, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X?g est W, X77 est V, X 8 est P et Xη9 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°153 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, X4. est R, X5 est V, Xβ est H, X7 est L, Xg est D, Xχo est D, Xχι est D, X12 est S, X13 est S, X15 est R, Xig est V, Xπ est G, Xis est A, X2o est L, X21 est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X2g est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est P, X37 est Q, X3S est M, X40 est G, Xu est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, Xtg est P, X47 est L, X48 est R, X49 est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, X59 est N, X6o est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, X64 est A, Xg5 est K, Xgg est G, XÔ7 est S, Xgs est G, Xgg est G, X70 est S, X71 est H, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°154 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, X4 est P, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, Xio est D, Xu est D, Xχ2 est S, Xχ3 est S, X15 est R, Xig est V, Xπ est G, Xxs est A, X20 est L, X2χ est P, X23 est L, X24. est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X2g est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X3g est L, X37 est Q, X3s est M, X40 est G, X41 est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, tg est P, X47 est L, s est R, -4g est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, Xs est N, Xgo est G, Xgi est S, Xg2 est L, X 3 est R, Xg4 est A, Xg5 est T, Xgg est G, Xg7 est S, Xg8 est G, Xgg est G, X70 est S, X71 est H, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X7 est W, X77 est V, X7S est P et X79 est S, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°155 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, est R, X5 est V, Xg est H, X7 est P, X9 est D, Xio est D, Xπ est D, X est S, Xn est S, X15 est R, Xχ6 est V, Xχ7 est R, X18 est A, X20 est L, X2χ est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est M, X29 est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3 est L, X37 est Q, X38 est M, X40 est G, X4χ est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, Xt6 est P, X47 est L, X48 est R, X49 est V, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, X59 est N, Xgo est G, Xgx est S, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg est A, Xg5 est E, Xgg est G, Xg7 est S, Xg8 est G, Xgg est G, X70 est S, X7χ est R, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X7g est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°156 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xx est D, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est V, X6 est R, X7 est L, X9 est D, Xio est D, Xu est D, Xχ2 est S, Xχ3 est S, X15 est R, Xig est V, X\η est G, Xis est A, X2o est L, X2ι est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X2g est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est L, X37 est Q, X3S est T, X40 est D, u est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, Xtg est P, X47 est L, Xts est R, Xtg est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X56 est A, X57 est K, X58 est L, Xs est N, Xgo est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, Xg5 est K, Xgg est G, Xg7 est S, Xg8 est G, Xgg est D, X70 est S, X7ι est H, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°157 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, Xio est D, Xπ est G, Xχ2 est S, Xχ3 est S, X15 est R, Xig est V, Xπ est G, Xis est A, X20 est L, X2ι est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, 2g est V, X27 est T, X2g est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est L, X37 est Q, X38 est M, X40 est D, X4.1 est P, X43 est I, t4 est K, X45 est I, ] est P, X47 est L, ts est R, t est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, X59 est N, Xgo est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, X65 est K, Xgg est G, Xg7 est S, Xgg est G, Xgg est D, X70 est S, X7χ est R, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X7g est W, X77 est V, X7s est P et X79 est S, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°158 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle X! est D, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, Xio est D, Xπ est D, X12 est S, X13 est S, Xχ5 est H, Xxg est V, Xπ est G, Xxs est A, X20 est L, X21 est L, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X2g est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est L, X37 est Q, X38 est T, X40 est D, Xu est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, tg est P, X47 est L, Xι8 est R, Xtg est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, X59 est N, Xgo est G, Xgi est S, X 2 est L, X 3 est R, Xg4 est A, Xg5 est K, Xgg est G, Xg7 est S, Xgg est G, Xgg est G, X70 est S, X71 est H, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X7g est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°159 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xx est D, X2 est A, X3 est R, Xt est R, X5 est V, Xg est H, X7 est L, Xg est D, Xχo est D, Xπ est D, X12 est S, X13 est S, X15 est R, Xig est V, Xπ est G, Xι8 est A, X20 est L, X2ι est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X2g est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est L, X37 est Q, X38 est T, X40 est G, Xu est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, -Xtg est P, X47 est L, X-48 est R, Xtg est A, X50 est V, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, Xsg est N, Xgo est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, Xg5 est K, Xgg est G, X67 est S, Xg8 est G, X69 est G, X70 est S, X71 est H, X72 est V, X73 est Q, X74 est A, X75 est G, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X7 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°160 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, Xio est D, Xu est D, Xχ2 est S, Xχ3 est S, X15 est R, Xi est V, Xπ est G, Xι8 est A, 20 est L, X2χ est P, X23 est L, 24 est P, X25 est M, X2β est V, X27 est M, X29 est A, 30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est L, X3? est Q, X38 est T, X40 est G, X-u est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, Xtg est P, X47 est L, Xts est R, 19 est A, X50 est D, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X56 est A, X57 est K, X58 est L, Xsg est N, Xgo est G, Xgx est S, Xg2 est L, X63 est R, X64 est A, Xg5 est K, Xgg est G, Xg7 est S, X s est G, Xgg est G, X70 est S, X7χ est H, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X7g est W, X77 est V, X7s est P et X79 est S, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°161 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xx est D, X2 est A, X3 est R, Xt est R, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, X10 est G, Xχι est D, X12 est S, Xχ3 est S, X15 est R, Xχ6 est V, X17 est G, X18 est A, X20 est L, X2χ est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X29 est A, X30 est G, X3χ est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est L, X37 est Q, X38 est M, X40 est G, X41 est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, Xtg est P, X47 est L, Xt8 est R, X49 est A, X50 est A, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, X59 est N, Xgo est G, Xgi est S, X 2 est L, Xg3 est R, Xg est A, Xg5 est K, Xgg est D, Xg7 est S, Xg8 est G, Xgg est G, X70 est S, X71 est H, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, ηe est W, X77 est V, X78 est P et X?g est S,
