EP1565434A1 - Verfahren zur herstellung von carotinoiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von carotinoiden

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Publication number
EP1565434A1
EP1565434A1 EP03767554A EP03767554A EP1565434A1 EP 1565434 A1 EP1565434 A1 EP 1565434A1 EP 03767554 A EP03767554 A EP 03767554A EP 03767554 A EP03767554 A EP 03767554A EP 1565434 A1 EP1565434 A1 EP 1565434A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
acid
alkyl
dialdehyde
substituents
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03767554A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hansgeorg Ernst
Klaus Henrich
Andreas Keller
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1565434A1 publication Critical patent/EP1565434A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
    • C07C1/34—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen reacting phosphines with aldehydes or ketones, e.g. Wittig reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of carotenoids, for example ⁇ -carotene, zeaxanthin, canthaxanthin, astaxanthin, lycopene and crocetin, which are renowned as nutraceuticals, food colors and feed additives.
  • carotenoids for example ⁇ -carotene, zeaxanthin, canthaxanthin, astaxanthin, lycopene and crocetin, which are deemed as nutraceuticals, food colors and feed additives.
  • carotenoids are produced, inter alia, by double Wittig condensation of a Ci 5 -phosphonium salt (C 15 -P) with a symmetrical cio-dialdehyde (Carotenoids, Vol. 2, p. 89 f, Birkhäuser Verlag, 1996).
  • Cs-esterphosphonium salts (C 5 -P) or Cs-esterphosphonates (C 5 -EP) are condensed according to Wittig or Wittig-Horner with the cio-dialdehyde (Angew. Chem 72, 911 (1960); Chem. Ber. 93, 1349 (1960)).
  • R alkyl
  • the cio-dialdehyde required for these synthetic processes is a crystalline substance that is difficult to dissolve in many solvents.
  • the process described here uses a 2,5-dihydrofuran of the formula (1) in oily form as a synthetic equivalent for the cin-dialdehyde, which is obtained by reacting a 2,5-dialkoxy-2,5-dihydrofuran (2) with an alkyl propenyl ether (3).
  • R 1 Ci-Cg-alkyl, in a double Wittig condensation with a phosphonium salt of the formula II or in a double Wittig-Horner condensation with a phosphonate of the formula III,
  • alkyl radicals for R 1 and R 4 to R 6 are branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methyl-ethyl, n-butyl, 1-methylpropyl-, 2-methylpropyl, 1st , 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1-ethyl
  • aryl for R 3 denotes customary aryl residues occurring in phosphines and phosphonium salts, such as phenyl, toluene, naphthyl, optionally substituted in each case, preferably phenyl.
  • the radical X stands for an anion equivalent of an inorganic or organic acid, preferably a strong inorganic or organic acid.
  • strong acid includes hydrohalic acids (especially hydrochloric acid and hydrobromic acid), sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acids and other inorganic or organic acids with a comparable degree of dissociation.
  • strong organic acids are also to be understood as C ⁇ -C 6 -alkanoic acids.
  • Anions of such acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid and sulfonic acid are particularly preferred.
  • a preferred embodiment of the method according to the invention relates to the production of a carotenoid selected from the group consisting of astaxanthin, lycopene and canthaxanthin, characterized in that a dialkoxy dialdehyde of the formula Ia
  • the Wittig- or Wittig-Horner reactions are generally carried out under the conditions described for these reactions (Carotonids, Vol, 2, pp. 79 ff., Birkhäuser-Verlag, 1996, and the literature cited therein; and EP- A-0 733 619).
  • the reaction can be carried out, for example, in a system consisting of an inert organic solvent such as e.g. chlorinated hydrocarbons or cyclic or open-chain ethers in combination with an alkali or alkaline earth alkoxide, preferably as a solution in the corresponding alkanol.
  • an oxirane preferably 1, 2-epoxybutane, can also be used here in a manner known per se as a latent base and cosolvent in combination with a lower alkanol.
  • All bases customary for Wittig condensations can be used as the base, e.g. Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; Alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • Lower alcohols preferably Ci-C ⁇ alcohols, for example methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert are used for this.
  • -Butanol particularly preferably methanol in question.
  • an alkali metal or alkaline earth metal alkoxide preferably Na methylate, is advantageously used as the base.
  • the mixture can be diluted with water to separate triphenylphosphine oxide and inorganic salts.