- le polypeptide de séquence SEQ K) N°162 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, Xio est G, Xu est D, Xχ2 est S, Xχ3 est S, Xχ5 est R, Xig est V, Xπ est G, Xig est A, X20 est L, X21 est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X2g est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X36 est L, X37 est K, X38 est M, X40 est G, X41 est P, Xt3 est T, X44 est R, X45 est I, - t est P, X47 est L, -Xtg est R, -Xtg est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, X5g est N, X o est G, Xgi est S, g2 est L, Xg3 est R, X64 est A, Xg5 est K, Xgg est G, Xg7 est S, Xg8 est G, Xg9 est G, X70 est S, X71 est R, X72 est V, X73 est H, X74 est A, X75 est G, X76 est W, X77 est A, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°163 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, Xio est G, Xπ est D, Xχ2 est S, Xχ3 est S, X15 est R, ig est V, Xπ est G, Xis est A, X20 est L, X2χ est L, X23 est L, 24 est P, X25 est M, X26 est V, X27 est T3 X29 est A, X30 est G, X3χ est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3g est L, X37 est Q, X38 est T, X40 est G, X» est P, X43 est I, X44 est R, X45 est I, g est P, X47 est S, -48 est R, X49 est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est S, X5g est A, X57 est K, X58 est L, X59 est N, Xgo est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, X64 est A, Xg5 est K, Xgg est G, Xg7 est S, X68 est G, Xgg est G, X70 est S, X71 est H, X72 est V, X73 est H, X7 est A, X75 est G, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°164 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est R, X4 est R, X5 est V, Xg est R, X7 est L, X9 est D, X10 est G, Xn est E, Xï2 est S, Xi3 est S, X15 est R, Xι6 est V, Xπ est G, Xi8 est A, X20 est P, X21 est L, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2 est V, X27 est M, X2 est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X36 est I, X37 est Q, X38 est M, X40 est D, u est P, X43 est I, X44 est K, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, Xt8 est R, X49 est A, X50 est D, X5ι est S, X52 est I, X53 est T, X54 est S, X56 est A, X57 est K, X58 est L, X59 est N, Xgo est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, Xgs est K, Xgg est G, X67 est S, Xgs est G, Xgg est G, X70 est S, X71 est H, X72 est V, X73 est Q, X74 est P, X75 est G, X7g est W, X77 est V, X78 est P et X7g est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ED N°165 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est Q, X4 est L, X5 est V, Xg est H, X7 est P, X9 est D, Xio est G, Xu est D, Xχ2 est S, Xχ3 est F, Xχ5 est H, Xi est A, Xπ est R, Xis est D, X2o est R, X21 est L, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X2g est V, X27 est T, X29 est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est L, X33 est A, X34 est A, X35 est P, X3 est V, X37 est P, X38 est T, X40 est E, Xu est P, -Xts est I, X44 est R, X45 est T, Xtg est L, X47 est S, X48 est H, Xtg est A, X50 est G, X51 est S, X52 est I, X53 est I, X54 est F, Xsg est A, X57 est R, X58 est Q, X59 est S, Xgo est G, Xgi est N, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, Xg5 est E, Xgg est G, Xg7 est S, Xgs est G, Xgg est G, X70 est F, X71 est L, X72 est D, X73 est R, X74 est A, X75 est G, X76 est W, X77 est V, X7s est P et X7g est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°l 66 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle x est D, X2 est A, X3 est Q, X4. est F, X5 est V, X6 est Q, X7 est P, Xg est T, Xχo est G, Xu est G, Xχ2 est S, Xχ3 est S, X15 est H, Xχ6 est V, Xχ7 est G, X18 est A, X20 est Ls X2χ est L, X23 est L, X24 est L, X25 est M, X2g est A, 27 est M, X29 est V, X30 est G, 31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est L, Xsg est L, X37 est P, X3s est M, X40 est E, Xu est L, X43 est T, X44 est K, X45 est 1, tg est P, X47 est L, Xts est R, X4.9 est A, X50 est D, X5χ est S, X52 est I, X53 est T, X54 est F, X5g est A, X57 est K, X58 est P, X5g est S, Xgo est G, Xgi est N, -X52 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, X65 est R, Xgg est G, X67 est F, X68 est G, Xgg est D, X70 est S, X71 est P, X72 est G, X73 est H, X74 est A, X75 est G, Xηβ est W, X77 est V, X7S est P et X79 est S, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°167 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xx est Y, X2 est A, X3 est L, X4 est H, X5 est V, X6 est H, X7 est L, X9 est R, Xχo est G, Xn est G, Xi2 est S, Xi3 est S, X15 est R, Xu est V, X est V, Xis est D, X20 est L, X2ι est P, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X26 est V, X27 est M, X29 est A, X30 est G, X31 est R, X32 est P, X33 est A, X34 est V, X35 est L, X3g est A, X37 est Q, X38 est M, X40 est E, Xu est P, X43 est I, X44 est R, X4-5 est I, - tg est P, X47 est L, X48 est H, X49 est A, X50 est G, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X56 est A, X57 est R, X58 est P, X59 est S, X60 est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, X65 est R, Xgg est G, Xg7 est S, Xgs est G, Xgg est D, X70 est S, X71 est P, X72 est G, X73 est R, X74 est A, X75 est D, η& est W, X77 est V, X78 est P et X7g est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°168 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est Q, Xt est Y, X5 est V, Xg est R, X7 est L, X9 est D, Xio est G, Xu est V, Xι2 est S, Xχ3 est S, X15 est H, Xi est A, Xπ est R, Xis est A, X20 est L, X2ι est L, X23 est L, X24 est P, X25 est T, X2g est E, X27 est M, X29 est V, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est V, X35 est L, X3g est I, X37 est Q, X38 est M, X40 est V, Xu est P, X43 est T, X44 est R, X45 est T, Xtg est P, X47 est L, Xι8 est H, X49 est A, X50 est D, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X5g est A, X57 est R, X58 est P, X59 est S, Xg0 est G, Xgi est N, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, X65 est R, Xgg est G, X 7 est S, X s est G, Xgg est D, X70 est F, X71 est P, X72 est V, X73 est L, X7 est A, X75 est D, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°169 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est Q, t est Y, X5 est V, Xg est R, X7 est L, Xg est N, Xio est S, Xu est V, Xχ2 est T, Xχ3 est S, X15 est L, Xχô est A, Xπ est R, Xis est A, X20 est L, X2χ est P, X23 est L, X24 est P, 25 est T, X26 est G, X27 est I, X29 est V, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est V, X34 est V, X35 est L, X3g est V, X37 est Q, X38 est M, X40 est V, X41 est P, X43 est T, X44 est R, X45 est I, tg est P, t? est L, ts est R, tg est V, X50 est D, X5χ est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, Xsg est A, X57 est R, X58 est P, Xsg est S, Xgo est G, Xgi est S, Xg2 est L, Xg3 est R, X6 est A, Xg5 est R, X66 est G, Xg7 est S, Xgs est W, Xgg est D, X70 est S, X71 est P, X72 est A, X73 est L, X74 est A, X75 est D, X7g est L, X77 est V, X78 est P et X79 est S, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°170 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est N, X2 est A, X3 est K, X est Y, X5 est V, Xg est H, X7 est L, X9 est D, Xio est G, Xu est V, Xχ2 est S, X13 est P, X15 est H, Xig est A, Xi7 est R, Xis est A, X20 est P, X2ι est P, X23 est L, X2 est P, X25 est T, X26 est G, X27 est M, X29 est V, X30 est V, X3ι est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est V, X35 est L, X3g est A, X37 est K, X3S est M, X40 est V, Xu est P, X43 est T, X44 est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est L, Xts est R, Xt9 est A, X50 est D, X51 est L, X52 est T, X53 est T, X54 est F, Xs est A, X57 est R, Xss est P, X5g est S, Xgo est D, Xgi est N, Xg2 est L, X63 est R, X 4 est A, X65 est R, Xgg est G, Xg7 est S, Xgs est G, X69 est D, X70 est S, X71 est P, X72 est A, X73 est P, X74 est A, X75 est D, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°171 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est Q, X4 est Y, X5 est V, Xg est R, X7 est L, X9 est D, Xio est G, Xu est V, Xι2 est S, X13 est S, X15 est H, Xig est A, Xπ est H, Xig est A, X20 est L, X2χ est L, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2g est G, X27 est M, X2g est A, X30 est V, X3ι est Q, X32 est P, X33 est V, X3 est V, X35 est L, X36 est V, X37 est Q, X3g est M, X40 est V, Xu est P, X43 est T, X44 est K, X45 est I, -Xtg est P, X47 est L, -4g est R, -Xtg est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X5g est A, X57 est K, X5s est P, X59 est S, Xgo est G, Xgi est N, Xg2 est L, X63 est R, Xg4 est A, Xg5 est R, Xgg est G, Xg7 est S, Xgs est G, Xgg est D, X70 est F, X71 est P, X72 est A, X73 est L, X74 est A, X75 est D, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°172 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xj est D, X2 est A, X3 est Q, X4 est C, X5 est V, Xg est R, X7 est L, X9 est D, Xio est G, Xu est G, Xχ2 est S, Xχ3 est S, X15 est H, Xig est A, Xπ est E, Xis est A, 20 est P, X2χ est L, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X2β est G, X27 est M, X29 est V, X30 est G, X3χ est Q, X32 est L, X33 est V, X34 est A, X35 est P, X3β est V, X37 est Q, X38 est M, X40 est V, u est H, X43 est T, X44 est R, X45 est I, X4 est P, X47 est S, ts est R, X49 est V, X50 est D, X51 est S, X52 est I, X53 est T, X54 est F, X5g est V, X57 est N, X58 est P, X5g est S, Xgo est G, Xgi est N, Xg2 est L, Xg3 est R, Xg4 est A, Xgs est R, Xgg est G, Xg7 est S, Xg8 est G, Xgg est D, X70 est S, X71 est P, X72 est A, X73 est L, X74 est A, X75 est D, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X?g est L, - le polypeptide de séquence SEQ ID N°173 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est D, X2 est A, X3 est Q, t est Y, X5 est V, Xg est H, X? est P, Xg est D, Xio est G, Xπ est A, X12 est S, X13 est S, X15 est R, Xig est A, Xπ est H, Xι8 est A, X2o est L, X2ι est L, X23 est P, X24 est P, X25 est M, X2 est G, X27 est T, X2g est A, X30 est V, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est V, X35 est P, X36 est A, X3? est Q, X38 est M, X40 est A, Xu est P, X43 est T, X44 est R, X45 est I, - tg est P, X47 est L, X48 est R, Xtg est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est I, X54 est F, X5g est A, X57 est R, X5s est P, X59 est S, Xgo est G, Xgi est N, Xg2 est L, Xg3 est R, X64 est A, Xg5 est R, Xgg est G, Xg7 est F, Xgs est G, Xgg est D, X70 est S, X71 est P, X72 est D, X73 est P, Xη^ est A, X75 est D, X?g est W, X77 est V, X?8 est L et X?g est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°174 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est S, X2 est V, X3 est Q, X4 est C, X5 est A, Xg est R, X7 est L, Xg est V, Xio est G, Xu est A, X12 est N, X13 est S, X15 est R, Xig est A, Xπ est E, Xis est A, X20 est L, X21 est P, X23 est L, X2 est P, X25 est M, X2g est G, X27 est M, X29 est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34. est A, X35 est L, X3g est R, X37 est Q, X38 est M, X40 est V, X41 est H, X43 est I, Xt est R, X45 est I, Xtg est P, X47 est S, X48 est R, X49 est A, X50 est D, X5ι est S, X52 est T, X53 est I, X54 est F, X5g est A, X57 est R, X5s est P, Xsg est S, Xgo est G, Xgi est N, X 2 est P, Xg3 est G, Xg4 est P, Xgs est R, Xgg est G, Xg7 est Y, X s est G, X 9 est G, X70 est S, X71 est R, X72 est A, X73 est H, X74 est A, X75 est D, X76 est W, X77 est V, X78 est P et X79 est S,
- le polypeptide de séquence SEQ ID N°175 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est G, X2 est V, X3 est Q, X4 est C, X5 est T, X6 est R, X7 est L, X9 est V, Xio est G, Xπ est A, X12 est N, X est S, X15 est R, Xig est A, Xπ est E, Xis est A, 20 est L, X21 est P, X23 est L3 X24 est P, X25 est M, X2 est G, X27 est M, X29 est A, X30 est G, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X3g est R, X37 est Q, X38 est M, X40 est V, X41 est P, X43 est I, X44 est R, X45 est I, X(g est P, X^ est S, |g est H, Xtg est A, X50 est D, X51 est S, X52 est A, X53 est T, X54 est F, X5g est A, X57 est R, X58 est P, X59 est S, Xgo est G, Xgi est N, Xg2 est P, Xg3 est G, Xg4 est L, Xg5 est R, Xgg est G, Xg7 est Y, Xgg est G, Xgg est D, X70 est S, X71 est R, X72 est A, X73 est H, X74 est A, X75 est D, X7g est W, X77 est V, X7s est P et X79 est S, et - le polypeptide de séquence SEQ ID N°176 qui correspond à la séquence SEQ ID N°151 dans laquelle Xi est S, X2 est V, X3 est R, X4 est C, X5 est A, X6 est H, X? est L, Xg est V, Xio est G, Xπ est A, X12 est S, X13 est S, X15 est R, Xig est A, Xπ est E, Xis est A, X20 est L, X21 est P, X23 est L, X24 est P, X25 est M, X2 est G, X27 est M, X29 est A, X30 est D, X31 est Q, X32 est P, X33 est A, X34 est A, X35 est L, X3 est R, X37 est Q, X38 est M, X40 est V, X41 est P, X43 est I, X44 est R, X45 est T, -Xtg est P, X47 est S, Xts est H, X49 est A, X50 est D, X51 est S, X52 est T, X53 est T, X54 est F, X5g est A, X57 est R, X58 est P, X5g est S, Xgo est G, Xgi est N, Xg2 est P, Xg3 est G, Xg4 est P, Xg5 est R, Xgg est G, Xg7 est Y, Xg8 est G, X59 est G, X70 est S, X71 est P, X72 est A, X73 est H, X74 est A, X75 est D, X?g est W, X77 est V, X?8 est P et Xη9 est Q.