  • the condensation generally takes place at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably between -20 and + 30 ° C, particularly preferably between -10 ° C and + 25 ° C, very particularly preferably between 0 ° C and + 20 ° C.
  • the amount of base used is generally in the range from 0.8 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per mol of the phosphonium salt II or phosphonate III used.
  • the products can be thermally isomerized into the all (E) form in a known manner by heating for several hours at temperatures in the range from 70 to 120 ° C., preferably at the boiling point of the solvent used, and by filtration can be isolated in high yield and purity.
  • R 1 -C 6 alkyl
  • R 1 methyl
  • reaction conditions are selected appropriately, the process can be stopped at intermediate stage I.
  • I can be isolated and purified by distillation (J. Gen. Chem. USSR, .3.4, 1, 64 f.
  • alkoxydialdehydes of the formula I are readily soluble, stable substances and are present as liquids or oils, so that the . elaborate solids handling of C ⁇ o ⁇ dialdehyde is eliminated.
  • Another advantage of using I is that the process for the preparation of the Cio building block is shortened by a synthesis step and a separation of solids.
  • Alkoxy derivatives of the general formula IV are run through as intermediates.
  • these intermediates can be isolated.
  • the elimination to the desired polyene is carried out under the reaction conditions, preferably by increasing the reaction temperature.
  • the invention also relates to compounds of the formula IV,
  • R 6 -C 6 alkyl
  • R 1 is methyl or ethyl, particularly preferably methyl and
  • aqueous phase is extracted twice with 40 ml of methylene chloride.
  • the combined organic phases were washed twice with 125 ml of water each time, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the light red pasty residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent:

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxy-dialdehyd der allgemeinen Formel I, mit R<1> = C1-C6-Alkyl, in einer doppelten Wittig-Kondensation mit einem Phosphoniumsalz der Formel II oder in einer doppelten Wittig-Horner Kondensation mit einem Phosphonat der Formel III, in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben: R<3> Aryl;R<4> bis R<6> C1-C6-Alkyl und X- ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säureumsetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, beispielsweise von ß-Carotin, Zeaxanthin, Canthaxant- 'hin, Astaxanthin, Lycopin und Crocetin, die als Nutraceuticals, Lebensmittelfarbstoffe und Futtermittelzusatzstoffe begehrt sind.
Bekannterweise werden Carotinoide u.a. durch doppelte Wittig-Kondensation eines Ci5-Phosphoniumsalzes (C15-P) mit einem symmetrischen Cio-Dialdehyd hergestellt (Carotenoids, Vol. 2, S. 89 f, Birkhäuser Verlag, 1996) .
C15-P + C15-P Carotinoid
Je nach Struktur des herzustellenden Carotinoids können bei- spielsweise folgende Cis-Phosphoniumsalze (Pl b s P5) m der oben genannten Wittig-Reaktion umgesetzt werden, wobei Ph für einen Phenylrest steht und X~ das Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet:
Pl Ph3 + X- Lycopin
P2 ß-Carotin
P3 Zeaxanthin
P4 Canthaxanthin
P5 Astaxanthin
Zur Synthese von Crocetin-diestern als Vorprodukte für den Safranfarbstoff Crocetin werden Cs-Esterphosphoniumsalze (C5-P) bzw. Cs-Esterphosphonate (C5-EP) nach Wittig bzw. Wittig-Horner mit dem Cio-Dialdehyd kondensiert (Angew. Chem. 72, 911 (1960); Chem. Ber. 93, 1349 (1960) ) .
C5-P bzw. C5-EP
20
25 Crocetin-bisester
R = Alkyl
Der für diese Syntheseverfahren benötigte Cio-Dialdehyd ist eine kristalline, in vielen Solventien nur schwer lösliche Substanz.
3^ Die Carotinoid-Synthesen unter Verwendung von Cιo~Dialdehyd müssen deshalb in der Regel in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dioder Trichlormethan oder in Oxiranen als Solventien bzw. Cosol- ventien durchgeführt (Carotenoids, Vol. 2, S. 92 f; Birkhäuser- Verlag, 1996) . Die Verwendung derartiger Lösungsmittel für die 5.Herstellung von Lebensmittelzusatzstoffen ist aus toxikologischer Sicht bedenklich.