De façon préférée, le polypepitide F' est le polypeptide de séquence SEQ ID N°152.
La Demanderesse a également isolé de façon inattendue à partir de ces polypeptides F', 4 epitopes T de 9 acides aminés, induisant une réponse immune contre le virus de l'hépatite C.
Ainsi, un autre objet de l'invention est constitué par un épitope issu de la séquence protéique du polypeptide F', caractérisé en ce qu'il induit une réponse immune contre le virus de l'hépatite C et est constitué de 9 acides aminés situés entre les positions 40 et 48 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C. Le premier épitope isolé, qu'on appelera par la suite A9L, est partiellement inclus dans le polypeptide F' en ce sens qu'il commence en position 40. Il présente donc un décalage de deux acides aminés par rapport au polypeptide F'.
Selon un mode de réalisation particulier, l'épitope A9L possède l'une des séquences SEQ ID N°177 à SEQ ID N°235, de préférence l'une des séquences SEQ ID N°177, SEQ ID N°183 à 186, SEQ ID N°188 à 193, SEQ ID N°201, SEQ ID N°202, SEQ ID N°217, SEQ ID N°218, SEQ ID N°227, SEQ ID N°228 et SEQ ID N°235, l'épitope de séquence SEQ ID N°177 étant particulièrement préféré.
Selon un autre objet, l'invention concerne le deuxième épitope, appelé par la suite W9L, caractérisé en ce qu'il induit une réponse immune spécifique du virus de l'hépatite C et est constitué de 9 acides aminés situés entre les positions 43 et 51 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C. Selon un mode de réalisation particulier, l'épitope W9L possède l'une des séquences SEQ ID N°236 à SEQ ID N°283, de préférence l'une des séquences SEQ ID
N°236, SEQ ID N°241, SEQ ID N°248-251, SEQ ID N°253, SEQ ID N°255, SEQ ID
N°256 et SEQ ID N°259, l'épitope de séquence SEQ ID N°236 étant particulièrement préféré.
Selon encore un autre objet, l'invention concerne un troisième épitope, appelé R9V, caractérisé en ce qu'il induit une réponse immune contre le virus de l'hépatite C et est constitué de 9 acides aminés situés entre les positions 50 et 58 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C. Selon un mode de réalisation particulier, l'épitope R9V possède l'une des séquences SEQ ID N°284 à SEQ ID N°358, de préférence l'une des séquences SEQ ID N°284, SEQ ID N°291, SEQ E) N°293 à 295 et SEQ ID N°299 à 301, l'épitope de séquence SEQ ID N°284 étant particulièrement préféré.
Selon encore un autre objet, l'invention concerne un quatrième épitope, appelé G9L, caractérisé en ce qu'il induit une réponse immune contre le virus de l'hépatite C et est constitué de 9 acides aminés situés entre les positions 73 et 81 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C.
Selon un mode de réalisation particulier, l'épitope G9L possède l'une des séquences SEQ ID N°359 à SEQ ID N°434, de préférence l'une des séquences SEQ ID N°359, SEQ ID N°383 à 386, SEQ ID N°388 à 393 et SEQ ID N°396 à 400, l'épitope de séquence SEQ ID N°359 étant particulièrement préféré.
La présente invention concerne également les séquences nucléotidiques codant pour l'un quelconque des polypeptides F 'tels que définis par les séquences SEQ ID N°l à 176, ainsi que les séquences nucléotidiques codant pour l'un quelconque des epitopes tels que définis dans les séquences SEQ ID N°177 à 434.
Les polypeptides F' et epitopes de l'invention peuvent être obtenus par la technique du génie génétique qui comprend les étapes de :
- culture d'un microorganisme ou de cellules eucaryotes transformé(es) à l'aide d'une séquence nucléotidique selon l'invention et - récupération du peptide produit par ledit microorganisme ou lesdites cellules eucaryotes. Cette technique est bien connue de l'homme du métier. Pour plus de détail la concernant, on pourra se référer à l'ouvrage ci-après : Recombinant DNA Technology I, Editors Aies Prokop, Raskesh K Bajpai ; Armais of the New- York Academy of Sciences, Volume 646, 1991. Les polypeptides F' et epitopes de l'invention peuvent également être préparés par les synthèses peptidiques classiques bien connues de l'homme du métier.
Les séquences nucléotidiques selon l'invention peuvent être préparées par synthèse chimique et génie génétique en utilisant les techniques bien connues de l'homme du métier et décrites par exemple dans Sambrook J. et al., Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 1989.
Les séquences nucléotidiques de l'invention peuvent être insérées dans des vecteurs d'expression afin de préparer les polypeptides F' et epitopes de l'invention.
Ainsi, un autre objet de l'invention consiste en les vecteurs d'expression comprenant une séquence nucléotidique de l'invention, ainsi que les moyens nécessaires à son expression.
A titre de vecteur d'expression, on peut citer par exemple les plasmides, les vecteurs viraux type virus de la vaccine, adenovirus, baculovirus, les vecteurs bactériens du type salmonelle, BCG, listeria.
On entend par moyen nécessaire à l'expression d'un polypeptide ou épitope, tout moyen qui permet d'obtenir le peptide, tel que notamment un promoteur, un terminateur de transcription, une origine de réplication et de préférence un marqueur de sélection.
Les vecteurs de l'invention peuvent également comprendre des séquences nécessaires au ciblage des peptides vers des compartiments cellulaires particuliers. Un exemple de ciblage peut être le ciblage vers le réticulum endoplasmique obtenu en utilisant des séquences d'adresssage du type de la séquence leader issue de la protéine E3 de l'adénovirus (Ciernik I.F., et al., The Journal of Immunology, 1999, 162, 3915- 3925).
Les vecteurs d'expression de l'invention peuvent comprendre soit une seule séquence nucléotidique codant pour l'un quelconque des polypeptides ou epitopes de l'invention, soit au moins deux séquences nucléotidiques codant pour des epitopes différents.
Par au moins deux séquences nucléotidiques codant pour des epitopes différents, on entend soit deux séquences nucléotidiques codant pour les combinaisons d'épitopes suivants : A9L/W9L, A9L/R9V, A9L/G9L, W9L/R9V, W9L/G9L et R9V/G9L, soit trois séquences nucléotidiques codant pour les combinaisons d'épitopes suivants : A9L/W9L/R9V, A9L/W9L/G9L et W9L/R9V/G9L, soit quatre séquences nucléotidiques codant pour les quatre epitopes A9L/W9L/R9V/G91, étant entendu que l'ordre des séquences nucléotidiques importe peu.
Lorsque les vecteurs d'expression de l'invention comprennent plusieurs séquences nucléotidiques, lesdites séquences peuvent être liées directement entre elles, ou bien par l'intermédiaire d'agents espaceurs ou Heurs qui sont typiquement constitués de petites molécules neutres telles que des acides aminés ou mimétiques d'acides aminés qui ont typiquement une charge neutre dans des conditions physiologiques.
A titre d'agents espaceurs, on peut citer les résidus Ala, Gly ou d'autres agents espaceurs neutres d'acides aminés non polaires ou d'acides aminés polaires neutres.
Ces acides aminés espaceurs ont au moins un ou deux résidus et habituellement de 3 à 6 résidus.
L'invention a également pour objet les microorganismes et les cellules eucaryotes transformés par un vecteur d'expression de l'invention. Lorsqu'on veut obtenir une composition de l'invention contenant au moins deux epitopes de l'invention, les microorganismes ou cellules eucaryotes sont transformés par un vecteur d'expression contenant au moins deux séquences nucléotidiques, ou bien ils sont cotransformés par au moins deux vecteurs d'expression contenant une seule séquence nucléotidique, chaque vecteur codant pour un épitope de type différent. A titre d'exemples de microorganisme qui conviennent aux fins de l'invention, on peut citer les levures, telles que celles des familles suivantes : Saccharomyces, Schizosaccharomyces, Kluveromyces, Pichia, Hanseluna, Yarowia, Schwaniomyces, Zygosaccharomyces, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces carlsbergensis et Kluveromyces lactis étant préférées ; et les bactéries, telles que E. coli et celles des familles suivantes : Lactobacillus, Lactococcus, Salmonella, Strptococcus, Bacillus et Streptomyces. A titre d'exemples de cellules eucaryotes, on peut citer les cellules provenant d'animaux tels que les mammifères, les reptiles, les insectes et équivalent. Les cellules eucaryotes préférées sont les cellules provenant du hamster chinois (cellules CHO), du singe (cellules COS et Vero), du rein de hamster nain (cellules BHK), du rein de cochon (cellules PK 15) et du rein de lapin (cellules RK13, les lignées cellulaires humaines de l'ostéosacorme (cellules 143 B), les lignées cellulaires humaines HeLa et les lignées cellulaires humaines de l'hépatome (du type cellules Hep G2), ainsi que les lignées cellulaires d'insecte (par exemple de Spodoptera frugiperda).
Les cellules hôtes peuvent être fournies dans des cultures en suspension ou en flacon, dans des cultures tissulaires, des cultures d'organe et équivalent. Les cellules hôtes peuvent également être des animaux transgéniques.
L'invention concerne également des anticorps dirigés contre l'un des polypeptides F' ou contre l'un des epitopes de l'invention tels que définis précédemment. Les anticorps selon l'invention sont soit des anticorps polyclonaux, soit monoclonaux.
Les anticorps polyclonaux sus-mentionnés peuvent être obtenus par immunisation d'un animal avec au moins un antigène d'intérêt, suivie de la récupération des anticorps recherchés sous forme purifiée, par prélèvement du sérum dudit animal, et séparation desdits anticorps des autres constituants du sérum, notamment par chromatographie d'affinité sur une colonne sur laquelle est fixée un antigène spécifiquement reconnu par les anticorps, notamment un antigène d'intérêt.
Les anticorps monoclonaux peuvent être obtenus par la technique des hybridomes dont le principe général est rappelé ci-après. Dans un premier temps, on immunise un animal, généralement une souris, (ou des cellules en culture dans le cadre d'immunisations in vitro) avec un antigène d'intérêt, dont les lymphocytes B sont alors capables de produire des anticorps contre ledit antigène. Ces lymphocytes producteurs d'anticorps sont ensuite fusionnés avec des cellules myélomateuses "immortelles" (murines dans l'exemple) pour donner lieu à des hybridomes. A partir du mélange hétérogène des cellules ainsi obtenu, on effectue alors une sélection des cellules capables de produire un anticorps particulier et de se multiplier indéfiniment. Chaque hybridome est multiplié sous la forme de clone, chacun conduisant à la production d'un anticorps monoclonal dont les propriétés de reconnaissance vis-à-vis de l'antigène d'intérêt pourront être testées par exemple en ELISA, par immunotransfert en une ou deux dimensions, en immunofluorescence, ou à l'aide d'un biocapteur. Les anticorps monoclonaux ainsi sélectionnés, sont par la suite purifiés notamment selon la technique de chromatographie d'affinité décrite ci-dessus.