Daher wurden u.a. in EP-A-0 733 619 und EP-A-0 908 449 verschiedene Verfahren vorgeschlagen, diese technischen Prozesse in toxi-
^0 kologisch unbedenklicheren Lösungsmitteln wie z.B. niederen Alkoholen durchzuführen. Alle diese Verfahren erfordern jedoch nach wie vor die Herstellung und Isolierung sowie Handling und Dosierung des kristallinen Cio-Dialdehyds . Ein Feststoffhandling ist jedoch mit hohem Investitionsaufwand und somit hohen Produktions-
45 kosten verbunden. Eine Möglichkeit zur Vermeidung dieses Nachteils wird in EP-A-0 509 273 offenbart.
Das hier beschriebene Verfahren setzt ein in öliger Form vorlie- gendes 2 , 5-Dihydrofuran der Formel (1) als synthetisches Äquivalent für den Cin-Dialdehyd ein, das durch Umsetzung eines 2, 5-Dialkoxy-2 , 5-dihydrofuran (2) mit einem Alkylpropenyl-ether (3) hergestellt wird.
Dieses Verfahren weist jedoch folgende Nachteile auf. Die angegebenen Ausbeuten an (1) sind mit 38 bis 56% d.Th. für eine technische Realisierung unzureichend. Andere Publikationen bestätigen, daß analoge Prozesse generell nur niedrige Ausbeuten an Bisalky- lierungsprodukt I liefern (J. Gen. Chem. USSR, 32., 4, 1082 f. (1962); Tetrahedron Lett . 42, 10, 2003 f. (2001)). Als einziges Beispiel für eine Carotinoid-Synthese wurde die Umsetzung von (1) zu ß-Carotin mit einer Gesamtausbeute von 52% angegeben. Aufgrund der schlechten Zugänglichkeit von (1) und der geringen Ausbeute ist dieses Verfahren technisch und ökonomisch unattraktiv.
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden bereitzustellen, welches die Nachteile des eingangs beschriebenen Standes der Technik nicht aufweist .
Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxy-dialdehyd der allgemeinen Formel I,
mit R1 = Ci-Cg-Alkyl, in einer doppelten Wittig-Kondensation mit einem Phosphoniumsalz der Formel II oder in einer doppelten Wittig-Horner Kondensation mit einem Phosphonat der Formel III,
II III in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R3 Aryl ;
R4 bis R6
Ci-Ce-Alkyl und
X~ ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure
umsetzt.
Als Alkylreste für R1 und R4 bis R6 seien verzweigte oder unverzweigte Cι-C6-Alkylketten wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methyl- ethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl , 1, 1-Dimethyl- ethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 3-Meth lbutyl , 2 , 2-Dirnethylpropyl , 1-Ethylpropyl , n-Hexyl , 1 , 1-Dirnethylpropyl , 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl , 2-Methylpentyl, 3-Methyl- pentyl, -Methylpentyl, 1 , 1-Dimethylbutyl , 1, 2-Dimethylbutyl, 1 , 3-Dimethylbutyl , 2,2-Dirnethylbutyl , 2,3-Dirnethylbutyl , 3 , 3-Dimethylbutyl , 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethyl- propyl , 1,2,2-Trimethylpropyl , 1-Ethyl-l-methylpropyl , l-Ethyl-2-methylpropyl genannt. Bevorzugte Alkylreste sind Cχ-C4-Alkylgruppen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl und 1-Methylethyl, ganz besonders bevorzugt Methyl und Ethyl.
Der Begriff Aryl für R3 bezeichnet übliche, in Phosphinen und Phosphoniu salzen vorkommende Arylreste, wie Phenyl, Toluol, Naphthyl, ggf. jeweils substituiert, bevorzugt Phenyl.
Der Rest X" steht für ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bevorzugt einer starken anorganischen oder organischen Säure.
Der Ausdruck starke Säure umfaßt Halogenwasserstoffsäuren (ins- besondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure) , Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäuren und andere anorganische oder organische Säuren mit vergleichbarem Dissoziationsgrad. Als starke organische Säuren sind in diesem Zusammenhang auch Cχ-C6-Alkansäuren zu verstehen.