Les polypeptides F' et epitopes de l'invention sont particulièrement utiles pour l'inhibition, la prévention et le traitement du virus ou de l'infection des patients porteurs du virus, lesquels appartiennent plus particulièrement aux génotypes 1b et 3, de sorte que leur utilisation pour la préparation d'un médicament constitue un autre objet de l'invention.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique, notamment vaccin, contenant à titre de substance active au moins un des polypeptides F' tels que définis précédemment, ou bien au moins des epitopes tels que définis précédemment, ou bien au moins une séquence nucléotidique telle que décrite précédemment, placée sous le contrôle d'éléments nécessaires à une expression constitutive et/ou inductible desdits polypeptides ou epitopes, ou bien au moins un anticorps tel que défini précédemment, en association avec un véhicule pharmaceutiquement approprié. Par éléments nécessaires à une expression constitutive des polypeptides ou epitopes, on entend un promoteur ubiquitaire ou spécifique des cellules eucaryotes.
A titre d'éléments nécessaires à une expression inductible des polypeptides ou epitopes, on peut citer les éléments de régulation de l'opéron de E. coli pour la résistance à la tétracycline (Gossen M. et al, Proc Natl Acad Sci USA, 89 : 5547-5551 (1992).
Bien entendu, l'homme du métier déterminera facilement le véhicule pharmaceutiquement approprié et la quantité de polypeptides, epitopes ou anticorps à utiliser en fonction des constituants de la composition pharmaceutique.
La quantité et la nature du véhicule pharmaceutiquement approprié peuvent être facilement déterminées par l'homme du métier. Elles sont choisies selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont appropriées pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraoculaire, intra- auriculaire, ledit principe actif pouvant être administré sous forme unitaire d'administration.
Les formes unitaires d'administration peuvent être par exemple des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales injectables, des timbres transdermiques (« patch »), des formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, intra-auriculaire, par inhalation, des formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, des formes d'administration rectale ou des implants. Pour l'administration topique, on peut envisager des crèmes, gels, pommades, lotions ou collyres.
Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 10 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
H peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse du patient.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la présente invention concerne également une méthode de traitement des pathologies associées au virus de l'hépatite C qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un médicament de l'invention.
Outre une application thérapeutique, l'invention a également une application diagnostique en ce sens que les polypeptides, les séquences nucléotidiques codant pour lesdits polypeptides et les anticorps de l'invention peuvent être utilisés à titre de partenaire de liaison dans lesdits tests. Le polypeptide et les anticorps de l'invention peuvent être utilisés dans des tests de dosage immunologique, tel que le dosage ELISA, et les séquences nucléotidiques peuvent être utilisées dans des tests d'hybridation.
Des exemples de procédés diagnostiques comprennent, sans aucune limitation, les blots, les techniques dites sandwich, les techniques de compétition et les techniques de détection par PCR, notamment celles dites « en temps réel ».
L'invention concerne également une composition diagnostique pour la détection et/ou la quantification du virus de l'hépatite C comprenant au moins un des polypeptides F' tels que définis précédemment, au moins une des séquences nucléotidiques codant pour lesdits polypeptides, telles que définies précédemment, ou bien au moins un anticorps tel que défini précédemment.
Là encore, l'homme du métier déterminera facilement la quantité de polypeptides, séquences nucléotidiques ou anticorps à utiliser en fonction de la technique diagnostique utilisée. L'invention concerne également un procédé de détection et/ou de quantification du virus de l'hépatite C dans un échantillon biologique prélevé chez un individu susceptible d'être infecté par ledit virus, tel que plasma, sérum ou tissu, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :
- mettre en contact ledit échantillon biologique avec les anticorps de l'invention dans des conditions permettant la formation d'un complexe entre le virus et l'anticorps, et
- détecter et/ou quantifier la formation dudit complexe par tout moyen approprié.
Les procédés de détection et/ou quantification du viras sont mis en œuvre à l'aide de techniques classiques bien connues de l'homme du métier et on peut citer, à titre d'illustration, les blots, les techniques dites sandwich, les techniques de compétition et les techniques de détection par PCR, notamment celles dites « en temps réel ».
L'invention concerne également l'utilisation des compositions de l'invention pour le diagnostic in vitro du virus de l'hépatite C dans un échantillon ou prélèvement biologique. Enfin, l'invention concerne l'utilisation des compositions de l'invention pour la préparation d'une composition vaccinale.
La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants donnés uniquement à titre illustratif et non limitatif, ainsi qu'à l'aide des figures 1, 2 et 3 annexées, sur lesquelles :
- la figure 1 représente la production d'interféron gamma (IFNγ histogrammes blancs) et d'interleukine 10 (IL- 10, histogrammes noirs) par des cellules mononuclées de 5 patients HCV-seropositifs en réponse au polypeptide F' de séquence SEQ ID N°2, cette production étant mise en évidence par ELISpot, - la figure 2 représente la production d'interféron gamma (IFNγ histogrammes blancs) et d'interleukine 10 (IL- 10, histogrammes noirs) par des cellules mononuclées de 3 patients (patient 5 HLA-A2,B18,B35, patient 4 HLA-A2,A24,B27,B62 et patient 6 HLA-A24,A69,B51) en réponse aux quatre epitopes A9L (SEQ ID N°177), W9L (SEQ ID N°234), R9V (SEQ ID N°281) et G9L (SEQ ID N°355), cette production étant mise en évidence par ELISpot,
- la figure 3 représente l'alignement des séquences consensus des génotypes lb (figure 3 A) et 3 (figure 3B), avec les epitopes A9L, W9L, R9V et G9L.
Exemple 1 : Mise en évidence d'une réponse immune contre les polypeptides F' Environ 30 ml de sang de 5 patients HCV-séropositifs ont été prélevés sur anticoagulant (EDTA) et les cellules mononucléées ont été purifiées sur gradient de
Ficoll.