Besonders bevorzugt sind Anionen solcher Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäure zu nennen. Ganz besonders bevorzugt sind Cl~, Br~, CnH2n+ι-S03- (mit n = 1-4), Ph-S03 ~, p-Tol-S03" oder CF3-S03 ~.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Herstellung eines Carotinoids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Astaxanthin, Lycopin und Canthaxanthin, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxy-dialdehyd der Formel Ia
mit einem Phosphoniumsalz der Formel Ha,
Ila in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
Ph Phenyl ;
Hai Halogenid, bevorzugt Cl~ oder Br~
umsetzt.
Die Umsetzungen nach Wittig- bzw. Wittig-Horner erfolgen generell unter den für diese Reaktionen beschriebenen Bedingungen (Carote- noids, Vol, 2, S. 79 ff., Birkhäuser-Verlag, 1996, u. dort zit. Literatur; sowie EP-A-0 733 619) . Man kann die Umsetzung beispielsweise in einem System, bestehend aus einem inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. chlorierten Kohlenwasserstoffen oder cyclischen oder offenkettigen Ethern in Kombination mit einem Alkali- oder Erdalkalialkoxid, vorzugsweise als Lösung im entsprechendem Alkanol, durchführen. Alternativ kann auch hier ein Oxiran, vorzugsweise 1, 2-Epoxybutan, in an sich bekannter Weise als latente Base und Kosolvens in Kombination mit einem niederen Alkanol eingesetzt werden.
Als Base können alle für Wittig-Kondensationen üblichen Basen verwendet werden, z.B. Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid; Alkali etallhydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Bevorzugt arbeitet man aber in einem Lösungsmittel , in dem das gewünschte Endprodukt schwer löslich, das bei der Wittig-Reaktion als Koppelprodukt entstehende Triphenyl-phosphanoxid hingegen gut löslich ist.
Hierfür kommen vor allem niedere Alkohole, vorzugsweise Ci-Cε- Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Pro- panol, n-Butanol oder tert . -Butanol , besonders bevorzugt Methanol in Frage. Als Base verwendet man in diesem Fall vorteilhaft ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid, vorzugsweise Na-methylat. Zur Abtrennung von Triphenylphosphinoxid und anorganischen Salzen kann der Ansatz mit Wasser verdünnt werden. Die Kondensation erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, bevorzugt zwischen -20 und +30°C, besonders bevorzugt zwischen -10°C und +25°C, ganz besonders bevorzugt zwischen 0°C und +20°C.
Man kann dabei entweder beide Ausgangsverbindungen (Phosphonium- salz und Aldehyd) in dem Lösungsmittel vorlegen und dazu die Base geben oder aber eine Lösung des Phosphoniumsalzes vorlegen, die Base zufügen und erst danach eine Lösung des Aldehyds addieren.
Die Menge an eingesetzter Base liegt in der Regel im Bereich von 0,8 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 3 Mol pro Mol des eingesetzten Phosphoniumsalzes II oder Phosphonats III.
Nach der Wittig- bzw. Wittig-Horner-Reaktion können die Produkte thermisch durch mehrstündiges Erhitzen auf Temperaturen im Bereich von 70 bis 120°C, vorzugsweise auf Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels in bekannter Weise in die all (E) -Form isomerisiert und durch Filtration in hoher Ausbeute und Reinheit isoliert werden.
Der erfindungsgemäß verwendete Dialkoxy-dialdehyd I bzw. Ia
I : R1 = Cι-C6-Alkyl Ia : R1 = Methyl
wird als Zwischenprodukt einer technischen Cio-Dialdehyd-Synthese, ausgehend von einem Hexa-alkoxy-derivat V, in einer Sequenz aus
Acetalspaltung und Eliminierung als Zwischenprodukt durchlaufen, aber üblicherweise nicht isoliert (Carotenoids, Vol. 2, ■ S. 117/118 u. 301/302, Birkhäuser Verlag, 1996; CH-Pa . 321 106).
Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen kann der Prozess auf der Zwischenstufe I angehalten werden. I kann isoliert und destillativ gereinigt werden (J. Gen. Chem. USSR, .3.4, 1, 64 f.
(1964) ) . R' ,R' ' = Cx-Cg-Alkyl
V
I: Rl = Cι-C6-Al yl Ia: R1 = Methyl
Cio-Dialdehyd
Die Alkoxy-dialdehyde der Formel I sind gut lösliche, stabile Substanzen und liegen als Flüssigkeiten bzw. Öle vor, so dass das. aufwendige Feststoff-Handling von Cιo~Dialdehyd entfällt. Ein weiterer Vorteil der Verwendung von I besteht darin, das sich das Verfahren zur Herstellung des Cio-Bausteins um eine Synthesestufe sowie eine Feststoffabtrennung verkürzt.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich das Zwischenprodukt der Formel I, vorzugsweise Ia, in hervorragender Weise für alle obengenannten Wittig- bzw. Wittig-Horner-Kondensationen eignet.
Dabei werden als Zwischenprodukte Alkoxydeπvate der allgemeinen Formel IV durchlaufen.
Diese Zwischenstufen können gewünschtenfalls isoliert werden. Vorzugsweise lässt man aber unter den Reaktionsbedingungen die Eliminierung zum angestrebten Polyen, bevorzugt durch Erhöhung der Reaktionstemperatur, ablaufen.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem auch Verbindungen der For- mel IV,
in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Ci-Cβ-Alkyl;
R6 Cι-C6-Alkyl .
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel IV,
in denen
R1 Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl und;
bedeuten .
Anhand der folgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren naher erläutert werden.
Beispiel 1
Herstellung von Astaxanthin
71,9 g (0,125 mol) Astaxanthin-Cis-Phosphoniumsalz P5 (X~ = Bro- mid) wurden in 150 ml Methanol vorgelegt. Bei 0°C gab man 11,4 g Cio-Dial Ia (95%ig; das entspricht 0,0475 mol) zu. Dann tropfte man innerhalb von lh bei 0°C 24,8 g einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (= 0,137 mol NaOMe) zu, rührte eine weitere Stunde bei 0°C nach und lies dann auf Raumtemperatur kommen. Man tropfte eine Lösung von 1,5 g (25 mmol) Essigsäure in 115 ml Wasser zu, erhitzte auf Rückfluss (ca. 75°C) und rührte 20 h unter Rückfluss nach. Man lies auf Raumtemperatur kommen und 5 filtrierte das Kristallisat ab. Der Filterkuchen wurde zweimal mit je 100 ml eines 60:40 (v/v) -Gemisches aus Methanol/Wasser, einmal mit heißem Wasser (100 ml) und einmal mit Methanol (100 ml; 25°C) gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei +50°C getrocknet .
10
Auswaage: 23,5 g Astaxanthin = 83,0% Ausbeute (bezogen auf eingesetztes Ia) ; Reinheit nach HPLC: 99,17%
Beispiel 2
15
Isolierung der Astaxanthin-Zwischenstufe IVe
71,9 g (0,125 mol) Astaxanthin-Cis-Phosphoniumsalz P5 (X~ = Bro- id) wurden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0°C gab man
20 11,4 g Cio-Dial Ia (95%ig; das entsprach 0,0475 mol) zu. Dann tropfte man bei 0°C innerhalb von 1h 46,8 g einer 20%igen Lösung von Natriumethylat in Ethanol (0,137 mol NaOEt) zu und rührte 1 h bei 0°C nach. Dann tropfte man eine Lösung von 1,5 g Essigsäure in 250 ml Wasser zu. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die
25 wässrige Phase wird zweimal mit 40 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden zweimal mit je 125 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der hellrote pastöse Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie am Kieselgel gereinigt (Eluens:
30 Cyclohexan/Methyl-tert.butyl-ether = 4:1 bis 1:1).
Man erhielt 27,05 g (86,3% d. Th.) rotes viskoses Öl, das nach H-NMR, C-NMR und IR-Analyse IVe als Stereoisomerengemisch enthielt. E1 ! (CHC13) : 335 (260 nm) ; 468 (351 nm) . 35
Beispiel 3
Herstellung von Zeaxanthin
40 14,9 g (0,0288 mol) Zeaxanthin-Cι5-Phosphonium-salz P3 (X~=Chlo- rid) wurden in 63 ml Ethanol gelöst. Man gab 2,85 g Cio-Dial Ia (95%ig; das entsprach 0,012 mol) und anschließend 16,6 g Butylen- oxid (1, 2-Epoxybutan) zu. Dann wurde das Gemisch 20 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt
45 und 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Kristallisat wurde abgesaugt. Der Filterkuchen wurde dreimal mit je 50 ml Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Auswaage: 5,52 g Zeaxanthin = 81% d.Th. (bezogen auf eingesetztes Ia) .