Deux cent mille cellules ainsi purifiées ont été incubées dans du milieu
RPMI1640 supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal en présence ou non du polypeptide F' de séquence SEQ ID N°2 à une concentration de 1 μg/ml pendant 24H. Les cellules ont ensuite été transférées dans des plaques ELISpot en PVDF qui avaient été préincubées soit avec un anticorps anti-IFNγ soit avec un anticorps anti-IL-
10 selon les recommandations du fabricant (Diaclone, Besançon, France) et incubées pendant 24h supplémentaires à 37°C. Après incubation avec un anticorps biotinylé spécifique de l'IFNγ ou de 1TL-10 puis la phosphatase alcaline couplée à la streptavidine, les cellules productrices d'IFNγ ou d'IL-10 ont été révélées après dégradation du substrat (NBT/BCIP).
Les spots de couleur bleue correspondant aux cellules productrices de cytokines ont alors été comptés grâce à un système automatisé (microscope Zeiss, logiciel KS- Elispot). Les résultats sont indiqués sur la figure 1 dans un graphe représentant le nombre de cellules formant des spots (CFS) après déduction du bruit de fond (milieu seul) pour 10 cellules mononucléées (PBMC), sous forme d'histogrammes (histogrammes blancs pour la production d'IFN gamma et histogrammes noirs pour la production d'IL-10). Ce graphe donne également le statut des patients (NT pour non traité ; R, répondeurs ; RLT, répondeur à long terme) ainsi que le génotype viral. La ligne horizontale pointillée représente le seuil de significativité de l'essai et les barres d'erreur correspondent à la déviation standard entre les triplicates.
Cette figure montre bien que les polypeptides de l'invention induisent une réponse immune par production d'IL 10 avec ou sans production d'IFN gamma.
Exemple 2 : Mise en évidence d'une réponse immune avec les epitopes T
Dans cet exemple, on a répété le mode opératoire de l'exemple 1, à ceci près que les cellules de trois patients (Pt 5, Pt 4 et Pt 6) ont été directement incubées en présence des epitopes A9L (SEQ ID N°177), W9L (SEQ ID N°234), R9V (SEQ ID N°281) et G9L (SEQ ID N°355) dans les plaques ELISpot pendant 48H.
Les résultats sont indiqués sur la figure 2 constituée d'un graphe montrant des histogrammes (blanc pour l'interféron et noir pour 1TL10) représentant le nombre de cellules formant des spots (CFS) après déduction du bruit de fond (milieu seul) pour 10 cellules mononucléées (PBMC). Ce graphe donne également les HLA concernés par la prédiction, à savoir R9V et W9L ont été prédits pour se fixer sur la molécule HLA-
A2 et G9L, W9L et A9L ont été prédits pour se fixer sur HLA-B7. La ligne horizontale pointillée représente le seuil de significativité de l'essai et les barres d'erreur correspondent à la déviation standard entre les triplicates. ND siginifie non déterminé.
Là encore, cette figure montre bien que les epitopes de l'invention induisent une réponse immune par production d'IL 10 avec ou sans production d'IFN gamma.

Claims

REVENDICATIONS
1. Polypeptide F' induisant une réponse immune contre le virus de l'hépatite C, caractérisé en ce qu'il est constitué de 99 acides aminés situés entre les positions 43 et 141 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C.
2. Polypeptide F' selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il possède la séquence SEQ ID N°l suivante :
XιWVCX2X3X4X5RLPSGXgNX7X8X9XιoXιιXi2LXι3Xi4RXi5Xi6Xi7PRXi8GXi9GX2o
SX2lGX22X23GX24SX25X26X27RX28X29X3θGX3lDGSCX32PX33X34X35GLX36GAX37X38 TPXsgX4oGX4iX42X43V NX44SSX45X4 Xt7X48XιgX5θX5lP 5 SWGX53X54RX55SX5g,
dans laquelle X! est G, D, E, V ou S, X2 est A ou V, X3 est R, H ou Q, Xt est L, R, P, S ou G, X5 est G ou E, Xg est R, L ou H, X7 est L ou P, Xg est V, E ou A, Xg est E, V, D ou G, Xio est G ou D, Xu est D ou V, Xχ2 est Ν ou S, Xι3 est S ou F, X14 est P ou Q, X15 est L, H, R, F, P ou C, Xι6 est A, V ou I, X17 est G, S, D, Ν, I ou V, Xι8 est A, V ou E, Xw est P, S ou T, X20 est L, P, H ou R, X2χ est P ou L, X22 est T ou I, X23 est L, P ou H, X24 est P ou L, X25 est M ou T, X2 est A, V ou P, X27 est M, I ou T, X28 est A ou V, X2g est W, A, L ou V, X30 est G ou D, X31 est Q, L ou R, X32 est H, L, P ou R, X33 est V, A, E, K ou T, X34 est A ou V, X35 est L, R, H ou P, X3g est V, A, I ou G, X37 est P ou L, X38 est R, Q, L, M, T, E ou P, X39 est G ou D, X40 est V, A ou G, Xu est R ou H, X42 est V ou A, X43 est I ou T, X44 est R, G ou K, X45 est I ou T, est P ou L, X47 est S ou L, j8 est H ou R, t est A ou V, X50 est A, V ou G, X51 est S ou L, X52 est T ou I, X53 est T ou I, X54 est F, Y ou S, X55 est S ou L et Xs est A, V, G ou H.
3. Polypeptide F' selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polypeptides de de séquences SEQ ID Ν°2 à SEQ ID N°150, de préférence la séquence SEQ ID N°2.