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxy-dialdehyd der allgemeinen Formel I ,
mit R1 = Ci-Cß-Alkyl, in einer doppelten Wittig-Kondensation mit einem Phosphomumsalz der Formel II oder in einer doppelten Wittig-Horner Kondensation mit einem Phosphonat der Formel III,
II III in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
R3 Aryl ;
R4 bis R6
Cι-C6-Alkyl und X- ein Amonenaquivalent einer anorganischen oder organischen Säure
umsetzt .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X" das Amonenaquivalent einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäure ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X- für Cl", Br", CnH2n+ι-S03- mit n = 1-4, Ph-S03", p-Tol-S03 ~ oder CF3-S03" steht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Carotinoids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Astaxanthin, Lycopin und Canthaxanthin, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Dialkoxy-dialdehyd der Formel Ia
mit einem Phosphomumsalz der Formel Ha,
Ila in denen die Substituenten unabhängig voneinander folgende -. Bedeutung haben:
Ph Phenyl ;
Hai Halogenid
umsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Ci-Cß-Alkohol unter Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxids als Base durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt thermisch in die all- (E) -Form isomerisiert und durch Filtration isoliert.
7. Verbindungen der Formel IV,
in der die Substituenten R1 und R2 unabhängig voneinander die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759506B2 (en) 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
CA2477245A1 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
EP2540696B1 (de) 2005-02-24 2020-01-01 Diffusion Pharmaceuticals LLC Trans-Karotinoide, deren Formulierung und Verwendung
CN101454280B (zh) * 2006-05-10 2013-12-04 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 一种用于制备虾青素的方法
FR2915200B1 (fr) 2007-04-20 2009-07-03 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de ligands de type phosphines butadieniques,leurs complexes avec le cuivre,et leurs applications en catalyse
KR20100083820A (ko) 2007-10-31 2010-07-22 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 저분자 확산을 촉진시키는 신규한 치료요법
EP2445339B1 (de) 2009-06-22 2019-08-07 Diffusion Pharmaceuticals LLC Verteilungsverbessernde verbindung und ihre verwendung mit einem thrombolytikum
TWI501946B (zh) * 2010-02-08 2015-10-01 Basf Se 蝦紅素二琥珀酸二甲酯之製造方法
AU2011262361A1 (en) 2010-06-02 2013-01-10 Diffusion Pharmaceuticals Llc Oral formulations of bipolar trans carotenoids
CN103813724A (zh) * 2011-07-15 2014-05-21 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于保持类胡萝卜素化合物的异构体比率的方法
WO2015097717A2 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Laurus Labs Private Limited AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF β-CAROTENE
EP2957565B1 (de) 2014-06-18 2018-03-07 Allied Biotech Corporation Verfahren zur Herstellung von Lycopinen aus C-15-Wittig-Salzen und Verfahren zur Reinigung von C15-Wittig-Salzen mit hohem All-E- und hohem 6Z-Gehalt
EP3201175B1 (de) * 2014-10-02 2020-12-16 Basf Se Verfahren zur aufreinigung von astaxanthin
CA2970817C (en) * 2014-12-15 2022-10-25 Enpro Subsea Limited Apparatus, systems and methods for oil and gas operations
CA3018550A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Diffusion Pharmaceuticals Llc Use of bipolar trans carotenoids with chemotherapy and radiotherapy for treatment of cancer
CN119948041A (zh) * 2022-09-29 2025-05-06 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于β-胡萝卜素合成的新中间体
CN120379955A (zh) * 2022-12-21 2025-07-25 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于β-胡萝卜素合成的新中间体
GB2626588A (en) 2023-01-27 2024-07-31 Brilliant Planet Ltd Carotenoid production methods
GB2643103A (en) 2024-07-19 2026-02-11 Brilliant Planet Ltd Carotenoid production methods using raceway pond systems
GB2642749A (en) 2024-07-19 2026-01-21 Brilliant Planet Ltd High value product (HVP) production methods using raceway pond systems

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4322277A1 (de) * 1993-07-05 1995-01-12 Basf Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin, neue Zwischenprodukte hierfür sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
DE19509955A1 (de) * 1995-03-18 1996-09-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin
US6150561A (en) * 1997-10-03 2000-11-21 Roche Vitamins Inc. Method of making carotenoids
DE10145223A1 (de) * 2001-09-13 2003-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004048323A1 *

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