4. Polypeptide F' selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il possède la séquence SEQ ID N°151 suivante :
XlWVCX2X3X.X5X57LX58X59X6θX6X6lX7AX9XlθXllXl2X62Xl3PXδ3Xl5Xl6Xl X64X65 Xi8XggPGX2θSX2lGTX23GX24Xg7X25X26X27R X29X3θX68X3lX69GX7θCX32X7lX33 X34X35X72X73X36GX74X37X38TPGX4oX75X4lAX 3X7gX77X SSX45X4gX47X4gX49X5θ X5lX78X52SWGX53X54RSX79X5g,
dans laquelle Xi est D, N, S, Y ou G, X2 est A ou V, X3 est R, Q, K ou L, X4 est R, Y, C, F, H, L ou P, X5 est V, A ou T, Xg est H, R ou Q, X7 est L ou P, Xg est D, V, N, R ou T, Xio est G D ou S, Xπ est D, V, A, G ou E, X12 est S, N ou T, X13 est S, P ou F, X15 est R, H ou L, Xig est V ou A, Xπ est G, R, E, H ou V, Xis est A ou D, X20 est L, P ou R, X2ι est P ou L, X23 est L ou P, X24 est P ou L, X25 est M ou T, X2g est V, G, A ou E, X27 est M, T ou I, X29 est A ou V, X30 est G, V ou D, X3Î est Q ou R, X32 est P ou L, X33 est A ou V, X34 est A ou V, X35 est P ou L, X3g est L, A, V, R, I ou P, X37 est Q, K ou P, X38 est M ou T, X40 est V, G, D, E ou A, Xu est P, H ou L, X43 est I ou T, X44 est R ou K, X45 est I ou T, Xtg est P ou L, X47 est S ou L, Xts est R ou H, X49 est A ou V, X50 est D, G, A ou V, X51 est S ou L, X52 est T, I ou A, X53 est T ou I, X54 est F ou S, X56 est A ou V, X57 est K, R ou N, Xss est L, P ou Q, X59 est S ou N, Xgo est G ou D, Xgi est S ou N, Xg2 est L ou P, Xg3 est R ou G, Xg4 est A, P ou L, Xgs est R, K, E ou T, Xgg est G ou D, Xg7 est S, Y ou F, Xgs est G ou W, Xgg est G ou D, X70 est S ou F, X71 est P, H, R ou L, X?2 est V, A, D ou G, X73 est H, L, P, Q ou R, X74 est A ou P, X75 est G ou D, X?6 est W ou L, X77 est V ou A, X?§ est P ou L et X79 est S, L ou Q.
5. Polypeptide F' selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polypeptides de séquence SEQ ID N°152 à SEQ ID N°176, de préférence la séquence SEQ ID N°152.
6. Séquences nucléotidiques codant pour l'un quelconque des polypeptide F' tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.
7. Epitope issu de la séquence protéique du polypeptide F' tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il induit une réponse immune contre le virus de l'hépatite C et est constitué de 9 acides aminés situés entre les positions 40 et 48 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C.
8. Epitope selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il possède l'une des séquences SEQ ID N°177 à SEQ ID N°235, de préférence la séquence SEQ ID N°177.
9. Epitope issu de la séquence protéique du polypeptide F' tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il induit une réponse immune contre le virus de l'hépatite C et est constitué de 9 acides aminés situés entre les positions 43 et 51 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C.
10. Epitope selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il possède l'une des séquences SEQ ID N°236 à SEQ ID N°283, de préférence la séquence SEQ ID N°236.
11. Epitope issu de la séquence protéique du polypeptide F' tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il induit une réponse immune contre le virus de l'hépatite C et est constitué de 9 acides aminés situés entre les positions 50 et 58 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C.
12. Epitope selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il possède l'une des séquences SEQ E) N°284 à SEQ ID N°358, de préférence la séquence SEQ ID N°284.
13. Epitope issu de la séquence protéique du polypeptide F' tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il induit une réponse immune contre le virus de l'hépatite C et est constitué de 9 acides aminés situés entre les positions 73 et 81 de la polyprotéine du virus de l'hépatite C.
14. Epitope selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il possède l'une des séquences SEQ ID N°359 à SEQ ID N°434, de préférence la séquence SEQ ID N°359.
15. Séquences nucléotidiques codant pour l'un quelconque des epitopes tels que définis dans les revendications 7 à 14.
16. Vecteur d'expression caractérisé en ce qu'il comprend une séquence nucléotidique selon l'une des revendications 6 ou 15, ainsi que les moyens nécessaires à son expression.
17. Vecteur d'expression caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux séquences nucléotidiques selon la revendication 15, ainsi que les moyens nécessaires à son expression.
18. Microorganisme ou cellule hôte transformé par au moins un vecteur d'expression tel que défini dans les revendications 16 et 17.
19. Anticorps dirigés contre l'un des polypeptides F' tels que définis dans les revendications 1 à 5 ou contre l'un des epitopes tels que définis dans les revendication 7 à 14.
20. Utilisation d'un des polypeptides F' tels que définis dans les revendications 1 à 5 ou d'un des epitopes tels que définis dans les revendications 7 à 14, pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition, la prévention ou le traitement d'une infection provoquée par le viras de l'hépatite C chez un animal, de préférence l'homme.
21. Composition pharmaceutique, notamment vaccin, comprenant à titre de substance active au moins un des polypeptides F' tels que définis dans les revendications 1 à 5, au moins un des epitopes tels que définis dans les revendications 7 à 14, ou bien au moins une des séquences nucléotidiques telles que définies dans les revendications 6 ou 15 placée sous le contrôle d'éléments nécessaires à une expression constitutive et/ou inductible desdits polypeptides F' ou epitopes, ou bien au moins un anticorps tel que défini dans la revendication 19, en association avec un véhicule pharmaceutiquement approprié.
22. Composition diagnostique pour la détection et/ou la quantification du virus de l'hépatite C comprenant au moins un des polypeptides F' tels que définis dans les revendications 1 à 5, au moins une des séquences nucléotidiques telles que définies dans la revendication 6, ou bien au moins un anticorps tel que défini dans la revendication 19.
23. Procédé de détection et/ou de quantification du virus de l'hépatite C dans un échantillon biologique prélevé chez un individu susceptible d'être infecté par ledit virus, tel que plasma, sérum ou tissu, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : - mettre en contact ledit échantillon biologique avec les anticorps selon la revendication 19 dans des conditions permettant la formation d'un complexe entre le virus et l'anticorps, et
- détecter et/ou quantifier la formation dudit complexe par tout moyen approprié.
24. Utilisation de la composition selon la revendication 22 pour le diagnostic in vitro du virus de l'hépatite C dans un échantillon ou prélèvement biologique.
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